CS227030B2 - Method of preparing (2-halogenergolinyl)-n,n-diethylurea derivatives - Google Patents
Method of preparing (2-halogenergolinyl)-n,n-diethylurea derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- CS227030B2 CS227030B2 CS82303A CS30382A CS227030B2 CS 227030 B2 CS227030 B2 CS 227030B2 CS 82303 A CS82303 A CS 82303A CS 30382 A CS30382 A CS 30382A CS 227030 B2 CS227030 B2 CS 227030B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- urea
- diethyl
- ergolinyl
- methyl
- tartrate
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 21
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N urea group Chemical group NC(=O)N XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 55
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract 3
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims abstract 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims description 33
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 17
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 claims description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 claims 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract 1
- 230000006651 lactation Effects 0.000 abstract 1
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- -1 for example Chemical class 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-Chlorosuccinimide Substances ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 3
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 3
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TUMNHQRORINJKE-UHFFFAOYSA-N 1,1-diethylurea Chemical class CCN(CC)C(N)=O TUMNHQRORINJKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N N-iodosuccinimide Chemical compound IN1C(=O)CCC1=O LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 2
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylurea Chemical compound CN(C)C(=O)N(C)C AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJNCXCPHNRATIQ-UHFFFAOYSA-N 1-bromoazepan-2-one Chemical compound BrN1CCCCCC1=O GJNCXCPHNRATIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INOGLHRUEYDAHX-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(Cl)N=NC2=C1 INOGLHRUEYDAHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZJKBFRUMZLUME-UHFFFAOYSA-N 2,2-dibromo-1,4-dioxane Chemical compound BrC1(Br)COCCO1 TZJKBFRUMZLUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dinitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1[N+]([O-])=O HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MARXMDRWROUXMD-UHFFFAOYSA-N 2-bromoisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(Br)C(=O)C2=C1 MARXMDRWROUXMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNURPFVONZPVLA-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1Cl MNURPFVONZPVLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybutyric acid Chemical compound CC(O)CC(O)=O WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutyric acid Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=CC=C1 OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000220479 Acacia Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000008733 Citrus aurantifolia Nutrition 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010015995 Eyelid ptosis Diseases 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DOJXGHGHTWFZHK-UHFFFAOYSA-N Hexachloroacetone Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C(=O)C(Cl)(Cl)Cl DOJXGHGHTWFZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- XOBKSJJDNFUZPF-UHFFFAOYSA-N Methoxyethane Chemical compound CCOC XOBKSJJDNFUZPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGEGHDBEHXKFPX-UHFFFAOYSA-N N-methylthiourea Natural products CNC(N)=O XGEGHDBEHXKFPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N Nitrous acid Chemical compound ON=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- BKRGVLQUQGGVSM-KBXCAEBGSA-N Revanil Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@H](C=2)NC(=O)N(CC)CC)C2)=C3C2=CNC3=C1 BKRGVLQUQGGVSM-KBXCAEBGSA-N 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011941 Tilia x europaea Nutrition 0.000 description 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium chloride Substances Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 159000000032 aromatic acids Chemical class 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-M bromate Inorganic materials [O-]Br(=O)=O SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N bromic acid Chemical compound OBr(=O)=O SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODWXUNBKCRECNW-UHFFFAOYSA-M bromocopper(1+) Chemical compound Br[Cu+] ODWXUNBKCRECNW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001055 chewing effect Effects 0.000 description 1
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 1
- JOYKCMAPFCSKNO-UHFFFAOYSA-N chloro benzenesulfonate Chemical compound ClOS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 JOYKCMAPFCSKNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N chloro benzoate Chemical compound ClOC(=O)C1=CC=CC=C1 KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000035929 gnawing Effects 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000002631 hypothermal effect Effects 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 239000012336 iodinating agent Substances 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004571 lime Substances 0.000 description 1
- 229960003587 lisuride Drugs 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N methyl benzenecarboperoxoate Chemical compound COOC(=O)C1=CC=CC=C1 IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- XGEGHDBEHXKFPX-NJFSPNSNSA-N methylurea Chemical compound [14CH3]NC(N)=O XGEGHDBEHXKFPX-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 1
- VBTQNRFWXBXZQR-UHFFFAOYSA-N n-bromoacetamide Chemical compound CC(=O)NBr VBTQNRFWXBXZQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000005677 organic carbonates Chemical class 0.000 description 1
- PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N orotic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(=O)NC(=O)N1 PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N phenyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OC1=CC=CC=C1 DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009215 phenylbutanoic acid Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N propane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCS(O)(=O)=O KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000003004 ptosis Diseases 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 230000002295 serotoninergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L sulfite Chemical compound [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- IXPAAHZTOUOJJM-UHFFFAOYSA-N sulfuryl chloride fluoride Chemical compound FS(Cl)(=O)=O IXPAAHZTOUOJJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,7-diazaspiro[4.5]decane-7-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCCC11CNCC1 ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005207 tetraalkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- GNMJFQWRASXXMS-UHFFFAOYSA-M trimethyl(phenyl)azanium;bromide Chemical compound [Br-].C[N+](C)(C)C1=CC=CC=C1 GNMJFQWRASXXMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/04—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 8
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/14—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for lactation disorders, e.g. galactorrhoea
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/04—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 8
- C07D457/06—Lysergic acid amides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/10—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hetero atoms directly attached in position 8
- C07D457/12—Nitrogen atoms
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby nových derivátů (2-halogenergQlinyl)-N\N‘-dieithylmočoviny níže uvedeného obecného vzorce I jakož i jejich solí.
Sloučeniny, které se získají způsobem podle vynálezu, se vyznačují výhodnými farmakologickými vlastnostmi; proto jich je možno použít jako účinné sldžky v léčivech.
Sloučeniny vyrobitelné podle vynálezu lze znázornit obecným vzorcem I
kde
R znamená vodík, alkylovou skupinu s až 6 atomy uhlíku nebo alkenylovou skupinu s až 3 atomy uhlíku,
X znamená atom halogenu, s výhodou chlor nebo brom, 9/—<« znamená jednoduchou nebo dvojnou vazbu mezi sousedícími atomy uhlíku a močovinový zbytek, vázaný v poloze 8, může být v poloze a nebo β.
Soli sloučenin, které je možno získajt způsobem podle vynálezu, jsou adičními solemi s kyselinami a odvozují se od fyziologicky nezávadných kyselin. Takovými fyziologicky nezávadnými kyselinami jsou anorganické kyseliny, jalko jsou například kyselina chlorovodíková, kyselina dusičná, kyselina fosforečná, kyselina sírová, kyselina bromovodíková, kyselina jodovodíková, kyselina dusitá nebo kyselina fosforitá, nebo organické kyseliny, jako jsou například alifatické monokarboxylové nebo dikafrboxylové kyseliny, fenylovým zbytkem substituované alkankarboxylové kyseliny, hydro•alkamkarboxylové kyseliny nebo alkandikarboxylové kyseliny, aromatické kyseliny nebo alifatické či aromatické sulfonové kyseliny. Fyziologicky nezávadnými solemi těchto kyselin jsou priQto například sulfát, pyrosul.fát,. hydrogensulfát, sulfit, hydrogensulfit, nitrát, fosfát, hydrogenfosfát, dihydrogeníosifáit, meitafostfát, pyrofosfát, chlorid, bromid, jodid, fluorid, acietát, propionát, dekanoát, koprylát, okrylát, formiát, isobutyrát, kaprolát, hepťanoát, propiolát, molonát, sukcinát, suberát, sebOkát, fumarát, momdlát, butin-l,4-dioát, hexin-l,6-dioát, benzoát, chlorbenzoát, methylbenzoát, dinitrobenzoát, hydiroxybenzoát, methoxybenzoát, ftolát, tereftolát, benzensultonát, toluensulfonát, chlorbenzensulifonát, xylensulfonát, -fenylacetát, fenylpropionát, fenylbutyrát, citrát, loktát, β-hydroxybutyrát, glykoláit, maleát, tortrát, meitbansulfonát, propansulfonát, naífaleei-llSulfonát, n.diftalein-2-sulfonát nebo orotát.
Alkylovými skupinami s ,aiž 6 atomy uhlíku jsou takové skupiny, které je· možno odvodit od Hifot^i^c^k^ý^ch a cykloalifatických uhlovodíků, jako je· například ethylová, n-propylová, isopropylová, n-but-ylová, isobutylová, terc.-butylová, n-pentylová, cyklopropylmethylová, cyklobutylethylová ' nebo cyklopentylmathylová skupino o podobně. Alkenylovou skupinou s až 3 otomy uhlíku se rozumí zejmé^na' allylová skupino, ale i vinylová nebo skupino.
Sloučeniny, které se získají způsobem podle vynálezu, mojí výraznou afinitu k dopaminergním, noradronerginím a. serotoninergním receptorům a liší se kvalitou svého účinku překvapivě od známého lisuridhydrogerimoleátu.
Vzhledem k této Unitě k recqptorům mojí sloučeniny, vyrobené způsobem podle vy nálezu, na jedné sfrtně dopaminergní účinky, které byly objektivizovány radiolmun0l logickým stanovením koncentrace proloktinu v séru drobných hlodavců po intraperitoneální aplikaci o zkoumány podle průběhu stereotypních pohybů u myši o krysy, joko je· žvýkání, hlodání o olizování, i po depleci monoaminových zásobníků reserpinem (5 mg/kg intraperitoneálně 24. hodiny před zkoušením) o podle zrušení · imobility vyvoloné reserpinem ,(N. E. Ánden, U. Strombom o T. H. Svensšan: Dopamine and noradrenaline receptor stimulation: reverse! of reserpine-induced suppresslon of motor activity, Psychopharmacol.ogio 29, s'tr. 289, 1973).
No druhé straně vyvolávají sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu, ůčinnostní obraz u myši o krysy, podobný účinkům neuroleptik, který zahrnuje, mimo jiné tím, že dochází ke katalopsii, ptosu a hypotermii. [Tyto symptomy jsou podle Popeschiho spolehlivými indikátory neuroleptického účinku — viz R. Papeschi, Dopamine extrapyramidal systém ond psychomotorfunction, Psychiat. Neurol. Neurochirurg., 75, str. 73 až _ 48 (1972)].
Kromě toho vyvolávají sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu i prokrvení.
Účinek derivátů 2-hologenergolin.u no myších byl stanoven metodou, kterou popsal
S. Irwin v Psychopharmacologica 13, 22— —257 (1968). Výsledky zjištěné, při testech jsou uvedeny v tabulce 1 dále. Údaje představují nejnižší intraperitoneální dávku při nejméně 2 až 3 .pokusných zvířatech.
¢3 cn O s • rH ř-4
ω cu
Ψ3 ti r—< Φ -4—» g co cd Λί > 'cd то
IS θ'
CO CO CD 03
Ί I 1П '“l | co I co co o o 1
| CM í 1 | 1 í CM CM |
| CM 1 1 | 1 1 M I tH CM |
oo co cd co in co oo b\ UO co tx | . ю о -л o c I I cm
| CO | CO | oo co co co co | in |
| b- | Ю | lO Os 1-fiHb v | 1 У ° |
| O | Ή | rH C5 cO co O 1 | 1 rH IO |
| co b> | O O | O O | co | co 1Ю 4 |
| CD | CM | CM | cd | 1 cm co |
| o | O | o o | O O CD CD O O O |
| o | o | O IO | o o O O O O O |
| CM | co | CM | CM CM rH CM rH CM CM |
л
A тз ·>—4 í-t £
Tabulka 1 cd
4*
4-* oj
СЛ >—<
t>4 oo
CO o co cu
Ы
O
Ю co
CM CM co <
„ЯЫ pTQ Q —>h — co co o CD CD
СП
CO p4 •f—M
Γ-4
O
2?ω ω p 4-1 ω
I
CQ
I CM í
>> Qh o í-l Оч
I
Й co o tu о й ϋ
I I I 4 CM CM CM CM CM ω
hJ X Q H >-q К Q H
СП
I >
o f-i
Q<
I _ tí o co ij X Q H
К Q Ен t
Λ o F-i
Λ
I fi co s2 PQ O
I I CM CM
Й ω 60
O
5-1 TO >X •r-4 ? ώ e cd U
Na základě těchto -farmakologických vlastností se sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu, hodí například k inhibování laiktace, k léčení parkinsonišmu, psychotických poruch a vysokého krevního tlaku.
Způsob podle vynálezu k výrobě -derivátů (2-halojg<enn'eígoinyl)-N‘,N‘-diethylmočo>viny se vyznačuje tím, že se halogenuje derivát (ergolinyl) -N‘N‘-diethylmočoviny obecného vzorce II nh-co-n
kde
R imá výše uvedený .význam a popřípadě se takto získané sloučeniny převedou na své soli.
K provedení způsobu podle vynálezu se tedy deriváty (ergoliinylj-N‘N‘-diethyl,močoviny halogenují halogenačním činidlem -s výhodou při teplotě místnosti v inertním rozpouštědle. Přitom .se deriváty (2-halogeneгgolinyl)-N,,N‘-diethyimočo'Viny získají z části ihned v podobě hydrohalogenidů. Pro řízení reakce je účelné pracovat v nepřítomnosti vzduchu a .světla.
Vhodnými chloračními -činidly pro uvedenou reakci jsou N,2,6-trichlor-4-nitroacetanilid, N‘-chlorsukcimmid, N-chlorsaoharin, teιгc.butylihypO'Chlorlt, N-chloracetanilid, N-c^lartetrachlorftall^mi^d, 1-chlorbenzotriazol, N-chlor-2,4,6-trichloracetanilid, thionylchlorid, sulfurylchlorid, sulf-urylchlorfluorid, kyanurtrichlorid, chlorid iměď.natý, -hexachloraceton, tetraalkylamomumperchlorid jako tetramethylamoniumperchlorid a natriumhypochlorit.
K zavedení bromu se hodí N-bromsukcinimid jakož i N-bromacetamid, N-bromftalimid, N,-N-dibromhydantoin N-brom-p-toluensulfamid, Ntbrom-ditpttoluensulfimid, pyrrolidon-2-hydrotribromid, N-bromkaprolaktam, dioxandibromid, pyrldiniumbromid, pyridiniumperbromid, fenyltrimethyiamoniumbromid, fenyltrimethylamomumperbiromid, S-brom-B-chloI’-2-methylimidaazl(l,2,-b) -pyridazin jakožto bromový komplex, bromid měďnatý, brornnan. sodný, 5,5-dibrom-2,2-dimethylt4,6t -dioxo-lS-dioxan, 2,4,4,6-teer.abrOímcyklo'het xa-2,5-di'einon, 2-ethoxykarboIlyltrlfenylfosfoniumperbromíd, tetraalkylamoniu·mperbrot mid jako tetramethylamoniumperbromid a l,3-dinr5m-5,5-di'melhy-hydantoin.
Jaiko -jodačního činidla se používá zejména N - j ods-ukcinimidu.
Těchto halogenačních činidel je možno použít v různých rozpouštědlech s radikálovým'! iniciátory nebo bez -nich.
Vhodnými rozpouštědly jsou vždy ta rozpouštědla, která jsou inertní vůči reakčním složkám. Jako příklad je možno uvést Hlfatické a cyklické ethery, jako jsou diethylether, methylethylether, tetrahydrofuran a dioxan, -halogenované uhlovodíky jako jsou methylenchlorid, Chloroform -a chlorid uhličitý, polární -aprotická rozpouštědla jako jsou hex^^^^t^t^]^]^:fo^í:ertr^am^d, -acetouitril, dimethylformamid, N-methylpyrrolidon, di-methylacetamid a tetramethylmočovina, -nasycené a nenasycené karbocykly, jako jsou hexan, benzen -a toluen, jakož i ketony, například aceton, cyklohexanoin, metthylethylketon a methyllsobutylketon.
Rozpouštědel je -možno· -po-užít jednotlivě nebo ve vzájemných -směsích.
K provedení halogenační reakce může být účelné přidat -do reakční -směsi katalyzátor „radikálový -spouštěč“. Vhodné jsou například Lewisovy kyseliny, jako je -chlorid hlinitý a bortrifluor-etherát, nebo -azosl·oučenlt ny, jako je 2,2-aao-bisst2-mnthhУlrooionittil).
Výchozí látky, používané při způsobu podle vynálezu, je možno, pokud nejsou známy, vyrobit postupy -obdobnými známým postupům [T. Fehr a spol., HELv. Chim. Acta, 53, (1970), -str. 2195, nebo J. Křepelka a spol., Coli., -Czech. Chem. Commun., 42, (1977) vt-r. 120-9],
Mají-li -se popřípadě -získat sloučeniny nasycené v poloze 9, 10, provede se účelně před halogenací -hydrogenace -výchozích sloučenin o- sobě známým -způsobem. Vhodnými -postupy jsou hydrogenace vodíkem v přítomnosti paládia na aktivním uhlí nebo jiných -vhodných nosičích, jako je například vápno, v přítomností platiny, například v podobně platinové černi nebo v přítomnosti niklu, jako například Raneyova niklu. Pak se reakční směs chromatograficky čistí a popřípadě se vzniklé isomery od sebe oddělí.
V poloze 2 halogenované deriváty N‘,N‘-diethylmočoviny, které lze vyrobit způsobem podle vynálezu, se buď jako volné báze, nebo v podobě -svých edičních solí s kyselinami, které se popřípadě připraví reakcí s fyziologicky snášenlivou kyselinou, jako například kyselinou vinnou, maleinovou nebo benzoovou, pře&stf petorystalovánta a/nebo chromatograficky.
K použití sloučenin, -vyrobených způsobem podle vynálezu, jakožto léčiva -se tyto sloučeniny aplikují v -podobě farmaceutického prostředku, 'který kromě účinné látky obsahuje farmaceutické, organické -nebo -anorganické inertní nosiče, vhodné pro enterální nebo parenteráliní aplikaci jako- jsou například voda, želatina, arabská guma, mléčný cukr, škrob, -stearáit hořečnatý, mastek, -rostlinné oleje, polyalkylenglykoly a podobně. Tyto farmaceutické prostředky mohou mít podobu tuhé -látky, například tablety, draže, čípku, tobolky nebo kapalnou podobu, na příklad jsou ve formě .roztoků, suspenzí nebo emulzí. Popřípadě obsahují kromě uvedeného ještě pomocné látky, jako jsou konzervační látky, stabilizátory, smáčedla nebo emulgátory, soli, vyvolávající ' změnu osmotického tlaku nebo pufry.
Dále uvedené příklady vynález blíže objasňují.
Příklad 1
250 mg l,l-diiethyl-3-( OlO-didehydro-G-methyi-Sa-ergolinylJ-močoviny se v dusíkové atmosféře míchá ve tmě 70 hodin při teplotě 90 °C ve 225 ml dioxainu s 250 mg N-chlorsukcinimidu, načež se reakční směs ochladí <na teplotu místnosti, vlije do 300 ml vody, extrahuje methylenchloridem, vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku za vzniku olejovitého zbytku.
Po chromatografickém zpracování na stonásobném množství silikagelu za eluování směsí (95:5) methylenchloridu s acetonem se získají 94 mg ν^θ^νΙ-β-ίΖ-^ΙοΓ-ΘΙΌ-didehydroiO-methyl-Sa-ergolinyl ] močoviny o teplotě tání v rozmezí 105 až 110 °C.
[α]η = 312° (v chloroformu)
Příklad 2
1,42 g l,l-dielhll-3((9,10-didehydro-6-methyl-8a-ergelinyl) močoviny se v atmosféře dusíku míchá ve tmě 30 minut ipři teplotě místnosti ve 142 ml dioxanu is 1,42 g N-bromsukciniinidu, načež se reakční směs zfiltruje. Zbytek na filtru se promyje 50 ml dioxanu. Spojené filtráty se za sníženého tlaku odpaří na olejovitou kapalinu, k níž se přidá 300 ml ethylacetátu, směs se zahřeje a pak ochladí na teplotu místnosti, vzniklé krystaly se odsají a zahřejí ise 30 ml diethyletheru, načež se znovu ochladí na teplotu místnosti. Tento postup se opakuje s 30 ml isoipropyletheru. Tím se ·získá 530 miligramů l,l-dieУhyl-3l (2-brom-9,10-didehydTO-S-i-mehyllSs-eegolinyl Jmočoviny v podobě hydrobromidu o teplotě tání v rozmezí 209 až 210 °C.
UV: ε225 = 21 300; ε242 = 22 400; ·ε303 = 9 600; (ε321 = 8 530 ).
Příklad 3
10,0 g l,l-dieУhyl-3-( 9,10-didehydro-6-metУyl-8j--ergolinyΊ Jmočoviny se za tmy míchá v atmosféře dusíku při teplotě místnosti 30 minut ve 100 ml dioxanu s 10,0 g N-bromsukcinimidu, načež se reakční roztok zfiltruje. Zbytek na filtru se promyje 300 ml dioxanu. Spojené filtráty se zahustí za sníženého tlaku na olejovitou kapalinu, která se rozpustí ve 30 ml methanolu, vzniklý roztok še vlije do 1000 ml diethyletheru a vzniklé krystaly se odsají. Získá se 3,79 g 1,1-diethyl-3- (2-broml9110ldSdeУydro-6mietУyl-8/Seegollnyl Jmočoviny v podobě · ihydrobromídu o teplotě tání v rozmezí 189 až 193 °C.
[k]d = +44,4° (v metУanolu).
UV: £2123 = 23 200; £258 = 23 000; ε300 = = 10 · 900.
příklad 4
V atmosféře dusíku se 0,80 g 1,1^x61111-3- [6-methyl-8c--ergol·inyljιmO'čoviny v 80 ml dioxanu míchá · ve tmě při teplotě místnosti 3,5 hodiny s 0,80 g N-bromsukcinimidu, načež se zfiltruje. Zbytek se dvakrát promyje vždy 50 ml dioxanu. Spojené filtráty se odpaří za sníženého tlaku na olejovitou kapalinu, která přidáním 20 ml ethylacetátu vykrystaluje a odfiltrované krystaly se dvakrát promyjí vždy 5 ml ethylacetátu, načež se vysuší.
Vzniklý surový produkt se překrystaluje nejprve ze směsi (95 : 5) ethylacetátu s menhanolem za použití aktivního uhlí, pak z •methanolu vysrážením do etheru. Získá se 370 mg l,ldiethyl-342brom-6lmethyl-8alergolinyl Jmočoviny v podobě hydrobromidu o teplotě tání v rozmezí 226 až 228 °C (za rozkladu).
[a]D = +62,9° (v · pyridinu, c = 0,5).
Příklad 5
1,0 g l,l-dieУhyl-3-(6meУlyl4i3ч^golinyl)l močoviny se rozpustí v 15 ml tetrahydrofuranu, který obsahuje 10 % hexamethylfosfortriamidu. Pak se při teplotě místnosti přikape během 10 minut 2,0 g f-enyltrimethylamonrumperbromidu a reakční směs se pak míchá ,ve tmě v atmosféře dusíku 6 hodin při teplotě místnosti, načež se zfiltruje. Zbytek na filtru v hmotnostním množství 1,37 g se promyje 20 ml tetrahydrofuranu. Spojené tetrahydrofuranové filtráty se vlijí do 500 ml etheru, vzniklá krystalická sraženina se izoluje a· chrom^atografuje spolu se získaným zbytkem v chloroformu přes neutrální kysličník hlinitý. Získá se 650 mg 1,1-diethyl-3- (2-brom-6-me:tУyl-8/?-ergolS!nyl) močoviny o teplotě tání v rozmezí 194 až 195 °C.
[“]d = —71,2° (v pyridinu)
K přípravě hydrobromidu se 240 mg 1,1^сТУу1-3- (2-brom-6-metУyl-8[3eegollny 1) močoviny rozpustí ve 3 ml acetonu a vyloučí vlitím do· 100 ml etheru, v němž je rozpuštěno 70 img plynného bromovodíku. Krystalická sraženina se odfiltruje a ipromyje nejprve 20 ml etheru, pak 3 ml acetonu. Tím se získá 240 mg hydrobromidu o· teplotě tání 212 °C.
Příklad 6
Ve 38 ml bezvodého acetonitrilu se roz pustí 676· mg (2mmoly) 3-[9,10-didehydro-6'methy 1-8/3-eirgo limy 1) -1,1-diethylimočoviny a v atmosféře inertního plynu se ,za chlazení na teplotu —5 °C přidá roztok 0,6 ml bortrifluoretherátu v 10 ml bezvodého methyleinchlonidu. Za stejných podmínek se pak během 10 minut přikape roztok 0,18 ml čerstvě destilovaného sulfurylchloridu ve 20 ml bezvodého .methylenchloridu. Po- 30 minutách se tento roztok vnese do chlazeného vodného 5% roztoku amoniaku, vzniklá směs se extrahuje methylenohloridem, organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Ze vzniklého surového produktu se dhromatograficky oddělí 420 mg 3-(2-chlor-9,10-didehydr o-6-methy Ι^-θ^οΤ^Ι ) -1,1-diethylmočoviiny.
[-]d = +51° (v chloroformuj
Příklad 7
Postupem, obdobným 'postupu popsanému v příkladu 6, se rozpustí 340 mg 1,1-diethyl-3-(6-methyleoolinyl)močoviny (1 mmol) v 19 ml bezvodého acetonitrilu a 0,3 ml bor10 triflluoridetherátu v 5 ml bezvodého methylenchlΌΓtdu a nechají reagovat s 0,09 ml čerstvě destilovaného sulfurylchloridu, rozpuštěného. v 10 ml bezvodého methylenchloridu. Další zpracování a cjhromatografie jsou obdobné jako· v příkladu 7. Získá se 270 mg
3- (2^(^ihlor-6-methy]^-8/j-^(^i^j^(^][ii^y^l) -1,1-díethylmočoviny.
[-]d = —60° (v chloroformu)
Příklad 8
Postupem, analogickým postupu popsanému v ‘příkladu 6, se z 1 1,1-dietihyl-3-(9,10 močoviny získá ve 40% výtěžku l,ldieltlyl-3-(2-chloг-9,10-didehydro-8α-etgolinyl (močovina.
[ajD — +326° [v chloroformu)
Obdobným způsobem se z 1 mmolu výchozí sloučeniny, tj. derivátu (ergolinyl)-N,Nt-diethylmočoviny získají příslušné, níže uvedené sloučeniny, halogenované v poloze 2:
| sloučenina | výtěžek (%) | [«]d ° | |
| l,l-diethyl-3- ( 2-chlor- | |||
| ^a-OTg-olinyl (močovina | 71 | + | 49 |
| lJ-deethyl-S-(2-chlor- l6-ethy1-8α-etgo)ll·nyl] močovina l,l-diet:hyl-3i P-chlor- | 93 | + | 5 |
| -6-lttjhyl-9,10-didθhyddro88-etgoliny1) močovina | 98 | + | 196 |
| 1.1- diethyli3- [ 2-chlor- -6^1^-^1ЭТ^^]^^1-8^^-и?^(^11пу1 (močovina 1.1- diethyli3i( 2-chlor- | 90 | + | 13 |
| l6-ιn-pгopyll9,10-didehyd.ro-8α-ltgcιlinyl)l močovina | 92 | ||
| 1.1- diettiyl-3- [ 2-сЫог- -6- (2-propeny 1) ^а-етдоИг^ ] močovina 1.1- diiettiyl-3i [ 2-chlor- | 26 | — | 2 |
| -6- ^-propenyl) -9,10-didehydro-8a-ergolinyl] močovina | 21 |
Příklad 9 mmol výchozí látky, tj. derivátu (ergolmylpN^N-diethylmočoviny se rozpustí ve 150 ml bezvodého. dioxanu, roztok se ochladí v ledové lázni, načež se k němu přidá 650 mg (2 mirnoly) hydroperbromidu pyrrolidinonu a. vzniklá směs se při teplotě místnosti nebo za chlazení ledem z vnějšku .míchá. Průběh reakce se sleduje chromatogra flcky · a popřipadě se ještě přidá malé množství bromačního činidla. Pak se · přidá 50 ml acetonu a poté koncentrovaný roztok amoniaku až do zásadité reakce. Reakční směs se pak protřepe methylenchloridem, organická fáze se vysuší síranem horečnatým a chromatografuje na silikagelu.
Tímto postupem se připraví tyto Sloučeniny:
| sloučenina | výtěžek (%) | kb . ' | |
| l,--diehiyl-3-( З-Ьгют- | |||
| -fta-ergolinyl) močovina | 89 | + | 47 |
| lJ-diethyl-Bd 3-brom- -9,10-didehydro-8α-1rgolinyl [močovina l,--diethyl-3-( 2-brom- | 79 | + | 263 |
| -6-те№у ЬЗ^-угоНну 1) močovina lj-diethyl^- ^-brom- 16-et!hy1-8α-1rgoliny1 (močovina ^-brom- | 92 »4 | + | 3 |
| 16-ethyl-9)10-dide,hydro-88-1rgolmy1) - močovina | 73 | ||
| 1.1- diethyi-3-·(3-brom- 16-ιn-pгooy1i18-eygo2iny1} močovina 1.1- dirthyl-3-( 31br2m- | 75 | + | 1 |
| 16-n-pr2pyl19,10-dideeyУro-18-ergoИny1) močovina | 80 | ||
| М^гШуЬЗЧ 2-bl?Qm1 -6- ^-propenyl ] 18ια1yrgolinyl ] močovina ^--/уШуЬЗ- [ 3-brom1 | 17 | 0 | |
| -6- (2-p rop;eny i )-SJO-didrhydro^a-yrgoliinyl ] močovina | 12 |
Příklad 10
Ve 20· ml bezvodého dioxanu se rozpustí 1 mmol výchozí sloučeniny, přidá se 1,5 ml N-jodsukcrnimidu pří teplotě místnosti a směs se 30 minut míchá. Pak se Trakční směs vlije do nasyceného roztoku hydrosloučenina d,l-diylhyl-3-(2-jod-6-methyl-8caergolinyl) 'močovina l,1-diylhyl··3-(2^od-
-6-methyl-9,10-d'idιrhyd.r2-8£aergollnyl ( močovina
Příklad · 11
V 1 ml íi^^^ei^^^ll^i^í^l^l^^ridu se rozpustí 0,5 /mmolu 3lhal2g^en·eгgoll·novéh2 derivátu a ke uhličitanu, extrahuje mrthylynchloridrm a vzniklá organická Sáze se vysuší síranem horečnatým. Po odpaření rozpouštědla se zbytek •chroimatogiraifuiy na silikagelu.
Získají se tak tyto sloučeniny:
výtěžek (%) [ajo ° + 8 + 168 vzniklému roztoku se přidá roztok 0,25 mmolu kyseliny vinné v 1 ml methanolu. Vyloučí se vínan, popřípadě až po přidání malého množství diisopropylrthyru.
Claims (2)
PŘEDMĚT VYNALEZU
1. Způsob výroby derivátů (2-hálogenergolinylJ -N*,N‘-diethylmočoviny obecného vzorce I kde
R znamená vodík, alkylovou skupinu s až 6 atomy uhlíku nebo alkylenovou skupinu s až 3 atomy uhlíku,
X znamená atom halogenu, s výhodou chlor nebo brom, znamená jednoduchou nebo dvojnou vazbu mezi sousedícími atomy uhlíku a močovinový zbytek, vázaný v poloze 8, může být v poloze a nebo β, a jejich solí, vyznačující se tím, že se halogenu je derivát (ergolinylj-N‘,N‘-diethylmočoviny obecného vzorce II kdé
R má výše uvedený význam a popřípadě se takto získané sloučeniny převedou na své soli.
2. Způsob podle bodu 1 pro výrobu derivátů (2-halogenergolinyl )-N‘,N‘-diethylmočovlny obecného vzorce Г
NH~CO~N kde
X znamená atom halogenu, s výhodou atom chloru nebo bromu, znamená jednoduchou nebo dvojnou vazbu mezi sousedícími atotny uhlíku a močovinový zbytek, vázaný v (poloze 8, může být v poloze a nebo .β, a jejich solí, vyznačující se tím, že se halogenu je přímo derivát (erg^linyl)-W‘,N‘-diethylmočoviny vzorce ΙΓ a popřípadě se takto získaná sloučenina převede na svou sůl.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19813101535 DE3101535A1 (de) | 1981-01-14 | 1981-01-14 | Neue (2-halogen-ergolinyl)-n'.n'-diethyl-harnstoffderivate, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung als arzneimittel |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS227030B2 true CS227030B2 (en) | 1984-04-16 |
Family
ID=6122898
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS82303A CS227030B2 (en) | 1981-01-14 | 1982-01-14 | Method of preparing (2-halogenergolinyl)-n,n-diethylurea derivatives |
| CS826357A CS227048B2 (en) | 1981-01-14 | 1982-01-14 | Method of preparing (2-halogenergolinyl)-n,n-diethylurea derivatives |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS826357A CS227048B2 (en) | 1981-01-14 | 1982-01-14 | Method of preparing (2-halogenergolinyl)-n,n-diethylurea derivatives |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4853390A (cs) |
| EP (1) | EP0056358B1 (cs) |
| JP (1) | JPS57145875A (cs) |
| AT (1) | ATE26716T1 (cs) |
| AU (1) | AU547987B2 (cs) |
| CA (1) | CA1175043A (cs) |
| CS (2) | CS227030B2 (cs) |
| DD (1) | DD202027A5 (cs) |
| DE (2) | DE3101535A1 (cs) |
| DK (1) | DK161146C (cs) |
| ES (2) | ES8304127A1 (cs) |
| GR (1) | GR75159B (cs) |
| HU (1) | HU186898B (cs) |
| IE (1) | IE52849B1 (cs) |
| IL (1) | IL64745A0 (cs) |
| SU (1) | SU1097199A3 (cs) |
| YU (1) | YU307181A (cs) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3101535A1 (de) * | 1981-01-14 | 1982-08-12 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Neue (2-halogen-ergolinyl)-n'.n'-diethyl-harnstoffderivate, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung als arzneimittel |
| DE3216870A1 (de) * | 1982-05-03 | 1983-11-03 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Pharmazeutische zubereitungen mit zytostatischer wirkung |
| DE3309493A1 (de) * | 1983-03-14 | 1984-09-20 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue ergolin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie verwendung als arzneimittel |
| PH21123A (en) * | 1983-04-28 | 1987-07-27 | Erba Farmitalia | Ergoline derivatives |
| DE3410218A1 (de) * | 1984-03-16 | 1985-09-19 | Schering AG, Berlin und Bergkamen, 1000 Berlin | Tergurid als antihypertensivum |
| DE3413657A1 (de) * | 1984-04-09 | 1985-10-17 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue ergoline |
| DE3413659A1 (de) * | 1984-04-09 | 1985-10-17 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue 2-substituierte ergolin-derivate |
| CH666035A5 (de) * | 1984-12-24 | 1988-06-30 | Sandoz Ag | 8-alpha-acylaminoergolene. |
| GB2173189B (en) * | 1985-02-21 | 1988-04-27 | Maruko Pharmaceutical Co | Ergoline derivatives and salts thereof and pharmaceutical compositions thereof |
| HU193317B (en) * | 1985-06-12 | 1987-09-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing 2-bromo-alpha-ergochristin |
| DE3522894A1 (de) * | 1985-06-24 | 1987-01-02 | Schering Ag | Verwendung von tergurid als geriatrikum |
| DE3533672A1 (de) * | 1985-09-19 | 1987-03-26 | Schering Ag | Neue 12- und 13-substituierte ergolinderivate |
| DE3533675A1 (de) * | 1985-09-19 | 1987-03-26 | Schering Ag | Neue 12- und 13-brom-ergolinderivate |
| DE3535930A1 (de) * | 1985-10-04 | 1987-04-09 | Schering Ag | Neue 2-substituierte ergolinderivate |
| DE3535929A1 (de) * | 1985-10-04 | 1987-04-09 | Schering Ag | 1,2-disubstituierte ergolinderivate |
| US5242678A (en) * | 1986-07-10 | 1993-09-07 | Schering Aktiengesellschaft | BR*-diagnostics for monoamine receptors |
| DE3623438C2 (de) * | 1986-07-10 | 1998-04-09 | Schering Ag | In 2-Stellung mit radioaktivem Iod markierte Ergolinylharnstoffderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Diagnostika |
| GB8824744D0 (en) * | 1988-10-21 | 1988-11-30 | Erba Carlo Spa | Antiemesis ergoline derivatives |
| DE10053397A1 (de) | 2000-10-20 | 2002-05-02 | Schering Ag | Verwendung eines dopaminergen Wirkstoffes zur Behandlung von dopaminerg behandelbaren Erkrankungen |
| DE10066158B4 (de) | 2000-08-24 | 2007-08-09 | Neurobiotec Gmbh | Verwendung eines transdermalen therapeutischen Systems zur Behandlung des Restless-Legs-Syndroms |
| GB0307377D0 (en) * | 2003-03-31 | 2003-05-07 | Merad Pharmaceuticals Ltd | Ergoline derivatives |
| EP2083008A1 (en) * | 2007-12-07 | 2009-07-29 | Axxonis Pharma AG | Ergoline derivatives as selective radical scavengers for neurons |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH573937A5 (cs) * | 1971-08-05 | 1976-03-31 | Spofa Vereinigte Pharma Werke | |
| US4348392A (en) * | 1974-07-19 | 1982-09-07 | Sandoz Ltd. | 8α-Substituted ergoline-I derivatives |
| GB1517973A (en) * | 1974-07-19 | 1978-07-19 | Sandoz Ltd | 6-methyl-8alpha-n,n-dimethylsulphamoylaminoergoline i |
| CH615929A5 (en) * | 1975-06-02 | 1980-02-29 | Sandoz Ag | Process for the preparation of novel ergoline compounds |
| DE2656344A1 (de) * | 1975-12-23 | 1977-07-07 | Sandoz Ag | Ergolinderivate, ihre verwendung und herstellung |
| DE2924102A1 (de) * | 1979-06-13 | 1980-12-18 | Schering Ag | Neue (ergolin-yl)-n'.n'-diaethylharnstoffderivate, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung als arzneimittel |
| EP0021206B1 (de) * | 1979-06-13 | 1983-06-22 | Schering Aktiengesellschaft | Neue (Ergolin-yl)-N', N'-diäthylharnstoff-Derivate, ihre Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel |
| DE3001752A1 (de) * | 1980-01-16 | 1981-07-30 | Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin | Verfahren zur herstellung von 8(alpha)-substituierten 6-methylergolinen |
| DE3101535A1 (de) * | 1981-01-14 | 1982-08-12 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Neue (2-halogen-ergolinyl)-n'.n'-diethyl-harnstoffderivate, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung als arzneimittel |
| DE3309493A1 (de) * | 1983-03-14 | 1984-09-20 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue ergolin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie verwendung als arzneimittel |
| DE3340025C2 (de) * | 1983-11-03 | 1986-01-09 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Verfahren zur Herstellung von 2-Brom-8-ergolinyl-Verbindungen |
-
1981
- 1981-01-14 DE DE19813101535 patent/DE3101535A1/de not_active Withdrawn
- 1981-12-22 SU SU813366005A patent/SU1097199A3/ru active
- 1981-12-24 YU YU03071/81A patent/YU307181A/xx unknown
-
1982
- 1982-01-08 AU AU79298/82A patent/AU547987B2/en not_active Ceased
- 1982-01-10 IL IL64745A patent/IL64745A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-01-11 DD DD82236660A patent/DD202027A5/de unknown
- 1982-01-12 EP EP82730003A patent/EP0056358B1/en not_active Expired
- 1982-01-12 AT AT82730003T patent/ATE26716T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-01-12 GR GR66982A patent/GR75159B/el unknown
- 1982-01-12 DE DE8282730003T patent/DE3276114D1/de not_active Expired
- 1982-01-13 HU HU8294A patent/HU186898B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-01-14 CS CS82303A patent/CS227030B2/cs unknown
- 1982-01-14 DK DK013382A patent/DK161146C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-01-14 CA CA000394121A patent/CA1175043A/en not_active Expired
- 1982-01-14 JP JP57003503A patent/JPS57145875A/ja active Granted
- 1982-01-14 ES ES508735A patent/ES8304127A1/es not_active Expired
- 1982-01-14 IE IE66/82A patent/IE52849B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-01-14 CS CS826357A patent/CS227048B2/cs unknown
- 1982-12-03 ES ES517919A patent/ES8307802A1/es not_active Expired
-
1987
- 1987-03-02 US US07/021,582 patent/US4853390A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SU1097199A3 (ru) | 1984-06-07 |
| DK13382A (da) | 1982-07-15 |
| DE3276114D1 (en) | 1987-05-27 |
| DK161146B (da) | 1991-06-03 |
| AU547987B2 (en) | 1985-11-14 |
| EP0056358B1 (en) | 1987-04-22 |
| DE3101535A1 (de) | 1982-08-12 |
| YU307181A (en) | 1983-12-31 |
| ES508735A0 (es) | 1983-03-01 |
| IE52849B1 (en) | 1988-03-30 |
| ES8304127A1 (es) | 1983-03-01 |
| CS227048B2 (en) | 1984-04-16 |
| EP0056358A1 (en) | 1982-07-21 |
| IE820066L (en) | 1982-07-14 |
| DD202027A5 (de) | 1983-08-24 |
| DK161146C (da) | 1991-11-11 |
| HU186898B (en) | 1985-10-28 |
| ES517919A0 (es) | 1983-08-16 |
| US4853390A (en) | 1989-08-01 |
| JPS57145875A (en) | 1982-09-09 |
| ES8307802A1 (es) | 1983-08-16 |
| ATE26716T1 (de) | 1987-05-15 |
| JPH0437079B2 (cs) | 1992-06-18 |
| AU7929882A (en) | 1982-07-22 |
| IL64745A0 (en) | 1982-03-31 |
| GR75159B (cs) | 1984-07-13 |
| CA1175043A (en) | 1984-09-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS227030B2 (en) | Method of preparing (2-halogenergolinyl)-n,n-diethylurea derivatives | |
| FI65777C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara erolinderivat | |
| HU211490A9 (en) | Piperidine derivatives, their preparation and their application in therapeutics | |
| US4054660A (en) | Method of inhibiting prolactin | |
| WO2016118541A1 (en) | Ergoline compounds and uses thereof | |
| PL151562B1 (en) | Process for the preparation of 2-halogenated ergoline derivatives | |
| IE51676B1 (en) | 2(3h)-indolones,process for their preparation and compositions containing them | |
| HU191396B (en) | Process for preparing ergolinyl-urea derivatives and pharmaceutical preparations containing the same | |
| US5401748A (en) | 2,14-disubstituted ergolines, their production and use in pharmaceutical compositions | |
| DK170168B1 (da) | Pyridoindolderivater og fremgangsmåde til fremstilling deraf, farmaceutisk præparat der indeholder sådanne derivater og anvendelse af derivaterne til fremstilling af et præparat og som medikament | |
| CS248739B2 (en) | Production method of the new 2-substituted derivatives of ergoline | |
| CS247089B2 (en) | Production method of the 2-bromine-8-ergolinyl compounds | |
| CS256364B2 (en) | Method of 12 and 13 bromergoline's new derivatives production | |
| IL42730A (en) | D-6-methyl-2,8-disubstituted ergolines,their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US5173493A (en) | Pyridoindole derivatives and processes for preparation thereof | |
| US5180728A (en) | Pyrimidoindole derivatives and processes for preparation thereof | |
| HU193780B (en) | Process for producing 2-halogeno-6-methyl-ergol-9-ene derivatives and acid additional salts thereof | |
| CS248738B2 (en) | Production method of the new 2-substituted derivatives of ergoline | |
| EP0207695A2 (en) | 4-dialkylaminotetrahydrobenz[c,d]indoles | |
| RU2033414C1 (ru) | Производные 4,5,6,7-тетрагидробензимидазола | |
| US4219556A (en) | Substituted-8-phenylamino ergolines | |
| CS247100B2 (en) | Production method of 2-(trialkylsilyl)-ergoline | |
| CZ278319B6 (en) | 13-bromo and 13,14-dibromoergolines, process of their preparation and use | |
| JPH0240647B2 (ja) | Purorakuchinbunpyokuseizai | |
| KR790000947B1 (ko) | 헤테로싸이클릭 화합물의 제조방법 |