KR790000947B1 - 헤테로싸이클릭 화합물의 제조방법 - Google Patents

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Description

헤테로싸이클릭 화합물의 제조방법

본 발명은 다음 구조식(I)의 신규 헤테로싸이클릭화합물의 제조방법에 관한 것이다.

상기식에서,

R은 3-피리딜 또는, 저급알킬, 저급알콕시, 저급알킬치오, 페녹시, 할로겐, 하이드록시 또는

기의 하나 또는 폴리치환된 3-피리딜기이다.

R₁및 R₂는 각각 수소 또는 저급알킬이다. 본 발명의 방법에 의하여, 다음구조식(Ⅱ) 화합물을 구조식(Ⅲ)의 아민과 반응시켜서, 구조식(Ⅰ) 화합물을 제조한다.

상기식에서 R은 상술한바와 같다.

구조식(Ⅰ) 화합물은 다음 구조식(Ⅰa) 및 (Ⅰb)로 표시되는 이성체가 있으며 두 이성체는 통상의 방법으로 분리 및 정제된다.

상기식에서 R은 상술한 바와 같다.

할로겐은 불소, 취소, 염소(특히 염소)를 나타낸다. 피리딘핵의 치환체로서의 알킬, 알콕시, 알킬치오기 및 R₁및 R₂로 표시되는 것은 탄소수 1-4를 함유하고 있다. 폴리치환이란 디 또는 특히 모노치환을 뜻한다. 치환체는 피리딜환 질소원자에 대하여는 올소 위치이며, 아미노에르고된 치환체에 대하여는 특히 파라위치이다.

구조식(Ⅱ) 화합물을 구조식(Ⅲ) 화합물과 결합시킴과 동시에 환원시키는 반응은 귀금속촉매, (특히 팔라듐금속)의 존재하에 촉매적 수소화 반응으로 수행하며 이 촉매는 담체(예를들면 활성탄)에 실어서 사용할 수 있다. 수소화반응은 적당한 유기용매(예를들면 메타놀과 같은 저급지방족 알콜이나 빙초산과 같은 카복실산)에서 행하면 효과적이다. 수소화반응은 실온에서 행할수도 있다.

구조식(Ⅱ) 화합물을 화학적으로 구조식(Ⅲ) 화합물과 반응시킬때는 결과의 물질이 쉬프염기의 형태로 있을 수 있다. 환원반응은 소디움 브로하이드라이드나 시아노보로하이드라이드와 같은 환원제로서 쉬프염기를 환원시킴이 좋다. 이 반응에서 적당한 온도는 약 0℃이다.

반응은 메타놀과 디옥산의 혼합물과 같은 불활성 유기 용매중에서 행함이 바람직하다.

쉬프염기는 구조식(Ⅱ) 화합물과 구조식(Ⅲ) 화합물을 탄산칼륨과 같은 적당한 축합제의 존재하에 불활성 기체중에서 용융시켜서 만들수 있다. 필요하면 쉬프염기는 그대로 사용할 수도 있다.

결과로 얻어진 반응혼합물의 정제는 공지의 방법인 할로겐화 탄화수소(예를들면 메틸렌 클로라이드)/저급지방족알콜(예를들면 메타놀)을 여러 비율로한 것과 같은 용매 혼합물을 사용한 실리카겔 크로마토그라피로 분리한다.

구조식(Ⅱ)화합물은 다음구조식(Ⅴ) 화합물을 산과 반응시켜서 얻어진다.

적당한 산은 염산 수용액과 같은 무기산이다. 반응은 환류조건하와 같은 상승된 온도에서 행함이 적당하다.

구조식 (Ⅴ) 화합물은 다음구조식 (Ⅳ)의 6-메틸-△^8,9-에르고린-8-카복실산의 반응성기능 유도체를 불활성 무수 용매중에서 알카리 아자이드와 반응시켜서 얻는다.

사용되는 6-메틸-△^8'9-에르고린-8-카복실산의 반응성 기능유도체는 탄소수 1-3함유의 지방족 모노 카복실산의 N-디(저급) 알킬-치환산아마이드와 옥사릴클로라이드, 포스겐 또는 치오닐클로라이드와 같은 할로겐화제로 형성된 복합물과의 부가생성물이다.

구조식(Ⅳ)의 산의 카보디이미드나 황산 또는 트리폴로로 초산과의 혼합무수물은 공지의 방법으로 제조될수도 있다. 적당한 반응온도는-20∼20℃이며 적당한 아자이드는 소디움 아자이드이다.

구조식(Ⅰ) 화합물의 산 부가염형태는 유리염기로부터 통상의 방법으로 얻어질수 있으며 역으로 염에서 염기를 유리할 수도 있다. 염형성에 적당한 산은 주석산, 말레인산, 염산 또는 취화수소산등이며 화합물은 수화물형태와 같은 수화결정상태로 존재할수도 있다.

출발물질중에서 특별히 기술하지 않은것은 공지이거나 또는 공지의 방법으로 제조 및 정제할수 있으며 또는 본문에 기술된 방법이나 공지의 방법의 유사반응으로 제조할 수 있다.

다음의 실시예에서 온도는 섭씨를 표시하며, 어떤경우에서는 3-피리딜기가 5-피리딜기를 나타낸것도 있음을 알려둔다.

[실시예 1]

6-메틸-8-(3-피리딜) 아미노-에르고린

6-메틸-8-옥소-에르고린 24.0g, 3-아미노-피리딘 34.0g 및 탄산칼륨 4.0g을 질소기류하여 설폰화 프라스크에서, 150℃로 가열한 다음, 이 온도에서 6시간동안 유지한다. 다음에 검은 덩어리로 얻어진 쉬프염기를 메타놀/디옥산(1 : 1) 혼합액 400cc에 용해시키고, 용액을 0。로 냉각시킨다. 다음에 0。에서 교반하면서 1시간 이내에 소디움 보로하이드라이드 18.9g을 조금씩 가하여 환원시킨다.

반응혼합물을 로타리증발기에서 증발 건조시키고 메틸렌클로라이드 2.5ℓ에 넣은다음 물 1ℓ씩으로 6회 세척한다. 물층을 모아서 메틸렌클로라이드 1ℓ로 진탕하여 분리하고 유기상을 망초로 탈수한다음, 활성탄 3g으로 처리한 다음 탈크로 여과하고 증발농축시킨다. 갈색 거품형태로 얻어진 잔유물을 에타놀 500cc에 녹여서 정제한 다음, L(+)-주석산 22.5g을 에타놀 1ℓ에 용해시킨 용액을 가하여 주석산염으로 침전시킨다. 주석산염을 여과하고 에텔 200cc로 세척한 다음 건조시킨다. 결과로 얻어진 염을 더울때에 물 1.5ℓ에 용해시킨다. 2N-가성카리로 pH7로 조절한다음 메틸렌 클로 라이드 2ℓ로 3회 추출한다. 메틸렌클로라이드상을 망초로 탈수한다음 탈크로 여과하고 증발 농축시킨다.

결과로 얻어진 조염기를 메틸렌클로라이드/메타놀(98 : 2)의 실리카겔(멜크 0.05-0.2mm) 800g으로 크로마토그라피한다. 순수한 염기는 거품의 형태로 얻어진다. 이 염기를 에타놀 20cc에 용해시키고 증류수 3cc를 가하여 6-메틸-8-(3-피리딜아미노)-에르고린(8R/8S혼합물)을 석출시킨다. (융점 125-131。)

[

]_D ²⁰=+70.1

(0.998 피리딘에서)

[

]_D ²⁰=+100.4

(C=0.954클로로포름에서)

비스-[6-메틸-8-(3-피리딜아미노)에르고린] 주석산염

L(+)주석산 10.2g을 에타놀 300cc에 용해시킨 더운 용액을 6-메틸-8-(3-피리딜아미노)에르고린 14.5g을 에타놀 300cc에 용해시킨 용액에 가한다. 트리 주석산염이 곧 침전한다. 혼합물을 0

에서 1시간 유지하고 여과한다. 결정을 에타놀 30cc로 세척하고 80

에서 고도진공으로 건조시켜서 융점 151-153

의 비스-[6-메틸-8-(3-피리딜아미노) 에르고린] 트리주석산염이 얻어진다.

[

]_D ²⁰=-57.9

(C=0.342에타놀에서)

[실시예 2]

6-메틸-8-(3-피리딜아미노)에르고린

6-메틸-8-옥소-에르고린 하이드로겐 말레에이트 17.8g, 3-아미노-피리딘 23.5g을 메타놀 500cc에 용해시키고 보통조건하에서 활성탄의 10%팔라듐 12g을 가하여 수소화시킨다. 수소화가 완결된후에 (약 120시간) 촉매를 여과시키고, 여액을 60

의 수욕중에서 진공 농축시키고 결과로 얻어진 잔유물을 메틸렌 클로라이드를 유출액으로한 30배량의 실리카겔로 크로마토그라피하여 분리 및 정제한다.

크로마토그라피하여 이성체로의 분리는 다음과 같이 행한다.

메타놀 2% 또는 3%를 가한 메틸렌클로라이드 유출액은 이성체(Ⅰa)를 생성한다.

6-메틸-8S-(3-피리딜아미노)에르고린

융점 : 160-161

(아세톤에서),

[

]_D ²⁰=+70±3

(C=0.58, 피리딘중에서) 또는 =+41±20(C=0.56 메 타놀중에서)

그 염산염은 이소프로파놀/에텔에서 결정화된다.

융점 220

(분해/진공),

[

]_D ²⁰=-38

(C=0.48, 50%에타놀에서)

메타놀 3%-5%를 가한 메틸렌클로라이드로 더 유출시키면 이성체 혼합을 다음에 순수(Ⅰb)한이성체가 얻어진다.

6-메틸-8R-(3-피리딜아미노)에르고린

융점 : 230-232

(아세톤에서),

[

]_D ²⁰=-82

±3

(C=0.52, 피리딘중에서)

또는=-40

±2

(C =0.52, 메타놀에서)

[실시예 3]

6-메틸-8-(2-메톡시-5-피리딜아미노)에르고린

6-메틸-8-옥소-에르고린 35.6g을 빙초산 1.4

에 용해한 용액을 활성탄중의 10% 팔라듐 35g 및 2-메톡시-5-아미노피리딘 18.6g을 빙초산 400cc에 넣은 액에 적가하면서 보통의 상태하에서 수소화시킨다. 부가는 약 7시간동안 계속 한다. 수소화가 완결된 다음에 촉매를 여과하고, 여액을 진공중에서 농축한다음 결과로 얻어진 잔유물을 메틸렌클로라이드(이소프로파놀 15%를 가한)에 용해하고 얼음으로 냉각시킨 암모니아수로 세척한다.

유기상을 합하여 탈수하고 증발농축시켜서 얻어진 잔유물을 80배량의 실리카겔(메틸렌클로라이드 유출제)의 크로마토그라피(메타놀량을 증가시켜 가하여)하여 이 성체를 분리한다.

메타놀 2%를 가한 메틸렌클로라이드로 유출시켜서 이성체(Ⅰa)를 얻는다.

6-메틸-8S-(2-메톡시-5-피리딜아미노)에르고린

디염산염 : 융점 225

부터 분해(메타놀/아세톤으로 결정화)

[

]_D ²⁰=-78±3

(C=0.5 메타놀/물(1 : 1)에서)

메타놀 4%를 가한 메틸렌 클로라이드를 유출제로하여 이성체(Ⅰb)를 얻는다.

6-메틸-8R-(2-메톡시-5-피리딜아미노)에르고린

융점 : 265

부터(분해) (메타놀/아세톤에서)

[

]_D ²⁰=-78±3

(C =0.5피리딘에서)

디염산염 : 융점 200

부터(분해) (이소프로타놀에서)

(

)_D ²⁰=-38±30

(C=0.5에타놀/물 1 : 1에서

[실시예 4]

6-메틸-8-(2-에톡시-5-피리딜아미노)에르고린

다음의 화합물(이성체 Ⅰa 및 Ⅰb)는 실시예(3)에 기재된 유사반응으로 2-에톡시-5-아미노피리딘과 6-메틸-8-옥소-에르고린으로부터 팔라듐의 존재하여 반응시켜 제조한다.

6-메틸-8S-(2-에톡시-5-피리딜아미노)에르고린

융점 : 148-150

(아세톤/에텔에서)

[

]_D ²⁰=+68±3

(C=0.5 피리딘중에서)

6-메틸-8R-(2-에톡시-5-피리딜아미노)에르고린

융점 : 270

부터(분해) (메타놀/에텔에서)

[

]_D ²⁰=-79

±3

(C=0.5피리딘에서

[실시예 5]

6-메틸-8-(2-이소프로폭시-5-피리딜아미노) 에르고린

다음의 화합물(이성체 Ⅰa 및 Ⅰb)은 팔라듐의 존재하에 실시예(3)에 기재된 유사반응에 의하여 2-이소프로폭시-5-아미노피리딘과 6-메틸-8-옥소-에르고린으로부터 제조된다.

6-메틸-8S-(2-이소프로폭시-5-피리딜아미노)에르고린

융점 : 104-105

(아세톤/에텔에서)

[

]_D ²⁰=+65±3

(C=0.5 피리딘에서)

6-메틸-8R-(2-이소프로폭시-5-피리딜아미노) 에르고린

융점 : 243-244

(아세톤/에텔에서)

[

]_D ²⁰=-77±3

(C=0.5 피리딘에서)

[실시예 6]

6-메틸-8-(2-n-부톡시-5-피리딜아미노)에르고린

다음의 화합물(이성체 Ⅰa 및 Ⅰb)을 팔라듐의 존재하에 실시예(3)에 기술된 유사방법으로, 2-n-부톡시-5-아미노피리딘과 6-메틸-8-옥소-에르고린으로부터 제조한다.

6-메틸-8S-(2-n-부톡시-5-피리딜아미노)에르고린

융점 : 81-82

(에텔/석유에텔에서)

[

]_D ²⁰=+67

±3

(C=0.5피리딘에서)

디브로마이드 : 융점 205

부터(분해)

[

]_D ²⁰=-37±3

(C=0.5에타놀/물 1 : 1에서)

6-메틸-8R-(2-n-부톡시-5-피리딜아미노) 에르고린

융점 185-187

(메타놀/에텔에서)

[

]_D ²⁰=-67±3

(C=0.5 피리딘에서)

디브로마이드 : 융점 225

(분해) (메타놀/에텔에서)

[

]_D ²⁰=-35±3

(C=0.5에타놀/물 1 : 1에서)

[실시예 7]

6-메틸-8-(2-t-부톡시-5-피리딜아미노)에르고린

다음의 화합물(이성체 Ⅰa 및 Ⅰb)은 팔라듐의 존재하에 실시예(3)에 기술된 유사한 방법으로 2-페녹시-5-아미노피리딘과 6-메틸-8-옥소-에르고린으로터 제조한다.

6-메틸-8S-(2-t-부톡시-5-피리딜아미노)에르고린

하이드로진 말레에이트

융점 : 112-114

(아세톤/에텔에서)

[

]_D ²⁰=-35±3

(C=0.5에타놀/물 1 : 1에서

6-메틸-8R-(2-t-부톡시-5-피리딜아미노)에르고린

융점 : 244-246

(메타놀/에텔에서)

[

]_D ²⁰=-78±3

(C=0.5피리딘에서

[실시예 8]

6-메틸-8-(2-페녹시-5-피리딜아미노)에르고린

다음의 화합물(이성체 Ⅰa 및 Ⅰb)은 팔라듐의 존재하에 실시예(3)에 기술된 방법의 유사방법으로 2-페녹시-5-아미노피리딘과 6-메틸-8-옥소-에르고린으로부터 제조한다.

6-메틸-8S-(2-페녹시-5-피리딜아미노) 에르고린

융점 : 186-188

(아세톤/초산에틸에서)

[

]_D ²⁰=+64±3

(C=0.5피리딜에서)

6-메틸-8R-(2-페녹시-5-피리딜아미노)에르고린

융점 : 240-241

(메타놀/아세톤에서)

[

]_D ²⁰=-70±3

(C=0.5피리딘에서

다음의 화합물은 실시예 2-8에 기술된 유사반응으로 상응하는 아민을 사용하여 제조할수 있으며 이들의 이성체로 분리할수 있다.

[실시예 14]

6-메틸-8-(2-치오메틸-5-피리딜아미노)에르고린

다음의 화합물은 소디움보론 하이드라이드의 존재하에 실시예(1)에 기술된 유사방법으로 2-치오메틸-5-아미노피리딘과 6-메틸-8-옥소-에르고린으로부터 제조된다.

6-메틸-8S-(2-치오메틸-5-피리딜아미노)에르고린

주석산염 헤미하이드레이트 : 융점 218

부터 분해(메타놀/아세톤에서), [

]_D ²⁰=+70±5

(C=0.1 피리딘에서)

출발물질로 사용되는 6-메틸-8-옥소-에르고린은 다음과 같이 제조할 수 있다.

a) 6-메틸-△^8'9-에르고렌-8-카복실산 아자이드 염산염

무수디메틸 포름아마이드 23cc를 질소기류중의 설폰화 푸라스코에 미리 넣은 무수 클로로포름 100cc에 가한다.

혼합물을-20

로 냉각시키고 무수클로로포름 50cc에 옥사틸 클로라이드 10.4cc를 용해시킨 용액을 교반하면서 15-20분 사이로 흘러 넣는다. 교반은 약 20분동안 계속한다.

무수디메틸포름아마이드 77cc를, 질소기류중에서 무수 클로로포름 200cc에 6-메틸-△^8,9-에르고렌-8-카복실산 26.8g을 현탁시킨 액에 가한다음, 혼합물을-30

로 냉각시킨다. 상기에서 제조된 용액을 온도를 조금씩 상승시키며 질소기류중에서 이 용액에 가한다.

이때에 최초 회갈색이 자색으로 변화한다.

결과로 얻어진 반응혼합물을-20

에서 맹열히 교반하면서 질소기류중에서 무수클로로포름 300cc에 분말화한 소디움아자이드 14.3g을 넣은 현탁액에 가한다음, 다시 소량씩의 클로로포름을 넣는다.

욕조를 냉각시키지 않고 반응혼합물을 1시간 더 교반한다. 반응온도는 약+15

로 상승한다.

이때 반응혼합물은 녹색을 띄운 흑색으로 변한다.

r.p.m 3,000의 원심분리기에서 20분간 원심분리한다음, 녹-흑 색용액을 따르고, 결과로 얻어진 잔유물을 클로로포름 300cc에 다시 넣고 그라스흡인 필터(G3)에서 여과한다. 여과 잔유물을 얼음물 200cc씩으로 3회 현탁시키고 매회마다 흡인여과 하고 마지막으로, 디에틸에텔 300cc로 세척한다.

6-메틸-△^8,9-에르고렌-8-카복실산 아자이드 염산염이 짙은 초록색으로 얻어지며 이것은 건조시키지 않고 다음반응에 사용된다.

b. 6-메틸-8-옥소-에르고린

0.2N-염산의 끓는액 1,000cc를 상기에서 얻은 건조하지않은 조 6-메틸-△^8,9-에르고렌-8-카복실산 아자이드 염산염에 쏟아 넣는다. 즉시 질소가 심하게 발생한다. 오일욕을 미리 150-160

로 가열한 속에서 가열하여 질소 발생을 완결시킨다. 흑갈색 현탁액을 맑게 변한다. 다음에 실온으로 냉각시킨후 혼합물을 디에틸에텔 2,000cc로 덮은다음 교반하면서 N-중탄산소다 약 150cc로 알카리성(pH 8)으로 한다.

층을 디에틸에텔 500cc 양씩으로 3회 수용성을 추출하여 분리하고, 에텔층을 물 200cc씩으로 에텔층을 2회 세척한다. 에텔추출액을 망초로 탈수시킨다음, 활성탄 2g을 가하고 3분간 교반한다음, 하이풀로(Hyflo)층으로 여과하여 투명한 여액을 얻고, 여액을 진공중에서 농축시켜서 약 50cc로 농축시켜서 6-메틸-8-옥소-에르고린이 황색 또는 담갈색으로 결정화된다.

융점 : 206

(분해) 또는 고도진공에서 228

(분해)

[

]_D ²⁰=78°(C=0.5피리딘에서

구조식(Ⅰ)화합물은 약리학적 효과를 가지고 있다. 특히, 이들 화합물은 동물을 사용한 표준시험에서 프로락틴 분리 저해작용을 가진다.

[그로스베너(Grosvenor)와 메나(Mena)의 J. Endocr 52, 11 (1972)의 방법으로 측정]

그러므로 본 화합물은 유루증(Galartorrhea) 및 유방암의 치료등과 같은 유즙 분비저해제를 사용할수 있다.

또한 본 화합물은 쥐에서 테트라베나진 유도의 강경증(Catalepsy)의 길항작용이나, 니그로 스트리아탈파스웨이(Nigro striatal partway)에 6-하이드록시-도파민을 주입하여 일어난 병변에서의 회전운동 유도등에서 알수있는 바와같이 중추도파미너직 자극작용을 가지고 있다.

그러므로 본 화합물은 파킨논씨 증후군의 치료제로서도 사용할 수 있다.

상술한 용도로는, 일일용량 약 0.5-50mg을, 단위투여용량 약 0.1-25mg 또는 지속성 형태로하여 1일 2-4회 분복한다.

구조식(Ⅰa)화합물이 특히 흥미 있는 작용을 나타내며, 특히 6-메틸-8S-(3-피리딜아미노)에르고린이 좋은 효과를 나타낸다.

구조식(Ⅰ)화합물은 약학적으로 응용할 수 있는 산부 가염으로 하여 투여할 수 있다.

Claims (1)

1. 다음 구조식(Ⅱ) 화합물을 구조식(Ⅲ) 화합물과 반응시키고 환원시켜서 구조식(Ⅰ)화합물을 제조하는 방법

   

   상기식에서

   R은 3-피리딜 또는 저급알킬, 저급알콕시, 저급알킬치오, 페녹시, 할로겐, 하이드록시 또는

   

   기로 모노 또는 폴리치환된 3-피리딜기이며,

   R₁및 R₂은 각각은 수소 또는 저급알킬이다.