JP2008542217A - 炎症またはアレルギー状態の処置のための有機化合物 - Google Patents

Abstract

遊離形または薬学的に許容される塩形の式（Ｉ）
【化１】

〔式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、ｍ、ｎ、ｗ、ＸおよびＹは明細書に記載の意味を有する〕の化合物はＣＲＴｈ_２受容体が介在する状態、とりわけ炎症性または閉塞性気道疾患を処置するために有用である。

Description

本発明は有機化合物、それらの製造および、医薬としての使用に関する。

第１の局面において、本発明は、遊離形または薬学的に許容される塩形の式（Ｉ）

〔式中、
Ｒ^１はＲ^１ａＳ−、Ｒ^１ａＯ−およびＲ^１ａＮＲ^９−から選択され｛ここでＲ^１ａは

（式中、
Ｒ^１ｂおよびＲ^１ｃは独立してＨ、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルから選択されるか、それらが結合している炭素原子と一緒に、二価のＣ_３−Ｃ_８−脂環式基を形成する）である｝
Ｒ^２およびＲ^３は独立してＨ、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルから選択されるか、それらが結合している炭素原子と一緒に、二価のＣ_３−Ｃ_８−脂環式基を形成し；
Ｒ^４およびＲ^５は独立してＨ、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_８−ハロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_１５−炭素環式基、ニトロ、シアノ、ＳＯ_２Ｒ^５ａ、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_８−アルコキシカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_８−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_８−ハロアルコキシ、−ＳＲ^５ｂ、カルボキシ、カルボキシ−Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル、アミノ、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル）、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル）、ジ（Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル）アミノ（Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル）、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル）アミノ、ＳＯ_２ＮＲ^５ｃＲ^５ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５ｅＲ^５ｆ、Ｃ_１−Ｃ_８−ヒドロキシアルキル、ＮＲ^５ｇＳＯ_２Ｒ^５ｈ、ＮＲ^５ｉ（ＣＯ）Ｒ^５ｊ、ＳＯＲ^５ｋ、Ｃ_６−Ｃ_１５芳香族性炭素環式基ならびに酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を有する、４から１０員環ヘテロ環式基から選択され；

Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｋおよびＲ^５ｂは独立してＣ_１−Ｃ_８−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_８−ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル）、ジ（Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル）アミノ（Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル）、Ｃ_１−Ｃ_８−シアノアルキル、Ｃ_３−Ｃ_１５−炭素環式基、Ｃ_１−Ｃ_８−ハロアルキルならびに酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を有する、４から１０員環ヘテロ環式基から選択され；
Ｒ^５ｃ、Ｒ^５ｄ、Ｒ^５ｅおよびＲ^５ｆは独立して、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_８−ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル）、ジ（Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル）アミノ（Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル）、Ｃ_１−Ｃ_８−シアノアルキル、Ｃ_３−Ｃ_１５−炭素環式基、Ｃ_１−Ｃ_８−ハロアルキル、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を有する、４から１０員環ヘテロ環式基から選択されるか、またはそれらが結合している窒素原子と一緒に、Ｃ_４−Ｃ_１０−ヘテロ環式基を形成し；
Ｒ^５ｇおよびＲ^５ｉは独立してＨ、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_８−ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル）、ジ（Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル）アミノ（Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル）、Ｃ_１−Ｃ_８−シアノアルキル、Ｃ_３−Ｃ_１５−炭素環式基、Ｃ_１−Ｃ_８−ハロアルキルならびに酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を有する、４から１０員環ヘテロ環式基から選択され；
Ｒ^５ｈおよびＲ^５ｊは独立してＣ_１−Ｃ_８−アルキル、Ｃ_３−Ｃ_１５−炭素環式基、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を有する、４から１０員環ヘテロ環式基、Ｃ_１−Ｃ_８−ヒドロキシアルキル、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル）、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル）、ジ（Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル）アミノ（Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル）およびＣ_１−Ｃ_８−シアノアルキルから選択され；
Ｒ^６およびＲ^７は、それらが結合している窒素と一緒に、環ヘテロ原子として示されている窒素原子ならびに所望により窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む４−から１０−員ヘテロ環式基を形成し；
Ｒ^８はＨ、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル、Ｃ_３−Ｃ_１５−シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル（Ｃ_６−Ｃ_１５−芳香族性炭素環式基）およびＣ_６−Ｃ_１５−芳香族性炭素環式基から選択され；
Ｒ^９はＨ、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル、Ｃ_３−Ｃ_１５−シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル（Ｃ_６−Ｃ_１５−芳香族性炭素環式基）、およびＣ_６−Ｃ_１５−芳香族性炭素環式基から選択され；
Ｘは−ＣＨ_２−、−ＣＨ（Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル）−、−ＣＯ−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＣ_１−Ｃ_８−アルキル）−、−Ｃ（ハロゲン）_２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−または結合であり；
Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ_２−または−ＮＲ^７（Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル）−であり；
ｍおよびｎはそれぞれ独立して、０−３の整数から選択され；
ｖは１−３の整数から選択され；そして
ｗは０−３の整数から選択される〕
で示される化合物を提供する。

Ｒ^１がＲ^１ａＯ−｛ここでＲ^１ａが、

（式中、Ｒ^１ｂおよびＲ^１ｃはＨである）である｝である式（Ｉ）。
Ｒ^２およびＲ^３が、独立して、ＨまたはＣ_１−Ｃ_８−アルキル、例えばメチルである式（Ｉ）。
Ｒ^６およびＲ^７が、それらが結合している窒素と一緒に、環ヘテロ原子として示されている窒素原子および所望により窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む４−から１０−員ヘテロ環式基を形成する（環は非置換であるかまたはＣ_１−Ｃ_４−アルキル、シアノ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルアミノもしくはジ（Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルアミノ）により置換されている）式（Ｉ）。４−から１０−員ヘテロ環式基の例は、限定はしないが、ピロリジン環、モルホリン環、ピペラジン環およびピペリジン環を含む。４−から１０−員ヘテロ環式基がピペラジン環であるとき、該ピペラジン環はメチルまたはプロピオニトリル基により適当に置換されていてもよい。
Ｒ^１２およびＲ^１３が、独立して、Ｈ、またはハロゲンである式（Ｉ）。
Ｘが適当に−ＣＨ_２−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ_２−である式（Ｉ）。
Ｙが適当に−Ｏ−である式（Ｉ）。
ｖが１である式（Ｉ）。
ｗが０−３の整数から選択される式（Ｉ）。

本発明の他の態様は、遊離形または薬学的に許容される塩形の化合物であって、該化合物が式（Ｉａ）

〔式中、
Ｒ^２およびＲ^３が、独立して、ＨまたはＣ_１−Ｃ_８−アルキルであり；
Ｒ^６およびＲ^７が、それらが結合している窒素と一緒に、環ヘテロ原子として示されている窒素原子および所望により窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む４−から１０−員ヘテロ環式基を形成し（環は非置換であるかまたはＣ_１−Ｃ_４−アルキルまたはシアノ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルにより置換されている）；
Ｘが−ＣＨ_２−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ_２−、好ましくは−ＣＨ_２−であり
Ｒ^１２およびＲ^１３が、独立して、Ｈ、またはハロゲンであり；そして
ｗが１である〕
の化合物を提供する。

他の態様において、本発明は、炎症またはアレルギー状態、特に炎症性または閉塞性気道疾患の処置のための薬剤の製造のための、遊離形または薬学的に許容される塩形の上記態様のいずれかの式(I)の化合物の使用を提供する。

本発明のいずれかのおよびすべての態様は本発明のさらなる態様を記載するためいずれかの他の態様と組合せ得ることが理解される。さらに、態様のいずれかの要素はさらなる態様を記載するためいずれかの態様からのいずれかのおよびすべての要素と組合せられることを意味する。

定義
本明細書で使用される用語は以下の意味を有する:
本明細書において使用される“所望により置換されている”は、言及されている基が、その前に記載の基の１個または組合せにより１箇所以上の位置で置換され得ることを意味する。

“ハロゲン”または“ハロ”は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり得；好ましくは臭素または塩素またはフッ素である。
“Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル”は、直鎖または分岐鎖Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルを示し、それは例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、直鎖または分岐鎖−ペンチル、直鎖または分岐鎖−ヘキシル、直鎖または分岐鎖−ヘプチルまたは直鎖または分岐鎖−オクチルである。好ましくは、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルがＣ_１−Ｃ_４−アルキルである。

本明細書において使用される“Ｃ_３−Ｃ_１５−炭素環式基”は、３から１５員環の炭素原子を有する炭素環式基、例えば単環式基、脂環式、例えばＣ_３−Ｃ_８−シクロアルキル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルもしくはシクロオクチル；または芳香族性、例えばフェニルのいずれか；または二環式基、例えばビシクロオクチル、インダニルおよびインデニルを含むビシクロノニル、およびナフチルを含むビシクロデシルを示す。好ましくは該Ｃ_３−Ｃ_１５−炭素環式基はＣ_３−Ｃ_１０−炭素環式基、例えば、フェニルまたはナフチルである。該Ｃ_３−Ｃ_１５−炭素環式基は１−３個の置換基で置換されていても、非置換であってもよい。好ましい置換基は、ハロ、シアノ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_８−ハロ−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_８−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_８−アルコキシカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_８−ハロアルコキシ、カルボキシ−Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルアミノ）、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルスルホニル、−ＳＯ_２ＮＨ_２、（Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルアミノ）−スルホニル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル）アミノスルホニル、アミノカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルアミノカルボニルおよびジ（Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル）アミノカルボニル、Ｃ_３−Ｃ_１０−炭素環式基および窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を有する５−から１２−員環ヘテロ環式基である。

本明細書において使用される“Ｃ_６−Ｃ_１５−芳香族性炭素環式基”は、６から１５個の炭素環原子を有する二価芳香族性基、例えば、フェニレン、ナフチレンまたはアントリレンを示す。Ｃ_６−Ｃ_１５−芳香族性基は、１−３個の置換基で置換または非置換でもよい。好ましい置換基は、ハロ、シアノ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_８−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_８−アルコキシカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_８−ハロアルコキシ、カルボキシ−Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルアミノ）、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルスルホニル、−ＳＯ_２ＮＨ_２、（Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルアミノ）−スルホニル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル）アミノスルホニル、アミノカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルアミノカルボニルおよびジ（Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル）アミノカルボニル、Ｃ_３−Ｃ_１５−炭素環式基および窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を有する５から１２員環ヘテロ環式基である。

“二価のＣ_３−Ｃ_８−脂環式”は、３から８個の炭素環原子を有するシクロアルキレン、例えば、単環式基、例えばシクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、シクロヘキシレン、シクロヘプチレンまたはシクロオクチレン（いずれも１個以上、通常１または２個のＣ_１−Ｃ_４−アルキル基で置換されていてもよい）；または二環式基、例えばビシクロヘプチレンまたはビシクロオクチレンを示す。好ましくは“Ｃ_３−Ｃ_８−シクロアルキレン”がＣ_３−Ｃ_５−シクロアルキレン、例えば、シクロプロピレン、シクロブチレンまたはシクロペンチレンである。

“Ｃ_１−Ｃ_８−アルコキシ”は、直鎖または分岐鎖Ｃ_１−Ｃ_８−アルコキシを示し、それは例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、直鎖または分岐鎖−ペントキシ、直鎖または分岐鎖−ヘキシルオキシ、直鎖または分岐鎖−ヘプチルオキシまたは直鎖または分岐鎖−オクチルオキシである。好ましくは、Ｃ_１−Ｃ_８−アルコキシがＣ_１−Ｃ_４−アルコキシである。

“Ｃ_１−Ｃ_８−ハロアルキル”および“Ｃ_１−Ｃ_８−ハロアルコキシ”は、１個以上のハロゲン原子、好ましくは１、２または３個のハロゲン原子、好ましくはフッ素、臭素または塩素原子で置換された上記定義のＣ_１−Ｃ_８−アルキルおよびＣ_１−Ｃ_８−アルコキシを示す。好ましくは、Ｃ_１−Ｃ_８−ハロアルキルが、１、２または３個のフッ素、臭素または塩素原子で置換されているＣ_１−Ｃ_４−アルキルである。好ましくは、Ｃ_１−Ｃ_８−ハロアルコキシが、１、２または３個のフッ素、臭素または塩素原子で置換されたＣ_１−Ｃ_４−アルコキシである。

本明細書において使用される“Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルスルホニル”は、−ＳＯ_２−が結合した上記定義のＣ_１−Ｃ_８−アルキルを示す。好ましくは、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルスルホニルが、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルスルホニル、とりわけメチルスルホニルである。

“アミノ−Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル”および“アミノ−Ｃ_１−Ｃ_８−アルコキシ”は、上記定義のＣ_１−Ｃ_８−アルキルまたはＣ_１−Ｃ_８−アルコキシに窒素原子により結合しているアミノ、例えば各々ＮＨ_２−（Ｃ_１−Ｃ_８）−またはＮＨ_２−（Ｃ_１−Ｃ_８）−Ｏ−を示す。好ましくは、アミノ−Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルおよびアミノ−Ｃ_１−Ｃ_８−アルコキシが、各々アミノ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルおよびアミノ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシである。

“アミノ−（ヒドロキシ）−Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル”は、Ｃ_１−Ｃ_８アルキルに窒素原子により結合しているアミノおよび同じＣ_１−Ｃ_８−アルキルに酸素原子により結合しているヒドロキシを示す。好ましくは、アミノ−（ヒドロキシ）−Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルが、アミノ−（ヒドロキシ）−Ｃ_２−Ｃ_４−アルキルである。

“カルボキシ−Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル”および“カルボキシ−Ｃ_１−Ｃ_８−アルコキシ”は、各々上記定義のＣ_１−Ｃ_８−アルキルまたはＣ_１−Ｃ_８−アルコキシに炭素原子により結合しているカルボキシを示す。好ましくは、カルボキシ−Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルおよびカルボキシ−Ｃ_１−Ｃ_８−アルコキシが、各々カルボキシ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルおよびカルボキシ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシである。

“Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルカルボニル”、“Ｃ_１−Ｃ_８−アルコキシカルボニル”および“Ｃ_１−Ｃ_８−ハロアルキルカルボニル”は、カルボニル基に炭素原子により結合している、各々上記定義のＣ_１−Ｃ_８−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_８−アルコキシまたはＣ_１−Ｃ_８−ハロアルキルを示す。“Ｃ_１−Ｃ_８−アルコキシカルボニル”は、アルコキシ基の酸素がカルボニル炭素に結合している、上記定義のＣ_１−Ｃ_８−アルコキシを示す。好ましくは、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_８−アルコキシカルボニルおよびＣ_１−Ｃ_８−ハロアルキルカルボニルが、各々Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシカルボニルおよびＣ_１−Ｃ_４−ハロアルキルカルボニルである。

“Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルアミノ”および“ジ（Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル）アミノ”は、アミノ基に炭素原子により結合している上記定義のＣ_１−Ｃ_８−アルキルを示す。ジ（Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル）アミノ中のＣ_１−Ｃ_８−アルキル基は同じでも異なっていてもよい。好ましくは、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルアミノおよびジ（Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル）アミノが、各々Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルアミノおよびジ（Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル）アミノである。

“Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルアミノカルボニル”および“ジ（Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル）アミノカルボニル”は、カルボニル基の炭素原子に窒素原子により結合している、各々上記定義のＣ_１−Ｃ_８−アルキルアミノおよびジ（Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル）アミノを示す。好ましくは、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルアミノ−カルボニルおよびジ（Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル）−アミノカルボニルが、各々Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルアミノカルボニルおよびジ（Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル）−アミノカルボニルである。

本明細書において使用される、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む、“４から１０員環ヘテロ環式基”は、飽和、部分的に不飽和または不飽和（芳香族性）である安定な単環式または二環式ヘテロ環式環を意味することを意図し、例えば、フラン、テトラヒドロフラン、ピロール、ピロリジン、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、イソトリアゾール、テトラゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、ピリジン、オキサゾール、イソキサゾール、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、トリアジン、オキサジン、チアゾール、キノリン、イソキノリン、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾフラン、インドール、インダゾールまたはベンゾイミダゾールであり得る。好ましいヘテロ環式基は、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、イミダゾール、イソトリアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピロリジン、フラン、オキサゾール、オキサジアゾール、イソキサゾール、チアゾール、テトラゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾールおよびベンゾフランである。該４から１０員環ヘテロ環式基は、非置換または置換されていてもよい。好ましい置換基は、ハロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_８−ハロアルキル、アミノ−Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル、アミノ（ヒドロキシ）Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルおよび所望によりアミノカルボニルにより置換されていてよいＣ_１−Ｃ_８−アルコキシを含む。とりわけ好ましい置換基は、ハロ、オキソ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルキル、アミノ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルおよびアミノ（ヒドロキシ）Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルを含む。好ましい置換基は、ハロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、所望によりシアノにより置換されていてよいＣ_１−Ｃ_８−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_８−ハロアルキル、アミノ−Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル）アミノ、アミノ（ヒドロキシ）Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルおよび所望によりアミノカルボニルにより置換されていてよいＣ_１−Ｃ_８−アルコキシを含む。本明細書および特許請求の範囲を通して、文脈から他の解釈が必要でない限り、用語“含む”または“含み”もしくは“含まれる”のような派生語は、規定の整数もしくは段階または整数もしくは段階の群を含むが、他のいかなる整数もしくは段階または整数もしくは段階の群を除外しないことを意味することが理解されよう。

多くの式（Ｉ）で示される化合物は、酸付加塩、特に薬学的に許容される酸付加塩を形成できる。式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば塩酸または臭化水素酸；硝酸；硫酸；リン酸；および有機酸、例えば、脂肪族モノカルボン酸、例えばギ酸、酢酸、ジフェニル酢酸、トリフェニル酢酸、カプリル酸、ジクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、馬尿酸、プロピオン酸および酪酸；脂肪族ヒドロキシ酸、例えば乳酸、クエン酸、グルコン酸、マンデル酸、酒石酸またはリンゴ酸；ジカルボン酸、例えばアジピン酸、アスパラギン酸、フマル酸、グルタミン酸、マレイン酸、マロン酸、セバシン酸またはコハク酸；芳香族性カルボン酸、例えば安息香酸、ｐ−クロロ安息香酸、またはニコチン酸；芳香族性ヒドロキシ酸、例えばｏ−ヒドロキシ安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、１ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボン酸または３−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸；およびスルホン酸、例えばエタンスルホン酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタン−スルホン酸、メタンスルホン酸、（＋）−カンファー−１０−スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸を含む。これらの塩は、既知の塩形成法により、式（Ｉ）の化合物から製造し得る。

酸性の、例えばカルボキシル基を含む式（Ｉ）の化合物は、塩基、特に当分野で既知のような薬学的に許容される塩基と塩を形成することもできる；適当なこのような塩は、金属塩、特にアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムまたは亜鉛塩；またはアンモニアもしくは薬学的に許容される有機アミンとの塩またはヘテロ環式塩、例えばベンザミン、ベンザチン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、４−（２−ヒドロキシ−エチル）モルホリン、１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン、Ｎ−メチルグルカミン、ピペラジン、トリエタノール−アミンまたはトロメタミンを含む。これらの塩は、既知の塩形成法により、式（Ｉ）の化合物から製造し得る。

不斉炭素原子または対称軸がある化合物において、該化合物は、個々の光学活性異性体形またはそれらの混合物、例えば、ラセミまたはジアステレオマー混合物として存在する。本発明は、両方の個々の光学活性ＲおよびＳ異性体、ならびに混合物、例えば、それらのラセミまたはジアステレオマー混合物を包含する。

式（Ｉ）の特定のとりわけ好ましい化合物は実施例において下記のものを含む。

プロドラッグは医薬の多数の所望の特性、例えば、溶解度、バイオアベイラビリティ、製造などを向上させるために既知であるため、本発明の化合物はプロドラッグ形で送達され得る。したがって、本発明は、本特許請求の範囲の化合物のプロドラッグ、該化合物を送達する方法および該化合物を含む組成物を包含することを意図する。“プロドラッグ”はこのようなプロドラッグが哺乳動物対象に投与されるときインビボで活性な本発明の親薬物を放出するなんらかの共有結合担体を含むことを意図する。本発明のプロドラッグは、慣用の操作またはインビボのいずれかで親化合物に開裂するような方法で化合物中に存在する官能基を修飾することにより製造される。プロドラッグは、ヒドロキシ、アミノまたはスルフヒドリル基が、本発明のプロドラッグを哺乳動物対象に投与したとき、遊離ヒドロキシル、遊離アミノまたは遊離スルフヒドリル基、各々を形成するため解離するなんらかの基に結合している本発明の化合物を含む。プロドラッグの例は、限定すべきでないが、本発明の化合物中のアルコールおよびアミン官能基の酢酸、ギ酸、安息香酸誘導体を含む。

“治療有効量”は本明細書に記載の炎症性疾患を処置するために有効である本発明の化合物単独での量または特許請求の範囲の化合物の組合せの量または他の活性成分と組合せた本発明の化合物の量を含むことを意図する。

本明細書で使用される“処置する”または“処置”なる用語は哺乳動物、特にヒトの疾患状態の処置に及び、そして下記を含む：
（ａ）特に哺乳動物が疾患状態の素因を有するが、まだそれを有すると診断されていないときに哺乳動物の疾患状態の発症を予防すること；
（ｂ）疾患状態を阻害すること、すなわち発症を阻止すること；および／または
（ｃ）疾患状態を緩和すること、すなわち疾患状態の緩解を引き起こすこと。

合成
本発明の他の態様は、遊離形または薬学的に許容される塩形の式（Ｉ）の化合物の製造法であって、
（ｉ）（Ａ）
Ｒ^１がＲ^１ａＳ−、Ｒ^１ａＯ−またはＲ^１ａＮＲ^９
（ここでＲ^１ａは

であり；そして
他の全ての記号が上記定義のとおりである）である式（Ｉ）の化合物の製造のために；
（Ｂ）Ｒ^１がＲ^１ａＳ−、Ｒ^１ａＯ−またはＲ^１ａＮＲ^９
（ここでＲ^１ａは

であり；そして
Ｒ^８はＣ_１−Ｃ_８−アルキル、Ｃ_３−Ｃ_５−シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル（Ｃ_６−Ｃ_１５−芳香族性炭素環式基）およびＣ_６−Ｃ_１５−芳香族性カルボン酸基から選択され；そして
他の全ての記号が上記定義のとおりである）である式（Ｉ）の化合物のエステル基−ＣＯＯＲ^８を開裂し；そして
（ｉｉ）遊離形または薬学的に許容される塩形の得られた式（Ｉ）の化合物を回収する
段階を含む方法を提供する。

式（Ｉ）の化合物の製造法はエステル開裂に関する既知の方法を使用してまたは下記実施例の記載に準じて実施得る。
式（Ｉ）の化合物の製造のための出発物質およびこれら出発物質の製造のための化合物は新規であるかまたは既知であり得る；それらは既知の方法にしたがってまたは下記実施例の記載に準じて製造し得る。

式（Ｉ）の化合物は、例えば、下記の反応および技術を使用して製造され得る。該反応は試薬および使用される物質ならびに製造される変換物に対して適当な溶媒中で実施され得る。分子に存在する官能基は提案されている変換と一致すべきであることは有機合成の当業者には理解されよう。これはときどき本発明の所望の化合物を得るため、合成段階の順序を変更するまたは他のものよりも特定のプロセススキームを選択する判断が必要である。

下記反応スキームで示される合成中間体および最終産物における様々な置換基は、当業者により理解される通り必要であるとき適当な保護基を有する完全に合成された形、または当業者に知られている方法により後にそれらの最終形に合成され得る前駆体形で存在し得る。置換基はまた合成シーケンスの途中の様々段階でまたは合成シーケンスの完了後に加えられ得る。多くの場合、一般に使用される官能基操作は、ある中間体から他の中間体への、またはある式（Ｉ）の化合物から他の式（Ｉ）の化合物への変換に使用され得る。このような操作の例はエステルまたはケトンのアルコールへの変換；エステルのケトンへの変換；エステル、酸およびアミドの相互変換；アルコールおよびアミンのアルキル化、アシル化およびスルホニル化；ならびに多数の他のものである。置換基はまた一般の反応、例えば、アルキル化、アシル化、ハロゲン化または酸化を使用して加えることができる。このような操作は当分野で既知であり、多数の参考書がこのような操作に関する処理および方法を記載している。多数の官能基操作に関する有機合成の主な文献に例および引用を与える、ならびに有機合成の分野で一般に使用される他の変換を記載しているいくつかの文献はMarch's Organic Chemistry、5^th Edition、Wiley and Chichester, Eds. (2001); Comprehensive Organic Transformations, Larock, Ed., VCH (1989); Comprehensive Organic Functional Transformations, Katritzky et al. (series editors), Pergamon (1995);およびComprehensive Organic Synthesis, Trost and Fleming (series editors), Pergamon (1991)である。

一般に、本出願の範囲に記載の化合物はスキーム１および２に記載の経路により合成され得る。

スキーム１において、無機塩基の存在下の置換フェノール１とハロアセテートエステル（好ましくはメチルブロモアセテート）のアルキル化で中間体２が製造される。中間体２のアルデヒド部分の水素化ホウ素ナトリウムでの還元でアルコール誘導体３が提供される。三臭化リンでのアルコール誘導体３の臭素化で中間体４が提供される。次に、中間体４をパラジウム触媒を使用して芳香族性ボロン酸とカップリングし、中間体５が製造される。ハロカルボキシル化エステル（好ましくはｔｅｒｔ−ブチルブロモプロピオネート）での中間体５のアルキル化でｔｅｒｔ−ブチルエステル誘導体６が得られる。次いでｔｅｒｔ−ブチルエステルの開裂で７を得、これをOrg Lett、Vol. 5、p. 4721 (2003)にしたがってマイクロウェーブ照射でアセトニトリル中の環状二級アミンおよびポリマー担持カルボニルジイミダゾールおよびＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールを使用して環状アミド８に変換することができる。最後に加水分解で化合物９が提供される。

スキーム１

あるいは、スキーム２に記載のとおり、Ｒ^４およびＲ^５が同じとき、中間体１０はSynlett, p. 199 (2003)にしたがってブロモアセテート誘導体、例えば、ベンジルブロモアセテートを使用して選択的にアルキル化され、中間体１１を提供することができる。中間体１１から、中間体１２、１３、１４および化合物１５がスキーム１に記載の方法と同様の方法で製造することができる。
スキーム２

実施例

一般条件
ＬＣＭＳをＷａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８ ４．６×１００ ５μＭカラムを装備したＡｇｉｌｅｎｔ １１００ ＬＣシステムで記録し、陰イオンエレクトロスプレーイオン化と共にアセトニトリル中の５−９５％の１０ｍＭの水性重炭酸アンモニウムで２．５分にわたり溶離するか、または陽イオンエレクトロスプレーイオン化と共にアセトニトリル中の５−９５％水＋０．１％ＴＦＡで溶離する、Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８ ４．６×１００ ５μＭカラムを装備したＡｇｉｌｅｎｔ １１００ ＬＣシステムで記録する。ＭＨ^＋はモノアイソトピック分子量を意味する。

融点（ｍ．ｐ．）は補正していない。
ＮＭＲは特記されない限りＣＤＣｌ_３の４００ＭＨｚで記録される。Ｅｍｒｙｓ（登録商標）Ｏｐｔｉｍｉｓｅｒマイクロウェーブ装置（ＰｅｒｓｏｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ ＡＢ）は、届けられた標準配置で使用する。

略語

中間体の製造
中間体Ａ
２−［２−（２−ベンジルオキシカルボニルメトキシ−５−クロロ−ベンジル）−４−クロロ−フェノキシ］−プロピオン酸
Ａ１）［４−クロロ−２−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−フェノキシ］−酢酸ベンジルエステルの製造
２，２’−メチレン−ビス（４−クロロ−フェノール）（１２ｇ、４４．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）中に溶解する。炭酸リチウム（３．３ｇ、４４．６ｍｍｏｌ）、次いでベンジル−２−ブロモアセテート（７．７ｍＬ、４９ｍｍｏｌ）を加える。懸濁液を８０℃で８時間撹拌する。さらなるベンジル−２−ブロモアセテート（１ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で４時間撹拌し続ける。反応混合物を蒸発乾固させ、水を残渣に加え、これを２Ｍの水性ＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させる。粗生成物を４：１イソヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製する。生成物をイソヘキサン中に懸濁し、ＥｔＯＡｃの最小容量に溶解し、種晶を入れ、放置する。得られる固体を濾過により回収し、イソヘキサンで洗浄し、乾燥させ、［４−クロロ−２−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−フェノキシ］−酢酸ベンジルエステルを得る；ｍ．ｐ．＝１３５−１３７℃。

Ａ２）２−［２−（２−ベンジルオキシカルボニルメトキシ−５−クロロ−ベンジル）−４−クロロ−フェノキシ］−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の２−ブロモプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．８２７ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）の溶液に［４−クロロ−２−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−フェノキシ］−酢酸ベンジルエステル（１．５ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．５４７ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物をＲＴで一晩撹拌し、溶媒を真空除去する。粗生成物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中に溶解し、水（５０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で洗浄する。有機部分を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、真空濃縮し、黄色油状物を得、これを真空オーブンで２時間乾燥させ、表題生成物を得、これを精製なしに次の段階で使用する。

Ａ３）２−［２−（２−ベンジルオキシカルボニルメトキシ−５−クロロ−ベンジル）−４−クロロ−フェノキシ］−プロピオン酸の製造
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２−［２−（２−ベンジルオキシカルボニルメトキシ−５−クロロ−ベンジル）−４−クロロ−フェノキシ］−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．７３６ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）の溶液をＴＦＡ（５ｍＬ）で処理し、ＲＴで１時間撹拌する。溶媒を真空除去し、表題化合物をオフホワイト色固体として得る。

中間体Ｂ
２−［２−（５−クロロ−２−メトキシカルボニルメトキシ−ベンジル）−フェノキシ］−プロピオン酸
Ｂ１）（２−ブロモメチル−４−クロロ−フェノキシ）−酢酸メチルエステルの製造
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の（４−クロロ−２−ヒドロキシメチル−フェノキシ）−酢酸メチルエステル（５ｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）の冷（０°Ｃ）溶液に窒素の不活性雰囲気下で三臭化リン（１．０３ｍＬ、０．０１１ｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で９０分間撹拌する。反応混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＲＴに温める。次いで混合物を水（２×２５ｍＬ）で洗浄し、有機部分を分離し、塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、真空濃縮し、表題化合物を白色固体として得る。

Ｂ２）［４−クロロ−２−（２−ヒドロキシ−ベンジル）−フェノキシ］−酢酸メチルエステルの製造
（ｉ）２ＭのＮａ_２ＣＯ_３（７０ｍＬ、０．０５３ｍｏｌ）の溶液をＤＭＥ（２００ｍＬ）中の２−ヒドロキシフェニルボロン酸（９．７ｇ、０．０７４ｍｏｌ）で処理する。混合物にビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド（３．２４ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）、次いでＤＭＥ（２００ｍＬ）中の（２ブロモメチル−４−クロロ−フェノキシ）−酢酸メチルエステルを加え、反応混合物を還流温度に一晩加熱する。ＲＴに冷却後、反応混合物をＣｅｌｉｔｅ^{（登録商標）}を介して濾過し、真空濃縮し、１：１の［４−クロロ−２−（２−ヒドロキシ−ベンジル）−フェノキシ］−酢酸および［４−クロロ−２−（２−ヒドロキシ−ベンジル）−フェノキシ］−酢酸メチルエステルの混合物を得る。

（ｉｉ）メタノール（７０ｍＬ）中の１：１の［４−クロロ−２−（２−ヒドロキシ−ベンジル）−フェノキシ］−酢酸および［４−クロロ−２−（２−ヒドロキシ−ベンジル）−フェノキシ］−酢酸メチルエステル（３．３２ｇ、約０．０１１ｍｏｌ）の混合物を含む溶液を濃硫酸（２．２ｍＬ）で滴下処理し、還流温度に２時間で加熱する。混合物をＲＴに冷却し、溶媒を真空除去する。粗生成物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）中に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（３００ｍＬ）で洗浄する。有機層を分離し、水性部分をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を合わせ、水（３００ｍＬ）、塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空濃縮し、固体を得、これを真空オーブンで４０℃で乾燥させ表題生成物を得る。

Ｂ３）２−［２−（５−クロロ−２−メトキシカルボニルメトキシ−ベンジル）−フェノキシ］−プロピオン酸の製造
表題化合物は２−［２−（２−ベンジルオキシカルボニルメトキシ−５−クロロ−ベンジル）−４−クロロ−フェノキシ］−プロピオン酸に準じて［４−クロロ−２−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−フェノキシ］−酢酸ベンジルエステルを［４−クロロ−２−（２−ヒドロキシ−ベンジル）−フェノキシ］−酢酸メチルエステルに置き換えることにより製造される。

中間体Ｃ
表題化合物は２−［２−（２−ベンジルオキシカルボニルメトキシ−５−クロロ−ベンジル）−４−クロロ−フェノキシ］−プロピオン酸（中間体Ａ）に準じて２−ブロモプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテートに置き換えることにより製造される。

実施例１
｛４−クロロ−２−［５−クロロ−２−（１−メチル−２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−フェノキシ｝−酢酸
ａ）｛４−クロロ−２−［５−クロロ−２−（１−メチル−２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−フェノキシ｝−酢酸ベンジルエステルの製造
アセトニトリル（１５ｍＬ）中の２−［２−（２−ベンジルオキシカルボニルメトキシ−５−クロロ−ベンジル）−４−クロロ−フェノキシ］−プロピオン酸（中間体Ａ）（１００ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２７．６ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）およびＰＳ−Ｃジ（３２６．４ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ／ｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）の懸濁液にピロリジン（１７．１μＬ、０．２０４ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物をＰｅｒｓｏｎａｌ ＣｈｅｍｉｓｔｒｙＥｍｒｙｓ（登録商標）Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒマイクロウェーブ装置でマイクロウェーブ照射を使用して１００℃で５分間加熱する。ＰＳ−ＣＤＩ樹脂を濾過により除去し、ＤＣＭおよびＭｅＯＨで濯ぎ、濾液を真空濃縮する。粗生成物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中に溶解し、水（５０ｍＬ）、炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥させる（ＭｇＳＯ_４）。溶媒を真空除去し、ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン（１：４）で溶離するシリカクロマトグラフィーにより粗生成物を生成し、ラセミ混合物として表題生成物を得る；ＭＨ^＋＝５４２。

ｂ）｛４−クロロ−２−［５−クロロ−２−（１−メチル−２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−フェノキシ｝−酢酸の製造
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の｛４−クロロ−２−［５−クロロ−２−（１−メチル−２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−フェノキシ｝−酢酸ベンジルエステル（６３ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）を含む溶液を２ＭのＮａＯＨ（１４５μＬ）で処理し、ＲＴで一晩撹拌する。得られる懸濁液を濾過し、水（１ｍＬ）中に溶解し、溶液のｐＨを２ＭのＨＣｌを使用してｐＨ１に調節する。沈殿を形成し、これを濾過し、真空オーブンで乾燥させ、表題生成物を得る；ＭＨ^＋＝４５２。

実施例２
｛４−クロロ−２−［５−クロロ−２−（（Ｒ／Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−フェノキシ｝−酢酸−エナンチオマー１およびエナンチオマー２
実施例１ａで製造されるエナンチオマーはヘキサン中の３０％のＩＰＡで溶離するキラルセルＯＤカラムを使用して分解し、エナンチオマーＡ（保持時間＝８．４４分）およびエナンチオマーＢ（保持時間＝１２．７分）を得る。エナンチオマー１は｛４−クロロ−２−［５−クロロ−２−（１−メチル−２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−フェノキシ｝−酢酸に準じて｛４−クロロ−２−［５−クロロ−２−（１−メチル−２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−フェノキシ｝−酢酸ベンジルエステルのラセミ混合物をエナンチオマーＡに置き換えることにより製造される；ＭＨ^＋＝４５２。エナンチオマー２はエナンチオマーＡをエナンチオマーＢに置き換えることにより上記製造法を使用して同様に製造される；ＭＨ^＋＝４５２。

実施例３および４
これらの化合物、すなわち
｛４−クロロ−２−［５−クロロ−２−（１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エトキシ）−ベンジル］−フェノキシ｝−酢酸（実施例３）；および
｛４−クロロ−２−［５−クロロ−２−（１−メチル−２−オキソ−２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−フェノキシ｝−酢酸（実施例４）、
は｛４−クロロ−２−［５−クロロ−２−（１−メチル−２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−フェノキシ｝−酢酸（実施例１）に準じてピロリジンを適当な環状アミンに置き換えることにより製造される。

実施例５−７
これらの化合物、すなわち
［４−クロロ−２−（２−｛２−［４−（２−シアノ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−１−メチル−２−オキソ−エトキシ｝−ベンジル）−フェノキシ］−酢酸（実施例５）；
（４−クロロ−２−｛２−［１−メチル−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−ベンジル｝−フェノキシ）−酢酸（実施例６）；および
｛４−クロロ−２−［２−（１−メチル−２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−フェノキシ｝−酢酸（実施例７）、
は実施例１に準じて２−［２−（２−ベンジルオキシカルボニルメトキシ−５−クロロ−ベンジル）−４−クロロ−フェノキシ］−プロピオン酸（中間体Ａ）を２−［２−（５−クロロ−２−メトキシカルボニルメトキシ−ベンジル）−フェノキシ］−プロピオン酸（中間体Ｂ）に置き換え、そしてピロリジンを適当な環状アミンに置き換えることにより製造される。

実施例８
｛４−クロロ−２−［２−（（Ｒ／Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−フェノキシ｝−酢酸−エナンチオマー１およびエナンチオマー２
これらの化合物は実施例２に準じてエナンチオマーＣ（保持時間＝５．９３分）およびエナンチオマーＤ（保持時間＝７．６６分）を製造するために前駆ラセミ体（｛４−クロロ−２−［２−（１−メチル−２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−フェノキシ｝−酢酸メチルエステル）のキラル分割により製造される。次いでエナンチオマーＣおよびエナンチオマーＤを実施例１ｂに記載の条件を使用して加水分解し、エナンチオマー２およびエナンチオマー１、各々を得る。

実施例９
｛４−クロロ−２−［２−（１−メチル−２−オキソ−２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−フェノキシ｝−酢酸
ａ）｛４−クロロ−２−［２−（１−メチル−２−オキソ−２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−フェノキシ｝−酢酸メチルエステルの製造
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＰＳ−ＥＤＣ（０．５５８ｇ、１．４２ｍｍｏｌ／ｇ、０．７９２ｍｍｏｌ）の溶液にＤＭＦ（２ｍＬ）中の２−［２−（５−クロロ−２−メトキシカルボニルメトキシ−ベンジル）−フェノキシ］−プロピオン酸（中間体Ｂ）（１５０ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）中のＨＯＡＴ（８０．８ｍｇ、０．５９４ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を５０分間撹拌し、次いでピペリジン（３９．２μＬ、０．３９６ｍｍｏｌ）で処理し、ＲＴで２日間撹拌する。次いでポリマー担持トリアミン（０．４７５ｇ、１．４２ｍｍｏｌ／ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに一晩撹拌する。反応混合物を濾過し、樹脂を除去し、メタノールおよびＤＣＭで濯ぐ。濾液を真空で減少させ、粗固体をＤＣＭ中に再溶解し、水で洗浄する。有機部分を相分離器を使用して分離し、真空濃縮し、固体を得、これをＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶離するシリカクロマトグラフィーにより精製し（３０％から５０％のＥｔＯＡｃに増加）、表題生成物を淡黄色油状物として得る；ＭＨ^＋＝４４６。

ｂ）｛４−クロロ−２−［２−（１−メチル−２−オキソ−２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−フェノキシ｝−酢酸の製造
表題化合物は｛４−クロロ−２−［５−クロロ−２−（１−メチル−２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−フェノキシ｝−酢酸（実施例１）に準じて｛４クロロ−２−［５−クロロ−２−（１−メチル−２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−フェノキシ｝−酢酸ベンジルエステルを｛４−クロロ−２−［２−（１−メチル−２−オキソ−２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−フェノキシ｝−酢酸メチルエステルに置き換えることにより製造される；ＭＨ^＋＝４３２。

実施例１０
（４−クロロ−２−｛５−クロロ−２−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−ベンジル｝−フェノキシ）−酢酸トリフルオロアセテート
ａ）（４−クロロ−２−｛５−クロロ−２−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−ベンジル｝−フェノキシ）−酢酸ベンジルエステルの製造
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の［２−（２−ベンジルオキシカルボニルメトキシ−５−クロロ−ベンジル）−４−クロロ−フェノキシ］−酢酸（中間体Ｃ）（０．１ｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（３７μＬ、０．２１１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（８０ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）を加える。ＲＴで１時間撹拌後、反応混合物を１−メチルピペリジン（２４μＬ、０．２１１ｍｍｏｌ）で処理し、ＲＴで２日間撹拌する。得られる溶液をＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９５：５）で溶離するシリカクロマトグラフィーにより精製し、表題生成物を得る。

ｂ）（４−クロロ−２−｛５−クロロ−２−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−ベンジル｝−フェノキシ）−酢酸トリフルオロアセテートの製造
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の（４−クロロ−２−｛５−クロロ−２−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−ベンジル｝−フェノキシ）−酢酸ベンジルエステル（７６ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）の溶液に２ＭのＮａＯＨ（１３７μＬ）を加え、反応混合物をＲＴで３日間撹拌する。溶媒を真空除去し、得られる粗生成物を水（５ｍＬ）中に溶解する。溶液のｐＨをＨＣｌの添加により調節し、沈殿を形成し、これを分取ＨＰＬＣにより精製し、表題生成物を得る；ＭＨ^＋＝４６７。

医薬的使用およびアッセイ
以後“本発明の薬剤”と代替的に記載する、式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物ならびにこれらの薬学的に許容される塩は、医薬として有用である。特に、該化合物は有効なＣＲＴｈ_２受容体アンタゴニスト活性を有し、そして以下のアッセイで試験できる。

濾過結合アッセイプロトコール
ＣＲＴｈ_２アンタゴニストの結合は、ヒトＣＲＴｈ_２−発現チャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ．Ｋ１−ＣＲＴｈ_２）から製造される膜を使用して測定される。細胞膜を製造するために、ローラーボトル中で培養したＣＨＯ．Ｋ１−ＣＲＴｈ_２細胞を細胞解離バッファー（インビトロゲン）を使用して回収する。該細胞を遠心分離（１６７ｇ、５分）によりペレット化する。該細胞ペレットを低張バッファー（１５ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＯＨ、２ｍＭ ＭｇＣｌ_２、０．３ｍＭ ＥＤＴＡ、１ｍＭ ＥＧＴＡ、１×Ｃｏｍｐｌｅｔｅ（登録商標）錠剤）中、４℃で３０分間インキュベーションする。４℃で細胞を、Ｐｏｌｙｔｒｏｎ（登録商標）（ＩＫＡ Ｕｌｔｒａ Ｔｕｒｒａｘ Ｔ２５）を使用して１秒の５回バーストで均一化する。該均一物を遠心分離する（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｏｐｔｉｍａ ＴＭ ＴＬ 超遠心分離器、４８０００ｇ、３０分、４℃）。上清を捨て、膜ペレットを均一化バッファー（７５ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＯＨ、１２．５ｍＭ ＭｇＣｌ_２、０．３ｍＭ ＥＤＴＡ、１ｍＭ ＥＧＴＡ、２５０ｍＭ スクロース、１×Ｃｏｍｐｌｅｔｅ（登録商標）錠剤）中に再懸濁する。膜製造物を等分し、−８０℃で保存する。該タンパク質含量をＢｒａｄｆｏｒｄタンパク質アッセイ色素（Ｂｉｏ Ｒａｄ）を使用して概算する。

ＣＨＯ．Ｋ１−ＣＲＴｈ_２膜への［^３Ｈ］−ＰＧＤ_２（１５７Ｃｉ／ｍｍｏｌ）の結合を、非標識ＰＧＤ_２（１μＭ）の不存在下（全結合）および存在下（非特異的結合）で測定する。過剰な非標識ＰＧＤ_２の不存在下で観察される［^３Ｈ］−ＰＧＤ_２結合のｃｐｍ（カウント／分）から、過剰な非標識ＰＧＤ_２の存在下のｃｐｍを引いたものを、特異的結合として定義する。活性ＣＲＴｈ_２アンタゴニストはＣＲＴｈ_２受容体への結合に関して［^３Ｈ］−ＰＧＤ_２と競合でき、そしてｃｐｍ結合の数の減少で同定される。

アッセイをＧｒｅｉｎｅｒ Ｕ型底 ９６ウェルプレートで、１００μＬ／ウェルの最終体積で行う。ＣＨＯ．Ｋ１−ＣＲＴｈ_２膜をアッセイバッファー（１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ−ＫＯＨ（ｐＨ７．４）、１ｍＭ ＥＤＴＡおよび１０ｍＭ ＭｎＣｌ_２）で希釈し、１０μｇを各々ウェルに加える。［^３Ｈ］−ＰＧＤ_２をアッセイバッファーに希釈し、最終濃度２．５ｎＭで各々ウェルに加える。非特異的結合を測定するために、ＣＲＴｈ_２受容体への［^３Ｈ］−ＰＧＤ_２結合を、最終ウェル濃度１μＭで非標識ＰＧＤ_２を使用して競合させる。実験は下記のとおりウェルに加えられた試薬で３回行う：
・２５μＬ アッセイバッファー（全結合について）または
・２５μＬ ＰＧＤ_２（非特異的結合測定のため）
・２５μＬ ［^３Ｈ］ＰＧＤ_２
・５０μＬ 膜
・２５μＬ 試験化合物（ＤＭＳＯ／アッセイバッファー中）。

プレートをＲＴで１時間、振盪機でインキュベーションし、次いで、洗浄バッファー（１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ−ＫＯＨ、ｐＨ７．４）を使用して、ＧＦ／Ｃフィルタープレート上に回収する（Ｔｏｍｔｅｃ Ｈａｒｖｅｓｔｅｒ ９６００）。プレートを２時間乾燥させ、Ｍｉｃｒｏ−Ｓｃｉｎｔ ２０（登録商標）（５０μＬ）を加え、ＴｏｐＳｅａｌ−Ｓ（登録商標）で密閉する。プレートを次いでＰａｃｋａｒｄ Ｔｏｐ Ｃｏｕｎｔ装置を使用してカウントする。プレートを、次いで３Ｈシンチレーションプログラム（１分／ウェル）を使用して、Ｐａｃｋａｒｄ Ｔｏｐｃｏｕｎｔで読む。
ＣＲＴｈ_２アンタゴニストにおけるＫｉ（阻害についての解離定数）値を報告する。Ｋｉ値をＳｉｇｍａ Ｐｌｏｔ（登録商標）ソフトウェアを使用して、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｓｏｆｆ等式を使用して測定する。
Ｋｉ＝ＩＣ_５０／１＋［Ｓ］／Ｋｄ
ここでＳは放射性リガンド濃度であり、そしてＫｄは解離定数である。

ＣＲＴＨ _２ ｃＡＭＰ機能アッセイプロトコール
このアッセイはＣＨＯ．Ｋ１−ＣＲＴｈ_２細胞において実施する。ｃＡＭＰを、５μＭホルスコリン、アデニル酸シクラーゼ活性剤で細胞を刺激し細胞中に製造させる。ＰＧＤ_２をＣＲＴｈ_２受容体の活性化のために加え、それはホルスコリン誘導ｃＡＭＰ蓄積の減衰をもたらす。潜在的ＣＲＴｈ_２アンタゴニストのＣＨＯ．Ｋ１−ＣＲＴｈ_２細胞中、ホルスコリン誘導ｃＡＭＰ蓄積のＰＧＤ_２介在減衰を阻害する能力を試験する。

用量応答曲線上の各々の濃度値のために、試験化合物を、ＤＭＳＯ（３％容量／容量）を含むアッセイ刺激バッファー（ＨＢＳＳ、５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１０μＭ ＩＢＭＸ±０．１％ヒト血清アルブミン）中に製造し、そして５μＬ／ウェルをアッセイプレート（３８４ウェル、白色optiplate）に加える。

組織培養フラスコ内で培養したＣＨＯ．Ｋ１−ＣＲＴｈ_２をＰＢＳで洗浄し、解離バッファーを用いて回収する。細胞をＰＢＳで洗浄し、刺激バッファーに再懸濁し、０．４×１０^６／ｍＬの濃度にし、アッセイプレート（１０μＬ／ウェル）に加える。

アッセイプレートを室温で１５分間、振盪機でインキュベーションする。
アゴニスト（１０ｎＭ プロスタグランジンＤ_２）および５μＭ ホルスコリンの混合物をアッセイ刺激バッファー中に製造し、アッセイプレート（５μＬ／ウェル）に加える。

さらに、ｃＡＭＰ標準物をアッセイ刺激バッファーで連続的に希釈し、アッセイプレート（２０μＬ／ウェル）上、別の空のウェルに加える。ｃＡＭＰ標準物は、ＣＨＯ．Ｋ１−ＣＲＴＨ_２細胞中で生成されたｃＡＭＰの定量を可能にする。
アッセイプレートを室温で６０分間、振盪機でインキュベーションする。

細胞溶解バッファー（溶解バッファー：Ｍｉｌｌｉ−Ｑ Ｈ_２Ｏ、５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、０．３％ Ｔｗｅｅｎ−２０、０．１％ ヒト血清アルブミン）を、アッセイプレートに加える６０分前に暗条件下で調製したビーズ混合物（Ａｌｐｈａｓｃｒｅｅｎ（登録商標）抗−ｃＡＭＰ受容体ビーズ ０．０６ユニット／μＬ、Ａｌｐｈａｓｃｒｅｅｎ（登録商標）ストレプトアビジン−被覆ドナービーズ ０．０６ユニット／μＬ、ビオチン化ｃＡＭＰ ０．０６ユニット／μＬ、１０μＭ ＩＢＭＸを含有）に加える。得られた溶解混合物を、アッセイプレートのすべてのウェルに加える（４０μＬ／ウェル）。

アッセイプレートＴｏｐｓｅａｌ−Ｓ（登録商標）で密閉し、そして暗所で、室温で４５分間、振盪機でインキュベーションする。プレートを次いで、Ｐａｃｋａｒｄ Ｆｕｓｉｏｎ（登録商標）装置を使用してカウントする。

得られたカウント／分を、製造したｃＡＭＰ標準曲線を使用して、ｎＭ ｃＡＭＰに変換する。ＩＣ_５０値（ＣＨＯ．Ｋ１−ＣＲＴｈ_２細胞中、ホルスコリン−誘導ｃＡＭＰ蓄積のＰＧＤ_２−介在減衰を５０％阻害するために必要なＣＲＴｈ_２アンタゴニストの濃度）を次いでＰｒｉｓｍ（登録商標）ソフトウェアを使用して決定する。

本明細書の実施例の化合物は、一般的にＳＰＡ結合アッセイにおいて、１μＭ以下のＫｉ値を有する。化合物はまた一般的に機能的アッセイにおいて、１μＭ以下のＩＣ_５０値を有する。

下記の実施例の化合物は、一般的にＳＰＡ結合アッセイにおいて、１μＭ以下のＫｉ値を有する。例えば、実施例１、３、７および８（エナンチオマー１）の化合物は、各々０．０４０３、０．０９５０、０．０８２４および０．０６０２μＭのＫｉ値を有する。

下記の実施例の化合物は、一般的に機能アッセイにおいて、１μＭ以下のＩＣ_５０値を有する。例えば、実施例１、３、７および８（エナンチオマー１）の化合物は、各々０．０２２５、０．０２２５、０．０３７５および０．０２５０μＭのＩＣ_５０値を有する。

遊離形または塩形の式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物は、Ｔｈ２細胞、好酸球および好塩基球上に発現されるＧタンパク質共役化学誘因物質受容体ＣＲＴｈ_２のアンタゴニストである。ＰＧＤ_２は、ＣＲＴｈ_２に対する天然リガンドである。したがって、ＣＲＴｈ_２およびＰＧＤ_２の結合を阻害するアンタゴニストは、アレルギーおよび炎症状態の処置において有用である。本発明にしたがう処置は、対症的または予防的であり得る。

したがって、本発明の薬剤は炎症性または閉塞性気道疾患の処置において有用であり、例えば、組織損傷、気道炎症、気管支過反応性、リモデリングまたは疾患の進行の減少をもたらす。本発明が適用できる炎症性または閉塞性気道疾患は、例えば内因性（非アレルギー性）喘息および外因性（アレルギー性）喘息の両方、軽度の喘息、中度の喘息、重度の喘息、気管支炎喘息、運動誘発喘息、職業的喘息および下記の細菌感染誘導喘息を含む、いかなるタイプもしくは起源であれ、喘息を含む。喘息の処置はまた、喘鳴症候群を示し、主要な医学的懸念の確立された患者カテゴリーであり、しばしば初期のまたは早期の喘息として同定される“喘鳴小児”と診断されるまたは診断できる、例えば、４または５歳以下の対象の処置を包含すると理解されるべきである。（便宜上、この特定の喘息状態は、“喘鳴小児症候群”と呼ぶ。）

喘息の処置における予防効果は、症候発作、例えば、急性喘息または気管支収縮発作の頻度または重症度の減少、肺機能の改善または気道過反応性の改善により証明され得る。さらに、他の対症療法、すなわち症候発作を、それが起きたとき、制限もしくは中止するための、またはそれを意図した治療、例えば抗炎症剤（例えば、コルチコステロイド）または気管支拡剤の必要性の減少により証明され得る。喘息における予防効果は、特に“モーニングディッピング（morning dipping)”になる傾向の対象において明らかになり得る。“モーニングディッピング”とは、喘息のかなりの割合に共通する、認識された喘息症候群であり、例えば約４−６ａ．ｍ．の時間、すなわち、前に投与された何らかの喘息対症治療から通常相当離れた時間に起こる喘息発作により特徴付けられる。

本発明が適用できる他の炎症または閉塞気道疾患および状態は、急性肺外傷（ＡＬＩ）、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、それらと関連する慢性気管支炎もしくは呼吸困難を含む慢性閉塞性肺（pulmonary）、気道もしくは肺嚢（lung）疾患（ＣＯＰＤ、ＣＯＡＤまたはＣＯＬＤ）、気腫、ならびに他の薬剤治療、特に、他の吸入薬剤治療の結果生じる気道過反応性の悪化を含む。本発明はまた、急性、アラキジン性（arachidic）、カタール性、クループ性、慢性もしくは結核様（phthinoid）気管支炎を含む、いかなるタイプもしくは起源であれ、気管支炎の処置に適用できる。さらに本発明が適用できる炎症性または閉塞性気道疾患は、アルミニウム肺症、炭粉沈着症、石綿肺症、石肺症、ダチョウ塵肺症、鉄沈着症、珪肺症、タバコ症および綿肺症を含む、いかなるタイプもしくは起源であれ、塵肺（しばしば気道の閉塞を伴い、慢性または急性であり、しばしば粉塵の繰り返し吸引により起こる、肺の炎症性の、一般に職業的な疾患）を含む。

これらの抗炎症性活性、特に好酸球活性化の阻害関連を考慮して、本発明の薬剤はまた、好酸球関連疾患、例えば、好酸球増多症、特に、例えば、肺組織の病的好酸球性進入（それが気道および／または肺に影響する限り過好酸球増多症を含む）が関与する気道の好酸球関連疾患、ならびに、例えば、レフラー症候群に続発するもしくは併発する気道の好酸球関連疾患；好酸球性肺炎；熱帯好酸球増多症を含む寄生虫、特に後生動物の侵入；気管支肺アスペルギルス症；チャーグ・ストラウス症候群を含む結節性多発性動脈炎；好酸球性肉芽腫；および薬物反応誘導により起こる気道が影響する好酸球関連疾患の処置において有用である。

本発明の薬剤はまた、皮膚の炎症もしくはアレルギー状態、例えば、乾癬、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、多形性紅斑、疱疹状皮膚炎、強皮症、白斑症、過敏性血管炎、蕁麻疹、類天疱瘡、エリテマトーデス、天疱瘡、後天性表皮水疱症および皮膚の他の炎症もしくはアレルギー状態の処置に有用である。

本発明の薬剤はまた、他の疾患または状態、特に、炎症性要素を有する疾患または状態、例えば、目の疾患および状態の処置、例えば結膜炎、乾性角結膜炎および春季結膜炎；鼻に影響する疾患、例えばアレルギー性鼻炎；および自己免疫性血液疾患、例えば、溶血性貧血、再生不良性貧血、赤芽球癆（pure red cell anaemia）および特発性血小板減少症を含む、自己免疫性反応が関与するか、自己免疫性要素を有する炎症性疾患；全身性エリテマトーデス；多発性軟骨炎；強皮症（sclerodoma）；ウェゲナー肉芽腫；皮膚筋炎；慢性活性肝炎；重症筋無力症；スティーブン−ジョンソン症候群；特発性スプルー；自己免疫性炎症性腸疾患、例えば、潰瘍性大腸炎ならびにクローン病；内分泌性眼症；Ｇｒａｖｅ病；サルコイドーシス；肺胞炎；慢性過敏性肺炎；多発性硬化症；原発性胆汁性肝硬変；ブドウ膜炎（前部および後部）；乾性角結膜炎および春期角結膜炎；間質性肺線維症；乾癬性関節炎；およびネフローゼ症候群を有するまたは有さない糸球体腎炎、例えば、特発性ネフローゼ症候群または微小変化型ネフロパシーの処置のために使用され得る。

本発明の薬剤で処置し得る他の疾患または状態は、敗血症性ショック；リウマチ性関節炎；骨関節症；増殖性疾患、例えば癌；アテローム性動脈硬化症；移植後の同種移植片拒絶反応；卒中；肥満；再狭窄；糖尿病、例えばＩ型糖尿病（若年性糖尿病）およびＩＩ型糖尿病；下痢性疾患；虚血／再かん流障害；網膜症、例えば糖尿病性網膜症もしくは高圧酸素−誘導網膜症；および上昇した眼圧もしくは眼球水性体液の分泌を特徴とする状態、例えば緑内障を含む。

炎症状態、例えば、炎症性気道疾患の阻害における本発明の薬剤の有効性を、例えば、Szarka et al., J Immunol Methods, Vol. 202, pp. 49-57 (1997)；Renzi et al., Am Rev Respir Dis, Vol. 148, pp. 932-939 (1993)；Tsuyuki et al., J Clin Invest, Vol. 96, pp. 2924-2931 (1995)；Cernadas et al., Am J Respir Cell Mol Biol, Vol. 20, pp. 1-8 (1999)；およびWilliams and Galli, J Exp Med, Vol. 192, pp. 455-462 (2000)に記載の通り、気道炎症または他の炎症状態の動物モデル、例えば、マウスまたはラットモデルにおいて証明し得る。

本発明の薬剤はまた、他の薬剤物質、例えば抗炎症剤、気管支拡張剤または抗ヒスタミン剤と組合せて使用するための、例えば、この薬剤の治療効果の増強剤としてまたはこの薬剤の必要用量もしくは潜在的副作用減少の手段として、特に閉塞性または炎症性気道疾患、例えば上記記載の疾患の処置において、共治療剤として有用である。本発明の薬剤は、固定された医薬組成物として他の薬剤物質と混合され得、または他の薬剤物質と別々に、他の薬剤物質の前に、同時にまたは後に投与され得る。したがって本発明は、上記記載の本発明の薬剤と、抗炎症剤、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤もしくは鎮咳剤、本発明の薬剤および同じもしくは異なる医薬組成物中にある該薬剤物質との組合せ剤を含む。

このような抗炎症剤は、ステロイド、特に、グルココルチコステロイド、例えばブデソニド、ベクロメタゾン（beclamethasone）ジプロピオネート、フルチカゾンプロピオネート、シクレソニドもしくはモメタゾンフロエート；またはＷＯ ０２／８８１６７、ＷＯ ０２／１２２６６、ＷＯ ０２／１００８７９、ＷＯ ０２／００６７９（とりわけ実施例３、１１、１４、１７、１９、２６、３４、３７、３９、５１、６０、６７、７２、７３、９０、９９および１０１のもの）、ＷＯ ０３／０３５６６８、ＷＯ ０３／０４８１８１、ＷＯ ０３／０６２２５９、ＷＯ ０３／０６４４４５およびＷＯ ０３／０７２５９２、ＷＯ ０４／０３９８２７、ＷＯ ０４／０６６９２０に記載のステロイド；非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト、例えば、ＷＯ ００／００５３１、ＷＯ ０２／１０１４３、ＤＥ １０２６１８７４（２００４）、ＷＯ ０３／０８２２８０、ＷＯ ０３／０８２７８７、ＷＯ ０３／１０４１９５、ＷＯ ０３／１０１９３２、ＷＯ ０４／０１９９３５、ＷＯ ０４／０１８４２９、ＷＯ ０４／００５２２９、ＷＯ ０３／／０８６２９４およびＷＯ ０４／２６２４８に記載のもの；ＬＴＢ４アンタゴニスト、例えば、米国特許第５，４５１，７００号に記載のもの；ＬＴＤ４アンタゴニスト、例えば、モンテルカストおよびザフィルカスト；ＰＤＥ４阻害剤、例えば、シロミラスト（Ａｒｉｆｌｏ^{（登録商標）} ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ロフルミラスト（Ｂｙｋ Ｇｕｌｄｅｎ），Ｖ−１１２９４Ａ（Ｎａｐｐ）、ＢＡＹ１９−８００４（Ｂａｙｅｒ）、ＳＣＨ ３５１５９１（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）、Ａｒｏｆｙｌｌｉｎｅ （ＡｌｍｉｒａｌｌＰｒｏｄｅｓｆａｒｍａ）、ＰＤ１８９６５９（Ｐａｒｋｅ−Ｄａｖｉｓ）、ＡＷＤ−１２−２８１（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）、ＣＤＣ−８０１（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＳｅｌＣＩＤ（ＴＭ）、ＣＣ−１０００４（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＫＷ ４４９０（協和発酵工業）、ＷＯ ０３／１０４２０４、ＷＯ ０３／１０４２０５、ＷＯ ０４／０００８１４、ＷＯ ０４／０００８３９およびＷＯ ０４／００５２５８ （Ｍｅｒｃｋ）、ならびにＷＯ ９８／１８７９６およびＷＯ ０３／３９５４４に記載のもの；Ａ２ａアゴニスト、例えば、ＥＰ １０５２２６４、ＥＰ １２４１１７６、ＥＰ ４０９５９５Ａ２、ＷＯ ９４／１７０９０、ＷＯ ９６／０２５４３、ＷＯ ９６／０２５５３、ＷＯ ９８／２８３１９、ＷＯ ９９／２４４４９、ＷＯ ９９／２４４５０、ＷＯ ９９／２４４５１、ＷＯ ９９／３８８７７、ＷＯ ９９／４１２６７、ＷＯ ９９／６７２６３、ＷＯ ９９／６７２６４、ＷＯ ９９／６７２６５、ＷＯ ９９／６７２６６、 ＷＯ ００／２３４５７、ＷＯ ００／７７０１８、ＷＯ ００／７８７７４、ＷＯ ０１／２３３９９、ＷＯ ０１／２７１３０、ＷＯ ０１／２７１３１、ＷＯ ０１／６０８３５、ＷＯ ０１／９４３６８、ＷＯ ０２／００６７６、ＷＯ ０２／２２６３０、ＷＯ ０２／９６４６２およびＷＯ ０３／０８６４０８に記載のもの；Ａ２ｂアンタゴニスト、例えば、ＷＯ ０２／４２２９８に記載のもの；およびベータ（β）−２−アドレナリン受容体アゴニスト、例えば、アルブテロール（サルブタモール）、メタプロテレノール、テルブタリン、サルメテロール、フェノテロール、プロカテロール、およびとりわけ、フォルモテロールおよびその薬学的に許容される塩、およびＷＯ ００／７５１１４の式（Ｉ）の化合物（遊離または塩または溶媒和物形）、好ましくはその実施例の化合物、とりわけ式

の化合物およびその薬学的に許容される塩、ならびにＷＯ ０４／１６６０１の式（Ｉ）の化合物（遊離または塩または溶媒和物形）を含む（文献は本明細書の一部とする）。さらに、β−２−アドレナリン受容体アゴニストは、ＪＰ ０５０２５０４５、ＷＯ ９３／１８００７、ＷＯ ９９／６４０３５、ＵＳ ２００２／００５５６５１、ＷＯ ０１／４２１９３、ＷＯ ０１／８３４６２、ＷＯ／０２ ６６４２２、ＷＯ ０２／７０４９０、ＷＯ ０２／７６９３３、ＷＯ ０３／０２４４３９、ＷＯ ０３／０７２５３９、ＷＯ ０３／０４２１６０、ＷＯ ０３／０９１２０４、ＷＯ ０３／０４２１６４、ＷＯ ０３／０９９７６４、ＷＯ ０４／０１６５７８、ＷＯ ０４／０２２５４７、ＷＯ ０４／０３２９２１、ＷＯ ０４／０３７７７３、ＷＯ ０４／０３７８０７、ＷＯ ０４／０３９７６２、ＷＯ ０４／０３９７６６、ＷＯ ０４／０４５６１８、ＷＯ ０４／０４６０８３、ＷＯ ０４／０３３４１２、ＷＯ ０４／０３７７６８、ＷＯ ０４／０３７７７３およびＥＰ １４４０９６６の化合物を含む。

このような気管支拡張剤は、抗コリン剤またはムスカリン受容体拮抗剤、特に、イプラトロピウムブロマイド、オキシトロピウムブロマイド、チオトロピウム（tiotropium）塩およびＣＨＦ ４２２６（Ｃｈｉｅｓｉ）、またＷＯ ０１／０４１１８、ＷＯ ０２／５１８４１、ＷＯ ０２／５３５６４、ＷＯ ０３／００８４０、ＷＯ ０３／８７０９４、ＷＯ ０４／０５２８５、ＷＯ ０２／００６５２、ＷＯ ０３／５３９６６、ＥＰ ０４２４０２１、米国特許第５，１７１，７４４号、米国特許第３，７１４，３５７号およびＷＯ ０３／３３４９５に記載のものも含む。

このような共治療抗ヒスタミン剤は、セチリジンヒドロクロライド、アセトアミノフェン、フマル酸クレマスチン、プロメタジン、ロラチジン（loratidine）、デスロラチジン（desloratidine）、ジフェンヒドラミンおよびフェキソフェナジンヒドロクロライドを含む。

本発明の薬剤およびステロイド、β−２アゴニスト、ＰＤＥ４阻害剤またはＬＴＤ４アンタゴニストの組合せ剤は、例えば、ＣＯＰＤまたは、特に、喘息の処置に使用され得る。本発明の薬剤および抗コリン剤または抗ムスカリン剤、ＰＤＥ４阻害剤、ドーパミン受容体アゴニストもしくはＬＴＢ４アンタゴニストの組合せ剤は、例えば、喘息または特に、ＣＯＰＤの処置に使用される。

他の有用な本発明の薬剤と抗炎症性剤の組合せ剤は、ケモカイン受容体、例えば、ＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、ＣＣＲ−３、ＣＣＲ−４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ−６、ＣＣＲ−７、ＣＣＲ−８、ＣＣＲ−９、ＣＣＲ−１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４およびＣＸＣＲ５のアンタゴニストとの組合せであり；特に有用なものは、ＣＣＲ−３アンタゴニスト、例えばＷＯ ２００２／０２６７２３に記載、とりわけ４−｛３−［（Ｓ）−４−（３，４−ジクロロベンジル）−モルホリン−２−イルメチル］−ウレイドメチル｝−ベンズアミドおよびＷＯ ２００３／０７７９０７、ＷＯ ２００３／００７９３９およびＷＯ ２００２／１０２７７５に記載のものである。

またとりわけ有用なのは、米国特許第６１６６０３７号、ＷＯ ００／６６５５８およびＷＯ ００／６６５５９に記載のＣＣＲ−５アンタゴニスト、例えばＳｃｈｅｒｉｎｇ−ＰｌｏｕｇｈアンタゴニストＳＣ−３５１１２５、ＳＣＨ ５５７００およびＳＣＨ−Ｄ；武田アンタゴニスト、例えばＮ−［［４−［［［６，７−ジヒドロ−２−（４−メチルフェニル）−５Ｈ−ベンゾ−シクロヘプテン−８−イル］カルボニル］アミノ］フェニル］−メチル］テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２Ｈ−ピラン−４−アミニウムクロライド（ＴＡＫ−７７０）；およびＣＣＲ−５アンタゴニストである。

本発明の薬剤は、適当な経路で、例えば、経口で、例えば、錠剤またはカプセル形で；非経腸的に、例えば、静脈内に；例えば、炎症性または閉塞性気道疾患の処置において吸入により；例えば、アレルギー性鼻炎の処置において経鼻で；例えば、アトピー性皮膚炎の処置において皮膚に局所的に；または、例えば、炎症性腸疾患の処置において経直腸的に投与され得る。

本発明はまた、遊離形または薬学的に許容される塩形の式（Ｉ）の化合物を、所望により薬学的に許容される希釈剤または担体とともに含む医薬組成物を提供する。該組成物は、共治療薬、例えば上記記載の抗炎症剤、気管支拡剤または抗ヒスタミン剤を含み得る。このような組成物を慣例の希釈剤または賦形剤およびガレヌス分野で既知の技術を使用して製造し得る。したがって、経口投薬形は、錠剤およびカプセルを含み得る。局所投与用製剤は、クリーム、軟膏、ゲルまたは経皮送達システム、例えば、パッチの形であり得る。吸入用組成物は、エアロゾルもしくは他の噴霧可能製剤または乾燥粉末製剤を含み得る。

本発明はまた、炎症またはアレルギー状態、特に炎症性または閉塞性気道疾患の処置のための薬剤の製造のための、遊離形または薬学的に許容される塩形の前記態様のいずれかにおける本発明の化合物の使用を提供する。

本発明はまた、炎症またはアレルギー状態を処置または予防するための処置法であって、治療有効量の遊離形または薬学的に許容される塩形の本発明の化合物を処置を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。

該組成物が、エアロゾル製剤、好ましくは例えば、ヒドロ−フルオロ−アルカン（ＨＦＡ）噴射剤、例えばＨＦＡ１３４ａもしくはＨＦＡ２２７またはこれらの混合物を含むとき、１個またはそれ以上の当分野で既知の共溶媒、例えばエタノール（２０重量％まで）；および／または１個またはそれ以上の界面活性剤、例えばオレイン酸またはソルビタントリオレート；および／また１個またはそれ以上の充填剤、例えばラクトースを含み得る。組成物が乾燥粉末製剤を構成するとき、それは、好ましくは、例えば、所望により望む粒径分布の希釈剤または担体、例えばラクトース、および湿気による製造物の性能劣化に対する保護のための化合物と一緒に、１０ミクロンまでの粒径を有する式（Ｉ）の化合物を含む。組成物が噴霧製剤を構成するとき、それは、好ましくは水、共溶媒、例えばエタノールまたはプロピレングリコールおよび安定剤（これは界面活性剤であり得る。）を含む賦形剤中、溶解または懸濁している式（Ｉ）の化合物を含む。

本発明は、
（ａ）吸入可能形、例えば、エアロゾルもしくは他の噴霧可能構成物または吸入可能粒子、例えば、微粒子形の本発明の薬剤；
（ｂ）吸入可能形の本発明の薬剤を含む吸入可能医薬；
（ｃ）吸入デバイスに関連する吸入可能形の本発明の薬剤を含む医薬生成物；および
（ｄ）吸入引可能形の本発明の薬剤を含む吸入デバイス
を含む。

本発明の実施において、使用される本発明の薬剤の用量はもちろん、例えば、処置される特定の状態、所望の効果および投与経路に依存して変化する。一般的に、経口投与による適当な１日用量は、０．０１−１００ｍｇ／ｋｇである。

Claims (9)

1. 遊離形または薬学的に許容される塩形の式（Ｉ）
   

   

   〔式中、
   Ｒ^１はＲ^１ａＳ−、Ｒ^１ａＯ−およびＲ^１ａＮＲ^９−から選択され｛ここでＲ^１ａは
   

   

   （式中、
   Ｒ^１ｂおよびＲ^１ｃは独立してＨ、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルから選択されるか、それらが結合している炭素原子と一緒に、二価のＣ_３−Ｃ_８−脂環式基を形成する）である｝
   Ｒ^２およびＲ^３は独立してＨ、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルから選択されるか、それらが結合している炭素原子と一緒に、二価のＣ_３−Ｃ_８−脂環式基を形成し；
   Ｒ^４およびＲ^５は独立してＨ、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_８−ハロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_１５−炭素環式基、ニトロ、シアノ、ＳＯ_２Ｒ^５ａ、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_８−アルコキシカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_８−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_８−ハロアルコキシ、−ＳＲ^５ｂ、カルボキシ、カルボキシ−Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル、アミノ、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル）、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル）、ジ（Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル）アミノ（Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル）、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル）アミノ、ＳＯ_２ＮＲ^５ｃＲ^５ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５ｅＲ^５ｆ、Ｃ_１−Ｃ_８−ヒドロキシアルキル、ＮＲ^５ｇＳＯ_２Ｒ^５ｈ、ＮＲ^５ｉ（ＣＯ）Ｒ^５ｊ、ＳＯＲ^５ｋ、Ｃ_６−Ｃ_１５芳香族性炭素環式基ならびに酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を有する、４から１０員環ヘテロ環式基から選択され；
   Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｋおよびＲ^５ｂは独立してＣ_１−Ｃ_８−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_８−ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル）、ジ（Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル）アミノ（Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル）、Ｃ_１−Ｃ_８−シアノアルキル、Ｃ_３−Ｃ_１５−炭素環式基、Ｃ_１−Ｃ_８−ハロアルキルならびに酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を有する、４から１０員環ヘテロ環式基から選択され；
   Ｒ^５ｃ、Ｒ^５ｄ、Ｒ^５ｅおよびＲ^５ｆは独立して、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_８−ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル）、ジ（Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル）アミノ（Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル）、Ｃ_１−Ｃ_８−シアノアルキル、Ｃ_３−Ｃ_１５−炭素環式基、Ｃ_１−Ｃ_８−ハロアルキル、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を有する、４から１０員環ヘテロ環式基から選択されるか、またはそれらが結合している窒素原子と一緒に、Ｃ_４−Ｃ_１０−ヘテロ環式基を形成し；
   Ｒ^５ｇおよびＲ^５ｉは独立してＨ、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_８−ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル）、ジ（Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル）アミノ（Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル）、Ｃ_１−Ｃ_８−シアノアルキル、Ｃ_３−Ｃ_１５−炭素環式基、Ｃ_１−Ｃ_８−ハロアルキルならびに酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を有する、４から１０員環ヘテロ環式基から選択され；
   Ｒ^５ｈおよびＲ^５ｊは独立してＣ_１−Ｃ_８−アルキル、Ｃ_３−Ｃ_１５−炭素環式基、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を有する、４から１０員環ヘテロ環式基、Ｃ_１−Ｃ_８−ヒドロキシアルキル、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル）、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル）、ジ（Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル）アミノ（Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル）およびＣ_１−Ｃ_８−シアノアルキルから選択され；
   Ｒ^６およびＲ^７は、それらが結合している窒素と一緒に、環ヘテロ原子として示されている窒素原子ならびに所望により窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む４−から１０−員ヘテロ環式基を形成し；
   Ｒ^８はＨ、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル、Ｃ_３−Ｃ_１５−シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル（Ｃ_６−Ｃ_１５−芳香族性炭素環式基）およびＣ_６−Ｃ_１５−芳香族性炭素環式基から選択され；
   Ｒ^９はＨ、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル、Ｃ_３−Ｃ_１５−シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル（Ｃ_６−Ｃ_１５−芳香族性炭素環式基）、およびＣ_６−Ｃ_１５−芳香族性炭素環式基から選択され；
   Ｘは−ＣＨ_２−、−ＣＨ（Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル）−、−ＣＯ−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＣ_１−Ｃ_８−アルキル）−、−Ｃ（ハロゲン）_２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−または結合であり；
   Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ_２−または−ＮＲ^７（Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル）−であり；
   ｍおよびｎはそれぞれ独立して、０−３の整数から選択され；
   ｖは１−３の整数から選択され；そして
   ｗは０−３の整数から選択される〕
   で示される化合物。
2. Ｒ^１がＲ^１ａＯ−｛ここでＲ^１ａが、
   

   

   （式中、Ｒ^１ｂおよびＲ^１ｃはＨである）である｝であり
   Ｒ^２およびＲ^３が、独立して、ＨまたはＣ_１−Ｃ_８−アルキルであり；
   Ｒ^６およびＲ^７が、それらが結合している窒素と一緒に、環ヘテロ原子として示されている窒素原子および所望により窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む４−から１０−員ヘテロ環式基を形成し（環は非置換であるかまたはＣ_１−Ｃ_４−アルキル、シアノ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルアミノもしくはジ（Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルアミノ）により置換されている）；
   Ｒ^１２およびＲ^１３が、独立して、Ｈ、またはハロゲンであり；
   Ｘが−ＣＨ_２−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ_２−であり；
   Ｙが−Ｏ−であり；
   ｍおよびｎが１であり；
   ｖが１であり；そして
   ｗが０−３の整数から選択される
   請求項１に記載の遊離形または薬学的に許容される塩形の式（Ｉ）の化合物。
3. 化合物が、遊離形または薬学的に許容される塩形の式（Ｉａ）
   

   

   〔式中、
   Ｒ^２およびＲ^３が、独立して、ＨまたはＣ_１−Ｃ_８−アルキルであり；
   Ｒ^６およびＲ^７が、それらが結合している窒素と一緒に、環ヘテロ原子として示されている窒素原子および所望により窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む４−から１０−員ヘテロ環式基を形成し（環は非置換であるかまたはＣ_１−Ｃ_４−アルキルまたはシアノ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルにより置換されている）；
   Ｘが−ＣＨ_２−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ_２−、好ましくは−ＣＨ_２−であり
   Ｒ^１２およびＲ^１３が、独立して、Ｈ、またはハロゲンであり；そして
   ｗが１である〕
   である請求項１に記載の化合物。
4. ｛４−クロロ−２−［５−クロロ−２−（１−メチル−２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−フェノキシ｝−酢酸；
   ｛４−クロロ−２−［５−クロロ−２−（（Ｒ／Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−フェノキシ｝−酢酸；
   ｛４−クロロ−２−［５−クロロ−２−（１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エトキシ）−ベンジル］−フェノキシ｝−酢酸；
   ｛４−クロロ−２−［５−クロロ−２−（１−メチル−２−オキソ−２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−フェノキシ｝−酢酸；
   ［４−クロロ−２−（２−｛２−［４−（２−シアノ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−１−メチル−２−オキソ−エトキシ｝−ベンジル）−フェノキシ］−酢酸；
   （４−クロロ−２−｛２−［１−メチル−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−ベンジル｝−フェノキシ）−酢酸；
   ｛４−クロロ−２−［２−（１−メチル−２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−フェノキシ｝−酢酸；
   ｛４−クロロ−２−［２−（（Ｒ／Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−フェノキシ｝−酢酸；
   ｛４−クロロ−２−［２−（１−メチル−２−オキソ−２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−フェノキシ｝−酢酸；および
   （４−クロロ−２−｛５−クロロ−２−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−ベンジル｝−フェノキシ）−酢酸トリフルオロアセテートから選択される請求項１に記載の化合物。
5. 医薬として使用するための請求項１−４のいずれかに記載の化合物。
6. 請求項１−４のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物。
7. ＣＲＴｈ_２受容体が介在する疾患の処置のための薬剤の製造のための請求項１−４のいずれかに記載の化合物の使用。
8. 炎症またはアレルギー状態、特に炎症性または閉塞性気道疾患の処置のための薬剤の製造のための請求項１−４のいずれかに記載の化合物の使用。
9. 請求項１で定義される遊離形または薬学的に許容される塩形の式（Ｉ）の化合物の製造法であって、
   （ｉ）（Ａ）
   Ｒ^１がＲ^１ａＳ−、Ｒ^１ａＯ−またはＲ^１ａＮＲ^９
   （ここでＲ^１ａは
   

   

   であり；そして
   他の全ての記号が上記定義のとおりである）である式（Ｉ）の化合物の製造のために；
   （Ｂ）Ｒ^１がＲ^１ａＳ−、Ｒ^１ａＯ−またはＲ^１ａＮＲ^９
   （ここでＲ^１ａは
   

   

   であり；そして
   Ｒ^８はＣ_１−Ｃ_８−アルキル、Ｃ_３−Ｃ_５−シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル（Ｃ_６−Ｃ_１５−芳香族性炭素環式基）およびＣ_６−Ｃ_１５−芳香族性カルボン酸基から選択され；そして
   他の全ての記号が上記定義のとおりである）である式（Ｉ）の化合物のエステル基−ＣＯＯＲ^８を開裂し；そして
   （ｉｉ）遊離形または薬学的に許容される塩形の得られた式（Ｉ）の化合物を回収する
   段階を含む方法。