HU186898B - Process for producing new bracket-2-halogeno-ergolin-y1-bracket closed-n-comma above,n-comma above-diethyl-urea derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Process for producing new bracket-2-halogeno-ergolin-y1-bracket closed-n-comma above,n-comma above-diethyl-urea derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU186898B
HU186898B HU8294A HU9482A HU186898B HU 186898 B HU186898 B HU 186898B HU 8294 A HU8294 A HU 8294A HU 9482 A HU9482 A HU 9482A HU 186898 B HU186898 B HU 186898B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
urea
diethyl
ergolinyl
methyl
preparation
Prior art date
Application number
HU8294A
Other languages
English (en)
Inventor
Jean-Claude Hilscher
Wolfgang Kehr
Gerhard Sauer
Herbert Schneider
Helmut Wachtel
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of HU186898B publication Critical patent/HU186898B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
    • C07D457/04—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 8
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/14—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for lactation disorders, e.g. galactorrhoea
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
    • C07D457/04—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 8
    • C07D457/06—Lysergic acid amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
    • C07D457/10—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hetero atoms directly attached in position 8
    • C07D457/12—Nitrogen atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új (2-haiogén-ergo!inil)-N',N'-dietil-karbamid-származékok - a képletben
R jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkil-, 2-3 szénatomszámú alkenilcsoport, vagy legfeljebb 6 szénatomos cikloalkil-alkil-csoport,
X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom,
9' / a ΖΣ_____\ 10 jelölés egyszeres vagy kettős szén-szénkötést jelent, és a 8-helyzetű karbamidcsoport a- vagy β-állású lehet -, ezek savaddíciós sói, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
A találmány szerinti új vegyületek savaddíciós sói fiziológiásán közömbös sók. Az említett savaddíciós sók képzésére például szervetlen savak, mint például a sósav, salétromsav, foszforsav, kénsav, hidrogénbromid, hidrogénjodid, salétromsav, vagy foszforsav vagy szerves savak, így például alifás mono- vagy dikarbonsavak, fenilcsoporttal szubsztituált alkánkarbonsavak, hidroxialkánkarbonsavak vagy alkándikarbonsavak, aromás savak alkalmazhatók, így az említett savak fiziológiásán ártalmatlan sói, például a következők: a szulfát, piroszulfát, hidrogénszulfát, szulfit, hídrogénszulfit, nitrát, foszfát, monohidrogénfoszfát, dihidrogénfoszfát, metafoszfát, pirofoszfát, klorid, bromid, jodid, fluorid, acetát, propionát, dekanoát, kaprilát, aktilát, formiát, izobutirát, kaproát, heptanoát, propiolál, malomit, szukcinát, szuberát, szelaoát, fumarát, mandulasavas só, butin- 1,4-dioát, hexin-l,6-dioát, benzoát, klórbenzoát, metiibenzoát, dinitrobenzoát, hidroxibenzoát, metoxibenzoát, italát, tereftalát, benzolszulfonát, toluolszulfonát, klórbenzolszulfonát, xilolszulfonát, fenilacetát, fenil-propionát, fenilbutirát, citrát, laktál, β-hidroxibutirát, glikolát, maleát, tartarát, metánszulfonát, propánszulfonát, naftalin-l-szulfonát, naftalin-2-szulfonát vagy orotát.
1-6 szénatomos alkilesoport alatt pl. az etil-, p'opil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, terc-butil-, n-pentil-csoportot értjük. Legfeljebb 6 szénatomos cikloalkil-alkil-csoport pl. a ciklopropilmetil-, ciklobutiletil-, ciklopentilmetilcsoport, a 2-3 szénatomos alkenilcsoport alatt különösen alkilcsoportot, de vinil- vagy 2-metilvinil-csoportot is értünk.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeknek kifejezett affinitásuk van a dopaminergén, noradrenergén és szerotoninergén receptorokhoz, és hatásuk minőségét tekintve meglepő módon különböznek az ismert lizurid-hidrogénmaleáttól.
Ennek a receptoraffinitásnak alapján a találmány szerinti vegyületeknek dopaminerg hatásuk van, amit egyrészt kis rágcsálók szérumában a proiaktin koncentrációjának i.p. adagolása utáni radioimmunológiás meghatározásával bizonyítottunk. Ezt az affinitást másrészt egerek és patkányok sztereotip mozgásmódjainak - így rágásának, rágcsálásának, nyalakodásának (még a monoamintárolónak a vizsgálat előtt 24 órával 5 mg/kg i.p. rezerpindózissal végzett depletiója után is jelentkező) - fellépése útján, és a rezerpinnel előidézett immobilitas megszűnésével (Anden, N. E., Strömbom, U. és Svensson, T. H.: „Dopamine and no2 radrenaiine receptor stimuláljon: reversal of reserpine-induced supression of motor activity”, Psychopharmacologia 29. k., 289. old., 1973) vizsgáltuk.
Másfelől a találmány szerinti vegyületek egereknél és patkányoknál neuroleptikumszerű hatást idéznek elő, amely többek között katalepsziában, Rózisban és hipotermiában mutatkozik meg. (Ezek a szimptómák Papeschi szerint megbízható indikátorai a neuroleptikus hatásnak; lásd: Papeschi, R.:
,,Dopamine extrapyramiddal system and psychomotor function”, Psvchiat. Neurol. Neurochirurg., 75. k„ 73-48. old., Í972).
Az említetteken túlmenően a találmány szerinti vegyületek vérkeringést elősegítő anyagokként is fiatnak.
E Tarmakológiai tulajdonságaik alapján a találmány szerinti vegyületek például laktáció-gátlásra, Parkinson-kór kezelésére, pszihotikus zavarok és a magas vérnyomás kezelésére alkalmasak.
Az új vegyületeket a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy (ergoIÍn-íl)-N',N'-dietiI-karbamidszármazékokat a 2-helyzetben haíogénezünk vagy fzergsav-metilészter-származékokat a 2-helyzetben haíogénezünk, majd Ν',Ν'-dietil-karbamídesoporttal szubsztituálunk.
A halogénezési reakciót tehát
a) az (ergoiinii)-N',N'-dietilkarbamid-származék 2-helyzetében közvetlenül végezzük, vagy
b) a 2-helyzetben lizergsav-metiíészter-származékot haíogénezünk, hidrazinnal ennek hidrazidját képezzük, a hidrazidot salétromsavval az aziddá alakítjuk át, ez utóbbiból melegítéssel izocianátot képezünk, ezt dietilaminnal reagáltatjuk, és az így nyert vegyületet kívánt esetben savaddíciós sójává alakítjuk át.
A találmány szerinti eljárás kivitelezése céljából az (ergolinil)-N',N'-dietilkarbamid-származékot vagy a lizergsav-metilészter-származékot - előnyösen szobahőmérsékleten, valamely iners oldószerben - valamilyen halogénezőszerrel halogénezzük. Ekkor a (2-halogén-ergolin-l)-N',N'-dietiíkarbamid vegyület részben mindjárt hidrogénhalogenid alakban képződik. A reakció szabályozása érdekében célszerű levegő- és fénykizárás mellett dolgozni.
Klórozószerként alkalmas az N,2,6-triklór-4nitroacetanilid, N'-klór-szukcinimid, N-klórszaharin, t-butilhipoklorit, N-klóracetanilid, N-klórftálimid, N-klórtetraklórftálimid, l-k!órbenzotriazol, N-klór-2,4,6-triklóracetanilid, tionilklorid, szulfurilkrolid, cianurtriklorid, réz-II-klorid, hexaklóraceton, és a tetraalkilammóniumperkloridok, mint a tetrametilammóniumperklorid és a nátriumhipoklorit.
Brómozásra alkalmas az N-bróm-szukcinimid, valamint az N-bróm-acetamid, N-brómftálimid, Ν,Ν-dibrómhidantoin, N-bróm-p-toluolszulfamid, N-bróm-di-p-toluol-szulfimid, pirrolidon-(2)hidrotribromid, N-brómkaprolaktám, dioxándibromid, piridiniumbromid, piridiniumperbromid, feniltrimetilammóniumbromíd, feniltrimetilanimóniumperbromid, 3-bróm-6 klór-2-metiIimidazol [1,2-bJ piridazin brómkomplex alakban, réz-II-bromid,,. nátriurnhipobromid, 5,5-dibróm2,2-di-dimetil-4,6-dioxo-1,3-dioxán, 2,4,4,6-tetra-21
18689« .
bróm-ciklohexa-2,5-dienon, 2-karboxietiltrifenilfoszfónium-perbromid, tetraalkilammóniumperbromidok, mint tetrametilammóniumperbromid vagy l,3-dibróm-5,5-dimetilhidantoin.
Jódozószerként különösen az N-jódszukcinimid alkalmas.
Ezeket a halogénezőszereket különböző oldószerekben gyököS iniciátorokkal vagy azok nélkül alkalmazzuk. Alkalmas oldószerek azok, amelyek a reagensekkel szemben inersek. Ilyenekként említjük például az alifás és ciklikus étereket, mint a dietilétert, metiletilétert, tetrahidrofuránt vagy dioxánt, halogénezett szénhidrogéneket, mint metilénkloridot, kloroformot és széntetrakloridot, poláros aprotikus oldószereket, mint hexametilfoszfortriamid, acetonitril-dimetilformamid, N-metilpirrolidon, dimetilacetamid és tetrametilkarbamid, telített vagy telítetlen karbociklusos vegyületeket, mint hexánt, benzolt és toluolt, valamint ketonokat, mint acetont, ciklohexanont, nietiletilketont és metilizobutilketont.
Az oldószereket önmagukban vagy elegyeik alakjában használjuk.
A halogénezési reakció kivitelezésénél célszerű lehet katalizátor („gyökös iniciátor”) hozzáadása a reakcióelegyhez. Alkalmas ilyen katalizátorok például a Lewis-féle savak, mint az alumíniumtriklorid és bórtrifluorid-eterát vagy azovegyületek, mint a 2,2-azo-bisz-(2-metilpropionitril).
A b) eljárásváltozat szerinti halogénezés után a 2-haIogén-lizergsavészter-származékot egy második lépésben vízmentes hidrazinnal a megfelelő hidraziddá alakítjuk át, mímellett elmarad az izomerekké történő szétválasztás.
A harmadik lépésben az így nyert hidrazidot salétromos savval savaziddá alakítjuk át, a vizes reakcióelegyhez puffért, mint nátriumhidrogénkarbonátot, dinátriumhidrogénfoszfátot, nátriumacetátot, káliumborátot vagy ammóniumhidroxidot adunk és toluollal extraháljuk.
A negyedik lépésben a toluolos fázist szobahőmérséklet feletti hőmérsékletre, előnyösen 70 °C és a reakcióhőmérséklet forráspontja közötti hőmérsékletre melegítjük, eközben a megfelelő izocianát képződik.
Az ötödik lépésben az így képezett izocianátot dietilaminnal szobahőmérsékleten reagáltatjuk. Ekkor a 2-halogénezett 'Ν',,Ν'-dietilkarbamidszármazékok izomer elegye képződik, amelyet előnyösen kromatográfiásan szétválasztunk.
A találmány szerinti eljárás kiindulási anyagai (amennyiben azok nem ismertek) ismert módszerek (Fehr T. és mások: Helv. Chim. Acta 55. k., 2197. old., 1970), Krepelka J. és mások: Coll. Czech. Chem. Conunun. 42. k., 1209. old., 1977) analógiájára állíthatók elő.
Ha adott esetben a 9,10-helyzetben telített vegyületeket akarunk előállítani, akkor a kiindulási vegyületeket a halogénezés előtt célszerűen hidrogénezzük. Alkalmas módszerek erre a szénre vagy egyéb alkalmas hordozóra, így kalciumkarbonátra felvitt palládium jelenlétében, platina, pl. platinaszivacs jelenlétében vagy nikkel, pl. Raney-nikkel jelenlétében hidrogénnel végzett hidrogénezés. Ezután a reakcióelegyet kromatográfiásan tisztítjuk, Ül. szétválasztjuk az izomereket.
A találmány szerinti 2-halogénezett Ν',Ν'-dietilkarbamid származékokat szabad bázis formájukban vagy - kívánt esetben fiziológiásán elviselhető savval, mint pl. borkősavval, maleinsavval vagy benzoesavval képezett - savaddíciós sóik alakjában átkristályosítással és/vagy kromatográfiásan tisztítjuk.
A találmány szerinti vegyületeket mint hatóanyagokat enterális vagy parenterális adagolásra alkalmas gyógyszerészeti, szerves vagy szervetlen iners hordozóanyagokkal, mint pl. vízzel, zselatinnal, gumiarábikummal, tejcukorral, keményítővel, magnéziumsztearáttal, talkummal, növényi olajokkal, polialkilénglikolokkal, stb. gyógyszerkészítményekké dolgozzuk fel. Ezek a gyógyszerkészítmények lehetnek szilárd halmazállapotúak, pl. tabletták, drazsék, kúpok, kapszulák vagy folyékony halmazállapotúak, pl. oldatok, szuszpenziók vagy emulziók. Adott esetben ezen kívül tartalmazhatnak segédanyagokat, mint konzerváló-, stabilizálónedvesítőszereket vagy emulgeátorokat, az ozmózis nyomás szabályozására szolgáló sókat vagy puffereket.
Az alábbi példák a találmány szerinti eljárás szemléltetését szolgálják, a forgatóképesség mérését 0,5%-os koncentrációban végeztük, az alkalmazott közeg - amennyiben mást nem nevezünk meg, - a sóknál piridin, a szabad vegyületeknél pedig kloroform volt.
1. példa
250 mg l,l-Dietil-3-(9,10-didehidro-6-metiI-8aergolinílj-karbamidot 225 ml dioxánban 250 mg N-klórszukcinimiddel 70 órán fény kizárása mellett, nitrogénöblítés alatt 90 °C-on keverünk, a reakcióelegyet ezután lehűtjük, 300 ml vízbe öntjük, metilénkloriddal extraháljuk, nátriumszulfáton szárítjuk és vákuumban olajjá pároljuk be.
100-szoros mennyiségű szilikagéllel 95 : 5 arányú metilénklorid-aceton oldószereleggyel végzett kromatografálással 94 mg 105-110 °C olvadáspontú 1 l-dietil-3-(2-klór-9,10-didehidro-6-metil-8-ergolir i!)-karbamidot kapunk. [a]D = 312°
2. példa
1,42 g l,I-Dietil-3-(9,10-didehidro-6-metil-8aergolinil)-karbamidot 142 ml dioxánban 1,42 g Nbróm-szukcinimiddel 30 percig levegő kizárása mellett, nitrogénöblítés közben szobahőmérsékleten keverünk, majd a reakcióelegyet leszűrjük. A maradékot 50 ml dioxánnal mossuk. Az egyesített szűrleteket vákuumban olajjá pároljuk be, 30 ml etilacetátot adunk hozzá, melegítjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük, a hyert kristályokat leszívatjuk és 30 ml dietiléterben melegítjük, ismét szobahőmérsékletre hűtjük és 30 ml izopropiléterrel ezt a műveletet megismételjük. 530 mg 209-210 °C olvadáspontú 1,1 -dietil-3-(2-bróm-9,10-didehidro-3186898
6-metiI-8a-ergolinil)-karbamidot nyerünk hidrogénbromidsó alakjában._________
Ultraibolya spektrum: ε225 = 2 1 300; ε242 = 22400; 83,,3 = 9600 (ε32, = 8530).
Kapunk, melyből preparatív vékonyrétegkromatográfiával 204-208 ’C olvadáspontú l,l-dietil-3(2-bróm-9,10-didehidro-6-metil-8a-ergolinil)karbamidot kapunk.
3. példa f
10,0 g 1,1 -Dietil-3-(9,1O-didehidro-ó-metil-SPergolini!)-karbamidot 1000 ml dioxánban 10,0 g N-brómszukcinimiddel 30 percen át fény-kizárás és nitrogénöblítés mellett szobahőmérsékleten keverünk, majd a reakcióelegyet szűrjük. A maradékot 300 ml dioxánnal mossuk. Az egyesített szürleteket vákuumban olajjá pároljuk be, 30 ml metanolban oldjuk, 1000 ml dietiléterben oldjuk, és a nyert kristályokat leszívatjuk. 3,79 g l,l-Dietil-3-(2-bróm9,10-didehidro-6-metil-8p-ergoliniI)-karbamidot kapunk hidrogénbromidsó alakjában, melynek olvadáspontja 189-193 ’C.
[a]„ = +44,4° (metanolban);
Ultraibolya spektrum: ε223 = 23 200; ε238 ~ 23000; ε300 = 10900.
4. példa
a) 5,35 g Lizergsavmetilésztert 72 ml tetrahidrofuránban és 8 ml hexametilfoszforsavtriamidban oldunk. Ehhez az elegyhez 10,70 g feniltrimetilammóniumperbromid 257 mi tetrahidrofuránnaí készült oldatát csepegtetjük, szobahőmérsékleten, nitrogénöblítés alatt. 2 órás, szobahőmérsékleten végzett keverés után a reakcióelegyet ieszívatjuk, a maradékot 80 ml tetrahidrofuránnaí mossuk és metanolból, aktívszén jelenléte mellett átkristályosítjuk. 4,50 g 124-125 ’C olvadáspontú 2-bróm-lizergsavmetilésztert kapunk hidrogénbromid alakjában.
b) 4,24 g 2-Bróm-lizergsavmetilészter-hidrobromidot 254 ml kloroformban oldunk és 106 ml vízmentes hidrazínnal 17 órán át nitrogénöblítés alatt 50 ’C-on kezelünk. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük és 500 ml telített nátriumklorid-oldattal kirázzuk. A fázisokat elválasztjuk. A vizes fázist kloroformmal háromszor extraháljuk. Az egyesített kloroformos fázisokat vízzel még kétszer mossuk és vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk. Vákuumban végzett bepárlás és 25 ml metanolból végzett kristályosítás után 2,35 g 218 ’C olvadáspontú (bomlás) izomer 2-bróm-(izo)-lizergsavhidrazídot kapunk.
[a]D = + 343,2’ (piridinben.).
c) 1,0 g Izomer 2-bróm-(izo)-lizergsavhidrazidot 18 ml 0,2 n sósavban oldunk és jéghütés közben
3,5 ml In nátriumnitrit-oldatot és 21,5 ml 0,2 n sósavat adunk hozzá. Körülbelül 5 perc múlva az elegyet 170 ml toluol és 28,5 ml In NH4OH-oldat elegyével rázzuk ki, a fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist további toluol mennyiséggel rázzuk ki, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, a toiuolos fázist 15 percen át nitrogénöblítés alatt 90 ’C-on melegítjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük. A toiuolos oldathoz 2,5 ml frissen desztillált dietilamínt adunk és egy órán át nilrogénöblítés alatt keverjük. Vákuumban végzett bepárlás után (1,0 g) olajat
5. példa
0,80 g l,l-Dietil-3-(6-metil-8a-ergolinil)-karbamidot 80 ml dioxánban 0,80 g N-brómszukcinimiddel 3,5 órán át levegőkizárás és nitrogénöblítés mellett szobahőmérsékleten keverünk, majd a reakcióelegyet szűrjük. A maradékot egyenként 50 ml dioxánnal kétszer mossuk. Az egyesített szürleteket vákuumban olajjá pároljuk be, 20 ml etilacetáttal kristályosodásra késztetjük, és az elválasztott kristályokat egyenként 5 ml etilacetáttal kétszer mossuk és szárítjuk.
A nyersterméket előbb 95 : 5 arányú etilacetátmetanol elegyből aktívszén jelenlétében átkristályosítjuk, metanolban oldjuk és éterrel kicsapjuk. 370 mg, 226-228 ’C olvadáspontú (bomlás) 1,1-dietil-3-(2-bróm-6-metil-8a-ergolinil)-karbamidot nyerünk hidrogénbromidsó alakjában.
[a]D = +62,9° '
6. példa
1,0g l,l-Dietil-3-(6-metil-8P-ergolinil)-karbamidot 10% hexametilfoszfortriamidot tartalmazó 15 ml tetrahidrofuránban oldunk. Ezután a reakcióelegyhez 10 perc alatt 2,0 g feniltrimetilammóniumperbromidot csepegtetünk és azt 6 órán át szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában, levegőkizárás mellett keverjük, majd szűrjük. A maradékot (1,37 g) 20 ml tetrahidrofuránnaí mossuk. A tetrahidrofurános szürleteket 500 mt éterbe öntjük, a képződött kristályos csapadékot izoláljuk és a kapott maradékkal együtt kloroformban, semleges aluminiurnoxidon kromatografáljuk. 650 mg 194-195 ’C olvadáspontú 1,1 -dietil-3-(2-bróm-6-metil-8pergolinil)-karbamidot nyerünk.
[u]D = -71,2’
A hidrogénbromidsó képzése céljából 240 mg 1,1 -dietil-3-(2-bróm-6-metil-8p-ergoIinil)-karbamidot 3 ml acetonban oldunk, 70 mg oldott brómhidrogéngázt tartalmazó, 100 ml éterrel kicsapjuk. A kristályos csapadékot leszűrjük, előbb 20 ml éterrel, majd 3 ml acetonnal mossuk. 240 mg 212 ’C oívadáspontú hidrogénbromidot kapunk.
7. példa
616 mg 3-(9,l0-Didehidro-6-metil-8p-ergoIinil)1 J-díetilkarbamidot (2 mmól) 38 ml vízmentes acetcnitrilben oldunk és iners gáz atmoszférában, -5 °C-ra történő hűtés mellett 0,6 m! bórtriíluorideterát 10 ml vízmentes metilénkloriddal készült oldatát adjuk hozzá. Ezután az elegyhez ugyan-: ilyen körülmények között 20 ml vízmentes meti-j lénkioridban 0,18 ml frissen desztillált szulforilkloridot csepegtetünk 10 perc alatt. 30 perc múlva ezt az oldatot lehűtött, vizes, 5%-os NH4OH-oldathoz
18689« öntjük, metilénkloriddal extraháljuk, a szerves fázist magnéziumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. A nyerstermékből kromatográfiásan 420 mg 3-(2klór-9,10-didehidro-6-metil-8P-ergolinil)-l,l-dietilkarbamidot) különítünk el.
[a]D = + 51’
8. példa
A 7. példában leírthoz hasonló módon 19 ml vízmentes acetonitrilben oldott 340 mg (1 mmól) l,l-dietil-3-(6-metil-ergolinil)-karbamidot és 5 ml vízmentes metilénkloridban oldott 0,3 ml bórtrifluoridot 10 ml vízmentes metilénklroridban oldott 0,09 ml frissen desztillált szulfurilkloriddal reagáltatunk. A reakcióelegy feldolgozását és kromatografálását a 7. példában leírttal analóg módon végezzük 270 mg 3-(2-klór-6-metil-8P-ergolinil)-l,ldietilkarbamidot kapunk.
[a]D = -60’
9. példa
A 7. példában leírttal analóg módon 1 mmól
1,1 -die til-3-(9,10-didehidro-8a-ergolinilj-karbamidból 40%-os kitermeléssel l,l-dietil-3-(2-klór9,10-didehidro-8a-ergolinil)-karbamidot kapunk.
[a]o=+326°
Hasonló módon 1 mmól (II) általános képletű kiindulási anyagból a megfelelő, következő 2-halogénvegyületeket állítjuk elő:
Vegyület Kiter- melés % [aV
1,1 -Dieti l-3-(2-kl ór-8a-ergilinil)karbamid 71 + 49
1,1 - Dieti 1-3-(2-k I ór-6-etiI-8a- , ergolinil)-karbamid 93 + 5
1,1 - Dieti l-3-(2-k lór-6-eti 1-9,10didehidro-8a-ergolinil)-karbamid 98 + 196
1,1 -Dietil-3-(2-klór-6-n-propil8a-ergolinil)-karbamid 90 + 13
1,1 - DietiI-3-(2-k lór-6-propi 1-9,10didehidro-8a-ergolinil)-karbamid 92 + 190
1,1 -DietiI-3-[2-klór-6-(2-propeniI)8-ergolinil]-karbamid 26 -2
1,1 -Dietil-3-[2-klór-6-(2-prope- nil)-9,10-didehidro-8a-ergolinil]- karbamid 21 + 182
10. példa
A (II) általános képletű kiindulási anyag I mmólját 150 ml vízmentes dioxánban oldjuk, jégfürdőben lehűtjük, 650 mg (2 mmól) pirrolidinon-hidroperbromidot adunk hozzá és szobahőmérsékleten vagyjéghütés közben kívülről keverjük. A reakció lefolyását kromatográfiásan követjük és adott esetben még további brómozószetf adunk a reakcióelegyhez. Metilénkloriddal kirázzuk, a szerves fázist magnéziumszulfáttal szárítjuk és szilikagélen kromatografáljuk.
A következő vegyületeket állítjuk elő ily módon:
Vegyület Kiter- melés °/ [a]D·
1,1 -Dietil-3-(2-bróm-8a-ergolini!)-karbamid /0 89 + 47
1,1 -Dietil-3-(2-bróm-9,10-didehidro-8a-ergolinil)-karbamid 79 + 263
1,1 -Dietil-3-(2-bróm-6-metil-8aergolinilj-karbamid 92 + 6
1,1 -Dietil-3-(2-bróm-6-etiI-8aergolinil)-karbamid 84 + 3
1,1 -DietiI-3-(2-bróm-6-etil-9,10didehidro-8a-ergolinil)-karbamid 73 + 178
1,1 -Dietil-3-(2-bróm-6n-propil8ö-ergolinil)-karbamid 75 + 1
l,l-Dietil-3-(2-bróm-6n-propil9,10-didehidro-8a-ergolinil)karbamid 80 + 185
1,1 -Dietil-3-[2-bróm-6-(2-propenil)-8a-ergolinil]-karbamid 17 0
1, l - Dietil-3-[2-bróm-6-(2-prope- 12 + 133
ni!)-9,10-didehidro-8a-ergolinilJkarbamid
11. példa mmól kiindulási anyagot 20 ml vízmentes dioxánban oldunk, kb. 1,5 ml N-jódszukcinimidet adunk hozzá szobahőmérsékleten és 30 percig keverjük. A reakcióelegyet ezután telített nátriumhidrogénkarbonát-oldatba öntjük, metilénkloridda! extraháljuk, és a szerves fázist magnéziumszulfáton szárítjuk. Az oldószer lepárlása után a maradékot szilikagélen-kromatografáljuk.
A következő vegyületeket állítjuk elő így: Vegyület Kitér- [a]D’ melés %
1.1- Dietil-3-(2-jód-6-metil-8a- 76 +8 ergolinilj-karbamid
1.1- Dietil-3-(2-jód-6-metil-9,I0- 23 +168 didehidro-8a-ergolinil)-karbamid
12. példa
0,5 mmól 2-Halogén-ergolin származékot 1 ml metilénkloridban oldunk és 1 ml metanolban oldott 0,25 mmól borkösavat adunk hozzá. A tartarát só adott esetben csak némi diizopropiléter hozzáadása után válik ki.
A következő tartarátokat állítjuk ily módon elő:
Vegyület Kiter- melés °/ [aJD·
1,1 -Dietil-3-(2-klór-6-metil-8a- /0 74 + 27
ergolinil)-karbamid-tartarát 1,1 - Die ti l-3-(2-klór-6-meti l-8a- 65 -54
ergolinil)-karbamid-tartarát 1,1 -Dietil-3-(2-klór-6-metil-9,10- 50 + 245
didehidro-8a-ergolinil)-karba- mid-tartarát 1,1 -Dietil-3-(2-kiór-6-meíil-9,10- 45 + 92 5
-5I
186898 „ didehidro-8P-ergolinil)-karba-

Claims (11)

1. Eljárás (I) általános képletű - mely képletben
R jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkil-, 2-3 szénatomszámú alkenilcsoport, vagy legfeljebb 6 szénatomos cikloalkil-alkil-csoport,
X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, a —ΞΞΞΞΣΣΣ—\ 10 jelölés egyszeres vagy kettős szén-szén kötést jelent, és a 8-helyzetű karbamidcsoport a- vagy β-állású lehet (2-halogén-ergolinil)-N',N'-dietil-karbamidszármazékok és ezek savaddiciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) valamely (II) általános képletű - mely képletben R jelentése a fenti - (ergolinil)-N',N'-dietilkarbamid-származékot - előnyösen Ν-klór-, N-bróm vagy N-jód-szukcinimiddel - halogénezünk vagy
b) valamely (III) általános képletű-mely képletben R jelentése a fenti - lizergsav-metilészter-származékot - előnyösen Ν-klór-, N-bróm- vagy Njód-szukcinimiddel - halogénezünk, a 2-halogcnlizcrgsav-metilészter-származékol hidrazinnal, majd salétromos savval reagáltatjuk, melegítjük, majd a kapott terméket dietilaminnal reagáltatjuk, és kívánt esetben a fenti módon nyert vagyületet savaddiciós sójává alakítjuk át.
(Elsőbbsége: 1982. január 13.)
2. Eljárás (I) általános képletű - mely képletben
R jelentése metilcsoport,
X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, a /—ΖΤΣΖΤΖΞ7-10 jelölés egyszeres vagy kettős szén-szén kötést jelent, és a 8-helyzetü karbamidcsoport a- vagy β-állású lehet (2-halogén-ergolinil)-N',N'-dietíl-karbamidszármazékok és ezek savaddiciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) valamely (II) általános képletű - mely képletben R jelentése a fenti - (ergolinil)-N',N'-dietilkarbamid-származékot - előnyösen Ν-klór-, N-bróm vagy N-jód-szukcinimiddel - halogénezünk vagy
b) valamely (III) általános képletű - mely képletben R jelentése a fenti - lizergsav-metilészter-származékot - előnyösen Ν-kiór-, N-bróm- vagy Njód-szukcinimiddeí - halogénezünk, a 2-halogéniizergsav-metilészter-származékot hidrazinnal, majd salétromos savval reagáltatjuk, melegítjük, majd a kapott terméket dietil-aminnal reagáltatjuk és kívánt esetben a fenti módon nyert vegyületet savaddiciós sójává alakítjuk át.
(Elsőbbsége: 1981. január 14.)
3. A 2. igénypont szerinti eljárás l,l-dietil-3-(2klór-9,10-didehidro-6-metil-8a-ergolinil)-karbamid és hidrokloridja előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 1,1 -dietil-3-(9,10-didehidro-6-metil-8a-ergolinil)-karbamidot alkalmazunk.
(Elsőbbsége: 1981. január 14.)
4. A 2. igénypont szerinti eljárás 1,1 -dietil-3-(2bróm-9,10-didehidro-6-metil-8a-ergoiinil)-karbamid és hidrogénbromidja előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként I,l-dietil-3(9,10-didehidro-6-metil-8a-ergolinil)-karbamidot zagy lizergsav-metilésztert alkalmazunk.
(Elsőbbsége: 1981. január 14.)
5. A 2. igénypont szerinti eljárás 1, l-dietiI-3-(2bróm-9,10-didehidro-6-metil-83-ergolinil)-karbamid és hidrogénbromidja előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként l,l-dietil-3(9,10-didehidro-6-r.ietil-83-ergolinil)-karbamidot alkalmazunk.
(Elsőbbsége: 1981. január 14.)
6. A 2. igénypont szerinti eljárás l,I-dietil-3-(2bróm-6-metil-8a-ergolinil)-karbamid és hidrogénbromidja. előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 1, l-dietil-3-(6-metil-8a-ergolinil)karbamidot alkalmazunk.
(Elsőbbsége; 1981. január 14.)
7. A 2. igénypont szerinti eljárás 1,l-dietil-3-(2bróm-6-metil-8|]-ergolÍnÍl)-karbamid és hidrogénbromidja előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként l,l-dieíil-3-(6-metiI-8p-ergolinil)karbamidot alkalmazunk.
(Elsőbbsége: 1981. január 14.)
8. A 2. igénypont szerinti eljárás l,l-díetil-3-(2klór-
9,10-didehidro-6-metil-8P-ergolinil)-karbamid és hidrokloridja előállítására, azzal jellemezve·, hogy kiindulási anyagként 3-(9,10-didehidro-6metil-8a-ergotinil)-1,1 dietíl-karbamidot alkalmazunk.
(Elsőbbsége: 1981. január 14.)
2. igénypont szerinti eljárás l,l-dietil-3-(2-klór6-metil-8fí-ergolinil)-karbamid és hidrokloridja előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 1,1 -dietil-3-(6-metil-ergolinil)-karbamidot alkalmazunk.
(Elsőbbsége: 1981. január 14.)
10. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületből
- ahol R, / jelentése az l. igénypontban megadottakkal megegyező - vagy savaddíciós sójából a gyógyszerek készítésénél szokásos 10 hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítményeket állítunk elő.
(Elsőbbsége: 1982. január 13.)
11. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, a 2-9. igénypont bármelyike szerint előállított (I) általános képletű vegyületből - ahol R, X és.
jelentése a 2. igénypontban megadottakkal megegyező vagy savaddíciós sójából a gyógyszerek készítésénél szokásos hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítményeket állítunk elő.
(Elsőbbsége: 1981. január 14.)
HU8294A 1981-01-14 1982-01-13 Process for producing new bracket-2-halogeno-ergolin-y1-bracket closed-n-comma above,n-comma above-diethyl-urea derivatives and pharmaceutical compositions containing them HU186898B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19813101535 DE3101535A1 (de) 1981-01-14 1981-01-14 Neue (2-halogen-ergolinyl)-n'.n'-diethyl-harnstoffderivate, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung als arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU186898B true HU186898B (en) 1985-10-28

Family

ID=6122898

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU8294A HU186898B (en) 1981-01-14 1982-01-13 Process for producing new bracket-2-halogeno-ergolin-y1-bracket closed-n-comma above,n-comma above-diethyl-urea derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (17)

Country Link
US (1) US4853390A (hu)
EP (1) EP0056358B1 (hu)
JP (1) JPS57145875A (hu)
AT (1) ATE26716T1 (hu)
AU (1) AU547987B2 (hu)
CA (1) CA1175043A (hu)
CS (2) CS227048B2 (hu)
DD (1) DD202027A5 (hu)
DE (2) DE3101535A1 (hu)
DK (1) DK161146C (hu)
ES (2) ES508735A0 (hu)
GR (1) GR75159B (hu)
HU (1) HU186898B (hu)
IE (1) IE52849B1 (hu)
IL (1) IL64745A0 (hu)
SU (1) SU1097199A3 (hu)
YU (1) YU307181A (hu)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3101535A1 (de) * 1981-01-14 1982-08-12 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Neue (2-halogen-ergolinyl)-n'.n'-diethyl-harnstoffderivate, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung als arzneimittel
DE3216870A1 (de) * 1982-05-03 1983-11-03 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Pharmazeutische zubereitungen mit zytostatischer wirkung
DE3309493A1 (de) * 1983-03-14 1984-09-20 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue ergolin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie verwendung als arzneimittel
PH21123A (en) * 1983-04-28 1987-07-27 Erba Farmitalia Ergoline derivatives
DE3410218A1 (de) * 1984-03-16 1985-09-19 Schering AG, Berlin und Bergkamen, 1000 Berlin Tergurid als antihypertensivum
DE3413657A1 (de) * 1984-04-09 1985-10-17 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue ergoline
DE3413659A1 (de) * 1984-04-09 1985-10-17 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue 2-substituierte ergolin-derivate
CH666035A5 (de) * 1984-12-24 1988-06-30 Sandoz Ag 8-alpha-acylaminoergolene.
GB2173189B (en) * 1985-02-21 1988-04-27 Maruko Pharmaceutical Co Ergoline derivatives and salts thereof and pharmaceutical compositions thereof
HU193317B (en) * 1985-06-12 1987-09-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing 2-bromo-alpha-ergochristin
DE3522894A1 (de) * 1985-06-24 1987-01-02 Schering Ag Verwendung von tergurid als geriatrikum
DE3533672A1 (de) * 1985-09-19 1987-03-26 Schering Ag Neue 12- und 13-substituierte ergolinderivate
DE3533675A1 (de) * 1985-09-19 1987-03-26 Schering Ag Neue 12- und 13-brom-ergolinderivate
DE3535930A1 (de) * 1985-10-04 1987-04-09 Schering Ag Neue 2-substituierte ergolinderivate
DE3535929A1 (de) * 1985-10-04 1987-04-09 Schering Ag 1,2-disubstituierte ergolinderivate
US5242678A (en) * 1986-07-10 1993-09-07 Schering Aktiengesellschaft BR*-diagnostics for monoamine receptors
DE3623438C2 (de) * 1986-07-10 1998-04-09 Schering Ag In 2-Stellung mit radioaktivem Iod markierte Ergolinylharnstoffderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Diagnostika
GB8824744D0 (en) * 1988-10-21 1988-11-30 Erba Carlo Spa Antiemesis ergoline derivatives
DE10043321B4 (de) 2000-08-24 2005-07-28 Neurobiotec Gmbh Verwendung eines transdermalen therapeutischen Systems zur Behandlung der Parkinsonschen Krankheit, zur Behandlung und Prävention des prämenstruellen Syndroms und zur Lactationshemmung
GB0307377D0 (en) * 2003-03-31 2003-05-07 Merad Pharmaceuticals Ltd Ergoline derivatives
EP2067780A1 (en) * 2007-12-07 2009-06-10 Axxonis Pharma AG Ergoline derivatives as selective radical scavengers for neurons

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH573937A5 (hu) * 1971-08-05 1976-03-31 Spofa Vereinigte Pharma Werke
GB1517972A (en) * 1974-07-19 1978-07-19 Sandoz Ltd 6-methyl-8alpha-cyanomethylergoline i
US4348392A (en) * 1974-07-19 1982-09-07 Sandoz Ltd. 8α-Substituted ergoline-I derivatives
CH615929A5 (en) * 1975-06-02 1980-02-29 Sandoz Ag Process for the preparation of novel ergoline compounds
DE2656344A1 (de) * 1975-12-23 1977-07-07 Sandoz Ag Ergolinderivate, ihre verwendung und herstellung
DE2924102A1 (de) * 1979-06-13 1980-12-18 Schering Ag Neue (ergolin-yl)-n'.n'-diaethylharnstoffderivate, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung als arzneimittel
EP0021206B1 (de) * 1979-06-13 1983-06-22 Schering Aktiengesellschaft Neue (Ergolin-yl)-N', N'-diäthylharnstoff-Derivate, ihre Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
DE3001752A1 (de) * 1980-01-16 1981-07-30 Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin Verfahren zur herstellung von 8(alpha)-substituierten 6-methylergolinen
DE3101535A1 (de) * 1981-01-14 1982-08-12 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Neue (2-halogen-ergolinyl)-n'.n'-diethyl-harnstoffderivate, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung als arzneimittel
DE3309493A1 (de) * 1983-03-14 1984-09-20 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue ergolin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie verwendung als arzneimittel
DE3340025C2 (de) * 1983-11-03 1986-01-09 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Verfahren zur Herstellung von 2-Brom-8-ergolinyl-Verbindungen

Also Published As

Publication number Publication date
ES8304127A1 (es) 1983-03-01
AU547987B2 (en) 1985-11-14
IE52849B1 (en) 1988-03-30
ES8307802A1 (es) 1983-08-16
DK13382A (da) 1982-07-15
SU1097199A3 (ru) 1984-06-07
CS227030B2 (en) 1984-04-16
CS227048B2 (en) 1984-04-16
DD202027A5 (de) 1983-08-24
EP0056358B1 (en) 1987-04-22
JPS57145875A (en) 1982-09-09
JPH0437079B2 (hu) 1992-06-18
IL64745A0 (en) 1982-03-31
DE3101535A1 (de) 1982-08-12
DE3276114D1 (en) 1987-05-27
AU7929882A (en) 1982-07-22
DK161146B (da) 1991-06-03
GR75159B (hu) 1984-07-13
EP0056358A1 (en) 1982-07-21
DK161146C (da) 1991-11-11
ES508735A0 (es) 1983-03-01
IE820066L (en) 1982-07-14
CA1175043A (en) 1984-09-25
ATE26716T1 (de) 1987-05-15
YU307181A (en) 1983-12-31
US4853390A (en) 1989-08-01
ES517919A0 (es) 1983-08-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU186898B (en) Process for producing new bracket-2-halogeno-ergolin-y1-bracket closed-n-comma above,n-comma above-diethyl-urea derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US4379790A (en) (Erolinyl)-N,N-diethylurea derivatives, and their preparation and use
EP0082808B1 (en) Novel ergolinyl compounds nitrogen-substituted in the 8-position, their preparation, and use as medicinal agents
JPS6363544B2 (hu)
HU176955B (hu) Sposob poluchenija 4-skobka-di-n-propil-skobka zakryta-amino-1,3,4,5-tetragidro-benz-kvadratnaja skobka-cd-kvadratnaja skobka zakryta-indolov
JPH08512299A (ja) ５ｈｔ▲下２ｃ▼アンタゴニストとしてのインドリン誘導体
JPH0745470B2 (ja) ６−置換−４−ジアルキルアミノテトラヒドロベンズ［ｃ，ｄインドール類の合成中間体
HU191396B (en) Process for preparing ergolinyl-urea derivatives and pharmaceutical preparations containing the same
US4748248A (en) Process for the preparation of ergoline derivatives
CS248739B2 (en) Production method of the new 2-substituted derivatives of ergoline
HU198714B (en) Process for producing 2-bromo-8-ergolinyl derivatives
JPH0342274B2 (hu)
HU193780B (en) Process for producing 2-halogeno-6-methyl-ergol-9-ene derivatives and acid additional salts thereof
JPS632265B2 (hu)
JPH0210834B2 (hu)
JPH0513955B2 (hu)
HU180494B (en) Process for preparing new isoquinoline derivatives
HU193317B (en) Process for producing 2-bromo-alpha-ergochristin
HU206346B (en) Process for producing 13-bromo- and 13,14-dibromo-ergoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
JPH08512059A (ja) ５ｈｔ▲下１ａ▼リガンドとしてのアベオ−エルゴリン誘導体
JPH0240647B2 (ja) Purorakuchinbunpyokuseizai
HUT58093A (en) Process for producing 2,13-disubstituted ergolines and pharmaceutical compositions comprising same
HU208010B (en) Process for producing agroklavine- and elimoklavine derivatives and pharmaceutical compositions contaiing them

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee