PT1891029E - Compostos orgânicos para o tratamento de condições inflamatórias ou alérgicas - Google Patents

Description

ΡΕ1891029 1 DESCRIÇÃO "COMPOSTOS ORGÂNICOS PARA O TRATAMENTO DE CONDIÇÕES INFLAMATÓRIAS OU ALÉRGICAS" A presente invenção diz respeito a compostos orgânicos, sua preparação e seu uso como produtos farmacêuticos .

Num primeiro aspecto, a presente invenção proporciona compostos de fórmula (I)

em forma livre ou de sal farmaceuticamente aceitável, em que R1 é Rla0-, em que Rla é

O em que

Rlb e Rlc são independentemente seleccionados de entre 2 ΡΕ1891029 H, alquilo Ci-C8, e em conjunto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um grupo divalente ciclo-alifático C3-C8; R2 e R3 são independentemente seleccionados de entre H, alquilo Ci-C8, e em conjunto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um grupo divalente cicloalifático C3-C8; R4 e R5 são independentemente seleccionados de entre H, halogéneo, alquilo Ci-C8, haloalquilo Ci-C8, um grupo carbociclico C3-C15, nitro, ciano, SC>2R5a, alquil Ci-C8--carbonilo, alcoxi Ci-C8-carbonilo, alcoxi Ci-C8, haloalcoxi Ci-C8, -SR5b, carboxi, carboxi-alquilo Ci-C8, amino, amino-alquilo Ci-C8, alquil Ci-C8-amino-alquilo Ci-C8, di (alquil Ci~C8) amino-alquilo Ci-C8, alquil Ci-C8-amino, di (alquil Ci-C8) amino, S02NR5cR5d, -C (O) NR5eR5f, hidroxialquilo Ci-C8, NR5gS02R5h, NR51 (CO) R5j, SOR5k, um grupo carbociclico aromático C6-C15 e um grupo heterocíclico de 4 a 10 membros tendo um ou mais heteroátomos seleccionados do grupo constituído por oxigénio, azoto e enxofre; R , R e R são independentemente seleccionados de entre alquilo Ci-C8, hidroxialquilo Ci-C8, alquil Ci-C8--amino-alquilo Ci-C8, di (alquil Ci-C8) amino-alquilo Ci~C8, cianoalquilo Ci-C8, um grupo carbociclico C3-C15, haloalquilo Ci-C8 e um grupo heterocíclico de 4 a 10 membros tendo um ou mais heteroátomos seleccionados do grupo constituído por oxigénio, azoto e enxofre; r5C, R5e e R5f independentemente, H, alquilo

Ci-C8, hidroxialquilo Ci-C8, alquil Ci-C8-amino-alquilo 3 ΡΕ1891029

Ci-Cs, di(alquil Ci-C8) amino-alquilo Ci-C8, cianoalquilo Ci~C8, um grupo carbocíclico C3-C15, haloalquilo Ci~C8, um grupo heterocíclico de 4 a 10 membros tendo um ou mais heteroátomos seleccionados do grupo constituído por oxigénio, azoto e enxofre, ou, em conjunto com o átomo de azoto ao qual eles estão ligados, formam um grupo heterocíclico C4-C10; R5g e R5i são independentemente seleccionados de entre H, alquilo Ci-C8, hidroxialquilo Ci-C8, alquil Ci-C8-amino--alquilo Ci-C8, di (alquil Ci-C8) amino-alquilo Ci-C8, cianoalquilo Ci-C8, um grupo carbocíclico C3-C15, haloalquilo Ci-C8 e um grupo heterocíclico de 4 a 10 membros tendo um ou mais heteroátomos seleccionados do grupo constituído por oxigénio, azoto e enxofre; R511 e R5j são independentemente seleccionados de entre alquilo Ci-C8, um grupo carbocíclico C3-C15, um grupo heterocíclico de 4 a 10 membros tendo um ou mais heteroátomos seleccionados do grupo constituído por oxigénio, azoto e enxofre, hidroxialquilo Ci-C8, amino-alquilo Ci-C8, alquil Ci-C8-amino-alquilo Ci-C8, di (alquil Ci-C8) amino- alquilo Ci~C8 e ciano-alquilo Ci-C8; R5 e R7, em conjunto com o azoto ao qual eles estão ligados, formam um grupo heterocíclico de 4 a 10 membros contendo o átomo de azoto indicado como um heteroátomo do anel e facultativamente pelo menos um heteroátomo do anel seleccionado do grupo constituído por azoto, oxigénio e enxofre; R8 é seleccionado de entre H, alquilo Ci-C8, ciclo- 4 ΡΕ1891029 alquilo C3-C15, (alquil Ci-C8)-grupo carbocíclico aromático C6-C15 e grupo carbociclico aromático C6-C15; X é -CH2-; Y é -0-; m e n são cada um, independentemente, um inteiro seleccionado de 0 a 3; v é um inteiro seleccionado de 1 a 3; e w é um inteiro seleccionado de 0 a 3.

De acordo com a fórmula (I), R1 é RlaO-, onde Rla é

e Rlb e Rlc são H.

De acordo com a fórmula (I), R2 e R3 são, independentemente, H ou alquilo Ci-C8, e.g. metilo.

De acordo com a fórmula (I), R6 e R7, em conjunto com o azoto ao qual eles estão ligados, formam um grupo heterocíclico de 4 a 10 membros contendo o átomo de azoto indicado como um heteroátomo do anel e facultativamente pelo menos um heteroátomo do anel seleccionado do grupo constituído por azoto, oxigénio e enxofre, anel esse que é não substituído ou substituído por alquilo C4-C4, e.g. metilo, ciano-alquilo C1-C4, (alquil Ci-C8)amino ou 5 ΡΕ1891029 di(alquil Ci-CsJamino. Exemplos do grupo heterocíclico de 4 a 10 membros incluem, mas sem constituir limitação, um anel de pirrolidina, um anel de morfolina, um anel de piperazina e um anel de piperidina. Onde o grupo heterocíclico de 4 a 10 membros é um anel de piperazina, o anel de piperazina é adequadamente substituído por metilo ou um grupo propionitrilo.

De acordo com a fórmula (I), R12 e R13 são, independentemente, H ou halogéneo.

De acordo com a fórmula (I), v é 1.

De acordo com a fórmula (I), w é um inteiro seleccionado de 0 a 3.

Uma outra forma de realização da presente invenção proporciona compostos, em forma livre ou de sal farma-ceuticamente aceitável, em que o composto é de fórmula (Ia)

em que R2 e R3 são, independentemente, H ou alquilo Ci-Ce; 6 ΡΕ1891029 R6 e R7, em conjunto com o azoto ao qual eles estão ligados, formam um grupo heterocíclico de 4 a 10 membros contendo o átomo de azoto indicado como um heteroátomo do anel e facultativamente pelo menos um heteroátomo do anel seleccionado do grupo constituído por azoto, oxigénio e enxofre, anel esse que é não substituído ou substituído por alquilo C1-C4 ou ciano-alquilo C1-C4; X é -CH2-; R12 e R13 são, independentemente, H ou halogéneo; e w é 1.

Numa outra forma de realização, a presente invenção proporciona o uso de um composto de fórmula (I) em qualquer das formas de realização anteriormente mencionadas, em forma livre ou de sal farmaceuticamente aceitável, para o fabrico de um medicamento para o tratamento de uma condição inflamatória ou alérgica, particularmente uma doença inflamatória ou obstrutiva das vias respiratórias. É compreendido que qualquer uma e todas as formas de realização da presente invenção podem ser tomadas em conjunção com qualquer outra forma de realização para descrever formas de realização adicionais da presente invenção. Além disso, quaisquer elementos de uma forma de realização são pensados para serem combinados com qualquer um e todos os elementos de qualquer uma das formas de realização para descrever formas de realização adicionais. 7 ΡΕ1891029

Definições

Os termos usados na descrição têm os seguintes significados: "Facultativamente substituído", conforme aqui usado, significa que o grupo referido pode ser substituído em uma ou mais posições por qualquer um ou qualquer combinação dos grupos listados a seguir. "Halogéneo" ou "halo" pode ser flúor, cloro, bromo ou iodo; preferivelmente é bromo ou cloro ou flúor. "Alquilo Ci-Cs" indica alquilo Ci-Cs de cadeia linear ou ramificada, o qual pode ser, e.g., metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec--butilo, terc-butilo, pentilo de cadeia linear ou ramificada, hexilo de cadeia linear ou ramificada, heptilo de cadeia linear ou ramificada ou octilo de cadeia linear ou ramificada. Preferivelmente alquilo Ci-Cs é alquilo C1-C4. "Grupo carbocíclico C3-C15", conforme aqui usado, indica um grupo carbocíclico tendo 3 a 15 átomos de carbono no anel, e.g. um grupo monocíclico, quer ciclo-alifático, tal como um grupo cicloalquilo C3-C8, e.g. ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo ou ciclooctilo, quer aromático, tal como fenilo; ou um grupo bicíclico, tal como biciclooctilo, ΡΕ1891029 biciclononilo incluindo indanilo e indenilo, e biciclo-decilo incluindo naftilo. Preferivelmente, o grupo carbociclico C3-C15 é um grupo carbociclico C3-C10, e.g. fenilo ou naftilo. 0 grupo carbociclico C5-C15 pode ser substituído com 1-3 substituintes ou não substituído. Os substituintes preferidos incluem halo, ciano, amino, nitro, carboxi, alquilo Ci-C8, halo-alquilo Ci-C8, alcoxi Ci-Cs, (alquil Ci-Cs) carbonilo, (alcoxi Ci-C8) carbonilo, (haloalcoxi Ci-C8) carbonilo, carboxi-alquilo Ci-C8, (alquil Ci-Cs) amino, di (alquil Ci-C8) amino, (alquil Ci-C8)-sulfonilo, -SO2NH2, (alquil Ci-C8) amino-sulfonilo, di-(alquil Ci-C8)amino-sulfonilo, aminocarbonilo, (alquil Ci~C8)aminocarbonilo e di(alquil Ci~C8) aminocarbonilo, um grupo carbociclico C3-C10 e um grupo heterocíclico de 5 a 12 membros tendo pelo menos um heteroátomo no anel seleccionado de entre azoto, oxigénio e enxofre. "Grupo carbociclico C6-C15 aromático", conforme aqui usado, indica um grupo divalente grupo aromático tendo 6 a 15 átomos de carbono no anel, e.g., fenileno, naftileno ou antrileno. 0 grupo aromático C6-Ci5 pode ser substituído com 1-3 substituintes ou pode ser substituído ou pode ser não substituído. Os substituintes preferidos incluem halo, ciano, amino, nitro, carboxi, alquilo Ci-C8, halo-alquilo Ci-C8, alcoxi Ci-C8, (alquil Ci-C8)-carbonilo, (alcoxi Ci-C8) carbonilo, haloalcoxi Ci-C8, carboxi-alquilo Ci-C8, (alquil Ci-C8) amino, di (alquil Ci-C8) amino, (alquil Ci-C8) sulfonilo, -SO2NH2, (alquil Ci-C8-amino)sulfonilo, di(alquil Ci-C8)amino-sulfonilo, 9 ΡΕ1891029 aminocarbonilo, (alquil Ci-Cg-amino)carbonilo e di(alquil C1-C8) aminocarbonilo, um grupo carbocíclico C3-C15 e um grupo heterocíclico de 5 a 12 membros tendo pelo menos um heteroátomo no anel seleccionado de entre oxigénio, azoto e enxofre. "Cicloalifático C3-C8 divalente" indica ciclo-alquileno tendo 3 a 8 átomos de carbono no anel, e.g., um grupo monociclico, tal como um ciclopropileno, ciclo-butileno, ciclopentileno, ciclo-hexileno, ciclo-heptileno ou ciclooctileno, qualquer dos quais pode ser substituído por um ou mais, usualmente um ou dois, grupos alquilo Ci-C4; ou um grupo bicíclico, tal como biciclo-heptileno ou biciclooctileno. Preferivelmente "cicloalquileno C3-C8" é cicloalquileno C3-C5, e.g., ciclopropileno, ciclobutileno ou ciclopentileno. "Alcoxi Ci-Ce" indica alcoxi Ci-Ce de cadeia linear ou ramificada que pode ser, e.g., metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, tert-butoxi, pentoxi de cadeia linear ou ramificada, hexiloxi de cadeia linear ou ramificada, heptiloxi de cadeia linear ou ramificada ou octiloxi de cadeia linear ou ramificada. Preferivelmente, alcoxi Ci-Cs é alcoxi C1-C4. "Haloalquilo Ci-Ce" e "haloalcoxi Ci-Cs" indica alquilo Ci-Cg e alcoxi Ci-Cs, conforme anteriormente definidos, substituídos por um ou mais átomos de 10 ΡΕ1891029 halogéneo, preferivelmente um, dois ou três átomos de halogéneo, preferivelmente átomos de flúor, bromo ou cloro. Preferivelmente, haloalquilo Ci-C8 é alquilo C1-C4 substituído por um, dois ou três átomos de flúor, bromo ou cloro. Preferivelmente, haloalcoxi Ci-C8 é alcoxi C1-C4 substituído por um, dois ou três átomos de flúor, bromo ou cloro. "(Alquil Ci-Cs)sulfonilo", conforme aqui usado, indica alquilo Ci-C8, conforme anteriormente definido, ligado a -SO2-. Preferivelmente, (alquil Ci-C8)sulfonilo é (alquil C1-C4)sulfonilo, especialmente metilsulfonilo. "Amino-alquilo Ci-C8" e "amino-alcoxi Ci-C8" indicam amino ligado por um átomo de azoto a alquilo Ci-Cs, e.g., NH2- (Ci-C8)-, ou a alcoxi Ci-C8, e.g., NH2-(Ci-Cs)-O-, respectivamente, conforme anteriormente definidos. Preferivelmente, amino-alquilo Ci-C8 e amino-alcoxi Ci-C8 são, respectivamente, amino-alquilo C1-C4 e amino-alcoxi C1-C4. "Amino-(hidroxi)-alquilo Ci-C8" indica amino ligado por um átomo de azoto a alquilo Ci-C8 e hidroxi ligado por um átomo de oxigénio ao mesmo alquilo Ci-C8. Preferivelmente, amino-(hidroxi)-alquilo Ci-C8 é amino--(hidroxi)-alquilo C2-C4. "Carboxi-alquilo Ci-C8" e "carboxi-alcoxi Ci-C8" indicam carboxi ligado por um átomo de carbono a alquilo 11 ΡΕ1891029

Ci-Cg ou alcoxi Ci-Cg, respectivamente, conforme anterior-mente definidos. Preferivelmente, carboxi-alquilo Ci-Cs e carboxi-alcoxi Ci-Cs são, respectivamente, carboxi--alquilo C1-C4 e carboxi-alcoxi C1-C4. " (Alquil Ci-Cg) carbonilo", "(alcoxi Ci-Cg) carboni-lo" e "(halo-alquil Ci-Cg) carbonilo" indicam alquilo Ci-Cg, alcoxi Ci-Cg ou halo-alquilo Ci-Cg, respectivamente, conforme anteriormente definidos, ligados por um átomo de carbono a um grupo carbonilo. "(Alcoxi Ci-Cg) carbonilo" indica alcoxi Ci-Cs, conforme anteriormente definido, em que o oxigénio do grupo alcoxi está ligado ao carbono de carbonilo. Preferivelmente, (alquil Ci-C8) carbonilo, (alcoxi Ci-Cs) carbonilo e (halo-alquil Ci-Cs) carbonilo são, respectivamente, (alquil C1-C4) carbonilo, (alcoxi C1-C4) carbonilo e (halo-alquil C1-C4) carbonilo. "(Alquil Ci-C8)amino e "di (alquil Ci-Cg) amino" indicam alquilo Ci-Cs, conforme anteriormente definidos, ligados por um átomo de carbono a um grupo amino. Os grupos alquilo Ci-Cg em di(alquil Ci-Cg) amino podem ser os mesmos ou diferentes. Preferivelmente, (alquil Ci-Cg)-amino e di(alquil Ci-Cg) amino são, respectivamente, (alquil C1-C4) amino e di (alquil C1-C4) amino. "(Alquil Ci-Cs) aminocarbonilo" e "di (alquil Ci-Cs) aminocarbonilo" indicam (alquil Ci-Cs) amino e di(alquil C1-C8)amino, respectivamente, conforme anteriormente definidos, ligados por um átomo de azoto ao átomo de 12 ΡΕ1891029 carbono de um grupo carbonilo. Preferivelmente, (alquil Ci-Cs) aminocarbonilo e di(alquil Ci-Cs) aminocarbonilo são, respectivamente, (alquil C1-C4)aminocarbonilo e di(alquil C1-C4) aminocarbonilo.

Conforme aqui usado, o termo "grupo heterocíclico de 4 a 10 membros" tem a intenção de significar um anel heterocíclico monociclico ou bicíclico estável que é saturado, parcialmente insaturado ou insaturado (aromático), e que consiste de pelo menos um heteroátomo no anel seleccionado do grupo constituído por azoto, oxigénio e enxofre, e.g., furano, tetra-hidrofurano, pirrole, pirrolidina, pirazole, imidazole, triazole, isotriazole, tetrazole, tiadiazole, isotiazole, oxadiazole, piridina, oxazole, isoxazole, pirazina, piridazina, pirimidina, piperidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, triazina, oxazina, tiazole, quinolina, isoquinolina, benzotiofeno, benzoxazole, benzisoxazole, benzotiazole, benzisotiazole, benzofurano, índole, indazole ou benzimidazole. Grupos heterocíclicos preferidos incluem piperazina, morfolina, tiomorfolina, imidazole, isotriazole, pirazole, piridina, pirrolidina, furano, oxazole, oxadiazole, isoxazole, tiazole, tetrazole, benzotiofeno, benzoxazole, benzotiazole e benzofurano. O grupo heterocíclico de 4 a 10 membros pode ser não substituído ou substituído. Os substituintes preferidos incluem halo, ciano, oxo, hidroxi, carboxi, nitro, alquilo Ci-Cs facultativamente substituído por ciano, alquil Ci-Cs-carbonilo, hidroxi-alquilo Ci-Cs, halo-al-quilo Ci-Cs, amino-alquilo Ci-C8, (alquil Ci-CsJamino, di (al- 13 ΡΕ1891029 quil Cg-Cs) amino, amino (hidroxi) alquilo Cg-Cs e alcoxi Cg-Cs facultativamente substituído por aminocarbonilo. Substi-tuintes especialmente preferidos incluem halo, oxo, alquilo C1-C4, (alquil C1-C4) carbonilo, hidroxi-alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, amino-alquilo C1-C4 e amino(hidroxi)alquilo C1-C4. Através de toda esta descrição e nas reivindicações que seguem, a menos que o contexto requeira de maneira diferente, a palavra "compreendem", ou variações tais como "compreende" ou "compreendendo", será entendida como implicando a inclusão de um inteiro ou passo ou grupo de inteiros ou de passos indicados mas não a exclusão de quaisquer outros inteiro ou passo ou grupo de inteiros ou passos.

Muitos dos compostos representados pela fórmula (I) são capazes de formar sais de adição de ácido, particularmente sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis. Os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis do composto de fórmula (I) incluem os de ácidos inorgânicos, e.g., ácidos halídricos tais como ácido clorídrico ou ácido bromídrico; ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico; e ácidos orgânicos, e.g. por exemplo ácidos monocarboxílicos alifáticos tais como ácido fórmico, ácido acético, ácido difenilacético, ácido trifenilacético, ácido caprílico, ácido dicloroacético, ácido trifluoroacético, ácido hipúrico, ácido propiónico e ácido butírico; hidroxiácidos alifáticos tais como ácido láctico, ácido cítrico, ácido glucónico, ácido mandélico, ácido tartárico ou ácido málico; ácidos dicarboxílicos tais 14 ΡΕ1891029 como ácido adipico, ácido aspártico, ácido fumárico, ácido glutâmico, ácido maleico, ácido malónico, ácido sebácico ou ácido succínico; ácidos carboxílicos aromáticos tais como ácido benzóico, ácido p-clorobenzóico ou ácido nicotínico; hidroxiácidos aromáticos tais como ácido o-hidroxibenzóico, ácido p-hidroxibenzóico, ácido l-hidroxinaftaleno-2-carbo-xílico ou ácido 3-hidroxinaftaleno-2-carboxílico; e ácidos sulfónicos tais como ácido etanossulfónico, ácido etano--1,2-dissulfónico, ácido 2-hidroxietanossulfónico, ácido metanossulfónico, ácido (+)-canforo-10-sulfónico, ácido benzenossulfónico, ácido naftaleno-2-sulfónico, ácido naftaleno-1,5-dissulfónico ou ácido p-toluenossulfónico. Estes sais podem ser preparados a partir de compostos de fórmula (I) por procedimentos de formação de sal conhecidos .

Os compostos de fórmula I que contêm grupos acidicos, e.g. carboxilo, são também capazes de formar sais com bases, em particular bases farmaceuticamente aceitáveis, tais como aquelas bem conhecidas na técnica; tais sais adequados incluem sais de metal, particularmente sais de metal alcalino ou de metal alcalino-terroso tais como sais de sódio, potássio, magnésio, cálcio ou zinco; ou sais com amónia ou aminas orgânicas farmaceuticamente aceitáveis ou bases heterociclicas, tais como benetamina, benzatina, dietanolamina, etanolaminas, 4-(2-hidroxietil)-morfolina, 1-(2-hidroxietil)pirrolidina, N-metilglucamina, piperazina, trietanolamina ou trometamina. Estes sais podem ser preparados a partir de compostos de fórmula (I) por procedimentos de formação de sal conhecidos. 15 ΡΕ1891029

Naqueles compostos onde existe um átomo de carbono assimétrico ou um eixo de quiralidade, os compostos existem em formas isoméricas opticamente activas individuais ou na forma de suas misturas, e.g. como misturas racémicas ou diastereoméricas. A presente invenção abrange ambos os isómeros R e S opticamente activos individuais, bem como misturas, e.g. suas misturas racémicas ou diastereoméricas.

Os compostos de fórmula (I) específicos especialmente preferidos incluem aqueles daqui em diante descritos nos Exemplos. "Quantidade terapeuticamente eficaz" pretende incluir uma quantidade de um composto da presente invenção isolada ou uma quantidade da combinação de compostos reivindicados ou uma quantidade de um composto da presente invenção em combinação com outros ingredientes activos eficazes pata tratar as doenças inflamatórias aqui descritas.

Conforme aqui usado, "tratamento" ou "tratar" cobre o tratamento de um estado de doença num mamífero, particularmente num humano, e inclui: (a) a prevenção do estado de doença ocorrer num mamífero, em particular, quando tal mamífero está predisposto ao estado de doença mas ainda não foi diagnosticado como tendo-o; 16 ΡΕ1891029 (b) inibição do estado de doença, isto é, parando o seu desenvolvimento; e/ou (c) alivio do estado de doença, isto é, causando a regressão do estado de doença. Síntese

Uma outra forma de realização da presente invenção proporciona um processo para a preparação de compostos de fórmula (I) em forma livre ou na forma de sal farmaceuticamente aceitável, o qual compreende os passos de: (i) (A) para a preparação de compostos de fórmula (I), em que R1 é RlaS-, Rla0- ou RlaNR( em que Rla é

O e todos os outros símbolos são conforme anteriormente definidos; (B) a clivagem de um grupo éster -COOR8 num composto de fórmula (I), em que R1 é RlaS-, RlaO- ou RlaNR9, em que Rla é e

O 17 ΡΕ1891029 R8 é seleccionado de entre alquilo Ci-C8, cicloalquilo C3-C15, alquil C1-C8(grupo carbocíclico aromático Cg-C15) e grupo carboxilico aromático C6-Ci5; e todos os outros símbolos são conforme anteriormente definidos; e (ii) a recuperação do composto de fórmula (I) resultante, em forma livre ou na forma de sal farmaceuticamente aceitável. O processo para a preparação de compostos de fórmula (I) pode ser realizado usando procedimentos conhecidos para clivagem de éster ou analogamente conforme mais à frente descrito nos Exemplos.

Os materiais de partida para o processo para a preparação de compostos de fórmula (I) e compostos para a preparação daqueles materiais de partida podem ser novos ou conhecidos; eles podem ser preparados de acordo com procedimentos conhecidos ou analogamente conforme mais à frente descrito nos Exemplos.

Os compostos de fórmula (I) podem ser preparados, e.g., usando as reacções e técnicas descritas abaixo. As reacções podem ser realizadas num solvente apropriado para os reagentes e materiais empregues e adequados para as transformações a serem efectuadas. Será compreendido pelos peritos na técnica de síntese orgânica que a funcionalidade presente nas moléculas deverá ser consistente com as 18 ΡΕ1891029 transformações propostas. Isto requererá algumas vezes um julgamento para modificar a ordem dos passos de sintese ou para seleccionar um esquema de processo particular em relação a outro em ordem a obter um composto desejado da invenção.

Os vários substituintes nos intermediários de sintese e produtos finais mostrados nos esquemas de reacção seguintes podem estar presentes nas suas formas completamente elaboradas, com grupos de protecção adequados onde requeridos conforme compreendido por um perito na técnica, ou em formas precursoras que podem mais tarde ser elaboradas nas suas formas finais por métodos familiares a um perito na técnica. Os substituintes também podem ser adicionados em vários estádios ao longo da sequência de sintese ou depois do completamento da sequência de síntese. Em muitos casos, as manipulações de grupo funcional comummente usadas podem ser usadas para transformar um intermediário num outro intermediário, ou um composto de fórmula (I) num outro composto de fórmula (I). Exemplos de tais manipulações são a conversão de um éster ou uma cetona a um álcool; a conversão de um éster a uma cetona; interconversões de ésteres, ácidos e amidas; alquilação e sulfonilação de álcoois e aminas; e muitas outras. Os substituintes também podem ser adicionados usando reacções comuns, tais como alquilação, acilação, halogenação ou oxidação. Tais manipulações são bem conhecidas na técnica e muitas obras de referência sumariam procedimentos e 19 ΡΕ1891029 métodos para tais manipulações. Algumas obras de referência que dão exemplos e referências para a literatura principal de sintese orgânica para muitas manipulações de grupo funcional, bem como outras transformações comummente usadas na técnica de sintese orgânica são March's Organic Chemistry, 5a Edição, Wiley and Chichester, Eds., (2001); Comprehensive Organic Transformations, Larock, Ed., VCH (1989); Comprehensive Organic Functional Group Transformations, Katritzky et al. (editores das séries), Perga-mon (1995); e Comprehensive Organic Synthesis, Trost e Fleming (editores das séries), Pergamon (1991).

Geralmente, os compostos descritos no âmbito e alcance deste pedido de patente podem ser sintetizados pelos caminhos descritos nos Esquemas 1 e 2.

No Esquema 1, a alquilação de um fenol substituído 1 com um éster haloacetato (preferivelmente bromoacetato de metilo) na presença de uma base inorgânica gera o intermediário 2. A redução da porção aldeído do intermediário 2 com tetra-hidretoborato de sódio produz o derivado de álcool 3. A bromação do derivado de álcool 3 com tribrometo de fósforo produz o intermediário A seguir, o intermediário 4 é acoplado com um ácido borónico aromático usando um catalisador de paládio para gerar o intermediário 5. A alquilação do intermediário 5 com um éster halocarboxilato (preferivelmente bromopropionato de terc-butilo) produz o derivado éster de terc-butilo 6. A 20 ΡΕ1891029 subsequente clivagem do éster de terc-butilo produz 7, o qual pode ser transformado na amida cíclica 8 usando uma amina secundária cíclica e carbonildiimidazole suportado por polímero e N-hidroxibenzotriazole em acetonitrilo com irradiação de microondas de acordo com Org. Lett., 5 (2003) 4721. Finalmente a hidrólise produz o composto 9.

Esquema 1

21 ΡΕ1891029

Alternativamente, conforme delineado no Esquema 2, quando R4 e R5 são o mesmo, o Intermediário 10 pode ser selectivamente alquilado usando um derivado bromoacetato, tal como bromoacetato de benzilo, de acordo com o procedimento de Synlett, (2003) 199, para produzir o Intermediário 11. A partir do Intermediário 11, os Intermediários 12, 13, 14 e o composto ljã podem ser gerados de modo semelhante aos procedimentos descritos no Esquema 1.

Esquema 2

15 13 22 ΡΕ1891029

Exemplos

X = ch2 Y = 0

Exemplo R12 R13 Q MH+ 1 Cl Cl -v> 0 452 2 Cl Cl 0 452 (1) 452 (2) 3 Cl Cl ch, r^o -Vo 0 468 4 Cl Cl /—° o 4 66 5 Cl H -Vo 0 486 ΡΕ1891029 (continuação)

Exemplo R12 R13 Q MH+ 6 Cl H /CH, CH, r N ,yO 0 447 7 Cl H v> 0 418 8 Cl H V> 0 418 (1) 418 (2) 9 Cl H ch3 v° 0 432 10 Cl Cl 0 467

Condições Gerais LCMS são registados num sistema Agilent 1100 LC com uma coluna Waters Xterra MS C18 4,6 x 100 5 μΜ, eluindo com bicarbonato de amónio aquoso 10 mM 5-95% em aceto-nitrilo ao longo de 2,5 minutos, com ionização por electro-spray de ião positivo ou água 5-95% + TFA 0,1% in aceto-nitrilo com ionização por electrospray de ião positivo. MH+ refere-se a massas moleculares monoisotópicas. 24 ΡΕ1891029

Os pontos de fusão (p.f.) não estão corrigidos.

As RMNs são registadas em 400 MHz em CDC13, a menos que anotado de outra maneira. O instrumento de microondas Emrys™ Optimiser (Personal Chemistry AB) é usado na configuração padrão conforme entregue.

Abreviaturas CHC13 clorofórmio MgS04 sulfato de magnésio DCM diclorometano NaHC03 bicarbonato de sódio DIPEA diisopropiletilamina NaH hidreto de sódio DMAP 4-(dimetilamino)piridina NaOH hidróxido de sódio DME 1,2-dimetoxietano Na2S04 sulfato de sódio DMF dimetilformamida Pd(PPh3)4 tetraquis(trifenil- fosfina)paládio(0) EtOAc acetato de etilo PS-CDI carbodiimida suportada por polímero HATU hexafluorofosfato de 0(7- PS-EDC 1-(3-dimetilaminopro- azabenzotriazol-l-il)- pil)-3-etilcarbodiimida Ν,Ν,Ν' ,N' -tetrametilurónio suportada por polímero HC1 ácido clorídrico TA temperatura ambiente HOAT l-hidroxi-7-azabenzo- TEA trietilamina triazole HOBt 1-hidroxibenzotriazole TFA ácido trifluoroacético HPLC cromatografia líquida THF tetra-hidrofurano de alta eficiência IPA álcool isopropílico

MeOH metanol 25 ΡΕ1891029

Preparação de Intermediários Intermediário A Ácido 2-[2-(2-benziloxicarbonilmetoxi-5-cloro-benzil)-4--cloro-fenoxi]-propiónico

Al) Preparação de Éster de benzilo do ácido [4-cloro--2-(5-cloro-2-hidroxi-benzil)-fenoxi]-acético 2,2'-Metileno-bis(4-clorofenol) (12 g, 44,6 mmol) é dissolvido em DMF (100 mL) . Carbonato de litio (3,3 g, 44,6 mmol) é adicionado, seguido por benzil-2-bromoacetato (7,7 mL, 49 mmol). A suspensão é agitada a 80 °C durante 8 horas. Mais 2-bromoacetato de benzilo (1 mL, 6,4 mmol) é adicionado e a agitação continuou a 100 °C durante 4 horas. A mistura reaccional é evaporada até à secura, é adicionada água ao residuo que é acidificado até pH 1 com HC1 aquoso 2 M e extraído com EtOAc. A camada orgânica é lavada com água salgada, seca (MgS04) e evaporada. O produto cru é purificado por cromatografia em coluna flash sobre gel de sílica eluindo com iso-hexano:EtOAc 4:1, O produto é suspenso em iso-hexano, dissolvido num volume mínimo de EtOAc, semeado e deixado a assentar. O sólido resultante é recolhido por filtração, lavado com iso-hexano e seco para dar o éster de benzilo do ácido [4-cloro-2-(5-cloro-2--hidroxi-benzil)-fenoxil-acético; p.f. = 135-137 °C. A2) Preparação de éster de terc-butilo do ácido 2-[2--(2-benziloxicarbonilmetoxi-5-cloro-benzil)-4--cloro-fenoxi]-propiónico 26 ΡΕ1891029 A uma solução de éster de terc-butilo do ácido 2--bromopropiónico (0,827 g, 3,95 mmol) em DMF (15 mL) é adicionado éster de benzilo do ácido [4-cloro-2-(5-cloro-2--hidroxi-benzil)-fenoxi]-acético (1,5 g, 3,60 mmol) e carbonato de potássio (0,547 g, 3,5 mmol). A mistura reaccional é agitada à temperatura ambiente durante a noite e o solvente foi removido em vácuo. O produto cru é dissolvido em EtOAc (50 mL) e lavado com água (50 mL) e água salgada (50 mL) . A porção orgânica é seca (MgS04) e concentrada em vácuo para produzir um óleo amarelo o qual é seco num forno de vácuo durante 2 horas para produzir o produto mencionado em título o qual é usado no passo seguinte sem purificação. A3) Preparação de ácido 2-[2-(2-benziloxicarbonil-metoxi-5-cloro-benzil)-4-cloro-fenoxi]-propiónico

Uma solução de éster de terc-butilo do ácido 2--[2-(2-benziloxicarbonilmetoxi-5-cloro-benzil)-4-cloro-fe-noxi]-propiónico (1,736 g, 3,18 mmol) em DCM (10 mL) é tratada com TFA (5 mL) e deixada em agitação à temperatura ambiente durante 1 hora. O solvente é removido em vácuo para produzir o composto mencionado em título na forma de um sólido esbranquiçado.

Intermediário B Ácido 2-[2-(5-cloro-2-metoxicarbonilmetoxi-benzil)-fenoxil]-propiónico 27 ΡΕ1891029

Bl) Preparação de éster de metilo do ácido (2-bromo-metil-4-cloro-fenoxi)-acético A uma solução arrefecida (0 °C) de éster de metilo do ácido (4-cloro-2-hidroximetil-fenoxi)-acético (5 g, 0,022 mmol) em DCM (50 mL) sob uma atmosfera inerte de azoto é adicionado tribrometo de fósforo (1,03 mL, 0,011 mol) e a mistura é agitada a 0 °C durante 90 minutos. A mistura reaccional é diluída com água (15 mL) e deixada aquecer até à temperatura ambiente. A mistura é em seguida lavada com água (2 x 25 mL) e a porção orgânica é separada, lavada com água salgada, seca (MgS04) e concentrada em vácuo para produzir o composto mencionado em título na forma de um sólido branco. B2) Preparação de éster de metilo do ácido [4-cloro--2-(2-hidroxi-benzil)-fenoxi]-acético (i) Uma solução de Na2C03 2 M (70 mL, 0,053 mol) é tratada com ácido 2-hidroxifenil-borónico (9,7 g, 0,074 mol) em DME (200 mL) . A esta mistura é adicionado cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (II) (3,24 g, 4,72 mmol) seguido por éster de metilo do ácido (2-bromo-metil-4-cloro-fenoxi)-acético em DME (200 mL) e a mistura reaccional é aquecida em refluxo durante a noite. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura reaccional é filtrada através de Celite® e concentrada em vácuo para produzir uma mistura 1:1 de ácido [4-cloro-2-(2--hidroxi-benzil)-fenoxi]-acético e éster de metilo do ácido [4-cloro-2-(2-hidroxi-benzil)-fenoxi]-acético. 28 ΡΕ1891029 (ii) Uma solução compreendendo uma mistura 1:1 de ácido [4-cloro-2-(2-hidroxi-benzil)-fenoxi]-acético e éster de metilo do ácido [4-cloro-2-(2-hidroxi-benzil)-fenoxi]--acético (3,32 g, 0,011 mol - aprox.) em metanol (70 mL) é tratada gota a gota com ácido sulfúrico concentrado (2,2 mL) e aquecida em refluxo durante 2 horas. A mistura é arrefecida até à temperatura ambiente e o solvente é removido em vácuo. O produto cru é dissolvido em EtOAc (300 mL) e lavado com bicarbonato de sódio solução saturada de (300 mL) . A camada orgânica é separada e a porção aquosa é extraída com EtOAc (200 mL). Os extractos orgânicos são combinados, lavados com água (300 mL), água salgada (300 mL), secos (MgS04) e concentrados em vácuo para produzir um sólido o qual é seco num forno de vácuo a 40 °C para produzir o produto mencionado em título. B3) Preparação de ácido 2-[2-(5-cloro-2-metoxicarbo-nilmetoxi-benzil)-fenoxi]-propiónico O composto mencionado em título é preparado analogamente ao ácido 2-[2-(2-benziloxicarbonilmetoxi-5--cloro-benzil)-4-cloro-fenoxi]-propiónico substituindo o éster de benzilo do ácido [4-cloro-2-(5-cloro-2-hidroxibenzil)-fenoxi]-acético por éster de metilo do ácido [4-cloro-2-(2-hidroxi-benzil)-fenoxi]-acético.

Intermediário C O composto mencionado em título é preparado 29 ΡΕ1891029 analogamente ao ácido 2-[2-(2-benziloxicarbonilmetoxi-5--cloro-benzil)-4-cloro-fenoxi]-propiónico (Intermediário A) substituindo o éster de terc-butilo do ácido 2-bromo-propiónico bromoacetato de terc-butilo.

Exemplo 1 Ácido {4-cloro-2-[5-cloro-2-(l-metil-2-oxo-2-pirrolidin-l--il-etoxi)-benzil]-fenoxi)-acético a) Preparação de éster de benzilo do ácido {4-cloro--2- [5-cloro-2-(l-metil-2-oxo-2-pirrolidin-l-il--etoxi)-benzil]-fenoxi}-acético A uma suspensão de ácido 2-[2-(2-benziloxicarbo-nilmetoxi-5-cloro-benzil)-4-cloro-fenoxi]-propiónico (Intermediário A) (100 mg, 0,204 mmol), HOBt (27,6 mg, 0,204 mmol) e PS-CDI (326,4 mg, 1,25 mmol/g, 0,408 mmol) em acetonitrilo (15 mL) é adicionada pirrolidina (17,1 yL, 0,204 mmol). A mistura reaccional é aquecida usando radiação de microondas num reactor de microondas Personal Chemistry Emrys™ Optimizer a 100 °C durante 5 minutos. A resina de PS-CDI é removida por filtração, lavando com DCM e MeOH e o filtrado é concentrado em vácuo. O produto cru é dissolvido em EtOAc (50 mL) e lavado com água (50 mL), solução aquosa de carbonato de sódio (30 mL), água salgada (50 mL) e em seguida seca (MgS04) . O solvente é removido em vácuo e a purificação do produto cru por cromatografia sobre sílica eluindo com EtOAc/iso-hexano (1:4) produz o produto mencionado em título na forma de uma mistura racémica; MH+ = 542. 30 ΡΕ1891029 b) Preparação de ácido {4-cloro-2-[5-cloro-2-(1--metil-2-oxo-2-pirrolidin-l-il-etoxi)-benzil]--fenoxi}-acético

Uma solução compreendendo éster de benzilo do ácido {4-cloro-2-[5-cloro-2-(l-metil-2-oxo-2-pirrolidin-l--il-etoxi)-benzil]-fenoxi}-acético (63 mg, 0,116 mmol) em MeOH (1 mL) é tratada com NaOH 2 M (145 pL) e deixada em agitação à temperatura ambiente durante a noite. A suspensão resultante é filtrada, dissolvida em água (1 mL) e o pH da solução é ajustado até pH 1 usando HC1 2 M. Forma-se um precipitado que é filtrado e seco num forno de vácuo para produzir o produto mencionado em titulo; MH+ = 452 .

Exemplo 2 Ácido {4-cloro-2-[5-cloro-2-((R/S)-l-metil-2-oxo-2--pirrolidin-l-il-etoxi)-benzil]-fenoxi}-acético -Enantiómero 1 e Enantiómero 2

Os enantiómeros preparados no Exemplo la são resolvidos usando uma coluna Chiralcel OD eluindo com IPA 30% em hexanos para produzir o Enantiómero A (tempo de retenção = 8,44 minutos) e o Enantiómero B (tempo de retenção = 12,7 minutos). O Enantiómero 1 é preparado usando um procedimento análogo ao do ácido {4-cloro-2-[5--cloro-2-(l-metil-2-oxo-2-pirrolidin-l-il-etoxi)-benzil]--fenoxi}-acético substituindo a mistura racémica de éster de benzilo do ácido {4-cloro-2-[5-cloro-2-(l-metil-2-oxo-2- 31 ΡΕ1891029 -pirrolidin-l-il-etoxi)-benzil]-fenoxi}-acético pelo

Enantiómero A; MH+ = 452. 0 Enantiómero 2 é preparado analogamente usando o procedimento descrito acima substituindo o Enantiómero A pelo Enantiómero B; MH+ = 452.

Exemplos 3 e 4

Estes compostos, nomeadamente, • ácido {4-cloro-2-[5-cloro-2-(l-metil-2-morfolin-4-il--2-oxo-etoxi)-benzil]-fenoxi}-acético (Exemplo 3); e • ácido {4-cloro-2-[5-cloro-2-(l-metil-2-oxo-2-piperi-din-l-il-etoxi)-benzil]-fenoxi}-acético (Exemplo 4), são preparados analogamente ao ácido {4-cloro-2-[5-cloro-2--(l-metil-2-oxo-2-pirrolidin-l-il-etoxi)-benzil]-fenoxi}--acético (Exemplo 1) substituindo pirrolidina pela amina cíclica apropriada.

Exemplos 5-7

Estes compostos, nomeadamente, . ácido [4-cloro-2- (2 — {2 —[4-(2-ciano-etil)-piperazin-1-il]-l-metil-2-oxo-etoxi}-benzil)-fenoxi]-acético (Exemplo 5); • ácido (4-cloro-2-{2-[l-metil-2-(4-metil-piperazin-l-il)-2-oxo-etoxi]-benzil}-fenoxi)-acético (Exemplo 6); e • ácido {4-cloro-2-[2-(l-metil-2-oxo-2-pirrolidin-l-il-etoxi)-benzil)-fenoxi}-acético (Exemplo 7), são preparados analogamente ao Exemplo 1 substituindo o ácido 2- [2-(2-benziloxicarbonilmetoxi-5-cloro-benzil)-4--cloro-fenoxi]-propiónico (Intermediário A) pelo ácido 2- 32 ΡΕ1891029 -[2-(5-cloro-2-metoxicarbonilmetoxi-benzil)-fenoxi]-propió-nico (Intermediário B) e substituindo pirrolidina pela amina cíclica apropriada.

Exemplo 8 Ácido {4-cloro-2-[2-((R/S)-l-metil-2-oxo-2-pirrolidin-l-il--etoxi)-benzil]-fenoxi}-acético - Enantiómero 1 e

Enantiómero 2

Estes compostos são preparados analogamente ao Exemplo 2 por resolução quiral do racemato precursor (éster de metilo do ácido {4-cloro-2-[2-(l-metil-2-oxo-2-pirroli-din-l-il-etoxi)-benzil]-fenoxi}-acético) para produzir o Enantiómero C (tempo de retenção = 5,93 minutos) e Enantiómero D (tempo de retenção = 7,66 minutos). O Enantiómero C e o Enantiómero D são em seguida hidrolisados usando as condições descritas no Exemplo lb para produzir o Enantiómero 2 e o Enantiómero 1, respectivamente.

Exemplo 9 Ácido {4-cloro-2-[2-(l-metil-2-oxo-2-piperidin-l-il-etoxi)- -benzil]-fenoxi}-acético a) Preparação de éster de metilo do ácido {4-cloro--2-[2-(l-metil-2-oxo-2-piperidin-l-il-etoxi)--benzil]-fenoxi}-acético A uma solução de PS-EDC (0,558 g, 1,42 mmol/g, 0,792 mmol) em DMF (2 mL) é adicionado ácido 2-[2-(5-cloro--2-metoxicarbonilmetoxi-benzil)-fenoxi]-propiónico (Inter- 33 ΡΕ1891029 mediário B) (150 mg, 0,396 mmol) em DMF (2 mL) e HOAT (80,8 mg, 0,594 mmol) em DMF (2 mL). A mistura reaccional é agitada durante 50 minutos e em seguida tratada com piperidina (39,2 pL, 0,396 mmol) e agitada à temperatura ambiente durante 2 dias. Trisamina suportada por polímero (0,475 g, 1,42 mmol/g, 1,98 mmol) é em seguida adicionada e a mistura é ainda agitada durante a noite. A mistura reaccional é filtrada para remover as resinas e lavadas com metanol e DCM. O filtrado é reduzido em vácuo e o sólido cru é redissolvido em DCM e lavado com água. A porção orgânica é separada usando um separador de fases e concentrada em vácuo para produzir um sólido o qual é purificado por cromatografia sobre sílica eluindo com EtOAc/iso-hexano (EtOAc aumentando de 30% a 50%) para produzir o produto mencionado em título na forma de um óleo amarelo pálido; MH+ = 446. b) Preparação de ácido {4-cloro-2-[2-(l-metil-2-οχο- -2-piperidin-1-il-etoxi)-benz il]-fenoxi}-acético O composto mencionado em título é preparado analogamente ao ácido {4-cloro-2-[5-cloro-2-(l-metil-2-οχο-2-pirrolidin-l-il-etoxi)-benzil]-fenoxi}-acético (Exemplo 1) substituindo éster de benzilo do ácido {4-cloro-2-[5--cloro-2-(l-metil-2-oxo-2-pirrolidin-l-il-etoxi)-benzil]--fenoxi}-acético por éster de metilo do ácido {4-cloro-2--[2-(l-metil-2-oxo-2-piperidin-l-il-etoxi)-benzil]-fenoxi}--acético; MH+ = 432. ΡΕ1891029

Exemplo 10

Trifluoroacetato do ácido (4-cloro-2-{5-cloro-2-[2-(4--metil-piperazin-l-il)-2-oxo-etoxi]-benzil}-fenoxi)-acético a) Preparação de éster de benzilo do ácido (4-cloro--2-{5-cloro-2-[2-(4-metil-piperazin-l-il)-2-oxo--etoxi]-benzil}-fenoxi)-acético A uma solução de ácido [2-(2-benziloxicarbonilme-toxi-5-cloro-benzil)-4-cloro-fenoxi]-acético (Intermediário C) (0,1 g, 0,211 mmol) em DCM (1 mL) é adicionada DIPEA (37 pL, 0,211 mmol) e HATU (80 mg, 0,211 mmol). Após agitação à temperatura ambiente durante 1 hora, a mistura reaccional é tratada com 1-metil-piperidina (24 pL, 0,211 mmol) e deixada em agitação à temperatura ambiente durante 2 dias. A solução resultante é purificada por cromatografia sobre silica eluindo com EtOAc/MeOH (95:5) para produzir o produto mencionado em titulo. b) Preparação de Trifluoroacetato do ácido (4-cloro--2-{5-cloro-2-[2-[4-metil-piperazin-l-il)-2-oxo--etoxi]-benzil}-fenoxi)-acético A uma solução de éster de benzilo do ácido (4--cloro-2-{5-cloro-2-[2-(4-metil-piperazin-l-il)-2-oxo-etoxi] -benzil } -fenoxi) -acético (76 mg, 0,137 mmol) em MeOH (1 mL) é adicionado NaOH 2 M (137 pL) e a mistura reaccional é agitada à temperatura ambiente durante 3 dias. O solvente é removido em vácuo e o produto cru resultante é dissolvido em água (5 mL) . O pH da solução é ajustado por adição de HC1 para formar um precipitado, o qual é ΡΕ1891029 purificado por HPLC preparativa para produzir o produto mencionado em título; MH+ = 467.

Uso e Ensaio Farmacêutico

Os compostos de fórmula (I) e (Ia) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, daqui em diante referidos alternativamente como "agentes da invenção", são úteis como produtos farmacêuticos. Em particular, os compostos têm boa actividade antagonista do receptor CRTh2 e podem ser testados nos ensaios seguintes:

Protocolo de ensaio de ligação em filtração A ligação de antagonistas de CRTh2 é determinada usando membranas preparadas a partir de células de ovário de criceto chinês expressando CRTh2 (CHO.Kl-CRTh2) . Para produzir membranas celulares, células CHO.Kl-CRTh2 cultivadas em garrafas de tambor são colhidas usando tampão de dissociação celular (Invitrogen). As células são peletizadas por centrifugação (167 g; 5 minutos). 0 pélete celular é incubado em tampão hipotónico (Tris 15 mM-OH, MgCl2 2 mM, EDTA 0,3 mM, EGTA 1 mM, 1 x comprimido

Complete™) a 4 °C durante 30 minutos. A 4 °C, as células são homogeneizadas usando um Polytron (IKA Ultra Turrax T25) para 5 explosões de 1 segundo. O homogenado é centrifugado (Beckman Óptima TM TL Ultracentrifuge, 48 000 g, 30 minutos a 4 °C). O sobrenadante é descartado e o pélete de membrana ressuspenso em tampão de homogeneização (Tris 75 mM-OH, MgCl2 12,5 mM, EDTA 0,3 mM, 36 ΡΕ1891029 EGTA 1 mM, sacarose 250 mM, 1 x comprimido Complete™). As preparações de membrana são aliquotadas e guardadas a 80 °C. O conteúdo de proteína é estimado usando Bradford Protein Assay Dye (Bio Rad). A ligação de [3H]-PGD2 (157 Ci/mmol) a membranas CHO.Kl-CRTh2 é determinada na ausência (ligação total) e presença (ligação não específica) de PGD2 não marcada (1 μΜ) . A subtracção das cpm (contagens por minuto) de ligação de [3H]-PGD2 na presença de PGD2 não marcada em excesso das observadas na ausência de PGD2 não marcada é definida como ligação específica. Os antagonistas de CRTh2 activos são capazes de competir com [3H]-PGD2 pela ligação ao receptor CRTh2 e são identificados numa diminuição do número de cpm ligados. O ensaio é realizado em placas Greiner de 96 cavidades de fundo em U, num volume final de 100 pL/cavi-dade. As membranas CHO.Kl-CRTh2 foram diluídas em tampão de ensaio (HEPES 10 mM-KOH (pH 7,4), EDTA 1 mM e MnCl2 10 mM) e 10 pg são adicionados a cada cavidade. [3H]-PGD2 é diluída em tampão de ensaio e adicionada a cada cavidade até uma concentração final de 2,5 nM. Para determinar a ligação não específica, a ligação de [3H]-PGD2 ao receptor CRTh2 é posta em competição usando PGD2 não marcada a uma concentração de cavidade final de 1 μΜ. O experimento é feito em triplicado, com reagentes adicionados às cavidades como segue: 37 ΡΕ1891029 . 25 pL de tampão de ensaio para ligação total ou • 25 μL de PGD2 para determinar a ligação não especifica . 25 pL de [3H]PGD2 . 50 pL de membranas • 25 pL de composto de teste em DMSO/tampão de ensaio

As placas são incubadas à temperatura ambiente ou num agitador durante 1 hora, e em seguida colhidas (Tomtec Harvester 9600) sobre placas de filtro GF/C usando tampão de lavagem (HEPES 10 mM-KOH, pH 7,4) . A placa é seca durante 2 horas, antes da adição de Micro-Scint 20™ (50 pL) e vedação com TopSeal-S™. As placas são em seguida contadas usando um instrumento Packard Top Count. As placas são em seguida lidas no Packard Topcount com o programa 3H Scintillation (1 minuto/cavidade). O valores Ki (constante de dissociação para a inibição) para os antagonistas de CRTh2 são relatados. Os valores Ki são determinados usando software Sigma Plot™, usando a equação de Cheng-Prussoff.

Ki = IC50 / 1 + [S]/Kd onde S é a concentração de radioligando e Kd é a constante de dissociação.

Protocolo de ensaio funcional cAMP de CRTH2

Este ensaio é conduzido em células CHO.Kl-CRTh2. cAMP é gerado na célula pela estimulação das células com forescolina 5 pM, um activador de adenilato-ciclase. PGD2 38 ΡΕ1891029 é adicionada para activar o receptor CRTh2 o que resulta na atenuação da acumulação de cAMP induzida por forescolina. Os antagonistas potenciais de CRTh2 são testados à sua capacidade de inibir a atenuação mediada por PGD2 da acumulação de cAMP induzida por forescolina em células CHO.Kl-CRTh2.

Para cada valor de concentração na curva de resposta à dose, os compostos de teste são preparados em tampão de estimulação de ensaio (HBSS, HEPES 5 mM, IBMX 10 μΜ ± albumina de soro humano 0,1%) contendo DMSO (3% v/v) e 5 pL/cavidade são adicionados a uma placa de ensaio (Optiplate branco de 384 cavidades). CHO.Kl-CRTh2 cultivadas em frascos de cultura de tecido são lavadas com PBS e colhidas com tampão de dissociação. As células são lavadas com PBS e ressuspensas em tampão de estimulação até uma concentração de 0,4xl06/mL e adicionadas à placa de ensaio (10 pL/cavidade). A placa de ensaio é incubada à temperatura ambiente num agitador durante 15 minutos.

Uma mistura de agonista (Prostaglandina D2 10 nM) e forescolina 5 pM é preparada tampão de estimulação de ensaio e adicionada à placa de ensaio (5 pL/cavidade).

Em aditamento, um padrão de cAMP é diluído serialmente em tampão de estimulação de ensaio e adicionado 39 ΡΕ1891029 a cavidades vazias separadas na placa de ensaio (20 pL/cavidade). O padrão de cAMP permite a quantificação de cAMP gerado em células CHO.KI-CRTH2. A placa de ensaio é incubada à temperatura ambiente num agitador durante 60 minutos.

Tampão de lise celular (tampão de lise: Milli-Q H20, HEPES 5 mM, Tween-20 0,3%, albumina de soro humano 0,1%) é adicionado a uma mistura de pérolas (contendo pérolas aceitadoras de anti-cAMP Alphascreen™ 0,06 unidades/pL, pérolas dadoras revestidas de estreptavidina Alphascreen” 0,06 unidades/pL, cAMP biotinilado 0,06 unidades/pL, IBMX 10 pM) é preparado sob condições de escuridão 60 minutos antes da adição à placa de ensaio. A mistura de lise resultante é adicionada a todas as cavidades da placa de ensaio (40 pL/cavidade). A placa de ensaio é vedada com Topseal-S™ e incubada no escuro à temperatura ambiente num agitador durante 45 minutos. A placa é em seguida contada usando um instrumento Packard Fusion™.

As contagens por minuto resultantes são convertidas a cAMP nM usando a curva padrão de cAMP preparada. Os valores IC50 (concentração de antagonista de CRTh2 requerida para inibir 50% da atenuação mediada por PGD2 da acumulação de cAMP induzida por forescolina em células CHO.Kl-CRTh2) são em seguida determinados usando software Prism™. 40 ΡΕ1891029

Os compostos dos Exemplos presentes têm geralmente valores Ki no ensaio de ligação SPA abaixo de 1 pM. Os compostos também têm geralmente valores IC50 nos ensaios funcionais abaixo de 1 pM.

Os compostos dos Exemplos presentes abaixo têm geralmente valores Ki no ensaio de ligação SPA abaixo de 1 pM. Por exemplo, os compostos dos Exemplos 1, 3, 7 e 8 (enantiómero 1) têm valores Ki de 0,0403, 0,0950 0,0824 e 0,0602 pM, respectivamente.

Os compostos dos Exemplos presentes abaixo têm geralmente valores IC50 no ensaio funcional abaixo de 1 pM. Por exemplo, os compostos dos Exemplos 1, 3, 7 e 8 (enantiómero 1) têm valores IC50 de 0,0225, 0,0225, 0,0375 e 0,0250 pM, respectivamente.

Os compostos de fórmula (I) e (Ia) , em forma livre ou de sal, são antagonistas do receptor CRTh2 quimioatractor acoplado à proteina G, expresso em células Th2, eosinófilos e basófilos. PGD2 é o ligando natural para CRTh2. Por conseguinte, os antagonistas que inibem a ligação de CRTh2 e PGD2 são úteis no tratamento de condições alérgicas e anti-inflamatórias. O tratamento de acordo com a invenção pode ser sintomático ou profiláctico.

De acordo com isto, os agentes da invenção são úteis no tratamento de doenças inflamatórias ou obstrutivas 41 ΡΕ1891029 das vias respiratórias, resultando, e.g., na redução de lesão de tecido, inflamação das vias respiratórias, hiper--reactividade brônquica, remodelação ou progressão da doença. Doenças inflamatórias ou obstrutivas das vias respiratórias às quais a presente invenção é aplicável incluem asma seja de que tipo ou génese for, incluindo não só asma intrínseca (não alérgica) mas também asma extrínseca (alérgica), asma suave, asma moderada, asma severa, asma bronquítica, asma induzida por exercício, asma ocupacional e asma induzida que segue a infecção bacteriana. 0 tratamento de asma é também para ser entendido como abrangendo o tratamento de indivíduos e.g. de menos de 4 ou 5 anos de idade, exibindo sintomas de respiração ofegante e diagnosticados ou diagnosticáveis como "crianças sibilantes" ("wheezy infants"), uma categoria de paciente estabelecida de preocupação médica principal e agora muitas vezes identificada como asmáticos incipientes ou de fase prematura. (Por conveniência, esta condição asmática particular é referida como "síndrome da criança sibilante"). A eficácia profilática no tratamento de asma será evidenciada por frequência ou severidade reduzida de ataque sintomático, e.g. de ataque asmático agudo ou bronco-constritor, melhoramento na função do pulmão ou hiper--reactividade das vias respiratórias melhorada. Pode ainda ser evidenciada por necessidade reduzida de outra terapia sintomática, isto é, terapia para ou pretendida para restringir ou abortar o ataque sintomático quando este 42 ΡΕ1891029 ocorre, e.g., anti-inflamatório (e.g. corticosteróide) ou broncodilatador. 0 benefício profiláctico na asma pode, em particular, ser evidente em indivíduos propensos a dispneia durante a madrugada ("morning dipping"). A dispneia durante a madrugada é uma síndrome asmática reconhecida, comum a uma percentagem substancial de asmáticos e caracterizada por ataque de asma, e.g. entre cerca das 4 e 6 horas da manhã, isto é, num momento normalmente substancialmente distante de qualquer terapia de asma sintomática previamente administrada.

Outras doenças e condições inflamatórias ou obstrutivas das vias respiratórias às quais a presente invenção é aplicável incluem lesão aguda do pulmão (LAP), síndrome da angústia respiratória do adulto/aguda (SARA), doença pulmonar, das vias respiratórias ou do pulmão obstrutiva crónica (DPOC, DPVRC ou DPOP), incluindo bronquite crónica ou dispneia com elas associadas, enfisema, bem como exacerbação da hiper-reactividade das vias respiratórias consequente a outra terapia de droga, em particular outra terapia de droga inalada. A invenção é também aplicável ao tratamento de bronquite seja de que tipo ou génese for, incluindo, e.g., bronquite aguda, araquidica, catarral, crupal, crónica ou ftinóide. Outras doenças inflamatórias ou obstrutivas das vias respiratórias às quais a presente invenção é aplicável incluem pneumoconiose (uma doença inflamatória dos pulmões, comummente ocupa-cional, frequentemente acompanhada por obstrução das vias respiratórias, quer crónica quer aguda, e ocasionada por 43 ΡΕ1891029 inalação repetida de pós) seja de que tipo ou génese for, incluindo, e.g., aluminose, antracose, asbestose, calicose, ptilose, siderose, silicose, tabacose e bissinose.

Tendo em consideração a sua actividade anti--inflamatória, em particular em relação à inibição da activação de eosinófilo, os agentes da invenção também são úteis no tratamento de desordens relacionadas com eosinófilo, e.g. eosinofilia, em particular desordens relacionadas com eosinófilo das vias respiratórias, e.g. envolvendo infiltração eosinofilica mórbida de tecidos pulmonares incluindo hiper-eosinofilia na medida em que afecta as vias respiratórias e/ou pulmões, bem como, e.g., desordens relacionadas com eosinófilo das vias respiratórias em consequência ou concomitante a sindrome de Lõffer; pneumonia eosinófila; infestação parasitica, em particular de metazoários, incluindo eosinofilia tropical; aspergilose broncopulmonar; poliarterite nodosa (incluindo sindrome de Churg-Strauss); granuloma eosinófilo; e desordens relacionadas com eosinófilo afectando as vias respiratórias ocasionadas por reacção a droga.

Os agentes da invenção também são úteis no tratamento de condições inflamatórias ou alérgicas da pele, e.g., psoriase, dermatite de contacto, dermatite atópica, alopecia areata, eritema multiforme, dermatite herpe-tiforme, esclerodermia, vitiligo, angeite de hipersensi-bilidade, urticária, penfigóide bolhoso, lúpus eritematoso, pênfigo, epidermólise bolhosa adquirida e outras condições inflamatórias ou alérgicas da pele. 44 ΡΕ1891029

Os agentes da invenção também podem ser usados para o tratamento de outras doenças ou condições, em particular doenças ou condições tendo uma componente inflamatória, e.g., tratamento de doenças e condições do olho, tais como conjuntivite, queratoconjuntivite seca e conjuntivite vernal; doenças afectando o nariz incluindo rinite alérgica; e doença inflamatória na qual as reacções auto-imunes estão implicadas ou tendo uma componente ou etiologia auto-imune, incluindo desordens hematológicas auto-imunes, e.g., anemia hemolitica, anemia aplásica, anemia do glóbulo vermelho puro e trombocitopenia idio-pática; lúpus eritematoso agudo disseminado; policondrite; escleroderma; granulomatose de Wegener; dermatomiosite; hepatite activa crónica; miastenia grave; sindrome de Steven-Johnson; esprue idiopático; doença inflamatória do intestino auto-imune, e.g., colite ulcerativa e doença de Crohn; oftalmopatia endócrina; doença de Grave; sarcoidose; alveolite; pneumonite de hipersensibilidade crónica; esclerose múltipla; cirrose biliar primária; uveite (anterior e posterior); queratoconjuntivite seca e queratoconjuntivite vernal; fibrose pulmonar intersticial; artrite psoriática; e glomerulonefrite, com e sem sindrome nefrótica, e.g. incluindo sindrome nefrótica idiopática ou nefropatia de troca mínima.

Outras doenças ou condições que podem ser tratadas com agentes da invenção incluem choque séptico; artrite reumatóide; osteoartrite; doenças proliferativas, 45 ΡΕ1891029 tais como cancro; aterosclerose; rejeição a enxerto que segue a transplante; acidente vascular cerebral; obesidade; restenose; diabetes, e.g. diabetes mellitus tipo I (diabetes juvenil) e diabetes mellitus tipo II; doenças diarreicas; isquemia/lesões de reperfusão; retinopatia, tal como retinopatia diabética ou retinopatia induzida por oxigénio hiperbárico; e condições caracterizadas por pressão intra-ocular elevada ou secreção de humor aquoso ocular elevada, tal como glaucoma. A eficácia de um agente da invenção na inibição de condições inflamatórias, e.g., em doenças inflamatórias das vias respiratórias, pode ser demonstrada num modelo de animal, e.g. um modelo de rato ou ratazana, de inflamação das vias respiratórias ou outras condições inflamatórias, e.g., conforme descrito por Szarka et al., J. Immunol. Methods, 202 (1997) 49-57; Renzi et al., Am. Rev. Respir. Dis., 148 (1993) 932-939; Tsuyuki et al., J. Clin. Invest., 96 (1995) 2924-2931; Cernadas et al., Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 20 (1999) 1-8; e Williams e Galli, J. Exp. Med., 192 (2000) 455-462.

Os agentes da invenção são também úteis como agentes co-terapêuticos para uso em combinação com outras substâncias-drogas, tais como substâncias-drogas anti--inflamatórias, broncodilatadoras, anti-histaminas, particularmente no tratamento de doenças obstrutivas ou inflamatórias das vias respiratórias, tais como as mencionadas anteriormente, e.g., como potenciadores de 46 ΡΕ1891029 actividade terapêutica de tais drogas ou como meio de reduzir a dosagem requerida ou potenciais efeitos secundários de tais drogas. Um agente da invenção pode ser misturado com a outra substância-droga numa composição farmacêutica fixada ou pode ser administrado separadamente, antes, simultaneamente ou depois da outra substância-droga. De acordo com isto, a invenção inclui uma combinação de um agente da invenção conforme anteriormente aqui descrito com uma substância-droga anti-inflamatória, broncodilatadora, anti-histamina ou antitússica, estando o referido agente da invenção e a referida substância-droga na mesma ou diferente composição farmacêutica.

Tais drogas anti-inflamatórias adequadas incluem esteróides, em particular glucocorticosteróides, tais como budesonide, dipropionato de beclametasona, propionato de fluticasona, furoato de ciclesonide ou mometasona; ou esteróides descritos em WO 02/88167, WO 02/12266, WO 02/100879, WO 02/00679 (especialmente os dos Exemplos 3, 11, 14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 67, 72, 73, 90, 99 e 101), WO 03/035668, WO 03/048181, WO 03/062259, WO 03/064445 e WO 03/072592, WO 04/039827, WO 04/066920; agonistas do receptor glucocorticóide não esteróide, tais como os descritos em WO 00/00531, WO 02/10143, DE 10261874 (2004), WO 03/082280, WO 03/082787, WO 03/104195, WO 03/101932, WO 04/019935, WO 04/018429, WO 04/005229, WO 03//086294 e WO 04/26248; antagonistas de LTB4, tais como os descritos na Patente dos E.U.A. N° 5 451 700; antagonistas de LTD4, tais como tais como montelukast e zafirlukast; inibidores de PDE4, tais como cilomilast 47 ΡΕ1891029 (Ariflo® GlaxoSmithKline), Roflumilast (Byk Gulden), V--11294A (Napp), BAY19-8004 (Bayer), SCH-351591 (Schering--Plough), Arofylline (Almirall Prodesfarma), PD189659 (Parke-Davis), AWD-12-281 (Asta Medica), CDC-801 (Celgene), SelCID(TM) CC-10004 (Celgene), KW-4490 (Kyowa Hakko Kogyo), WO 03/104204, WO 03/104205, WO 04/000814, WO 04/000839 e WO 04/005258 (Merck), bem como os descritos em WO 98/18796 e WO 03/39544; agonistas de A2a, tal como os descritos em EP 1052264, EP 1241176, EP 409595A2, WO 94/17090, WO 96/02543, WO 96/02553, WO 98/28319, ' WO 99/24449, WO 99/24450, WO 99/24451, WO 99/38877, WO 99/41267, WO 99/67263, WO 99/67264, WO 99/67265, WO 99/67266, WO 00/23457, WO 00/77018, WO 00/78774, WO 01/23399, WO 01/27130, WO 01/27131, WO 01/60835, WO 01/94368, WO 02/00676, WO 02/22630, WO 02/96462 e WO 03/086408; antagonistas de A2b, tal como os descritos em WO 02/42298; e agonistas de beta (β)-2-adrenoceptor, tais como albuterol (salbutamol), metaproterenol, terbutalina, salmeterol, fenoterol, proca-terol e, especialmente, formoterol e seus sais farmaceuti-camente aceitáveis, e compostos (na forma livre, de sal ou solvato) de fórmula (I) de WO 00/75114, documento esse que é aqui incorporado por referência, preferivelmente compostos dos seus Exemplos, especialmente um composto de fórmula

48 ΡΕ1891029 e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, bem como compostos (na forma livre, de sal ou solvato) de fórmula (I) de WO 04/16601. Outros agonistas de β-2-adreno--receptor incluem compostos de JP 05025045, WO 93/18007, WO 99/64035, US 2002/0055651, WO 01/42193, WO 01/83462, WO/02

66422, WO 02/70490, WO 02/76933, WO 03/024439, WO 03/072539, WO 03/042160, WO 03/091204, WO 03/042164, WO 03/099764, WO 04/016578, WO 04/022547, WO 04/032921, WO 04/037773, WO 04/037807, WO 04/039762, WO 04/039766, WO 04/045618, WO 04/046083, WO 04/033412, WO 04/037768, WO 04/037773 e EP 1440966.

Tais drogas broncodilatadoras adequadas incluem agentes anticolinérgicos ou antimuscarínicos, em particular brometo de ipratrópio, brometo de oxitrópio, sais de tiotrópio e CHF 4226 (Chiesi), mas também os descritos em WO 01/04118, WO 02/51841, WO 02/53564, WO 03/00840, WO 03/87094, WO 04/05285, WO 02/00652, WO 03/53966, EP 0424021, Patente dos E.U.A. N° 5 171 744, Patente dos E.U.A. N° 3 714 357 e WO 03/33495.

Tais substâncias-drogas anti-histaminas co--terapêuticas incluem hidrocloreto de cetirizina, acetami-nofeno, fumarato de clemastina, prometazina, loratidina, desloratidina, difenidramina e hidrocloreto de fexofe-nadina.

Combinações de agentes da invenção e esteróides, agonistas de β-2, inibidores de PDE4 antagonistas de LTD4 49 ΡΕ1891029 podem ser usados, e.g., no tratamento de DPOC ou, particularmente, asma. Combinações de agentes da invenção e agentes anticolinérgicos ou, inibidores de PDE4, agonistas do receptor de dopamina ou antagonistas de LTB4 podem ser usados, e.g., no tratamento de asma ou, particularmente, DPOC.

Outras combinações úteis de agentes da invenção com drogas anti-inflamatórias são aquelas com antagonistas de receptores de quimiocina, e.g. CCR-1, CCR-2, CCR-3, CCR-4, OCR-5, CCR-6, CCR-7, CCR-8, CCR-9 e CCR10, CXCRl, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5; particularmente antagonistas CCR-5 tais como os descritos em WO 2002/026723, especialmente 4-{3-[(S)-4-(3,4-diclorobenzil)-morfolin-2-ilmetil]-ureido-metil}-benzamida e aqueles descritos em WO 2003/077907, WO 2003/007939 e WO 2002/102775.

Também especialmente úteis são os antagonistas de CCR-5, tais como os antagonistas de Schering-Plough SC--351125, SCH-55700 e SCH-D; antagonistas Takeda, tal como cloreto de N-[[4-[[[6, 7-di-hidro-2-(4-metilfenil)-5H-benzo--ciclo-hepten-8-il]carbonil]amino]fenil]-metil]tetra-hidro--i\J,]\J-dimetil-2H-piran-4-amónio (TAK-770); e antagonistas de CCR-5, descritos em Patente dos E.U.A. N° 6 166 037, WO 00/66558 e WO 00/66559.

Os agentes da invenção podem ser administrados por qualquer via apropriada, e.g. oralmente, e.g. na forma de um comprimido ou cápsula; parentericamente, e.g. 50 ΡΕ1891029 intravenosamente; por inalação, e.g. no tratamento de doença inflamatória ou obstrutiva das vias respiratórias; intranasalmente, e.g. no tratamento de rinite alérgica; topicamente à pele, e.g. no tratamento de dermatite atópica; ou rectalmente, e.g. no tratamento de doença inflamatória do intestino. A presente invenção também proporciona uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I) na forma livre ou na forma de um sal farmaceuticamente aceitável, facultativamente em conjunto com um seu diluente ou agente de suporte farmaceuticamente aceitável. A composição pode conter um agente co-terapêutico tal como uma droga anti-inflamatória, broncodilatadora ou anti-histamina conforme anteriormente descrito. Tais composições podem ser preparadas usando diluentes ou excipientes convencionais e técnicas conhecidas na técnica galénica. Assim, as formas de dosagem oral podem incluir comprimidos e cápsulas. As formulações para administração tópica podem tomar a forma de cremes, pomadas, géis ou sistemas de entrega transdérmicos, e.g. pensos adesivos. As composições para inalação podem compreender aerossol ou outras formulações atomizáveis ou formulações em pó seco. A presente invenção também proporciona o uso de um composto da presente invenção em qualquer das formas de realização acima mencionadas, na forma livre ou sal farmaceuticamente aceitável, para o fabrico de um medicamento para o tratamento de uma condição inflamatória 51 ΡΕ1891029 ou alérgica, particularmente uma doença das vias respiratórias inflamatória ou obstrutiva. A presente invenção também proporciona um método para o tratamento ou prevenção de condições inflamatórias ou alérgicas compreendendo a administração a um paciente com sua necessidade de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção, em forma livre ou de um sal farmaceuticamente aceitável.

Quando a composição compreende uma formulação em aerossol, ela preferivelmente contém, e.g., um propulsor hidrofluoroalcano (HFA) tal como HFA134a ou HFA227 ou uma mistura destes, e pode conter um ou mais co-solventes conhecidos na técnica, tal como etanol (até 20% numa base ponderai); e/ou um ou mais tensioactivos, tais como ácido oleico ou trioleato de sorbitano; e/ou um ou mais agentes de enchimento, tal como lactose. Quando a composição compreende uma formulação em pó seco, ela preferivelmente contém, e.g., o composto de fórmula (I) tendo um diâmetro de partícula até 10 micrómetros, facultativamente em conjunto com um diluente ou agente de suporte, tal como lactose, de distribuição de tamanho de partícula desejada e um composto que ajuda a proteger contra a deterioração do desempenho do produto devida a humedecimento. Quando a composição compreende uma formulação nebulizada, ela preferivelmente contém, e.g., o composto de fórmula (I) quer dissolvido, quer suspenso, num veículo contendo água, um co-solvente, tal como etanol ou propilenoglicol, e um estabilizante, o qual pode ser um agente tensioactivo. 52 ΡΕ1891029 A invenção inclui: (a) um agente da invenção em forma inalável, e.g. num aerossol ou outra composição atomizável ou num particulado inalável, e.g. forma micronizada; (b) um medicamento inalável compreendendo um agente da invenção em forma inalável; (c) um produto farmacêutico compreendendo um agente da invenção em forma inalável em associação com um dispositivo de inalação; e (d) um dispositivo de inalação contendo um agente da invenção em forma inalável.

As dosagens de agentes da invenção empregues na prática da presente invenção variarão certamente dependendo, e.g., da condição particular a ser tratada, do efeito desejado e do modo de administração. Em geral, as dosagens diárias adequadas para administração oral são da ordem de 0,01 a 100 mg/kg.

Lisboa, 25 de Fevereiro de 2010

Claims (5)

1. ΡΕ1891029 1 REIVINDICAÇÕES 1. Um composto de fórmula (I)

   em forma livre ou de sal farmaceuticamente aceitável, em que R1 é Rla0-, em que Rla é

   O ReO em que Rlb e Rlc são independentemente seleccionados de entre H, alquilo Ci-Cs, e em conjunto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um grupo divalente ciclo-alifático C3-C8; R2 e R3 são independentemente seleccionados de entre H, alquilo Ci-Cs, e em conjunto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um grupo divalente cicloalifático C3-C8; R4 e R5 são independentemente seleccionados de entre H, halogéneo, alquilo Ci-Cs, haloalquilo Ci-Cs, um grupo 2 ΡΕ1891029 carbocíclico C3-C15, nitro, ciano, S02R5a, alquil Ci-C8--carbonilo, alcoxi Ci-C8-carbonilo, alcoxi Ci-C8, haloalcoxi Ci-Cs, -SR5b, carboxi, carboxi-alquilo Ci-C8, amino, amino-alquilo Ci-C8, alquil Ci-C8-amino-alquilo Ci-C8, di (alquil Ci-Cs) amino-alquilo Ci-C8, alquil Ci-C8-amino, di (alquil Ci-C8) amino, S02NR5cR5d, -C (0) NR6eR5f, hidroxialquilo Ci-C8, NR5gS02R6h, NR5l(CO)R5j, S0R5k, um grupo carbocíclico aromático C6-C15 e um grupo heterocíclico de 4 a 10 membros tendo um ou mais heteroátomos seleccionados do grupo constituído por oxigénio, azoto e enxofre; R , R e R são mdependentemente seleccionados de entre alquilo Ci-C8, hidroxialquilo Ci-C8, alquil Ci-C8-amino -alquilo Ci-C8, di (alquil Ci-C8) amino-alquilo Ci-C8, ciano-alquilo Ci-C8, um grupo carbocíclico C3-C15, haloalquilo Ci-C8 e um grupo heterocíclico de 4 a 10 membros tendo um ou mais heteroátomos seleccionados do grupo constituído por oxigénio, azoto e enxofre; r5C, R5d^ R5e e R5f Sã0f independentemente, H, alquilo Ci-C8, hidroxialquilo Ci~C8, alquil Ci-C8-amino-alquilo Ci-C8, di (alquil Ci-C8) amino-alquilo Ci-C8, cianoalquilo Ci-C8, um grupo carbocíclico C3-C15, haloalquilo Ci-C8, um grupo heterocíclico de 4 a 10 membros tendo um ou mais heteroátomos seleccionados do grupo constituído por oxigénio, azoto e enxofre, ou, em conjunto com o átomo de azoto ao qual eles estão ligados, formam um grupo heterocíclico C4-C10; R5g e R51 são independentemente seleccionados de entre H, alquilo Ci-C8, hidroxialquilo Ci-C8, alquil Ci-C8-amino- 3 ΡΕ1891029 -alquilo Ci-Cs, di(alquil Ci-Cs) amino-alquilo Ci-Cs, ciano-alquilo Ci-Ce, um grupo carbocíclico C3-C15, haloalquilo C1-C8 e um grupo heterocíclico de 4 a 10 membros tendo um ou mais heteroátomos seleccionados do grupo constituído por oxigénio, azoto e enxofre; R5h e R5j são independentemente seleccionados de entre alquilo Ci-Cs, um grupo carbocíclico C3-C15, um grupo heterocíclico de 4 a 10 membros tendo um ou mais heteroátomos seleccionados do grupo constituído por oxigénio, azoto e enxofre, hidroxialquilo Ci-Cs, amino-alquilo Ci-Cs, alquil Ci-Cs-amino-alquilo Ci-Cs, di (alquil Cq-Cs) amino- alquilo Ci-Cs e ciano-alquilo Cq-Cs; R6 e R7, em conjunto com o azoto ao qual eles estão ligados, formam um grupo heterocíclico de 4 a 10 membros contendo 0 átomo de azoto indicado como um heteroátomo do anel e facultativamente pelo menos um heteroátomo do anel seleccionado do grupo constituído por azoto, oxigénio e enxofre; anel esse que é não substituído ou substituído por alquilo C1-C4, ciano-alquilo C1-C4, (alquil Ci-C8)amino ou di (alquil Cq-CsJamino; R8 é seleccionado de entre H, alquilo Cq-Cs, ciclo-alquilo C3-C15, (alquil Ci-C8) -grupo carbocíclico aromático C6-C15 e grupo carbocíclico aromático C6-C15; X é -CH2-; Y é -0-; m e n são cada um, independentemente, um inteiro seleccionado de 0 a 3; 4 ΡΕ1891029 v é um inteiro seleccionado de 1 a 3; e w é um inteiro seleccionado de 0 a 3.
2. 2. Um composto de fórmula (I) de acordo com a Reivindicação 1, em forma livre ou de sal farmaceuticamente aceitável, em que R1 é Rla0-, onde Rla é R16 R,c HO

   em que Rlb e Rlc são H; R2 e R3 são, independentemente, H ou alquilo Ci-Cs; R6 e R7, em conjunto com o azoto ao qual eles estão ligados, formam um grupo heterociclico de 4 a 10 membros contendo o átomo de azoto indicado como um heteroátomo do anel e facultativamente pelo menos um heteroátomo do anel seleccionado do grupo constituído por azoto, oxigénio e enxofre, anel esse que é não substituído ou substituído por alquilo Ci-C4, ciano-alquilo Ci-C4, (alquil Ci-Csíamino ou di(alquil Ci-C8)amino; R12 e R13 são, independentemente, H ou halogéneo; X é -CH2-; Y é -0-; m e n são 1; v é 1; e w é um inteiro seleccionado de 0 a 3. 5 ΡΕ1891029
3. 3. Um composto de acordo com a Reivindicação 1, em forma livre ou de sal farmaceuticamente aceitável, em que o composto é de fórmula (Ia)

   em que R2 e R3 são, independentemente, H ou alquilo Ci-Cs; R1 2 3 e R4, em conjunto com o azoto ao qual eles estão ligados, formam um grupo heterociclico de 4 a 10 membros contendo o átomo de azoto indicado como um heteroátomo do anel e facultativamente pelo menos um heteroátomo do anel seleccionado do grupo constituído por azoto, oxigénio e enxofre, anel esse que é não substituído ou substituído por alquilo C1-C4 ou ciano-alquilo Ci-C4; X é -CH2-; R12 e R13 são, independentemente, H ou halogéneo; e w é 1. 1 Um composto de acordo com a Reivindicação 1 2 seleccionado de entre: 3 ácido {4-cloro-2-[5-cloro-2-(l-metil-2-oxo-2-pirroli- 4 din-l-il-etoxi)-benzil]-fenoxij-acético, ΡΕ1891029 ácido {4-cloro-2-[5-cloro-2-((R/S)-l-metil-2-oxo-2--pirrolidin-l-il-etoxi)-benzil]-fenoxi}-acético, ácido {4-cloro-2-[5-cloro-2-(l-metil-2-morfolin-4-il--2-oxa-etoxi)-benzil]-fenoxi}-acético, ácido {4-cloro-2-[5-cloro-2-(l-metil-2-oxo-2-piperi-din-l-il-etoxi)-benzil]-fenoxi}-acético, ácido [4-cloro-2-(2 — {2 —[4-(2-ciano-etil)-piperazin-1--il] -l-metil-2-oxo-etoxi}-benzil)-fenoxi]-acético, ácido (4-cloro-2-{2-[l-metil-2-(4-metil-piperazin-l--il)-2-oxo-etoxi]-benzil}-fenoxi)-acético, ácido {4-cloro-2-[2-(l-metil-2-oxo-2-pirrolidin-l-il--etoxi)-benzil]-fenoxi}-acético, ácido {4-cloro-2-[2-((í?/S) - l-metil-2-oxo-2-pirrolidin--1-il-etoxi)-benzil]-fenoxi}acético, ácido {4-cloro-2-[2-(l-metil-2-οχο-2-piperidin-l-il--etoxi)-benzil]-fenoxi}-acético, e trifluoroacetato do ácido (4-cloro-2-(5-cloro-2-[2-(4--metil-piperazin-l-il)-2-oxo-etoxi]-benzil)-fenoxi)-acético .
4. 5. Um composto de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 4 para uso como produto farmacêutico.
5. 6. Composições farmacêuticas compreendendo um composto de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 4 . 7. 0 uso de um composto de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 4 no fabrico de um medicamento 7 ΡΕ1891029 para o tratamento de uma doença mediada pelo receptor CRTh2. 8. 0 uso de um composto de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 4 no fabrico de um medicamento para o tratamento de uma condição inflamatória ou alérgica, particularmente uma doença inflamatória ou obstrutiva das vias respiratórias. Lisboa, 25 de Fevereiro de 2010