NO166788B

NO166788B - Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tetrahydrobenzofuro(2,3-c)-pyridiner.

Info

Publication number: NO166788B
Application number: NO883486A
Authority: NO
Inventors: Mireille Sevrin; Pascal George; Claude Morel
Original assignee: Synthelabo
Priority date: 1987-08-07
Filing date: 1988-08-05
Publication date: 1991-05-27
Also published as: NZ225707A; FR2619112A1; IL87338A; ATE69054T1; NO166788C; NO883486D0; FI883668A0; GR3003375T3; DK437688A; JPS6466187A; PT88205A; FR2619112B1; US4931449A; AU597187B2; FI883668A; NO883486L; PT88205B; EP0302787A1; KR890003768A; HU201075B

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive tetrahydrobenzofuro-(2,3-c)pyridiner med generell formel (I)

hvori: R står for benzyl, benzoyl, 3-klorbenzoyl, 3-metyl-

benzoyl eller (C1-C5) alkoksykarbonyl.

Det karakteristiske ved oppfinnelsen er som angitt i patent-kravet.

Forbindelsene kan foreligge i form av fri baser eller addisjonssalter med farmakologisk tålbare syrer.

I samsvar med oppfinnelsen fremstilles forbindelsene med

generell formel (I) ved hjelp av en fremgangsmåte illustrert ved hjelp av det etterfølgende reaksjonsskjerna 1.

Man reduserer først 3,4-dihydro-benzofuro[2,3-£]pyridinet med formel (II), beskrevet i europeisk patentansøkning 204254, til 1, 2, 3,4-tetrahydro-benzofuro [2, 3 ,£.] pyridin med formel (III)

ved hjelp av et alkalimetall-borhydrid som natriumborhydrid, i et løsningsmiddel av lavere alifatisk alkoholtype som metanol,

ved en temperatur fra 20 til 40°C.

Deretter, hvis man ønsker å fremstille forbindelsen med den generelle formel (I) hvori R står for en benzylgruppe,

omsettes forbindelsen med formel (III) med 1-benzyl-piperidin-4-karboksylsyrekloridet med formel (IV) (fremstilt in situ ved hjelp av den tilsvarende syre og tionylklorid eller annet ekvivalent middel) i et inert løsningsmiddel som diklormetan, i nærvær av en base som M.M-dimetylanilin, ved en temperatur fra 20 til 40°C. Endelig reduseres den derved oppnådde forbindelse med formel (V) ved hjelp av et enkelt

eller sammensatt borhydrid, som diboran eller komplekset av boran/metylsulfid eller litiumaluminlum-hydrid, i en eter-løsning som f.eks. dietyleter, tetrahydrofuran eller dioksan ved en temperatur fra 20 til 100°C.

Hvis man ønsker å fremstille en forbindelse med generell formel (I) hvori R står for benzoyl, 3-klorbenzoyl, 3-metylbenzoyl eller (C^-eg)alkoksykarbonyl, omsettes forbindelsene formel (III) med et tosylat med generell formel (VI) (hvori Tos står for en tosyl-gruppe og R står for benzoyl, 3-klor-bénzoyl, 3-metylbenzoyl eller (C^-Cg)alkoksykarbonyl), enten i fravær eller i nærvær av et inert løsningsmiddel som dimetylformamid eller xylen, ved en temperatur fra 20 til 150°C, og eventuelt i nærvær av en organisk base, som et tertiært amin, eller uorganisk base som alkalimetall-karbonat eller alkalimetallhydrogen-karbonat.

Tosylatet med generell formel (VI) kan fremstilles ved hjelp av en metode som er illustrert i det etterfølgende reaksjonsskjerna 2.

Når R står for benzoyl, 3-klorbenzoyl, 3-metylbenzoyl,

omsettes 4-piperidinmetanolen med formel (VII) med kloridet av benzosyre, 3-klorbenzosyre eller 3-metylbenzosyre, i et inert løsningsmiddel som et klorert løsningsmiddel, ved en temperatur fra 20 til 80°C. Man oppnår da et esteramid med generell formel (IX) som forsepes, f.eks. ved hjelp av natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd, i et alifatisk lavere alkohol-løsnings-middel, foretrukket etanol, for oppnåelse av alkoholen med generell formel (X), hvorfra man til slutt fremstiller tosylatet ved hjelp av tosylklorid i et basisk miljø som f.eks. pyridin.

Når R står for en (C^-Cg)alkoksykarbonyl-gruppe, omsettes 4-piperidinmetanolen med formel (VII) med et C^-Cg alkylklor-formiat i et løsningsmiddel som f.eks. et klorert løsnings-middel, ved vanlig temperatur. Man oppnår da et karbamat med generell formel (VIII) hvorfra man fremstiller tosylatet som angitt i det foregående.

4-piperidinmetanolene med formel (VII) kan oppnås f.eks. ved reduksjon av etyl-4-piperidinkarboksylatet ved hjelp av litiumaluminiumhydrid, eller også ved en slik reduksjon av etyl-l-benzyl-4-piperidinkarboksylatet etterfulgt av en katalytisk hydrogenolyse under trykk.

De etterfølgende eksempler illustrerer fremstilling i samsvar med oppfinnelsen av noen av forbindelsene. Mikroanalyser og spektra IR og NMR bekrefter strukturene av de oppnådde forbindelser. Nummerangivelsene mellom parenteser i eksemplene tilsvarer nummerangivelsen i de etterfølgende tabeller.

Eksempel 1 (Forbindelse nr. 1)

2-[(l-benzyl-4-piperidinyl)metyl]-1,2,3,4-tetrahydrobenzofuro [2, 3-c_] pyridin-dihydroklorid.

1.1. l,2,3,4-tetrahydrobenzofuro[2,3-£.]pyridin-hydroklorid. Til en suspensjon av 8,2 g (47,8 mmol) 3,4-dihydrobenzo-furo[2,3-cJpyridin i 350 ml metanol tilsettes i små porsjoner og i løpet av 3 timer, 9,2 g (240 mmol) natriumborhydrid. Blandingen omrøres i 20 timer ved 20°C hvoretter løsningsmid-delet avdampes under redusert trykk. Resten vaskes med vann

og 1,2,3,3-tetrahydrobenzofuro[2,3-£]pyridinet ekstraheres ved hjelp av et etylacetat. Den organiske fase dekanteres, og

tørkes over natriumsulfat, inndampes under redusert trykk og resten behandles med en ekvivalent 0,1 N saltsyre i isopropylalkohol. Hydrokloridet isoleres og omkrystalliseres fra en blanding av isopropylalkohol og etanol. Smeltepunkt: 289-291°C.

1.2. 2-[(l-benzyl-4-piperidinyl)karbonyl)-1,2,3,4-tetrahydrobenzofuro[2,3-£]pyridin-hydroklorid.

Til 12 ml (165 mmol) tionylklorid tilsettes 4,4 g (20 mmol) 1-benzyl-4-piperidin-karboksylsyre, og blandingen omrøres under inert atmosfære. Omrøringen opprettholdes i 16 timer ved 20°C, hvoretter overskudd av tionylklorid avdampes under redusert trykk. Resten opptas i 25 ml toluen og man inndamper på nytt under redusert trykk. Den faste rest oppløses i diklormetan og under argon tilsettes 5,7 ml (45 mmol) ELN-dimetylanilin og 3,4 g (20 mmol) 1,2,3,4-tetrahydrobenzofuro [2, 3-c_] pyridin (base) i oppløsning 12 ml diklormetan. Blandingen omrøres i 2 timer ved 20°C hvoretter den helles ut i vann. Uoppløselig substans isoleres ved filtrering, vaskes med vann og bringes i suspensjon i en blanding av vann og etylacetat. Denne suspensjon behandles med ammoniakk, den organiske fase dekanteres, vaskes med vann og tørkes. Løsningsmiddelet avdampes under redusert trykk og amidet oppnådd på denne måte tørkes under vakuum.

Hydrokloridet fremstilles i 0,1 N saltsur isopropylalkohol og omkrystalliseres fra etanol. Smeltepunkt: 226-228°C.

1.3. 2-[(l-benzyl-4-piperidinyl)metyl]-1,2,3,4-tetrahydro-benzofuro[2,3-cJ pyridin-dihydroklorid.

Til en suspensjon av 0,4 g (10 mmol) litiumaluminiumhydrid i 120 ml dietyleter tilsettes under omrøring og ved 20°C, 2,5 g (6,7 mmol) 2-[(l-benzyl-4-piperidinyl)karbonyl-1,2,3,4-tetrahydrobenzofuro [2, 3-c_] pyridin (base) hvoretter blandingen oppvarmes under tilbakeløp i 4 timer. Blandingen avkjøles, hydrolyseres, uoppløselig substans frafiltreres og filtratet inndampes under redusert trykk. Resten tørkes under vakuum og man oppnår 2,3 g faststoff. Smeltepunkt: 107-109°C. Dihydrokloridet fremstilles ved hjelp av 0,1 N saltsur isopropylalkohol og omkrystalliseres fra en blanding av metanol og etanol. Smeltepunkt: 285-288°C.

Eksempel 2 (Forbindelse nr. 4)

2[[1-(3-metylbenzoyl)-4-piperidinyl]metyl]-1,2,3,4-tetrahydrobenzofuro [2, 3-c_] pyridin-benzensulf onat.

2.1. 4-piperidinmetanol.

I en 4 liters trehalskolbe utstyrt med mekanisk røreverk og kjøler innføres 28,5 g (0,75 mol) litiumaluminiumhydrid og 1,2 1 tetrahydrofuran. Den oppnådde suspensjon tilsettes 117,9 g (0,75 mol) etyl-4-piperidinkarboksylat i oppløsning i 1,2 1 tetrahydrofuran, og blandingen omrøres i 6 timer ved 20°C. Blandingen avkjøles til 0°C, hvoretter den hydrolyseres og tilsettes i rekkefølge 22 ml vann, 22 ml 1 N natriumhydroksyd-løsning og 46 ml vann. Blandingen omrøres i 30 minutter ved 20°C, filtreres, bunnfallet vaskes med tetrahydrofuran og deretter med eter. Løsningsmidlene avdampes under redusert trykk og man oppnår 84,4 g av en olje som anvendes som den er i det etterfølgende trinn.

2.2. [4-(3-metylbenzoyl)-4-piperidinyl]metyl-3-metyl-benzoat. I en 3 liters trehalskolbe innføres under argonatmosfære 42,25 g (0,367 mol) 4-piperidin-metanol, 430 ml 1,2-dikloretan og man tilsetter 82 g (0,81 mol) trietylamin og deretter 125,2 g (0,81 mol) 3-metylbenzoylklorid. Blandingen oppvarmes under tilbakeløp i 4,5 time og tilsettes ytterligere 8,2 g (0,08 mol) trietylamin og 12,5 g (0,08 mol) 3-metylbenzoylklorid og blandingen oppvarmes i ytterligere 3 timer.

Blandingen filtreres, saltene vaskes med 1,2-dikloretan, filtratet inndampes under redusert trykk, resten oppløses i etylacetat, løsningen vaskes med en mettet vandig natrium-kloridoppløsning, løsningsmiddelet avdampes under redusert trykk og resten omkrystalliseres fra en blanding 1/1 av isopropylalkohol/etylacetat. Man oppnår 80 g av et hvitt faststoff med et smeltepunkt: 80-83°C.

2.3. 1-(3-metylbenzoyl)-4-piperidinmetanol.

Til en oppløsning av 80 g (0,23 mol) [1-(3-metylbenzoyl)-4-piperidinl]metyl-3-metylbenzoat i 400 ml etanol tilsettes en oppløsning av 12,76 g (0,23 mol) kaliumhydroksyd i 75 ml etanol og 75 ml vann. Blandingen omrøres ved 20°C i 3 timer, løsningsmiddelet avdampes under redusert trykk og den vandige fase ekstraheres med etylacetat. Den organiske fase vaskes med vann og deretter med en mettet vandig natriumkloridopp-løsning og tørkes over magnesiumsulfat. Løsningsmiddelet avdampes under redusert trykk og man oppnår 53 g alkohol som anvendes som den er i det etterfølgende trinn.

2.4. [1-(3-metylbenzoyl)-4-piperidinyl]metyl-4-metylbenzen-sulfonat .

Til en oppløsning av 52 g (0,22 mol) 1-(3-metylbenzoyl)-4-piperidinmetanol i 100 ml pyridin tilsettes 53,3 g (0,28 mol) 4-metylbenzensulfonylklorid i 60 ml pyridin. Blandingen omrøres ved 20°C i 4 timer hvoretter den helles ut på is. Vannfasen vaskes med diklormetan, den organiske fase vaskes med en vandig oppløsning av 5 N saltsyre og tørkes over magnesiumsulfat. Løsningsmidlene avdampes under redusert trykk og man oppnår 70 g hvitt faststoff med smeltepunkt 68-70°C.

2.5. 2-[[1-(3-metylbenzoyl)-4-piperidinyl]metyl]-1,2,3,4-tetrahydrobenzofuro[2,3-eJ pyridin-benzensulfonat.

I en kolbe utstyrt med magnetisk røreverk og anbragt under argon innføres 1,1 g (6,3 mmol) 1,2,3,4-tetrahydrobenzofuro [2 , 3-c.] pyridin, 2,7 g (7 mmol) [1-(3-metylbenzoyl)-4-piperidinyl]metyl-4-metylbenzensulfonat, 1,93 g kaliumkarbonat og 10 ml dimetylformamid. Blandingen omrøres i 5 timer ved 120°C og deretter i 12 timer ved 20°C. Blandingen helles ut på is, ekstraheres med etylacetat, den organiske fase vaskes med vann og deretter med en mettet vandig oppløsning av natriumklorid, tørkes over magnesiumsulfat, løsningsmiddelet avdampes under redusert trykk og resten renses ved kromatografering på silikakolonne under eluering med eter. Man oppnår da 0,8 g base.

Derav oppløses 0,6 g (1,51 mmol) i 30 ml etanol, man tilsetter en oppløsning av 0,239 g (1,51 mmol) benzensulfonsyre, blandingen omrøres i 30 minutter, løsningsmiddelet avdampes under redusert trykk, resten omrøres i etylacetat og man filtrerer og tørker og isolerer til slutt 0,71 g av benzen-sulf onatet med et smeltepunkt 166-169oC.

Eksempel 3 (Forbindelse nr. 5)

Etyl-4-[(1,2,3,4-tetrahydro-2-benzofuro[2,3-cJ pyridinyl-metyl]-1-piperidinkarboksylat-fumarat.

3.1. l-benzyl-4-piperidinmetanol-hydroklorid.

Til en suspensjon av 18 g (47 3 mmol) litiumaluminiumhydrid i 1 1 eter tilsettes under argon 117 g (473 mmol) etyl-l-benzyl-4-piperidinkarboksylat i oppløsning 1,5 1 eter. Blandingen omrøres ved 20°C i 1 time hvoretter den hydrolyseres med 34 ml vann, hvoretter blandingen filtreres og faststoffet renses med eter og man gjennombobler en hydrogenkloridgass i filtratet og oppnår da 105,4 g hydroklorid. Smeltepunkt: 181,5-185°C.

3.2. 4-piperidinmetanol-hydroklorid.

I en Parr-flaske innføres 105 g l-benzyl-4-piperidinmetanol-hydroklorid, 2 1 etanol, 12,5 g palladiumholdig karbon og man gjennomfører en hydrogenolyse ved 50°C under et trykk på

0,40 MPa. Blandingen filtreres og filtratet inndampes under redusert trykk og man oppnår da 58,7 g faststoff med smeltepunkt 128-130°C.

3.3. Etyl-4-hydroksymetyl-l-piperidin-karboksylat.

Til en oppløsning av 61,6 g (406 mmol) 4-piperidinmetanol-hydroklorid i en blanding av et 406 ml kloroform og 406 ml vann, tilsettes 168,3 g (1,22 mol) kaliumkarbonat og deretter 42,55 ml (440 mmol) etylklorformiat i oppløsning i 160 ml kloroform. Blandingen omrøres i 3 timer ved 20°C, den organiske fase separeres, den vandige fase ekstraheres med diklormetan, de organiske faser forenes til en eneste fase som vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat og løsnings-midlene avdampes under redusert trykk. Man oppnår 76 g av en olje som anvendes som den er i etterfølgende trinn.

3.4. Etyl-4-[(4-metylfenylsulfonyloksy)metyl]-1-piperidin-karboksylat.

Til en oppløsning av 71,3 g (380 mmol) etyl-4-hydroksymetyl-l-piperidinkarboksylat i 57 ml pyridin tilsettes 86,9 g (456 mmol) 4-metylbenzensulfonylklorid i oppløsning i 81 ml pyridin. Blandingen omrøres i 12 timer ved 20°C, helles ut i isblandet vann, ekstraheres med eter, den organiske fase separeres og vaskes med vann og deretter med en fortynnet saltsyreoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat, løsningsmid-delet avdampes under redusert trykk og resten omkrystalliseres fra sykloheksan. Man oppnår 123 g hvitt faststoff med et smeltepunkt 65-66°C.

3.5. Etyl-4- [(1,2,3,4-tetrahydrobenzofuro [2, 3-c_] pyridinyl) - metyl]-1-piperidinkarboksylat-fumarat.

Til en oppløsning av 1,7 g (10 mmol) 1,2,3,4-tetrahydro-benzof uro[2,3-cJpyridin (base) i oppløsning i 30 ml xylen tilsettes 2,8 g (20 mmol) kaliumkarbonat og 3,4 g (10 mmol) etyl-4-[(4-metylfenylsulfonyloksy)metyl]-1-piperidinkarbok-sylat. Suspensjonen oppvarmes i 26 timer ved 140°C hvoretter den avkjøles. Uoppløselig substans frafUtreres, filtratet konsentreres under redusert trykk og resten renses ved kromatografering gjennom silikakolonne. Man fremstiller fumaratet i etanol og omkrystalliserer fra aceton. Man oppnår da 3,4 g gult faststoff med et smeltepunkt 167-170°C.

Den etterfølgende tabell illustrerer de kjemiske strukturer og fysikalske egenskaper av noen forbindelser fremstilt i henhold til oppfinnelsen.

De ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser ble underkastet en rekke farmakologiske forsøk som viser deres interesse som substanser med terapeutisk virkning.

Det ble gjennomført en undersøkelse med hensyn til deres affinitet til serotoninerge reseptorer av type 5HTiA. Forbindelsene virker i rottehippokampus på en spesifikt merket ligand, nemlig [^H]-8-hydroksy-2-dipropylaminotetralin (betegnet i det følgende med "[<3>H]-8-OH-DPAT") beskrevet av Gozlan og medarbeidere, Nature (1983), 305, 140-142.

De anvendte dyr er hanrotter Sprague-Dawley som veier 160 til 200 g. Etter fjernelse av hodet tas hjernen ut og hippokampus skjæres ut. Vevet males i et Ultra-Turrax Polytron apparat i 30 sekunder ved halvparten av maksimal hastighet i 10

volumbuffer Tris 50 mM ved pH innstilt til 7,4 med saltsyre (dvs. 100 mg friskt vev pr. ml). De homogeniserte vev vaskes

tre ganger ved 4°C, sentrifugeres hver gang ved 48000xg og resten bringes i suspensjon i løpet av 10 minutter i en frisk avkjølt buffer. Endelig bringer man den siste rest i suspensjonen i bufferen for å oppnå en konsentrasjon på 100 mg utgangsvev pr. ml 50 mM buffer. Blandingen inkuberes til slutt ved 37°C i 10 minutter.

Bindingen med [<3>H]-8-OH-DPAT bestemmes ved inkubasjon av 10 ul suspensjon av membraner i et endelig volum på 1 ml buffer inneholdende 10 uM pargyllin.

Etter inkubasjonen isoleres membranene ved filtrering på Whatman GF/B-filtere som vaskes tre ganger med delmengder på 5 ml isblandet buffer. Filtrene ekstraheres i scintilla-sjonsvæske og radioaktiviteten måles ved hjelp av væske-scintigrafi. Den spesifikke binding av [<3>H]-8-OH-DPAT bestemmes som mengden radioaktivitet tilbakeholdt på filtrene og som kan inhiberes ved ko-inkubasjon i 10 uM 5-hydroksy-tryptamin. Ved en konsentrasjon på 1 nM [<3>H]-8-OH-DPAT representerer den spesifikke binding 7 0 til 80 % av den totale radioaktivitet gjenvunnet på filteret.

For hver konsentrasjon av undersøkte forbindelser bestemmes prosentvis inhibering av bindingen med [<3>H]-8-OH-DPAT, og deretter konsentrasjonen IC^ q, som er den konsentrasjon som inhiberer 50 % av bindingen.

For de ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser er IC50 i området mellom 0,001 og 0,3 uM.

Sentralaktiviteten av de ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser ble bedømt ut fra deres virkninger på "PGO-punktene" (ponto-géniculo-oksipitale punkter) indusert med reserpin (test PGO-R) i katt, i henhold til metodene beskrevet av H. Depoortere, Sleep 1976, 3. Europ. Congr. Sleep Res., Montpellier l'976, 358-361 (Karger, Basel 1977).

Man tilfører kumulative doser av forbindelsene som skal undersøkes (fra 0,01 til 3 mg/kg ved intravenøs tilførsel) ved tidsintervaller på 30 minutter, 4 timer etter intraperitoneal injeksjon av en dose på 0,75 mg/kg reserpin, til kurariserte katter, under kunstig åndedrett. Man opptegner elektro-encefalografiske og fasemessige (PGO-R punkter) ved hjelp av kortikale og dype elektroder (lateralt leddet). For hver dose som undersøkes bestemmes prosentvis nedsettelse av antall PGO-punkter hvor deretter AD50 som er den dose som nedsetter antallet punkter med 50 %.

For de ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser er ED5q i området fra 0,01 til 1 mg/kg ved intravenøs tilførsel.

Forsøksresultatene viser at forbindelsene med generell formel (I) har en stor affinitet og en stor selektivitet for serotoninerge reseptorer av 5-HTiA-typen. De viser i vivo en aktivitet som enten er agonist, eller partiell agonist, eller antagonist med hensyn til disse reseptorer.

De ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser kan da anvendes for behandling av sykdommer og lidelser som vedrører serotoninerge reseptorer av typen 5-HTiA på direkte eller indirekte måte, særlig for behandling av depressive tilstan-der, angsttilstander, søvnforstyrrelser, med regulering av næringsopptak og likeledes for behandling av vaskulære, cerebrovaskulære eller kardiovaskulære forstyrrelser som migrene eller hypertensjon.

For dette kan de anordnes i alle passende former for oral eller parenteral tilførsel, assosiert med alle passende hjelpestoffer, og tilført for å tillate en daglig dosering på 1 til 1000 mg.

Claims

Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive tetrahydrobenzofuro (2,3-c) pyridiner med generell formel (I)

hvori R står for benzyl, benzoyl, 3-klorbenzoyl, 3-metylbenzoyl eller (c^-Cg)alkoksykarbonyl,karakterisert ved at man først reduserer 3,4-dihydrobenzofuro [2,3-c.] pyridin til 1, 2, 3 ,4-tetrahydrobenzofuro [2,3-cJ pyridin ved hjelp av et alkalimetallborhydrid som natriumborhydrid, i et løsningsmiddel av typen lavere alifatisk alkohol som metanol, ved en temperatur fra 20 til 40°C, hvoretter man - for fremstilling av forbindelser med generell formel (I) hvori R står for en benzyl-gruppe, omsetter 1,2,3,4-tetrahydrobenzofuro [2, 3-c_] pyridinet med l-benzyl-4-piperidinkarbok- sylsyreklorid (fremstilt in situ ved hjelp av tilsvarende syre og tionylklorid eller annet ekvivalent middel),i et inert løsningsmiddel som diklormetan, i nærvær av en base som N-N-dimetylanilin, ved en temperatur fra 20 til 40°C, hvoretter man reduserer det derved oppnådde 2-[(l-benzyl-4-piperidinyl)-karbonyl]-1,2,3,4-tetrahydrobenzofuro[2,3-cJpyridin ved hjelp av et enkelt eller sammensatt borhydrid, som diboran eller boran/metylsulfid-komplekset, eller litiumaluminiumhydrid, i et eterløsningsmiddel som dietyleter, tetrahydrofuran eller dioksan, ved temperatur fra 20 til 100°C, eller også for fremstilling av forbindelser med generell formel (I) hvor R står for benzoyl, 3-klorbenzoyl, 3-metylbenzoyl eller (C1-C5)alkoksykarbonyl, omsettes 1,2,3,4-tetrahydrobenzofuro- [2, 3-c_]pyridin med et tosylat med generell formel (VI) hvori Tos står for en tosyl-gruppe og R står for benzoyl, 3-klorbenzoyl, 3-metylbenzoyl eller (C^-Cg)alkoksykarbonyl, enten i fravær eller i nærvær av et inert løsningsmiddel som dimetylformamid eller xylen, ved en temperatur fra 20 til 150°C, og eventuelt i nærvær av en organisk base som et tertiært amin eller uorganisk base som alkalimetallkarbonat eller alkalimetallhydrogenkarbonat.