HU201075B - Process for producing 2-((piperidin-4-yl)-methyl)-benzofuro)2,3-c)- pyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Process for producing 2-((piperidin-4-yl)-methyl)-benzofuro)2,3-c)- pyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU201075B
HU201075B HU884107A HU410788A HU201075B HU 201075 B HU201075 B HU 201075B HU 884107 A HU884107 A HU 884107A HU 410788 A HU410788 A HU 410788A HU 201075 B HU201075 B HU 201075B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
benzyl
pyridine
benzoyl
methylbenzoyl
Prior art date
Application number
HU884107A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT47939A (en
Inventor
Mireille Sevrin
Pascal George
Claude Morel
Original Assignee
Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Synthelabo filed Critical Synthelabo
Publication of HUT47939A publication Critical patent/HUT47939A/hu
Publication of HU201075B publication Critical patent/HU201075B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

(57) KIVONAT
A találmány tárgya eljárás depresszió, szorongásos állapotok, migrén, magas vérnyomás és egyéb agy-érrendszeri betegségek kezelésére alkalmas (I) általános képletű vegyületek - ahol
R jelentése benzil-, benzoil-, 3-klór-benzoil-, 3-metil-benzoil- vagy (Ci— -C<)-alkoxi-karbonil-csoport - , valamint farmakológiailag elfogadható savaddiciós sóik előállítására.
leírás terjedelme: 6 oldal, 2 rajz, 12 ábra
HU 201075 Β
A találmány tárgya eljárás 2-[{piperidin-4-il)-metil]-benzofuro[2,3-c]piridin-származékok előállítására és gyógyászati alkalmazására.
A találmány szerinti vegyületek (I) álta- 5 lános képletüek, ahol
ΙΪ jelentése benzil-, benzoil-, 3-klór-benzoil-, 3-metil-benzoil- vagy (Ci-CíJ-alkoxi-karbonil-csoport.
E vegyületeket szabad bázisok vagy 10 farmakológiailag elfogadható savaddíciós sók formájában állítjuk elő.
A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket az 1. reakcióvázlat szerint szintetizáljuk. 15
Először a 0 204 254 számú európai szabadalmi leírásból ismert (II) képletű 3,4-dihidro-benzofuro(2,3-c]-piridint alkáli-bór-hidrid, mint nátrium-bór-hidrid segítségével a (III) képletű 1,2,3,4-tetrahidro-benzofuro- 20 [2,3-cl-piridinné redukáljuk rövidszénláncú alkohol-oldószerben, mint metanolban, 20-40 °C hőmérsékleten.
Ha olyan (I) általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, ahol R jelentése 25 benzilcsoport, a (III) képletű vegyületet (IV) képletű l-benzil-4-piperidin-karbonsav-kloriddal reagáltatjuk (az utóbbi vegyületet in situ állítjuk elő a megfelelő savból és tionil-kloridból vagy más egyenértékű reagensből 30 kiindulva), közömbös oldószerben, mint diklór-metánban, bázis, mint Ν,Ν-dimetil-anilin jelenlétében, 20-40 °C hőmérsékleten. Végül az igy kapott (V) képletű vegyületet egy hidrid vagy bór-komplex segítségével, mint 35 diboránnal, vagy borán/metil-szulfid-komplexszel, vagy lítium-alumínium-hidriddel redukáljuk éter-oldószerben, mint dietil-éterben, tetrahidrofuránban vagy dioxánban, 20-100 °C hőmérsékleten. 40
Ha olyan (I) általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, ahol R jelentése benzoil-, 3-klór-benzoil-, 3-metil-benzoilvagy (Ci-C4)alkoxi-karbonil-csoport, a (III) képletű vegyületet a (VI) általános képletű 45 toziláttal reagáltatjuk (az utóbbiban Tos tozilcsoportot és R benzoil-, 3-klór-benzoil-, 3-metil-benzoil- vagy (Ci-C4)alkoxi-karbonil-csoportot jelent), oldószer nélkül, vagy közömbös oldószerben, mint dimetil-formamidban 50 vagy xilolban, 20-150 °C-on, adott esetben szerves bázis, mint tercier amin, vagy ásványi bázis, mint alkáli-hidrogén-karbonát jelenlétében.
A (VI) általános képletű tozilát a 2. re- 55 akcióvázlat szerint állítható elő.
Ha R jelentése benzoil-, 3-klór-benzoilvagy 3-metil-benzoil-csoport, a (VII) képletű
4-piperidin-metanolt benzoil-, 3-klór-benzoilvagy 3-metil-benzoil-kloriddal reagáltatjuk 60 közömbös oldószerben, például klórozott oldószerben, 20-80 °C hőmérsékleten. így (IX) általános képletű észter-amidot kapunk, amelyet például nátrium- vagy kálium-hidroxiddal elszappanositunk rövidszénláncú alkohol- 65
-oldószerben, előnyösen etanolban; a kapott (X) általános képletű alkoholból végül tozilátot állítunk elő tozil-klorid segítségével, lúgos közegben, mint piridinben.
Ha R jelentése (Ci-C4)alkoxi-karbonil-csoport, a (VII) képletű 4-piperidin-metanolt (Ci-C4)alkil-klór-formiáttal reagáltatjuk oldószerben, mint klórozott oldószerben, környezeti hőmérsékleten, igy (VIII) általános képletű karbamátot kapunk, amelyből a fentiek szerint tozilátot állítunk elő.
A (VII) képletű 4-piperidin-metanolt például úgy állítjuk elő, hogy etil-4-piperidin-karboxilátot litium-aluminium-hidriddel redukálunk, vagy pedig etil-l-benzil-4-piperidin-karboxilátot redukálunk a fenti módon, majd nyomás alatt katalitikus hidrogenolízist hajtunk végre.
Az (I) általános képletű vegyületet, ahol R benzilcsoportot jelent, természetesen olyan (1) általános képletű vegyűlet redukciója útján is előállíthatjuk, ahol R benzoilcsoportot jelent, az (V) képletű vegyűlet redukálásával kapcsolatban megadott körülmények között.
A következő példák részletesen bemutatják néhány találmány szerinti vegyűlet előállítását. A mikroelemzések és az infravörös és mágneses magrezonancia-spektrumok alátámasztják a kapott termékek megadott szerkezetét.
A példák címében szereplő, zárójelben levő számok megfelelnek a későbbi táblázatokban feltüntetett számoknak.
1. példa (1. sz. vegyűlet)
2-[ (l-Benzil-piperidin-4-il)-metil]-l,2,3,4-tetrahidro-benzofuro[2,3-c]piperidin, dihidroklorid
1.1 l,2,3,4-Tetrahidro-benzofuro[2,3-cjpiridin, hidroklorid
8.2 g (47,8 mmol) 3,4-dihidro-benzofurol2,3-c]piridin és 350 ml metanol szuszpenzíójához kis részletekben, 3 óra alatt 9,2 g (240 mmol) nátrium-bór-hidridet adunk. Az elegyet 20 órán át 20 °C-on keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot vízzel mossuk és az l,2,3,4-tetrahidro-benzofuro(2,3-c]piridint etil-acetáttal kivonjuk. A szerves fázist dekantáljuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot 0,1 n izopropanolban oldott ekvivalens mennyiségű sósavval kezeljük. A hidrokloridsót izoláljuk és izopropanol/etanol elegyből átkristályosítjuk. Olvadáspont: 289-291 °C.
1.2 2-[(l-benzil-piperídin-4-il)-karbonilj-l ,2,3,4-tetrahidro-benzofuro[2,3-c]pÍridÍn, hidroklorid
HU 201075 Β ml (165 mmol, tionil-kloridhoz 4,4 g (20 mmol, l-benzil-4-piperidin-karbonsavat adunk és közömbös gázatmoszféra alatt keverjük. A keverést 16 órán át 20 “C-on folytatjuk, majd a tionil-klorid feleslegét csők- 5 kentett nyomáson lepároljuk. A maradékot 25 ml toluolban oldjuk és csökkentett nyomáson ismét bepároljuk. A szilárd maradékot diklór-metánban oldjuk és argongáz alatt
5,7 ml (45 mmol) Ν,Ν-dimetil-anilint és 12 ml 10 diklór-metánban oldott 3,4 g (20 mmol)
1,2,3,4-tetrahidro-benzofuro[2,3-c] piridint (bázis) adunk hozzá. Az elegyet 2 óráig 20 “C-on keverjük, majd vízbe öntjük. Az oldhatatlan anyagot leszúrjuk, vízzel mossuk 15 és viz/etil-acetát keverékben szuszpendáljuk. A szuszpenziót ammóniával kezeljük, a szerves fázist dekantáljuk, vizzel mossuk és szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és a kapott amidot vákuumban 20 megszáritjuk.
0,1 n izopropanolos sósavoldattal hídrokloridsót állítunk belőle elő és etanolbói átkristélyositjuk. Olvadáspont: 226-228 °C.
1.3. 2-[ (l-Benzil-piperidin-4-il,-metil ]-l,2,3,4-tetrahidro-benzofuro[2,3-c]piridin, dihidroklorid
0,4 g (10 mmol) lítium-alumínium-hidrid 30 és 120 ml dietil-éter szuszpenziójéhoz keverés közben, 20 “C-on 2,5 g (6,7 mmol) 2—[(l— -benzil-piperidin-4-il)-karbonil]-l,2,3,4-tetrahidro-benzofuro[2,3-c]piridint (bázis) adunk, majd a keveréket 4 órán át visszafolyatás 35 közben forraljuk. Lehűtés után hidrolizáljuk, az oldhatatlan anyagot leszűrjük és a szürletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot vákuumban megszárítva 2,3 g szilárd anyagot kapunk. Olvadáspont: 107- 40 -109 °C. A díhidrokloridsót izopropanolos 0,1 n sósavoldattal állítjuk elő, és metanol/etanol elegyből átkristályositjuk. Olvadáspont: 285-288 “C.
2. példa (4. sz. vegyület)
2{[l-(3-MetiI-benzoil )-piperidin-4-il]-metil}-1,2,3,4-teti'ahidro-benzofuro[2,3-c]piperidin, 50 benzoszulfonát
2.1. 4-Piperidin-metanol
Mechanikus keverőrendszerrel és hütő- 55 vei ellátott 4 literes háromnyakú lombikba bemérünk 28,5 g (0,75 mól) litium-aluminium-hidridet és 1,2 liter tetrahidrofuránban oldott 117,9 g (0,75 mól) etil-4-piperidin-karboxilátot adunk, és az elegyet 6 órán át 60 20 “C-on keverjük. Lehűtjük 0 “C-ra, majd egymást követően 22 ml vizet, 22 ml In NaOH-oldatot és 46 ml vizet hozzáadva hidrolizáljuk. Az elegyet 30 percig 20 °C-on keverjük, leszűrjük, majd a csapadékot tetra- 65 hidrofuránnal és éterrel mossuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepárolva 84,4 g olajat kapunk, amelyet a kapott formában dolgozunk fel a következő műveletben.
2.2. {[1-(3-Metil-benzoil )-piperidin-4-il ]-metil}-3-nietil- benzoát literes háromnyakú lombikba argonatmoszféra alatt bemérünk 42,25 g (0,367 mól)
4-piperidin-metanolt, 430 ml 1,2-diklór-etánt, és hozzáadunk 82 g (0,81 moll trietil-amint, majd 125,2 g (0,81 mól) 3-metil-benzoil-kloridot. A keveréket 4 1/2 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd hozzáadunk 8,2 g (0,08 mól) trietil-amint és 12,5 g (0,08 mól)
3-metil-benzoil-kloridot, és a keveréket még 3 óráig melegítjük.
Leszűrjük, a sókat 1,2-diklór-etánnal mossuk, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot etil-acetátban oldjuk, az oldatot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, és a maradékot izopropanol/etil-acetát 1 : 1 elegyből átkristályosítjuk. 80 g fehér szilárd anyagot kapunk. Olvadáspontja: 80-83 “C.
2.3. l-(3-Metil-benzoil )-4-piperidin-metanol g (0,23 mól) {[l-(3-metil-benzoil)-piperidin-4-il]-metil)-3-metil-benzoátot 400 ml etanolban oldunk, és hozzáadunk 75 ml etanol és 75 ml viz elegyében oldott 12,76 g (0,23 mól) kálium-hidroxidot. 3 órán át 20 “C-on keverjük, az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vizzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepárolva 53 g alkoholt kapunk, amelyet a kapott formában használunk a következő műveletben.
2.4. {[ 1— (3—Metil— benzoil )-piperidin-4-il]-metil}-4-metil-benzolszulfonát g (0,22 mól) l-(3-metil-benzoil)-4-piperidin-metanolt 100 ml piridinben oldunk, és hozzáadunk 60 ml piridinben oldott 53,3 g (0,28 mól) 4-metil-benzolszulfonil-kloridot. 20 “C-on 4 órán át keverjük, majd jégre öntjük. A vizes fázist diklór-metánnal extraháljuk, a szerves fázist vizes 5n sósavoldattal mossuk és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószereket csökkentett nyomáson lepárolva 70 g fehér szilárd anyagot kapunk. 01vadásxiont: 68-70 “C.
2.5. 2-((1-( 3-Metil- benzoil )-piperidin-4-il]—metil )-1,2,3,4-tetrahidro-benzofuro[ 2,3—
-c]piridin, benzolszulfonát
HU 201075 β
Mágneses keverővel ellátott lombikba argonatmoszféra alatt bemérünk 1,1 g (6,3 mmol) 1,2,3,4-tetrahidro-benzofuro[2,3-clpiridint, 2,7 g (7 mmol) {[l-(3-metil-benzoil)-piperidin-4-il]-metil}-4-inetil-benzolszulfonátot, 1,93 g kálium-karbonátot és 10 mi dimetil-formamidot. Az elegyet 5 óráig 120 °C-on, majd 12 óráig 20 “C-on keverjük.
A keveréket jégre öntjük, etil-acetáttal extrahéljuk, a szerves fázist vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és a maradékot szilikagélosziopon kromatografálva tisztítjuk éter-eluenst használva. 0,8 g bázist kapunk.
A bázis 0,6 g-ját (1,51 mmol) 30 ml etanolban oldjuk, hozzáadunk 0,239 g (1,51 mmol) benzolszulfonsavoldatot, az elegyet 30 percig keverjük, az oldószert csók- 20 kentett nyomáson lepároljuk, a maradékot etil-acetátban keverjük, leszűrjük és megszéritjuk. Végül 0,71 g benzolszulfonétsót izolálunk. Olvadáspont: 166-169 °C.
3. példa 15. sz. vegyület)
Etil-4-[(l,2,3,4-tetrahidro-benzofuro-[2,3-c]piridin-2-il)-metil]-l-piperidin-karboxilát, fumarát
3.1. l-Benzil-4-piperidin-metanol, hidroklorid g (473 mmol) litium-aluminium-hidrid és 1 liter éter szuszpenziójához argongáz alatt 1,5 liter éterben oldott 117 g (473 mmol, etil-l-benzil-4-piperidin-karboxilátot adunk. Az elegyet 20 “C-on 1 óráig ke- 40 verjük, majd 34 ml vízzel hidrolizáljuk, szűrjük, a szilárd anyagot éterrel átmossuk, és a szűrleten hidrogén-klorid-gázt vezetünk át. 105,4 g hidrokloridot kapunk. Olvadáspont: 181,5-185 °C,
3.2. 4-Piperidin-metanol-hidroklorid
Parr-lombikba bemérünk 105 g 1-benzil-4-piperidin-roetanolt, 2 liter etanolt, 12,5 g palládium/szén katalizátort, és 50 “C-on,
0,40 MPa nyomáson hidrogenolízist végzünk.
A keveréket leszűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. 58,7 g szilárd anyagot kapunk. Olvadáspont: 128-130 “C. 55
3.3. Etil-[4-(hidroxi-metil)-l-piperidin-karboxilátl
61,6 g (406 mmol) 4-piperidin-metanolt 5 406 ml klorofoin és 406 ml viz keverékében oldunk, hozzáadunk 168,3 g (1,22 mól, kálium-karbonátot, majd 160 ml kloroformban oldott 42,55 ml (440 mmol) etil-klór-formiátot. Az elegyet 3 óráig 20 °C-on keverjük, a 10 szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist diklór-metánnal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószereket csökkentett nyomáson lepároljuk. 76 g olajat 15 kapunk, amelyet közvetlenül használunk a következő műveletben.
3.4. Etil— {4— ((4-metil-fenil-szulfonil-oxi,-metil]-l-piperidin-karboxilát}
71,3 g (380 mmol) etil-l4-(hidroxi-metil)-l-piperidin-karboxilát]-ot 57 ml piridinben oldunk és hozzáadunk 81 ml piridinben oldott 86,9 g (456 mmol) 4-metil-benzolszulfo25 nil-kloridot. Az elegyet 12 óráig 20 °C-on keverjük, jeges vizbe öntjük, éterrel extraháljuk, a szerves fázist elválasztjuk, vízzel, majd híg vizes sósavoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, az oldószert 30 csökkentett nyomáson lepároljuk és a maradékot ciklohexánból átkristályositjuk. 123 g fehér szilárd anyagot kapunk. Olvadáspont: 65-66 “C.
3.5. 4-[(l,2,3,4-Tetrahidro-benzofuro-[2,3-c]piridin-2-il)-metil]-l-piperidin-karboxilát, fumarát
1,7 g (10 mmol) 1,2,3,4-tetrahidro-benzofuro[2,3-c]piridin (bázis) 30 ml xilollal készült oldatához hozzáadunk 2,8 g (20 mmol) kálium-karbonátot és 3,4 g (10 mmol) etil-{4-l(4-metil-fenil-szulfonil-oxi)-metil]-l-piperidin-karboxilát)-ot. A szuszpenziót 26 órán át
140 “C-on melegítjük, majd lehűtjük. Az oldhatatlan anyagot leszűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot szilikagélosziopon kromatografálva tisztítjuk. A vegyület fumarátsóját etanolban állítjuk 50 elő és acetonból átkristályositjuk. 3,4 g sárga szilárd anyagot kapunk. Olvadáspont: 167-170 °C.
A következő táblázat bemutatja néhány találmány szerinti vegyület kémiai szerkezetét és fizikai tulajdonságait.
JUJ 201075 Β Táblázat (I) általános képlet
Szám R Só O.p. (°C)
1 CeH5-CH2- dihidroklorid 285-288
2 CsHs-CO- benzolszulfonát 203-204
3 3-C1-C6H4-CO- benzolszulfonát 166-168
4 3-CH3-CsH«-CO- benzolszulfonát hemihidrát 166-169
5 CzHs-O-CO- fumarát 167-170
A találmány szerinti vegyületekkel számos farmakológiai próbát hajtottunk végre, amelyek a vegyületek terápiás hatékonyságát igazolják.
igy a vegyületek tárgyát képezték olyan vizsgálatnak, amely a patkány hippocampuséban jelenlévő, 5-HTia típusú szerotoninerg receptorok iránti affinitásuk kimutatására alkalmas.
A vegyületek megszüntetik egy izotóppal jelzett specifikus ligandnak, a [3Hj-8-hidroxi-2-[bisz(n-propil)-aniino]-tetralinnak [a továbbiakban [3H]-8-OH-DPAT, amelyet Gozlan és munkatársai írtak le: Natúré 305, 140-142 (1983)] az 5-HTu receptorokhoz való kötődését.
160-200 g súlyú hím Sprague-Dawley patkányokat használtunk a kísérletekhez. Fejlevágás után kiemeljük az agyat és kivágjuk belőle a hippocampust. A szövetet Ultra-Turrax Polytron készülékben 30 másodpercig, a maximális sebesség felével homogenizáljuk sósavoldattal pH 7,4-re beállított 10 térfogat 50 mM Trisz-pufferben (100 mg friss szövet per ml). A homogenizált szövetet 4 °C-on háromszor mossuk, közben minden alkalommal 48000 g-vel 10 percig centrifugáljuk és az üledéket friss hideg pufferben szuszpendáljuk. Végül az utolsó centrifugálás után kapott üledéket annyi pufferben szuszpendáljuk, hogy 100 mg kiindulási szövet legyen 1 ml 50 mM pufferben. Ezután 37 °C-on 10 percig inkubáljuk a szuszpenziót.
A [3H]-8-OH-DPAT-vel (1 nM) való kötődés meghatározása céljából 10 μΐ membránszuszpenziót 10 μΜ pargillint tartalmazó 1 ml végtérfogatú pufferben inkubálunk.
Az inkubálás után a membránokat Whatman GF/B szűrőkön gyűjtjük össze. A szűrőket 5 ml jéghideg pufferrel háromszor átmossuk. A szűrőket szcintillációs folyadékba helyezve radioaktivitásukat folyadékszcintillációs készülékben határozzuk meg. A [3H]—8— -OH-DPAT specifikus kötődését a szűrőkön visszamaradt radioaktivitásként definiáljuk, amely gátolható 10 μΜ 5-hidroxi-triptaminnal való együttes inkubálás útján. 1 nM [3H]-8-OH-DPAT koncentrációnál a fajlagos kötődés a szűrön kimutatott összradioaktivitás 70-80%-ét teszi ki.
A vizsgált vegyületek minden koncentrációjánál meghatározzuk a l3H]-8-OH-DPAT-vel való kötődés gátlásának százalékát, majd a kötődést 50%-kal gátló koncentációt, azaz az IC50 értéket.
A találmány szerinti vegyületek ICso értéke 0,001 és 0,3 μΜ közé esik.
A találmány szerinti vegyületek centrális hatását macskán, a reszerpinnel indukált 25 .PGO-csúcsok-ra (ponto-geniculo-occipitális csúcsok) kifejtett hatás alapján (PGO-R teszt) értékeljük Deporteere H. módszerével [Sleep 1976, 358-361. oldal (Karger, Bázel
1977)].
A vizsgálandó vegyületek kumulatív dózisait mesterségesen lélegeztetett, kurarizált macskáknak (0,01-3 mg per kg, iv.) 30 perces időközökben adjuk be, 4 óra múlva 0,75 mg per kg reszerpin ip. injekciója után. 25 Az elektroenkefalogréfiás és fázisos aktivitásokat (PGO-R csúcsok) agykérgi és mély elektródok segítségével (oldalsó geniculum) határozzuk meg. A vizsgált vegyület minden dózisára meghatározzuk a PGO-csúcsok szá40 mának százalékos csökkenését, majd az ADso értéket, azaz a csúcsok számát 50%-kal csökkentő hatásos dózist. A találmány szerinti vegyületek EDm értéke 0,01 és 3 mg per kg közé esik iv. adás esetén.
A próba eredményei azt mutatják, hogy az (I) általános képletü vegyületek in vitro erős és szelektív affinitást mutatnak az 5-HTia típusú szerotoninerg receptorok iránt. 50 In vivő agonista, részlegesen agonista vagy antagonista hatást mutatnak e receptorok szintjén.
igy a találmány szerinti vegyületek a2
5-HTai típusú szerotoninerg receptorokat 55 közvetve vagy közvetlenül befolyásoló betegségek kezelésére, nevezetesen depressziós, szorongásos állapotok, alvászavarok kezelésére, a táplálékfelvétel szabályozására, valamint ér- vagy szív-érrendszeri betegségek, mint βθ migrén és magas vérnyomás kezelésére használhatók.
Ilyen célból megfelelő segédanyagokkal együtt orális vagy parenterális adagolásra alkalmas bármilyen formában előállíthatók és g5 napi 1-1000 mg dózisban alkalmazhatók.
-5HU 201075 B
SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (3)

1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek és savaddiciós sók előállítására, ahol
R jelentése benzil-, benzoil-, 3-klór-benzoil-, 3-metil-benzoil- vagy (Ci-Cí)-alkoxi-karbonil-csoport, azzal jellemezve, hogy 3,4-dihidro-benzofuro-[2,3-c]piridint alkáli-bór-hidriddel, előnyösen nátrium-bór-hidriddel 1,2,3,4-tetrahidro-benzofurol2,3-c]piridinné redukálunk rövidszénláncú alkohol-oldószerben, előnyösen metanolban, 20-40 °C hőmérsékleten, majd
a) az olyan (I) általános képletü vegyület előállítására, melyben R jelentése benzilcsoport, az l,2,3,4-tetrahidro-benzofurol2,3-c]piridint l-benzil-4-piperidin-karbonsavkloriddal amelyet ín síid állítunk elő a megfelelő sav és tionil-klorid, vagy más egyenértékű reagens segítségével - reagáltatjuk közömbös oldószerben, előnyösen diklór-metánban, bázis, előnyösen Ν,Ν-dimetil-anilin jelenlétében, 20-40 °C hőmérsékleten, majd a kapott 2-1(3— -benzil-piperidin-4-il)-karbonil]-l,2,3,4-tetrahidro-benzofuro[2,3-c]piridint egy hidriddel, vagy egy bórkoinplexszel, előnyösen diboránnal vagy borán/-metil-szulfid-koinplexszel, vagy lítium-alumínium-hidriddel redukáljuk éter-oldószerben, előnyösen dietil-éterben, tetrahidrofuránban vagy dioxánban, 20-100 °C hőmérsékleten; vagy
b) az olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, melyekben R jelentése benzoil-, 3-klór-benzoil-, 3-metil-benzoilvagy (Ci-C-i)alkoxi-karbonil-csoport, az l,2,3,4-tetrahidro-benzofurol2,3-c]piridint egy (VI) általános képletű toziláttal - ahol
Tos tozilocsoportot és R benzoil-, 3-klór-benzoil-, 3-metil-benzoil- vagy (Ci-C<i)-alkoxi-karbonil-csoportot jelent - reagáltatjuk oldószer nélkül, vagy közömbös oldószerben,
5 előnyösen dimetil-formamidban vagy xilolban, 20-150 °C hőmérsékleten, adott esetben szerves bázis, előnyösen egy tercier amin, vagy ásványi bázis célszerűen egy alkáli-hidrogén-karbonót jelenlétében,
10 majd kívánt esetben egy a) vagy b) eljárással kapott bázist savaddiciós sóvá alakítunk. (Elsőbbsége: 1988. 08. 05).
2. Eljárás a központi idegrendszerre és érrendszerre ható gyógyszerkészítmények
15 előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletü vegyületet - ahol R jelentése benzil-, benzoil-, 3-klór-benzoil-, 3-metil-benzoil- vagy (Ci-C4)alkoxi-karbonil20 -csoport - vagy savaddiciós sóját a gyógyszertechnológiában szokásos segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítunk. (Elsőbbsége: 1988. 08. 05).
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan
25 (I) általános képletü vegyületek előállítására, melyekben R jelentése benzil- vagy (C1-C4)alkoxi-karbonil-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1987. 08. 07.)
30 4. Eljárás a központi idegrendszerre és érrendszerre ható gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, a 3. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletü vegyületet vagy savad35 díciós sóját - e képletben R jelentése benzilvagy (Ci-C4)-alkoxi-karbonil-csoport - a gyógyszertechnológiában szokásos segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítunk. (Elsőbbsége: 1988. 08. 05.)
Kiadja az Országos Találmányi Hivatal, Budapest A kiadásért felel: dr. Szvoboda Gabriella osztályvezető R-4958 - KJK
90.3344.66-13-2 Alföldi Nyomda Debrecen - Felelős vezető: Szabó Viktor vezérigazgató
-6HU 201075 Β
Int Cl5 C 07 D 491/048 A 61 K 31/445
HU884107A 1987-08-07 1988-08-05 Process for producing 2-((piperidin-4-yl)-methyl)-benzofuro)2,3-c)- pyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them HU201075B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8711287A FR2619112B1 (fr) 1987-08-07 1987-08-07 Derives de (piperidinyl-4)methyl-2 benzo(b)furo(2,3-c) pyridines, leur preparation et leur application en therapeutique

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT47939A HUT47939A (en) 1989-04-28
HU201075B true HU201075B (en) 1990-09-28

Family

ID=9354025

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU884107A HU201075B (en) 1987-08-07 1988-08-05 Process for producing 2-((piperidin-4-yl)-methyl)-benzofuro)2,3-c)- pyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (17)

Country Link
US (1) US4931449A (hu)
EP (1) EP0302787B1 (hu)
JP (1) JPS6466187A (hu)
KR (1) KR890003768A (hu)
AT (1) ATE69054T1 (hu)
AU (1) AU597187B2 (hu)
DE (1) DE3865917D1 (hu)
DK (1) DK437688A (hu)
FI (1) FI883668A (hu)
FR (1) FR2619112B1 (hu)
GR (1) GR3003375T3 (hu)
HU (1) HU201075B (hu)
IL (1) IL87338A (hu)
NO (1) NO166788C (hu)
NZ (1) NZ225707A (hu)
PT (1) PT88205B (hu)
ZA (1) ZA885787B (hu)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3902372A1 (de) * 1989-01-27 1990-08-02 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung von d((pfeil hoch)+(pfeil hoch))-2-(4-acetylphenoxy)- propionsaeureestern
FR2661178B1 (fr) * 1990-04-24 1993-03-12 Synthelabo Derives de [(tetrahydro-1,2,3,4 isoquinoleinyl-2)methyl]-4 piperidinecarboxylates-1 d'alkyle, leur preparation et leur application en therapeutique.
UA74826C2 (en) * 2000-05-17 2006-02-15 Ortho Mcneil Pharm Inc ?-carboline derivatives as phosphodiesterase inhibitors
WO2008100443A2 (en) * 2007-02-09 2008-08-21 Bright View Technologies, Inc. High contrast liquid crystal displays

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0161218B1 (de) * 1984-05-10 1991-06-26 Ciba-Geigy Ag Benzo-(pyrano und thiopyrano)-pyridine
FR2570701B1 (fr) * 1984-09-27 1987-05-22 Synthelabo Derives de furo(3,2-c)pyridines, leur preparation et leur application en therapeutique
DE3522959A1 (de) * 1985-06-27 1987-01-08 Merck Patent Gmbh Indolderivate

Also Published As

Publication number Publication date
NZ225707A (en) 1989-11-28
FR2619112A1 (fr) 1989-02-10
IL87338A (en) 1992-01-15
ATE69054T1 (de) 1991-11-15
NO166788C (no) 1991-09-04
NO883486D0 (no) 1988-08-05
FI883668A0 (fi) 1988-08-05
GR3003375T3 (en) 1993-02-17
DK437688A (da) 1989-02-08
JPS6466187A (en) 1989-03-13
NO166788B (no) 1991-05-27
PT88205A (pt) 1989-06-30
FR2619112B1 (fr) 1989-11-17
US4931449A (en) 1990-06-05
AU597187B2 (en) 1990-05-24
FI883668A (fi) 1989-02-08
NO883486L (no) 1989-02-08
PT88205B (pt) 1995-05-04
EP0302787A1 (fr) 1989-02-08
KR890003768A (ko) 1989-04-18
DE3865917D1 (de) 1991-12-05
AU2044488A (en) 1989-02-09
EP0302787B1 (fr) 1991-10-30
ZA885787B (en) 1989-04-26
IL87338A0 (en) 1989-01-31
DK437688D0 (da) 1988-08-05
HUT47939A (en) 1989-04-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0376607B1 (en) Piperazinyl derivatives
USRE34299E (en) 1-(4&#39;-fluorophenyl)-3,5-substituted indoles useful in the treatment of psychic disorders and pharmaceutical compositions thereof
US6294555B1 (en) 1-[(1-Substituted-4-piperidinyl)methyl]-4-piperidine derivative, process for producing the same, medicinal compositions containing the same and intermediates of these compounds
JP2002509918A (ja) ムスカリン性レセプタに活性を有する化合物
PT1499589E (pt) Derivados de n- fenil ( piperidin-2-il ) metilbenzamida, sua preparação e sua aplicação em terapêutica
JPH07113013B2 (ja) 新規なピペリジン、テトラヒドロピリジンおよびピロリジン誘導体およびこれらを含有する製薬組成物
CZ146694A3 (en) Isatin derivatives, process of their preparation and pharmaceutical composition containing thereof
US20030176693A1 (en) Diphenylalkylamine derivatives useful as opioid receptor agonists
JPH0587506B2 (hu)
EP1000057A1 (en) Pyridyl- and pyrimidyl-heterocyclic compounds inhibiting oxido squalene-cyclase
HU198931B (en) Process for producing 2-square brackets open /piperidin-4-yl/-methyl square brackets closed -1,2,3,4-tetradihydro-9h-pyrido/3,4-b/indole derivatives and pharma ceutical compositions comprising same
HUT62573A (en) Process for producing piperidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
MXPA02006499A (es) Derivados de fenilpiperazinilo.
AU2005266162A1 (en) Kynurenic acid amide derivatives as NR2B receptor antagonists
JPH11504921A (ja) ニューロキニンアンタゴニストとしてのピペラジノ誘導体
TW200904449A (en) Dibenzo[b,f][1,4]oxazapine compounds
JPH0225481A (ja) ２―［（４―ピペリジニル）メチル］―１，２，３，４―テトラヒドロイソキノリン誘導体、その製造方法およびその治療への適用
JP2000026462A (ja) ピペリドン
US20090306144A1 (en) Pyridine derivatives of alkyl oxindoles as 5-ht7 receptor active agents
WO2011083487A1 (en) Sulfone compounds as 5-ht6 receptor ligands
IL107133A (en) Piperidine derivatives, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
US6916822B2 (en) Phenoxyalkylamine derivatives useful as opioid δ receptor agonists
HU201075B (en) Process for producing 2-((piperidin-4-yl)-methyl)-benzofuro)2,3-c)- pyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
JP2918508B2 (ja) アゼチジン類
CS248020B2 (en) Production method of the (+)-enantiomere or (+-)-racemical 4a,9b-trans-hexahydro-1h-pyridoindole derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee