NO792476L - Fremgangsmaate for fremstilling av organiske forbindelser - Google Patents

Fremgangsmaate for fremstilling av organiske forbindelser

Info

Publication number
NO792476L
NO792476L NO792476A NO792476A NO792476L NO 792476 L NO792476 L NO 792476L NO 792476 A NO792476 A NO 792476A NO 792476 A NO792476 A NO 792476A NO 792476 L NO792476 L NO 792476L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
alkyl
compound
formula
benzyl
compounds
Prior art date
Application number
NO792476A
Other languages
English (en)
Inventor
Regis Dupont
Patrick Lardenois
Claude Morel
Jonathan Frost
Gabor Istvan Koletar
Original Assignee
Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR7822352A external-priority patent/FR2432025A1/fr
Priority claimed from FR7822353A external-priority patent/FR2432026A1/fr
Application filed by Synthelabo filed Critical Synthelabo
Publication of NO792476L publication Critical patent/NO792476L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av derivater av fluorener og fluorantener, i form av rasemater eller enantiomerer med den generelle formel I
hvori
n er 1 eller 2,
er hydrogen, halogen, alkyl eller alkoksy,
R2er hydrogen, alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, benzyl, halogen-benzyl, alkyl-benzyl, alkoksy-benzyl, acyl, alkoksykarbonyl eller alkyl-aminokarbonyl,
er hydrogen eller alkyl,
R^er hydrogen, alkyl, acyl eller aroyl,
hvori alkyl- og alkoksy-gruppene har 1-4 karbonatomer, og det særegne ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen er at man først fremstiller forbindelsen (I)
hvori
R_ er alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, benzyl eller substituert benzyl, og
R4er H,
ved omdannelse i surt miljø av en forbindelse med formel VII
hvori•
m er 0 eller 1,
R 1 og R^har de ovennevnte betydninger, og
R2er alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, benzyl eller substituert benzyl, eller
om ønsket, for fremstilling av forbindelsene med formel (I)
hvori R2er H, debenzyleres en erholdt forbindelse med formel (I) hvori R2er benzyl, eller
om ønsket, for fremstilling av forbindelser med formel (I)
hvori R^er alkyl, acyl eller aroyl, underkastes en erholdt forbindelse med formel (I) hvori R^er H, for en alkylering eller acylering, eller
om ønsket for fremstilling av forbindelser med formel (I)
hvori R2er acyl/alkoksykarbonyl eller alkylaminokarbonyl, underkastes en erholdt forbindelse med formel (I) hvori R2
er benzyl, for en debenzylering, og den erholdte forbindelse med formel (I) omsettes med en forbindelse hvor gruppen R2
betyr acyl, alkoksykarbonyl eller alkylaminokarbonyl (alkylklorformiat, syreanhydrid, syreklorid, alkylisocyanat).
Man fremstiller således forbindelsene (I) hvori R^har en
annen betydning enn H ved å gå ut fra forbindelser (I) hvori R^er H (eventuelt uten å isolere de sistnevnte) ved direkte alkylering eller acylering. Forbindelsene (I) hvori R^er acyl kan reduseres til forbindelser (I) hvori R^er alkyl.
Forbindelser (I) hvori R2er H kan oppnås ved å debenzylere forbindelser med formel (I) hvori R2er benzyl.
Forbindelsene (I) hvori R^er acyl, alkylaminokarbonyl eller alkoksykarbonyl kan oppnås ved å gå ut fra tilsvarende forbindelser (I) hvori R2er benzylradikalet, ved debenzylering gjennomført i nærvær av palladium på karbon under et hydrogentrykk på 3 til 4 kg/cm hvoretter den oppnådde forbindelse reageres med en forbindelse som bærer gruppen R2(alkylklorformiat, eddiksyreanhydrid, syreklorid, alkylisocyanat).
Utgangsforbindelsene (VII) i form av rasemater eller enantiomerer, er nye forbindelser med unntagelse av de forbindelser hvori m = 1, R1= H eller Br-9, R2= CH3og R3= H.
Forbindelsene (VII) hvor m = 0
har et asymmetrisk karbonatom i 1lb-stillingeh. Forbindelsene (VII) hvori m = 1
har et asymmetrisk karbonatom i 12b-stillingen.
o
Forbindelsene (VII) kan fremstilles fra en forbindelse med formel (II).
hvori
R^, R^og m har den ovennevnte betydning.
To fremgangsmåter tillater fremstilling av forbindelsene (VII) fra utgangsforbindelsene (II) og disse metoder er gjen-gitt i de etterfølgende skjemaer 1 og 2. I disse skjemaer er R^et alkyl-, cykloalkyl-, cykloalkylalkyl- eller eventuelt substituert benzyl-radikal. Etter fremgangsmåten i reaksjonsskjerna 1, fremstilles forbindelsene (VII) ved å gå ut fra forbindelsene (II) i form av base, ved reaksjon med et isocyanat med formel R^^ C^ i et nøytralt løsningsmiddel som cykloheksan eller metylenklorid, ved en temperatur varierende fra omgivelsenes temperatur til tilbakeløpstemperaturen for løsningsmidlet, deretter ring-sluttes den oppnådde forbindelse (III) ved hjelp av salt-
syre i alkoholisk miljø ved tilbakeløpstemperaturen for alkohol, og til slutt reduseres den oppnådde forbindelse (IV) til forbindelsen (I) ved hjelp av 1itiumaluminiumhydrid i et løsningsmiddel som dioksan eller tetrahydrofuran, ved tilbakeløpstemperaturen for løsningsmidlet.
Utgangsforbindelsene (II) oppnås på kjent måte:
De utgangsforbindelser (II) hvori R.. = alkyl fremstilles ved
å gå ut fra tryptamin som eventuelt er substituert i henhold til det følgende reaksjonsskjerna:
Denne reaksjon er beskrevet i litteraturen. Det er mulig å oppnå utgangsforbindelsene (II) hvori R^= H og m = 1 ved å gå ut fra tryptamin-hydrokloridet som eventuelt er substituert, etter det følgende reaksjonsskjema:
Fremstillingseksempel: R. = H.
1. Man fremstiller en suspensjon av 115 g (0,55 mol) oksal-acetat av dietylnatrium i 500 cm 3EtOH. Det tilsettes sakte 50 cm 3 HCl med densitet 1,18 (tilsvarende 0,55 mol). Den oppnådde suspensjon tilsettes i volumforhold 1/3 til en suspensjon av 98,2 g (0,5 mol) av hydrokloridet av tryptamin i 500 cm<3>EtOH ved kokepunktet. Tilbakeløpet opprettholdes under om-røring i 2 timer hvoretter den neste 1/3 av suspensjonen tilsettes hvoretter blandingen kokes under tilbakeløp ennå i 2 timer og den siste 1/3 tilsettes. Det avdestilleres omtrent 7 00 cm 3 EtOH og blandingen far avkjøle seg over natten. Den krystallinske masse avsuges på filteret og vaskes med vann (4 x 100 cm 3 ) for a o fjerne NaCl hvoretter det vaskes med aceton.
Etter tørking oppnås produktet som smelter under spalting ved 230°C.
2. En suspensjon av 67,8 g av diesteren oppnådd ovenfor i 700 cm 3 vann inneholdende 70 g NaOH kokes i 48 timer. Etter avkjøling tilsettes 200 cm 3 HCl (d = 1,19). Det dannes et bunnfall som omrøres i en time. Det avsuges på filter, vaskes flere ganger med vann og deretter med aceton og til slutt med eter. 3. 25 g av den ovennevnte disyre bringes i suspensjon i 180 cm 3EtOH. Under omrøring mettes med gassformet HCl. Oppvarmingen følges av en fullstendig oppløsning. Det oppvarmes for å opprettholde tilbakeløpet over natten. Etter avkjøling avsuges på filter, vaskes med EtOH og deretter med eter. Det oppnås hvite krystaller av 2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido f3,4-bj indol-l-etylacetat i form av hydrokloridet.
Smp. = 260°C.
Utgangsforbindelsen (II) hvori R_ = H og m = 0 når R^ = H
er beskrevet i litteraturen (Z.J. Vijdélek et al, J.of Med. and Pharm.Chem. Bind 3, nummer 3 (1961) side 427-440).
De etterfølgende eksempler illustrerer oppfinnelsen. Mikro-analyser og spektre IR og RMN bekrefter strukturen av forbindelsene .
EKSEMPEL 1
6-metyl-l,2,3,3a,4,5,6,7-oktahydro-3,6,7a-triaza-cyklohepta £j kj fluoren
1. 2-karbamoyl-2,3,4,9-tetrahydro-pyrido [ 3, 4- hJ indol-l-etylacetat .
Man oppløser 26 g (0,088 mol) av hydrokloridet av 2,3,4,9-tetrahydro-lH pyrido /~3,4-b<_>7 indol-l-etylacetat (utgangs-forbindelse II) i varmt vann. pH skal være 4-5. Når reaksjonsblandingen har temperatur 50°C tilsettes en løsning av.8,7 g (0,13 mol) natriumcyanat i 150 cm 3 vann. Reaksjonsblandingen holdes ved 5 0°C under omrøring. Det omrøres i 4 timer ved 50°C og det overliggende vannlag settes bort over natten ved omgivelsenes temperatur og avsuges. Det tilsettes 200 cm 3 eter og omrøres hvoretter eterløsningen avsuges og den samme operasjon gjentas. Det oppnådde produkt er meget oppløselig i eter. Eterekstraktene forenes. Vaskes med sur-gjort vann for å, fjerne spor av utgangsproduktet og vaskes deretter med vann.
Produktet tørkes over Na2S0^ og løsningsmidlet avdampes.
Det oppnås en olje som utvikler et skum ved kraftig tørking. Produktet anvendes som det er i det følgende stadium.
2. 1, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12b-oktahydro-pyrimido [ l' , 6' -. 1, 2)
pyrido £3,4-bJ indol-2 , 4-dion.
11,1 g av den foregående forbindelse oppløses i 250 cm<3>
etanol under tilbakeløp. Ved denne temperatur tilsettes en mettet løsning av gassformet HCl i 55 cv m 3 etanol. Blandingen holdes ved tilbakeløpstemperaturen i 5 timer hvoretter den settes bort over natten ved omgivelsenes temperatur. Produktet avsuges på filter, vaskes med EtOH og deretter.med eter og tørkes. Det oppnås et produkt som er meget uoppløselig i de organiske løsningsmidler. Etter omkrystallisering fra dimetylformamid smelter produktet ved 3 65°C. 3. 3-metyl-l, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12b-oktahydro-pyrimido /l',6': 1, lj. pyrido [ 3, 4- h] indol-2 , 4-dion.
Til en løsning av 8 g (0,031 mol) av den foregående forbindelse
i 300 cm 3 dimetylformamid tilsettes 1,5 g (0,031 mol) natrium-hydrid i 50 % dispersjon i olje. Det omrøres i 1 time og 30 minutter uten at blandingen utsettes for fuktighet og deretter tilsettes 4,5 g (0,031 mol) metyljodid og reaksjonsblandingen settes bort over natten ved omgivelsenes temperatur under omrøring.
Den uorganiske rest fjernes ved filtrering hvoretter filtratet inndampes. Resten opptas i vann og dette medfører at den oppnås som et hvitt fast stoff. Dette omkrystalliseres fra etanol. Den rene forbindelse, oppnådd etter omkrystallisering fra metyl-etyl-keton, smelter ved 246-248°C. 4. 3-metyl-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydro-pyrimido /l',6',: 1, 2J pyrido- /3,4-bJ indol.
Til en kokende løsning av 4 g LiAlH^i 80 cm 3 dioksan tilsettes dråpevis i løpet av 3 0 minutter en suspensjon av 4 g av den under punkt 3 oppnådde forbindelse i 80 cm^ dioksan. Tilbakeløpet opprettholdes i en time etter avsluttet tilsetning. Etter avkjøling spaltes overskudd av hydrid med litt vann.
Det filtreres for å fjerne uorganisk bunnfall og dette vaskes flere ganger med eter. Det organiske filtrat tørkes over Na^SO^ og inndampes. Den oppnådde olje renses ved å føres gjennom en kolonne med silikagel (100 g) ved hjelp av en blanding kloroform/metanol 4/1. Ved utgnidning med etylacetat oppnås den ovennevnte forbindelse som etter omkrystallisering smelter ved 168°C. 5. 6-metyl-l,2,3,3a,4,5,6,7-oktahydro-3,6,7a-triaza-cyklo-hepta /j kj fluoren.
Oppløsningen av 11,1 g 3-metyl-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydro-pyrimido /l',6' : 1, 2] pyrido /3,4-bJ indol i 100 cm^ metanol omrøres og tilsettes 15 cm 3 metanol mettet med saltsyre. Opp-løsningen omrøres over natten ved romtemperatur. Det fortynnes med eter, avsuges på filter, faststoffet bringes i kontakt med NH^OH, etylacetat tilsettes, den organiske fase dekanteres, vaskes med vann og tørkes over Na2SO^. Løsningsmidlet avdampes og det oppnås en fast gul rest som utgnis med eter og tørkes.
Smp. = 108 - 109°C (fra petroleter).
EKSEMPEL 2
3-acetyl-6-metyl-l,2,3,3a,4,5,6,7-oktahydro-3-6-7a-triaza-cyklohepta /j kj fluoren.
5g av hydrokloridet av 6-metyl-l,2,3,3a,4,5,6,7-oktahydro-
3,6,7a-triaza-cyklohepta [ j kjfluoren gjøres alkalisk (forbindelse I, n = 2, R2= CH3, R = R3= R4= H) med NaHC03
og den fri base ekstraheres med CHC13. Kloroformekstraktene inndampes, det oppnådde faststoff oppløses i 10 ml pyridin og det tilsettes 6 ml eddiksyre anhydrid. Reaksjonsblandingen omrøres i 15 minutter ved omgivelsenes temperatur og deretter oppvarmes til tilbakeløpstemperaturen for å gjennomføre, reaksjonen. Reaksjonsblandingen helles avkjølt ut i vann (100 ml). Det ekstraheres med kloroform.
Etter inndamping av kloroformekstraktene oppnås en olje som utgnis med etanol og gir et faststoff. Etter omkrystallisering fra etanol smelter produktet ved 184°C.
EKSEMPEL 3
3-acetyl-10-metoksy-6-metyl-l,2,3,3a,4,5,6,7-oktahydro-3,6,7a-triaza-cyklohepta /j kj fluoren.
1. lH-pyrido /3,4-bJ 6-metyl-2,3,4,9-tetrahydro-indol-l-etylacetat.
I en kolbe innføres 20 g av hydrokloridet av 5-metoksytryptamin
i 100 ml etanol og blandingen bringes til tilbakeløpstemperaturen I en erlenmeyerkolbe anbringes 20,3 g av oksalacetatet av dietylnatrium og 100 ml etanol. Det tilsettes 8 ml konsentrert saltsyre og omrøres i 10 minutter. Suspensjonen av oksalatet i etanol innføres i suspensjonen av kryptaminet og blandingen holdes på tilbakeløpstemperaturen i 7 timer. Blandingen av-kjøles over natten. Løsningsmidlet avdrives og resten gjøres alkalisk med ammoniakk. Det ekstraheres 3 ganger med 300 ml kloroform. Kloroform avdrives og det oppnås en olje som kromatograferes over silika. Etter eluering med en blanding EtOH/CHCl3(2/8) oppnås en olje som krystalliseres med petroleter. Etter omkrystallisering smelter produktet ved 100°C.
Det tilsettes 150 ml av en løsning av 10 % NaOH og det oppvarmes ved tilbakeløpstemperaturen i 20 timer. Blandingen surgjøres med 50 ml konsentrert saltsyre og avsuges på filter»
Til den oppnådde forbindelse tilsettes en blanding av etanol
(250 ml) og konsentrert svovelsyre (20 ml). Blandingen holdes
på tilbakeløpstemperaturen i 4 timer. Etter avkjøling gjøres resten alkalisk og ekstraheres med kloroform. Etter avdamping av løsningsmidlet og kromatografering av den oppnådde olje på silika oppnås en forbindelse hvorfra man fremstiller maleatet fra etanol.
Smp. = 181°C.
2. N-metyl-£6-metoksy-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido £3-4bJ indolj -1-acetamid.
I et bomberør anbringes 15 g av forbindelsen oppnådd under
1 (base) og man tilsetter 500 ml av en 33 % løsning av metylamin i etanol. Det oppvarmes ved 100°C i 7 timer. Blandingen avkjøles over natten. Etanol avdrives og det oppnås et brunt faststoff som krystalliseres fra etanol. Smp. = 190°C. 3. 9-metoksy-3-metyl-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydro-2-okso- / *^ pyrimido fl',6' ; 1, 2} pyrido [ 3, 4b] indol.
I en erlenmeyerkolbe anbringes 10,3 g av forbindelsen oppnådd under punkt 2. Det tilsettes 100 ml etanol og 10 ml av en løsning av 30 % formaldehyd i vann. Det omrøres i 2 timer. Løsningsmidlet avdrives og det oppnås et hvitt faststoff som omkrystalliseres fra etanol. Smp. = 224°C. 4. 9-metoksy-3-metyl-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydro-pyrimido fl', 6' : l,2j pyrido /3,4-bJ indol.
I en kolbe innføres 4 g LiAlH4og 100 ml THF. Det oppvarmes
til tilbakeløpstemperaturen og det tilsettes 7,5 g av forbindelsen oppnådd under punkt 3 i løsning i 100 ml THF i 10 minutter. Det oppvarmes til tilbakeløpstemperaturen i
1 time. Det avkjøles og vann tilsettes sammen med NaOH-løsning. Det filtreres og løsningsmidlet avdampes. Det hvite faststoff omkrystalliseres fra etylacetat, smp. 199 - 200°C. 5 . 3-acetyl-l O-rmetoksy-6-metyl-l ,2,3, 3a,4,5,6, 7-oktahydro-3,6,7a-triaza-cyklohepta /j kj fluoren. 20 ml pyridin og 3,3 ml eddiksyreanhydrid tilsettes til forbindelsen oppnådd under punkt 4. Det omrøres ved vanlig temperatur i 1 time. Pyridinet avdrives og det oppnås et fast stoff som omkrystalliseres fra etanol. Smp. = 165°C. EKSEMPEL 4 3-etyl-6-metyl-l,2,3,3a,4,5,6,7-oktahydro-3,6,7a-triaza-cyklohepta /j kj fluoren.
2,5 g 3-acetyl-6-metyl-l,2,3,3a,4,5,6,7-oktahydro-3,6,7 a-triaza-cyklohepta [ j kjfl uoren (forbindelse I, R = H, R^= CH-^,
R3= H, R4= CH3CO, n = 2) omrøres med 2,4 g LiAlH^ i 60 ml dioksan ved vanlig temperatur i 10 minutter. Blandingen oppvarmes sakte til tilbakeløpstemperaturen og holdes på denne temperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen avkjøles og overskudd av LiAlH^spaltes. Det uorganiske bunnfall fjernes ved filtrering og deretter inndampes filtratet. Det oppnås en olje som renses ved å føres gjennom en kolonne fylt med Si02. Det elueres med en blanding EtOH/CHCl32/8. Etter omkrystallisering fra petroleter smelter produktet ved 78 - 79°C.
EKSEMPEL 5
3-benzyl-l,2,3,3a,4,5,6,7-oktahydro-3,6,7a-triaza-cyklohepta [ j kj fluoren.
1. N-benzyl- [ 2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido [ 3 , 4- hJ indol]-1-acetamid.
Basen av 60 g (0,20 mol) av hydrokloridet av 2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido [ 3, 4- bJ indol-l-etylacetat frigis i en blanding vann-ammoniakk/metylenklorid. Etter separering av fasene, tørking av den organiske fase over Na2SO^av-
dampes løsningsmidlet. Den gummiaktige rest som oppnås opp-løses i 200 cm 3 benzylamin. Denne løsning oppvarmes i 42 timer ved 110 - 120°C under omrøring. Benzylaminet fjernes ved denne temperatur ved destillasjon under vakuum. Etter avkjøling størkner massen etter kim-krystallisasjon. Blandingen gnis ut i eter, krystallene avsuges på filter og vaskes med eter og det oppnås den ovennevnte forbindelse som etter omkrystallisering fra etylacetat smelter ved 160°C.
2. 3-benzyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydro-2-okso-pyrimido
[ l', 6' : l, 2j pyrido ^3,4-bJ indol.
En suspensjon av 43,4 g (0,135 mol) av den foregående forbindelse i 650 cm 3 etanol oppvarmes forsiktig til oppløsning. Det tilsettes 4 0 cm 3 3 0 % formaldehyd-oppløsning i vann og omrøres ved 40°C i 2 timer og deretter over natten ved vanlig temperatur. Avdamping av løsningsmidlet gir en masse som sakte størkner Ved utgnidning med eter oppnås fine krystaller som avsuges på filter, vaskes med eter og tørkes. Etter omkrystallisering fra etanol smelter forbindelsen ved 198 - 200°C. 3. 3-benzyl-l,2,3,4,6,7,12,12b-okta-hydro-pyrimido [ 1',6' :
l,2j pyrido [ 3, 4- bJ indol.
Til en kokende suspensjon av 12 g (0,3 mol) LiAlH^ i 120 cm<3>tetrahydrofuran tilsettes dråpevis en løsning av 24,2 g
(0,073 mol) av den foregående forbindelse i 400 cm 3tetra-hydrof uran. Blandingen holdes under tilbakeløp i 1 time etter avsluttet tilsetning. Etter avkjøling spaltes overskudd av hydrid.
Den uorganiske rest fjernes ved filtrering og vaskes med eter.
Filtratet tørkes overNa2SO^og deretter avdampes løsnings-midlet. Det oppnås en hvit krystallinsk masse som utgnis med diisopropyleter og avsuges. Etter omkrystallisering fra etylacetat smelter produktet ved 158°C. 4. 6-benzyl-l,2,3,3a,4,5,6,7-oktahydro-3,6,7a-triaza-cyklohepta [ j kj fluoren.
51,6 g av den under punkt 3 ovenfor oppnådde forbindelse om-
3
røres i 48 timer ved vanlig temperatur i 500 cm etanol mettet med gassformet HCl. Det dannede bunnfall avsuges på glassfilter, vaskes med etanol og deretter med eter og produktet tørkes under vakuum ved 50°C. Det oppnås 62,8 g av dihydrokloridet av forbindelsen.
Basen smelter etter frigivning fra sitt salt og omkrystallisering fra isopropanol ved 129°C.
EKSEMPEL 6
3-acetyl-6-benzyl-l,2,3,3a,4,5,6,7-oktahydro-3,6,7a-triaza-cyklohepta /j k} fluoren.
30 g (0,076 mol) av hydrokloridet av 6 benzyl-1,2,3,3a,4,5,6,7-oktahydro-3, 6, 7a-triaza-cyklohepta [ j kj fluoren (forbindelse (I) n = 2 R, = H R„ = C,H,.CH_ R0= R. = H) bringes i opp-1~26523 4 3 løsning i 100 cm pyridin hvoretter det tilsettes 30 cm eddiksyreanhydrid. Det omrøres ved vanlig temperatur over natten. Den krystallinske masse avsuges på filter, filtratet inndampes under vakuum hvoretter resten opptas i diklormetan. Den krystallinske masse oppløses i diklormetan. De organiske fraksjoner forenes, vaskes med vann, tørkes over Na2SO^og inndampes deretter under vakuum. Den oppnådde rest frigjøres for spor av pyridin ved avdamping under vakuum i nærvær av toluen. Den faste rest utgnis med eter og avsuges på filter. Etter vasking med eter og tørking oppnås den acetylerte forbindelse. Etter omkrystallisering fra etylacetat smelter forbindelsen ved 165 - 166°C. EKSEMPEL 7 3-acetyl-6-etoksykarbonyl-l,2,3,3a,4,5,6,7-oktahydrc~3,6,7a-triaza-cyklohepta Zj kj fluoren
1. En blanding av 2 0 g av den forbindelse som ble oppnådd
3
under eksempel 6 i 250 cm eddiksyre og 2 g 10 % palladium på karbon underkastes en hydrogenolyse ved vanlig temperatur i 24 timer under et hydrogentrykk på 3,5 kg/cm 2. Det filtreres for å fjerne katalysatoren og filtratet inndampes under vakuum og fortynnes deretter med vann, nøytraliseres med fortynnet ammoniakk og ekstraheres deretter med etylacetat. Etter tørking over Na2SO^avdampes løsningsmidlet og den oljeaktige rest oppløses i 20 cm^ kloroform og settes i kjøleskap i 48 timer. Den oppnådde forbindelse avsuges på filter og etter omkrystallisering fra etylacetat smelter den ved 138 - 140°C.
2. 10 g av denne forbindelse bringes i suspensjon i en
3 3 blanding av 150 cm eter og 150 cm vann inneholdende 2,3 g kaliumkarbonat i pastillform. Under omrøring tilsettes 3,2 cm<3>etylklorformiat. Det omrøres i 5 timer og tilsettes etylacetat inntil fullstendig oppløsning av bunnfallet. Den organiske fase separeres, vaskes med vann, tørkes over Na2SO^ og inndampes. Det oppnådde hvite faststoff utgnis med eter og avsuges på filter og tørkes. Etter omkrystallisering fra etanol smelter forbindelsen ved 195 - 196°C. EKSEMPEL 8 3-acetyl-3a-metyl-5-metyl-9-fluor-2,3,3a,4,5,6-heksahydro-3,5,6a-triaza-fluoranten. 1. l-metylaminokarbonyl-l-metyl-9-fluor-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido £~3,4-b/ indol. 30 g (0,139 mol) av hydrokloridet av 5-fluortryptamin bringes i suspensjon i 450 ml metanol. Det tilsettes 15 ml metylpyruvat. Det omrøres ved vanlig temperatur i 5 døgn. Løsningsmidlet avdrives ved rotasjonsinndampning og resten
■opptas i en blanding av vann/etylacetat.
Blandingen gjøres alkalisk med en 1 N løsning av NaOH. Den organiske fase dekanteres, vaskes og tørkes og inndampes deretter. Den krystalliserte rest opptas i 20 ml CH2C12. Det omrøres i 15 minutter i et isblandet vannbad og bunnfallet frafiltreres og omkrystalliseres fra toluen.
Smp. = 177°C.
i en kolbe 3,2 g (0,0122 mol) innføres den forbindelse som er oppnådd i det foregående og 50 ml av en løsning av 3 3 % metylamin i etanol. Blandingen omrøres ved vanlig temperatur i 24 timer. Bunnfallet filtreres og omkrystalliseres fra n-propanol. Smp. = 238°c.
2. 2-metyl-llb-metyl-8-fluor-2,3,5,6,11,llb-heksahydro-1-okso-imidazo [ l' , 5' : 1, 2 J pyrido [ 3, 4- bJ indol. 5,4 g (0,0206 mol) av forbindelsen oppnådd under det foregående punkt innføres i 100 ml etanol. Det tilsettes 1,5 g kaliumkarbonat i pastillform og deretter 15 ml av en 30 % løsning av formaldehyd. Det oppvarmes på oljebad ved 7 0°C i 24 timer. Etanolløsningen inndampes til 20 ml og bunnfallet frafiltreres. Etter omkrystallisering fra etanol smelter dette ved 223°C. 3. 2-metyl-llb-metyl-8-fluor-2,3,5,6,11,1lb-heksahydro-imidazo [ l ',5' : 1, 2] pyrido [ 3, 4- bJ indol.
2,85 g (0,104 mol) av forbindelsen oppnådd under2ovenfor i oppløsning i vannfritt tetrahydrofuran (40 ml) tilsettes til en suspensjon av 1 g LiAlH^i 25 ml vannfritt THF. Det oppvarmes ved tilbakeløpstemperaturen i 2 timer, avkjøles og overskudd av hydrid spaltes. Etter avdamping av ekstrak-sjonsløsningsmidlet oppnås en krystallisert rest.
Smp. = 203°C.
4. 3-acetyl-3a-metyl-5-metyl-9-fluor-2,3,3a,4,5,6-heksahydro-3,5,6a-triaza-fluoranten. 2,65 g (0,102 mol) av forbindelsen oppnådd under punkt 3 behandles med 30 ml av en løsning av 10%nitrometan i svovelsyre. Det omrøres ved vanlig temperatur i 48 timer. Løsnings-midlet avdrives ved rotasjonsinndampning. Resten opptas i is og etylacetat tilsettes og blandingen gjøres alkalisk med ammoniakk. Den organiske fase dekanteres og løsnings-midlet avdampes. Resten opptas i 25 ml pyridin og det tilsettes 1 ml eddiksyreanhydrid. Det omrøres ved vanlig temperatur i 2 timer og løsningen inndampes på vannbad under vakuum. Resten opptas i is og behandles med en vanndig løsning av 1 N NaOH og ekstraheres med etylacetat. Den organiske fase inndampes etter vasking og tørking. Resten omkrystalliseres fra isopropyloksyd.
Smp. = 110°C.
Eksempelvise forbindelser fremstilt i henhold til oppfinnelsen er oppført i den etterfølgende tabell I;
De ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen fremstill-bare forbindelser ble underkastet farmakologisk testing.
Forbindelsene viste seg aktive ved den såkalte hypobare anoksia-test i mus og har en innvirkning på søvnvarigheten indusert med natrium-4-hydroksy-butyrat (GHB) i kurariserte rotter.
HYPOBAR ANOKSIA
Mus av stammen CDL holdes under en atmosfære fattig på oksygen ved etablering av et partielt undertrykk (190 mm kvikksølv tilsvarende 5,25 % oksygen).
Overleveléestiden for dyrene noteres og denne tid økes ved hjelp av midler som er i stand til å øke den tissulære oksygenering og spesielt den cerebrale sådanne. De testede forbindelser tilføres i flere doser intraperitonealt 10 minutter før forsøket. Prosentvis økning av overlevelsestiden i forhold
Utgangsforbindelsene (VII) som anvendes er tilsvarende som oppført.i den etterfølgende tabell II:
til verdier oppnådd med kontrolldyr beregnes. Den midlere aktive dose (DAM) som øker overlevelsestiden med 100 % bestemmes grafisk.
DAM av forbindelsene varierer fra 10 til 30 mg/kg ved intra-peritoneal tilførsel.
INNVIRKNING PÅ SØVNVARIGHETEN
.Denne virkning bestemmes ved innvirkning av forbindelsene på søvnvarighet innført med natrium-4-hydroksy-butyrat (GHB) i kurariserte rotter, under kunstig åndedrett hvori den elektro-kortikografiske aktivitet opptegnes ved hjelp av kortikale elektroder.
De nye forbindelser nedsetter den totale varighet av søvnen
med 20 til 37 %.
Den farmakologiske utprøvning av forbindelsene viser at de er aktive ved forsøket med hypobar anoksia i mus samtidig med at
de har liten giftighet og at de holder forsøksdyrene våkne ved søvn indusert ved hjelp av natrium-4-hydroksy-butyrat.
De . nye forbindelser har en antianoksiavirkning og en psykotrop virkning og kan anvendes i terapien for behandling av depre-sjoner, spesielt for å bekjempe oppførselsforstyrrelser med-ført av vaskulære hjerneskader og cerebral sclerose innen geriatrien, såvel som for behandling av bevisstløshet som skyldes kranieskader, og ved behandling av depressive tilstander.
De nye forbindelser og/eller deres farmakologisk tålbare salter kan anvendes.som aktive bestanddeler i blanding med alle vanlige tilsetningsmidler, spesielt for oral eller parenteral tilførsel, og total dose kan vanlig utgjøre 10 til 1000 mg.

Claims (1)

  1. Fremgangsmåte for fremstilling av derivater av fluorener og fluorantener, i form av rasemater eller enantiomerer med den generelle formel (I)
    hvori n er 1 eller 2, er hydrogen eller halogen eller alkyl eller alkoksy, R2 er hydrogen, alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, benzyl, halogenbenzyl, alkylbenzyl, alkoksybenzyl, acyl, ■ alkoksykarbonyl eller alkylaminokarbonyl, R^ er hydrogen eller alkyl, R^ er hydrogen, alkyl, ac yl eller aroyl, idet alkylgruppene og alkoksygruppene har 1 til 4 karbonatomer, karakterisert ved at man først fremstiller forbindelser (I) hvori R^ er alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, benzyl eller substituert benzyl, og R. er H, 4 ved omdannelse i surt miljø av en forbindelse med formel (VII)
    hvori m er 0 eller 1, R^ og R^ har de ovennevnte betydninger og R 9 er alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, benzyl eller substituert benzyl, eller om ønsket,for fremstilling av forbindelsene med formel (I) hvori R^ er H, debenzyleres en erholdt forbindelse med formel (I) hvori R2 er benzyl, eller om ønsket, for fremstilling av forbindelser med formel (I) hvori R^ er alkyl, acyl eller aroyl, underkastes en erholdt forbindelse med formel (I) hvori R^ er H, for en alkylering eller acylering, eller, om ønsket, for fremstilling av forbindelser med formel (I) hvori R2 er acyl, alkoksykarbonyl eller alkylaminokarbonyl, underkastes en erholdt forbindelse med formel (I) hvori R^ er benzyl for en debenzylering og den erholdte forbindelse med formel (I) omsettes med en forbindelse hvor gruppen R2 betyr acyl, alkoksykarbonyl eller alkylaminokarbonyl (alkylklorformiat, syreanhydrid, syreklorid, alkylisocyanat).
NO792476A 1978-07-28 1979-07-26 Fremgangsmaate for fremstilling av organiske forbindelser NO792476L (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR7822352A FR2432025A1 (fr) 1978-07-28 1978-07-28 Derives d'imidazo et de pyrimido-pyrido-indoles, leur preparation et leur application en therapeutique
FR7822353A FR2432026A1 (fr) 1978-07-28 1978-07-28 Derives de fluorenes et de fluoranthenes et leur application en therapeutique

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO792476L true NO792476L (no) 1980-01-29

Family

ID=26220699

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO792476A NO792476L (no) 1978-07-28 1979-07-26 Fremgangsmaate for fremstilling av organiske forbindelser

Country Status (13)

Country Link
US (1) US4277476A (no)
EP (1) EP0008249B1 (no)
AT (1) ATE165T1 (no)
AU (1) AU524307B2 (no)
CA (1) CA1107729A (no)
DE (1) DE2960689D1 (no)
DK (1) DK316279A (no)
ES (1) ES482889A1 (no)
FI (1) FI65250C (no)
GR (1) GR75070B (no)
NO (1) NO792476L (no)
NZ (1) NZ191141A (no)
PT (1) PT69988A (no)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2455044A1 (fr) * 1979-04-26 1980-11-21 Synthelabo Pyrido-indoles et leur application en therapeutique
US4367230A (en) * 1980-01-04 1983-01-04 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Novel triazafluoranthene compound and processes for preparing the same
GB2184685B (en) * 1985-12-19 1989-10-11 Braas & Co Gmbh Plastically deformable sheet material
DE60234057D1 (de) 2001-07-25 2009-11-26 Raptor Pharmaceutical Inc Zusammensetzungen und verfahren zur modulation des transports durch die blut-hirn-schranke
US8076352B2 (en) 2004-03-15 2011-12-13 Ptc Therapeutics, Inc. Administration of carboline derivatives useful in the treatment of cancer and other diseases
JP4857452B2 (ja) 2004-03-15 2012-01-18 ピーティーシー セラピューティクス，インコーポレーテッド 血管新生の抑制に有用なカルボリン誘導体
US7767689B2 (en) 2004-03-15 2010-08-03 Ptc Therapeutics, Inc. Carboline derivatives useful in the treatment of cancer
US8076353B2 (en) 2004-03-15 2011-12-13 Ptc Therapeutics, Inc. Inhibition of VEGF translation
EP1889198B1 (en) 2005-04-28 2014-11-26 Proteus Digital Health, Inc. Pharma-informatics system
WO2008036682A2 (en) 2006-09-18 2008-03-27 Raptor Pharmaceutical Inc. Treatment of liver disorders by administration of receptor-associated protein (rap)-conjugates
DK3395372T3 (da) 2009-02-20 2022-04-19 Enhanx Biopharm Inc System til afgivelse af glutathion-baseret medikament
EP2427178B1 (en) 2009-05-06 2023-01-04 Laboratory Skin Care, Inc. Dermal delivery compositions comprising active agent-calcium phosphate particle complexes and methods of using the same
US20120077778A1 (en) 2010-09-29 2012-03-29 Andrea Bourdelais Ladder-Frame Polyether Conjugates

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2556574A (en) * 1949-06-24 1951-06-12 Allen & Hanburys Ltd Indolopteridines and process for preparing same
US3108108A (en) * 1959-09-25 1963-10-22 Bayer Ag Aza analogues of polynuclear o-quinones
US3122544A (en) * 1962-11-13 1964-02-25 American Home Prod 4-amino-2-aryl-6h-indeno(2, 3-g)-pteridin-6-ones
US3470181A (en) * 1967-10-23 1969-09-30 American Home Prod Fused 2-pyrimidinepropionic acid compounds,related compounds,and the process for their preparation
US3631046A (en) * 1969-05-28 1971-12-28 Sandoz Ag Tetracyclic quinazolin-ones
BE759337A (fr) * 1969-11-24 1971-05-24 Lilly Co Eli Benzimidazol (2,1-b)-quinazolin (6h) ones qui sont des immuno-depresseurs, et nouvelles benzimidazo (2,1-b) quinazolin-12-(6h) ones
US3963720A (en) * 1972-10-27 1976-06-15 Sandoz, Inc. Tetracyclic imidazo [2,1-b] quinazolinone derivatives
CH601299A5 (en) * 1973-11-07 1978-07-14 Vni Khim Farmatsevtichesky I I Pyrazino(1,2,3-ab)beta carbolines and homologues

Also Published As

Publication number Publication date
DE2960689D1 (en) 1981-11-19
FI792366A (fi) 1980-01-29
PT69988A (fr) 1979-08-01
GR75070B (no) 1984-07-13
ATE165T1 (de) 1981-09-15
EP0008249A3 (en) 1980-05-14
NZ191141A (en) 1983-02-15
ES482889A1 (es) 1980-04-16
FI65250B (fi) 1983-12-30
US4277476A (en) 1981-07-07
CA1107729A (en) 1981-08-25
AU524307B2 (en) 1982-09-09
AU4927879A (en) 1980-01-31
FI65250C (fi) 1984-04-10
DK316279A (da) 1980-01-29
EP0008249B1 (fr) 1981-08-26
EP0008249A2 (fr) 1980-02-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK174161B1 (da) Anellerede indolderivater, fremgangsmåde til deres fremstilling og fremgangsmåde til fremstilling af farmaceutisk præparat indeholdende dem
NO792476L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av organiske forbindelser
EA020409B1 (ru) Антагонисты рецептора cgrp
NO166129B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tetrahydro-9h-pyrido (3,4-b)indoler.
SU1644718A3 (ru) Способ получени производных пиразоло[3,4- @ ]хинолина или пиридо [2,3- @ ]хиназолина или их солей
EP0646583A1 (fr) Dérivés d&#39;imidazol-4-yl-pipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique
WO1994007859A1 (en) 5-ht4 antagonists
NO134212B (no)
NO794272L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av nye organiske forbindelser
NO794271L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av indol-dioner
NO300847B1 (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive perhydro-1H-pyrido£1,2-a|pyraziner
NO167863B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive, kondenserte, heterocykliske tetrahydroaminokinolinoler.
DK169581B1 (da) 5,6,7,8-tetrahydro-beta-carbolinderivater og fremgangsmåde til deres fremstilling
NO170805B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme sulfonyldecahydro-8h-isokino-(2,1-g)-(1,6)-nafthyridiner og optiske isomerer derav
DK153149B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af hydroxyaminoeburnanderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte eller optisk aktiv isomerer deraf, samt octahydroindolokinolizin-monoesterderivater til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden
US4138489A (en) Vasodilating octahydro-1,12-methano-oxymethano[2,3-a]-indoloquinolizines
CA1277319C (en) 5-aminoalkyl-beta-carboline derivatives, their production and their use as drugs
NO157578B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive imidazo(1,2-a)kinolinderivater
EP0120832B1 (fr) Alkyl-4-indolonaphtyridines et compositions pharmaceutiques les contenant
US4803207A (en) Hypoglycemic 2&#39;,3&#39;,10&#39;-tetrahydro-10&#39;-hydroxy-10&#39;-substituted-spiro[cycloakane-1,3&#39;-pyrimido(1,2-a)indole]deratives
KR830001667B1 (ko) 페닐 퀴놀리지딘의 제조방법
DE68910340T2 (de) Indolo[3,2,1-de][1,4]-oxazino[2,3,4-ij][1,5]naphthyridinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Zwischenprodukte, ihre Verwendung als Arzneimittel und diese enthaltende Zubereitungen.
NO166788B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tetrahydrobenzofuro(2,3-c)-pyridiner.
EP0115920A2 (en) Pyrazino(2&#39;,3&#39;-3,4)pyrido(1,2-a) indole derivatives
DK146129B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af ergopeptidalkaloidderivater