KR20080031200A - 염증성 또는 알레르기성 증상을 치료하기 위한 유기 화합물 - Google Patents

염증성 또는 알레르기성 증상을 치료하기 위한 유기 화합물 Download PDF

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KR20080031200A
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우르스 바에티히
브라이언 콕스
캄레쉬 자그디스 발라
캐서린 레블랑크
데이비드 앤드류 산담
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노파르티스 아게
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Abstract

본 발명은 CRTh2 수용체에 의해 매개되는 증상, 특히 염증성 또는 폐색성 기도 질환의 치료에 유용한, 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물을 제공한다.
<화학식 I>
Figure 112007091956663-PCT00019
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, m, n, w, X 및 Y는 본 명세서에 지시된 바와 같은 의미를 갖는다.
CRTh2 수용체, 염증성 또는 알레르기성 증상, 염증성 또는 폐색성 기도 질환, 유기 화합물

Description

염증성 또는 알레르기성 증상을 치료하기 위한 유기 화합물{ORGANIC COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF INFLAMMATORY OR ALLERIC CONDITIONS}
본 발명은 유기 화합물, 이들의 제법 및 이들의 제약으로서의 용도에 관한 것이다.
제1 측면에서, 본 발명은 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 하기 화학식 I의 화합물을 제공한다.
Figure 112007091956663-PCT00001
상기 식에서,
R1은 R1aS-, R1aO- 및 R1aNR9-로부터 선택되며, 여기서 R1a는
Figure 112007091956663-PCT00002
이고,
식 중 R1b 및 R1c는 독립적으로 H, C1-C8-알킬로부터 선택되거나, 또는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 2가의 C3-C8-지환족 기를 형성하고;
R2 및 R3은 독립적으로 H, C1-C8-알킬로부터 선택되거나, 또는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 2가의 C3-C8-지환족 기를 형성하고;
R4 및 R5는 독립적으로 H, 할로겐, C1-C8-알킬, C1-C8-할로알킬, C3-C15-카르보시클릭 기, 니트로, 시아노, SO2R5a, C1-C8-알킬카르보닐, C1-C8-알콕시카르보닐, C1-C8-알콕시, C1-C8-할로알콕시, -SR5b, 카르복시, 카르복시-C1-C8-알킬, 아미노, 아미노(C1-C8-알킬), C1-C8-알킬아미노(C1-C8-알킬), 디(C1-C8-알킬)아미노(C1-C8-알킬), C1-C8-알킬아미노, 디(C1-C8-알킬)아미노, SO2NR5cR5d, -C(O)NR5eR5f, C1-C8-히드록시알킬, NR5gSO2R5h, NR5i(CO)R5j, SOR5k, C6-C15 방향족 카르보시클릭 기, 및 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 4-원 내지 10-원 헤테로시클릭 기로부터 선택되고;
R5a, R5k 및 R5b는 독립적으로 C1-C8-알킬, C1-C8-히드록시알킬, C1-C8-알킬아미 노(C1-C8-알킬), 디(C1-C8-알킬)아미노(C1-C8-알킬), C1-C8-시아노알킬, C3-C15-카르보시클릭 기, C1-C8-할로알킬, 및 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 4-원 내지 10-원 헤테로시클릭 기로부터 선택되고;
R5c, R5d, R5e 및 R5f는 독립적으로 H, C1-C8-알킬, C1-C8-히드록시알킬, C1-C8-알킬아미노(C1-C8-알킬), 디(C1-C8-알킬)아미노(C1-C8-알킬), C1-C8-시아노알킬, C3-C15-카르보시클릭 기, C1-C8-할로알킬, 및 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 4-원 내지 10-원 헤테로시클릭 기로부터 선택되거나, 또는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 C4-C10-헤테로시클릭 기를 형성하고;
R5g 및 R5i는 독립적으로 H, C1-C8-알킬, C1-C8-히드록시알킬, C1-C8-알킬아미노(C1-C8-알킬), 디(C1-C8-알킬)아미노(C1-C8-알킬), C1-C8-시아노알킬, C3-C15-카르보시클릭 기, C1-C8-할로알킬, 및 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 4-원 내지 10-원 헤테로시클릭 기로부터 선택되고;
R5h 및 R5j는 독립적으로 C1-C8-알킬, C3-C15-카르보시클릭 기, 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 4-원 내지 10-원 헤테로시클릭 기, C1-C8-히드록시알킬, 아미노(C1-C8-알킬), C1-C8-알킬아미노(C1- C8-알킬), 디(C1-C8-알킬)아미노(C1-C8-알킬) 및 C1-C8-시아노알킬로부터 선택되고;
R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께, 고리 헤테로원자로서 표시된 질소 원자를 함유하고 임의로는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는 4-원 내지 10-원 헤테로시클릭 기를 형성하고;
R8은 H, C1-C8-알킬, C3-C15-시클로알킬, C1-C8-알킬(C6-C15-방향족 카르보시클릭 기) 및 C6-C15-방향족 카르보시클릭 기로부터 선택되고;
R9는 H, C1-C8-알킬, C3-C15-시클로알킬, C1-C8-알킬(C6-C15-방향족 카르보시클릭 기) 및 C6-C15-방향족 카르보시클릭 기로부터 선택되고;
X는 -CH2-, -CH(C1-C8-알킬)-, -CO-, -CH(OH)-, -CH(OC1-C8-알킬)-, -C(할로겐)2-, -O-, -S-, -SO-, -SO2- 또는 결합이고;
Y는 -O-, -S-, -CH2- 또는 -NR7(C1-C8-알킬)-이고;
m 및 n은 각각 독립적으로 0 내지 3으로부터 선택된 정수이고;
v는 1 내지 3으로부터 선택된 정수이고;
w는 0 내지 3으로부터 선택된 정수이다.
화학식 I에 있어서, R1은 R1aO-이며, 여기서 R1a는
Figure 112007091956663-PCT00003
이고, 식 중 R1b 및 R1c는 H이다.
화학식 I에 있어서, R2 및 R3은 독립적으로 H 또는 C1-C8-알킬, 예를 들면 메틸이다.
화학식 I에 있어서, R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께, 고리 헤테로원자로서 표시된 질소 원자를 함유하고, 임의로는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하며, 고리는 비치환되거나 C1-C4-알킬 (예를 들면, 메틸), 시아노-C1-C4-알킬, C1-C8-알킬아미노 또는 디(C1-C8-알킬아미노)에 의해 치환되는 것인 4-원 내지 10-원 헤테로시클릭 기를 형성한다. 4-원 내지 10-원 헤테로시클릭 기의 예로는 피롤리딘 고리, 모르폴린 고리, 피페라진 고리 및 피페리딘 고리가 있으나, 이들로 한정되지는 않는다. 4-원 내지 10-원 헤테로시클릭 기가 피페라진 고리인 경우, 피페라진 고리는 적합하게는 메틸 또는 프로피오니트릴 기에 의해 치환된다.
화학식 I에 있어서, R12 및 R13은 독립적으로 H 또는 할로겐이다.
화학식 I에 있어서, X는 적합하게는 -CH2-, -S-, -SO- 또는 -SO2-이다.
화학식 I에 있어서, Y는 적합하게는 -O-이다.
화학식 I에 있어서, v는 1이다.
화학식 I에 있어서, w는 0 내지 3으로부터 선택된 정수이다.
본 발명의 다른 실시양태는 하기 화학식 Ia의 화합물인, 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화합물을 제공한다.
Figure 112007091956663-PCT00004
상기 식에서,
R2 및 R3은 독립적으로 H 또는 C1-C8-알킬이고;
R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께, 고리 헤테로원자로서 표시된 질소 원자를 함유하고, 임의로는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하며, 고리는 비치환되거나 C1-C4-알킬 또는 시아노-C1-C4-알킬에 의해 치환되는 것인 4-원 내지 10-원 헤테로시클릭 기를 형성하고;
X는 -CH2-, -S-, -SO- 또는 -SO2-, 바람직하게는 -CH2-이고;
R12 및 R13은 독립적으로 H 또는 할로겐이고;
w는 1이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 염증성 또는 알레르기성 증상, 특히 염증성 또는 폐색성 기도 질환 치료용 의약의 제조를 위한, 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 상기 언급된 실시양태 중 어느 하나에서의 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명의 임의의 또한 모든 실시양태는 본 발명의 추가의 실시양태를 기재한 임의의 다른 실시양태와 함께 시행할 수 있는 것으로 이해된다. 또한, 실시양태의 임의의 요소는 추가의 실시양태를 기재한 임의의 실시양태로부터의 임의의 또한 다른 모든 요소와 조합될 수 있는 것으로 이해된다.
정의
본 명세서에서 사용된 용어는 다음과 같은 의미를 갖는다.
본원에 사용된 "임의로 치환된"은 지칭된 기가 이하에 열거되는 라디칼 중 어느 하나 또는 이들의 임의의 조합에 의해 하나 이상의 위치에서 치환될 수 있음을 의미한다.
"할로겐" 또는 "할로"는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드일 수 있으며, 바람직하게는 브롬 또는 염소 또는 불소이다.
"C1-C8-알킬"은 직쇄 또는 분지쇄 C1-C8-알킬을 나타내며, 이는 예를 들면 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 직쇄-펜틸 또는 분지쇄-펜틸, 직쇄-헥실 또는 분지쇄-헥실, 직쇄-헵틸 또는 분지쇄-헵틸 또는 직쇄-옥틸 또는 분지쇄-옥틸일 수 있다. 바람직하게는, C1-C8-알킬은 C1-C4-알킬이다.
본원에 사용된 "C3-C15-카르보시클릭 기"는 3- 내지 15-고리 탄소 원자를 갖는 카르보시클릭 기, 예를 들면 모노시클릭 기 (지환족 모노시클릭 기, 예컨대 C3-C8-시클로알킬, 예를 들면 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 시클로옥틸; 또는 방향족 모노시클릭 기, 예컨대 페닐); 또는 바이시클릭 기, 예컨대 바이시클로옥틸, 바이시클로노닐 (인다닐 및 인데닐 포함) 및 바이시클로데실 (나프틸 포함)을 나타낸다. 바람직하게는, C3-C15-카르보시클릭 기는 C3-C10-카르보시클릭 기, 예를 들면 페닐 또는 나프틸이다. C3-C15-카르보시클릭 기는 비치환되거나 또는 1 내지 3 개의 치환기로 치환될 수 있다. 바람직한 치환기로는 할로, 시아노, 아미노, 니트로, 카르복시, C1-C8-알킬, C1-C8-할로알킬, C1-C8-알콕시, C1-C8-알킬카르보닐, C1-C8-알콕시카르보닐, C1-C8-할로알콕시, 카르복시-C1-C8-알킬, C1-C8-알킬아미노, 디(C1-C8-알킬아미노), C1-C8-알킬술포닐, -SO2NH2, (C1-C8-알킬아미노)술포닐, 디(C1-C8-알킬)아미노술포닐, 아미노카르보닐, C1-C8-알킬아미노카르보닐 및 디(C1-C8-알킬)아미노카르보닐, C3-C10-카르보시클릭 기, 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 5-원 내지 12-원 헤테로시클릭 기가 있다.
본원에 사용된 "C6-C15-방향족 카르보시클릭 기"는 6- 내지 15-고리 탄소 원자를 갖는 2가의 방향족 기, 예를 들면 페닐렌, 나프틸렌 또는 안트릴렌을 나타낸다. C6-C15-방향족 기는 비치환되거나 또는 1 내지 3 개의 치환기로 치환될 수 있다. 바람직한 치환기로는 할로, 시아노, 아미노, 니트로, 카르복시, C1-C8-알킬, 할로-C1-C8-알킬, C1-C8-알콕시, C1-C8-알킬카르보닐, C1-C8-알콕시카르보닐, C1-C8-할로알콕시, 카르복시-C1-C8-알킬, C1-C8-알킬아미노, 디(C1-C8-알킬아미노), C1-C8-알킬술포닐, -SO2NH2, (C1-C8-알킬아미노)술포닐, 디(C1-C8-알킬)아미노술포닐, 아미노카르보닐, C1-C8-알킬아미노카르보닐 및 디(C1-C8-알킬)아미노카르보닐, C3-C15-카르보시클릭 기, 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 5-원 내지 12-원 헤테로시클릭 기가 있다.
"2가의 C3-C8-지환족"은 3- 내지 8-고리 탄소 원자를 갖는 시클로알킬렌, 예를 들면 모노시클릭 기, 예컨대 시클로프로필렌, 시클로부틸렌, 시클로펜틸렌, 시클로헥실렌, 시클로헵틸렌 또는 시클로옥틸렌 (이들 중 어느 하나가 하나 이상, 보통 1 또는 2 개의 C1-C4-알킬 기에 의해 치환될 수 있음); 또는 바이시클릭 기, 예컨대 바이시클로헵틸렌 또는 바이시클로옥틸렌을 나타낸다. 바람직하게는, "C3-C8-시클로알킬렌"은 C3-C5-시클로알킬렌, 예를 들면 시클로프로필렌, 시클로부틸렌 또는 시클로펜틸렌이다.
"C1-C8-알콕시"는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C8-알콕시를 나타내며, 이는 예를 들면 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 직쇄-펜톡시 또는 분지쇄-펜톡시, 직쇄-헥실옥시 또는 분지쇄-헥실옥시, 직쇄-헵틸옥시 또는 분지쇄-헵틸옥시 또는 직쇄-옥틸옥시 또는 분지쇄-옥틸옥시일 수 있다. 바람직하게는, C1-C8-알콕시는 C1-C4-알콕시이다.
"C1-C8-할로알킬" 및 "C1-C8-할로알콕시"는 하나 이상의 할로겐 원자, 바람직하게는 1, 2 또는 3 개의 할로겐 원자, 바람직하게는 불소, 브롬 또는 염소 원자에 의해 치환된 상기 정의된 바와 같은 C1-C8-알킬 및 C1-C8-알콕시를 나타낸다. 바람직하게는, C1-C8-할로알킬은 1, 2 또는 3 개의 불소, 브롬 또는 염소 원자에 의해 치환된 C1-C4-알킬이다. 바람직하게는, C1-C8-할로알콕시는 1, 2 또는 3 개의 불소, 브롬 또는 염소 원자에 의해 치환된 C1-C4-알콕시이다.
본원에 사용된 "C1-C8-알킬술포닐"은 -SO2-에 연결된 상기 정의된 바와 같은 C1-C8-알킬을 나타낸다. 바람직하게는, C1-C8-알킬술포닐은 C1-C4-알킬술포닐, 특히 메틸술포닐이다.
"아미노-C1-C8-알킬" 및 "아미노-C1-C8-알콕시"는 각각 질소 원자에 의해 상기 정의된 바와 같은 C1-C8-알킬에 부착된 아미노 (예를 들면, NH2-(C1-C8)-) 또는 C1-C8-알콕시에 부착된 아미노 (예를 들면, NH2-(C1-C8)-O-)를 나타낸다. 바람직하게는, 아미노-C1-C8-알킬 및 아미노-C1-C8-알콕시는 각각 아미노-C1-C4-알킬 및 아미노-C1-C4-알콕시이다.
"아미노-(히드록시)-C1-C8-알킬"은 질소 원자에 의해 C1-C8-알킬에 부착된 아미노 및 산소 원자에 의해 동일한 C1-C8-알킬에 부착된 히드록시를 나타낸다. 바람직하게는, 아미노-(히드록시)-C1-C8-알킬은 아미노-(히드록시)-C2-C4-알킬이다.
"카르복시-C1-C8-알킬" 및 "카르복시-C1-C8-알콕시"는 각각 탄소 원자에 의해 상기 정의된 바와 같은 C1-C8-알킬 또는 C1-C8-알콕시에 부착된 카르복시를 나타낸다. 바람직하게는, 카르복시-C1-C8-알킬 및 카르복시-C1-C8-알콕시는 각각 카르복시-C1-C4-알킬 및 카르복시-C1-C4-알콕시이다.
"C1-C8-알킬카르보닐", "C1-C8-알콕시카르보닐" 및 "C1-C8-할로알킬카르보닐"은 각각 탄소 원자에 의해 카르보닐 기에 부착된 상기 정의된 바와 같은 C1-C8-알킬, C1-C8-알콕시 또는 C1-C8-할로알킬을 나타낸다. "C1-C8-알콕시카르보닐"은 알콕시 기의 산소가 카르보닐 탄소에 부착되는 상기 정의된 바와 같은 C1-C8-알콕시를 나타낸다. 바람직하게는, C1-C8-알킬카르보닐, C1-C8-알콕시카르보닐 및 C1-C8-할로 알킬카르보닐은 각각 C1-C4-알킬카르보닐, C1-C4-알콕시카르보닐 및 C1-C4-할로알킬카르보닐이다.
"C1-C8-알킬아미노" 및 "디(C1-C8-알킬)아미노"는 탄소 원자에 의해 아미노 기에 부착된 상기 정의된 바와 같은 C1-C8-알킬을 나타낸다. 디(C1-C8-알킬)아미노에서 C1-C8-알킬 기는 동일하거나 상이할 수 있다. 바람직하게는, C1-C8-알킬아미노 및 디(C1-C8-알킬)아미노는 각각 C1-C4-알킬아미노 및 디(C1-C4-알킬)아미노이다.
"C1-C8-알킬아미노카르보닐" 및 "디(C1-C8-알킬)아미노카르보닐"은 각각 질소 원자에 의해 카르보닐 기의 탄소 원자에 부착된 상기 정의된 바와 같은 C1-C8-알킬아미노 및 디(C1-C8-알킬)아미노를 나타낸다. 바람직하게는, C1-C8-알킬아미노카르보닐 및 디(C1-C8-알킬)-아미노카르보닐은 각각 C1-C4-알킬아미노카르보닐 및 디(C1-C4-알킬)-아미노카르보닐이다.
본원에 사용된 "4-원 내지 10-원 헤테로시클릭 기"는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자로 구성된, 포화되거나, 부분적으로 불포화되거나 또는 불포화 (방향족)된 안정한 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로시클릭 고리를 의미하며, 예를 들면 푸란, 테트라히드로푸란, 피롤, 피롤리딘, 피라졸, 이미다졸, 트리아졸, 이소트리아졸, 테트라졸, 티아디아졸, 이소티아졸, 옥사디아졸, 피리딘, 옥사졸, 이속사졸, 피라진, 피리다진, 피리미딘, 피 페리딘, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 트리아진, 옥사진, 티아졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 벤조티오펜, 벤즈옥사졸, 벤즈이속사졸, 벤조티아졸, 벤즈이소티아졸, 벤조푸란, 인돌, 인다졸 또는 벤즈이미다졸이 있다. 바람직한 헤테로시클릭 기로는 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 이미다졸, 이소트리아졸, 피라졸, 피리딘, 피롤리딘, 푸란, 옥사졸, 옥사디아졸, 이속사졸, 티아졸, 테트라졸, 벤조티오펜, 벤즈옥사졸, 벤조티아졸 및 벤조푸란이 있다. 4-원 내지 10-원 헤테로시클릭 기는 비치환되거나 또는 치환될 수 있다. 바람직한 치환기로는 할로, 시아노, 옥소, 히드록시, 카르복시, 니트로, C1-C8-알킬 (시아노에 의해 임의로 치환됨), C1-C8-알킬카르보닐, 히드록시-C1-C8-알킬, C1-C8-할로알킬, 아미노-C1-C8-알킬, C1-C8-알킬아미노, 디(C1-C8-알킬)아미노, 아미노(히드록시)C1-C8-알킬 및 C1-C8-알콕시 (아미노카르보닐에 의해 임의로 치환됨)가 있다. 특히 바람직한 치환기로는 할로, 옥소, C1-C4-알킬, C1-C4-알킬카르보닐, 히드록시-C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, 아미노-C1-C4-알킬 및 아미노(히드록시)C1-C4-알킬이 있다. 본 명세서 및 첨부된 특허청구범위에서 그 내용상 달리 요구되지 않는 한 용어 "포함하다" 또는 그의 변형된 형태, 예컨대 "포함한다" 또는 "포함하는"은 언급된 정수 또는 단계 또는 정수 또는 단계의 그룹을 포함하나 다른 임의의 정수 또는 단계 또는 정수 또는 단계의 그룹을 배제하지는 않음을 내포하는 것으로 이해될 것이다.
화학식 I으로 나타낸 화합물 중 다수가 산 부가염, 특히 제약상 허용되는 산 부가염을 형성할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 산 부가염으로는 무기산, 예를 들면 할로겐화수소산 (예컨대, 염산 또는 브롬화수소산), 질산, 황산, 인산; 및 유기산, 예를 들면 지방족 모노카르복실산 (예컨대, 포름산, 아세트산, 디페닐아세트산, 트리페닐아세트산, 카프릴산, 디클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 히푸르산, 프로피온산 및 부티르산), 지방족 히드록시산 (예컨대, 락트산, 시트르산, 글루콘산, 만델산, 타르타르산 또는 말산), 디카르복실산 (예컨대, 아디프산, 아스파르트산, 푸마르산, 글루탐산, 말레산, 말론산, 세바스산 또는 숙신산), 방향족 카르복실산 (예컨대, 벤조산, p-클로로벤조산, 또는 니코틴산), 방향족 히드록시산 (예컨대, o-히드록시벤조산, p-히드록시벤조산, 1-히드록시나프탈렌-2-카르복실산 또는 3-히드록시나프탈렌-2-카르복실산) 및 술폰산 (예컨대, 에탄술폰산, 에탄-1,2-디술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 메탄술폰산, (+)-캄포르-10-술폰산, 벤젠술폰산, 나프탈렌-2-술폰산, 나프탈렌-1,5-디술폰산 또는 p-톨루엔술폰산)의 염이 있다. 이들 염은 화학식 I의 화합물로부터 공지된 염-형성 절차에 의해 제조될 수 있다.
산성 기, 예를 들면 카르복실 기를 함유하는 화학식 I의 화합물은 또한 염기, 특히 제약상 허용되는 염기, 예컨대 당업계에 공지된 염기와 염을 형성할 수 있으며; 이러한 염으로는 적합하게는 금속 염, 특히 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염, 예컨대 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 또는 아연 염; 또는 암모니아 또는 제약상 허용되는 유기 아민 또는 헤테로시클릭 염기, 예컨대 베네타민, 벤자틴, 디에탄올아민, 에탄올아민, 4-(2-히드록시에틸)모르폴린, 1-(2-히드록시에틸)피롤리 딘, N-메틸 글루카민, 피페라진, 트리에탄올아민 또는 트로메타민과의 염이 있다. 이들 염은 화학식 I의 화합물로부터 공지된 염-형성 절차에 의해 제조될 수 있다.
비대칭 탄소 원자 또는 키랄성 축이 있는 화합물에서, 이들 화합물은 광학적으로 활성인 개별 이성질체 형태 또는 이들의 혼합물, 예를 들면 라세미체 또는 부분입체이성질체 혼합물로 존재한다. 본 발명은 광학적으로 활성인 개별 R 및 S 이성질체 둘 모두 뿐만 아니라 이들의 혼합물, 예를 들면 라세미체 또는 부분입체이성질체 혼합물을 포함한다.
특히 바람직한 특정 화학식 I의 화합물은 아래 실시예에 기재된 화합물을 포함한다.
전구약물은 제약의 다양한 바람직한 특성, 예를 들면 용해도, 생체이용가능성, 제법 등을 개선시키는 것으로 알려져 있으므로, 본 발명의 화합물은 전구약물 형태로 전달될 수 있다. 따라서, 본 발명은 본원에 청구된 화합물의 전구약물, 이들의 전달 방법 및 이들을 함유하는 조성물을 포함한다. "전구약물"은 이들을 포유동물 대상체에게 투여하였을 때 생체내에서 본 발명의 활성 모 약물을 방출하는 임의의 공유 결합된 담체를 포함한다. 본 발명의 전구약물은 변형된 형태가 통상적인 조작에 의해 또는 생체내에서 모 화합물로 절단되도록 하는 방식으로 화합물에 존재하는 관능기를 변형시켜 제조한다. 전구약물은 본 발명의 전구약물을 포유동물 대상체에게 투여하였을 때 절단되어 각각 유리 히드록실 기, 유리 아미노 기 또는 유리 술프히드릴 기를 형성하는 임의의 기에 히드록시 기, 아미노 기 또는 술프히드릴 기가 결합되어 있는 본 발명의 화합물을 포함한다. 전구약물의 예로는 본 발명의 화합물에 존재하는 알콜 또는 아민 관능기의 아세테이트, 포르메이트 및 벤조에이트 유도체가 있으나 이들로 한정되지는 않는다.
"치료상 유효량"은 본 발명의 화합물만의 양, 청구된 화합물들의 조합물의 양, 또는 본원에 기재된 염증성 질환을 치료하는데 유효한 다른 활성 성분과 함께 사용되는 본 발명의 화합물의 양을 포함한다.
본원에 사용된 "치료하는" 또는 "치료"는 포유동물, 특히 인간에서 질환-상태를 치료하는 것을 나타내며,
(a) 특히 포유동물이 질환-상태에 걸리기 쉬우나 아직 질환-상태를 앓고 있는 것으로 진단되지는 않았을 때 포유동물에서 이러한 질환-상태의 발생을 예방하는 것;
(b) 질환-상태를 억제하는 것, 즉 질환-상태의 진전을 중지하는 것; 및/또는
(c) 질환-상태를 완화시키는 것, 즉 질환-상태의 퇴화를 유발하는 것
을 포함한다.
합성
본 발명의 다른 실시양태는
(i) (A) R1이 R1aS-, R1aO- 또는 R1aNR9이고, 여기서 R1a는
Figure 112007091956663-PCT00005
이며,
다른 모든 기호는 상기 정의된 바와 같은
화학식 I의 화합물을 제조하기 위해
(B) R1이 R1aS-, R1aO- 또는 R1aNR9이고, 여기서 R1a는
Figure 112007091956663-PCT00006
이고,
R8이 C1-C8-알킬, C3-C5-시클로알킬, C1-C8-알킬(C6-C15-방향족 카르보시클릭 기) 및 C6-C15-방향족 카르복실 기로부터 선택되며,
다른 모든 기호는 상기 정의된 바와 같은
화학식 I의 화합물에서 에스테르 기 -COOR8을 절단하는 단계; 및
(ii) 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 생성된 화학식 I의 화합물을 회수하는 단계
를 포함하는, 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
화학식 I의 화합물의 제조 방법은 에스테르 절단에 대해 공지된 절차를 이용하거나 또는 아래 실시예에 기재된 바와 유사하게 수행할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 제조 방법에서 사용되는 출발 물질 및 이들 출발 물질의 제조에 사용되는 화합물은 신규한 것이거나 공지된 것일 수 있으며, 이들은 공지된 절차에 따라 또는 아래 실시예에 기재된 바와 유사하게 제조할 수 있다.
화학식 I의 화합물은, 예를 들면 아래에 기재되어 있는 반응 및 기술을 이용하여 제조할 수 있다. 반응은 사용되는 시약 및 물질에 적절하고 영향을 받을 변형에 적합한 용매 중에서 수행할 수 있다. 유기 합성 분야의 당업자라면 분자 상 에 존재하는 관능기가 제시된 변형과 부합해야 함을 이해하고 있을 것이다. 이는 때로는 원하는 본 발명의 화합물을 수득하기 위해 합성 단계의 순서를 변경할 것인지 또는 다른 단계에 대해 특정 방안을 선택할 것인지의 여부에 대한 판단을 필요로 할 것이다.
아래 반응식에 나타낸 합성 중간체 및 최종 생성물 상의 다양한 치환기는 당업자에 의해 이해되는 바와 같이 필요에 따라 적합한 보호기를 갖는 완전하게 완성된 형태, 또는 당업자에게 친숙한 방법에 의해 이후에 최종 형태로 완성될 수 있는 전구체 형태로 존재할 수 있다. 치환기는 또한 전체 합성 절차 중 다양한 단계에서 첨가되거나 또는 합성 절차가 완료된 후에 첨가될 수 있다. 대다수의 경우, 통상적으로 사용되는 관능기 조작법을 이용하여 어느 한 중간체를 다른 중간체로 변형시키거나, 또는 어느 한 화학식 I의 화합물을 다른 화학식 I의 화합물로 변형시킬 수 있다. 이러한 조작법의 예로는 에스테르 또는 케톤의 알콜로의 전환; 에스테르의 케톤으로의 전환; 에스테르, 산 및 아미드의 상호전환; 알콜 및 아민의 알킬화, 아실화 및 술포닐화; 및 기타 다수가 있다. 치환기는 또한 통상적인 반응, 예컨대 알킬화, 아실화, 할로겐화 또는 산화 반응을 이용하여 첨가할 수 있다. 이러한 조작법은 당업계에 공지되어 있으며, 다수의 참고 문헌에 이러한 조작법의 절차 및 방법이 개략적으로 기재되어 있다. 다수의 관능기 조작법 뿐만 아니라 유기 합성 분야에서 통상적으로 사용되는 다른 변형법에 대한 예를 제공하고 그에 대한 최초의 유기 합성 문헌을 언급하고 있는 일부 참조 문헌으로는, 문헌 [March's Organic Chemistry, 5th Edition, Wiley and Chichester, Eds. (2001)]; [Comprehensive Organic Transformations, Larock, Ed., VCH (1989)]; [Comprehensive Organic Functional Group Transformations, Katritzky et al. (series editors), Pergamon (1995)] 및 [Comprehensive Organic Synthesis, Trost and Fleming (series editors), Pergamon (1991)]이 있다.
일반적으로, 본 특허 출원의 범위 내에서 기재된 화합물은 반응식 1 및 2에 기재된 경로에 의해 합성할 수 있다.
반응식 1에서는, 치환된 페놀 (1)을 무기 염기의 존재하에 할로아세테이트 에스테르 (바람직하게는, 메틸 브로모아세테이트)로 알킬화시켜 중간체 (2)를 생성한다. 중간체 (2)의 알데히드 잔기를 수소화붕소나트륨으로 환원시켜 알콜 유도체 (3)을 제공한다. 알콜 유도체 (3)을 삼브롬화인으로 브롬화시켜 중간체 (4)를 제공한다. 이어서, 중간체 (4)를 팔라듐 촉매를 이용하여 방향족 보론산과 커플링시켜 중간체 (5)를 생성한다. 중간체 (5)를 할로카르복실레이트 에스테르 (바람직하게는, tert-부틸 브로모프로피오네이트)로 알킬화시켜 tert-부틸 에스테르 유도체 (6)을 수득한다. 이후에, tert-부틸 에스테르를 절단하여 화합물 (7)을 수득하였으며, 이는 문헌 [Org Lett, Vol. 5, p. 4721 (2003)]에 따라 마이크로파를 조사하면서 아세토니트릴 중 시클릭 2급 아민 및 중합체 지지된 카르보닐 디이미다졸 및 N-히드록시벤조트리아졸을 사용하여 시클릭 아미드 (8)로 변형시킬 수 있다. 최종적으로, 가수분해시켜 화합물 (9)를 제공한다.
Figure 112007091956663-PCT00007
별법으로, 반응식 2에 도시된 바와 같이, R4 및 R5가 동일한 경우에는 문헌 [Synlett, p. 199 (2003)]의 절차에 따라 브로모아세테이트 유도체, 예컨대 벤질 브로모아세테이트를 사용하여 중간체 (10)을 선택적으로 알킬화시켜 중간체 (11)를 제공할 수 있다. 중간체 (11)로부터, 중간체 (12), (13), (14) 및 화합물 (15)를 반응식 1에 기재된 절차와 유사하게 생성할 수 있다.
Figure 112007091956663-PCT00008
Figure 112007091956663-PCT00009
X = CH2
Y=O
Figure 112007091956663-PCT00010
Figure 112007091956663-PCT00011
일반 조건
LCMS는 워터스 엑스테라(Waters Xterra) MS C18 4.6×100 5μM 컬럼 (음성 이온 전자분무 이온화를 이용하여 5-95％의 아세토니트릴 중 10 mM 수성 중탄산암모늄으로 2.5 분 동안 용출하거나, 또는 양성 이온 전자분무 이온화를 이용하여 5-95％ 물 + 0.1％의 아세토니트릴 중 TFA로 용출함)을 이용하는 애질런트(Agilent) 1100 LC 시스템 상에서 기록하였다. MH+는 모노이소토픽(monoisotopic) 분자량을 나타낸다.
융점 (m.p.)은 보정하지 않았다.
NMR은 달리 언급되지 않은 한 400 MHz (CDCl3)에서 기록하였다. 엠리스(Emrys; 상표명) 옵티마이저 마이크로파 기기 (퍼스널케미스트리 AB; PersonalChemistry AB)를 전달된 상태로 표준 설정에서 이용하였다.
약어
CHCl3 클로로포름
DCM 디클로로메탄
DIPEA 디이소프로필에틸아민
DMAP 4-(디메틸아미노)피리딘
DME 1,2-디메톡시에탄
DMF 디메틸포름아미드
EtOAc 에틸 아세테이트
HATU O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HCl 염산
HOAT 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸
HOBt 1-히드록시벤조트리아졸
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
IPA 이소-프로필 알콜
MeOH 메탄올
MgSO4 황산마그네슘
NaHCO3 중탄산나트륨
NaH 수소화나트륨
NaOH 수산화나트륨
Na2SO4 황산나트륨
Pd(PPh3)4 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(O)
PS-CDI 중합체 지지된 카르보디이미드
PS-EDC 중합체 지지된 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드
RT 실온
TEA 트리에틸아민
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
중간체의 제조
중간체 A
2-[2-(2- 벤질옥시카르보닐메톡시 -5- 클로로 -벤질)-4- 클로로 - 페녹시 ]-프로피온산
A1) [4- 클로로 -2-(5- 클로로 -2-히드록시-벤질)- 페녹시 ]-아세트산 벤질 에스테르의 제조
2,2'-메틸렌-비스(4-클로로-페놀) (12 g, 44.6 mmol)을 DMF (100 mL)에 용해시켰다. 탄산리튬 (3.3 g, 44.6 mmol)을 첨가한 후에 벤질-2-브로모아세테이트 (7.7 mL, 49 mmol)를 첨가하였다. 현탁액을 80 ℃에서 8 시간 동안 교반하였다. 벤질-2-브로모아세테이트 (1 mL, 6.4 mmol)를 더 첨가하여 100 ℃에서 4 시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 물을 잔류물에 첨가하고, 이를 2 M 수성 HCl을 사용하여 pH 1로 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 4:1 이소-헥산:EtOAc로 용출하는 실리카겔 상에서의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 이소-헥산에 현탁시키고, 최소 부피의 EtOAc에 용해시키고, 시딩하여 정치시켰다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 이소-헥산으로 세척하고, 건조시켜 [4-클로로-2-(5-클로로-2-히드록시-벤질)-페녹시]-아세트산 벤질 에스테르를 수득하였다. m.p. = 135-137 ℃.
A2) 2-[2-(2- 벤질옥시카르보닐메톡시 -5- 클로로 -벤질)-4- 클로로 - 페녹시 ]-프로피온산 tert -부틸 에스테르의 제조
DMF (15 mL) 중 2-브로모프로피온산 tert-부틸 에스테르 (0.827 g, 3.95 mmol)의 용액에 [4-클로로-2-(5-클로로-2-히드록시-벤질)-페녹시]-아세트산 벤질 에스테르 (1.5 g, 3.60 mmol) 및 탄산칼륨 (0.547 g, 3.95 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 조 생성물을 EtOAc (50 mL)에 용해시키고, 물 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하였다. 유기 부분을 건조 (MgSO4)시키고, 진공하에 농축시켜 황색 오일을 수득하였으며, 이를 진공 오븐에서 2 시간 동안 건조시켜 표제 생성물을 수득하고, 이를 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
A3) 2-[2-(2- 벤질옥시카르보닐메톡시 -5- 클로로 -벤질)-4- 클로로 - 페녹시 ]-프로 피온산의 제조
DCM (10 mL) 중 2-[2-(2-벤질옥시카르보닐메톡시-5-클로로-벤질)-4-클로로-페녹시]-프로피온산 tert-부틸 에스테르 (1.736 g, 3.18 mmol)의 용액을 TFA (5 mL)로 처리하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하여 표제 화합물을 회백색 고체로 수득하였다.
중간체 B
2-[2-(5- 클로로 -2- 메톡시카르보닐메톡시 -벤질)- 페녹시 ]-프로피온산
B1) (2- 브로모메틸 -4- 클로로 - 페녹시 )-아세트산 메틸 에스테르의 제조
DCM (50 mL) 중 (4-클로로-2-히드록시메틸-페녹시)-아세트산 메틸 에스테르 (5 g, 0.022 mmol)의 냉각된 (0 ℃) 용액에 불활성 질소 대기하에서 삼브롬화인 (1.03 mL, 0.011 mol)을 첨가하고, 혼합물을 0 ℃에서 90 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (15 mL)로 희석하고, 실온으로 가온하였다. 이어서, 혼합물을 물 (2×25 mL)로 세척하고, 유기 부분을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다.
B2) [4- 클로로 -2-(2-히드록시-벤질)- 페녹시 ]-아세트산 메틸 에스테르의 제조
(i) 2M Na2CO3 (70 mL, 0.053 mol)의 용액을 DME (200 mL) 중 2-히드록시페닐 보론산 (9.7 g, 0.074 mol)으로 처리하였다. 상기 혼합물에 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (3.24 g, 4.72 mmol)를 첨가한 후에 DME (200 mL) 중 (2-브로모메틸-4-클로로-페녹시)-아세트산 메틸 에스테르를 첨가하고, 반응 혼합물 을 밤새 환류 온도로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 셀라이트(등록상표)를 통해 여과하고, 진공하에 농축시켜 [4-클로로-2-(2-히드록시-벤질)-페녹시]-아세트산 및 [4-클로로-2-(2-히드록시-벤질)-페녹시]-아세트산 메틸 에스테르의 1:1 혼합물을 수득하였다.
(ii) 메탄올 (70 mL) 중 [4-클로로-2-(2-히드록시-벤질)-페녹시]-아세트산 및 [4-클로로-2-(2-히드록시-벤질)-페녹시]-아세트산 메틸 에스테르 (3.32 g, 0.011 mol - 대략적인 값임)의 1:1 혼합물을 포함하는 용액을 진한 황산 (2.2 mL)을 적가하여 처리하고, 2 시간 동안 환류 온도로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 조 생성물을 EtOAc (300 mL)에 용해시키고, 포화 중탄산나트륨 용액 (300 mL)으로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 수성 부분을 EtOAc (200 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 물 (300 mL), 염수 (300 mL)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 진공하에 농축시켜 고체를 수득하였으며, 이를 40 ℃의 진공 오븐에서 건조시켜 표제 생성물을 수득하였다.
B3) 2-[2-(5- 클로로 -2- 메톡시카르보닐메톡시 -벤질)- 페녹시 ]-프로피온산의 제조
[4-클로로-2-(5-클로로-2-히드록시-벤질)-페녹시]-아세트산 벤질 에스테르를 [4-클로로-2-(2-히드록시-벤질)-페녹시]-아세트산 메틸 에스테르로 대체하여 2-[2-(2-벤질옥시카르보닐메톡시-5-클로로-벤질)-4-클로로-페녹시]-프로피온산과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
중간체 C
2-브로모프로피온산 tert-부틸 에스테르를 tert-부틸 브로모아세테이트로 대체하여 2-[2-(2-벤질옥시카르보닐메톡시-5-클로로-벤질)-4-클로로-페녹시]-프로피온산 (중간체 A)과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 1
{4- 클로로 -2-[5- 클로로 -2-(1- 메틸 -2-옥소-2- 피롤리딘 -1-일- 에톡시 )-벤질]- 페녹시 }-아세트산
a) {4- 클로로 -2-[5- 클로로 -2-(1- 메틸 -2-옥소-2- 피롤리딘 -1-일- 에톡시 )-벤질]- 페녹시 }-아세트산 벤질 에스테르
아세토니트릴 (15 mL) 중 2-[2-(2-벤질옥시카르보닐메톡시-5-클로로-벤질)-4-클로로-페녹시]-프로피온산 (중간체 A) (100 mg, 0.204 mmol), HOBt (27.6 mg, 0.204 mmol) 및 PS-CDI (326.4 mg, 1.25 mmol/g, 0.408 mmol)의 현탁액에 피롤리딘 (17.1 ㎕, 0.204 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 조사를 이용하여 퍼스널 케미스트리 엠리스(상표명) 옵티마이저 마이크로파 반응기에서 5 분 동안 100 ℃에서 가열하였다. PS-CDI 수지를 여과에 의해 제거하고, DCM 및 MeOH로 세정하고, 여과물을 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 EtOAc (50 mL)에 용해시키고, 물 (50 mL), 수성 탄산나트륨 용액 (30 mL), 염수 (50 mL)로 세척한 후에 건조 (MgSO4)시켰다. 용매를 진공하에 제거하고, 조 생성물을 EtOAc/이소-헥산 (1:4)으로 용출하는 실리카 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 생성물을 라세 미체 혼합물로 수득하였다. MH+ = 542.
b) {4- 클로로 -2-[5- 클로로 -2-(1- 메틸 -2-옥소-2- 피롤리딘 -1-일- 에톡시 )-벤질]- 페녹시 }-아세트산의 제조
MeOH (1 mL) 중 {4-클로로-2-[5-클로로-2-(1-메틸-2-옥소-2-피롤리딘-1-일-에톡시)-벤질]-페녹시}-아세트산 벤질 에스테르 (63 mg, 0.116 mmol)를 포함하는 용액을 2M NaOH (145 ㎕)로 처리하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 현탁액을 여과하고, 물 (1 mL)에 용해시키고, 2M HCl을 사용하여 용액의 pH를 pH 1로 조정하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 진공 오븐에서 건조시켜 표제 생성물을 수득하였다. MH+ = 452.
실시예 2
{4- 클로로 -2-[5- 클로로 -2-((R/S)-1- 메틸 -2-옥소-2- 피롤리딘 -1-일- 에톡시 )-벤질]- 페녹시 }-아세트산 - 거울상이성질체 1 및 거울상이성질체 2
실시예 1a에서 제조한 거울상이성질체를 헥산 중 30％ IPA로 용출하는 키랄셀 OD 컬럼을 이용하여 분리함으로써 거울상이성질체 A (체류 시간 = 8.44분) 및 거울상이성질체 B (체류 시간 = 12.7 분)를 수득하였다. 거울상이성질체 1은 {4-클로로-2-[5-클로로-2-(1-메틸-2-옥소-2-피롤리딘-1-일-에톡시)-벤질]-페녹시}-아세트산 벤질 에스테르의 라세미체 혼합물을 거울상이성질체 A로 대체하고 {4-클로로-2-[5-클로로-2-(1-메틸-2-옥소-2-피롤리딘-1-일-에톡시)-벤질]-페녹시}-아세트산과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다. MH+ = 452. 거울상이성질체는 2는 거울 상이성질체 A를 거울상이성질체 B로 대체하고 상기 기재된 절차를 이용하여 유사하게 제조하였다. MH+ = 452.
실시예 3 및 4
화합물, 즉
ㆍ{4-클로로-2-[5-클로로-2-(1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소-에톡시)-벤질]-페녹시}-아세트산 (실시예 3); 및
ㆍ{4-클로로-2-[5-클로로-2-(1-메틸-2-옥소-2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤질]-페녹시}-아세트산 (실시예 4)
을 피롤리딘을 적절한 시클릭 아민으로 대체하여 {4-클로로-2-[5-클로로-2-(1-메틸-2-옥소-2-피롤리딘-1-일-에톡시)-벤질]-페녹시}-아세트산 (실시예 1)과 유사하게 제조하였다.
실시예 5 내지 7
화합물, 즉
ㆍ[4-클로로-2-(2-{2-[4-(2-시아노-에틸)-피페라진-1-일]-1-메틸-2-옥소-에톡시}-벤질)-페녹시]-아세트산 (실시예 5);
ㆍ(4-클로로-2-{2-[1-메틸-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-옥소-에톡시]-벤질}-페녹시)-아세트산 (실시예 6); 및
ㆍ{4-클로로-2-[2-(1-메틸-2-옥소-2-피롤리딘-1-일-에톡시)-벤질]-페녹시}-아세트산 (실시예 7)
을 2-[2-(2-벤질옥시카르보닐메톡시-5-클로로-벤질)-4-클로로-페녹시]-프로피온산 (중간체 A)을 2-[2-(5-클로로-2-메톡시카르보닐메톡시-벤질)-페녹시]-프로피온산 (중간체 B)으로 대체하고 피롤리딘을 적절한 시클릭 아민으로 대체하여 실시예 1과 유사하게 제조하였다.
실시예 8
{4- 클로로 -2-[2-((R/S)-1- 메틸 -2-옥소-2- 피롤리딘 -1-일- 에톡시 )-벤질]- 페녹시 }-아세트산 - 거울상이성질체 1 및 거울상이성질체 2
이들 화합물은 전구체 라세메이트 ({4-클로로-2-[2-(1-메틸-2-옥소-2-피롤리딘-1-일-에톡시)-벤질]-페녹시}-아세트산 메틸 에스테르)의 키랄 분할에 의해 거울상이성질체 C (체류 시간 = 5.93 분) 및 거울상이성질체 D (체류 시간 = 7.66 분)를 생성시킴으로써 실시예 2와 유사하게 제조하였다. 이어서, 거울상이성질체 C 및 거울상이성질체 D를 실시예 1b에 기재된 조건을 이용하여 가수분해시켜 각각 거울상이성질체 2 및 거울상이성질체 1을 수득하였다.
실시예 9
{4- 클로로 -2-[2-(1- 메틸 -2-옥소-2-피페리딘-1-일- 에톡시 )-벤질]- 페녹시 }-아세트산
a) {4- 클로로 -2-[2-(1- 메틸 -2-옥소-2-피페리딘-1-일- 에톡시 )-벤질]- 페녹시 }-아세트산 메틸 에스테르의 제조
DMF (2 mL) 중 PS-EDC (0.558 g, 1.42 mmol/g, 0.792 mmol)의 용액에 DMF (2 mL) 중 2-[2-(5-클로로-2-메톡시카르보닐메톡시-벤질)-페녹시]-프로피온산 (중간체 B) (150 mg, 0.396 mmol) 및 DMF (2 mL) 중 HOAT (80.8 mg, 0.594 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50 분 동안 교반한 후에 피페리딘 (39.2 ㎕, 0.396 mmol)으로 처리하고, 실온에서 2 일 동안 교반하였다. 이어서, 중합체 지지된 트리스아민 (0.475 g, 1.42 mmol/g, 1.98 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 더 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하여 수지를 제거하고, 메탄올 및 DCM으로 세정하였다. 여과물을 진공하에 환원시키고, 조질의 고체를 DCM에 다시 용해시키고 물로 세척하였다. 유기 부분을 상 분리기를 이용하여 분리하고, 진공하에 농축시켜 고체를 수득하였으며, 이를 EtOAc/이소-헥산 (EtOAc; 30％에서 50％로 증가시킴)으로 용출하는 실리카 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 생성물을 담황색 오일로 수득하였다. MH+ = 446.
b) {4- 클로로 -2-[2-(1- 메틸 -2-옥소-2-피페리딘-1-일- 에톡시 )-벤질]- 페녹시 }-아세트산의 제조
{4-클로로-2-[5-클로로-2-(1-메틸-2-옥소-2-피롤리딘-1-일-에톡시)-벤질]-페녹시}-아세트산 벤질 에스테르를 {4-클로로-2-[2-(1-메틸-2-옥소-2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤질]-페녹시}-아세트산 메틸 에스테르로 대체하여 {4-클로로-2-[5-클로로-2-(1-메틸-2-옥소-2-피롤리딘-1-일-에톡시)-벤질]-페녹시}-아세트산 (실시예 1)과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MH+ = 432.
실시예 10
(4- 클로로 -2-{5- 클로로 -2-[2-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-2-옥소- 에톡시 ]-벤질}- 페녹시)-아세트산 트리플루오로아세테이트
a) (4- 클로로 -2-{5- 클로로 -2-[2-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-2-옥소- 에톡시 ]-벤질}- 페녹시 )-아세트산 벤질 에스테르의 제조
DCM (1 mL) 중 [2-(2-벤질옥시카르보닐메톡시-5-클로로-벤질)-4-클로로-페녹시]-아세트산 (중간체 C) (0.1 g, 0.211 mmol)의 용액에 DIPEA (37 ㎕, 0.211 mmol) 및 HATU (80 mg, 0.211 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 1-메틸 피페리딘 (24 ㎕, 0.211 mmol)으로 처리하고, 실온에서 2 일 동안 교반하였다. 생성된 용액을 EtOAc/MeOH (95:5)로 용출하는 실리카 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
b) (4- 클로로 -2-{5- 클로로 -2-[2-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-2-옥소- 에톡시 ]-벤질}- 페녹시 )-아세트산 트리플루오로아세테이트의 제조
MeOH (1 mL) 중 (4-클로로-2-{5-클로로-2-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-옥소-에톡시]-벤질}-페녹시)-아세트산 벤질 에스테르 (76 mg, 0.137 mmol)의 용액에 2M NaOH (137 ㎕)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3 일 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 생성된 조 생성물을 물 (5 mL)에 용해시켰다. HCl을 사용하여 용액의 pH를 조정함으로써 침전물을 형성시키고, 이를 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 생성물을 수득하였다. MH+ = 467.
제약 용도 및 분석
화학식 I 및 Ia의 화합물 및 이들의 제약상 허용되는 염 (이하, 다르게는 " 본 발명의 제제"로 언급됨)은 제약으로 유용하다. 특히, 상기 화합물은 양호한 CRTh2 수용체 길항 활성을 나타내며, 다음과 같은 분석으로 시험할 수 있다.
여과 결합 분석 프로토콜
CRTh2 길항제의 결합은 인간 CRTh2-발현 차이니즈 햄스터 난소 세포 (CHO.K1-CRTh2)로부터 준비한 막을 사용하여 측정하였다. 세포막을 생성하기 위해 롤러병에서 배양한 CHO.K1-CRTh2 세포를 세포 분리 완충액 (인비트로젠; Invitrogen)을 사용하여 수확하였다. 세포를 원심분리 (167 g, 5 분)에 의해 펠렛으로 침전시켰다. 세포 펠렛을 저장성 완충액 (15 mM Tris-OH, 2 mM MgCl2, 0.3 mM EDTA, 1 mM EGTA, 1×컴플리트(Complete; 상표명) 정제) 중에서 30 분 동안 4 ℃에서 인큐베이션하였다. 4 ℃에서 폴리트론(Polytron; 등록상표) (IKA 울트라 투렉스 T25; IKA Ultra Turrax T25)을 사용하여 세포를 1 초의 5 버스트(burst) 동안 균질화시켰다. 균질화물을 원심분리하였다 (베크만 옵티마 TM TL 초원심분리기(Beckman Optima TM TL Ultracentrifuge), 48,000 g, 30 분, 4 ℃). 상층액을 버리고, 막 펠렛을 균질화 완충액 (75 mM Tris-OH, 12.5 mM MgCl2, 0.3 mM EDTA, 1 mM EGTA, 250 mM 수크로스, 1×컴플리트(상표명) 정제)에 재현탁시켰다. 막 제제를 분취하여 80 ℃에 보관하였다. 단백질 함량은 브레드포드(Bradford) 단백질 분석 염료 (바이오레드; Bio Rad)를 사용하여 측정하였다.
CHO.K1-CRTh2 막에 대한 [3H]-PGD2 (157 Ci/mmol)의 결합은 표지되지 않은 PGD2 (1 μM)의 부재하에 (전체 결합) 및 존재하에 (비-특이적 결합) 측정하였다. 과량의 표지되지 않은 PGD2의 부재하에서 관찰된 [3H]-PGD2 결합의 cpm (1 분 당 카운트)으로부터 과량의 표지되지 않은 PGD2의 존재하에서의 [3H]-PGD2 결합의 cpm을 뺀 것을 특이적 결합으로 정의하였다. 활성 CRTh2 길항제는 CRTh2 수용체에 대한 결합에 대해 [3H]-PGD2와 경쟁할 수 있으며, 이는 cpm 바운드 수의 감소로 확인된다.
분석은 그라이너(Greiner) U-바닥 96-웰 플레이트에서 100 ㎕/웰의 최종 부피로 수행하였다. CHO.K1-CRTh2 막을 분석 완충액 (10 mM HEPES-KOH (pH 7.4), 1 mM EDTA 및 10 mM MnCl2)으로 희석하고, 10 ㎍을 각각의 웰에 첨가하였다. [3H]-PGD2를 분석 완충액으로 희석하고, 각각의 웰에 2.5 nM의 최종 농도로 첨가하였다. 비-특이적 결합을 측정하기 위해, CRTh2 수용체에 대한 [3H]-PGD2 결합을 1 μM의 최종 웰 농도의 표지되지 않은 PGD2를 사용하여 경쟁시켰다. 실험은 3 회 수행하였으며, 이 때 웰에 첨가된 시약은 다음과 같다:
ㆍ 전체 결합을 위한 분석 완충액 25 ㎕ 또는
ㆍ 비-특이적 결합을 측정하기 위한 PGD2 25 ㎕
ㆍ [3H]PGD2 25 ㎕
ㆍ 막 50 ㎕
ㆍ DMSO/분석 완충액 중 시험 화합물 25 ㎕
플레이트를 진탕기 상에서 1 시간 동안 실온에서 인큐베이션한 후에, 세척 완충액 (10 mM HEPES-KOH, pH 7.4)을 사용하여 GF/C 여과 플레이트 상에서 수확하였다 (톰텍(Tomtec) 수확기 9600). 플레이트를 2 시간 동안 건조시킨 후에, 마이크로-신트 20(Micro-Scint 20; 상표명) (50 ㎕)을 첨가하고, 탑실-S(TopSeal-S; 상표명)로 밀폐시켰다. 팩커드 탑 카운트(Packard Top Count)를 이용하여 플레이트를 카운팅하였다. 이어서, 플레이트를 3H 신틸레이션 프로그램 (1 분/웰)을 이용하는 팩커드 탑카운트 상에서 판독하였다.
CRTh2 길항제에 대한 Ki (억제를 위한 해리 상수) 값을 보고하였다. Ki 값은 시그마 플롯(Sigma Plot; 상표명) 소프트웨어로 쳉-프루소프(Cheng-Prussoff) 식을 이용하여 결정하였다.
Ki = IC50 / 1 + [S]/Kd
식 중, S는 방사성 리간드의 농도이고, Kd는 해리 상수이다.
CRTH 2 cAMP 기능성 분석 프로토콜
본 분석은 CHO.K1-CRTh2 세포에서 수행하였다. cAMP는 아데닐레이트 시클라제 활성화제인 5 μM 포스콜린으로 세포를 자극시켜 세포에서 생성시켰다. PGD2를 첨가하여 CRTh2 수용체를 활성화시킴으로써 포스콜린-유도된 cAMP 축적을 감소시켰다. 잠재적 CRTh2 길항제를 이들이 CHO.K1-CRTh2 세포에서 PGD2에 의해 매개되는 포스콜린-유도된 cAMP 축적 감소를 억제하는 능력에 대해 시험하였다.
투여량-반응 곡선에서의 각각의 농도 값에서, 시험 화합물을 DMSO (3 부피/부피％)를 함유하는 분석 자극 완충액 (HBSS, 5 mM HEPES, 10 μM IBMX±0.1％ 인간 혈청 알부민)에서 준비하여 웰 당 5 ㎕씩 분석 플레이트 (384-웰 백색 옵티플레이트)에 첨가하였다.
조직 배양 플라스크에서 배양한 CHO.K1-CRTh2를 PBS로 세척하고, 분리 완충액을 사용하여 수확하였다. 세포를 PBS로 세척하고, 자극 완충액에서 0.4×106/ mL의 농도로 재현탁시키고, 분석 플레이트에 첨가하였다 (10 ㎕/웰).
분석 플레이트를 진탕기 상에서 15 분 동안 실온에서 인큐베이션하였다.
효능제 (10 nM 프로스타글란딘 D2) 및 5 μM 포스콜린의 혼합물을 분석 자극 완충액으로 제조하고, 분석 플레이트에 첨가하였다 (5 ㎕/웰).
또한, cAMP 규격 제품을 분석 자극 완충액으로 연속적으로 희석하고, 분석 플레이트 상의 별도의 비어 있는 웰에 첨가하였다 (20 ㎕/웰). cAMP 규격 제품으 로 CHO.K1-CRTH2 세포에서 생성된 cAMP를 정량화할 수 있다.
분석 플레이트를 진탕기 상에서 60 분 동안 실온에서 인큐베이션하였다.
세포 용해 완충액 (용해 완충액: Milli-Q H2O, 5 mM HEPES, 0.3％ Tween-20, 0.1％ 인간 혈청 알부민)을 분석 플레이트에 첨가하기 60 분 전에 어두운 조건에서 제조한 비드 혼합물 (알파스크린(Alphascreen; 상표명) 항-cAMP 수용 비드 0.06 유닛/㎕, 알파스크린(상표명) 스트렙타비딘-코팅된 공여 비드 0.06 유닛/㎕, 비오티닐화된 cAMP 0.06 유닛/㎕, 10 μM IBMX 함유)에 첨가하였다. 생성된 용해 혼합물을 분석 플레이트의 모든 웰에 첨가하였다 (40 ㎕/웰).
분석 플레이트를 탑실-S(상표명)로 밀폐시키고, 진탕기 상에서 45 분 동안 어두운 곳에서 실온하에 인큐베이션하였다. 이어서, 팩커드 퓨전(Packard Fusion; 상표명) 기기를 이용하여 플레이트를 카운팅하였다.
1 분 당 생성된 카운트를 준비된 cAMP 표준 곡선을 이용하여 cAMP (nM)로 전환시켰다. 이어서, 프리즘(Prism; 상표명) 소프트웨어를 이용하여 IC50 값(CHO.K1-CRTh2 세포에서 PGD2에 의해 매개되는 포스콜린-유도된 cAMP 축적 감소를 50％ 억제하는데 필요한 CRTh2 길항제의 농도)을 측정하였다.
본원의 실시예의 화합물들은 일반적으로 SPA 결합 분석에서 1 μM 미만의 Ki 값을 나타내었다. 화합물들은 또한 일반적으로 기능 분석에서 1 μM 미만의 IC50 값을 나타내었다.
본원의 실시예의 화합물들은 일반적으로 SPA 결합 분석에서 1 μM 미만의 Ki 값을 나타내었다. 예를 들면, 실시예 1, 3, 7 및 8의 화합물 (거울상이성질체 1)은 각각 0.0403, 0.0950, 0.0824 및 0.0602 μM의 Ki 값을 갖는다.
본원의 실시예의 화합물들은 일반적으로 기능 분석에서 1 μM 미만의 IC50 값을 나타내었다. 예를 들면, 실시예 1, 3, 7 및 8의 화합물 (거울상이성질체 1)은 각각 0.0225, 0.0225, 0.0375 및 0.0250 μM의 IC50 값을 갖는다.
유리 형태 또는 염 형태의 화학식 I 및 Ia의 화합물은 Th2 세포, 호산구 및 호염구에서 발현되는 G-단백질-커플링된 화학유인물질 수용체 CRTh2의 길항제이다. PGD2는 CRTh2에 대한 천연 리간드이다. 따라서, CRTh2 및 PGD2의 결합을 억제하는 길항제는 알레르기성 및 염증성 증상의 치료에 유용하다. 본 발명에 따른 치료는 대증적 치료 또는 예방적 치료일 수 있다.
이에 따라, 본 발명의 제제는, 예를 들면 조직 손상, 기도 염증, 기관지 과다반응, 리모델링 또는 질환 진행을 감소시키는, 염증성 또는 폐색성 기도 질환의 치료에 유용하다. 본 발명을 적용할 수 있는 염증성 또는 폐색성 기도 질환에는 내인성 (비-알레르기성) 천식 및 외인성 (알레르기성) 천식 둘 모두, 경미한 천식, 중간 정도의 천식, 중증의 천식, 기관지 천식, 운동 유발성 천식, 직업병 천식 및 박테리아 감염에 따라 유발된 천식을 비롯하여 유형 또는 기원에 상관없이 모든 천식이 포함된다. 천식의 치료는 또한, 예를 들면 천명(wheezing) 징후를 나타내고 "천명 유아" (주요 의학적 관심사인 확립된 환자 범주이며, 현재는 시작 또는 초기 단계의 천식 환자로도 분류됨)로 진단받았거나 진단받을 수 있는 4세 또는 5세 미만의 대상체의 치료도 포함하는 것으로 이해되어야 한다 (편의상, 상기 특정 천식 증상을 "천명-유아 증후군"이라고 지칭함).
천식 치료에서의 예방적 효능은 증후성 발작, 예를 들면 급성 천식 또는 기관지수축 발작의 빈도 또는 중증도의 감소, 폐 기능의 개선 또는 기도 과다반응의 개선에 의해 입증될 것이다. 또한, 이는 다른 대증적 요법, 즉 증후성 발작이 발생한 경우 이를 저지하거나 중지시키기 위한 또는 이러한 의도를 가진 요법 (예를 들면, 소염 요법 (예를 들면, 코르티코스테로이드) 또는 기관지확장 요법)에 대한 필요성 감소에 의해 입증될 수 있다. 천식에서의 예방적 이점은 특히 "조조 천식 악화(morning dipping)"에 걸리기 쉬운 대상체에서 명백하게 나타날 수 있다. "조조 천식 악화"는 상당수의 천식 환자에서 공통적으로 인지되는 천식 증후군으로, 예를 들면 오전 약 4시와 6시 사이, 즉 보통 이전의 임의의 대증적 천식 요법 실시 시점으로부터 상당히 떨어진 시점에서의 천식 발작을 특징으로 한다.
본 발명을 적용할 수 있는 다른 염증성 또는 폐색성 기도 질환 및 증상에는 급성 폐 손상(ALI), 성인 호흡곤란 증후군(ARDS), 만성 폐색성 폐, 기도 또는 폐 질환(COPD, COAD 또는 COLD) (만성 기관지염 또는 이와 관련된 호흡 곤란 포함), 폐기종 뿐만 아니라, 다른 약물 요법, 특히 다른 흡입용 약물 요법에 기인하는 기도 과다반응의 악화가 포함된다. 본 발명은 또한, 예를 들면 급성, 아라키드성, 카타르성, 크루프성, 만성 또는 결핵성 기관지염을 비롯하여 유형 또는 기원에 상 관없이 모든 기관지염의 치료에 적용할 수 있다. 본 발명을 적용할 수 있는 추가의 염증성 또는 폐색성 기도 질환에는, 예를 들면 알루미늄증, 탄분증, 석면폐, 석폐증, 첩모탈락증, 철침착증, 규폐증, 담배 중독증 및 면폐증을 비롯하여 유형 또는 기원에 상관없이 모든 진폐증 (만성 또는 급성 기도 폐색을 수반하기도 하며, 반복되는 먼지 흡입에 의해 발생하는 염증성 폐 질환, 통상적으로는 직업성 폐 질환)이 포함된다.
또한, 본 발명의 제제는 특히 호산구 활성화의 억제와 관련된 소염 활성을 나타내므로 호산구 관련 장애, 예를 들면 호산구증가증, 특히 기도 및/또는 폐에 영향을 미치는 호산구과다증가증을 비롯한 기도의 호산구 관련 장애 (예를 들면, 폐 조직의 병적 호산구 침윤과 관련됨) 뿐만 아니라, 예를 들면 로플러 증후군(Loeffler's syndrome)을 초래하거나 또는 이를 수반하는 기도의 호산구-관련 장애, 호산구성 폐렴, 기생동물 (특히, 후생동물) 감염 (열대성 호산구증가증 포함), 기관지폐 아스페르길루스증, 결절성 다발성 동맥염 (척-스트라우스 증후군(Churg-Strauss syndrome) 포함), 호산구성 육아종, 및 약물-반응에 의해 야기된 기도에 영향을 미치는 호산구-관련 장애의 치료에 유용하다.
본 발명의 제제는 또한 피부의 염증성 또는 알레르기성 증상, 예를 들면 건선, 접촉성 피부염, 아토피성 피부염, 원형 탈모증, 다형성 홍반, 포진상 피부염, 피부경화증, 백반증, 과민성 혈관염, 두드러기, 수포성 유천포창, 홍반성 루푸스, 천포창, 후천성 수포성 표피박리증, 및 다른 피부의 염증성 또는 알레르기성 증상의 치료에 유용하다.
본 발명의 제제는 또한 염증성 요소를 갖는 질환 또는 증상과 같은 다른 질환 또는 증상의 치료에 사용될 수 있으며, 예를 들면 안구 질환 및 증상 (예컨대, 결막염, 건성 각결막염 및 춘계 결막염), 알레르기성 비염을 비롯한 코에 영향을 미치는 질환, 및 자가면역 반응과 관련되거나 자가면역 요소 또는 병인를 갖는 염증성 질환, 예컨대 자가면역성 혈액 장애 (예를 들면, 용혈성 빈혈, 재생불량성 빈혈, 순수 적혈구 빈혈 및 특발성 혈소판감소증), 전신 홍반성 루푸스, 다발성 연골염, 피부경화증, 베게너 육아종증(Wegener granulamatosis), 피부근염, 만성 활성 간염, 중증 근무력증, 스티븐-존슨 증후군(Steven-Johnson syndrome), 특발성 스푸르, 자가면역성 염증성 장 질환 (예를 들면, 궤양성 대장염 및 크론병(Crohn's disease)), 내분비성 안병증, 그레이브스병(Grave's disease), 사르코이드증, 폐포염, 만성 과민성 폐렴, 다발성 경화증, 원발성 담도 경변증, 포도막염 (전부포도막염 및 후부포도막염), 건성 각결막염 및 춘계 각결막염, 간질 폐 섬유증, 건선성 관절염 및 사구체신염 (신증후군을 수반하거나 또는 수반하지 않음, 예를 들면 특발성 신증후군 또는 미세변화 신병증 포함)의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 제제로 치료될 수 있는 다른 질환 또는 증상에는 패혈증 쇼크, 류마티스성 관절염, 골관절염, 증식성 질환 (예컨대, 암), 아테롬성경화증, 이식에 따른 동종이식 거부반응, 졸중, 비만, 재협착, 당뇨병 (예를 들면, 제I형 진성 당뇨병 (소아 당뇨병) 및 제II형 진성 당뇨병), 설사병, 허혈/재관류 손상, 망막증 (예컨대, 당뇨병성 망막증 또는 고압 산소-유래의 망막증) 및 안압 상승 또는 안구 방수의 분비를 특징으로 하는 증상 (예컨대, 녹내장)이 포함된다.
염증성 증상, 예를 들면 염증성 기도 질환을 억제하는데 있어 본 발명의 제제의 효능은, 예를 들면 문헌 [Szarka et al., J Immunol Methods, Vol. 202, pp. 49-57 (1997)]; [Renzi et al., Am Rev Respir Dis, Vol. 148, pp. 932-939 (1993)]; [Tsuyuki et al., J Clin Invest, Vol. 96, pp. 2924-2931 (1995)]; [Cernadas et al., Am J Respir Cell Mol Biol, Vol. 20, pp. 1-8 (1999)] 및 [Williams and Galli, J Exp Med, Vol. 192, pp. 455-462 (2000)]에 기재된 바와 같이 기도 염증 또는 다른 염증성 증상의 동물 모델, 예를 들면 마우스 또는 래트 모델에서 입증할 수 있다.
본 발명의 제제는 또한 특히 폐색성 또는 염증성 기도 질환, 예컨대 상기 언급된 질환의 치료에서, 예를 들면 약물의 치료 활성 증강제 또는 약물의 필요 투여량 또는 잠재적 부작용을 감소시키는 수단으로서, 다른 약물 물질, 예컨대 소염 약물, 기관기확장 약물 또는 항히스타민 약물 물질과 함께 사용되는 병용-요법제로 유용하다. 본 발명의 제제는 고정된 제약 조성물로 다른 약물 물질과 함께 혼합될 수 있거나, 또는 다른 약물 물질 투여 이전에, 그와 동시에 또는 그 이후에 별개로 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명은 상기 기재된 바와 같은 본 발명의 제제와 소염 약물, 기관기확장 약물, 항히스타민 약물 또는 진해성 약물 물질의 조합물을 포함하며, 상기 본 발명의 제제 및 상기 약물 물질은 동일한 제약 조성물에 포함되거나 또는 상이한 제약 조성물에 포함될 수 있다.
상기 소염 약물로는 스테로이드, 특히 글루코코르티코스테로이드, 예컨대 부데소니드, 베클라메타손 디프로피오네이트, 플루티카손 프로피오네이트, 시클레소 니드 또는 모메타손 푸로에이트, 또는 WO 02/88167, WO 02/12266, WO 02/100879, WO 02/00679 (특히, 실시예 3, 11, 14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 67, 72, 73, 90, 99 및 101), WO 03/035668, WO 03/048181, WO 03/062259, WO 03/064445, WO 03/072592, WO 04/039827 및 WO 04/066920에 기재되어 있는 스테로이드, WO 00/00531, WO 02/10143, DE 10261874 (2004), WO 03/082280, WO 03/082787, WO 03/104195, WO 03/101932, WO 04/019935, WO 04/018429, WO 04/005229, WO 03/086294 및 WO 04/26248에 기재되어 있는 것과 같은 비-스테로이드성 글루코코르티코이드 수용체 효능제; LTB4 길항제, 예컨대 미국 특허 제5,451,700호에 기재된 것; LTD4 길항제, 예컨대 몬테루카스트 및 자피르루카스트; PDE4 억제제, 예컨대 실로밀라스트 (아리플로(Ariflo; 등록상표), 글락소스미스클라인(GlaxoSmithKline)), 로플루밀라스트 (바이크 굴덴; Byk Gulden), V-11294A (나프; Napp), BAY19-8004 (바이엘; Bayer), SCH-351591 (쉐링-플로; Schering-Plough), 아로필린 (알미랄 프로데스파마; Almirall Prodesfarma), PD189659 (파크-데이비스; Parke-Davis), AWD-12-281 (아스타 메디카; Asta Medica), CDC-801 (셀진; Celgene), SelCID(TM) CC-10004 (셀진), KW-4490 (교와 핫꼬 고교; Kyowa Hakko Kogyo), 및 WO 98/18796 및 WO 03/39544 뿐만 아니라, WO 03/104204, WO 03/104205, WO 04/000814, WO 04/000839 및 WO 04/005258 (머크; Merck)에 기재된 것; A2a 효능제, 예컨대 EP 1052264, EP 1241176, EP 409595A2, WO 94/17090, WO 96/02543, WO 96/02553, WO 98/28319, WO 99/24449, WO 99/24450, WO 99/24451, WO 99/38877, WO 99/41267, WO 99/67263, WO 99/67264, WO 99/67265, WO 99/67266, WO 00/23457, WO 00/77018, WO 00/78774, WO 01/23399, WO 01/27130, WO 01/27131, WO 01/60835, WO 01/94368, WO 02/00676, WO 02/22630, WO 02/96462 및 WO 03/086408에 기재된 것; A2b 길항제, 예컨대 WO 02/42298에 기재된 것; 및 β-2 아드레날린수용체 효능제, 예컨대 알부테롤 (살부타몰), 메타프로테레놀, 테르부탈린, 살메테롤, 페노테롤, 프로카테롤, 및 특히 포르모테롤 및 그의 제약상 허용되는 염, 및 WO 0075114 (상기 문헌은 그 거명을 통해 본원에 참고로 포함됨)의 화학식 I의 화합물 (유리 형태, 염 형태 또는 용매화물 형태), 바람직하게는 상기 문헌의 실시예의 화합물, 특히 화학식
Figure 112007091956663-PCT00012
의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 뿐만 아니라, WO 04/16601의 화학식 I의 화합물 (유리 형태, 염 형태 또는 용매화물 형태)이 있다. 추가의 β-2-아드레날린수용체 효능제로는 JP 05025045, WO 93/18007, WO 99/64035, 미국 특허 제2002/0055651호, WO 01/42193, WO 01/83462, WO 02/66422, WO 02/70490, WO 02/76933, WO 03/024439, WO 03/072539, WO 03/042160, WO 03/091204, WO 03/042164, WO 03/099764, WO 04/016578, WO 04/022547, WO 04/032921, WO 04/037773, WO 04/037807, WO 04/039762, WO 04/039766, WO 04/045618, WO 04/046083, WO 04/033412, WO 04/037768, WO 04/037773 및 EP 1440966의 화합물이 있다.
상기 기관기확장 약물로는 항콜린성 또는 항무스카린성 작용제, 특히 이프라 트로퓸 브로마이드, 옥시트로퓸 브로마이드, 티오트로퓸 염 및 CHF 4226 (키에시; Chiesi) 뿐만 아니라 WO 01/04118, WO 02/51841, WO 02/53564, WO 03/00840, WO 03/87094, WO 04/05285, WO 02/00652, WO 03/53966, EP 424021, 미국 특허 제5,171,744호, 미국 특허 제3,714,357호 및 WO 03/33495에 기재된 것이 있다.
상기 병용-요법용 항히스타민 약물 물질로는 세티리진 히드로클로라이드, 아세트아미노펜, 클레마스틴 푸마레이트, 프로메타진, 로라티딘, 데슬로라티딘, 디펜히드라민 및 펙소페나딘 히드로클로라이드가 있다.
본 발명의 제제와 스테로이드, β-2 효능제, PDE4 억제제 또는 LTD4 길항제의 조합물은, 예를 들면 COPD, 또는 특히 천식의 치료에 사용될 수 있다. 본 발명의 제제와 항콜린성 또는 항무스카린성 작용제, PDE4 억제제, 도파민 수용체 효능제 또는 LTB4 길항제의 조합물은, 예를 들면 천식, 또는 특히 COPD의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 제제와 소염 약물의 다른 유용한 조합물은 케모카인 수용체, 예를 들면 CCR-1, CCR-2, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR-7, CCR-8, CCR-9, CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4 및 CXCR5의 길항제, 특히 유용하게는 CCR-3 길항제, 예컨대 WO 02/026723에 기재된 것, 특히 4-{3-[(S)-4-(3,4-디클로로벤질)-모르폴린-2-일메틸]-우레이도메틸}-벤즈아미드, 및 WO 2003/077907, WO 2003/007939 및 WO 2002/102775에 기재된 것이 있다.
또한, 특히 CCR-5 길항제, 예컨대 쉐링-플로 길항제 SC-351125, SCH-55700 및 SCH-D, 다케다(Takeda) 길항제, 예컨대 N-[[4-[[[6,7-디히드로-2-(4-메틸페닐)- 5H-벤조-시클로헵텐-8-일]카르보닐]아미노]페닐]-메틸]테트라히드로-N,N-디메틸-2H-피란-4-아미늄 클로라이드 (TAK-770), 및 미국 특허 제6,166,037호, WO 00/66558 및 WO 00/66559에 기재된 CCR-5 길항제가 유용하다.
본 발명의 제제는 임의의 적절한 경로에 의해 투여될 수 있는데, 예를 들면 정제 또는 캡슐의 형태로 경구 투여되거나; 예를 들면 정맥내 경로로 비경구 투여되거나; 예를 들면 염증성 또는 폐색성 기도 질환의 치료에서 흡입에 의해 투여되거나; 예를 들면 알레르기성 비염의 치료에서 비강내 투여되거나; 예를 들면 아토피성 피부염의 치료에서 피부에 국소 투여되거나; 또는 예를 들면 염증성 장 질환의 치료에서 직장에 투여될 수 있다.
본 발명은 또한 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물을 임의로는 제약상 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 조성물은 병용-요법제, 예컨대 상기 기재된 바와 같은 소염 약물, 기관지확장 약물 또는 항히스타민 약물을 함유할 수 있다. 이러한 조성물은 통상적인 희석제 또는 부형제 및 의학 분야에 공지된 기술을 이용하여 제조할 수 있다. 따라서, 경구 투여 형태는 정제 및 캡슐을 포함할 수 있다. 국소 투여용 제제는 크림, 연고, 겔 또는 경피 전달 시스템, 예를 들면 패치의 형태일 수 있다. 흡입용 조성물은 에어로졸 또는 다른 분무화 제제 또는 건조 분말 제제를 포함할 수 있다.
본 발명은 또한 염증성 또는 알레르기성 증상, 특히 염증성 또는 폐색성 기도 질환 치료용 의약의 제조를 위한, 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 상기 실시양태 중 어느 하나에 따른 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 치료상 유효량의 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 본 발명의 화합물을 염증성 또는 알레르기성 증상의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 염증성 또는 알레르기성 증상의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
조성물이 에어로졸 제제를 포함하는 경우, 이는 바람직하게는, 예를 들면 히드로-플루오로-알칸 (HFA) 추진제, 예컨대 HFA134a 또는 HFA227 또는 이들의 혼합물을 함유하며, 당업계에 공지된 1종 이상의 공용매, 예컨대 에탄올 (20 중량％까지); 및/또는 1종 이상의 계면활성제, 예컨대 올레산 또는 소르비탄 트리올레에이트; 및/또는 1종 이상의 팽창제, 예컨대 락토스를 함유할 수 있다. 조성물이 건조 분말 제제를 포함하는 경우, 이는 바람직하게는, 예를 들면 입경이 10 ㎛ 이하인 화학식 I의 화합물을, 임의로는 바람직한 입도 분포를 갖는 희석제 또는 담체, 예컨대 락토스, 및 습기에 의한 생산 성능 저하의 방지를 돕는 화합물과 함께 함유한다. 조성물이 분무용 제제를 포함하는 경우, 이는 바람직하게는, 예를 들면 물, 공용매 (예컨대, 에탄올 또는 프로필렌 글리콜) 및 안정화제 (계면활성제일 수 있음)를 함유하는 비히클에 용해시키거나 현탁시킨 화학식 I의 화합물을 함유한다.
본 발명은
(a) 흡입가능한 형태, 예를 들면 에어로졸 또는 다른 분무화 조성물, 또는 흡입가능한 미립자, 예를 들면 미분화된 형태의 본 발명의 제제;
(b) 흡입가능한 형태의 본 발명의 제제를 포함하는 흡입가능한 의약;
(c) 상기 흡입가능한 형태의 본 발명의 제제를 흡입 장치와 함께 포함하는 약품; 및
(d) 흡입가능한 형태의 본 발명의 제제를 함유하는 흡입 장치
를 포함한다.
본 발명의 실시에 이용되는 본 발명의 제제의 투여량은 또한, 예를 들면 치료되는 특정 증상, 원하는 효과 및 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 일반적으로, 경구 투여에 적합한 일일 투여량은 대략 0.01 내지 100 mg/kg이다.

Claims (9)

  1. 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 하기 화학식 I의 화합물.
    <화학식 I>
    Figure 112007091956663-PCT00013
    상기 식에서,
    R1은 R1aS-, R1aO- 및 R1aNR9-로부터 선택되며, 여기서 R1a는
    Figure 112007091956663-PCT00014
    이고,
    식 중 R1b 및 R1c는 독립적으로 H, C1-C8-알킬로부터 선택되거나, 또는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 2가의 C3-C8-지환족 기를 형성하고;
    R2 및 R3은 독립적으로 H, C1-C8-알킬로부터 선택되거나, 또는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 2가의 C3-C8-지환족 기를 형성하고;
    R4 및 R5는 독립적으로 H, 할로겐, C1-C8-알킬, C1-C8-할로알킬, C3-C15-카르보 시클릭 기, 니트로, 시아노, SO2R5a, C1-C8-알킬카르보닐, C1-C8-알콕시카르보닐, C1-C8-알콕시, C1-C8-할로알콕시, -SR5b, 카르복시, 카르복시-C1-C8-알킬, 아미노, 아미노(C1-C8-알킬), C1-C8-알킬아미노(C1-C8-알킬), 디(C1-C8-알킬)아미노(C1-C8-알킬), C1-C8-알킬아미노, 디(C1-C8-알킬)아미노, SO2NR5cR5d, -C(O)NR5eR5f, C1-C8-히드록시알킬, NR5gSO2R5h, NR5i(CO)R5j, SOR5k, C6-C15 방향족 카르보시클릭 기, 및 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 4-원 내지 10-원 헤테로시클릭 기로부터 선택되고;
    R5a, R5k 및 R5b는 독립적으로 C1-C8-알킬, C1-C8-히드록시알킬, C1-C8-알킬아미노(C1-C8-알킬), 디(C1-C8-알킬)아미노(C1-C8-알킬), C1-C8-시아노알킬, C3-C15-카르보시클릭 기, C1-C8-할로알킬, 및 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 4-원 내지 10-원 헤테로시클릭 기로부터 선택되고;
    R5c, R5d, R5e 및 R5f는 독립적으로 H, C1-C8-알킬, C1-C8-히드록시알킬, C1-C8-알킬아미노(C1-C8-알킬), 디(C1-C8-알킬)아미노(C1-C8-알킬), C1-C8-시아노알킬, C3-C15-카르보시클릭 기, C1-C8-할로알킬, 및 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부 터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 4-원 내지 10-원 헤테로시클릭 기로부터 선택되거나, 또는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 C4-C10-헤테로시클릭 기를 형성하고;
    R5g 및 R5i는 독립적으로 H, C1-C8-알킬, C1-C8-히드록시알킬, C1-C8-알킬아미노(C1-C8-알킬), 디(C1-C8-알킬)아미노(C1-C8-알킬), C1-C8-시아노알킬, C3-C15-카르보시클릭 기, C1-C8-할로알킬, 및 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 4-원 내지 10-원 헤테로시클릭 기로부터 선택되고;
    R5h 및 R5j는 독립적으로 C1-C8-알킬, C3-C15-카르보시클릭 기, 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 4-원 내지 10-원 헤테로시클릭 기, C1-C8-히드록시알킬, 아미노(C1-C8-알킬), C1-C8-알킬아미노(C1-C8-알킬), 디(C1-C8-알킬)아미노(C1-C8-알킬) 및 C1-C8-시아노알킬로부터 선택되고;
    R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께, 고리 헤테로원자로서 표시된 질소 원자를 함유하고 임의로는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는 4-원 내지 10-원 헤테로시클릭 기를 형성하고;
    R8은 H, C1-C8-알킬, C3-C15-시클로알킬, C1-C8-알킬(C6-C15-방향족 카르보시클 릭 기) 및 C6-C15-방향족 카르보시클릭 기로부터 선택되고;
    R9는 H, C1-C8-알킬, C3-C15-시클로알킬, C1-C8-알킬(C6-C15-방향족 카르보시클릭 기) 및 C6-C15-방향족 카르보시클릭 기로부터 선택되고;
    X는 -CH2-, -CH(C1-C8-알킬)-, -CO-, -CH(OH)-, -CH(OC1-C8-알킬)-, -C(할로겐)2-, -O-, -S-, -SO-, -SO2- 또는 결합이고;
    Y는 -O-, -S-, -CH2- 또는 -NR7(C1-C8-알킬)-이고;
    m 및 n은 각각 독립적으로 0 내지 3으로부터 선택된 정수이고;
    v는 1 내지 3으로부터 선택된 정수이고;
    w는 0 내지 3으로부터 선택된 정수이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1이 R1aO-이고, 여기서 R1a는
    Figure 112007091956663-PCT00015
    (식 중, R1b 및 R1c는 H임)이고;
    R2 및 R3이 독립적으로 H 또는 C1-C8-알킬이고;
    R6 및 R7이 이들이 부착되어 있는 질소와 함께, 고리 헤테로원자로서 표시된 질소 원자를 함유하고, 임의로는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택 된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하며, 고리는 비치환되거나 C1-C4-알킬, 시아노-C1-C4-알킬, C1-C8-알킬아미노 또는 디(C1-C8-알킬아미노)에 의해 치환되는 것인 4-원 내지 10-원 헤테로시클릭 기를 형성하고;
    R12 및 R13이 독립적으로 H 또는 할로겐이고;
    X가 -CH2-, -S-, -SO- 또는 -SO2-이고;
    Y가 -O-이고;
    m 및 n이 1이고;
    v가 1이고;
    w가 0 내지 3으로부터 선택된 정수인
    유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ia의 화합물인 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화합물.
    <화학식 Ia>
    Figure 112007091956663-PCT00016
    상기 식에서,
    R2 및 R3은 독립적으로 H 또는 C1-C8-알킬이고;
    R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께, 고리 헤테로원자로서 표시된 질소 원자를 함유하고, 임의로는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하며, 고리는 비치환되거나 C1-C4-알킬 또는 시아노-C1-C4-알킬에 의해 치환되는 것인 4-원 내지 10-원 헤테로시클릭 기를 형성하고;
    X는 -CH2-, -S-, -SO- 또는 -SO2-, 바람직하게는 -CH2-이고;
    R12 및 R13은 독립적으로 H 또는 할로겐이고;
    w는 1이다.
  4. 제1항에 있어서,
    {4-클로로-2-[5-클로로-2-(1-메틸-2-옥소-2-피롤리딘-1-일-에톡시)-벤질]-페녹시}-아세트산;
    {4-클로로-2-[5-클로로-2-((R/S)-1-메틸-2-옥소-2-피롤리딘-1-일-에톡시)-벤질]-페녹시}-아세트산;
    {4-클로로-2-[5-클로로-2-(1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소-에톡시)-벤질]-페녹시}-아세트산;
    {4-클로로-2-[5-클로로-2-(1-메틸-2-옥소-2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤질]-페 녹시}-아세트산;
    [4-클로로-2-(2-{2-[4-(2-시아노-에틸)-피페라진-1-일]-1-메틸-2-옥소-에톡시}-벤질)-페녹시]- 아세트산;
    (4-클로로-2-{2-[1-메틸-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-옥소-에톡시]-벤질}-페녹시)-아세트산;
    {4-클로로-2-[2-(1-메틸-2-옥소-2-피롤리딘-1-일-에톡시)-벤질]-페녹시}-아세트산;
    {4-클로로-2-[2-((R/S)-1-메틸-2-옥소-2-피롤리딘-1-일-에톡시)-벤질]-페녹시}-아세트산;
    {4-클로로-2-[2-(1-메틸-2-옥소-2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤질]-페녹시}-아세트산; 및
    (4-클로로-2-{5-클로로-2-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-옥소-에톡시]-벤질}-페녹시)-아세트산 트리플루오로아세테이트
    로부터 선택된 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 제약으로 사용하기 위한 화합물.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 제약 조성물.
  7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 CRTh2 수용체에 의해 매개되는 질환 치료용 의약 제조에 있어서의 용도.
  8. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 염증성 또는 알레르기성 증상, 특히 염증성 또는 폐색성 기도 질환 치료용 의약 제조에 있어서의 용도.
  9. (i) (A) R1이 R1aS-, R1aO- 또는 R1aNR9이고, 여기서 R1a는
    Figure 112007091956663-PCT00017
    이며,
    다른 모든 기호는 상기 정의된 바와 같은
    화학식 I의 화합물을 제조하기 위해
    (B) R1이 R1aS-, R1aO- 또는 R1aNR9이고, 여기서 R1a는
    Figure 112007091956663-PCT00018
    이고,
    R8이 C1-C8-알킬, C3-C5-시클로알킬, C1-C8-알킬(C6-C15-방향족 카르보시클릭 기) 및 C6-C15-방향족 카르복실 기로부터 선택되며,
    다른 모든 기호는 상기 정의된 바와 같은
    화학식 I의 화합물에서 에스테르 기 -COOR8을 절단하는 단계; 및
    (ii) 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 생성된 화학식 I의 화합물을 회수하는 단계
    를 포함하는, 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 제1항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
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