KR20120047273A - Ｄｐ2 길항제 및 이의 용도 - Google Patents

Abstract

본원에서는 DP₂ 길항제 [2'-(3-벤질-1-에틸-우레이도메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 기술한다. 본원에서는 또한 DP₂ 길항제 [2'-(3-벤질-1-에틸-우레이도메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법도 기술한다. 본원에서는 또한 DP₂ 길항제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하며, 포유동물에게 투여하기에 적합한 약학 조성물, 및 호흡기 질환 또는 병증, 알레르기성 질환 또는 병증, 염증성 질환 또는 병증 뿐만 아니라, 다른 프로스타글란딘 D₂ 의존성 또는 프로스타글란딘 D₂ 매개성 질환 또는 병증 치료를 위해 상기 약학 조성물을 사용하는 방법을 기술한다.

Description

ＤＰ2 길항제 및 이의 용도{DP2 ANTAGONIST AND USES THEREOF}

관련 출원

본 출원은 2009년 8월 5일에 출원된 미국 가특허 출원 제61/231,660호(발명의 명칭: "DP2 ANTAGONIST AND USES THEREOF")의 이익을 주장하며, 이 가특허 출원은 그 전문이 본원에 참고로 포함된다.

기술 분야

본원에서는 DP₂ 길항제 [2'-(3-벤질-1-에틸-우레이도메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산(화합물 1), 이의 약학적으로 허용되는 염 및 대사산물 뿐만 아니라, 이의 약학 조성물, 및 DP₂ 활성과 관련된 질환 또는 병증의 치료 또는 예방에서 이의 사용 방법을 기술한다.

프로스타글란딘은 시클로옥시게나제 효소 및 하류 신타제에 의해 아라키돈산의 대사작용으로부터 유도되는 산성 지질이다. 프로스타글란딘은 다양한 범위의 활성을 가지고 있으며, 다양한 질환 또는 병증, 예를 들어, 알레르기성 질환 또는 병증, 염증성 질환 또는 병증, 및 호흡기 질환 또는 병증에서 널리 인정되는 역할을 가지고 있다. 프로스타글란딘 D₂(PGD₂: prostaglandin D₂)는 시클로옥시게나제 및 PGD₂ 신타제에 의해 아라키돈산의 대사작용으로부터 유도되는 산성 지질 매개체이다. PGD₂는 예를 들어, 천식, 비염 및 아토피 피부염과 같은 질환에서 알레르기성 염증 및 국소 조직 손상에 대한 반응으로 비만 세포, 대식세포 및 Th2 림프구에 의해 생산된다. 기관지 기도에 적용된 외인성 PGD₂를 통해 천식 반응의 많은 특징들이 규명되었는데, 이는 PGD₂가 알레르기성 질환에서 중요한 염증전 역할을 한다는 것을 제시한다.

PGD₂는 트롬복산형 프로스타노이드(TP: thromboxane-type prostanoid) 수용체, PGD₂ 수용체(DP, DP₁로도 공지됨) 및 Th2 세포에서 발현되는 화학유인물질 수용체-상동성 분자(CRTH2; DP₂로도 공지됨)를 비롯한, 다수의 수용체에 결합한다. DP₂는 Th2 림프구, 호산구 및 호염구의 주화성 및 활성화를 촉진시키는 것과 관련이 있다. 특히, PGD₂는 DP₂에 결합하고, 칼슘 수준의 G_i 의존성 상승 및 세포내 시클릭 AMP의 감소를 통해 그 효과를 매개한다. Th2 림프구에서, IL4, IL5 및 IL13 시토카인 생산이 자극을 받는다. 이러한 시토카인은 단지 일례로서, 면역글로불린 E 생산, 기도 반응, 점액 분비 및 호산구 동원을 비롯한, 다양한 생물학적 작용에 연루되어 있다.

본원에서는 [2'-(3-벤질-1-에틸-우레이도메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산(화합물 1)과, 이의 모든 약학적으로 허용되는 용매화물(수화물 포함), 프로드럭, 및 대사산물, 또는 화합물 1과 이의 (수화물 포함), 프로드럭, 및 대사산물의 약학적으로 허용되는 염, 및 이의 사용 방법을 기술한다. 화합물 1 뿐만 아니라, 이의 약학적으로 허용되는 용매화물이 프로스타글란딘 D₂ 매개성 및/또는 프로스타글란딘 D₂ 의존성 질환, 질병, 또는 병증의 치료용 또는 예방용 약제의 제조에 사용된다. 또한 인간을 비롯한 포유동물에서의 상기 제제의 약동학적 특성 및 약력학적 특성도 기술한다. 화합물 1은 DP2 길항제이다.

본원에서는 약학 조성물 중 활성 성분으로서의 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 나트륨염); 및 부형제, 희석제, 및 담체들로부터 선택되는 약학적으로 허용되는 불활성 성분을 하나 이상 포함하는 약학 조성물을 기술한다.

한 양태에서, [2'-(3-벤질-1-에틸-우레이도메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산(화합물 1)의 약학적으로 허용되는 염으로서, 약학적으로 허용되는 염은 칼슘염, 칼륨염, 나트륨염, 마그네슘 염, 암모늄염, L-아르기닌염, L-리신염, 또는 N-메틸-D-글루카민염인 것을 제공한다. 일부 실시양태에서, 약학적으로 허용되는 염은 나트륨염이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 약학적으로 허용되는 염은 화합물 2이다.

일부 실시양태에서, 화합물 2는 비결정질이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1은 비결정질이다.

일부 실시양태에서, 화합물 2는 수화된 것이다.

일부 실시양태에서, 화합물 2는 헵탄 및 에탄올을 포함하는 용액으로부터 얻는다. 일부 실시양태에서, 화합물 2는 검출가능한 양의 헵탄, 에탄올, 또는 헵탄 및 에탄올의 조합물을 포함한다.

일부 실시양태에서, 화합물 1의 샘플은 20 ppm 미만의 검출가능한 양의 팔라듐을 포함한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 샘플은 10 ppm 미만의 검출가능한 양의 팔라듐을 포함한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 샘플은 2 ppm 미만의 검출가능한 양의 팔라듐을 포함한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 샘플은 팔라듐을 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 화합물 2의 샘플은 20 ppm 미만의 검출가능한 양의 팔라듐을 포함한다. 일부 실시양태에서, 화합물 2의 샘플은 10 ppm 미만의 검출가능한 양의 팔라듐을 포함한다. 일부 실시양태에서, 화합물 2의 샘플은 2 ppm 미만의 검출가능한 양의 팔라듐을 포함한다. 일부 실시양태에서, 화합물 2의 샘플은 팔라듐을 포함하지 않는다.

본원에서는 화합물 1 및/또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학 조성물을 기술한다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 화합물 1을 포함한다. 다른 실시양태에서, 약학 조성물은 화합물 1의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 약학적으로 허용되는 염은 화합물 2이다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 추가로 부형제, 희석제, 및 담체로부터 선택되는 약학적으로 허용되는 불활성 성분을 하나 이상 포함한다.

한 양태에서, 본원에서는 (a) 화합물 1 또는 화합물 1의 약학적으로 허용되는 염; 및 (b) 1종 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 화합물 1을 포함한다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 화합물 2를 포함한다. 한 양태에서, 본원에서는 (a) 화합물 1의 약학적으로 허용되는 염; 및 (b) 1종 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.

일부 실시양태에서, 화합물 1은 96% 초과로 순수한 것이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1은 97% 초과로 순수한 것이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1은 98% 초과로 순수한 것이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1은 99% 초과로 순수한 것이다. 일부 실시양태에서, 화합물 2는 96% 초과로 순수한 것이다. 일부 실시양태에서, 화합물 2는 97% 초과로 순수한 것이다. 일부 실시양태에서, 화합물 2는 98% 초과로 순수한 것이다. 일부 실시양태에서, 화합물 2는 99% 초과로 순수한 것이다.

일부 실시양태에서 본원에서 기술된 약학 조성물은 10 ppm 미만의 팔라듐을 포함한다. 일부 실시양태에서 본원에서 기술된 약학 조성물은 5 ppm 미만의 팔라듐을 포함한다. 일부 실시양태에서 본원에서 기술된 약학 조성물은 2 ppm 미만의 팔라듐을 포함한다. 일부 실시양태에서 본원에서 기술된 약학 조성물은 1 ppm 미만의 팔라듐을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에서 기술된 약학 조성물은 팔라듐을 포함하지 않는다.

일부 실시양태에서, 약학 조성물은 포유동물에게 경구 투여하기에 적합한 형태의 것이다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 환제, 캡슐제, 정제, 수성 액제, 수성 현탁제, 비수성 액제, 또는 비수성 현탁제 형태의 것이다.

일부 실시양태에서, 약학 조성물은 정제 형태의 것이다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 즉효성 정제, 장용 코팅정, 또는 지효성 정제 형태의 것이다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 방습 코팅정 형태의 것이다.

일부 실시양태에서, 약학 조성물은 캡슐제 형태의 것이다.

일부 실시양태에서, 약학 조성물은 수성 액제 또는 수성 현탁제 형태의 것이다.

일부 실시양태에서, 단일 용량의 약학 조성물은 약 0.3 ㎎ 내지 약 600 ㎎의 화합물 1을 포함한다. 일부 실시양태에서, 단일 용량의 약학 조성물은 약 0.3 ㎎ 내지 약 600 ㎎의 화합물 1의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 단일 용량의 약학 조성물은 0.3 ㎎ 내지 약 600 ㎎의 화합물 2를 포함한다.

일부 실시양태에서, 공복 상태인 건강한 성인 피험체에게 투여되었을 때 단일 용량의 약학 조성물은 C_max에서 전혈 중 생체외 PGD₂ 자극 호산구 형상 변화를 80~100% 억제시킨다.

일부 실시양태에서, 공복 상태인 건강한 성인 피험체에게 투여되었을 때 단일 용량의 약학 조성물은 투여한 지 약 24시간 후, 전혈 중 생체외 PGD₂ 자극 호산구 형상 변화를 약 25~100% 억제시킨다.

일부 실시양태에서, 공복 상태인 건강한 성인 피험체에게 투여되었을 때 단일 용량의 약학 조성물은 투여한 지 약 24시간 후, 전혈 중 생체외 PGD₂ 자극 호산구 형상 변화를 약 30~70% 억제시킨다.

한 양태에서, (a) [2'-(3-벤질-1-에틸-우레이도메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산인 화합물 1, 또는 [2'-(3-벤질-1-에틸-우레이도메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산(화합물 1)의 약학적으로 허용되는 염; 및 (b) 하나 이상의 불활성 약학 성분을 포함하는 경구용 고체 제형의 약학 조성물을 제공한다. 한 양태에서, (a) 화합물 1; 및 (b) 하나 이상의 불활성 약학 성분을 포함하는 경구용 고체 제형의 약학 조성물을 제공한다. 한 양태에서, (a) [2'-(3-벤질-1-에틸-우레이도메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산(화합물 1)의 약학적으로 허용되는 염(여기서, 약학적으로 허용되는 염은 칼슘염, 칼륨염, 나트륨염, 마그네슘 염, 암모늄염, L-아르기닌염, L-리신염, 또는 N- 메틸-D-글루카민염이다); 및 (b) 하나 이상의 불활성 약학 성분을 포함하는 경구용 고체 제형의 약학 조성물을 제공한다.

일부 실시양태에서, [2'-(3-벤질-1-에틸-우레이도메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산(화합물 1)의 약학적으로 허용되는 염은 [2'-(3-벤질-1-에틸-우레이도메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산 나트륨염(화합물 2)이다

일부 실시양태에서, 경구용 고체 제형은 정제, 환제 또는 캡슐제 형태의 것이다.

일부 실시양태에서, 약학 조성물은 약 1 ㎎, 약 3 ㎎, 약 10 ㎎, 약 30 ㎎, 약 60 ㎎, 약 100 ㎎, 약 200 ㎎, 약 250 ㎎, 약 300 ㎎ 또는 약 600 ㎎의 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 약 1 ㎎, 약 3 ㎎, 약 10 ㎎, 약 30 ㎎, 약 60 ㎎, 약 100 ㎎, 약 200 ㎎, 약 250 ㎎, 약 300 ㎎ 또는 약 600 ㎎의 화합물 1을 포함한다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 약 1 ㎎, 약 3 ㎎, 약 10 ㎎, 약 30 ㎎, 약 60 ㎎, 약 100 ㎎, 약 200 ㎎, 약 250 ㎎, 약 300 ㎎ 또는 약 600 ㎎의 화합물 2를 포함한다.

일부 실시양태에서, 경구용 고체 제형은 정제 형태의 것이다. 일부 실시양태에서, 경구용 고체 제형은 즉효성 정제, 장용 코팅정, 또는 지효성 정제 형태의 것이다. 일부 실시양태에서, 경구용 고체 제형은 즉효성 정제 형태의 것이다. 일부 실시양태에서, 경구용 고체 제형은 방습 코팅정 형태의 것이다.

일부 실시양태에서, 경구용 고체 제형의 약학 조성물은 약 10중량% 내지 약 20중량%의 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 경구용 고체 제형의 약학 조성물은 약 10중량% 내지 약 20중량%의 화합물 1을 포함한다. 일부 실시양태에서, 경구용 고체 제형의 약학 조성물은 약 10중량% 내지 약 20중량%의 화합물 2를 포함한다.

일부 실시양태에서, 경구용 고체 제형의 약학 조성물은 캡슐제 형태의 것이다.

일부 실시양태에서, 캡슐제는 경질 젤라틴 캡슐제 또는 히프로멜로스(HPMC) 캡슐제 형태의 것이다. 일부 실시양태에서, 캡슐제는 경질 젤라틴 캡슐제 또는 히프로멜로스(HPMC) 캡슐제 이외에 하나 이상의 부형제를 포함한다.

한 양태에서, 포유동물에게 투여된 후 [2'-(3-벤질-1-에틸-우레이도메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산(화합물 1)의 1종 이상의 대사산물을 제공하는 약학 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 대사산물은 2-(2'-((에틸아미노)메틸)-6-메톡시-4'-(트리플루오로메틸)비페닐-3-일)아세트산(M1); [2'-(3-벤질-1-에틸-우레이도메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산의 아실 글루쿠로니드(M2); [2'-(1-에틸-우레이도메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산(M3); [2'-(3-벤질-우레이도메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산(M6); [2'-(3-벤질-1-에틸-우레이도메틸)-6-히드록시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산(M8); 또는 이의 조합으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 대사산물은 [2'-(3-벤질-1-에틸-우레이도메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산의 아실 글루쿠로니드이다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 본원에 기술된 약학 조성물이다.

본원에 기술된 경구용 약학 조성물을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물에서 호흡기 질환 또는 병증, 염증성 질환 또는 병증, 또는 알레르기성 질환 또는 병증, 또는 이들의 조합을 치료 또는 예방하는 방법 또한 제공한다.

일부 실시양태에서, 호흡기 질환 또는 병증, 염증성 질환 또는 병증, 또는 알레르기성 질환 또는 병증은 천식, 성인 호흡 곤란 증후군, 등탄산가스성 과호흡, 비염, 만성 폐쇄성 폐 질환, 만성 기관지염, 폐기종, 폐 고혈압, 낭성 섬유증, 알레르기성 눈 질환 또는 병증, 염증성 눈 질환 또는 병증, 알레르기성 피부 질환 또는 병증, 또는 염증성 피부 질환 또는 병증이다.

일부 실시양태에서, 호흡기 질환 또는 병증, 염증성 질환 또는 병증, 또는 알레르기성 질환 또는 병증은 천식, 비염, 피부염, 눈 염증, 또는 결막염이다.

본원에 기술된 경구용 약학 조성물을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물에서 천식을 치료 또는 예방하는 방법 또한 제공한다. 일부 실시양태에서, 천식은 알레르기성 천식, 비알레르기성 천식, 중증 급성 천식, 만성 천식, 임상 천식, 야간 천식, 알레르겐 유발성 천식, 아스피린 감수성 천식, 운동 유발성 천식, 아동기 발병 천식, 성인기 발병 천식, 기침성 천식, 호중구 천식, 직업성 천식, 스테로이드 내성 천식, 또는 계절성 천식이다.

본원에 기술된 경구용 약학 조성물을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물에서 비염을 치료 또는 예방하는 방법 또한 제공한다. 일부 실시양태에서, 비염은 알레르기성 비염, 비알레르기성 비염, 만성 비염, 알레르겐 유발성 비염, 아스피린 감수성 비염, 아동기 발병 비염, 성인기 발병 비염, 직업 비염, 스테로이드 내성 비염, 계절성 비염, 통년성 비염, 비부비동염, 또는 코폴립증. 일부 실시양태에서, 비염은 알레르기성 비염이다.

본원에 기술된 경구용 약학 조성물을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물에서 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD: chronic obstructive pulmonary disease)을 치료 또는 예방하는 방법 또한 제공한다.

일부 실시양태에서, 포유동물은 인간이다.

일부 실시양태에서, 본 방법은 흡입용 코르티코스테로이드, 단기 작용성 베타 효능제, 장기 작용성 베타 효능제, 류코트리엔 조절제, 및 항히스타민제로부터 선택되는 하나 이상의 추가의 약학 제제를 포유동물에게 투여하는 것을 추가로 포함한다.

일부 실시양태에서, 약학 조성물은 흡입용 코르티코스테로이드, 단기 작용성 베타 효능제, 장기 작용성 베타 효능제, 류코트리엔 조절제, 및 항히스타민제로부터 선택되는 하나 이상의 추가의 약학 제제를 추가로 포함한다.

고밀도 폴리에틸렌(HDPE) 캡이 장착된 고밀도 폴리에틸렌(HDPE) 병 안에 본원에 기술된 다중 단위 용량의 경구용 고체 제형의 약학 조성물을 포함하는 제조 물품 또한 제공한다.

일부 실시양태에서, 고밀도 폴리에틸렌(HDPE) 병은 추가로 알루미늄 호일 유도 밀봉제 및 실리카 겔 건조제를 추가로 포함한다.

인간에서의 호흡기 질환 또는 병증 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)의 용도 또한 제공한다.

인간에서의 천식 치료용 약제의 제조를 위한 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)의 용도 또한 제공한다. 일부 실시양태에서, 천식은 지속적인 비조절형 천식이다.

인간에서의 비염의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)의 용도 또한 제공한다. 일부 실시양태에서, 비염은 알레르기성 비염이다.

인간에서의 만성 폐쇄성 폐 질환 치료용 약제의 제조를 위한 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)의 용도 또한 제공한다.

인간에서의 눈 질환 또는 병증 치료용 약제의 제조를 위한 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)의 용도 또한 제공한다. 일부 실시양태에서, 눈 질환 또는 병증은 결막염이다.

인간에서의 피부 질환 또는 병증 치료용 약제의 제조를 위한 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)의 용도 또한 제공한다. 일부 실시양태에서, 피부 질환 또는 병증은 피부염이다.

특정 실시양태에서, 본원에서는 최대 40 μM 또는 50 μM 섭취시, 포유동물에서 DP₂ 수용체를 길항시키고, CYP 3A4, CYP 1A2, CYP 2A6, CYP 2B6, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, 및 CYP 2E1로부터 선택된 하나 이상의 시토크롬 P450 효소를 실질적으로는 억제시키지 않는 활성 성분을 포함하는 약학 조성물을 기술한다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 최대 40 μM, 또는 최대 50 μM 섭취시, 시토크롬 P450 CYP 3A4, CYP 2C9, CYP 1A2, CYP 2C19, 또는 CYP 2D6을 실질적으로 유도하지는 않는다. 특정 실시양태에서, 활성 성분은 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다. 구체적인 실시양태에서, 활성 성분은 화합물 1이다. 또 다른 구체적인 실시양태에서, 활성 성분은 화합물 2이다.

특정 실시양태에서, 본원에서는 (a) 화합물 2; 및 (b) 임의로 하나 이상의 불활성 약학 성분을 포함하는 약학 조성물을 포함하는 경구용 고체 제형을 개시한다. 구체적인 실시양태에서, 경구용 고체 제형의 약학 조성물은 캡슐제 형태의 것이다. 더욱 구체적인 실시양태에서, 캡슐제는 경질 젤라틴 캡슐제 또는 히프로멜로스(HPMC) 캡슐제이다. 다양한 실시양태에서, 본원에 기술된 캡슐제는 하나 이상의 부형제를 포함하거나, 부형제를 포함하지 않는다.

한 양태에서, 포유동물에게 유효량의 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)을 1회 이상 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물에서 PGD₂ 의존성 또는 PGD₂ 매개성 질환 또는 병증을 치료하는 방법을 제공한다.

한 양태에서, 포유동물에게 유효량의 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)을 1회 이상 투여하는 단계를 포함하는, 염증성 및/또는 알레르기성 병증을 앓는 포유동물을 치료하는 방법을 제공한다.

한 양태에서, 포유동물에서의 염증성 및/또는 알레르기성 병증 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 활성 성분으로서 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는, 본원에 기술된 경구용 약학 조성물을 본원에서는 제공한다. 일부 실시양태에서, 활성 성분은 화합물 1이다. 다른 실시양태에서, 활성 성분은 화합물 2이다.

한 양태에서, 포유동물에게 유효량의 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)을 1회 이상 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물에서 염증을 치료하는 방법에 관한 것이다.

한 양태에서, 포유동물에게 유효량의 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)을 1회 이상 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물에서 호흡기 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. 호흡기 질환으로는 성인 호흡 곤란 증후군 및 알레르기성(외인성) 천식, 비알레르기성(내인성) 천식, 중증 급성 천식, 만성 천식, 임상 천식, 야간 천식, 알레르겐 유발성 천식, 아스피린 감수성 천식, 운동 유발성 천식, 등탄산가스성 과호흡, 아동기 발병 천식, 성인기 발병 천식, 기침성 천식, 직업성 천식, 스테로이드 내성 천식, 계절성 천식, 알레르기성 비염, 혈관운동 비염, 혈관 반응, 내독소 쇼크, 섬유발생, 폐 섬유증, 알레르기성 질환, 만성 염증, 및 성인 호흡 곤란 증후군을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 한 양태의 구체적인 실시양태에서, 호흡기 질환은 천식이다.

한 양태에서, 포유동물에게 유효량의 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)을 1회 이상 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물에서 비염을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 비염으로는 알레르기성 비염, 비알레르기성 비염, 만성 비염, 알레르겐 유도 비염, 아스피린 감수성 비염, 아동기 발병 비염, 성인기 발병 비염, 직업 비염, 스테로이드 내성 비염, 계절성 비염, 통년성 비염, 비부비동염, 및 코폴립증을 포함한다.

한 양태에서, 포유동물에게 유효량의 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)을 1회 이상 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물에서 만성 폐쇄성 폐 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. 만성 폐쇄성 폐 질환으로는 만성 기관지염 또는 폐기종, 폐 고혈압, 간질성 폐 섬유증 및/또는 기도 염증 및 낭성 섬유증을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.

한 양태에서, 포유동물에게 유효량의 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)을 1회 이상 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물에서 점막 분비 및/또는 부종 증가를 예방하는 방법에 관한 것이다.

한 양태에서, 포유동물에게 유효량의 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)을 1회 이상 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물에서 호산구 및/또는 호중구 및/또는 수지 세포 및/또는 중성구 및/또는 단핵세포 동원을 예방하는 방법에 관한 것이다.

또 다른 양태에서, 포유동물에게 유효량의 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)을 1회 이상 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물에서 눈 질환(예를 들어, 눈 염증, 알레르기성 결막염, 봄철 각결막염 및 유두 결막염)을 예방하는 방법에 관한 것이다.

또 다른 양태에서, 포유동물에게 유효량의 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)을 1회 이상 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물에서 호산구의 동원 또는 활성화를 포함하는 급성 또는 만성 질병을 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것이다.

상기 언급한 양태들 중 임의의 것에서, 포유동물은 인간이다. 상기 언급한 양태들 중 임의의 것에서, 포유동물은 인간이며, (a) 인간이 천식 병증, 또는 알레르기성(외인성) 천식, 비알레르기성(내인성) 천식, 중증 급성 천식, 만성 천식, 임상 천식, 야간 천식, 알레르겐 유발성 천식, 아스피린 감수성 천식, 운동 유발성 천식, 아동기 발병 천식, 성인기 발병 천식, 기침성 천식, 직업성 천식, 스테로이드 내성 천식, 계절성 천식, 알레르기성 비염, 비알레르기성 비염, 만성 비염, 알레르겐 유도 비염, 아스피린 감수성 비염, 아동기 발병 비염, 성인기 발병 비염, 직업 비염, 스테로이드 내성 비염, 계절성 비염, 통년성 비염, 비부비동염, 코폴립증, 및 만성 폐쇄성 폐 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된, 하나 이상의 다른 병증(들)을 앓는 것인 실시양태를 포함한다.

상기 언급한 양태들 중 임의의 것에는 유효량의 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)을 단일 투여하는 것을 포함하는 추가의 실시양태가 존재하며, 이는 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)을 (i) 1일 1회 투여하거나; (ii) 1일 2회 투여하거나; 또는 (iii) 1일이라는 기간에 걸쳐 다회 투여하는 것인 추가의 실시양태를 포함한다.

상기 언급한 양태들 중 임의의 것에는 유효량의 상기 화합물을 다회에 걸쳐 투여하는 것을 포함하는 추가의 실시양태가 존재하며, 이는 (i) 화합물을 1회 용량으로 투여하거나; (ii) 다중 투여 사이의 시간 간격이 매 6시간인 것; (iii); 다중 투여 사이의 시간 간격이 매 8시간인 것; (iv) 다중 투여 사이의 시간 간격이 매 12시간인 것인 추가의 실시양태를 포함한다.

일부 실시양태에서, 약학 조성물은 포유동물에게 매일 투여된다.

일부 실시양태에서, 약학 조성물은 (a) 화합물 2가 포유동물에게 매일 투여되는 제1 기간; 및 (b) 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)이 (a)와 비교하여 감소된 양으로 포유동물에게 투여되는 7일 이상의 제2 기간을 포함하는 치료 주기로 투여된다.

일부 실시양태에서, 본원에 개시된 치료 또는 예방 방법은 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)의 투여를 일시적으로 중단하거나, 또는 투여하는 용량을 일시적으로 감량하고; 휴약 기간 후반에 투약을 다시 시작하는 것인 휴약 기간을 포함한다. 일부 실시양태에서, 시간상 휴약 기간은 2일에서 1년까지로 다양하다.

한 양태에서, 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)은 PGD₂ 의존성 또는 PGD₂ 매개성 호흡기 질환 또는 병증의 증상이 코르티코스테로이드에 의해 적절히 조절되는 것인 아닌 포유동물에서의 PGD₂ 의존성 또는 PGD₂ 매개성 호흡기 질환 또는 병증 치료용 약제의 제조에 사용된다. 구체적인 실시양태에서, 호흡기 질환 또는 병증은 천식이다.

본원에 개시된 질환 또는 병증 중 임의의 것의 치료용 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)을 개시한다.

본원에 개시된 용도 및 방법들 중 임의의 것에서 사용하기 위한, 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)을 포함하는 약학 조성물을 개시한다.

포유동물에서의 본원에 개시된 질환 또는 병증 중 임의의 것의 치료 또는 예방용 약제의 제조에서 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)의 용도를 개시한다. 한 양태에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)은 포유동물에서의 호흡기 질환 또는 병증 치료에 사용된다.

한 양태에서, 인간에서의 천식 치료용 약제의 제조를 위한 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)의 용도에 관한 것이다. 한 양태에서, 인간에서의 알레르기성 비염의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)의 용도에 관한 것이다. 한 양태에서, 인간에서의 만성 폐쇄성 폐 질환 치료용 약제의 제조를 위한 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)의 용도에 관한 것이다. 한 양태에서, 인간에서의 눈 질환 치료용 약제의 제조를 위한 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)의 용도에 관한 것이다. 한 양태에서, 인간에서의 피부 질환 치료용 약제의 제조를 위한 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)의 용도에 관한 것이다.

한 양태에서, 본원에서는 포유동물에게 (1) 일정 용량의 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2); 및 (2) 포유동물에 정상적으로 존재하는 UDP-글루쿠로노실트랜스퍼라제 효소의 억제제를 경구적으로 투여하는 단계를을 포함하는, 건강한 인간 환자에서 경구적으로 투여된 용량의 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)의 생체이용률을 증가시키는 방법을 기술한다.

염증 예방 또는 치료를 포함하는 상기 언급한 양태들 중 임의의 것에는 (a) 포유동물에서의 염증 모니터링; (b) 포유동물에서 기관지 수축의 측정; (c) 포유동물에서 호산구 및/또는 호중구 및/또는 수지 세포 및/또는 중성구 및/또는 단핵세포 및/또는 림프구의 동원 측정; (d) 포유동물에서 점막 분비 모니터링; (e) 포유동물에서 점막 부종의 측정; 및/또는 (e) 포유동물에서 PGD₂ 유도성 호산구 형상 변화(ESC: eosinophil shape change) 억제 측정; 및/또는 (f) 포유동물에서 Th2 시토카인 수준 측정하는 것을 포함하는 추가의 실시양태가 존재한다.

본원에서는 화합물 1 및 이의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법 또한 기술한다. 한 양태에서, 화합물 1의 약학적으로 허용되는 염은 화합물 2이다.

한 양태에서,

(1) 에탄올로부터 화합물 2를 농축시켜 고체 화합물 2를 수득하는 단계;

(2) 헵탄을 단계 (1)의 화합물 2에 첨가하여 여과가능한 슬러리를 형성하는 단계; 및

(2) 단계 (2)로부터 형성된 고체를 단리시켜 비결정질 화합물 2를 수득하는 단계

를 포함하는, 비결정질 화합물 2의 제조 방법을 기술한다.

한 실시양태에서, 본원에서는 [2'-(3-벤질-1-에틸-우레이도메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산(화합물 1)의 합성 방법으로서,

(1) 하기 화학식 Ⅴ의 화합물, 또는 이의 염을 (ⅰ) 벤질이소시아네이트, 또는 (ⅱ) 포스겐과 반응시킨 후 벤질아민과 반응시켜, 하기 화학식 Ⅵ의 화합물을 수득하는 단계;

(2) 화학식 Ⅵ의 화합물의 에스테르 기를 가수분해하여 화합물 1을 수득하는 단계

를 포함하는 합성 방법을 기술한다:

[상기 식에서, R은 C₁-C₆알킬이다].

일부 실시양태에서, 화학식 Ⅴ의 화합물은 적합한 용매 중에서 환원제의 존재 하에 하기 화학식 Ⅳ의 화합물 또는 이의 염을 에틸아민과 반응시킴으로써 제조된다:

[상기 식에서, R은 C₁-C₆알킬이다].

일부 실시양태에서, 환원제는 히드라이드 시약이다. 일부 실시양태에서, 환원제는 나트륨 시아노보로히드라이드이다.

일부 실시양태에서, 화학식 Ⅳ의 화합물은

(a) 적합한 용매 중에서 커플링 촉매, 적합한 염기의 존재 하에 하기 화학식 Ⅲ의 화합물을

와 반응시켜 화학식 Ⅳ의 화합물을 수득하거나; 또는

(b) 적합한 용매 중에서 커플링 촉매, 적합한 염기의 존재 하에 하기 화학식 Ⅶ의 화합물을 하기 화학식 Ⅱ의 화합물과 반응시켜 화학식 Ⅴ의 화합물을 수득함으로써 제조된다:

[상기 식에서, R은 C₁-C₆알킬이고, R^b는 보론산 또는 보론산 에스테르이고, X는 이탈기이다].

일부 실시양태에서, 커플링 촉매는 팔라듐 촉매이다.

일부 실시양태에서, 적합한 염기는 유기 염기 또는 무기 염기이다. 일부 실시양태에서, 적합한 염기는 유기 염기이다. 일부 실시양태에서, 적합한 염기는 무기 염기이다. 일부 실시양태에서, 적합한 염기는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 1,2,2,6,6-펜타메틸피페리딘, 트리부틸아민, 중탄산나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 아세트산나트륨, 아세트산칼륨, 인산나트륨 또는 인산칼륨이다.

일부 실시양태에서, 적합한 용매는 스즈키(Suzuki) 반응에서 사용되는 용매이다. 일부 실시양태에서, 적합한 용매는 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 디옥산, 물, 또는 이들의 조합이다. 일부 실시양태에서, 적합한 용매는 테트라히드로푸란, 디옥산, 물, 또는 이들의 조합이다.

일부 실시양태에서, R은 C₁-C₄알킬이다. 일부 실시양태에서, R은 -CH₃, -CH₂CH₃, -CH₂CH₂CH₃, -CH(CH₃)₂, -CH₂CH₂CH₂CH₃, 또는 -C(CH₃)₃이다. 일부 실시양태에서, R은 -CH₃ 또는 -CH₂CH₃이다.

일부 실시양태에서, X는 할라이드 또는 트리플레이트이다. 일부 실시양태에서, X는 Cl, Br, I, 또는 -OSO₂CF₃이다.

일부 실시양태에서,

R^b는

,

,

, 또는

이다.

일부 실시양태에서, R^b는

또는

이다. 일부 실시양태에서, R^b는

이다. 일부 실시양태에서, R^b는

이다.

개시된 방법은 화합물 1 및 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)의 합성법을 제공한다. 본원에 개시된 방법은 특히 화합물 1 및 이의 약학적으로 허용되는 염의 대규모 화학적 생산 방법에 적용될 수 있다. 본원에서는 또한 가용성이 우수하고, 경국 생체이용률이 우수한, 훌륭한 수율로 화합물 2를 제조하는 제조 방법을 기술한다.

본원에 기술된 방법 및 조성물의 다른 목적, 특징 및 장점은 하기의 상세한 설명으로부터 자명해질 것이다. 그러나, 본 발명의 정신 및 범주 내의 다양한 변형 및 수정이 당업자에게는 본 상세한 설명으로부터 자명해질 것인 바, 구체적인 실시양태를 제시하면서, 상세한 설명 및 구체적인 일례는 단지 설명하기 위한 예시로서 제공된 것임을 이해하여야 한다.

도 1은 인간에게 화합물 2 용액을 단일 용량으로 단일 투약하여 경구 투여한 후, 전혈 중의 생체외 PGD₂ 자극 호산구 형상 변화를 도시한 것이다.
도 2는 인간에게 화합물 2 용액을 다중 투약하여 경구 투여한 후, 전혈 중의 생체외 PGD₂ 자극 호산구 형상 변화를 도시한 것이다.
도 3은 인간에게 화합물 2 용액을 단일 용량으로 단일 투약하여 경구 투여한 후의 화합물 1의 혈장 농도를 도시한 것이다.
도 4는 인간에게 화합물 2 용액을 다중 투약하여 경구 투여한 후의 화합물 1의 혈장 농도를 도시한 것이다.

프로스타글란딘 D₂(PGD₂)는 시클로옥시게나제 및 PGD₂ 신타제에 의해 아라키돈산의 대사작용으로부터 유도되는 산성 지질이다. PGD₂는 예를 들어, 천식, 비염 및 아토피 피부염과 같은 질환에서 관찰되는 알레르기성 염증 및 국소 조직 손상 에 대한 반응으로 비만 세포, 대식세포 및 Th2 림프구에 의해 생산된다. 더욱 구체적으로, 기관지 기도에 적용된 외인성 PGD₂가 급성 천식에 특징적인 많은 반응을 유도한다.

PGD₂는 D형 프로스타노이드(DP, DP₁로도 공지됨) 및 Th2 세포수용체에서 발현되는 화학유인물질 수용체-상동성 분자(CRTH2; DP₂로도 공지됨)라는 2개의 수용체를 통해 작용하는 주요 비만 세포 생성물이다. DP₂는 호산구, 호염구, 및 Th2 림프구의 주화성을 매개하고, DP₁ 수용체는 호산구 수송에서 중요한 역할을 한다. DP₁ 길항제는 그가 DP₂ 선택성 효능제에 의해 유도되었을 때에는 호산구의 방출을 억제시키지 않는다. 그러나, 인간 골수 시료 중의 호산구는 유사한 수준으로 DP₁ 수용체 및 DP₂ 수용체를 발현하고, 인간 말초 혈액은 DP₁ 및 DP₂, 둘 모두를 발현하지만, DP₁ 수용체가 더 낮은 수준으로 발현된다. 이에 따라, 인간 말초 혈액 호산구의 주화성은 DP₁ 길항제 및 DP₂ 길항제, 둘 모두에 의해 억제된다. 따라서, DP₁, DP₂ 및 이중 DP₁/DP₂ 길항제는 알레르기성 염증의 치료에서 유용하다.

DP₂의 활성화는 Th2 림프구, 호산구 및 호염구의 주화성 및 활성화와 관련이 있다. 특히, PGD₂는 DP₂에 결합하고, 세포내 칼슘 수준의 G_i 의존성 상승 및 시클릭 AMP의 감소를 통해 이의 많은 효과를 매개한다. 또한, Th2 림프구에서, IL4, IL5 및 IL13 시토카인 생성은 DP₂ 활성화에 의해 자극을 받는다. 이러한 시토카인은 단지 일례로서, 면역글로불린 E 생산, 기도 반응, 점액 분비 및 호산구 동원을 비롯한, 다수의 생물학적 작용에 연루되어 있다.

CRTH2 및 DP₂라는 용어는 동일한 수용체를 의미하고, 본원에서 상호교환적으로 사용된다. 유사하게, DP에 대한 또 다른 일반명은 DP₁이고, 두 용어는 본원에서 상호교환적으로 사용된다. DP₂ 및 DP₂ 수용체는 상호교환적으로 사용된다.

천식 및 다른 알레르기성 염증성 병증에서, 비만 세포는 천식의 많은 징후를 매개하는, 프로스타글란딘 경로 중의 염증성 매개체인 PGD₂를 생산한다. DP₂ 수용체는 호산구, 호염구, Th2 세포의 활성화 및 주화성, 및 Th2 시토카인, 예를 들어, IL4, IL5, 및 IL13 방출을 비롯한, 천식에서 중요한 PGD₂의 염증전 반응을 매개한다.

낭성 섬유증을 앓는 환자에서 DP₂ 수용체는 가래 중성구 상에서는 발현되지만, 순환 중성구 상에서는 발현되지 않는데(문헌 [Tirouvanziam, R., et al., 2008. Proc. Nat. Acad. Sci. USA 105:4335-4339]), 이는 예를 들어, 중증 비알레르기성 천식, 코르티코스테로이드 내성 천식, 및 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)에서 관찰되는 것과 같은 중성구 매개성 기도 염증에서 DP₂의 역할에 대해 시사하는 것이다.

DP₂ 길항제를 사용한 임상전 연구에서 DP₂ 수용체의 PGD₂ 매개성 활성화를 차단하는 것이 어떤 특이적인 안전성에 관한 문제와는 관련이 없었다. 넉아웃 마우스는 건강하고 가임성인 것이며, DP₂ 결핍 마우스가 알레르기성 염증성 반응으로부터 보호된다는 것이 다중의 연구를 통해 밝혀졌다(문헌 [Pettipher, R., et al., 2007. Nature Drug Discovery 6: 313-325]).

천식, 알레르기성 비염, 및 COPD에 대한 임상 시험에서 선택성 DP₂ 길항제가 다수 존재하지만, 뚜렷한 선택성을 가진 DP₂ 길항제는 없다.

화합물 1은 선택성이고, 경구적으로 생체이용가능한 소형 분자 DP₂ 길항제이다. 화합물 1은 고친화도로(IC₅₀= 12.2 nM, 인간 혈청 알부민과) DP₂ 수용체에의 결합에 대해 경쟁적으로 결합하는, 전체 길항제이다. PGD₂의 인간 전혈에의 첨가에 의해 자극을 받은 호산구 형상 변화(ESC)의 억제에 의해 측정된 바(IC₅₀ = 2.7 nM), 화합물 1은 DP₂ 수용체의 기능적 활성을 억제시킨다. 시험관내 섬광 근접 측정법(SPA: scintillation proximity assay) 실험을 통해 화합물 1의 오프 속도가 PGD₂보다 더 길다는 것이 입증되었다. 일부 실시양태에서, PGD₂보다 더 긴, DP₂ 수용체로부터의 오프 속도가 생체내에서의 약력학적 효과를 장기화시킨다.

화합물 1은 알레르기성 비염, 천식, 및 백혈구 동원의 임상전 및 임상적 약리학상 모델에서 활성을 띠는 것으로 밝혀졌다. 한 실시양태에서, 데이터를 통해 1일 1회 경구 투여가 입증되었다.

질환 또는 병증

화합물 1, 또는 이의 약학적 염(예를 들어, 화합물 2)은 포유동물에서의 PGD₂ 의존성 또는 PGD₂ 매개성 질환 또는 병증 치료 또는 예방에 사용된다. 본원에서 사용되는 바, "PGD₂ 의존성"이라는 용어는 PGD₂의 부재하에서는 발생하지 않거나, 또는 어느 정도까지는 발생하지 않는 병증 또는 질병을 의미한다. 본원에서 사용되는 바, "PGD₂ 매개성"이라는 용어는 PGD₂의 부재하에서도 발생할 수 있지만, PGD₂의 존재 하에서도 발생할 수 있는 병증 또는 질병을 의미한다.

한 양태에서, PGD₂ 의존성 또는 PGD₂ 매개성 질환 또는 병증으로는 천식, 비염, 알레르기성 결막염, 아토피 피부염, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 폐 고혈압, 간질성 폐 섬유증, 낭성 섬유증, 관절염, 알레르기, 건선, 염증성 장 질환, 성인 호흡 곤란 증후군, 심근경색, 뇌졸중, 관절염, 상처 치유, 내독소 쇼크, 암, 동통, 호산구 식도염, 호산구 관련 위장관 질병(EGID: eosinophil-associated gastrointestinal disorder), 특발성 과호산구성 증후군, 이염, 기도 수축, 점막 분비, 코막힘, 호산구의 미세혈관 침투성 및 동원 증가, 두드러기, 부비동염, 포도막염, 혈관부종, 아나필락시스, 만성 기침 및 초그 스토라우스 증후군(Churg Strauss syndrome)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.

일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 이의 약학적 염(예를 들어, 화합물 2)은 호흡기 질환 또는 병증, 알레르기성 질환 또는 병증, 및/또는 염증성 질환 또는 병증 치료에 사용된다.

일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 이의 약학적 염(예를 들어, 화합물 2)은 호흡기 질환 또는 병증 치료에 사용된다.

본원에서 사용되는 바, "호흡기 질환"이라는 용어는 호흡에 관여하는 기관, 예를 들어, 코, 목구멍, 후두, 유스타키오관, 기관, 기관지, 폐, 관련 근육(예를 들어, 횡경막 및 늑간근), 및 신경을 이환시키는 질환을 의미한다. 호흡기 질환으로는 천식, 성인 호흡 곤란 증후군 및 알레르기성(외인성) 천식, 비알레르기성(내인성) 천식, 중증 급성 천식, 만성 천식, 임상 천식, 야간 천식, 알레르겐 유발성 천식, 아스피린 감수성 천식, 운동 유발성 천식, 등탄산가스성 과호흡, 호중구 천식, 아동기 발병 천식, 성인기 발병 천식, 기침성 천식, 직업성 천식, 스테로이드 내성 천식, 계절성 천식, 계절성 알레르기성 비염, 통년성 알레르기성 비염, 만성 폐쇄성 폐 질환(만성 기관지염 또는 폐기종 포함), 폐 고혈압, 간질성 폐 섬유증 및/또는 기도 염증 및 낭성 섬유증, 및 저산소증을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.

일부 실시양태에서, 호흡기 질환 또는 병증은 천식이다. 본원에서 사용되는 바, "천식"이라는 용어는 어떠한 원인(내인성, 외인성 또는 둘 모두; 알레르기성 또는 비알레르기성)의 기도 수축과 관련된 폐 가스 유입의 변화를 특징으로 하는 폐의 임의의 질병을 의미한다. 천식이라는 용어는 원인을 나타내는 하나 이상의 형용사와 함께 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 천식의 유형으로는 알레르기성(외인성) 천식, 비알레르기성(내인성) 천식, 중증 급성 천식, 만성 천식, 임상 천식, 야간 천식, 알레르겐 유발성 천식, 아스피린 감수성 천식, 운동 유발성 천식, 아동기 발병 천식, 성인기 발병 천식, 기침성 천식, 호중구 천식, 직업성 천식, 스테로이드 내성 천식, 또는 계절성 천식이 있다.

천식은 많은 세포 및 세포내 요소가 중요한 역할을 하는 곳인 기도의 만성 염증성 질병이다. 기도 과민성과 관련된 만성 염증으로 인해 특히 밤에 또는 이른 아침에 천명, 호흡 곤란, 가슴 조임, 및 기침의 재발성 에피소드가 일어난다. 이러한 에피소드는 보통, 대개 자발적으로 또는 치료를 통해 가역성이 되는, 광범위하나 가변적인 기류 폐쇄와 관련이 있다.

지속적인, 경미한, 중간 정도의, 및 중증의 천식에서는 여전히 상당하게 의학적으로 요구되고 있다. 단계적인 치료 접근법에도 불구하고, 항상 천식을 조절할 수 있는 것은 아니다. 장기적으로 폐 기능은 비가역적 폐쇄의 발생을 통해 변형될 수 있다. 질환의 진화는 예측불가능하며, 갑작스럽게 응급실에 입원할 수도 있다. 흡입용 또는 경구용 코르티코스테로이드로는 조절되지 않는 환자는 하기 징후: 주당 2회 이상의 증상, 활성의 한계, 빈번한 야간 증상 및 기상, 구조 흡입기의 빈번한 사용, 최대 주당 1회까지의 악화, 및 폐 기능 감소(FEV1 < 80% (예측치)) 중 다수를 보인다. 비조절혈 천식을 앓는 환자를 위한 새로운 치료학상 옵션을 제공할 수 있는 신규의 경구용 조절제 의약이 요구되고 있다.

화합물 1의 알레르기성 염증에 대한 작용 기전에 기인하여, 화합물 1은 현 요법으로는 적절히 조절되지 않는 알레르기성 천식을 앓는 환자를 위한 치료학상 옵션이 된다. 일부 실시양태에서, 치료 효과는 비알레르기성 천식에서 얻을 수 있다.

한 실시양태에서, 화합물 1, 또는 이의 약학적 염(예를 들어, 화합물 2)은 지속적인 비조절형 천식의 만성 치료에 사용된다. 지속적인 비조절형 천식은 현 요법으로는 적절히 조절되지 않는 천식(예를 들어, 스테로이드 내성 천식)으로 특징화된다.

일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 이의 약학적 염(예를 들어, 화합물 2)은 알레르기성 질환 또는 병증 치료에 사용된다.

알레르기성 질환 또는 병증으로는 눈 염증 및 결막염, 봄철 각결막염, 유두 결막염, 비염, 천식, 피부염을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.

일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 이의 약학적 염(예를 들어, 화합물 2)은 눈 질환 또는 병증 치료에 사용된다. 본원에서 사용되는 바, "눈 질환 또는 병증"이라는 용어는 한쪽 눈 또는 양쪽 눈 및 잠재적으로 그 주변 조직도 이환시키는 질환 또는 병증을 의미한다. 눈 질환 또는 병증으로는 눈 염증, 결막염, 망막염, 공막염, 포도막염, 알레르기성 결막염, 봄철 결막염, 유두 결막염, 포도막망막염을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.

한 양태에서, 알레르기성 질환 또는 병증은 비염이다. 본원에서 사용되는 바, "비염"이라는 용어는 어떠한 원인(내인성, 외인성 또는 둘 모두; 알레르기성 또는 비알레르기성)에 의한 점액 내층의 염증이 있는 코의 임의 질병을 의미한다. 일부 실시양태에서, 비염으로는 알레르기성(외인성) 비염, 비알레르기성(내인성) 비염, 만성 비염, 알레르겐 유도 비염, 아스피린 감수성 비염, 아동기 발병 비염, 성인기 발병 비염, 직업 비염, 스테로이드 내성 비염, 계절성 비염, 통년성 비염, 비부비동염, 및 코폴립증을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.

한 실시양태에서, 화합물 1, 또는 이의 약학적 염(예를 들어, 화합물 2)은 포유동물에서의 알레르기성 비염 치료에 사용된다.

한 실시양태에서, 화합물 1, 또는 이의 약학적 염(예를 들어, 화합물 2)은 포유동물에서의 I형 과민증 치료에 사용된다. I형 과민증은 알레르겐에의 노출에 의해 유발되는 알레르기성 반응이다. 노출은 섭취, 흡입, 주사, 또는 직접적인 접촉을 통해 일어날 수 있다. I형 과민증의 비제한적인 예로는 알레르기성 천식, 알레르기성 결막염, 알레르기성 비염, 아나필락시스, 혈관부종, 알레르기성 피부염, 두드러기, 호산구증가증, 페니실린 알레르기, 세팔로스포린 알레르기, 음식 알레르기를 포함한다.

한 실시양태에서, 화합물 1, 또는 이의 약학적 염(예를 들어, 화합물 2)은 피부 질환 치료에 사용된다. 피부 질환으로는 습진, 건선, 가려움증, 두드러기, 천포창, 알레르기성 피부염, 아토피 피부염, 신경피부염, 박탈 피부염, 자극성 피부염, 지루 피부염, 열 유도성 피부염, 약물 유도성 피부염, 아토피 습진, 지루성 피부염, 발한이상 피부염(한포(Pompholyx)로도 공지됨), 구진 두드러기(대개는 곤충에 물렸을 때에 나타나는 반응 이후에 출현하는 피부염의 한 패턴), 및 과민증 반응을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.

알레르기성 피부염은 전형적으로는 외부 화합물, 방부제, 향 또는 식물과의 접촉 결과이다.

일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 이의 약학적 염(예를 들어, 화합물 2)은 만성 폐쇄성 폐 질환 치료에 사용된다. 만성 폐쇄성 폐 질환으로는 만성 기관지염 및/또는 폐기종, 폐 고혈압, 간질성 폐 섬유증 및/또는 기도 염증 및 낭성 섬유증을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.

한 양태에서, 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 호중구 염증 치료에 사용된다. 호중구 염증은 많은 염증성 질환 또는 병증에 관여한다. 호중구 염증은 염증성 질환 또는 병증, 예를 들어, 호흡기 질환 또는 병증 또는 알레르기성 질환 또는 병증에 관여한다.

한 양태에서, 본원에 기술된 분석법은 DP₂ 길항제 화합물을 사용하는 요법에 대한 적합한 후보로서 개체를 진단한다. 한 양태에서, 개체는 염증성 질환 또는 병증을 앓는 개체를 포함한다. 한 양태에서, 염증성 질환 또는 병증은 호흡기 질환 또는 병증이다. 또 다른 양태에서, 염증성 질환 또는 병증은 알레르기성 질환 또는 병증이다.

일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 이의 약학적 염(예를 들어, 화합물 2)은 포유동물에서의 염증성 질환 또는 병증 치료에 사용된다. "염증성 질환 또는 병증"은 동통, 열, 발적, 종창, 및 (일시적 또는 영구) 기능 상실이라는 징후 중 하나 이상을 특징으로 하는 질환 또는 병증을 의미한다. 한 양태에서, 염증성 질환 또는 병증은 PGD₂에 의해 유발된 것이다.

염증은 여러 가지 형태를 취하며, 하기: 급성, 유착성, 위축성, 카타르, 만성, 경화성, 미만성, 파종성, 삼출성, 섬유소성, 섬유성, 초점, 육아종, 과형성성, 비후성, 간질성, 전이성, 괴사성, 폐색성, 실질성, 형성성, 증식성, 번식성, 위막, 고름, 경화성, 장액형성성, 장액성, 단순, 특이, 아급성, 화농성, 독성, 외상성, 및/또는 궤양성 중 하나 이상을 특징으로 하는 염증을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.

염증성 질환 또는 병증으로는 혈관(다발동맥염, 측두 동맥염); 관절(관절염: 크리스탈 관절염, 골관절염, 건선성 관절염, 반응성 관절염, 류마티스 관절염, 라이터(Reiter's) 관절염); 위장관(결장염); 피부(피부염); 기관(폐, 간, 췌장); 또는 다중 기관 및 조직(전신 홍반 루푸스)을 이환시키는 것을 포함한다.

염증성 질환 또는 병증으로는 호흡기 질환 또는 병증, 알레르기성 질환 또는 병증, 건선, 염증성 장 질환, 성인 호흡 곤란 증후군, 심근경색, 울혈성 심부전, 뇌졸중, 관절염, 상처 치유, 내독소 쇼크, 암, 동통, 호산구 식도염, 호산구 관련 위장관 질병(EGID), 특발성 과호산구성 증후군, 이염, 기도 수축, 점막 분비, 코막힘, 호산구의 미세혈관 침투성 및 동원 증가, 두드러기, 부비동염, 포도막염, 혈관부종, 아나필락시스, 만성 기침, 초그 스토라우스 증후군, 류마티스 관절염, 강직 척추염, 골관절염, 루푸스, 이식편 대 숙주 질환, 조직 이식 거부, 허혈성 병증, 간질, 알츠하이머 질환, 파킨슨병, 백반증, 베게너 육아종증(Wegener's granulomatosis), 통풍, 습진, 피부염, 심장동맥 경색증 손상, 만성 염증, 평활근 증식 질병, 다발 경화증, 및 급성 백혈구 매개성 폐 손상을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 일부 실시양태에서, 염증성 병증은 염증 조직 또는 기관으로 백혈구가 침윤되는 것과 관련이 있는 면역 또는 아나필락시스 질병이다. 다른 실시양태에서, 염증성 병증은 T 림프구 활성화와 관련이 있다.

일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 이의 약학적 염(예를 들어, 화합물 2)은 알레르기성 질환 또는 병증의 원인이 되는 하나 이상의 알레르겐에 대해 포유동물의 면역계를 탈감작시키는 데 사용된다. 하나 이상의 알레르겐에 대해 면역계를 탈감작시킨다는 것은 환자의 아토피 상태를 감소시키는 것을 의미한다. 예를 들어, 포유동물의 신체 중 알레르겐에 대해 반응성인 세포의 수준을 감소시킴으로써 환자의 아토피 상태를 감소시킬 수 있다.

일부 실시양태에서, 본원에서는 포유동물에게 유효량의 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)을 1회 이상 투여하는 단계를 포함하는, 호산구 및/또는 호중구 및/또는 수지 세포 및/또는 중성구 및/또는 단핵세포 동원을 예방 및/또는 치료하는 방법을 기술한다.

본원에서는 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 사용한 조성물, 약학 조성물, 치료 방법, 제제화 방법, 생산 방법, 제조 방법, 치료 전략법, 약동학적 전략법을 기술한다.

화합물 1, 및 이의 약학적으로 허용되는 염

"화합물 1" 또는 "[2'-(3-벤질-1-에틸-우레이도메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산"은 하기 구조식을 가진 화합물을 지칭한다:

모든 약학적으로 허용되는 용매화물(수화물 포함), 비결정질 상, 부분적으로 결정질 및 결정질 형태(모든 다형태 포함)가 "화합물 1"이라는 용어의 범주내 포함된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1은 비결정질, 부분적으로 결정질, 결정질, 또는 이의 혼합물이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1은 비결정질이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1은 부분적으로 결정질이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1은 결정질이다.

모든 약학적으로 허용되는 용매화물(수화물 포함), 비결정질 상, 부분적으로 결정질 및 결정질 형태(모든 다형태 포함)가 "화합물 1의 약학적으로 허용되는 염"이라는 용어의 범주내 포함된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 약학적으로 허용되는 염은 비결정질, 부분적으로 결정질, 결정질, 또는 이의 혼합물이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 약학적으로 허용되는 염은 비결정질이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 약학적으로 허용되는 염은 부분적으로 결정질이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 약학적으로 허용되는 염은 결정질이다.

"화합물 2" 또는 "[2'-(3-벤질-1-에틸-우레이도메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산, 나트륨염" 또는 "나트륨 [2'-(3-벤질-1-에틸- 우레이도메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세테이트"는 하기 구조식을 가진 화합물을 지칭한다:

모든 약학적으로 허용되는 용매화물(수화물 포함), 비결정질 상, 부분적으로 결정질 및 결정질 형태(모든 다형태 포함)가 "화합물 2"라는 용어의 범주내 포함된다. 일부 실시양태에서, 화합물 2는 비결정질, 부분적으로 결정질, 결정질, 또는 이의 혼합물이다. 일부 실시양태에서, 화합물 2는 비결정질이다. 일부 실시양태에서, 화합물 2는 부분적으로 결정질이다. 일부 실시양태에서, 화합물 2는 결정질이다.

매우 다양한 약학적으로 허용되는 염이 화합물 1로부터 형성되며, 그러한 예로는 하기와 같은 염을 포함한다:

- 화합물 1의 카르복실산의 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들어, 알칼리 금속 이온(예를 들어, 리튬, 나트륨, 칼륨), 알칼리토 이온(예를 들어, 마그네슘 또는 칼슘), 또는 알루미늄 이온에 의해 대체되거나, 암모늄 양이온 (NH4⁺)에 의해 대체되어 형성된 염;

- 화합물 1과, 알킬아민, 예를 들어, 콜린, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루카민, 디시클로헥실아민, 트리스(히드록시메틸)메틸아민을 포함하는 약학적으로 허용되는 유기 염기를 반응시켜 형성된 염, 및 예를 들어, 아르기닌, 리신 등과 같은 아미노산과의 염.

일부 실시양태에서, 화합물 1을 아미노산으로 처리하면 염이 형성된다.

다른 실시양태에서, 화합물 1을 콜린, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루카민, 아르기닌, 리신, 수산화암모늄, 수산화칼슘, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨 등으로 처리한다.

화합물 1과 관련하여 "약학적으로 허용되는 염"이라는 용어는, 그를 투여받는 포유동물에게 유의적인 자극을 일으키지 않으면서, 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 실질적으로 폐기시키지 않는 화합물 1의 염을 의미한다.

약학적으로 허용되는 염과 관련하여 언급되는 내용은 용매 추가 형태(용매화물)을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 용매화물은 화학량적 또는 비화학량적 양의 용매를 함유하고, 이는 생성물 형성 공정 동안, 또는 약학적으로 허용되는 용매, 예를 들어, 물, 에탄올, 메틸 t-부틸 에테르, 이소프로판올, 아세토니트릴, 헵탄 등을 사용한 단리 공정 동안에 형성된다. 한 양태에서, 용매화물은 제한하는 것은 아니지만, 부류 3 용매(들)를 사용함으로써 형성된다. 용매 카테고리에 대한 것은 예를 들어, 문헌 [International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH), "Impurities: Guidelines for Residual Solvents, Q3C(R3), (November 2005)]에 정의되어 있다. 수화물은 용매가 물일 경우에 형성되며, 알콜레이트는 용매가 알콜일 경우에 형성된다. 한 실시양태에서, 화합물 1의 용매화물, 또는 이의 염은 편리하게 본원에 기술된 제조 공정 동안에 제조되거나, 형성된다. 추가로, 화합물 1 또는 이의 염은 비용매화된 형태로 존재한다.

추가의 다른 실시양태에서, 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)은 비결정질 상, 밀링된 형태 및 나노미립자 형태를 포함하나, 이에 한정되지 않는 다양한 형태로 제조된다.

비결정질 화합물 1

일부 실시양태에서, 화합물 1은 비결정질이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 비결정질 상은 결정화도의 결핍을 보이는 XRPD 패턴을 가진다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 비결정질 상은 54℃에서 흡열성을 보이는데, 이는 물질이 이의 유리 전이를 거침에 따른 엔탈피 이완에 상응하는 것이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 비결정질 상은 흡습성을 띤다(1.7중량% 변화시 상대 습도는 0% 내지 90%). 화합물 1의 비결정질 상은 화학적으로 안정하다. 화합물 1의 비결정질 상은 물에 난용성이다.

비결정질 화합물 2

일부 실시양태에서, 화합물 2는 비결정질이다. 일부 실시양태에서, 화합물 2의 비결정질 상은 결정화도의 결핍을 보이는 XRPD 패턴을 가진다. 일부 실시양태에서, 화합물 2의 비결정질 상은 시차 주사 열량계(DSC: differential scanning calorimetry)에 의해 관찰된 바, 어떤 주된 흡열성도 보이지 않고; 약 100℃에서 유리 전이가 관찰된다. 일부 실시양태에서, 화합물 2의 비결정질 상은 흡습성을 띤다(36중량% 변화시 상대 습도는 0% 내지 90%). 화합물 2의 비결정질 상은 화학적으로 안정하다. 화합물 2의 비결정질 상은 물에 가용성이다.

XRPD 패턴은 비제한적일 일례로서 (a) 지멘스(Siemens) D5000 회절계; 또는 (b) 브루커(Bruker) AXS C2 GADDS 회절계를 포함하는 임의의 방식으로 수득된다. 구체적인 실시양태에서, XRPD 패턴은 Cu Kα 방사선(40 kV, 40 mA), θ-θ 각도계, V20의 발산 및 수광 슬릿, 흑연 이차 단색발광기 및/또는 섬광 계수기를 이용하여 지멘스 D5000 회절계에서 수득된다. 또 다른 구체적인 실시양태에서, XRPD 패턴은 Cu Kα 방사선(40 kV, 40 mA), 자동화된 XYZ 단계, 자동 샘플 위치결정을 위한 레이저 비디오 현미경, 하이스타(HiStar) 2차 영역 검출기, 0.3 mm의 핀홀 조준기와 커플링된 괴벨(Goebel) 다층 거울, 약 4 mm의 빔 발산, θ-θ 연속 스캔 모드, 20 cm의 샘플 검출기 거리, 3.2°-29.7°의 효과적인 2 θ 범위 및/또는 약 120초 동안의 X선 빔에 대한 샘플 노출을 이용하여 브루커 AXS C2 GADDS 회절계에서 수득된다.

화합물 1의 프로드럭

일부 실시양태에서, 화합물 1은 프로드럭으로서 제조된다. "화합물 1의 프로드럭"은 생체내에서 화합물 1로 전환되는 화합물을 의미한다. 프로드럭은 일부 상황에서는 모체 약물보다 관리가 쉬울 수 있기 때문에 종종 유용하다. 예를 들어, 이들은 경구 투여에 의해 생체이용가능해질 수 있는 반면, 모체 화합물은 그렇지 않다. 프로드럭은 또한 모체 약물에 비해 약학 조성물에서 개선된 용해도를 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 프로드럭은 세포막을 가로지르는 투과를 촉진시키는데, 상기 세포막에서 수용해도는 이동성에 불리하나, 이후에 활성 엔티티인 카르복실산으로 대사적으로 가수분해되면, 세포 내에서 수용해도는 유리하다. 프로드럭의 예는, 제한하는 것은 아니지만, 화합물 1의 에스테르("프로드럭")일 것이다. 프로드럭의 추가 예는 산 기에 결합된 짧은 펩티드(폴리아미노산) 일 수 있으며, 상기 펩티드는 대사되어 활성 부분이 드러나게 된다.

프로드럭은 일반적으로 피험체에게로 투여되고, 이어서 흡수된 이후에 몇몇 공정 과정, 예를 들어, 대사 경로에 의한 전환을 통해 활성인, 또는 보다 더 활성인 종으로 전환되는 약물 전구체이다. 일부 프로드럭은 이의 활성을 감소시키고/거나, 약물에 가용성 또는 일부 다른 특성을 부여하는 화학적 기를 가지는데, 이는 프로드럭 상에 제시되어 있다. 일단 화학적 기가 프로드럭으로부터 절단되고/거나 변형되고 나면, 활성 약물이 생성된다. 프로드럭은 일부 상황에서는 모체 약물보다 관리가 쉬울 수 있기 때문에 종종 유용하다. 특정 실시양태에서, 화합물 1의 프로드럭은 경구적으로 투여되었을 때에 화합물 1의 생체이용률을 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 프로드럭은 화합물 1에 비해 약학 조성물에서 개선된 용해도를 가진다.

일부 실시양태에서, 화합물 1의 프로드럭은 화합물 1의 알킬 에스테르, 예를 들어, 메틸 에스테르, 에틸 에스테르, n-프로필 에스테르, 이소프로필 에스테르, n-부틸 에스테르, sec-부틸 에스테르, t-부틸 에스테르이다.

화합물 1의 프로드럭의 비제한적인 일례로는 하기를 포함한다:

화합물 1의 대사산물

화합물 1을, 래트, 개, 및 인간 간 마이크로좀, 래트 및 인간 간세포 뿐만 아니라, 생체내에서 생성되고 래트 담즙 및 래트 및 개 혈장으로부터 단리된 것과 인큐베이션시켰을 때에 그동안 형성된 화합물 1의 대사산물을 조사하였다. 다수의 대사산물로 이루어진 인증 표준(authentic standard)을 화학적으로 합성하였다. 인증 표준과의 비교에 의해 및/또는 LC-MS/MS 분석 후에 관찰된 단편화 패턴에 의해 시험관내 대사산물과 생체내 대사산물의 동일성을 확인하였다. 시험관내에서 생성된 주요 대사산물은 아실 글루쿠로니드, 탈벤질화, 히드록실화 및 N-탈에틸화 대사산물인 것으로 보인다. 화합물 1을 정맥내 투여한 후, 래트 담즙으로부터 단리된 주요 대사산물은 아실 글루쿠로니드, 탈벤질화, N-탈에틸화, 및 O-탈메틸화 대사산물이다. 이들 동물로부터 유래된 뇨 중에서 발견된 유일의 대사산물은 유리 아민이었다. 래트 혈장을 순환하는 대사산물은 글루쿠로니드, 탈벤질화, 및 N-탈에틸화 대사산물이고, 이들 모두는 래트에서 모 AUC의 10%를 초과한다. 개의 혈장에서 주요 대사산물은 아실 글루쿠로니드 및 N-탈에틸화 대사산물인데, 이들 모두 모 AUC의 10%를 초과한다. 래트 및 개의 혈장 중 다른 모든 대사산물은 ≤5% 모 AUC인 것으로 보인다.

일부 실시양태에서, 화합물 1 상에 있는 부위는 각종 대사 반응을 하기 쉽다. 그러므로, 화합물 1 상에 적절한 치환기를 도입하면 상기 대사 경로는 감소하거나, 최소화되거나, 또는 삭제될 것이다. 구체적인 실시양태에서, 방향족 환의 대사 반응에의 감수성을 감소시키거나 삭제하는 데 적절한 치환기는 단지 일례로서 할로겐, 중수소 또는 알킬기(예를 들어, 메틸, 에틸)이다.

일부 실시양태에서, 화합물 1은 동위원소(예를 들면, 방사선 동위원소)로 또는 발색단 또는 형광 부분, 생체발광 표지 또는 화학발광 표지의 사용을 포함하나, 이에 한정되지 않는 또 다른 수단에 의해 표지된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1은 동위원소로 표지되는데, 이는 보통 자연 상태에서 발견되는 원자 질량 또는 질량수와는 다른 원자 질량 또는 질량수를 가진 원자에 의해서 하나 이상의 원자가 대체된 것이라는 사실을 제외하면, 화합물 1과 동일하다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 수소 원자는 중수소로 대체된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 상의 대사 부위는 중수소화된다. 일부 실시양태에서, 중수소로 치환하게 되면 더욱 우수한 대사 안정성으로부터 초래되는 특정의 치료학적 이점들, 예를 들어, 생체내 반감기의 증가 또는 투여 요건 감소와 같은 이점을 얻을 수 있다.

한 양태에서, 하기 구조식을 가진 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 기술한다:

상기 식에서,

각각의 R은 독립적으로 수소 또는 중수소로부터 선택된다.

일부 실시양태에서, 화합물의 약학적으로 허용되는 염은 나트륨염이다.

화합물 1, 및 이의 약학적으로 허용되는 염의 합성

화합물 1, 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 본원에 기술된 바와 같이 합성된다. 추가로, 본원에서 제시하는 용매, 온도 및 다른 반응 조건은 달라질 수 있다.

본원에서는 화합물 1, 및 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)의 제조 방법을 기술한다.

한 양태에서, 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 나트륨염)은 하기 반응식 1에 개략적으로 도시되어 있는 바와 같이 제조된다.

[반응식 1]

비스(피나콜라토)디보론, 아세트산칼륨, 및 금속 촉매를 사용하여 화합물 Ⅱ의 브로마이드를 보로네이트 에스테르 또는 보론산, 예를 들어, 화합물 Ⅲ으로 전환시킬 수 있다. 일부 실시양태에서, 금속 촉매는 팔라듐 촉매이다. 한 양태에서, 팔라듐 촉매는 Pd(dppf)Cl₂이다. 화합물 Ⅲ는 또한 브로모 대신 화합물 Ⅱ의 대안적 형태, 예를 들어, 요오도, 클로로, 또는 트리플레이트를 사용함으로써 제조될 수도 있다. 이어서, 화합물 Ⅲ를 스즈키 매개 커플링 조건하에서 2-브로모-5-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드와 커플링시켜 화합물 IV를 수득한다. 한 양태에서, 스즈키 매개 커플링 조건은 무기 염기 및 팔라듐 촉매를 포함한다. 일부 실시양태에서, 스즈키 매개 커플링 조건은 중탄산칼륨 및 Pd(dppf)Cl₂를 포함한다. 일부 실시양태에서, 스즈키 매개 커플링 조건은 탄산칼륨 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐을 포함한다.

팔라듐 매개 반응에 사용되는 염기로는 탄산세슘, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 1,2,2,6,6-펜타메틸피페리딘, 트리부틸아민, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 아세트산나트륨, 아세트산칼륨, 및 인산칼륨을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.

비스(피나콜라토)디보론을 다른 보릴화제로 대체함으로써 다른 보론산 에스테르 또는 보론산을 수득할 수 있고, 이를 스즈키 매개 커플링 조건하에서 2-브로모-5-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드와 커플링시켜 화합물 IV를 수득할 수 있다. 보릴화제로는 피나콜보란, 카테콜보란, 비스(네오펜틸 글리콜라토)디보론, 비스(피나콜라토)디보론, 비스(헥실렌 글리콜라토)디보론, 및 비스(카테콜라토)디보론을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 다른 커플링 파트너로는 화합물 Ⅲ 대신

또는 하기 일반 구조식을 가진 임의의 다른 적합한 보론산 또는 보론산 에스테르를 포함한다:

(여기서, R은 C₁-C₄ 알킬이고, R^b는 보론산 또는 보론산 에스테르이다).

에틸 에스테르가 반응식 1에 제시되어 있지만, 다른 알킬 에스테르로 주시된다. 일부 실시양태에서, 반응식 1의 제1 단계에서는 에탄올 대신 메탄올이 사용되며, 이를 통해 메틸 에스테르가 제조된다. 일부 실시양태에서, 반응식 1의 제1 단계에서는 이소프로판올이 사용되며, 이를 통해 이소프로필 에스테르가 제조된다.

비아릴을 형성하는 다른 금속 매개 커플링 반응으로는 스즈키 반응, 스틸(Stille) 크로스 커플링, 네기시(Negishi) 커플링, 구마다(Kumada) 커플링, 울만(Ullmann) 반응, 히야마(Hiyama) 커플링 및 이의 변형을 포함하나, 이에 한정되지 않는다(문헌 ([Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions, Armin de Meijere (Editor), Francois Diederich (Editor), John Wiley & Sons; 2nd edition, 2004]; [Oezdemir, et al, Tetrahedron, 2005, 61, 9791-9798]; [Ackermann, et al, Org. Lett., 2006, 8, 3457-3460]; [Blakey, et al, J. Am. Chem. Soc, 2003, 125, 6046-6047]; [Dai, et al., Org. Lett., 2004, 6, 221-224]; [Yoshikai, et al, J. Am. Chem. Soc, 2005, 127, 17978-17979]; [Tang, et al, J. Org. Chem., 2006, 71, 2167-2169]; [Murata, et al., Synthesis, 2001, 2231-2233])).

일부 실시양태에서, 화합물 IV 합성법은 생성물 중 팔라듐의 양을 감소시키기 위한 정제 단계를 포함한다. 활성 약학 성분이 팔라듐 사양 지침(문헌 ["Guideline on the Specification Limits for Residues of Metal Catalysts" European Medicines Agency Pre-authorisation Evaluation of Medicines or Human Use, London, January 2007, Doc. Ref. CPMP/SWP/QWP/4446/00 corr.])을 충족시키도록 생성물 중 팔라듐의 양을 감소시키기 위한 정제 단계를 수행한다. 일부 실시양태에서, 생성물 중 팔라듐의 양을 감소시키기 위한 정제 단계로는 고체 트리머캅토트리아진(TMT), 폴리스티렌 결합된 TMT, 멀캅토-다공성 폴리스티렌 결합된 TMT, 폴리스티렌 결합된 에틸렌디아민, 활성탄, 유리 비드 스폰지, 스모펙스(Smopex)™, 실리카 결합된 스캐빈저, 티올 유도체화된 실리카 겔, N-아세틸시스테인, n-Bu₃P, 결정화, 추출, 1-시스테인, n-Bu₃P/락트산을 이용한 처리를 포함하나, 이에 한정되지 않는다(문헌 [Garrett et al, Adv. Synth. Catal. 2004, 346, 889-900]). 일부 실시양태에서, 활성탄으로는 DARCO^® KB-G, DARCO^® KB-WJ를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 한 양태에서, 실리카 결합된 스캐빈저로는

(여기서,

는 실리카겔을 나타낸다)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.

일부 실시양태에서, 화합물 IV를 활성탄으로 처리한다. 일부 실시양태에서, 화합물 IV를 유도체화된 실리카 겔로 처리한다. 일부 실시양태에서, 화합물 IV를 티올 유도체화된 실리카 겔로 처리한다.

일부 실시양태에서, 이어서 하기 반응식 2에 개략적으로 도시되어 있는 바와 같이 화학식 Ⅳ를 가수분해시켜 화합물 1을 수득한다.

[반응식 2]

화합물 2의 적절한 비결정질 고체 및 잔류 용매의 제거가 ICH 잔류 용매 사양을 확실하게 충족시킬 수 있도록 화합물 2를 에탄올:헵탄 슬러리로부터 단리시킨다.

일부 실시양태에서, 하기 반응식 3에 개략적으로 도시되어 있는 바와 같이 화학식 Ⅳ를 제조한다.

[반응식 3]

반응식 1에 대해 기술된 바와 같이 팔라듐 매개 반응 조건하에서 2-브로모-5-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드를 보릴화제와 반응시켜 화합물 VII을 수득한다. 상기 반응식 1에 대해 기술된 것과 같이 다른 보릴화제도 주시된다. 화합물 Ⅱ를 화합물 VII과 커플링시켜 화합물 IV를 수득한다. 화합물 IV는 상기 기술된 바와 같이 화합물 1 또는 화합물 2의 합성에 사용된다.

일부 실시양태에서, 하기 반응식 4에 개략적으로 도시되어 있는 바와 같이 화학식 Ⅳ를 제조한다.

[반응식 4]

2-브로모-5-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드의 환원적 아민화를 통해 화합물 VIII을 수득한 후, 이를 벤질이소시아네이트로 처리하여 화합물 IX를 수득한다. 이어서, 스즈키 반응 조건하에서 화합물을 IX를 화합물 Ⅲ과 커플링시킨다. 일부 실시양태에서, 화합물 IX를 화합물 Ⅲ과 커플링시키는 데 다른 금속 매개 반응 조건이 사용된다.

일부 실시양태에서, 하기 반응식 5에 개략적으로 도시되어 있는 바와 같이 화학식 Ⅵ을 제조한다.

[반응식 5]

팔라듐 촉매의 존재 하에 화합물 IX를 보릴화제로 처리하여 화합물 X을 수득한다. 이어서, 스즈키 반응 조건하에서 화합물 X을 화합물 Ⅱ와 커플링시켜 화합물 VI을 수득한다. 일부 실시양태에서, 화합물 X을 화합물 Ⅱ와 커플링시켜 화합물 VI을 수득하는 데 다른 금속 매개 반응 조건이 사용된다.

일부 실시양태에서, 화합물 1을 용매 중 수산화칼륨으로 처리하여 화합물 1, 칼륨염을 형성한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1을 용매 중 수산화리튬으로 처리하여 화합물 1, 리튬 염을 형성한다. 화합물 1을 용매 중 수산화칼슘으로 처리하여 화합물 1, 칼슘염을 형성한다.

일부 실시양태에서, 화합물 1을 용매 중 디시클로헥실아민 으로 처리하여 상응하는 염을 형성한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1을 용매 중 N-메틸-D-글루카민으로 처리하여 상응하는 염을 형성한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1을 용매 중 콜린으로 처리하여 상응하는 염을 형성한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1을 용매 중 트리스(히드록시메틸)메틸아민으로 처리하여 상응하는 염을 형성한다.

일부 실시양태에서, 화합물 1을 용매 중 아르기닌으로 처리하여 상응하는 염을 형성한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1을 용매 중 리신으로 처리하여 상응하는 염을 형성한다.

적합한 용매

포유동물, 예를 들어, 인간에게 투여될 수 있는 치료제는 하기 규정 지침에 의해 제조되어야 한다. 이러한 정부 규정 지침은 우수 제조 규정(GMP: Good Manufacturing Practice)으로 언급된다. GMP 지침에는 활성 치료제의 허용가능한 오염 수준, 예를 들어, 최종 제품 내의 잔류 용매의 양이 개설되어 있다. 바람직한 용매는 GMP 설비에 사용하기에 적합하고, 산업 안전에 대한 우려와 일치하는 용매이다. 용매의 카테고리는 예를 들어, [International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH), "Impurities: Guidelines for Residual Solvents, Q3C(R3), (November 2005)]에 규정되어 있다.

용매는 3가지 부류로 분류된다. 제1류 용매는 독성이고, 회피되어야 한다. 제2류 용매는 치료제의 제조 동안 사용에 제한이 있는 용매이다. 제3류 용매는 독성 잠재성이 낮고 인간 건강에 대해 낮은 위험성을 가진 용매이다. 제3류 용매에 대한 데이터는 이들이 급성 또는 단기 연구에서 덜 독성이고, 유전독성 연구에서 음성임을 나타낸다.

회피되어야 하는 제1류 용매로는 벤젠; 사염화탄소; 1,2-디클로로에탄; 1,1-디클로로에텐; 및 1,1,1-트리클로로에탄을 포함한다.

제2류 용매는 아세토니트릴, 클로로벤젠, 클로로포름, 시클로헥산, 1,2-디클로로에텐, 디클로로메탄,1,2-디메톡시에탄, N,N-디메틸아세트아미드, N,N-디메틸포름아미드, 1,4-디옥산, 2-에톡시에탄올, 에틸렌글리콜, 포름아미드, 헥산, 메탄올, 2-메톡시에탄올, 메틸부틸 케톤, 메틸시클로헥산, N-메틸피롤리딘, 니트로메탄, 피리딘, 술포란, 테트랄린, 톨루엔, 1,1,2-트리클로로에텐 및 크실렌이다.

독성이 낮은 제3류 용매로는 아세트산, 아세톤, 아니솔, 1-부탄올, 2-부탄올, 부틸 아세테이트, t-부틸메틸 에테르(MTBE), 쿠멘, 디메틸 술폭시드, 에탄올, 에틸 아세테이트, 에틸 에테르, 에틸 포름에이트, 포름산, 헵탄, 이소부틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 메틸 아세테이트, 3-메틸-1-부탄올, 메틸에틸 케톤, 메틸이소부틸 케톤, 2-메틸-1-프로판올, 펜탄, 1-펜타놀, 1-프로판올, 2-프로판올, 프로필 아세테이트, 및 테트라히드로푸란을 포함한다.

활성 약학 성분(API: active pharmaceutical ingredient) 중의 잔류 용매는 API의 제조로부터 발생한다. 일부 경우에, 용매는 실제 제조 기법에 의해 완전히 제거되지 않는다. API의 합성을 위한 용매를 적절히 선택하면 수율을 향상시킬 수 있거나, 예를 들어, 결정 형태, 순도 및 용해도와 같은 특징을 측정할 수 있다. 따라서, 용매는 합성 과정에서 중요한 파라미터이다.

일부 실시양태에서, 화합물 1의 염을 포함하는 조성물은 유기 용매(들)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 염을 포함하는 조성물은 잔류량의 유기 용매(들)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 염을 포함하는 조성물은 잔류량의 제3류 용매를 포함한다. 일부 실시양태에서, 유기 용매는 제3류 용매이다. 일부 실시양태에서, 제3류 용매는 아세트산, 아세톤, 아니솔, 1-부탄올, 2-부탄올, 부틸 아세테이트, t-부틸메틸 에테르, 쿠멘, 디메틸 술폭시드, 에탄올, 에틸 아세테이트, 에틸 에테르, 에틸 포름에이트, 포름산, 헵탄, 이소부틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 메틸 아세테이트, 3-메틸-1-부탄올, 메틸에틸 케톤, 메틸이소부틸 케톤, 2-메틸-1-프로판올, 펜탄, 1-펜타놀, 1-프로판올, 2-프로판올, 프로필 아세테이트, 및 테트라히드로푸란으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 제3류 용매는 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, t-부틸메틸에테르, 헵탄, 이소프로판올, 및 에탄올으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일부 실시양태에서, 화합물 1의 염을 포함하는 조성물은 검출가능한 양의 유기 용매를 포함한다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 염은 나트륨염(즉, 화합물 2)이다. 일부 실시양태에서, 유기 용매는 제3류 용매이다.

한 양태에서, 화합물 1의 염은 나트륨염, 칼륨염, 리튬 염, 칼슘염, 마그네슘 염, 암모늄염, 콜린 염, 양성자화된 디시클로헥실아민 염, 양성자화된 N-메틸-D-글루카민염, 양성자화된 트리스(히드록시메틸)메틸아민 염, 아르기닌 염, 또는 리신 염이다. 한 양태에서, 화합물 1의 염은 나트륨염이다.

다른 실시양태는 화합물 2를 포함하는 조성물로서, 여기서, 상기 조성물은 약 1% 미만인 검출가능한 양의 용매를 포함하고, 여기서, 상기 용매는 1,2-디메톡시에탄, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 테트라히드로푸란, 메탄올, 에탄올, 헵탄, 및 2-프로판올로부터 선택된다. 추가의 실시양태는 화합물 2를 포함하는 조성물로서, 여기서, 상기 조성물은 약 5,000 ppm 미만인 검출가능한 양의 용매를 포함한다. 추가의 다른 실시양태는 화합물 2를 포함하는 조성물로서, 여기서, 용매의 검출가능한 양은 약 5,000 ppm 미만, 약 4,000 ppm 미만, 약 3,000 ppm 미만, 약 2,000 ppm 미만, 약 1,000 ppm 미만, 약 500 ppm, 또는 약 100 ppm 미만이다.

특정 용어

달리 언급되지 않는 한, 명세서 및 특허청구범위를 비롯한 본 출원에서 사용되는 하기 용어는 하기 제공된 정의를 가진다. 명세서 및 첨부된 특허청구범위에서 사용되는 바, 단수 형태의 용어인 "하나"("a," "an")" 및 "그"("the")는 문맥상 달리 명백히 지정하지 않는 한, 복수의 지시 대상을 포함한다. 달리 명시하지 않는 한, 당업계의 기술에 속하는 질량분광법, NMR, HPLC, 단백질 화학, 유기 합성, 생화학, 재조합 DNA 기법 및 약리학의 통상적인 방법이 사용된다. 본 출원에서, "또는"의 사용은 달리 언급되지 않는 한, "및/또는"을 의미한다. 추가로, 용어 "~를 포함하는" 뿐만 아니라, 예를 들어, "~들을 포함한다," "~를 포함하다" 및 "포함된"과 같은 다른 형태의 사용에는 제한이 없다.

본원에서 사용되는 바, "약학적으로 허용되는 부형제"라는 용어는 활성 약학 성분(API)을 포유동물에 투여하기에 적합한 형태로 가공하는 것을 허용하는 물질, 예를 들어, 담체, 희석제, 안정화제, 분산제, 현탁제, 증점제 등을 의미한다. 한 양태에서, 포유동물은 인간이다. 약학적으로 허용되는 부형제는 화합물(즉, API)의 원하는 생물학적 활성 또는 원하는 특성을 실질적으로 파괴하지 않고, 비교적 비독성인 물질을 의미하며, 즉, 상기 물질이 바람직하지 못한 생물학적 효과를 야기시키지 않거나, 상기 물질이 함유된 조성물의 임의의 성분과 유해한 방식으로 상호작용하지 않으면서 개체에 투여되는 것을 의미한다.

"활성 약학 성분" 또는 API는 원하는 생물학적 활성 또는 원하는 특성을 지니는 화합물을 의미한다. 일부 실시양태에서, API는 화합물 1이다. 일부 실시양태에서, API는 화합물 2이다. 본원에서는 순도가 80% 초과, 85% 초과, 90% 초과, 95% 초과, 96% 초과, 97% 초과, 98% 초과, 98% 초과, 또는 99% 초과인 것인 활성 약학 성분(API), 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)을 제공한다. 구체적인 실시양태에서, 본원에서는 순도가 80% 초과, 85% 초과, 90% 초과, 95% 초과, 96% 초과, 97% 초과, 98%, 초과, 또는 99% 초과인 것인 활성 약학 성분(API), 화합물 2를 제공한다.

본원에서 사용되는 바, "약학 조합"이라는 용어는 1 초과의 활성 성분을 혼합하거나 조합시킴으로써 생성된 생성물을 의미하고, 이는 활성 성분의 고정형 조합물 및 비고정형 조합물, 둘 모두를 포함한다. "고정형 조합물"이라는 용어는 활성 성분, 예를 들어, 화합물 1 및 공동 작용제가 단일의 엔티티 또는 제형의 형태로 동시에 환자에게 투여되는 것을 의미한다. "비고정형 조합물"이라는 용어는 활성 성분, 예를 들어, 화합물 1 및 공동 작용제가 별개의 엔티티로 동시에, 함께 또는 특별한 개입 시간에 대한 제한이 없이 순차적으로 환자에 투여되는 것을 의미하고, 여기서, 상기 투여는 환자의 체내에 2가지 화합물을 효과적인 수준으로 제공한다. 비고정형 조합물은 또한 칵테일 요법, 예를 들어, 3가지 이상의 활성 성분을 투여하는 것에 적용된다.

"약학 조성물"이라는 용어는 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물과 다른 화학적 성분, 예를 들어, 담체, 안정화제, 희석제, 분산제, 현탁제, 증점제, 부형제 등의 혼합물을 의미한다. 약학 조성물은 화합물의 포유동물로의 투여를 촉진시킨다.

본원에서 사용되는 바, 제제들로 구성된 조합물을 투여한다는 것은 단일의 조성물로, 또는 하나 이상의 제제가 하나 이상의 다른 제제와 별개로 투여되는 병용 요법으로 기술된 제제들을 투여하는 것을 포함한다.

"알킬"기는 지방족 탄화수소기를 의미한다. 알킬 부분은 분지쇄, 직쇄 또는 시클릭이다. 알킬기는 "C₁-C₆ 알킬"로 지정될 수 있다. 한 양태에서, 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 네오펜틸, 헥실, 에테닐, 프로페닐, 알릴, 부테닐, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등으로부터 선택된다.

"검출가능한 양"은 표준 분석 방법(예를 들어, 이온 크로마토그래피, 질량 분석법, NMR, HPLC, 기체 크로마토그래피, 원소 분석, IR 분광법, 고주파 유도 결합형 플라즈마 발광 분석법, USP<231>Method Ⅱ 등)(문헌 ([ICH guidances, Q2A Text on Validation of Analytical Procedures(March 1995)] 및 [Q2B Validation of Analytical Procedures: Methodology (November 1996)]))을 이용하여 측정가능한 양을 의미한다.

본원에서 사용되는 바, 제형, 조성물 또는 성분과 관련된 "허용되는"이라는 용어는 치료받는 피험체의 전반적인 건강 상태에 대해 어떤 지속적인 유해한 효과도 가지지 않는 것을 의미한다.

본원에서 사용되는 바, "유효량" 또는 "치료학상 유효량"이라는 용어는 치료되는 질환 또는 병증의 증상 중 하나 이상을 다소 경감시키는, 투여되는 제제의 충분한 양을 의미한다. 상기 결과는 질병의 증상, 증후 또는 원인의 감소 및/또는 완화, 또는 생물학적 시스템의 임의의 다른 원하는 변화일 수 있다. 예를 들어, 치료학적 용도에 대한 "유효량"은 질환 증상을 임상적으로 유의적으로 감소시키는 데 필요한 본원에 개시된 화합물을 포함하는 조성물의 양이다. "치료학상 유효량"이라는 용어는 예를 들어, 예방학적 유효량을 포함한다. 유효량은 특정 환자 및 질환 수준에 기초하여 선택될 것이다. "유효량" 또는 "치료학상 유효량"은 약물의 대사, 피험체의 연령, 체중, 일반적인 상태, 치료되는 병증, 치료되는 병증의 중증도, 및 주치의의 판단의 다양성으로 인해 피험체마다 다르다는 것을 이해하여야 한다. 한 실시양태에서, 임의의 개별적 사례에서 적절한 "유효량"은 예를 들어, 용량 점증 연구와 같은 기법을 이용하여 결정된다.

본원에서 사용되는 바, "공동 투여" 등의 용어는 선택된 치료제들을 1명의 환자에게 투여함을 포함한다는 것을 의미하고, 이는 제제가 동시에 또는 상이한 시간에 동일하거나 상이한 투여 경로에 의해 투여되는 치료 요법을 포함하는 것으로 한다.

본원에서 사용되는 바, "증진시키다" 또는 "증진시키는"이라는 용어는 효능 또는 지속기간에서 원하는 효과를 증가시키거나 연장시키는 것을 의미한다. 따라서, 치료제의 효과를 증진시키는 것에 관해서는, "증진시키는"이라는 용어는 효능 또는 지속기간에서 시스템에 대한 다른 치료제의 효과를 증가시키거나 연장시키는 능력을 의미한다. 본원에서 사용되는 바, "증진시키는 유효량"은 원하는 시스템에서 또 다른 치료제의 효과를 증진시키는데 적합한 양을 의미한다.

"키트" 및 "제조 물품"은 동의어로서 사용된다.

본원에 개시된 화합물의 "대사산물"은 화합물이 대사되는 경우에 형성되는 화합물의 유도체이다. "활성 대사산물"이라는 용어는 화합물이 대사(생체변환)되는 경우에 형성되는 화합물의 생물학상 활성인 유도체를 의미한다. 본원에서 사용되는 바, "대사된"이라는 용어는 특정 물질이 유기체에 의해 변경되는 전체적인 과정(가수분해 반응 및 효소에 의해 촉매되는 반응을 포함하나, 이에 한정되지 않는다)을 의미한다. 따라서, 효소는 화합물에서 특정한 구조적 변화를 발생시킬 수 있다. 예를 들어, 시토크롬 P450은 다양한 산화적 및 환원적 반응을 촉매화하며, 우리딘 디포스페이트 글루쿠로닐트랜스퍼아제(UGT: diphosphate glucuronyltransferases)는 활성화된 글루쿠론산 분자의 방향족 알콜, 지방족 알콜, 카르복실산, 아민 및 자유 술피드릴기로의 전달(예를 들어, 접합 반응)을 촉매화한다. 추가로, 대사에 대한 정보는 문헌 [The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th Edition, McGraw-Hill (1996)]에서 이용가능하다. 한 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물의 대사산물은 화합물의 숙주로의 투여 및 숙주로부터 유래된 조직 샘플의 분석, 또는 시험관내에서의 화합물과 간 세포의 인큐베이션 및 생성된 화합물의 분석에 의해 확인된다.

본원에서 사용되는 바, "조절하다"라는 용어는 단지 비제한적인 일례로 표적의 활성을 증진시키거나, 표적의 활성을 억제하거나, 표적의 활성을 제한하거나, 표적의 활성을 확장시키는 것을 비롯한, 표적의 활성을 변경시키기 위해 표적과 직접 또는 간접적으로 상호작용하는 것을 의미한다.

본원에서 사용되는 바, "조절제"라는 용어는 표적과 직접 또는 간접적으로 상호작용하는 분자를 의미한다. 상호작용은 효능제 및 길항제의 상호작용을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.

본원에서 사용되는 바, "효능제"라는 용어는 특이적 수용체에 결합하여 세포에서 반응을 자극하는 분자, 예를 들어, 화합물, 약물, 효소 활성제 또는 호르몬 조절제를 의미한다. 효능제는 동일한 수용체에 결합하는 내인성 리간드(예를 들어, 프로스타글란딘, 호르몬 또는 신경전달물질)의 작용을 모방한다.

본원에서 사용되는 바, "길항제"라는 용어는 다른 분자의 작용 또는 수용체 부위의 활성을 감소, 억제 또는 방해하는 분자, 예를 들어, 화합물을 의미한다. 길항제는 경쟁적 길항제, 비경쟁적 길항제, 불경쟁적 길항제, 부분 효능제 및 역효능제를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.

경쟁적 길항제는 수용체를 활성화시키지 않으면서, 내인성 리간드 또는 효능제로서 동일한 결합 부위(활성 부위)에서 수용체에 가역적으로 결합한다.

비경쟁적 길항제(알로스테릭 길항제로도 공지되어 있다)는 효능제로부터 명확히 분리된 결합 부위에 결합하여, 다른 결합 부위를 통해 그 수용체에 작용한다. 비경쟁적 길항제는 결합을 위해 효능제와 경쟁하지 않는다. 결합된 길항제는 그 수용체에 대해 효능제의 친화도를 감소시킬 수 있거나, 또는 별법으로 효능제가 결합한 후 수용체 활성화에 필요한 수용체에서의 입체구조 변화를 방해할 수 있다.

불경쟁적 길항제는 분리된 알로스테릭 결합 부위에 결합할 수 있기 전에 효능제에 의해 수용체 활성화를 필요로 한다는 점에서 비경쟁적 길항제와 다르다.

부분 효능제는 주어진 수용체에서, 최대 수용체 점유 후 발생하는 작용 반응의 크기가 다를 수 있는 약물로서 정의된다. 비록 부분 효능제도 효능제이기는 하지만, 완전 효능제와 공동 투여되는 경우, 이는 수용체 점유에 대해 완전 효능제와 경쟁하고, 완전 효능제만을 단독으로 사용하였을 때 관찰되는 수용체 활성화를 전체적으로 감소시키면서 경쟁적 길항제로서 작용할 수 있다.

역효능제는 길항제와 유사한 효과를 가질 수 있지만, 상이한 한 세트의 하류 생물학적 반응을 유발한다. 내인성 또는 기초 활성을 나타내는, 본질적으로 활성인 수용체는 역효능제를 가질 수 있고, 이는 전통적인 길항제와 같이, 결합 효능제의 효과를 차단할 뿐만 아니라, 수용체의 기초 활성을 억제한다.

"피험체" 또는 "환자"라는 용어는 포유동물을 포함한다. 한 양태에서, 포유동물은 인간이다. 또 다른 양태에서, 포유동물은 비인간 영장류, 예를 들어, 침팬지, 및 다른 유인원 및 원숭이 종이다. 한 양태에서, 포유동물은 가축, 예를 들어, 소, 말, 양, 염소 또는 돼지이다. 한 양태에서, 포유동물은 애완동물, 예를 들어, 토끼, 개 또는 고양이이다. 한 양태에서, 포유동물은 실험실 동물, 예를 들어, 설치류, 예를 들어, 래트, 마우스 및 기니아 피그 등이다.

"생체이용률"은 연구되는 동물 또는 인간의 전신 순환으로 전달되는, 투여된 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물의 중량의 백분율을 의미한다. 정맥내로 투여된 경우의 약물의 전체 노출(AUC_(0-∞))은 보통 100% 생체이용률 (F%)로 정의된다. "경구 생체이용률"은 정맥내 주사와 비교하여, 약학 조성물이 경구적으로 섭취된 경우, 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물이 전신 순환으로 흡수되는 정도를 의미한다.

"혈장 농도"는 포유동물의 혈액의 혈장 성분 중 화합물 1의 농도를 의미한다. 화합물 1의 혈장 농도는 대사 및/또는 다른 치료제와의 대사와 관련된 다양성으로 인해 피험체 사이에서 유의하게 달라질 수 있음을 이해하여야 한다. 한 양태에서, 화합물 1의 혈장 농도는 피험체마다 다르다. 유사하게, 최대 혈장 농도(C_max) 또는 최대 혈장 농도에 도달하기 위한 시간 (T_최대), 또는 혈장 농도 시간 곡선하 총면적(AUC_(0-∞))과 같은 값은 피험체마다 다르다. 이러한 다양성으로 인해, 한 실시양태에서, 화합물 1의 "치료학상 유효량"을 구성하는데 필요한 양은 피험체마다 다양하다.

"약물 흡수" 또는 "흡수"는 전형적으로 약물의 투여 부위로부터 장벽을 가로질러 혈관 또는 작용 부위로의 약물의 이동(예를 들어, 위장관으로부터 문맥 또는 림프계로 이동하는 약물) 과정을 의미한다.

"혈청 농도" 또는 "혈장 농도"는 전형적으로 투여 후에 혈류로 흡수된, 혈청 1 ㎖, 1 ㎗ 또는 1 ℓ당 치료제의 ㎎, ㎍ 또는 ng로 측정되는 혈청 또는 혈장 농도를 기재한다. 혈장 농도는 전형적으로 ng/㎖ 또는 ㎍/㎖로 측정된다.

"약력학적 성질"은 작용 부위에서 약물의 농도에 비한 관찰된 생물학적 반응을 결정하는 인자를 의미한다.

"약동학"은 작용 부위에서 약물의 적절한 농도의 달성 및 유지를 결정하는 인자를 의미한다.

본원에서 사용되는 바, "항정상태"는 투여되는 약물의 양이 하나의 투여 간격 내에서 제거되는 약물의 양과 동등하여, 안정기 또는 일정한 혈장 약물 노출을 발생시키는 것이다.

본원에서 사용되는 바, "치료하다" 또는 "치료"라는 용어는 질병 또는 질환의 임의의 치료, 예를 들어, 질병 또는 질환에 걸리기 쉬우나, 아직 질병 또는 질환에 걸린 것으로 진단받지 않은 피험체에서 질병 또는 질환이 발생하지 못하도록 예방하는 것; 질환 또는 질병의 발달을 억제하는 것, 질병 또는 질환을 완화시키는 것, 질병 또는 질환의 회귀를 유발시키는 것, 질병 또는 질환에 의해 유발된 병증을 완화시키는 것, 질환 또는 질병의 증상을 예방학적 및/또는 치료학적으로 중단시키는 것과 같이 질병 또는 질환을 억제하는 것을 의미한다. 따라서, 본원에서 사용되는 바, "치료하다"라는 용어는 "예방하다"라는 용어와 동의어로서 사용된다.

약학 조성물/제형

약학 조성물은 활성 화합물을 약학적으로 사용되는 제제로 가공하는 것을 촉진하는 부형제 및 보조제를 포함하는 하나 이상의 생리학상 허용되는 담체를 이용하여 통상적인 방식으로 제제화된다. 적합한 기법, 담체 및 부형제는, 예를 들어, 문헌 ([Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995)]; [Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975]; [Liberman, H. A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980]; 및 [Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkinsl999)](이들 문헌은 이의 전문이 참고로 포함된다))에서 발견되는 것을 포함한다.

경구 투여를 위해, 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)은 활성 화합물과 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 조합시킴으로써 제제화된다. 이러한 담체는 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)이 치료받게 되는 환자에 의한 경구적으로 섭취될 수 있도록 정제, 분말, 환약, 당의정, 캡슐, 액체, 겔, 시럽, 엘릭서, 슬러리, 현탁액 등으로 제제화될 수 있도록 한다.

약학 조성물은 1종 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제, 및 유리 산 또는 유리 염기 형태, 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 활성 성분으로서 화합물 1을 포함할 것이다.

본원에서 기술된 약학 조성물은 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에서 기술된 약학 조성물은 화합물 1을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에서 기술된 약학 조성물은 비결정질 화합물 1을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에서 기술된 약학 조성물은 화합물 2를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에서 기술된 약학 조성물은 비결정질 화합물 2를 포함한다.

본원에서 기술된 약학 조성물은 (a) 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2); 및 하기: (b) 결합제; (c) 붕해제; (d) 충전제(희석제); (e) 윤활제; (f) 활택제(유동 증진제); (g) 압축 보조제; (h) 착색제; (i) 감미제; (j) 방부제; (k) 현탁제/분산제; (l) 필름 형성제/코팅; (m) 향미제; (o) 인쇄용 잉크; (p) 가용화제; (q) 알칼리화제; (r) 완충제; (s) 항산화제; (t) 발포제 중 하나 이상을 포함한다.

일부 실시양태에서, 본원에서 기술된 약학 조성물은 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2) 이외에도, 하기: (a) 스테아린산 마그네슘; (b) 락토스; (c) 미세결정질 셀룰로스; (d) 규산화된 미세결정질 셀룰로스; (e) 만닛톨; (f) 전분(옥수수); (g) 이산화규소; (h) 이산화티타늄; (i) 스테아린산; (j) 나트륨 전분 글리콜레이트; (k) 젤라틴; (l) 활석; (m) 수크로스; (n) 아스파탐; (o) 스테아린산 칼슘; (p) 포비돈; (q) 전호화 전분; (r) 히드록시 프로필 메틸셀룰로스; (s) OPA 제품(코팅 & 잉크); (t) 크로스카멜로스; (u) 히드록시 프로필 셀룰로스; (v) 에틸셀룰로스; (w) 인산칼슘 (이염기성); (x) 크로스포비돈; (y) 셸락(및 유약); (z) 탄산나트륨 중 하나 이상을 포함한다.

한 실시양태에서, 경구용 약학 제제는 하나 이상의 고체 부형제를 본원에 기술된 화합물 중 하나 이상과 혼합하고, 임의로 생성된 혼합물을 분쇄시키고, 원하는 경우, 적합한 보조제를 첨가한 후에 과립 혼합물을 가공하여 정제를 수득함으로써 수득된다. 적합한 부형제는 특히 충전제, 예를 들어, 당(락토스, 수크로스, 만닛톨 또는 소르비톨 포함); 셀룰로스 제제, 예를 들어, 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 트래거캔스 검, 메틸셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 규산화된 미세결정질 셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스; 또는 기타 다른 것, 예를 들어, 폴리비닐피롤리돈(PVP 또는 포비돈) 또는 인산칼슘이다. 원하는 경우, 붕해제, 예를 들어, 가교된 크로스카멜로스 나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 아가, 또는 알긴산 또는 이의 염, 예를 들어, 알긴산나트륨이 첨가된다.

한 실시양태에서, 본원에 기술된 약학 조성물은 수성 경구용 분산액, 고체 경구 제형, 신속 용해 제형, 발포 제형, 동결건조된 제형, 정제, 캡슐제, 방출 조절형 제형, 장용 코팅정, 흡입 분말, 흡입 분산액, Ⅳ 제형을 포함하나, 이에 한정되지 않는 임의의 적합한 제형으로 제제화된다.

추가의 실시양태에서, 본원에서 제공하는 약학 조성물은 압축 정제, 습제 정제, 급속 용해 정제, 다중 압축 정제, 또는 장용 코팅정, 당의정, 또는 필름 코팅정로서 제공될 수 있다.

약학 제형은 다양한 방법으로 제제화될 수 있고, 이는 즉효성, 서방형, 및 지연 방출형을 비롯한 다양한 약물 방출 프로파일을 제공한다. 일부 경우에서는 약물 투여 후 특정 시간이 경과할 때까지는 약물이 방출되지 못하게 하여(즉, 지효성) 소정 시간 동안에 걸쳐 실질적으로 연속 방출될 수 있도록 하거나(즉, 서방형), 약물 투여 후 즉시 방출될 수 있도록 할 수 있다(즉, 즉효성).

일부 실시양태에서, 제제는 예를 들어, 원하는 경우, 주 1회, 주 2회, 주 3회, 주 4회, 주 5회, 격일로 1회, 1일 1회, 1일 2회(b.i.d.), 또는 1일 3회(t.i.d.) 투여가 가능한 치료학상 유효량의 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)을 제공한다. 한 실시양태에서, 제제는 1일 1회 투여가 가능한 치료학상 유효량의 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)을 제공한다.

한 실시양태에서, 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)은 1일 1회 투여를 위한 즉효성 형태로 제제화된다. 일반적으로 말하자면, 치료학적 효과를 유도하는 데 유효한 기간 동안 생체내에서 유효한 것으로 밝혀진 농도에 상응하는 혈장 수준을 달성하는 데 효과적인 양의 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)을 투여하고자 할 것이다.

일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2) 및 하나 이상의 부형제를 건식으로 블렌딩하고, 실질적으로는 경구 투여 후 10분 미만, 약 15분 미만, 약 20분 미만, 약 25분 미만, 약 30분 미만, 약 35분 미만, 약 40분 미만이라는 시간 이내에 붕해되어 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2) 제제를 위장관액 내로 방출시키는 약학 조성물을 제공하는 데 충분한 정도로 경질인 매스, 예를 들어, 정제로 압축시킨다.

일부 실시양태에서, 본원에서 제공하는 즉효성 제형의 약학 조성물은 치료학상 활성인 성분 또는 조합물을 75% 이상으로 방출할 수 있고/거나, 문헌 [USP XXII, 1990 (The United States Pharmacopeia.)]에 기재되어 있는 바와 같은, 정제 코어에 포함되어 있는 특정의 치료제 또는 조합물로 이루어진 즉효성 정제에 대한 붕해 또는 용해 요건을 충족시킨다. 즉효성 약학 조성물로는 캡슐제, 정제, 경구용 액제, 분제, 비드, 펠릿, 입자 등을 포함한다.

약학 조성물에 사용되는 부형제는 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)과의 화합성, 및 원하는 제형의 방출 프로파일 특성에 기초하여 선택되어야 한다. 부형제의 예로는 예를 들어, 결합제, 현탁제, 붕해제, 충전제, 계면활성제, 가용화제, 안정화제, 윤활제, 습윤제, 희석제 등을 포함한다.

결합제는 경구용 고체 제형의 제제에 점착성을 부여한다: 분제로 충전된 캡슐제 제제의 경우, 결합제는 연질 또는 경질 셸 캡슐제를 채우는 플러그 형성을 지원하고, 정제 제제의 경우, 결합제는 압축 후에도 정제가 온전한 상태로 유지될 수 있도록 하고, 압축 또는 충전 단계 이전에 혼합물을 균일하게 하는 데 도움을 준다.

일부 실시양태에서, 경구용 고체 제형은 최대 40%까지 결합제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 결합제(들)는 전분, 당, 포비돈, 셀룰로스 또는 변형된 셀룰로스, 예를 들어, 미세결정질 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스, 락토스, 또는 당 알콜, 크실리톨, 소르비톨 또는 말티톨로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 결합제는 히드록시프로필 메틸 셀룰로스이다. 일부 실시양태에서, 결합제는 히프로멜로스(예를 들어, Methocel E5)이다.

일반적으로, 분제로 충전된 젤라틴 캡슐제 제제에서는 결합제가 20-70%의 수준으로 사용된다. 정제 제제에서의 결합제 사용 수준은 직접 압축 여부, 습윤 과립화 여부, 롤러 압밀화 여부, 또는 그 자체가 중간 정도의 결합제로서 작용하는 다른 부형제, 예를 들어, 충전제의 사용 여부 등에 따라 달라진다.

분산제, 및/또는 점도 조절제로는 액체 매질 또는 과립화 방법 또는 블렌드 방법을 통해 약물의 확산 또는 균질성을 조절하는 물질을 포함한다. 일부 실시양태에서, 이러한 제제는 또한 코팅 또는 부식 매트릭스의 효과를 촉진시킨다.

희석제는 압축을 촉진하기 위해 조성물의 벌크를 증가시키거나, 캡슐제 충전을 위한 균질한 블렌드를 위해 충분한 벌크를 생성시킨다.

"붕해시키다"라는 용어는 위장관액과 접촉하는 경우에 제형의 용해 및 분산 둘 모두를 포함한다. "붕해 작용제 또는 붕해제"는 물질의 붕괴 또는 붕해를 촉진시킨다. 일부 실시양태에서, 경구용 고체 제형은 최대 15 w/w%까지의 붕해제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 붕해제는 크로스카멜로스 나트륨이다. 또 다른 양태에서, 붕해제는 나트륨 전분 글리콜레이트 또는 크로스포비돈이다.

충전제는 화합물, 예를 들어, 락토스, 탄산칼슘, 인산칼슘, 이염기성 인산칼슘, 황산칼슘, 미세결정질 셀룰로스, 셀룰로스 분말, 덱스트로스, 덱스트레이트, 덱스트란, 전분, 전호화 전분, 수크로스, 크실리톨, 락티톨, 만닛톨, 소르비톨, 염화나트륨, 폴리에틸렌 글리콜 등을 포함한다.

한 양태에서, 충전제는 락토스(예를 들어, 일수화물)이다. 또 다른 양태에서, 충전제는 만닛톨, 또는 이인산칼슘이다. 또 다른 양태에서, 충전제는 만닛톨, 미세결정질 셀룰로스, 이인산칼슘 또는 소르비톨이다.

위장관액은 본원에 기술된 조성물 또는 이의 등가물의 경구 투여 후의 피험체의 위 분비액 또는 피험체의 타액이다. "위 분비액의 등가물"은, 예를 들어, 위 분비액과 유사한 내용물 및/또는 pH를 가진 시험관내 액체, 예를 들어, 1% 나트륨 도데실 술페이트 용액 또는 0.1 N HCl 수용액을 포함한다. 추가로, 모의 장액(USP)은 pH 6.8의 수성 인산염 완충 시스템이다.

윤활제 및 활택제는 물질의 부착 또는 마찰을 방지하거나, 감소시키거나, 억제하는 화합물이다. 한 양태에서, 경구용 고체 제형은 약 0.25 w/w% 내지 약 2.5 w/w%의 윤활제를 포함한다. 또 다른 양태에서 경구용 고체 제형은 약 0.5 w/w% 내지 약 1.5 w/w%의 윤활제를 포함한다.

일부 실시양태에서, 본원에서 기술된 고체 제형은 정제(즉효성 정제, 서방출형 정제, 지효성 정제, 장용 코팅정, 현탁 정제, 신속 용해 정제, 바이트 붕해성 정제, 신속 붕해성 정제, 발포 정제, 또는 캐플릿 포함), 환제, 분제(패키징된 멸균 분제, 분산가능한 분제, 또는 발포 분제 포함), 캡슐제(연질 또는 경질 캡슐제 둘 모두, 예를 들어, 동물 유래 젤라틴 또는 식물 유래 HPMC로 제조된 캡슐제, 또는 "스프링클(sprinkle) 캡슐" 포함), 고체 분산액, 다중미립자 제형, 펠릿, 또는 과립제 형태이다.

다른 실시양태에서, 약학 제제는 분제 형태이다. 추가의 다른 실시양태에서, 약학 제제는 즉효성 정제를 포함하나, 이에 한정되지 않는 정제 형태이다. 추가로, 본원에 기술된 약학 제제는 단일 투여량 또는 다중 투여량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 약학 제제는 2개, 또는 3개, 또는 4개의 정제로 투여된다.

일부 실시양태에서, 고체 제형, 예를 들어, 정제, 발포 정제, 및 캡슐제는 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)과 하나 이상의 약학 부형제를 혼합시켜 벌크 블렌드 조성물을 형성시킴으로써 제조된다. 상기 벌크 블렌드 조성물이 균질성이라고 언급하는 경우, 이는 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2) 입자가 조성물 전체에 고르게 분산되어 있음으로써 조성물이 동등하게 효과적인 단위 제형, 예를 들어, 정제, 환제, 또는 캡슐제로 용이하게 세분될 수 있다는 것을 의미한다. 한 실시양태에서, 개별 단위 제형 또한 경구 섭취 또는 희석제와의 접촉 후에 붕해되는 필름 코팅을 포함한다. 한 실시양태에서, 한 실시양태에서, 이러한 제제는 종래 기법에 의해 제조된다.

종래 기법으로는 예를 들어, (1) 건식 혼합, (2) 직접 압축, (3) 밀링, (4) 건식 또는 비수성 과립화, (5) 습식 과립화, 또는 (6) 융합과 같은 방법들 중 하나 또는 이의 조합을 포함한다. 예를 들어, 문헌 [Lachman et al., The Theory and Practice of Industrial Pharmacy (1986)]을 참조할 수 있다. 다른 방법으로는 예를 들어, 분무 건조, 팬 코팅, 용융 과립화, 과립화, 유동층 분무 건조 또는 코팅(예를 들어, 워스터(wurster) 코팅), 접선형 코팅, 탑 분무, 타정, 압출 등을 포함한다.

압축된 정제는 상기 기술된 벌크 블렌드 제제를 압밀화시켜 제조된 고체 제형이다. 다양한 실시양태에서, 입안에서 용해되도록 디자인된 압축 정체는 하나 이상의 향미제를 포함할 것이다. 다른 실시양태에서, 압축 정제는 최종 압축 정제를 감싸고 있는 필름을 포함할 것이다. 일부 실시양태에서, 필름 코팅은 환자가 적응하는 데 도움을 준다(예를 들어, 오파드라이(Opadry)^® 코팅 또는 당 코팅). 오파드라이^®를 포함하는 필름 코팅의 범위는 전형적으로 정제 중량의 약 1% 내지 약 5%이다. 다른 실시양태에서, 압축 정제는 하나 이상의 부형제를 포함한다.

본원에서는 활성 성분, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 프로드럭; 및 하나 이상의 타정 부형제의 조합을 포함하는 것으로서, 종래 타정 공정을 사용하여 정제 코어를 형성한 후, 코어를 코팅하는 것을 포함하는, 필름 코팅된 제형의 약학 조성물을 제공한다. 종래 과립화 방법을 사용하여, 예를 들어, 습식 또는 건식 과립화하고, 임의로 과립을 분쇄한 후, 이어서 압축 및 코팅함으로써 정제 코어를 제조할 수 있다.

본원에서는 활성 성분, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 프로드럭; 및 장용 코팅된 제형에서 사용하기 위한 하나 이상의 방출 조절 부형제의 조합을 포함하는, 장용 코팅된 제형의 약학 조성물을 추가로 제공한다. 약학 조성물은 또한 비방출 조절 부형제도 포함한다.

장용 코팅은 위산 작용에 대해서 저항하지만, 장에서는 용해 또는 붕해되는 코팅이다.

한 양태에서, 본원에 개시된 경구용 고체 제형은 장용 코팅(들)을 포함한다. 장용 코팅은 하기: 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트; 메틸 아크릴레이트-메타크릴산 공중합체; 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트; 히드록시 프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트; 히드록시 프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트(히프로멜로스 아세테이트 숙시네이트); 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트(PVAP); 메틸 메타크릴레이트-메타크릴산 공중합체; 메타크릴산 공중합체, 셀룰로스 아세테이트(및 이의 숙시네이트 및 프탈레이트 버전); 스티롤 말레산 공중합체; 폴리메타크릴산/아크릴산 공중합체; 히드록시에틸 에틸 셀룰로스 프탈레이트; 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트; 셀룰로스 아세테이트 테트라히드로프탈레이트; 아크릴산 수지; 셸락 중 하나 이상을 포함한다.

장용 코팅은 정제, 환제, 캡슐제, 펠릿, 비드, 과립, 입자 등이 소장에 도달할 때까지는 용해되지 않도록 정제, 환제, 캡슐제, 펠릿, 비드, 과립, 입자 등의 위에 도포된 코팅이다.

당의정은 당 코팅이 감싸고 있는 압축 정제로서, 이는 불쾌한 맛 또는 냄새를 차폐시키고, 정제가 산화되지 못하도록 하는 데 유익할 수 있다.

필름 코팅정은 박층 또는 필름 형태의 수용성 물질로 덮힌 압축 정제이다. 필름 코팅으로는 히드록시에틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜 4000, 및 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 필름 코팅은 당 코팅과 같은 일반적인 특징들을 부여한다. 다중 압축 정제는 1회 초과의 압축 사이클에 의해 제조된 압축 정제로서, 그 예로는 층이 있는 정제, 프레스 코팅정 또는 건식 코팅정을 포함한다. 일부 실시양태에서, 정제는 신속하고 능동적인 방출을 위해 즉시 붕해될 수 있도록 허용하는 pH에는 비의존성인 수용성 필름 코팅(예를 들어, 오파드라이 제품)으로 코팅된다.

일부 실시양태에서, 본원에서 제공하는 약학 조성물은 방출 조절형 제형이다. 본원에서 사용되는 바, "방출 조절형"이라는 용어는 경구적으로 투여되었을 때에 활성 성분(들)의 방출 속도 또는 위치가 즉효성 제형의 것과는 상이한 제형을 의미한다. 방출 조절형 제형은 지연 방출형, 서방출형, 연장 방출형, 지효성 방출형, 박동성 방출형, 변형 방출형, 표적 방출형, 프로그래밍된 방출형을 포함한다. 방출 조절형 제형의 약학 조성물은 매트릭스 방출 조절형 장치, 삼투압 방출 조절형 장치, 다중미립자 방출 조절형 장치, 이온 교환 수지, 장용 코팅, 다층 코팅, 및 이의 조합을 포함하나, 이에 한정되지 않는 각종의 변형된 방출 장치 및 방법을 사용함으로써 제조될 수 있다. 활성 성분(들)의 방출 속도 또한 입자 크기를 달리함으로써 변형될 수 있다.

즉효성 조성물과 달리, 방출 조절형 조성물은 소정의 프로파일에 따라 장기간에 걸쳐 제제를 인간에게 전달할 수 있다. 그러한 방출 속도를 통해 장기간 동안 제제를 치료학상 유효 수준으로 제공할 수 있으며, 이로써 보다 장기간 동안 약리학상의 반응을 나타낼 수 있다. 상기와 같은 보다 장기간 동안의 반응은 상응한 즉효성 제제로는 달성될 수 없는 내재된 많은 이점들을 제공한다. 한 양태에서, 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로 이루어진 방출 조절형 조성물은 장기간 동안 화합물 1을 치료학상 유효 수준으로 제공하며, 이로써 이로써 보다 장기간 동안 약리학상의 반응을 나타낸다.

본원에서 사용되는 바, 지연 방출형이라는 것은 지연 방출형과 같은 변형이 없었다면 달성될 수 없는 위치에 대해 보다 멀리 떨어져 있는 장관 중의 일반적으로 예측이 가능한 일부 위치에 방출이 도달할 수 있도록 하는 전달을 의미한다. 일부 실시양태에서, 방출을 지연시키는 방법은 코팅이다. 임의의 코팅은 장용 코팅이 약 pH 5 미만인 위장관액 중에는 용해되지 않지만, 약 pH 5 이상에서는 용해될 수 있도록 하는 충분한 두께로 적용되어야 한다.

일부 실시양태에서, 본원에서 제공하는 약학 조성물은 매트릭스 방출 조절형 장치를 사용하여 제작된 변형된 방출 제형으로 존재한다(문헌 [Takada et al in "Encyclopedia of Controlled Drug Delivery," Vol. 2, Mathiowitz ed., Wiley, 1999] 참조).

한 실시양태에서, 변형된 방출 제형의 본원에서 제공하는 약학 조성물은, 수 팽윤성, 부식성, 또는 가용성 중합체(합성 중합체, 및 천연적으로 발생된 중합체 및 유도체 포함), 예를 들어, 다당류 및 단백질인, 부식성 매트릭스 장치를 사용하여 제제화된다.

일부 실시양태에서, 매트릭스 방출 조절형 시스템으로는 위에서는 약물을 방출하지 못하도록 하는 장용 코팅을 포함한다.

본원에서 제공하는 약학 조성물은 단위 제형 또는 다중 제형으로 제공될 수 있다. 본원에서 사용되는 바, 단위 제형은 인간 및 동물 피험체에게 투여하는 데 적합하고, 당업계에 공지되는 바와 같이 개별적으로 패킹된, 물리적으로 분리된 단위를 의미한다. 각 단위 용량은 필요한 약학 담체 또는 부형제와 관련하여, 원하는 치료학적 효과를 발휘하는 데 충분한, 활성 성분(들)의 소정의 양을 포함한다. 단위 제형의 예로는 개별적으로 패킹된 정제 및 캡슐제를 포함한다. 단위 제형은 이의 분획으로 또는 그 다수가 투여될 수 있다. 다중 제형은 분리된 단위 제형이 투여되도록 단일 용기 중에 패킹되어 있는 다수의 동일한 단위 제형이다. 다중 제형의 예로는 병에 있는 정제 또는 캡슐제를 포함한다.

다른 실시양태에서, 본원에 기술된 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2) 제제를 포함하는 분제는 하나 이상의 약학 부형제 및 향미제를 포함하도록 제제화된다. 그러한 분제는 예를 들어, 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2) 제제 및 임의의 약학 부형제를 혼합하여 벌크 블렌드 조성물을 형성함으로써 제조된다. 추가의 실시양태는 또한 현탁제 및/또는 습윤제를 포함한다. 상기 벌크 블렌드는 단위 제형 패키징 또는 다중 제형 패키징 단위로 균일하게 세분화된다. "균일한"이라는 용어는 패키징 공정 동안 벌크 블렌드의 균질도가 실질적으로 유지되는 것을 의미한다.

추가의 다른 실시양태에서, 발포 분제가 제조된다. 경구 투여를 위해 물에 의약을 분산시키는 데 발포 염이 사용되어 왔다. 발포 염은 보통 중탄산나트륨, 시트르산 및/또는 타르타르산으로 구성된 건조 혼합물 중 의약 제제를 함유하는 과립제 또는 조립 분제이다.

본원에 기술된 발포 과립의 제조 방법은 습식 과립화, 건식 과립화 및 융합의 3개의 기본적인 공정을 사용한다. 융합 방법은 대부분의 시판용 발포 분제의 제조에 사용된다. 비록 상기 방법이 과립제 제조를 위한 것이지만, 한 실시양태에서, 본원에 기술된 발포 염의 제형은 또한 정제 제조 기술에 따라 정제로 제조될 수 있다는 것이 인지되어야 한다.

습식 과립화는 과립제 제조의 한 방법이다. 정제 제조의 습식 과립화 공정의 개별 단계는 성분의 밀링 및 시빙, 건조 분말 혼합, 습식 덩어리화, 과립화, 건조 및 최종 분쇄를 포함한다. 다양한 실시양태에서, 조성물은 습식 과립화된 후에 약학 제제의 다른 부형제에 첨가된다.

건식 과립화는 분말 혼합물을 강력 회전 정제 프레스 상에서 가공되지 않은 정제 또는 "슬러그(slug)"로 압축시키는 것을 포함한다. 이어서, 슬러그는 보통 진동 과립기를 통과시키는 분쇄 작업에 의해 과립 입자로 분쇄된다. 개별 단계는 분말을 혼합시키고, 압축(슬러깅)시키고, 분쇄(슬러그 감소 또는 과립화)시키는 것을 포함한다. 습식 결합제 또는 수분이 상기 단계 중 어느 단계에도 포함되지 않는다. 일부 실시양태에서, 제형은 약학 제형 내에서 다른 부형제와 함께 건식 과립화된다. 다른 실시양태에서, 제형은 건식 과립화된 후에 약학 제형의 다른 부형제에 첨가된다.

한 실시양태에서, 경구적으로 사용되는 약학 제제는 젤라틴으로 제조된 푸쉬-핏(push-fit) 캡슐제 뿐만 아니라, 젤라틴 및 가소화제, 예를 들어, 글리세롤 또는 소르비톨로 제조된 연질의 밀봉된 캡슐제를 포함한다. 한 실시양태에서, 푸쉬-핏 캡슐은 충전제, 예를 들어, 락토스, 결합제, 예를 들어, 전분, 및/또는 윤활제 예를 들어, 활석 또는 스테아린산 마그네슘, 및 임의로 안정화제와 혼합된 활성 성분을 함유한다. 한 실시양태에서, 연성의 캡슐제 중 활성 화합물이 적합한 액체, 예를 들어, 지방 오일, 액체 파라핀, 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜에 용해되거나 현탁된다. 또한, 한 실시양태에서, 안정화제가 첨가된다. 다른 실시양태에서, 제제는, 캡슐제 전체를 삼키거나, 복용 이전에 캡슐제를 개봉하여 그 내용물을 음식물 위에 뿌리는 것인 스프링클 캡슐제 중에 배치된다.

경구 투여용의 모든 제제는 상기 투여에 적합한 제형이어야 한다.

일부 실시양태에서, 피험체에게 경구 투여하기 위한 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2) 및 하나 이상의 분산제 또는 현탁제를 포함하는 약학 제제를 제공한다. 한 실시양태에서, 제형은 현탁용 분제 및/또는 과립제이고, 물과의 혼합시, 실질적으로 균일한 현탁액이 수득된다.

현탁액은 대부분이 균일한 경우, 즉, 현탁액이 현탁액 전체에 걸쳐서 임의의 지점에서 대략 동일한 농도의 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)으로 구성되는 경우에 "실질적으로 균일"한 것이다(문헌 [USP Chapter 905]).

경구 투여용 액제 제형은 수성 현탁제 또는 비수성 현탁제이다

경구 투여용 액제 제형은, 제한하는 것은 아니지만, 약학적으로 허용되는 수성 경구 분산제, 에멀젼, 액제 및 시럽으로부터 선택된 수성 현탁제이다. 예를 들어, 문헌 [Singh et al., Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, 2^nd Ed., pp. 754-757 (2002)]을 참조할 수 있다. 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)을 포함하는 것 이외에도, 액체 제형은 예를 들어, (a) 붕해제; (b) 분산제; (c) 습윤제; (d) 방부제; (e) 점도 증진제; (f) 감미제; 및 (g) 향미제; (h) 가용화제(생체이용률 증진제)와 같은 첨가제를 포함한다.

한 실시양태에서, 본원에 기술된 수성 현탁제 및 분산제는 문헌 [USP Chapter 905]에 의해 상기 정의된 바와 같이, 4시간 이상 동안 균질한 상태로 유지된다. 균질성은 전체 조성물의 균질성 측정과 일치하는 샘플링 방법에 의해 측정되어야 한다. 한 실시양태에서, 수성 현탁제는 1분 미만으로 지속되는 물리적 교반에 의해 균질한 현탁제로 재현탁된다. 또 다른 실시양태에서, 수성 현탁제는 45초 미만으로 지속되는 물리적 교반에 의해 균질한 현탁제로 재현탁된다. 추가의 또 다른 실시양태에서, 수성 현탁제는 30초 미만으로 지속되는 물리적 교반에 의해 균질한 현탁제로 재현탁된다. 추가의 또 다른 실시양태에서, 균질한 수성 현탁제를 유지하기 위해 교반이 필요하지 않다.

액체 조성물은 예시적으로 제제(예를 들어, 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2))가 액제, 현탁제 또는 둘 모두에 존재하는 액체 형태를 취한다. 한 실시양태에서, 액체 조성물은 수성이다.

액체 조성물은 예시적으로 제제(예를 들어, 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2))가 액제, 현탁제 또는 둘 모두에 존재하는 액체 형태를 취한다. 한 실시양태에서, 액체 조성물은 비수성이다.

한 실시양태에서, 수성 현탁제는 또한 현탁제로서 하나 이상의 중합체를 포함한다. 유용한 중합체로는 수용성 중합체, 예를 들어, 예를 들어, 셀룰로스 중합체, 예를 들어, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 및 수불용성 중합체, 예를 들어, 가교된 카르복실 함유 중합체를 포함한다. 한 실시양태에서, 유용한 조성물은 또한 예를 들어, 카르복시메틸셀룰로스, 카르보머(아크릴산 중합체), 폴리메틸메타크릴레이트), 폴리아크릴아미드, 폴리카르보필, 아크릴산/부틸 아크릴레이트 공중합체, 알긴산나트륨 및 덱스트란으로부터 선택된 점막점착성 중합체를 포함한다.

한 실시양태에서, 약학 조성물은 또한 하나 이상의 pH 조절제 또는 완충제, 예를 들어, 아세트산, 붕산, 시트르산, 락트산, 인산 및 염산; 염기, 예를 들어, 수산화나트륨, 인산나트륨, 붕산나트륨, 탄산나트륨, 시트르산나트륨, 아세트산나트륨, 락트산나트륨 및 트리스-히드록시메틸아미노메탄; 및 완충제, 예를 들어, 시트레이트/덱스트로스, 탄산나트륨, 중탄산나트륨 및 염화암모늄을 포함한다. 이러한 산, 염기 및 완충제는 허용되는 범위로 조성물의 pH를 유지시키는 데 필요한 양으로 포함된다.

한 실시양태에서, 액체 약학 조성물은 또한 조성물의 오스몰랄농도를 허용되는 범위로 발생시키는 데 필요한 양으로 하나 이상의 염을 포함한다. 이러한 염은 나트륨, 칼륨 또는 암모늄 양이온 및 클로라이드, 시트레이트, 아스코르베이트, 보레이트, 포스페이트, 비카르보네이트, 술페이트, 티오술페이트 또는 비술파이트 음이온을 가진 염을 포함하고; 적합한 염으로는 염화나트륨, 염화칼륨, 나트륨 티오술페이트, 아황산수소나트륨 및 황산암모늄을 포함한다.

한 실시양태에서, 약학 조성물은 또한 미생물 활성을 억제하는 하나 이상의 방부제를 포함한다. 적합한 방부제로는 수은 함유 물질, 예를 들어, 메르펜 및 티오메르살; 안정화 이산화염소; 및 4차 암모늄 화합물, 예를 들어, 벤즈알코늄 클로라이드, 세틸트리메틸암모늄 브로마이드 및 세틸피리디늄 클로라이드를 포함한다.

추가의 다른 조성물은 물리적 안정성을 증가시키기 위해 또는 다른 목적을 위해 하나 이상의 계면활성제를 포함한다. 적합한 비이온성 계면활성제로는 폴리옥시에틸렌 지방산 글리세라이드 및 식물성 오일, 예를 들어, 폴리옥시에틸렌 (60) 수소화 캐스터 오일; 및 폴리옥시에틸렌 알킬에테르 및 알킬페닐 에테르, 예를 들어, 옥톡시놀 10, 옥톡시놀 40을 포함한다.

추가의 다른 조성물은 필요할 경우, 화학 안정성을 증진시키는 하나 이상의 항산화제를 포함한다. 적합한 항산화제로는 단지 일례로서, 아스코르브산, 토코페롤 및 메타중아황산나트륨을 포함한다.

한 실시양태에서, 수성 조성물은 단일 용량의 재밀폐가 불가능한 용기로 패킹된다. 별법으로, 조성물 중에 방부제를 포함하는 것이 통상적인 경우에는 다용량의 재밀폐가 가능한 용기가 사용된다.

일부 실시양태에서, 수성 약학 조성물은 방부제를 포함하지 않고, 제제 후 24시간 이내에 사용된다.

일부 실시양태에서, 수성 약학 조성물은 활성 약학 성분의 생체이용률 증진 을 지원하는 하나 이상의 가용화제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 가용화제는 라브라졸(Labrasol), 루트롤(Lutrol)(마크로겔, 폴록사머), 및 당업계에 공지된 다른 제제로부터 선택된다.

본원에 기술된 경구용 약학 용액은 유아(2세 미만), 10세 미만의 아동 및 고체 경구용 고체 제형을 삼키거나 섭취할 수 없는 임의의 환자군에게 투여하는 데 유리하다.

협측 또는 설하 투여를 위해, 한 실시양태에서, 조성물은 통상적인 방식으로 제형화된 정제, 로젠지 또는 겔의 형태를 취한다(예를 들어, 미국 특허 번호 제4,229,447호, 제4,596,795호, 제4,755,386호, 및 제5,739,136호 참조).

한 실시양태에서, 당의정 코어는 적합한 코팅으로 제조된다. 이러한 목적을 위해, 임의로 아라비아 고무, 활석, 폴리비닐피롤리돈, 카르보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜, 및/또는 이산화티타늄, 래커 용액, 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 함유하는 진한 당 용액이 사용된다. 한 실시양태에서, 활성 화합물 용량의 식별 또는 활성 화합물 용량의 상이한 조합에 대한 특징 규명을 위해 정제 또는 당의정 코팅에 염료 또는 안료를 첨가한다.

심지어 같은 제형화에서도 많은 담체 및 부형제가 수개의 작용을 할 수 있다는 것을 이해하여야 한다.

화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)의 투여량

특정 실시양태에서, 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)의 유효량은 1회 용량당 약 0.3 ㎎ 내지 약 1 g, 1회 용량당 약 1 ㎎ 내지 약 1 g, 1회 용량당 약 3 ㎎ 내지 약 600 ㎎ 또는 1회 용량당 약 3 ㎎ 내지 약 300 ㎎이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)의 유효량은 약 1 ㎎ 내지 약 5 g/일, 약 10 ㎎ 내지 약 2 g/일, 약 10 ㎎ 내지 약 1 g/일, 약 10 ㎎ 내지 약 0.6 g/일, 약 10 ㎎ 내지 약 0.5 g/일, 또는 약 10 ㎎ 내지 약 0.4 g/일이다.

한 실시양태에서, 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)의 유효량은 1회 용량당 약 1 ㎎, 1회 용량당 약 5 ㎎, 1회 용량당 약 10 ㎎, 1회 용량당 약 15 ㎎, 1회 용량당 약 30 ㎎, 1회 용량당 약 45 ㎎, 1회 용량당 약 60 ㎎, 1회 용량당 약 100 ㎎, 1회 용량당 약 150 ㎎, 1회 용량당 약 200 ㎎, 1회 용량당 약 300 ㎎, 또는 1회 용량당 약 600 ㎎이다.

일부 실시양태에서, 경구용 약학 용액은 약 0.015 ㎎/㎖ 내지 약 20 ㎎/㎖의 화합물 2를 포함한다. 일부 실시양태에서, 경구용 약학 용액은 약 1 ㎎/㎖ 내지 약 10 ㎎/㎖의 화합물 2를 포함한다.

한 양태에서, 즉효성 정제는 약 5 w/w% 내지 약 50 w/w%의 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 즉효성 정제는 약 5 w/w% 내지 약 40 w/w%, 또는 약 5 w/w% 내지 약 30 w/w%의 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 즉효성 정제는 약 5 w/w%, 약 10 w/w%, 약 15 w/w%, 약 20 w/w%, 약 25 w/w%, 약 30 w/w%, 약 33 w/w%, 약 35 w/w%, 약 40 w/w%의 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)을 포함한다.

한 양태에서, 즉효성 캡슐제는 약 1.25 w/w% 내지 약 50 w/w%의 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 즉효성 캡슐제는 약 5 w/w% 내지 약 40 w/w%, 약 10 w/w% 내지 약 30 w/w%의 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 즉효성 캡슐제는 약 5 w/w%, 약 10 w/w%, 약 15 w/w%, 약 20 w/w%, 약 25 w/w%, 또는 약 30 w/w%의 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)을 포함한다.

투여 방법 및 치료 요법

한 실시양태에서, 본원에 기술된 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)을 포함하는 약학 조성물은 예방학적 및/또는 치료학적 치료를 위해 투여된다. 치료학적 적용에서, 조성물은 이미 질환 또는 병증을 앓고 있는 환자에게 질환 또는 병증의 증상들 중 하나 이상을 치유하거나, 적어도 부분적으로는 저지시키는 데 충분한 양으로 투여된다. 특정 실시양태에서, 상기 용도에 유효한 양은 질환 또는 병증의 중증도 및 경과, 이전 요법, 환자의 건강 상태, 체중, 및 약물에 대한 반응, 및/또는 치료의의 판단에 의해 좌우된다.

예방학적 적용에서, 본원에 기술된 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)을 포함하는 약학 조성물은 특정 질환, 질병 또는 병증에 민감하거나, 또는 다르게는 상기 특정 질환, 질병 또는 병증의 위험이 있는 환자에게 투여된다. 이러한 양은 "예방학적 유효량 또는 용량"으로 정의된다. 이러한 용도에서, 정확한 양 또한 환자의 건강 상태, 체중 등에 좌우된다. 환자에서 사용되는 경우, 상기 용도의 유효량은 질환, 질병 또는 병증의 중증도 및 경과, 이전 요법, 환자의 건강 상태 및 약물에 대한 반응, 및 치료의의 판단에 좌우될 것이다.

특정 실시양태에서, 본원에 기술된 화합물, 조성물 또는 요법제의 투여는 만성 투여를 포함한다. 특정 실시양태에서, 만성 투여는, 예를 들어, 환자의 질환 또는 병증의 증상을 호전시키거나, 또는 다르게는 조절하거나, 제한하기 위해 환자의 삶의 지속 기간을 포함하는 연장된 기간 동안의 투여를 포함한다.

일부 실시양태에서, 본원에 기술된 화합물, 조성물 또는 요법제는 연속적으로 투여된다. 대안적 실시양태에서, 투여되는 약물의 용량은 일시적으로 감소되거나, 특정 길이의 기간 동안 일시적으로 중단된다(즉, 휴약 기간). 휴약 기간의 길이는 단지 비제한적인 일례로, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 10일, 12일, 15일, 20일, 28일, 35일, 50일, 70일, 100일, 120일, 150일, 180일, 200일, 250일, 280일, 300일, 320일, 350일 및 365일을 비롯한, 2일 내지 1년 사이로 다양하다. 휴약 기간 동안의 약물 감소는 단지 비제한적인 일례로, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 및 100%를 비롯한, 10% 내지 100%이다.

일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)은 포유동물에 장기간 지속되는 효과를 가진다(예를 들어, DP2로부터의 화합물의 오프 속도가 이의 온 속도보다 느리다). 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)의 장기간 지속되는 효과는 화합물이 Th2 세포의 아포프토시스에 미치는 효과로 발생한 결과이다. 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)의 장기간 지속되는 효과는 DP2로부터의 화합물의 오프 속도가 느림으로 인해 발생한 결과이다. 한 실시양태에, DP2 수용체로부터의 화합물 1의 오프 속도는 DP2 수용체로부터의 PGD₂에 대해 관찰되는 오프 속도보다 느리다. 한 실시양태에서, DP2 수용체로부터의 화합물 1의 오프 속도는 DP2 수용체로부터의 PGD₂의 오프 속도의 2배 이상 또는 3배 이상이다.

일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)은 하기 치료 주기를 사용하는 방식으로 포유동물에게 투여된다: (a) 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)을 포유동물에게 투여하는 제1 기간; 및 (b) 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)을 감소된 용량으로 포유동물에게 투여하는 기간이 7일 이상 진행되는 것인 제2 기간. 일부 실시양태에서, 포유동물은 알레르기성 질환 또는 병증의 증상 중 하나 이상을 경험한다. 추가의 실시양태에서, 알레르기성 질환 또는 병증은 알레르겐의 존재에 의해 유도된다. 추가의 실시양태에서, 알레르겐은 치료 기간 동안 존재하거나, 존재하는 것으로 의심된다. 일부 실시양태에서, 제1 기간은 1 내지 10일을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제1 기간은 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)을 매일 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제1 기간은 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)을 1일 1회 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제2 기간은 2일 이상을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제2 기간은 7일 이상, 14일 이상, 21일 이상 또는 28일 이상을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제2 기간에 투여되는 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)의 1일량은 제1 기간과 비교하였을 때, 50% 이상 만큼 감소된 양이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)의 투여는 제2 기간에는 불연속적이다.

일부 실시양태에서, 치료 주기는 1회 사용된다. 다른 실시양태에서, 치료 주기는 치료가 더 이상 필요없을 때까지 반복된다.

일부 실시양태에서, 본원에 기술된 화합물, 조성물 또는 요법제는 1회 이상의 프라이밍(priming) 용량으로 투여된 후, 1회 이상의 유지 용량으로 투여된다. 특정 실시양태에서, 제제(들)의 프라이밍 용량은 치료되는 질병, 질환 또는 병증의 증상이 감소(예를 들어, 만족스러운 수준까지 감소)될 때까지 투여된다. 감소하였을 때, 원하는 경우, 또는 필요한 경우에는 본원에 기술된 화합물, 조성물 또는 요법제는 유지 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 유지 용량은 프라이밍 용량의 투여에 의해 달성된 감소를 적어도 부분적으로 유지하기에 충분한 양으로 본원에 기술된 제제(들)를 투여하는 것을 포함한다. 다양한 실시양태에서, 프라이밍 용량과 비교하여 유지 용량은 상기 방법에서 투여된 제제 또는 제제 중 하나 이상의 투여량 및/또는 투여 빈도의 감소를 포함한다. 그러나, 특정 실시양태에서, 임의로 증상이 재발할 경우에는 빈도 및/또는 투여량을 증가시켜 간헐적으로 치료하는 것이 필요할 수 있다.

특정 실시양태에서, 프라이밍 또는 유지량에 상응하는 주어진 제제의 양은 비제한적인 일례로, 사용되는 특정 제제(들), 질병 상태 및 이의 중증도, 치료를 필요로 하는 피험체 또는 숙주의 신원(예를 들어, 체중), 및/또는 투여 경로를 비롯한 인자에 따라 달라진다. 다양한 실시양태에서, 원하는 용량은 편리하게는 단일 용량으로, 또는 동시에(또는 단기간에 걸쳐) 투여되거나, 예를 들어, 1일 2, 3, 4회 이상 서브용량으로 적절한 간격을 두고 투여되는 분할된 용량으로 제공된다.

약동학적 성질 및 약력학적 성질 분석

한 실시양태에서, 임의의 표준 약동학적 프로토콜을 사용하여 (화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)을 포함하는) 본원에 기술된 제제 투여 후의 인간에서의 혈장 농도 프로파일을 측정한다. 예를 들어, 건강한 성인 피험체 군을 이용하여 무작위화된 단일 용량 교차 연구를 수행한다. 피험체의 수는 통계 분석에서 편차를 적절히 조절하는 데 충분하며, 이는 전형적으로 약 10명 이상이나, 특정 목적을 위해서는 그보다 소수인 군도 충분하다. 각각의 피험체는 보통 밤새도록 공복 상태로 지낸 후, 오전 8시인 0시간째에 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)의 제제를 단일 용량(예를 들어, 약 0.3 ㎎, 약 3 ㎎, 약 10 ㎎, 약 30 ㎎, 약 60 ㎎, 약 100 ㎎, 약 300 ㎎, 또는 약 600 ㎎의 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)을 함유하는 용량)으로 투여받는다. 피험체는 계속하여 공복 상태로 지내고, 제제의 투여 후 약 2시간 동안 직립 자세를 유지한다. 투여 전(예를 들어, 투여 15분 전) 및 투여 후의 시간 간격을 두고 여러 번에 걸쳐 각각의 피험체로부터 혈액 샘플을 수거한다. 특정 경우에서, 처음 1시간 이내에 수개의 샘플을 채취한 후, 그 이후에는 덜 빈번히 채취한다. 예시적으로, 혈액 샘플을 투여 후 0(투여 이전), 0.25, 0.5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12 및 16시간째, 및 투여 후 24, 36, 48, 60 및 72시간째에 수거한다. 두번째 테스트 제제의 연구에서 동일 피험체가 이용되는 경우, 두번째 제제의 투여 전에 10일 이상의 기간이 경과하여야 한다. 혈장을 원심분리에 의해 혈액 샘플로부터 분리하고, 분리된 혈장을 예를 들어, 문헌 [Ramu et al., Journal of Chromatography B, 751 (2001) 49- 59]에서와 같이 유효한 고성능 액체 크로마토그래피/이중 질량 분석법(LC/APCI-MS/MS) 절차에 의해 화합물 1에 대해 분석한다.

원하는 약동학적 프로파일을 제공하는 임의의 제제가 본 발명의 방법에 따른 투여에 적합하다.

화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)을 투여한 후, 다양한 방법에 의해 약력학적 효과에 대해 평가할 수 있다. 일부 실시양태에서, 인간 전혈 중 PGD₂ 유도성 호산구 형상 변화(ESC)를 약력학적 마커로서 사용한다. DP₂는 호산구, Th2 세포 및 호염구 상에서 고도로 발현되며, 이는 PGD₂의 상기 세포에 대한 염증전 및 화학주성 효과를 매개하는 것으로 나타났다. PGD₂의 결합을 길항시키는 화합물이 PGD₂에 유도되는 화학주성 및 염증전 반응을 억제시킬 것으로 예측된다. 투여 전 및 투여 후 다양한 시간을 두고 피험체로부터 혈액을 수집하고, PGD₂를 혈액에 첨가하고, 혈액 샘플을 프로세싱하여 유식 세포 측정법으로 전방 산란을 측정함으로써 호산구 형상 변화를 평가한다. 호산구 형상 변화 억제가 경구 투여 후 혈중 화합물 1의 농도와 관련이 있으며, 이를 통해 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)에 대한 약력학적 성질을 평가할 수 있다.

일부 실시양태에서, 알레르겐 피부 단자 테스트에 의해 약력학적 효과를 평가한다. 일부 실시양태에서, 환자가 이의 증상을 자가 평가하고, 0 내지 3의 척도로 점수화하는 비엔나 시험감염 챔버(Vienna Challenge Chamber) 실험으로 약력학적 효과를 평가한다. 눈 증상, 코 증상(코막힘, 비강 가려움증, 재채기 및 콧물) 및 다른 증상에 대해 별개로 점수화할 수 있다. 비록 각 환자에 대하 증상 점수가 주관적이기는 하지만, 충분한 환자수를 사용할 경우, 총 점수는 의미가 있게 된다.

일부 실시양태에서, 폐 기능 측정값, 예를 들어, 1초당 강제 호기량(FEV1: forced expiratory volume in one second), 또는 최고 호기 유속(PEF: Peak Expiratory Flow Rate)를 사용하거나, 주니퍼 삶의 질 척도(Juniper quality of life scale)를 사용하여 천식 증상을 정량화한다.

일부 실시양태에서, 아토피 피부염 증상의 중증도는 아토피 피부염 점수 방식(SCORAD: scoring atopic dermatitis) 또는 6개의 부위에서 6개의 징후를 평가하는 아토피 피부염 점수 방식(SASSAD: six area six sign atopic dermatitis) 시스템을 사용하여 평가한다.

병용 요법

특정 경우에서, 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)을 또 다른 치료제와 함께 조합하여 투여하는 것이 적절하다.

한 실시양태에서, 본원에 기술된 조성물 및 방법은 또한 치료하는 병증에 대한 이의 특별한 유용성에 대해 선택되는 다른 치료학적 시약과 함께 사용된다. 일반적으로, 본원에 기술된 조성물, 및 병용 요법이 사용되는 실시양태에서, 다른 제제는 같은 약학 조성물의 형태로 투여될 필요는 없으며, 이는 물리적 및 화학적 특징이 상이하기 때문에 상이한 경로에 의해 투여된다. 한 실시양태에서, 최소 투여는 확립된 프로토콜에 따라 진행되고, 이어서, 관찰된 효과, 투여량, 투여 모드 및 투여 시간에 기초하여 추가로 변경될 수 있다.

다양한 실시양태에서, 화합물은 질환의 성질, 환자의 상태, 사용되는 화합물에 대한 실제적인 선택에 따라 함께(예를 들어, 동시에, 본질적으로 동시에 또는 같은 치료 프로토콜 범위 내에서), 또는 순차적으로 투여된다. 특정 실시양태에서, 투여 순서에 대한 결정, 및 치료 프로토콜 동안 각 치료제의 투여 반복 횟수는 치료되는 질환 평가 및 환자의 상태에 기초하여 이루어진다.

주시되는 약학 조성물은 치료학상 유효량의 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)을 예를 들어, 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회 등으로 투여할 수 있다. 한 양태에서, 약학 조성물은 유효량의 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)을 1일 1회 투여할 수 있다.

구체적인 실시양태에서, 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)의 투여를 포함하는 천식 치료에서, 환자에게 다른 치료제 또는 천식 요법 또한 제공함으로써 치료학적 유익함을 증가시킬 수 있다. 다양한 실시양태에서, 개체에게 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)을 제2 제제와 함께 조합하여 투여하면, 개체는 예를 들어, 부가적 또는 시너지적 이익을 얻게 된다.

약물이 병용 치료에 사용될 경우, 치료학상 유효 투여량은 달라진다. 약물 및 다른 제제가 병용 치료 요법에 사용될 경우, 그들의 치료학상 유효 투여량에 대한 결정은 임의 방식으로 이루어진다. 예를 들어, 보다 빈번하게 제공하는 것인, 정기적인 투여를 사용할 경우, 독성 부작용을 최소화하기 위해 보다 낮은 투여량이 사용될 수 있다. 특정 경우에서, 병용 요법을 통해 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2) 및 제2 제제 중 어느 하나 또는 그 둘 모두는 어느 한 제제를 단독으로 투여할 때 얻게 되는 것보다 더 낮은 치료학상 유효량을 가지게 된다.

병용 치료 요법은 비제한적인 일례로, 제2 제제를 통해 이루어지는 치료 이전에, 그 동안, 또는 그 이후에 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)을 투여하고, 제2 제제를 사용하는 치료가 이루어지는 동안 어느 시점까지, 또는 제2 제제를 사용하는 치료가 종결된 후까지 계속되는 치료 요법을 포함한다. 이는 또한 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2) 및 병용하여 사용되는 제2 제제가 동시에 또는 다른 시점에 및/또는 치료 기간 동안 감소 또는 증가하는 방식으로 간격을 두고 투여되는 치료도 포함한다. 병용 치료는 추가로 환자의 임상 관리를 지원할 수 있도록 다양한 지점에 개시하고 중단하는 정기 치료를 포함한다.

일부 실시양태에서, 본원에 기술된 병용 요법은 DP2 길항제, 예를 들어, 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)의 공동 작용, 및 공동 치료로부터 유익한 효과를 제공하고자 하는 특정 치료 요법의 일부로서 사용된다. 특정 실시양태에서, 경감이 요망되는 병증(들)을 치료, 예방 또는 호전시키기 위한 용량 요법은 한 실시양태에서, 다양한 인자에 따라 변경될 수 있는 것으로 이해된다. 이러한 인자로는 비제한적인 일례로서, 피험체가 앓는 질환 또는 병증의 유형 뿐만 아니라, 피험체의 연령, 체중, 성별, 식이 및/또는 의학적 상태를 포함한다. 따라서, 일부 실시양태에서, 사용되는 용량 요법은 달라질 수 있고/거나, 본원에 기술된 용량 요법으로부터 변경될 수 있다.

일부 실시양태에서, 본원에서는 5-리폭시게나제 활성화 단백질 억제제, 5-리폭시게나제 억제제, CYSLTR1 길항제, CYSLTR2 길항제, BLT1 길항제, BLT2 길항제, 트롬복산 길항제, DPI 수용체 길항제, DPI 수용체 효능제, IP 수용체 효능제, 항IgE, 케모카인 수용체 길항제, IL5 항체, 기관지 확장제, 테오필린, 류코트리엔 수용체 길항제, 류코트리엔 형성 억제제, 충혈완화제, 항히스타민제, 점액용해제, 코르티코스테로이드, 글루코코르티코이드, 항콜린제, 진해제, 진통제, 거담제, 및 β-2 효능제로부터 선택되는 치료제와 함께 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)을 포함하는 조성물, 및 상기 조성물을 투여하는 방법을 제공한다.

일부 실시양태에서, 본원에서는 호흡기 병증 치료에 유용한 치료제와 함께 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)을 포함하는 조성물, 및 상기 조성물을 투여하는 방법을 제공한다. 호흡기 병증 및 질병 치료에 유용한 치료제로는 글루코코르티코이드; 류코트리엔 개질제; 비만 세포 안정화제; 항무스카린제/항콜린제; 메틸크산틴; 항히스타민제; 오말리주맙, 오라파티딘 및 아젤라스틴; IgE 차단제; 베타2-아드레날린성 수용체 효능제, 예를 들어,: 단기 작용성 베타2-아드레날린성 수용체 효능제, 및 장기 작용성 베타2-아드레날린성 수용체 효능제를 포함한다.

일부 실시양태에서, 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)은 항염증제, 항콜린제(특히, M₁/M₂/M₃ 수용체 길항제), β₂-아드레날린 수용체 효능제, 항감염제, 항히스타민제, PDE-4 억제제, H1 길항제, H3 길항제(및/또는 역효능제), H1/H3 이중 길항제(및/또는 역효능제), PDE4 억제제, β₂-아드레날린 수용체 효능제, 코르티코스테로이드, 비스테로이드성 GR 효능제, 항콜린제, 항히스타민제, 류코트리엔 수용체 길항제, CysLT₁ 수용체 길항제, 이중 CysLT₁/CysLT₂ 수용체 길항제, NSAID 및 NO 공여체 또는 NSAID 및 양성자 펌프 억제제, UDP-글루쿠로노실트랜스퍼라제(UGT)의 억제제로부터 선택되는 하나 이상의 다른 치료제와 함께 사용된다.

일부 실시양태에서, 다른 치료 성분(들)은 염(예를 들어, 알칼리 금속 염 또는 아민 염으로서, 또는 산 부가염으로서), 또는 프로드럭(에스테르(예를 들어, 알킬 에스테르) 포함)의 형태로, 또는 용매화물(예를 들어, 수화물)로서 사용된다. 한 양태에서, 적절한 경우, 치료 성분은 광학적으로 순수한 형태 또는 라세미 형태로 사용될 것이다.

상기와 같은 조합을 구성하는 개별 화합물은 별도의 또는 복합 약학 제제로 순차적으로 또는 동시에 투여된다.

한 양태에서, 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)은 천식 치료에 사용되는 하나 이상의 제제(복합 흡입제; 흡입용 베타-2 효능제; 흡입용 코르티코스테로이드; 류코트리엔 개질제; 비만 세포 안정화제; 모노클로날 항체; 경구 베타-2 효능제; 기관지 확장제를 포함하나, 이에 한정되지 않음); 알레르기에 사용되는 하나 이상의 제제(항히스타민제와 충혈완화제의 조합물; 항히스타민제; 충혈완화제; 류코트리엔 개질제; 비강 항콜린제; 비강 코르티코스테로이드; 비강 충혈완화제; 비강 비만 세포 안정화제를 포함하나, 이에 한정되지 않음); 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)에 사용되는 하나 이상의 제제(항콜린제; 복합 흡입제; 코르티코스테로이드; 흡입용 베타-2 효능제; 흡입용 코르티코스테로이드; 점액용해제; 경구 베타-2 효능제; 기관지 확장제를 포함하나, 이에 한정되지 않음)와 함께 조합되거나, 그와 함께 조합되어 투여된다.

본원에 기술된 조성물, 조합물, 치료 방법 또는 병용 치료 방법 중 임의의 것에서, 화합물 2가 사용된다.

본원에 기술된 조성물, 조합물, 치료 방법 또는 병용 치료 방법 중 임의의 것에서, 화합물 1(유리산)이 사용된다

특정 실시양태에서, UGT 억제제와의 공동 투여를 통해 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)의 투여량은 보다 소량으로 감량될 수 있다.

호흡기 병증 및 질병을 치료하는 데 유용한 치료제로는 비제한적인 일례로 글루코코르티코이드, 예를 들어, 시클레소니드, 베클로메타손 디프로피오네이트, 부데소니드, 플루니솔리드, 플루티카손 프로피오네이트, 플루티카손 푸로에이트, 모메타손 푸로에이트, 및 트리암시놀론; 류코트리엔 개질제, 예를 들어, 몬테루카스트, 자피르루카스트, 프란루카스트, 및 질루톤; 비만 세포 안정화제, 예를 들어, 크로모글리케이트(크로몰린), 및 네도크로밀; 항무스카린제/항콜린제, 예를 들어, 이프라트로피움, 옥시트로피움, 및 티오트로피움; 메틸크산틴, 예를 들어, 테오필린 및 아미노필린; 항히스타민제, 예를 들어, 메피라민(피릴라민), 안타졸린, 디펜히드라민, 카르비녹사민, 독실아민, 클레마스틴, 디멘히드리네이트, 페니라민, 클로르페나민(클로르페니라민), 덱스클로르페나민, 브롬페니라민, 트리프롤리딘, 시클리진, 클로르시클리진, 히드록시진, 메클리진, 프로메타진, 알리메마진(트리메프라진), 시프로헵타딘, 아자타딘, 케토티펜, 아크리바스틴, 아스테미졸, 세티리진, 로라타딘, 미졸라스틴, 테르페나딘, 펙소페나딘, 레보세티리진, 데스로라타딘, 펙소페나딘; 오말리주맙, 오라파티딘 및 아젤라스틴; IgE 차단제; 베타2-아드레날린성 수용체 효능제, 예를 들어, 단기 작용성 베타2-아드레날린성 수용체 효능제, 예를 들어, 살부타몰(알부테롤), 레발부테롤, 테르부탈린, 피르부테롤, 프로카테롤, 메타프로테레놀, 페노테롤, 비톨테롤 메실레이트; 및 장기 작용성 베타2-아드레날린성 수용체 효능제, 예를 들어, 살메테롤, 포르모테롤, 인다카테롤 및 밤부테롤을 포함한다.

일부 실시양태에서, 본원에서는 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)을 사용한 치료를 류코트리엔 합성 억제제를 사용하는 치료 또는 류코트리엔 수용체 길항제를 사용하는 치료와 함께 조합한 병용 요법을 제공한다.

일부 실시양태에서, 제2 치료제는 FLAP 억제제 화합물이다. 일부 실시양태에서, FLAP 억제제는 미국 특허 출원 번호 제11/538,762호(등록 번호 US 7,405,302)호; 미국 특허 출원 번호 제12/131,828호; 미국 특허 출원 번호 제11/553,946호(공개 번호 제2007/0105866호); 미국 특허 출원 번호 제11/925,841호; 미국 특허 출원 번호 제12/089,706호; 미국 특허 출원 번호 제12/089,707호; 미국 특허 출원 번호 제12/092,570호; 미국 특허 출원 번호 제11/744,555호(공개 번호 제2007/0105866호); 미국 특허 출원 번호 제11/746,010호(공개 번호 제2007/0105866호); 미국 특허 출원 번호 제11/745,387호(공개 번호 제2007/0105866호); 미국 특허 출원 번호 제12/257,876호; 미국 특허 출원 번호 제61/055,887호; 미국 특허 출원 번호 제61/055,899호; 국제 특허 출원 번호 PCT/US07/86188; WO 07/047207; WO 07/056021; WO 07/056220; WO 07/056228; 국제 특허 출원 번호 PCT/US08/62310; 국제 특허 출원 번호 PCT/US08/062793; 국제 특허 출원 번호 PCT/US08/62580; 국제 특허 출원 번호 PCT/US2008/052960; 국제 특허 출원 번호 PCT/US08/81190; 국제 특허 출원 번호 PCT/US08/76225(상기 출원들 각각의 개시내용은 그 전문이 본원에 참고로 포함된다)에 기술되어 있는 화합물로부터 선택된다.

일부 실시양태에서, 제2 치료제는 MK886(이는 또한 3-[3-t-부틸술파닐-1-(4-클로로-벤질)-5-이소프로필-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산으로도 공지); MK591(이는 또한 3-[3-t-부틸술파닐-1-(4-클로로-벤질)-5-(퀴놀린-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산으로도 공지); 및 DG031(이는 또한 BAY X1005; 시클로펜틸-[4-(퀴놀린-2-일메톡시)-페닐]-아세트산으로도 공지), (3-[3-t-부틸술파닐-1-[4-(5-메톡시-피리미딘-2-일)-벤질]-5-(5-메틸-피리딘-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산); (3-[3-t-부틸술파닐-1-[4-(5-메톡시-피리미딘-2-일)-벤질]-5-(5-메틸-피라진-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산); (3-{5-((S)-1-아세틸-2,3-디히드로-1H-인돌-2-일메톡시)-3-t-부틸술파닐-1-[4-(5-메톡시-피리미딘-2-일)-벤질]-1H-인돌-2-일}-2,2-디메틸-프로피온산); (3-[3-t-부틸술파닐-1-[4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-벤질]-5-(피리딘-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산); (3-[3-t-부틸술파닐-1-[4-(6-에톡시-피리딘-3-일)-벤질]-5-(5-메틸-피리딘-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산); (3-[3-t-부틸술파닐-1-[4-(5-플루오로-피리딘-2-일)-벤질]-5-(퀴놀린-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산); (2-[3-t-부틸술파닐-1-[4-(5-메톡시-피리미딘-2-일)-벤질]-5-(5-메틸-피리딘-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일메틸]-2-에틸-부티르산); (3-[3-t-부틸술파닐-1-[4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-벤질]-5-(5-메틸-피리딘-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산); (3-[5-((S)-1-아세틸-피롤리딘-2-일메톡시)-3-t-부틸술파닐-1-(4-클로로-벤질)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산); (3-[3-t-부틸술파닐-1-[4-(5-플루오로-피리딘-2-일)-벤질]-5-(피리딘-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산), (3-{5-((S)-1-아세틸-2,3-디히드로-1H-인돌-2-일메톡시)-3-t-부틸술파닐-1-[4-(5-에톡시-피리미딘-2-일)-벤질]-1H-인돌-2-일}-2,2-디메틸-프로피온산), 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 N 옥시드로부터 선택되는 FLAP 억제제이다.

일부 실시양태에서, FLAP 억제제는 미국 특허 번호 제4,929,626호; 제4,970,215호; 제5,081,138호; 제5,095,031호; 제5,204,344호; 제5,126,354호; 제5,221,678호; 제5,229,516호; 제5,272,145호; 제5,283,252호; 제5,288,743호; 제5,292,769호; 제5,304,563호; 제5,399,699호; 제5,459,150호; 제5,512,581호; 제5,597,833호; 제5,668,146호; 제5,668,150호; 제5,691,351호; 제5,714,488호; 제5,783,586호; 제5,795,900호; 및 제5,843,968호(상기 출원들 각각의 상기와 같은 FLAP 억제제에 관한 개시내용은 본원에 참고로 포함된다)에 기술되어 있는 화합물로부터 선택된다.

일부 실시양태에서 본원에 기술된, 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)은 CysLT₁/CySLT₂ 이중 수용체 길항제, 및 CysLT1 수용체 길항제를 포함하나, 이에 한정되지 않는 류코트리엔 수용체 길항제와 함께 조합되어 사용된다. CysLT1 수용체 길항제는 자피르루카스트, 몬테루카스트, 프란루카스트, 및 이의 유도체 또는 유사체를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 한 실시양태에서, 상기와 같은 조합이 호흡기 질병을 치료하는 데 사용된다.

추가의 실시양태에서, 본원에서는 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2) 투여를 항염증제 투여와 병용하는 요법을 제공한다. 구체적인 실시양태에서, 그러한 요법은 프로스타글란딘 D₂ 의존성 또는 프로스타글란딘 D₂ 매개성 질환 또는 병증 치료에 사용된다.

특정 양태에서, 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)은 복합 흡입제(플루티카손 프로피오네이트 및 살메테롤 크시나포에이트, 부데소니드 및 포르모테롤 푸마레이트 및 인다카테롤 및 모메타손 푸로에이트); 흡입용 베타-2 효능제(알부테롤 흡입제; 알부테롤 분무액; 포르모테롤; 이소프로테레놀 경구 흡입용; 레발부테롤; 메타프로테레놀 흡입용; 피르부테롤 아세테이트 경구 흡입용; 살메테롤 에어로졸 흡입용; 살메테롤 분말 흡입용; 테르부탈린 흡입제); 흡입용 코르티코스테로이드(베클로메타손 경구 흡입용; 부데소니드 흡입액; 부데소니드 흡입제; 플루니솔리드 경구 흡입용; 플루티카손 흡입용 에어로졸; 경구 흡입용 플루티카손 분제; 모메타손 흡입용 분제; 트리암시놀론 경구 흡입용); 류코트리엔 개질제(몬테루카스트; 자피르루카스트; 질루톤); 비만 세포 안정화제(크로몰린 흡입제; 네도크로밀 경구 흡입용); 모노클로날 항체(오말리주맙); 경구 베타-2 효능제(알부테롤 경구 시럽; 알부테롤 경구 정제; 메타프로테레놀; 테르부탈린); 기관지 확장제(아미노필린; 옥스트리필린; 테오필린)를 포함하나, 이에 한정되지 않는, 천식 치료에 사용되는 하나 이상의 제제와 함께 조합되거나, 그와 함께 조합되어 투여된다.

한 양태에서, 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)은 항히스타민제와 충혈완화제의 조합물(세티리진 및 슈도에페드린; 데스로라타딘 및 슈도에페드린 ER; 펙소페나딘 및 슈도에페드린; 로라타딘 및 슈도에페드린); 항히스타민제(아젤라스틴 비강 분무제; 브롬페니라민; 브롬페니라민 경구 현탁제; 카르비녹사민; 세티리진; 클로르페니라민; 클레마스틴; 데스로라타딘; 덱스클로르페니라민 ER; 덱스클로르페니라민 경구 시럽; 디펜히드라민 경구; 펙소페나딘; 로라타딘; 프로메타진); 충혈완화제(슈도에페드린); 류코트리엔 개질제(몬테루카스트; 몬테루카스트 과립제); 비강 항콜린제(이프라트로피움); 비강 코르티코스테로이드(베클로메타손 비강 흡입용; 부데소니드 비강 흡입제; 플루니솔리드 비강 흡입용; 플루티카손 비강 흡입용; 모메타손 비강 분무제; 트리암시놀론 비강 흡입용; 트리암시놀론 비강 분무제); 비강 충혈완화제(페닐에프린); 비강 비만 세포 안정화제(크로몰린 비강 분무제)를 포함하나, 이에 한정되지 않는, 알레르기 치료에 사용되는 하나 이상의 제제와 함께 조합되거나, 그와 함께 조합되어 투여된다.

한 양태에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)은 항콜린제(이프라트로피움 브로마이드 경구 흡입용); 복합 흡입제(알부테롤 및 이프라트로피움(예를 들어, 코비벤트(Combivent), 듀오넵(DuoNeb)); 플루티카손 및 살메테롤 경구 흡입용(예를 들어, 애드베어(Advair)); 코르티코스테로이드(덱사메타손 정제; 플루드로코르티손 아세테이트; 히드로코르티손 정제; 메틸프레드니솔론; 프레드니솔론 액제; 프레드니손 경구용; 트리암시놀론 경구용); 흡입용 베타-2 효능제(알부테롤 흡입제; 알부테롤 분무액; 포르모테롤; 이소프로테레놀 경구 흡입용; 레발부테롤; 메타프로테레놀 흡입용; 피르부테롤 아세테이트 경구 흡입용; 살메테롤 에어로졸 흡입용; 살메테롤 분말 흡입용; 테르부탈린 흡입제); 흡입용 코르티코스테로이드(베클로메타손 경구 흡입용; 부데소니드 흡입액; 부데소니드 흡입제; 플루니솔리드 경구 흡입용; 플루티카손 흡입용 에어로졸; 경구 흡입용 플루티카손 분제; 트리암시놀론 경구 흡입용); 점액용해제(구아이페네신); 경구 베타-2 효능제(알부테롤 경구 시럽; 알부테롤 경구 정제; 메타프로테레놀; 테르부탈린); 기관지 확장제(아미노필린; 옥스트리필린; 테오필린)를 포함하나, 이에 한정되지 않는, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD) 치료에 사용되는 하나 이상의 제제와 함께 조합되거나, 그와 함께 조합되어 투여된다.

한 양태에서, 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)은 예를 들어, 항염증제, 항콜린제(특히, M₁/M₂/M₃ 수용체 길항제), β₂-아드레날린 수용체 효능제, 항감염제, 또는 항히스타민제로부터 선택되는 하나 이상의 다른 치료제와 함께 조합되어 사용되거나, 또는 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)의 약학 조성물은 상기와 같은 하나 이상의 다른 치료제를 포함한다. 한 경우에서, 항감염제는 항생제 및/또는 항바이러스제를 포함한다. 추가의 양태에서, 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)을 포함하는 조합물은 항염증제, 예를 들어, 코르티코스테로이드또는 NSAID, 항콜린제, β₂-아드레날린 수용체 효능제, 항감염제, 예를 들어, 항생제 또는 항바이러스제, 또는 항히스타민제로부터 선택되는 하나 이상의 다른 치료학상 활성인 제제를 포함한다. 한 실시양태는 β₂-아드레날린 수용체 효능제, 및/또는 항콜린제, 및/또는 PDE-4 억제제, 및/또는 항히스타민제와 함께 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)을 포함하는 조합물을 포함한다. 또 다른 실시양태는 코르티코스테로이드 또는 NSAID와 함께 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)을 포함하는 조합물을 포함한다.

일부 실시양태에서, 다른 치료 성분(들)은 염(예를 들어, 알칼리 금속 염 또는 아민 염으로서, 또는 산 부가염으로서), 또는 프로드럭(에스테르(예를 들어, 알킬 에스테르) 포함)의 형태로, 또는 용매화물(예를 들어, 수화물)로서 사용된다. 한 양태에서, 적절한 경우, 치료 성분은 광학적으로 순수한 형태로 사용될 것이다. 또 다른 양태에서, 적절한 경우, 치료 성분은 라세미 형태로 사용될 것이다.

β₂-아드레날린 수용체 효능제의 예로는 살메테롤(라세메이트로서, 또는 단일 에난티오머, 예를 들어, R-에난티오머로서), 살부타몰(라세메이트로서, 또는 단일 에난티오머, 예를 들어, R-에난티오머로서), 포르모테롤(라세메이트로서, 또는 단일 디아스테레오머. 예를 들어, R,R-디아스테레오머로서), 살메파몰, 페노테롤, 카르모테롤, 에탄테롤, 나민테롤, 클렌부테롤, 피르부테롤, 플레르부테롤, 레프로테롤, 밤부테롤, 인다카테롤, 테르부탈린 및 이의 염, 예를 들어, 살메테롤의 크시나포에이트(1-히드록시-2-나프탈렌카르복실레이트) 염, 살메테롤의 술페이트 염 또는 유기 염기, 또는 포르모테롤의 푸마레이트 염을 포함한다. 한 실시양태에서, β₂-아드레날린 수용체 효능제는 장기 작용성 β₂-아드레날린 수용체 효능제, 예를 들어, 약 12시간 이상 동안 기관지를 효과적으로 확장시키는 화합물이다.

한 실시양태에서, 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)은 특히, 흡입용으로 적합화된 제제인 경우, 포스포디에스터라제 4(PDE4) 억제제와 함께 조합되거나, 그와 함께 조합되어 투여된다. 이러한 양태에서 유용한 PDE4 특이 억제제는 PDE4 효소를 억제하는 것으로 알려져 있거나, 또는 PDE4 효소로서 작용하는 것으로 밝혀진 것이고, PDE4 뿐만 아니라, PDE 계열의 다른 구성원, 예를 들어, PDE3 및 PDE5도 억제하는 화합물이 아닌, 오직 PDE4를 억제하는 PDE4 억제제인 것인 임의의 화합물이다.

항콜린제의 예는 무스카린 수용체에서 길항제로 작용하는 화합물, 특히 M₁ 또는 M₃ 수용체, M₁/M₃ 또는 M₂/M₃의 이중 길항제, M₁/M₂/M₃ 수용체의 수용체 또는 범-길항제(pan-antagonist)인 화합물이다. 흡입을 통한 투여를 위한 예시적인 화합물은 이프라트로피움(예를 들어, 브로마이드), 옥시트로피움(예를 들어, 브로마이드) 및 티오트로피움(예를 들어, 브로마이드)을 포함한다. 또한 관심의 대상이 되는 것은 WO 01/04118호에 개시된 레바트로페이트(예를 들어, 히드로브로마이드) 및 LAS-34273이다. 경구 투여를 위한 예시적 화합물은 피렌제핀, 다리페나신(히드로브로마이드), 옥시부티닌, 테로딜린, 톨테로딘, 톨테로딘 타르트레이트, 오틸로니움(예를 들어, 브로마이드), 트로스피움 클로라이드, 솔리페나신, 및 솔리페나신 숙시네이트를 포함한다.

한 실시양태에서, 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)은 H1 길항제와 함께 조합되거나, 그와 함께 조합되어 투여된다. H1 길항제의 예로는 아멜렉사녹스, 아스테미졸, 아자타딘, 아젤라스틴, 아크리바스틴, 브롬페니라민, 세티리진, 레보세티리진, 에플레티리진, 클로르페니라민, 클레마스틴, 시클리진, 카레바스틴, 시프로헵타딘, 카르비녹사민, 데스카르보에톡실로라타딘, 독실아민, 디메틴덴, 에바스틴, 에피나스틴, 에플레티리진, 펙소페나딘, 히드록시진, 케토티펜, 로라타딘, 레보카바스틴, 미졸라스틴, 메퀴타진, 미안세린, 노베라스틴, 메클리진, 노라스테미졸, 올로파타딘, 피쿠마스트, 피릴라민, 프로메타진, 테르페나딘, 트리펠렌나민, 테멜라스틴, 트리메프라진 및 트리프롤리딘, 특히, 아젤라스틴, 세티리진, 레보세티리진, 에플레티리진 및 펙소페나딘을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.

또 다른 실시양태에서, 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)은 H3 길항제(및/또는 역효능제)와 함께 조합되거나, 그와 함께 조합되어 투여된다.

또 다른 실시양태에서, 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)은 H1/H3 이중 길항제(및/또는 역효능제)와 함께 조합되거나, 그와 함께 조합되어 투여된다.

또 다른 양태에서, 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)은 PDE4 억제제와 함께 조합되거나, 그와 함께 조합되어 투여된다.

또 다른 양태에서, 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)은 β2-아드레날린 수용체 효능제와 함께 조합되거나, 그와 함께 조합되어 투여된다.

또 다른 양태에서, 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)은 코르티코스테로이드와 함께 조합되거나, 그와 함께 조합되어 투여된다.

또 다른 양태에서, 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)은 비스테로이드성 GR 효능제와 함께 조합되거나, 그와 함께 조합되어 투여된다.

또 다른 양태에서, 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)은 항콜린제와 함께 조합되거나, 그와 함께 조합되어 투여된다.

또 다른 양태에서, 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)은 항히스타민제와 함께 조합되거나, 그와 함께 조합되어 투여된다.

또 다른 양태에서, 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)은 PDE4 억제제 및 β₂-아드레날린 수용체 효능제와 함께 조합되거나, 그와 함께 조합되어 투여된다.

또 다른 양태에서, 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)은 항콜린제 및 PDE-4 억제제와 함께 조합되거나, 그와 함께 조합되어 투여된다.

한 실시양태에서, 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)은 흡입용 코르티코스테로이드와 함께 조합되거나, 그와 함께 조합되어 투여된다.

한 실시양태에서, 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)은 베타2-아드레날린성 수용체 효능제와 함께 조합되거나, 그와 함께 조합되어 투여된다. 한 실시양태에서, 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)은 단기 작용성 베타2-아드레날린성 수용체 효능제와 함께 조합되거나, 그와 함께 조합되어 환자에게 투여된다. 한 실시양태에서, 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)은 장기 작용성 베타2-아드레날린성 수용체 효능제와 함께 조합되거나, 그와 함께 환자에게 조합되어 투여된다.

NSAID는 아스피린, 살리실산, 겐티신산, 콜린 마그네슘 살리실레이트, 콜린 살리실레이트, 콜린 마그네슘 살리실레이트, 콜린 살리실레이트, 마그네슘 살리실레이트, 나트륨 살리실레이트, 디플루니살, 카르프로펜, 페노프로펜, 페노프로펜 칼슘, 플루로비프로펜, 이부프로펜, 케토프로펜, 나부톤, 케톨락, 케토롤락 트로메타민, 나프록센, 옥사프로진, 디클로페나크, 에토돌락, 인도메타신, 술린닥, 톨메틴, 메클로페나메이트, 메클로페나메이트 나트륨, 메페남산, 피록시캄, 멜록시캄, COX-2 특이적 억제제(예를 들어, 제한하는 것은 아니지만, 셀레콕시브, 로페콕시브, 발데콕시브, 파레콕시브, 에토리콕시브, 루미라콕시브, CS-502, JTE-522, L-745,337 및 NS398)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.

코르티코스테로이드는 베타메타손(셀레스톤(Celestone)), 프레드니손(델타손(Deltasone)), 아클로메타손, 알도스테론, 암시노니드, 베클로메타손, 베타메타손, 부데소니드, 시클레소니드, 클로베타솔, 클로베타손, 클로코르톨론, 클로프레드놀, 코르티손, 코르티바졸, 데플라자코트, 데옥시코르티코스테론, 데소니드, 데속시메타손, 데속시코르톤, 덱사메타손, 디플로라손, 디플루코르톨론, 디플루프레드네이트, 플루클로롤론, 플루드로코르티손, 플루드록시코르티드, 플루메타손, 플루니솔리드, 플루오시놀론 아세토니드, 플루오시노니드, 플루오코르틴, 플루오코르톨론, 플루오로메톨론, 플루페롤론, 플루프레드니덴, 플루티카손, 포르모코르탈, 할시노니드, 할로메타손, 히드로코르티손/코르티솔, 히드로코르티손 아세포네이트, 히드로코르티손 부테프레이트, 히드로코르티손 부티레이트, 로테프레드놀, 메드리손, 메프레드니손, 메틸프레드니솔론, 메틸프레드니솔론 아세포네이트, 모메타손 푸로에이트, 파라메타손, 프레드니카르베이트, 프레드니손/프레드니솔론, 리멕솔론, 틱소코르톨, 트리암시놀론 및 울로베타솔을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.

한 실시양태에서, 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)은 UDP-글루쿠로노실트랜스퍼라제(UGT)의 억제제인 하나 이상의 제제와 함께 조합되거나, 그와 함께 환자에게 조합되어 투여된다. UGT 억제제는 U.S. 2003/0215462; U.S. 2004/0014648에 기재되어 있는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, UGT 억제제와의 공동 투여를 통해 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)의 투여량은 보다 소량으로 감량될 수 있다.

상기와 같은 조합을 구성하는 개별 화합물은 별도의 또는 복합 약학 제제로 순차적으로 또는 동시에 투여된다. 한 실시양태에서, 개별 화합물은 복합 약학 제제로 동시에 투여될 것이다. 공지된 치료제의 적절한 용량에 대해서는 당업자가 알고 있을 것이다.

본원에서 언급하는 조합물은 편리하게 약학적으로 허용되는 희석제(들) 또는 담체(들)과 함께 약학 조성물의 형태로 사용하기 위한 것으로 제시된다.

키트 /제조 물품

본원에 기술된 치료학적 사용 방법에 사용하기 위한, 키트 및 제조 물품 또한 본원에서 기술한다. 이러한 키트는 캐리어, 패키지, 또는 하나 이상의 용기, 예를 들어, 바이알, 튜브 등을 수용하도록 구획화된 용기를 포함하며, 상기 용기(들)는 각각 본원에 기술된 방법에 사용되는 별개의 성분들 중 하나를 포함한다. 적합한 용기는, 예를 들어, 병, 바이알, 시린지 및 시험관을 포함한다. 한 실시양태에서, 용기는 다양한 물질, 예를 들어, 유리 또는 플라스틱으로부터 형성된다.

본원에서 제공된 제조 물품은 패키징 물질을 포함한다. 패키징 약학 생성물에 사용하기 위한 패키징 물질은, 예를 들어, 미국 특허 제5,323,907호, 제5,052,558호 및 제5,033,252호를 포함한다. 약학 패키징 물질의 예로는 수포 팩, 병, 튜브, 백, 용기, 병, 및 선택된 제형, 및 의도된 투여 및 치료 방식에 적합한 임의의 패키징 물질을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 매우 다양한 본원에 제공된 화합물 및 조성물 제제가 DP2 수용체의 길항작용에 의해 이득을 얻는 임의의 질환, 질병, 또는 병증에 대한 다양한 치료제로 주시된다.

예를 들어, 용기(들)는, 임의로 조성물 중에 또는 본원에 기술된 또 다른 제제와 함께 조합되어 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)을 포함한다. 이러한 키트는 임의로 본원에 기술된 방법에서의 사용과 관련된 식별 기재 또는 라벨 또는 설명서를 포함한다.

키트는 전형적으로 사용을 위한 라벨 목록 내용물 및/또는 사용 설명서, 및 사용을 위한 설명서와 함께 패키지 삽입물을 포함한다. 한 세트의 설명서가 또한 전형적으로 포함될 것이다.

한 실시양태에서, 라벨은 용기 상에 존재하거나, 용기와 관련되어 있다. 한 한 실시양태에서, 라벨은 라벨을 구성하는 글자, 숫자 또는 다른 문자가 부착되어 있거나, 형상화되어 있거나, 용기 자체에 식각되는 경우에 용기 상에 존재하는 것이고; 라벨은 또한 용기를 수용하는 저장소(receptacle) 또는 캐리어, 예를 들어, 패키지 삽입물로서 존재하는 경우에 용기와 관련되어 있다. 한 실시양태에서, 라벨은 내용물이 구체적인 치료학상 적용에 사용되도록 명시하는 데 사용된다. 라벨은 또한 본원에 기술된 방법에서와 같이 내용물의 사용에 대한 지시를 나타낸다.

특정 실시양태에서, 약학 조성물은 본원에 제공된 화합물을 함유하는 하나 이상의 단위 제형을 함유하는 팩 또는 분배기 장치로 제시된다. 예를 들어, 팩은 금속 또는 플라스틱 호일, 예를 들어, 수포 팩을 함유한다. 한 실시양태에서, 팩 또는 분배기 장치는 투여 설명서를 동반한다. 한 실시양태에서, 팩 또는 분배기는 또한 제약의 제조, 사용 또는 판매를 규정하는 정부 기관에 의해 규정된 형태로 용기와 관련된 공지를 동반하고, 이러한 공지는 인간 또는 가축 투여용 약물의 형태에 대한 기관의 승인을 반영한다. 예를 들어, 상기 공지는 처방 약물에 대한 미국 식품 의약품 안전국(FDA: U.S. Food and Drug Administration)에 의해 승인을 받은 라벨링, 또는 승인을 받은 제품 삽입물이다. 한 실시양태에서, 화합성 약학 담체 중 제형화된 본원에 제공된 화합물을 함유하는 조성물 또한 제조되고, 적절한 용기에 배치되고, 지정된 병증 치료를 위해 라벨링된다.

본원에서 사용되는 바, 본원에 기술된 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 것으로 기술된 약학 조성물, 예를 들어, 액체 용액은 회합된 형태 및/또는 해리된 형태의 염을 포함하는 약학 조성물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 예를 들어, 화합물 2의 수용액을 포함하는 본원에 기술된 약학 조성물은 나트륨 양이온의 군집 및 [2'-(3-벤질-1-에틸-우레이도메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세테이트 음이온 군집을 포함하는 조성물을 포함한다.

실시예

본원에 개시된 방법을 실시하기 위한 하기 성분, 제제, 공정 및 절차 방법은 상기 기술된 것에 상응한다. 하기 절차 방법은 특히 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물을 포함하는 제제의 예시적이며 비제한적인 실시양태, 이의 약동학적 프로파일 및 약력학적 효과를 기술한다. 단지 일례로 화합물 1은 임의로 미국 특허 출원 제12/362,439호에 개략적으로 설명되어 있거나, 또는 본원에 개략적으로 설명되어 있는 바와 같이 제조된다.

실시예 1: 화합물 1의 제조

한 실시양태에서, (미국 특허 출원 제12/362,439호에 기술되어 있는 바와 같이 제조된) [2'-(3-벤질-1-에틸-우레이도메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산 에틸 에스테르를 테트라히드로푸란에 용해시키고, 에탄올 및 50% NaOH 수용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물 및 메틸 t-부틸 에테르를 첨가하고, 추가로 10분 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 독립적으로 수집하였다. 진한 HCl을 수층에 첨가하였다. 메틸 t-부틸 에테르를 첨가하여 수층으로부터 화합물을 1을 추출하였다. 이어서, 황산나트륨을 사용하여 메틸 t-부틸 에테르 층을 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 화합물 1을 수득하였다.

실시예 1a: 화합물 1의 합성법

단계 1: 티오닐 클로라이드(3.1 ㎖, 42.65 mmol)을 MeOH (52 ㎖) 중의 (3-브로모-4-메톡시-페닐)-아세트산(5.226 g, 21.32 mmol)에 첨가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 일단 분석 LCMS에 의해 어떤 출발 물질도 관찰되지 않았을 때, 혼합물을 농축시킨 후, CH₂Cl₂ 및 수성 1N NaOH로 희석시켰다. 수층을 분리하고, CH₂Cl₂로 추출하고, 혼합된 유기층을 H₂O로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켜 (3-브로모-4-메톡시-페닐)-아세트산 메틸 에스테르를 수득하였다.

단계 2: N₂하에서 (3-브로모-4-메톡시-페닐)-아세트산 메틸 에스테르(5.1 g, 19.68 mmol), 비스(피나콜라토)디보론(6.54 g, 25.59 mmol), 및 아세트산칼륨(5.80 g, 59.05 mmol)을 DMF(100 ㎖) 중에서 혼합하였다. N₂를 사용하여 용액을 퍼지시킨 후, (1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)-디클로로팔라듐(II)(0.805 g, 0.98 mmol)을 첨가하고, 반응물을 85℃까지 밤새도록 가열하였다. 16시간 후에도 출발 물질은 여전히 관찰되었는 바, 이에 추가의 (1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)-디클로로팔라듐(II)(0.808 g, 0.98 mmol)을 첨가하고, 반응물을 85℃까지 밤새도록 가열하였다. 일단 분석 LCMS에 의해 어떤 출발 물질도 관찰되지 않았을 때, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc 및 H₂O 사이에 분배하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 수층을 분리하고, EtOAc로 추출하고, 혼합된 유기층을 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산 중 0-100% EtOAc)에 의해 정제하여 [4-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-페닐]-아세트산 메틸 에스테르를 수득하였다.

단계 3: 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트(0.311 g, 0.87 mmol)를 CH₂Cl₂(44 ㎖) 및 MeCN(2.2 ㎖) 중 (2-브로모-5-트리플루오로메틸-페닐)-메탄올 (2.216 g, 8.69 mmol) 및 N-메틸모르폴린 N 옥시드(2.051 g, 17.38 mmol)에 첨가하고, 반응물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 일단 분석 tlc에 의해 어떤 출발 물질도 관찰되지 않았을 때, 혼합물을 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-브로모-5-트리플루오로메틸-벤즈알데히드를 수득하였다.

단계 4: N₂하에서 2-브로모-5-트리플루오로메틸-벤즈알데히드(4.152 g, 16.41 mmol), [4-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-페닐]-아세트산 메틸 에스테르(4.988 g, 16.41 mmol), 및 탄산칼륨(5.67 g, 41.03 mmol)을 DME(40 ㎖) 및 H₂O(20 ㎖) 중에서 혼합하였다. N2를 사용하여 혼합물을 퍼지시킨 후, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(1.9 g, 1.64 mmol)을 첨가하고, 반응물을 10시간 동안 90℃로 가열하였다. 일단 분석 LCMS에 의해 어떤 출발 물질도 관찰되지 않았을 때, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, CH₂Cl₂ 및 H₂O로 희석시켰다. 수층을 분리하고, CH₂Cl₂로 추출하고, 혼합된 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산 중 0-100% EtOAc)에 의해 정제하여 (2'-포르밀-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 메틸 에스테르를 수득하였다.

단계 5: 나트륨 시아노보로히드라이드(0.587 g, 8.6 mmol)를 CH₂Cl₂(10 ㎖) 중 (2'-포르밀-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 메틸 에스테르(1.0 g, 2.89 mmol) 및 에틸아민(THF 중 2 M; 3.6 ㎖, 7.23 mmol)에 첨가한 후, 아세트산(0.1 ㎖)을 첨가하였다. 분석 HPLC에 의해 반응이 완전히 종결되었다고 간주될 때까지 반응물을 실온에서 교반하였다. 포화된 수성 NaHCO₃을 사용하여 용액을 중화시키고, CH₂Cl₂로 추출하고, 혼합된 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 (6-메톡시-2'-에틸아미노메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 메틸 에스테르를 수득하였다.

단계 6: 0℃에서 디이소프로필에틸아민(0.21 ㎖, 1.19 mmol)을 CH₂Cl₂(2 ㎖) 중 (2'-에틸아미노메틸-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 메틸 에스테르(0.207 g, 0.54 mmol)에 첨가한 후, 포스겐(톨루엔 중 20%; 0.34 ㎖, 0.65 mmol)을 첨가하고, 반응물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 벤질아민(0.09 ㎖, 0.81 mmol)을 첨가하고, 반응물을 15분 동안 교반하였다. 트리에틸아민(0.1 ㎖, 0.72 mmol)을 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 추가의 벤질아민(0.09 ㎖, 0.81 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.21 ㎖, 1.19 mmol)을 첨가하고, 분석 LCMS에 의해 어떤 출발 물질도 관찰되지 않았을 때까지 반응물을 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H₂O 및 CH₂Cl₂ 사이에 분배하고, 수층을 분리하고, CH₂Cl₂로 2회에 걸쳐 추출하였다. 혼합된 유기층을 건조시키고, 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산 중 20-40% EtOAc)에 의해 정제하여 [2'-(3-벤질-1-에틸-우레이도메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산 메틸 에스테르를 수득하였다.

단계 7: 실온에서 2시간 동안 THF(2 ㎖) 중 [2'-(3-벤질-1-에틸-우레이도메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산 메틸 에스테르(0.1 g)를 1 N 수성 LiOH(2 ㎖)로 처리하였다. 1 N 수성 HCl을 사용하여 혼합물을 산성화시키고, EtOAc로 3회에 걸쳐 추출하였다. 혼합된 유기층을 건조시키고, 농축시키고, 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 [2'-(3-벤질-1-에틸-우레이도메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산을 수득하였다. M+H는 501이다.

실시예 1b. 화합물 1의 대안적 합성법

단계 1: 3-브로모-4-메톡시페닐아세트산 및 에탄올을 사용하여, 실시예 1a의 단계 1에 기술된 절차 방법에 따라 (3-브로모-4-메톡시-페닐)-아세트산 에틸 에스테르를 제조하였다.

단계 2: N₂하에서 (3-브로모-4-메톡시-페닐)-아세트산 에틸 에스테르(27.4 g, 100.3 mmol), 비스(피나콜라토)디보론(25.47 g, 100.3 mmol), 및 아세트산칼륨(24.6 g, 250.8 mmol)을 1,4-디옥산(250 ㎖) 중에서 혼합하였다. N₂를 사용하여 용액을 퍼지시킨 후, (1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)-디클로로팔라듐(II)(4.10 g, 5.02 mmol)을 첨가하고, 반응물을 110℃까지 밤새도록 가열하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, EtOAc 및 염수 사이에 분배하였다. 수층을 분리하고, EtOAc로 추출하고, 혼합된 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산 중 20-60% EtOAc)에 의해 정제하여 [4-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르를 수득하였다.

단계 3: 2-브로모-5-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드 및 [4-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 1a, 단계 4에 기술된 바와 같이 (2'-포르밀-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 에틸 에스테르를 제조하였다.

단계 4: 에틸아민(THF 중 2M; 5 ㎖, 10 mmol)을 MeOH(8 ㎖) 중 (2'-포르밀-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 에틸 에스테르(1.0 g, 2.73 mmol)에 첨가한 후, 아세트산(0.23 ㎖, 4.09 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 나트륨 시아노보로히드라이드(0.260 g, 4.14 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 교반하고, 분석 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응이 종결되지 않았는 바, 이에 혼합물을 농축시키고, EtOAc 및 포화 수성 NaHCO₃ 사이에 분배하였다. 수층을 EtOAc로 추출하고, 혼합된 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(CH₂Cl₂ 중 0-6% MeOH)에 의해 (2'-에틸아미노메틸-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 에틸 에스테르를 수득하였다.

단계 5: 실온에서 트리에틸아민(24 ㎖, 0.17 mol)을 CH₂Cl₂(450 ㎖) 중 (2'-에틸아미노메틸-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 에틸 에스테르(44.9 g, 0.114 mol)에 첨가한 후, 벤질이소시아네이트(16.7 ㎖, 0.136 mol)를 첨가하고, 분석 LCMS에 의해 어떤 출발 물질도 관찰되지 않았을 때까지 반응물을 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H₂O 및 CH₂Cl₂ 사이에 분배하고, 수층을 분리하고, CH₂Cl₂로 추출하였다. 혼합된 유기층을 건조시키고(MgSO₄), 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산 중 20-60% EtOAc)에 의해 정제하여 [2'-(3-벤질-1-에틸-우레이도메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산 에틸 에스테르를 수득하였다.

단계 6: 실온에서 45분 동안 THF(470 ㎖) 및 에탄올(370 ㎖) 중 [2'-(3-벤질-1-에틸-우레이도메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산 에틸 에스테르(46.57 g)를 1 N 수성 NaOH(2 ㎖)로 처리하였다. 1 N 수성 HCl(270 ㎖)을 사용하여 혼합물을 산성화시키고, 디클로로메탄으로 3회에 걸쳐 추출하고, 유기물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시키고, 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 [2'-(3-벤질-1-에틸-우레이도메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산을 수득하였다.

실시예 1c. 킬로그램 규모의 화합물 1의 합성법

단계 1: 3-브로모-4-메톡시페닐아세트산(15.0 ㎏) 및 에탄올(35.0 ㎏)을 400 ℓ 유리 내장 반응기에 충전시켰다. 진한 황산(0.42 ㎏; 다이어프램 펌프를 사용하여 천천히 충전)을 상기 반응기에 충전시켰다. 에탄올(2.0 ㎏)을 사용하여 충전 라인을 세정하였다. 반응기에 있는 내용물을 ~79℃에서 환류가열시켰다. 환류하에 4시간 동안 교반하였다. 20℃로 냉각시킨 후, 증류시키는 동안 내부 온도를 ≤40℃로 유지시키면서, 31.2 ㎏의 에탄올이 제거될 때까지 반응기에 있는 내용물을 진공 증류시켰다. 메틸 t-부틸 에테르(MTBE; 56.0 ㎏)를 첨가한 후, 75.0 ㎏의 9% 중탄산나트륨 용액을 첨가하고, 10분 동안 반응기에 있는 내용물을 교반하였다. 층을 분리하고, MTBE 층을 75.0 ㎏의 9% 중탄산나트륨 용액을 사용하여 1회 세척하였다. (3-브로모-4-메톡시-페닐)-아세트산 에틸 에스테르를 함유하는 MTBE 층을 5.0 ㎏의 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 ≤45℃ 배쓰 온도에서 로토뱁(rotovap) 중에서 농축 건조시켰다. 수율은 16.7 ㎏이었다.

단계 2: 16.8 ㎏의 비스(피나콜라토)디보론 및 14.7 ㎏의 아세트산칼륨, 및 38.8 ㎏의 N-메틸 피롤리디논 중 16.7 ㎏의 (3-브로모-4-메톡시-페닐)-아세트산 에틸 에스테르 용액을 400 ℓ 유리 내장 반응기에 충전시켰다. 진한 황산(0.42 ㎏; 다이어프램 펌프를 사용하여 천천히 충전)을 상기 반응기에 충전시켰다. 36.2 ㎏의 N-메틸 피롤리디논 또한 충전시켰다. 교반기를 작동시키고(start), 1시간 동안 반응 혼합물에 질소 기포가 발생하도록 만들었다. 1.0 ㎏의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)-DCM을 충전시켰다. 10분 동안 반응 혼합물에 질소 기포가 발생하도록 만들었다. 반응기에 있는 내용물을 98.4℃까지 가열하고, 상기 온도에서 17시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 20℃로 냉각시키고, 액체를 따라 내고, 각각 62.0 ㎏씩으로 측량하여 2부로 후처리 작업을 수행하였다. 62.0 ㎏의 반응 혼합물을 반응기에 충전시켰다. 5.0 ㎏의 에틸 아세테이트를 사용하여 충전 라인을 세정하였다. 170.0 ㎏의 에틸 아세테이트를 반응기에 충전시킨 후, 129.0 ㎏의 12% 염화나트륨 용액을 충전시켰다. 반응기에 있는 내용물을 20분 동안 교반한 후, 층을 분리하였다. 129.0 ㎏의 12% 염화나트륨 용액을 사용하여 유기층을 세척하였다. 에틸 아세테이트 중의 [4-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르를 함유하는 유기층을 5.0 ㎏의 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 반응 혼합물을 제2부도 유사한 방식으로 후처리 작업을 수행하였는데, 단, 예외적으로 10 ㎏의 무수 황산나트륨을 사용하여 유기층을 건조시켰다. 에틸 아세테이트 중 [4-메톡시-3-(4,4,5,5- 테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르 용액을 진공하에 45℃ 온도(배쓰 온도)에서 로토뱁 중에서 농축 건조시켰다. 수율은 30.3 ㎏이었다.

단계 3: 둥근 바닥 플라스크에서 21.1 ㎏의 조 [4-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르를 73.0 ㎏의 1,4-디옥산 중에 용해시켰다. [4-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르 용액을 400 ℓ GL 반응기에 충전시켰다. 15.0 ㎏의 1,4-디옥산을 사용하여 플라스크를 세정하고, 세정액을 반응기에 충전시켰다. 10.4 ㎏의 2-브로모-5-(트리플루오로메틸) 벤즈알데히드, 58.0 ㎏의 25% 중탄산칼륨 수성 용액 및 24.3 ㎏의 1,4-디옥산 또한 충전시켰다. 1시간 동안 반응 혼합물에 질소 기포가 발생하도록 만들었다. 0.9 ㎏의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)-DCM을 천천히 충전시켰다. 10분 동안 반응 혼합물에 질소 기포가 발생하도록 만들었다. 60±5℃에서 1시간 동안 반응 혼합물을 교반하였다. 반응기에 있는 내용물을 25℃로 냉각시키고, 반응기에 있는 내용물을 드럼으로 따라 내었다. 후처리 작업을 위해 각각 97.8 ㎏씩 같은 양의 2부로 반응 혼합물을 분할하였다. 97.8 ㎏의 반응 혼합물, 54.8 ㎏의 에틸 아세테이트 및 74.3 ㎏의 12% 염화나트륨 수성 용액을 반응기에 충전시켰다. 20분 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 74.3 ㎏의 12% 염화나트륨 수성 용액을 사용하여 유기층을 세척하였다. 20분 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 5.0 ㎏의 무수 황산나트륨 상에서 유기층을 건조시켰다. 제2부에 대해서 같은 후처리 작업을 반복 수행하였다. 유기층을 45℃(배쓰 온도)에서 로토뱁 상에서 농축 건조시키고, 10.0 ㎏의 에틸 아세테이트를 사용하여 각각 빈 드럼을 세정하였다. (2'-포르밀-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 에틸 에스테르의 수율은 19.9 ㎏이었다(액체 크로마토그래피에 의한 순도 83.5%).

조 (2'-포르밀-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 에틸 에스테르의 실리카겔 플러그 상에의 로딩, 단리, 및 결정화는 단계 3A-3D에 개략적으로 설명되어 있다.

단계 3A: 19.9 ㎏의 조 (2'-포르밀-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸- 비페닐-3-일)-아세트산 에틸 에스테르를 50.0 ㎏의 디클로로메탄(DCM) 중에 용해시켰다. 각각 8.8 ㎏씩 같은 양의 8부로 용액을 분할하였다. 4.0 ㎏ 실리카겔을 로토뱁 플라스크에 충전시키고, 조 (2'-포르밀-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 에틸 에스테르 용액의 8.8 ㎏의 1부를 로토뱁 플라스크에 충전시켰다. 용매를 농축 건조시켰다. 조 (2'-포르밀-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 에틸 에스테르 용액의 남은 7부에도 반복 수행하였다.

단계 3B: 28.0 ㎏의 실리카겔을 깨끗한 누체(Nutsche) 필터에 충전시켰다. 상기 실리카 베드 상단 상에서, 단계 3A로부터의 실리카 상에 로딩된 25.9 ㎏의 조 (2'-포르밀-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 에틸 에스테르를 실리카 베드 위에 스프레드시켰다. 35.0 ㎏ 헥산을 사용하여 베드를 용리시켰다. 이어서, 100.0 ㎏의 헥산, 그리고 이어서 151.0 ㎏의 5:95(v/v) 에틸 아세테이트:헥산 및 819.6 ㎏의 1:9(v/v) 에틸 아세테이트:헥산으로 용리시키고, 15 내지 20 ℓ의 분획을 수집하였다. 순수 분획, 혼합된 분획, 폐 분획으로서 용리액을 분리하였다. 단계 3B의 추가의 두 배취에 대해서도 같은 방식으로 반복 수행하였는데, 단지 1:9(v/v) 에틸 아세테이트:헥산의 양을 511.2-544.6 ㎏으로 감소시키는 변경이 있었다.

단계 3C: 혼합 분획을 로토뱁에서 농축 건조시키고, 단계 3D에서 결정화하였다. (2'-포르밀-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 에틸 에스테르의 순순한 분획을 로토뱁 상에서 농축 건조시켜 (2'-포르밀-6-메톡시-4'- 트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 에틸 에스테르를 단리시킨 후, 중량이 일정하게 유지되는 함량이 될 때까지 진공하에 45℃에서 건조시켰다. 본 단계로부터 (2'-포르밀-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 에틸 에스테르의 수율은 12.2 ㎏이었다(액체 크로마토그래피에 의한 순도 95.2%).

단계 3D: (혼합 분획으로부터 순수한 (2'-포르밀-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 에틸 에스테르의 회수) - 22 ℓ 다중 목(multi-neck) 둥근 바닥 플라스크 중 60±5℃에서 혼합 분획으로부터 회수된 1.5 ㎏의 (2'-포르밀-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 에틸 에스테르를 4.7 ㎏ 2-프로판올(IPA)에 용해시켰다. 2.8 ㎏의 물을 충전시키고, 투명한 용액을 수득할 때까지 65±10℃로 가열하고, 0±5℃로 냉각시켰다. 상기 온도에서 15분 동안 교반하였다. 여과하고, 사전에 0±5℃로 냉각된 63:37(v/v) 2-프로판올/물을 사용하여 세척하였다. 중량이 일정하게 유지되는 함량이 될 때까지 진공하에 45℃에서 건조시켰다. 본 단계로부터 (2'-포르밀-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 에틸 에스테르의 수율은 1.1 ㎏이었다(97.9% 액체 크로마토그래피에 의한 순도).

단계 4: 13.3 ㎏의 (2'-포르밀-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 에틸 에스테르 및 95.0 ㎏의 에탄올을 200 ℓ 유리 내장 반응기에 충전시켰다. 교반을 시작하고, 50.0 ㎏의 2M 염산을 함유하는 반응기의 증기 라인과 함께 스크러버를 설치하였다. 다이어프램 펌프를 사용하여 THF 중 26.5 ㎏의 2M 에틸아민을 반응기에 천천히 충전시켰다. 10.0 ㎏의 에탄올을 사용하여 충전 라인을 세정하였다. 30±5℃에서 3시간 동안 반응기에 있는 내용물을 교반하였다. 5부로 분할된 총 4.3 ㎏의 나트륨 시아노보로히드라이드를 매 3시간 마다 반응기에 충전시켰다. 각 나트륨 시아노보로히드라이드 충전 후, 1.1 ㎏의 아세트산을 반응기에 충전시켰다. 3시간 동안 교반하였다. 증류 속도가 감소하고, 105.8 ㎏의 용매가 증류될 때까지 진공하에 ≤40℃에서 용매를 증류시켰다. 50.0 ㎏ MTBE를 충전시키고, 반응기에 있는 내용물을 20℃로 냉각시켰다. 120.0 ㎏의 5% 중탄산나트륨 용액을 충전시켜 반응 혼합물의 pH가 8이 되도록 만들었다. 10분 동안 교반하고, 층을 분리하였다. 102.0 ㎏의 25% 염화나트륨 용액을 사용하여 (2'-에틸아미노메틸-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 에틸 에스테르를 함유하는 유기층을 세척하였다. (2'-에틸아미노메틸-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 에틸 에스테르를 함유하는 유기층을 10.0 ㎏ 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증류 속도가 현저하게 감소될 때까지 진공하에 ≤40℃에서 농축시켰다.

70.0 ㎏ MTBE를 반응기에 충전시켜 용매를 MTBE로 교환하고, 증류 속도가 현저하게 감소될 때까지 용매를 증류시켰다. 이를 한번 더 반복 수행하였다. 50.0 ㎏ MTBE를 반응기에 충전시켰다. 15℃로 냉각시키고, 1.1시간 동안에 걸쳐 디옥산 중 11.4 ㎏의 4M 수소 클로라이드를 충전시켰다. 1.0 ㎏ MTBE를 사용하여 충전 라인을 세정하였다. 20℃에서 총 4.1시간 동안 교반하였다. 여과하고, 2.0 ㎏의 MTBE를 사용하여 세척하고, 10.5시간 동안에 걸쳐 중량이 일정하게 유지되는 함량이 될 때까지 진공하에 45℃에서 건조시켰다.

단계 5 : 12.0 ㎏의 (2'-에틸아미노메틸-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 에틸 에스테르, HCl 염, 0.2 ㎏의 4-디메틸아미노피리딘(DMAP) 및 107.0 ㎏의 테트라히드로푸란을 400 ℓ 유리 내장 반응기에 첨가하였다. 반응기에 있는 내용물을 냉각시키고, 6.8℃의 내부 온도에서 교반하였다. 반응기 온도를 ≤10℃로 유지시키면서 7.1 ㎏의 트리에틸아민을 반응기에 충전시켰다. 또한 0.9 ㎏의 테트라히드로푸란을 충전시켜 충전 라인을 세정한 후, 반응기 온도를 ≤10℃로 유지시키면서 3.9 ㎏의 벤질이소시아네이트를 충전시키고, 1.0 ㎏의 테트라히드로푸란을 충전시켜 충전 라인을 세정하였다. 20℃의 내부 온도에서 1시간 동안 반응기에 있는 내용물을 교반하였다. 반응 종결시, 백 필터를 통과시켜 반응 혼합물을 여과하였다. 20.0 ㎏의 테트라히드로푸란으로 반응기를 세정하고, 세정액을 또한 백 필터 세척액으로 사용하였고, 최종적으로는 여과된 [2'-(3-벤질-1-에틸-우레이도메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산 에틸 에스테르 용액에 충전시켰다. 이어서, 증류 속도가 현저하게 감소되고, 액체 수준이 교반기보다 아래에 있게 될 때까지 용액을 농축시켰다. 이 시점에서 총 110.8 ㎏의 용매가 제거되었다. 89.0 ㎏의 MTBE를 반응기에 충전시킨 후, 125.0 ㎏의 1 M 염산을 충전시켰다. 20±5℃에서 15분 동안 반응기에 있는 내용물을 교반하고, 층을 분리하였다. 2'-(3-벤질-1-에틸-우레이도메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산 에틸 에스테르를 함유하는 유기층을 5.0 ㎏의 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. [2-(3-벤질-1-에틸-우레이도메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산 에틸 에스테르의 수율은 14.5 ㎏이었다(액체 크로마토그래피에 의한 순도 91.4%). 정제는 단계 5A-5C에 개략적으로 설명되어 있다.

단계 5A: 14.5 ㎏의 조 [2'-(3-벤질-1-에틸-우레이도메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산 에틸 에스테르를 52.0 ㎏의 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 각각 8.3 ㎏씩 같은 양의 8부로 용액을 분할하였다. 조 [2'-(3-벤질-1-에틸-우레이도메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산 에틸 에스테르 용액의 8.3 ㎏의 1부와 함께 4.0 ㎏ 실리카겔을 로토뱁 플라스크에 충전시켰다. 용매를 농축 건조시켰다.

단계 5B: 28.0 ㎏의 실리카겔을 깨끗한 누체 필터에 충전시켰다. 상기 실리카 베드 상단 상에서, 단계 5A로부터의 실리카 상에 로딩된 17.3 ㎏의 조 [2'-(3-벤질-1-에틸-우레이도메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산 에틸 에스테르를 실리카 베드 위에 스프레드시켰다. 85.0 ㎏의 1:9(v/v) 에틸 아세테이트:헥산, 그리고 이어서 151.0 ㎏의 5:95(v/v) 에틸 아세테이트:헥산 및 819.6 ㎏의 1:9(v/v) 에틸 아세테이트:헥산으로 용리시키고, 15 내지 20 ℓ의 분획을 수집하였다. 순수 분획, 혼합된 분획, 폐 분획으로서 용리액을 분리하였다. 실리카 상에 로딩된 19.3 ㎏ 및 18.3 ㎏의 조 [2'-(3-벤질-1-에틸-우레이도메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 단계 5B의 추가의 두 배취에 대해서도 같은 방식으로 반복 수행하였다.

첫번째 실리카 플러그로부터 얻은 혼합 분획을 혼합하고, 하기와 같이 실리카에 로딩하였다: 5.5 ㎏의 조 [2'-(3-벤질-1-에틸-우레이도메틸)-6-메톡시-4'- 트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산 에틸 에스테르를 17.0 ㎏의 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 각각 7.5 ㎏씩 같은 양의 3부로 용액을 분할하였다. 조 [2'-(3-벤질-1-에틸-우레이도메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산 에틸 에스테르 용액의 7.5 ㎏의 1부와 함께 4.0 ㎏ 실리카겔을 로토뱁 플라스크에 충전시켰다. 용매를 농축 건조시켰다. 조 [2'-(3-벤질-1-에틸-우레이도메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산 에틸 에스테르 용액의 남은 2부에 대해서도 같은 방식으로 반복 수행하였다. 단계 5B의 첫번째 플러그의 것과 동일한 구배 및 부피를 사용하여 상기 물질에 대해서도 용리를 수행하였다.

단계 5C: 혼합 분획을 혼합하고, 200 ℓ 유리 내장 반응기에서 최소 부피로 농축시킨 후, 로토뱁에서 농축 건조시켰다. [2'-(3-벤질-1-에틸-우레이도메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산 에틸 에스테르의 순수한 분획을 200 ℓ 유리 내장 반응기에서 최소 부피로 농축시키고, 로토뱁으로 옮기고, 진공에서 농축 건조시켰다.

[2'-(3-벤질-1-에틸-우레이도메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸- 비페닐-3-일]-아세트산 에틸 에스테르의 수율은 11.3 ㎏이었다(99.2% 액체 크로마토그래피에 의한 순도).

단계 6: 로토뱁 플라스크에서 11.3 ㎏의 [2'-(3-벤질-1-에틸-우레이도메틸)- 6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산 에틸 에스테르를 25.0 ㎏의 테트라히드로푸란 및 11.0 ㎏의 에탄올 중에 용해시켰다. 용액을 200 ℓ GL 반응기에 충전시킨 후, 1.2시간 동안에 걸쳐 3.6 ㎏의 50% 수산화나트륨 용액을 천천히 첨가하였다. 2.0 ㎏의 에탄올을 사용하여 충전 라인을 세정하였다. 1시간 동안 20℃의 재킷 온도에서 반응 혼합물을 교반하였다.

35.8 ㎏의 용매가 제거될 때까지 진공하에 ≤40℃의 내부 온도에서 용매를 증류시켰다. 20℃로 냉각시키고, 114.0 ㎏의 물 및 44.0 ㎏의 MTBE를 충전시켰다. 10분 동안 반응기에 있는 내용물을 교반하고, 층을 분리하였다. 화합물 2를 함유하는 수층을 다시 충전시키고, 4.0 ㎏의 MTBE를 사용하여 5회 초과로 세척하였다. 10.0 ㎏의 MTBE를 사용하여 반응기 벽을 세정하였다. 4.4 ㎏의 진한 HCl을 충전시켜 반응 혼합물을 pH 2로 산성화시켰다. 84.0 ㎏의 MTBE를 반응기에 충전시켰다. 10분 동안 반응기에 있는 내용물을 교반하고, 층을 분리하였다. 화합물 2를 함유하는 MTBE 층을 다시 충전시키고, 제1 반응기 세정을 위해 사용된 것과 동일한 10.0 ㎏ MTBE를 사용하여 반응기 벽을 세정하고, 세정액을 MTBE/[2'-(3-벤질-1-에틸-우레이도메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산 용액과 함께 혼합하였다. 용액을 5.0 ㎏의 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. MTBE 층을 반응기에서 최소 부피로 농축시킨 후, 로토뱁 플라스크로 옮기고, 진공하에 ≤40℃의 내부 온도에서 농축 건조시켰다. 수율은 11.0 ㎏이었다(액체 크로마토그래피에 의한 순도 99.2%).

실시예 2: 화합물 2(나트륨염)의 제조

메탄올 및 화합물 1을 혼합하여 용액을 제조하였다. 적절량의 50% 수산화나트륨 용액을 첨가하고, 생성된 용액을 혼합하였다. pH가 대략 9가 되었을 때, 용액을 농축 건조시켜 화합물 2를 수득하였다. 건조된 물질을 에탄올 중에 용해시키고, 교반하였다. 용액을 농축시켰다. 화합물 2를 충전시키고, 헵탄으로 슬러리화하였다. 내용물을 여과하고, 중량이 일정하게 유지되는 함량이 될 때까지 건조시켰다. 20 메쉬 스크린을 통해 최종 API를 통과시켰다.

실시예 2a.: 킬로그램 규모의 화합물 2의 합성법

로토뱁 플라스크에서 11.0 ㎏의 [2'-(3-벤질-1-에틸-우레이도메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산을 28.0 ㎏의 메탄올 중에 용해시켰다. 용액을 200 ℓ GL 반응기에 충전시키고, 교반을 시작하였다. 4.0 ㎏의 메탄올로 세정하였다. 재킷 온도를 15℃로 설정하였다. 30분 동안에 걸쳐 1.643 ㎏의 50% 수산화나트륨 용액을 충전시켰다. 20분 동안 교반하였다. 상기 시점의 pH는 9.4였다. 반응 혼합물을 ~1.5 ㎏의 화합물 2로 된 6부로 분할하였다. 0.45 μ 폴리쉬 필터를 통과시켜 각각의 부를 로토뱁 내로 충전시키고, ~1.5 ㎏의 화합물 2가 남을 때까지 각각의 부를 농축시켰다. 0.45μ 폴리쉬 필터를 통과시켜 5.2 ㎏의 에탄올을 각각의 부에 충전시키고, 농축 건조시켰다. 유리(free) 고체가 출현할 때까지 고도의 진공 상태로 만들었다. 고체를 200 ℓ 반응기에 충전시키고, 폴리쉬 필터를 통과시켜 51.0 ㎏의 헵탄을 충전시키고, 2시간 동안 비진공 상태하에 45℃에서 교반하였다. 진공 증류에 의해 17.4 ㎏의 용매를 제거하고, 17.0 ㎏의 헵탄을 충전시켰다. 1회 초과로 헵탄 사이클을 반복하고, 8시간 동안 비진공 상태하에 40℃에서 교반하였다. 여과하고, 10.0 ㎏의 헵탄을 사용하여 세척하였다. 중량이 일정하게 유지되는 함량이 될 때까지 진공하에 45℃에서 건조시켰다. 중량이 일정하게 유지되는 함량이 될 때까지 습식 화합물 2를 진공하에 ≤50℃에서 건조시켰다. 잔류 에탄올의 함량이 <5,000 ppm가 될 때까지 60℃에서 계속 건조시켰다. 화합물 2의 수율은 9.6 ㎏이었다(액체 크로마토그래피에 의한 순도 98.2%).

실시예 3: 칼륨염의 합성법

100 ㎕의 에탄올 중 20 ㎎의 화합물 1을 1 몰 등가량의 수산화칼륨에 첨가한 후, 대략 10-12시간 동안 50℃로 가열하여 염기가 용해될 수 있도록 지원하였다. 용매를 제거하여 화합물 1의 칼륨염을 수득하였다.

실시예 3: 칼슘염의 합성법

100 ㎕의 에탄올 중 20 ㎎의 화합물 1을 1 몰 등가량의 수산화칼슘에 첨가한 후, 대략 10-12시간 동안 50℃로 가열하여 염기가 용해될 수 있도록 지원하였다. 진공하에서 여과하여 화합물 1의 칼슘염을 단리시켰다.

실시예 5: L- 아르기닌염의 합성법

100 ㎕의 에탄올 중 20 ㎎의 화합물 1을 1 몰 등가량의 L-아르기닌 수산화칼륨에 첨가한 후, 대략 10-12시간 동안 50℃로 가열하여 염기가 용해될 수 있도록 지원하였다. 진공하에서 여과하여 화합물 1의 L-아르기닌염을 단리시켰다.

실시예 6: L- 리신염의 합성법

100 ㎕의 에탄올 중 20 ㎎의 화합물 1을 1 몰 등가량의 L-리신에 첨가한 후, 대략 10-12시간 동안 50℃로 가열하여 염기가 용해될 수 있도록 지원하였다. 진공하에서 여과하여 화합물 1의 L-리신염을 단리시켰다.

실시예 7: 암모늄염의 합성법

100 ㎕의 에탄올 중 20 ㎎의 화합물 1을 1 몰 등가량의 수산화암모늄에 첨가한 후, 대략 10-12시간 동안 50℃로 가열하여 염기가 용해될 수 있도록 지원하였다. 용매를 제거하여 화합물 1의 암모늄염을 수득하였다.

실시예 8: N- 메틸 -D- 글루카민염 의 합성법

100 ㎕의 에탄올 중 20 ㎎의 화합물 1을 1 몰 등가량의 N-메틸-D-글루카민에 첨가한 후, 대략 10-12시간 동안 50℃로 가열하여 염기가 용해될 수 있도록 지원하였다. 용매를 제거하여 화합물 1의 N-메틸-D-글루카민염을 수득하였다.

실시예 9: 콜린 염의 합성법

100 ㎕의 에탄올 중 20 ㎎의 화합물 1을 1 몰 등가량의 수산화콜린에 첨가한 후, 대략 10-12시간 동안 50℃로 가열하여 염기가 용해될 수 있도록 지원하였다. 용매를 제거하여 화합물 1의 콜린 염을 수득하였다.

실시예 10: 칼 피셔(KF: Karl Fischer)에 의한 수분 측정

히드라날 쿨로매트 아게(Hydranal Coulomat AG) 시약 및 아르곤 퍼지를 이용하여 메틀러 토레도 DL39 쿨로미터(Mettler Toledo DL39 Coulometer) 상에서 각 샘플의 수분 함량을 측정하였다. 물의 유입을 막는 밀봉 부재에 연결된 백금 TGA 팬 상의 베쓸에 측량된 고체 샘플을 도입하였다. 1 적정단 대략 10 ㎎의 샘플을 사용하고, 2중으로 측정하였다.

화합물 1의 샘플 중 수분의 함량은 쿨로메트릭 칼 피셔 분석법에 의해 5% 미만, 4% 미만, 3% 미만, 2% 미만, 또는 1% 미만인 것으로 측정되었다. 한 실시양태에서, 화합물 1의 샘플은 약 1.2%의 수분을 포함하는 것으로 나타났다.

화합물 2의 샘플 중 수분의 함량은 쿨로메트릭 칼 피셔 분석법에 의해 10% 미만, 8% 미만, 7% 미만, 6% 미만, 5% 미만, 4% 미만, 3% 미만, 2% 미만, 또는 1% 미만인 것으로 측정되었다. 한 실시양태에서, 화합물 2의 샘플은 약 5.9%의 수분을 포함하는 것으로 나타났다.

실시예 11: 열역학적 수용해도

유리 형태의 모체 화합물의 최종 농도의 최대치가 ≥ 10 ㎎.㎖^-1이 되도록 충분한 양의 화합물을 물에 현탁시켜 수용해도를 측정하였다. 현탁액을 25℃에서 24시간 동안 평형화시킨 후에 pH를 측정하였다. 이어서, 현탁액을 유리 섬유 C 필터를 통해 96 웰 플레이트로 여과시켰다. 이어서, 여액을 적절한 배수로 희석시켰다. DMSO 중 대략 0.1 ㎎.㎖^-1의 표준 용액을 참조로 하여 HPLC로 정량분석하였다. 상이한 부피의 희석된 및 비희석된 표준 샘플 용액을 주입하였다. 표준 주입에서의 주요 피크와 동일한 잔류 시간에서 발견된 피크의 적분에 의해 측정된 피크 면적을 사용하여 용해도를 계산하였다.

켐스테이션(ChemStation) 소프트웨어 vB.02.01-SR1을 사용하여 다이오드 어레이 검출기가 장착된 애질런트(Agilent) HP1100 시리즈 시스템 상에서 분석을 실시하였다.

실시예 12: 다양한 pH 에서의 용해도 프로파일링

표 1에 기술되어 있는 방법을 사용하여 수용해도를 측정하였다. 현탁액을 0.15 M NaCl (aq) 중에서 제조하고, 묽은 HCl 또는 NaOH를 사용하여 pH를 적절한 수치로 조절함으로써 pH를 다양화하였다. 이어서, 현탁액을 2시간 동안 평형화시킨 후, pH를 체크하고, 원하는 경우, 적절하게는 HCl 또는 NaOH를 사용하여 다시 조절하였다. 이어서, 현탁액을 24 hr 동안 평형화시켰다.

실시예 13: 화학적 순도 측정

켐스테이션 소프트웨어 vB.02.01-SR1을 사용하여 다이오드 어레이 검출기가 장착된 애질런트 HP1100 시리즈 시스템 상에서 HPLC에 의해 순도 분석을 실시하였다.

화합물 1의 샘플 및 화합물 2의 샘플의 순도는 90% 초과인 것으로 나타났다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 샘플의 순도는 95% 초과, 96% 초과, 97% 초과, 98% 초과, 99% 초과, 99.5% 초과인 것으로 나타났다. 일부 실시양태에서, 화합물 2의 샘플의 순도는 94% 초과, 95% 초과, 96% 초과, 97% 초과, 98% 초과, 99% 초과인 것으로 나타났다.

잔류 용매

API에 존재할 수 있는, 합성에 사용된 미량의 용매를 검출하기 위해 잔류 용매에 대한 테스트를 수행하였다. 본 분석은 불꽃 이온화 검출기(FID: flame ionization detector)가 장착된 기체 크로마토그래프를 사용하여 헤드스페이스 및 직접 주입 분석법을 이용하여 수행하였다. 합성에서 사용된 모든 잔류 용매는 상기 방법에 의해 검출될 수 있다.

가능한 잔류 용매로는 아세톤, 에탄올, 메탄올, 디클로로메탄, 메틸-t-부틸-에테르(MTBE), 에틸 아세테이트, 테트라히드로푸란, 헵탄, 헥산, n- 메틸피롤리디논(NMP), 아세트산을 포함한다.

[표 10]

실시예 14: ICP - AES 에 의한 중금속 ( Pd )

합성에서 촉매량의 Pd의 사용으로부터 형성된 미량의 팔라듐(Pd)을 유도 결합 플라즈마 원자 방출 분광법(ICP-AES: inductively coupled plasma atomic emission spectrometry)으로 분석하였다. ICP-AES에 의한 Pd 함량은 약 20 ppm 미만인 팔라듐의 검출가능한 양이다. ICP-AES에 의한 Pd 함량은 약 20 ppm 미만이다. ICP-AES에 의한 Pd 함량은 약 20 ppm 미만, 약 15 ppm 미만, 10 ppm 미만, 9 ppm 미만, 8 ppm 미만, 7 ppm 미만, 6 ppm 미만, 또는 5 ppm 미만인 팔라듐의 검출가능한 양이다. ICP-AES에 의한 Pd 함량은 약 10 ppm, 약 6 ppm, 약 5 ppm, 약 4 ppm, 약 3 ppm, 약 2 ppm, 또는 약 1 ppm이다. 한 양태에서, 샘플 또는 약학 조성물은 검출가능한 양의 팔라듐을 포함하지 않는다.

실시예 15: 중금속 (납)

이러한 테스트는 USP<231> 방법 II에 따라 수행하였다.

약학 조성물

화합물 1과, 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2) 및/또는 약학적으로 허용되는 용매화물을 포함하는 약학 조성물은 다양한 형태를 포함한다. 한 양태에서, 약학 조성물은 경구 제형 형태의 것이다. 일부 실시양태에서, 경구 제형은 경구용 액제, 경구용 현탁제, 정제, 환제, 또는 캡슐제로 제제화된다.

실시예 16: 경구용 액제

한 양태에서, 경구용 액제 형태의 경구용 약학 조성물은 하기 개략적으로 설명되어 있는 바와 같이 제조되었다.

0.015 ㎎/㎖ 또는 20 ㎎/㎖ 농도의 화합물 2와 함께 배취 크기는 1 ℓ인 것이 제시되어 있으나, 다른 크기의 배취와 다른 농도도 주시된다.

상기 기술된 화합물 2로 구성된 액제에 대한 제조 공정은 하기와 같았다: 필요한 양의 탄산나트륨을 측량하고, 용기로 옮겨 놓았다. 필요한 양의 물을 첨가하고, 용해될 때까지 혼합하였다. 필요한 양의 라브라졸을 측량하고, 이를 상기 용액에 첨가하고, 균질해질 때까지 혼합하였다. 필요한 양의 오렌지 오일을 측량하고, 이를 상기 용액에 첨가하고, 균질해질 때까지 혼합하였다. 필요한 양의 수크랄로스를 측량하고, 이를 상기 용액에 첨가하고, 용해될 때까지 혼합하였다. 상기와 같이 제조된 용액을 플라세보 용액으로 간주하였다. 필요한 양의 플라세보 용액을 개별 용기에 첨가하였다. 필요한 양의 화합물 2를 측량하고, 이를 플라세보 용액에 천천히 첨가하였다. 화합물 2 모두가 용해될 때까지(필요한 경우, 초음파처리하거나, 가온시키거나, 교반시키면서) 최소 3시간 동안 혼합하였다. 화합물 2가 보다 짧은 기간 동안 용해될 수는 있지만, 재현가능성을 위해서는 최소 혼합 시간이 필요하였다.

한 양태에서, 20 ㎖의 벌크 용액을 플라스틱 시린지에 분배하였다. 제조된 용액을 대략 2℃-8℃ 냉동 장치에서 최대 24시간 동안 보관하였다.

실시예 17: 즉효성 정제

10 ㎎의 화합물 2 또는 30 ㎎의 화합물 2를 포함하는 즉효성 정제를 제조하였다. 다른 용량의 것도 제조하고, 테스트하였다. 일부 경우에는, 정제를 하기 기술하는 바와 같이 박층 필름으로 코팅하였다.

제조 공정은 블렌딩, 압축 및 코팅을 포함한다. 파텍(Parteck) M 200, 프로솔브(Prosolv) SMCC HD 90, 크로스포비돈(Crospovidone) XL, 프루브(Pruv), 스프레스(Spress) B820, 아비셀(Avicel) PH 102, Ac-Di-Sol, 스테아린산 마그네슘, 및 오파드라이 II, 85F18422 화이트를 비롯한 하기 부형제가 제조에 사용되었다. 제조/분석 장치로는 하기를 포함하였다: 제법용(U.S.A. 표준 테스트용 시브; V-셸 블렌더; ERWEKA TBH300 MD 경도계; 반데르캄프(Vanderkamp) 마손도 측정기; 마네스티(Manesty) 베타 프레스, 식스틴 스테이션(sixteen station)); 분석용(가변 파장 검출기를 포함하는 애질런트 1100 시리즈 HPLC; 반켈(VanKel) 모델 VK7000 용해 장치; 반켈 모델 VK8000 용해 자동샘플러).

즉효성 정제의 제조 방법

블렌딩: 모든 부형제(윤활제 제외)를 30 메쉬를 통해 스크리닝하였다. (10 ㎎ 투여량인 경우) 60 메쉬 통해 또는 (30 ㎎ 투여량인 경우) 60 메쉬를 통해 화합물 2를 스크리닝하였다. V-셸 블렌더 중에서 15분 동안 혼합하였다. 60 메쉬를 통해 윤활제를 스크리닝하고, V-셸 블렌더 내로 첨가하고, 2분 동안 블렌딩하였다.

타정: 2 세트의 3/8"짜리 둥근 표준 오목형 공구(tooling)를 사용하여 마네스티 베타프레스 식스틴 스테이션 상에서 표적 중량인 300 ㎎ (±5%)으로 정제 코어 모두를 압축하였다. 압축하는 동안 개별 및 평균 정제 중량, 경도, 두께, 및 마손도를 모니터링하였다.

코팅: 오버헤드 교반기를 사용하여 200 g의 정제수 중에 30 g의 오파드라이 II 화이트를 현탁시킴으로써 15% (w/w) 오파드라이 II 화이트 현탁액을 제조하였다. 현탁액을 45분 동안 교반한 후, 이어서, 코팅을 위해 사용하기 앞서 60 메쉬 스크린을 통해 통과시켰다. 코팅하는 동안, 교반 막대 및 자기 플레이트에 의해 현탁액을 완만하게 교반시켰다. 코팅 팬에서 5-10분 동안 조깅하여(jogging) 대략 525 g의 코어 정제를 벡터(Vector) LDCS5 팬 코터 중 작업 배기 온도(38-43℃)에서 미리 가열시켰다. 10개의 정제의 평균 중량을 측정하였다. 코어 정제를 15% (w/w) 오파드라이 II 화이트 현탁액으로 천천히 코팅시켜 대략 4질량%의 코팅물을 수득하였다. 제조 중 코팅물의 파라미터를 기록하였다. 코팅 1시간 후, 10-15분 간격으로 평균 정제 중량을 모니터링하였다. 일단 표적 중량을 획득하고 나면, 코팅을 중단하였다. 코팅 팬에서 10분 동안 조깅하여 코팅정을 건조시켰다.

용해 결과

하기 파라미터를 사용하여 용해에 대해 모든 코어와 코팅정을 테스트하였다:

테스트에 기초하여 검토해 본 바, 표 7에 기술된 모든 제제는 즉효성 프로파일을 나타내었고, 10분 후 80% 이상(NLT: no less than) 방출이라는 제안된 사양을 충족시켰다.

50 cc HDPE 병에 총 개씩 정제를 패킹하고, CRC 캡 및 열 유도 실로 밀봉하였다. 1개월 및 3개월째, 25℃/60 %RH 및 40℃/60 %RH에서의 정제의 안정성 데이터는 허용 범위 안에 있는 것으로 나타났다.

실시예 18: 지효성 정제

즉효성 정제와 동일한 방식으로(예를 들어, 시빙, 블렌딩, 및 압축) 제제의 블렌드를 제조하였다. 예를 들어, 습식 과립화, 유동층, 고전단 과립화 등과 같은 다른 제조법도 허용되었다. 제제는 약물의 방출을 조절하는 부형제를 포함하였다. 이러한 부형제로는 HPMC(히드록시 프로필 메틸셀룰로스 또는 히프로멜로스), 메타크릴 중합체, 폴리비닐 아세테이트, 및 포비돈을 포함하나, 이에 한정되지 않았다. 약물의 방출을 조절하는 부형제의 양은 제제 중 약 10% 내지 약 80% 범위였다. 약물 방출 프로파일은 0 내지 4시간, 0 내지 6시간, 0 내지 8시간, 0 내지 12시간, 0 내지 24시간, 2 내지 4시간, 2 내지 6시간 등의 범위였다. 일부 실시양태에서, 직접 압축한 후 오파드라이 코팅으로 제제를 코팅하였다. 지효성 제제의 예는 하기에 열거되어 있다.

실시예 19: 장용 코팅정

하기 표 11에 열거된 성분들을 사용하여 장용 코팅정을 제조하였다.

장용 코팅정은 하기와 같이 제조하였다: 388.0 g의 아세톤 및 12.0 g의 정제수를 측량하고, 이들을 오버헤드 교반기를 사용하여 비커 중에서 혼합하였다. 40 g의 유드라짓(Eudragit)을 측량하고, 덩어리가 형성되지 못하도록 이를 1분량으로 서서히 용매 혼합물에 부었다. 투명 용액이 제조될 때까지 교반하였다. 이어서, 6 g의 트리에틸 시트레이트를 측량하고, 투명 용액에 처마하고, 균질 용액이 제조될 때까지 계속하여 교반하였다. 약 500 g의 플라세보 정제를 약 80개의 30 ㎎ 즉효성 정제와 혼합하고, 코팅 혼합물로 코팅하였다.

본원에 기술된 제제를 사용하여 수행된 개 연구에서 흡수 프로파일은 상이한 제제에 의해 변형될 수 있는 것으로 나타났다. 개 연구를 통해, 화합물 2가 위 및 상부 위장관에서 빠르게 흡수되는 것으로 나타났다. 장용 코팅정의 사용으로 T최대는 지연될 수 있다.

실시예 20: 대사 경로 확인

(1) 래트, 개, 및 인간 간 마이크로좀; (2) 래트 및 인간 간세포; (3) 래트로부터 수집된 담즙; 및 (4) 투여 후 래트 및 개 혈장을 사용하여 화합물 1의 대사 프로파일을 조사하였다.

물질

수컷 스프라그 다우리(Sprague-Dawley) 래트, 수컷 비글 개, 및 혼합형 풀 인간 간 마이크로좀을 제노테크(Xenotech: 미주리주 캔자스 시티 소재)로부터 구입하였다. 래트 및 인간 간세포 및 인비트로GRO(InVitroGRO) HI 배지는 인 비트로 테크놀러지스(In Vitro Technologies: 메릴랜드주 게이더스버그 소재)로부터 구입하였다.

마이크로좀

정량적 대사 프로파일을 측정하기 위해, 30 μM의 화합물 1을 래트, 개, 또는 인간 간 마이크로좀(1 ㎎/㎖)과 함께 호기 조건하에서 인큐베이션시켰다. 37℃, 인산염 완충액(pH 7.4) 중에서 인큐베이션시키고, β-NADPH 및 UDPGA(최종 농도는 각각 1 mM, 3 mM)를 첨가하여 반응을 개시시켰다. 60 min 후, 동일한 부피의 아세토니트릴을 1.5% 아세트산과 함께 첨가하여 반응을 종결시켰다. 샘플을 원심분리하고, LC/MS 분석을 위해 상등액을 옮겨 놓았다.

간세포

공급업체의 설명서에 따라 래트, 개 또는 인간 간세포를 해동시켰다. 트립판 블루 방법(Trypan Blue method)을 사용하여 세포를 계수한 후, 1 ㎖당 1 x 10⁶개의 생존가능한 세포가 존재하도록 KB 배지를 사용하여 희석시켰다. 30 μM의 화합물 1을 테스트하고, 37℃에서 래트 간세포에서는 최대 2시간 동안, 및 인간 간세포에서는 최대 4시간 동안 인큐베이션시켰다. 신선한 인간 간세포는 1명의 남성 기증자 로트 HuO778(셀즈디렉트(CellsDirect: 노스캐롤라이나주 롤리 소재)로부터 입수하였다. 동일한 부피의 아세토니트릴을 1.5% 아세트산과 함께 첨가하여 반응을 종결시키고, 원심분리하고, LC/MS 분석을 위해 상등액을 옮겨 놓았다.

래트 담관 관삽입술

외과 수술을 통해 담관 및 경정맥 캐뉼라가 배치되어 있는 래트를 찰스 리버 라보라토리즈(Charles River Laboratories)로부터 구입하고, 3일 동안 적응시켰다. 화합물 1을 0.9% 염수(2 ㎎/㎖;1 ㎖/㎏) 중의 용액으로서 3마리 래트의 정맥내로 투여하였다(2 ㎎/㎏). 투여 후 0-2, 2-5, 5-8, 및 8-24 hr 시점에 8 ㎖ 섬광 바이알에 담즙을 수집하고, LC-MS/MS 분석시까지 -40℃에서 보관하였다. 투여 후 0-4, 4-8 및 8-24 hr 시점에 5 ㎖ 섬광 바이알에 뇨를 수집하고, LC-MS/MS 분석시까지 -40℃에서 보관하였다.

LC - MS 분석

SCL-IOA VP 시스템 조절 장치와 함께 시마즈(Shimadzu) LC-IOAD VP에 연결된 워터스(Waters) YMC ODS-AQ 칼럼(2.1 x 150 mm; 3 ㎛)을 사용하여 분석을 수행하였다. 다중 반응 모니터링, 전구체 이온 스캔, 및 증강된 생성물 이온 스캔에 의해 양이온 모드로(ESI) Sciex ABI3200 QTrap 상에서 텐덤 질량 분석(MS/MS) 검출을 수행하였다. 이동상은 0.05% 포름산을 포함하는 물 중 10 mM 아스테산 암모늄을(용매 A), 및 0.05% 포름산을 포함하는 50% 아세토니트릴/50% 메탄올 중 10 mM 아스테산 암모늄을(용매 B) 포함하였다. 유속을 0.25 ㎖/min으로 유지시키고, 전체 전개 시간은 65 min이었다. 하기와 같은 선형 구배를 사용하여 피분석물을 분리시켰다:

1. 이동상을 5% B에서 5 min 동안 유지시키고,

2. 다음 50 min 동안에 걸쳐 B를 5%로부터 95%로 증가시키고,

3. B를 95%로 5 min 동안 일정하게 유지시키고,

4. B를 처음 구배 조건으로 회복시켰다.

대사산물을 정량하기 위해, 상기와 동일하게 분석을 수행하였지만, 단, 예외적으로 유속은 0.25 ㎖/min으로 유지시켰고, 전체 전개 시간은 18 min이었다. 하기와 같은 선형 구배를 사용하여 피분석물을 분리시켰다:

1. 이동상을 5% B에서 3 min 동안 유지시키고,

2. 다음 2 min 동안에 걸쳐 B를 5%로부터 95%로 증가시키고,

3. B를 95%로 9 min 동안 일정하게 유지시키고,

4. B를 처음 구배 조건으로 회복시켰다.

결과

화합물 1을 β-NADPH 및 UDPGA로 강화된 래트, 개, 및 인간 간 마이크로좀 중에서 인큐베이션시켰다. 화합물 1의 대사산물로는 아민(M1; 2-(2'-((에틸아미노)메틸)-6-메톡시-4'-(트리플루오로메틸)비페닐-3-일)아세트산), 아실 글루쿠로니드(M2), 탈벤질화(M3; [2'-(1-에틸-우레이도메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산) 및 수개의 히드록실화 생성물, N-탈에틸화(M6; [2'-(3-벤질-우레이도메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산) 및 O-탈메틸화(M8; [2'-(3-벤질-1-에틸-우레이도메틸)-6-히드록시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산)을 포함하였다. 래트 마이크로좀은 M9(탈수소화; 2-(2'-((3-벤질리덴-1-에틸우레이도)메틸)-6-메톡시-4'-(트리플루오로메틸)비페닐-3-일)아세트산)를 형성하였고, 상기 대사산물은 개 또는 인간 마이크로좀에서는 관찰되지 않았다. 비록 M9가 래트 간세포에서 관찰되지는 않았지만, 화합물 1과 인큐베이션된 래트, 개 및 인간 냉동보존된 간세포는 마이크로좀과 유사한 대사산물 프로파일을 제공하였다.

시험관내 연구: 모체(화합물 1)의 피크 면적을 사용하여 대사산물을 반정량적으로 측정하였다. 간세포와 비교하여 마이크로좀은 보다 큰 정도로 대사산물을 형성하였고, 모든 종에서 마이크로좀과 간세포 사이의 시험관내 등급 순서는 유사하게 나타났는데, M5(화합물 1의 히드록실화된 생성물의 혼합물)는 마이크로좀에서 형성된 대사산물 중에서는 가장 풍부한 대사산물인 반면, 간세포에서는 두번째로 가장 풍부한 대사산물이었다. 간세포는 냉동보존된 래트, 및 신선한 및 냉동보존된 인간 간세포에서 가장 큰 정도로 아실 글루쿠로니드(M2)를 생성하였다. 냉동보존된 개 간세포는 유사한 정도로(모체의 <0.2%) M1, M3, M5 및 M6을 생성하였다.

래트 담즙으로부터 채취된 샘플은 래트 마이크로좀에서 관찰되는 것과 일치하는 대사산물을 나타내었고, 추가의 대사산물(M11)이 관찰되었으며, 이는 M9의 글루쿠로니드인 것으로 확인되었다. 모체(화합물 1)의 피크 면적을 사용하여 대사산물을 반정량적으로 측정한 결과, 글루쿠로니드가 지배적인 대사산물(모체의 273%)인 반면, 모든 다른 것들은 모체의 30% 미만이었다. 래트의 뇨 중에서는 단지 M1만이 관찰되었다.

약동학적 연구를 위해 화합물 1(래트에서 10 ㎎/㎏, 개에서 5 ㎎/㎏)을 경구적으로 투여한 후, 래트 및 개로부터 채취된 혈장 중, 대사산물을 정량하였다(곡선하 면적(AUC: area under the curve)으로 표시). 래트 혈장 중, 글루쿠로니드(M2), 탈벤질(M3), 및 탈에틸(M6)이 모체 AUC의 10% 초과를 차지한 반면, 개 혈장 중, 글루쿠로니드(M2) 및 탈에틸(M6)이 모체 AUC의 10% 초과를 차지하였다.

화합물 1을 래트, 개, 및 인간 간 마이크로좀, 래트 및 인간 간세포와 인큐베이션시키는 동안에 형성된 화합물 1의 대사산물 뿐만 아니라, 생체내에서 생성되고, 래트 담즙 및 래트 및 개 혈장으로부터 단리된 화합물 1의 대사산물도 조사하였다. 대사산물의 대다수의 인증 표준을 화학적으로 합성하였다. 인증 표준과의 비교에 의해, 및/또는 LC-MS/MS 분석 후 관찰된 단편화 패턴에 의해 시험관내 및 생체내 대사산물의 동일성을 확인하였다. 시험관내에서 생성된 주요 대사산물은 아실 글루쿠로니드, 탈벤질화, 히드록실화 및 N-탈에틸화 대사산물인 것으로 나타났다. 화합물 1의 정맥내 투여 후, 래트 담즙으로부터 단리된 주요 대사산물은 아실 글루쿠로니드, 탈벤질화, N-탈에틸화, 및 O-탈메틸화 대사산물이었다. 상기 동물로부터 유래된 뇨 중에서 관찰된 대사산물은 유일하게 유리 아민 뿐이었다. 래트 혈장을 순환하는 대사산물은 글루쿠로니드, 탈벤질화, 및 N-탈에틸화 대사산물이었고, 이들 모두 래트에서 모체 AUC의 10% 초과를 차지하였다. 개 혈장 중, 주요 대사산물은 아실 글루쿠로니드 및 N-탈에틸 대사산물이었으며, 이 둘 모두 모체 AUC의 10% 초과를 차지하였다. 래트 및 개 혈장 중의 다른 모든 대사산물은 모체 AUC의 < 5%인 것으로 나타났다.

실시예 21: 세포외 시토크롬 P450 억제

화합물 2가 임의의 약물-약물 상호작용을 야기시킬 수 있을지를 조사하기 위해, 화합물 2의 존재 또는 부재하에서 마이크로좀을, CYP 효소에 의해 대사작용되는 것으로 알려져 있는 테스트 기질과 함께 인큐베이션시켰다.

각 분석을 위한 인큐베이션 조건에 관한 구체적인 양태(예를 들어, 단백질 농도, 인큐베이션 시간 등)는 문헌 [Walsky & Obach, 2004 (Walsky, R. L., and Obach, R. S. Validated assays for human Cytochrome P450 activities. Drug Met. Disp. 32:647-660, 2004.])에 정의되어 있다. 일반적으로, 하기 표 12에서 정의된 바와 같은 단백질 농도에서의 마이크로좀을 완충액 (100 mM KH₂PO₄(pH 7.4), MgCl₂ (6 mM)) 및 기질과 혼합되고, 얼음 위에서 유지시켰다. 아세토니트릴:물(1:1) 중 분취량의 억제제(1 ㎕)를 함유하는 96 웰 폴리프로필렌 플레이트의 각 웰로 분취량의 상기 혼합물(89 ㎕)을 옮겼다. 최종 용매 농도는 1%(v/v) 미만이었다. 최종 부피가 100 ㎕가 될 때까지 10 ㎕ β-NADPH(10 mM 스톡)을 첨가하면서 인큐베이션을 개시하였다. 내부 표준(부스피론)을 함유하는 1.5-2X 부피의 아세토니트릴을 첨가하여 인큐베이션을 종결시켰다. 4℃에서 샘플을 원심분리하고, LC-MS/MS 분석을 위해 상등액을 옮겨 놓았다.

결과는 하기 표 12에 제시되어 있다.

화합물 2는 화합물 2의 존재 또는 부재하의 인큐베이션에서 기질을 공지의 대사산물 전환시키는 것에 따른 P450(CYP) 효소의 억제제가 아니었다. CYP3A4, 1A2, 2C9, 2C19, 및 2D6 효소에 대해 최대 40 μM까지 및 40 μM을 초과하는 농도에서 겉보기 억제는 관찰되지 않았다.

실시예 22: 세포 시토크롬 P450 유도 결여

화합물 1은 화합물 1의 존재 또는 부재하의 인큐베이션에서 기질을 공지의 대사산물 전환시키는 것에 따른, 냉동보존된 인간 간세포에서 P450 CYP3A4 또는 CYP2C9의 유도제가 아니었다. 간략하면, 냉동보존된 인간 간세포를 해동시키고, 제조사의 설명서에 따라 플레이팅시켰다(인 비트로 테크놀러지스: 메릴랜드주 게이더스버그 소재). 세포를 가온시킨 후, 사전 가온된 인비트로GRO CP 배지에 붓고, 온화하게 재현탁시킨 후에, 세포를 트리판 블루 배제법을 사용하여 계수하였다. 이어서, 1 ㎖당 0.7 x 10⁶개의 생존가능한 세포가 존재하도록 CP 배지를 사용하여 희석시켰다. 각 웰은 0.2㎖의 생존가능한 세포 혼합물을 받았다. 플레이터를 온화하게 진탕시켜 세포가 웰 중에 균일하게 분산될 수 있도록 하고, 플레이트를 37℃, 5% 이산화탄소에서 인큐베이션시켰다. 24 hr째 배지를 새로운 CP 배지로 교체하였다. 48 hr 후에, CP 배지를 10 μM에서 테스트된 화합물 1을 함유한 HI 배지로 교체하고, 양성 대조군인 리팜피신을 25 μM에서 테스트하였다. 배지를 24 hr 후에 테스트 물품을 포함하는 새로운 배지로 교체하였다. 48 hr째에, 미다졸람(50 μM) 및 디클로페나크(50 μM)를 0.15 ㎖의 K-H 완충액 중에서 4 hr 동안 인큐베이션시켰다. 내부 표준(부스피론)을 함유하는 0.15 ㎖의 아세토니트릴을 첨가하여 반응을 종결시키고, 물질을 원심분리하고, 상등액을 LC-MS 분석을 위해 옮겨 놓았다.

리팜미신은 천연 세포에서의 것과 비교하였을 때 간세포에서 1-히드록시미다졸람(CYP3A4) 생산을 11배 증가 및 4-히드록시디클로페나크(CYP2C9) 생산을 1.6배 증가시킨 반면, 화합물 1은 1-히드록시미다졸람을 2.7배 증가시키고, 4-히드록시디클로페나크를 1.1배 증가시켰다. 이러한 데이터는 화합물 1이 10 μM의 농도에서 테스트되었을 때에 인간 간세포에서 CYP3A4 또는 CYP2C9의 강력한 유도제가 아님을 시사한다(문헌 [U.S. FDA Guidance for Industry, "Drug Interaction Studies - 연구 Design, Data Analysis, and Implications for Dosing and Labeling", September2006]).

실시예 23: 시험관내 DP ₂ / CRTH2 결합 분석

[³H]PGD₂를 사용하여 방사성리간드 결합 분석법을 통해 인간 DP₂ 수용체에 결합할 수 있는 화합물 1의 능력을 평가하였다. 재조합 인간 DP₂를 안정적으로 발현하는 HEK293 세포를, 1 mM DTT를 함유하는 10 mM Hepes(pH = 7.4) 중에 재현탁시키고, 용해시키고, 75,000xg로 원심분리하여 막을 펠리화시켰다. 1 mM DTT 및 10% 글리세롤을 함유하는 10 mM Hepes, 7.4 중에 막을 대략 5 ㎎ 단백질/㎖로 재현탁시켰다. 실온에서 60분 동안 막(2-10 ㎍ 단백질/웰)을 96 웰 플레이트에서 분석용 완충액(50 mM Hepes, 10 mM MnCl₂, 1 mM EDTA, 0.2% 인간 혈청 알부민 포함 또는 미포함(pH 7.4)) 중 1 nM [³H]PGD₂ 및 화합물 1과 함께 인큐베이션시켰다. 와트맨(Whatman) GF/C 유리 섬유 필터 플레이트를 통해 신속하게 여과시켜 반응을 종결시켰다. 실온에서 30분 동안 필터 플레이트를 0.33% 폴리틸렌이민 중에 미리 침지시킨 후, 수거하기 전, 세척용 완충액(50 mM Hepes, 0.5 M NaCl(pH 7.4)) 중에서 세척하였다. 수거한 후, 필터 플레이트를 1 ㎖ 냉 세척용 완충액으로 세척한 후, 건조시켰다. 이어서, 신털런트를 플레이트에 첨가하고, 패커드 탑카운트(Packard TopCount)(퍼킨 엘머(Perkin Elmer)) 상에서 필터 상에 남아 있는 방사능을 측정하였다. 10 μM PGD₂ 존재 하에 전체 방사성 결합에서 비특이 결합을 감산한 것으로 특이 결합을 측정하였다. 약물 적정 곡선에 대한 그래프패드 프리즘(GraphPad prism) 분석을 사용하여 IC₅₀을 측정하였다. 마우스, 래트, 및 기니아 피그 DP₂ 수용체 또한 조사하였다.

방사성리간드 막 결합 실험을 사용한 결과, 화합물 1이 높은 친화도로 DP₂에 결합하는 것으로 나타났다. 화합물 1은 마우스, 래트, 기니아 피그 및 인간 DP₂에의 방사성 표지된 PGD₂ 결합을 잠재적으로 억제하는 것으로 나타났으며, 이의 평균 IC₅₀ 값은 각각 7.8 nM, 10.4 nM, 4.9 nM 및 4.9 nM이었다.

실시예 24: 시험관내 GTP γS 결합 분석

막 GTPγS 분석법을 통해 GTP의 DP₂에의 결합을 억제시킬 수 있는 화합물 1의 능력을 평가하였다. 재조합 인간 CRTH2 수용체를 안정적으로 발현하는 CHO 세포를, 1 mM DTT를 함유하는 10 mM Hepes, 7.4 중에 재현탁시키고, 용해시키고, 75,000xg로 원심분리하여 막을 펠리화시켰다. 1 mM DTT 및 10% 글리세롤을 함유하는 10 mM Hepes, 7.4 중에 막을 재현탁시켰다. 30℃에서 60분 동안 막(웰당 ~12.5 ㎍)을 96 웰 플레이트에서 분석용 완충액(50 mM Hepes(pH 7.4), 100 mM NaCl, 5 mM MgCl₂ 및 0.2% 인간 혈청 알부민) 중 0.05 nM [³⁵S]-GTPγS, 80 nM PGD₂, 5 μM GDP, 및 화합물 1과 함께 인큐베이션시켰다. 와트맨 GF/C 유리 섬유 필터 플레이트를 통해 신속하게 여과시켜 반응을 종결시켰다. 필터 플레이트를 1㎖ 냉 분석용 완충액으로 3회에 걸쳐 세척하고, 건조시켰다. 이어서, 신털런트를 플레이트에 첨가하고, 패커드 탑카운트(퍼킨 엘머) 상에서 필터 상에 남아 있는 방사능을 측정하였다. 리간드의 부재하에서 전체 방사성 결합에서 비특이 결합을 감산한 것으로 특이 결합을 측정하였다(80 nM PGD₂). 약물 적정 곡선에 대한 그래프패드 프리즘 분석을 사용하여 IC₅₀을 측정하였다. 본 분석에서 화합물 1의 IC₅₀은 20 nM 미만인 것으로 나타났다.

실시예 25: 시험관내 전혈 호산구 형상 변화 분석

전혈 중 PGD₂ 유발성 작용 반응을 길항시킬 수 있는 화합물 1의 능력을 측정하기 위해 화합물 1을 전혈 중의 호산구 형상 변화(ESC) 분석으로 평가하였다.

동의를 한 인간 지원자로부터 EDTA 진공채혈관으로 채혈하고, 이를 채혈 1 hr 이내에 사용하였다. 98 ㎕ 분취량의 혈액을 1.2 ㎖ 폴리프로필렌 튜브 중에서 (50% DMSO 중) 2 ㎕의 화합물 1과 함께 혼합하였다. 혈액을 와동시키고, 37℃에서 5분 동안 인큐베이션시켰다. 최종 농도가 50 nM이 되도록 PBS 중 5 ㎕의 1 μM PGD₂를 첨가하고, 상기 튜브를 잠시 와동시켰다. 반응물을 37℃에서 정확하게 5분 동안 인큐베이션시킨 후, 상기 튜브를 얼음 상에 놓고, 즉시 250 ㎕의 1:4로 희석된 빙냉 시토픽스(Cytofix)(BD 바이오사이언시즈(BD Biosciences))를 첨가하여 반응을 종결시켰다. 반응물을 12 x 75 mM 폴리스티렌 둥근 바닥 튜브로 옮기고, 3 ㎖ 염화암모늄 용해 용액(150 mM NH₄Cl, 10 mM KHCO₃, 0.1 mM EDTA 이나트륨염)을 첨가하고, 실온에서 15분 동안 인큐베이션시켜 적혈구 세포를 용해시켰다. 4℃에서 5분 동안 1,300 rpm으로 회전시켜 세포를 펠릿화하고, 3 ㎖ 빙냉 PBS를 사용하여 1회에 걸쳐 세척하였다. 세포를 0.2 ㎖의 1:4로 희석된 빙냉 시토픽스(BD 바이오사이언시즈) 중에 재현탁시키고, 2시간 이내에 FACSCalibur(BD 바이오사이언시즈) 상에서 분석하였다. FL2 채널에서의 자기형광에 기초하여 호산구를 게이팅하고(gate), 전방 산란 및 측방 산란 분석에 의해 500개의 호산구의 형상 변화를 평가하였다. PGD₂에 의해 유발된 형상의 비변화(specific change)는 PGD₂ 존재 및 부재하에서 고 전방 산란 호산구 비율의 차이로서 계산하였다. 약물 적정 곡선에 대한 그래프패드 프리즘® 분석을 사용하여 IC₅₀을 측정하였다.

화합물 1은 인간 및 기니아 피그 전혈 중 DP₂ 수용체 활성화를 잠재적으로 길항시키는 것으로 나타났다. 화합물 1은 인간 및 기니아 피그 전혈 중 PGD₂ 유도성 호산구 형상 변화를 억제시켰으며, 이의 평균 IC₅₀ 값은 2.7 nM 및 21.5 nM이었다.

호산구 활성화는 초기 형성 변화를 필요로 하고, 호산구 매개 손상이 천식의 중증 악화도 상관관계에 있기 때문에 인간 ESC 분석에서의 화합물 1의 효능(IC₅₀=2.7 nM 및 IC₉₀=7.5 nM)은 천식 환자에서의 임상적 효능과 관련이 있다(문헌 [Wardlaw, A.J., et al., 2002, Clin. Sci. 103:201-211]).

실시예 26: 알레르기성 비염을 앓는 마우스 모델

오브알부민(OVA)에 프라이밍된 마우스에 오브알부민을 코를 통해 시험감염시키면 재채기 및 코 문지름의 증가를 유도하는 OVA 유도성 알레르기성 비염을 앓는 마우스 모델에서 화합물 2를 평가하였다(문헌 [Methods were adapted from those detailed in Nakaya, M., et al.. 2006, Laboratory Investigation, 86:917-926]). OVA에 프라이밍된 마우스에 5일 동안 연속하여 매일 OVA를 비내로 투여하여 시험감염시켰다. 상기 OVA 시험감염기 1, 3, 및 5일째, 8분의 기간 동안 재채기 및 코 문지름 횟수를 기록하였다. 10 ㎎/㎏ 용량의 화합물 2를 매일 PO로 투여한 결과, 재채기 행동은 유의적으로 감소하였다. 코 문지름도 감소 추세인 것으로 관찰되었다. 별도의 군으로부터 채취된 화합물 1의 혈장 농도는 샘플링 시간이 투여 후 1 hr, 2 hr, 4 hr, 8 hr 및 24 hr인 것에 대하여 각각 280 nM, 150 nM, 70 nM, 30 nM 및 < 8 nM이었다. 마우스 DP₂ 수용체를 발현하는 세포로부터의 방사성리간드 막 결합 실험에서, 0.2% 마우스 혈청 알부민의 존재 하에 화합물 1의 IC₅₀은 20.1 nM인 것으로 나타났다. 이와 함께, 이러한 결과는 알레르기성 비염을 앓는 마우스라는 설정하에 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)은 코 증상을 개선시킨다는 것을 시사한다.

실시예 27: 기니아 피그에서의 IV - DKPGD ₂ 유도성 말초 혈액 백혈구 유입

13,14-디히드로-15-케토-프로스타글란딘 D2(DK-PGD₂)의 정맥내 주사를 사용하여 백혈구 이동을 억제시킬 수 있는 화합물 2의 능력을 평가하였다. 방법은 문헌 [Shichijo et al., 2003, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 307:518-525]에 상세하게 설명되어 있는 방법으로부터 적합화시켰다. 0일째 임젝트 알룸(Imject Alum) 중 1 ㎖의 100 ㎍/㎖ 용액을 복강내(IP) 주사하여 수컷 하틀리(Hartley) 기니아 피그를 오브알부민(OVA)으로 면역화시켰다. 이어서, 14일째 내지 21일째 사이에 DK-PGD₂ 방법에 사용하였다. 비히클(0.5% 메틸 셀룰로스, 4 ㎖/㎏, 경구(PO)), 또는 3 내지 4개 용량의 테스트 화합물 중 하나를 투여받도록 피험체를 무작위로 지정하였다. 투여 후 2시간 또는 18시간째 케타민을 사용하여 동물을 마취시키고, DK-PGD₂(1 ㎎/㎏, IV)로 시험감염시켰다. IV 투여 후 30분째, 세포 분석을 위해 귀 모서리 정맥을 통해 EDTA 튜브로 혈액을 수집하였다. 10 ㎕ 혈액을 190 ㎕ 물에서 용해시킨 후, PBS 중에서 추가로 20배로 희석시켰다. 10 ㎕ 분획을 동량부(equal parts)의 트립판 블루와 함께 혼합하고, 혈구계 상에 로딩하였다. 랩프로(LabPro) 광학 현미경을 사용하여 40X 확대 배율로 세포를 시각화하고, 세포의 총 계수를 계수하고, 기록하였다. 혈액 1 ㎖당 총 세포 x 10⁸로서 세포를 표시하였다. 그래프패드 프리즘를 사용하여 선택된 화합물에 의한 상기 억제 효과를 통계학적으로 측정하였다.

2 hr째 수행된 연구에서는, 정맥내(IV) DK-PGD₂가 말초 혈액 백혈구, 주로 림프구의 개수를 증가시켰는데, 이는 가능하게는 골수로부터의 동원을 반영한다. 이러한 반응은 경구적으로 투여된 화합물 2에 의해 용량에 의존하는 방식으로 감소되었는데, 이를 통해 0.1 ㎎/㎏, 1 ㎎/㎏, 10 ㎎/㎏ 및 30 ㎎/㎏ 용량에서 21%, 59%, 62% 및 80%가 억제되었다. 1 ㎎/㎏, 10 ㎎/㎏ 및 30 ㎎/㎏ 투여군에서 유의적인 감소가 일어났다(p<0.05). 화합물 2의 경구 투여 후 2.5시간째 측정된 혈장 농도는 0.1 ㎎/㎏, 1 ㎎/㎏, 10 ㎎/㎏ 및 30 ㎎/㎏ 투여군에서 각각 0.1 ㎎/㎏, 1 ㎎/㎏, 10 ㎎/㎏ 및 30 ㎎/㎏이었다. 이러한 관찰 결과에 기초하여 ED₅₀은 0.85 ㎎/㎏인 것으로 계산되었고, 관련 EC₅₀은 55 nM이었다.

18 hr째 수행된 연구에서는, IV DK-PGD₂ 시험감염 후에도 또한 말초 혈액 백혈구가 현저하게 감소한 것으로 관찰되었다. 이러한 반응은 DK-PGD₂에 앞서 18 hr 전에 경구적으로 투여된 화합물 2에 의해 용량에 의존하는 방식으로 감소되었는데, 이를 통해 1 ㎎/㎏, 10 ㎎/㎏, 30 ㎎/㎏ 및 100 ㎎/㎏ 용량에서 말초 혈액 백혈구의 개수가 각각 0%, 29%, 50% 및 77% 억제되었다. 30 ㎎/㎏ 및 100 ㎎/㎏ 투여군에서 유의적인 감소가 일어났으며(p<0.05), EC₅₀의 계산치는 30 ㎎/㎏이었다. 0.1 ㎎/㎏, 1 ㎎/㎏, 및 10 ㎎/㎏ 투여군의 모든 동물에서 화합물 2의 경구 투여 후 18.5 hr째에 회복된 혈장 중 화합물 1의 농도는 40 nM의 정량 하한값보다 낮았다. EC₅₀의 관측치는 < 40 nM이었다.

기니아 피그 DP₂ 수용체를 발현하는 세포를 사용한 방사성리간드 막 결합 실험에서, 0.2% 기니아 피그 혈청 알부민의 존재 하에 화합물 1의 IC₅₀은 22.9 nM인 것으로 나타났다. 기니아 피그 전혈 ESC 분석에서 화합물 1의 IC₅₀은 21.5 nM인 것으로 나타났다. 연구 결과에 기초하여, 화합물 1의 시험관내 및 생체내 효능은 서로 잘 일치되었고, 이는 시험관내 결합 및/또는 ESC가, 생체내 환경하에서 작용 활성을 달성하는 데 필요한 혈장 농도에 대한 우수한 예측자라는 것을 제안한다.

백혈구증가증을 앓는 기니가 피그 모델에서, 골수 또는 조직으로부터 혈액으로의 백혈구 이동 억제에 대한 EC₅₀은 기니아 피그 혈중 ESC 억제를 위한 IC_{50 -90} 범위(~22-54 nM)와 우수한 상관 관계에 있었다. 이러한 데이터는, 인간 ESC 억제를 위한 IC_{50 -90} 범위에서 최저 농도의 화합물 1을 통해 천식 환자에서 치료학적 효과가 발휘될 것이라고 제안한다.

실시예 28: 알레르기성 천식을 앓는 기니아 피그 모델

알레르겐 유발성 천식 환경하에 효능을 측정하기 위해 기니아 피그 OVA 모델에서 화합물 2를 평가하였다. OVA에 프라이밍된 기니아 피그에 OVA를 에어로졸로 분무하여 시험감염시킨 결과, 시험감염 후 24시간째 채취된 기관지 폐포 세척액 내로 세포를 현저하게 유입시켰다. 이러한 증가는 주로 호산구 및 중성구의 유입을 통해 이루어지며, 소량은 대식세포로부터 이루어진다. 구강(PO)에 의해 b.i.d.로 투여된 3 ㎎/㎏ 및 30 ㎎/㎏의 화합물 2는 호산구 및 중성구를 비롯한 전체 세포의 유입을 용량에 의존하는 방식으로 감소시켰다. 알레르기성 천식을 앓는 기니아 피그 모델에서, 화합물 1은 폐에서 항염증성 활성을 나타내었다.

실시예 31: I상 연구

본 연구는 건강한 지원자에서 진행된 화합물 2에 대한 1상의 단일 센터 이중 맹검 연구이다.

목적: (1) 화합물 2를 단일 및 다중 투약으로 경구 투여한 후 화합물 2의 안정성 및 내성을 평가하고; (2) 화합물 2를 단일 및 다중 투여한 후의 약동학적 성질(PK)을 평가하고; (3) PGD₂ 유도성 호산구 형상 변화 분석(ESC)에서 측정되는 바, 건강한 피험체에서의 약력학적 성질(PD) 반응이 화합물 2에 미치는 효과를 평가하고자 하였다.

상승적 단일 용량의 단일 투여(SAD: single dose ascending dose)에 대한 연구는 각각 8명의 피험체로 구성된 5개의 코호트를 포함하였는데, 8명의 피험체 중 6명은 활성 치료를 받았고, 2명은 플라세보를 받았다. SAD 연구에서는 경구용 액제로서 투여된 0.3, 3, 10, 30 ㎎/일의 용량 및 측정하고자 하는 5번째 용량(최대 100 ㎎/일)에 대해 분석하였다. 안정성 모니터링은 "느낌"(HDYF: how do you feel)에 대한 질의, 부작용 기록, 신체 검사, 활력 징후, ECG, 및 생물학적 평가(임상 화학적 성질, 혈액학적 성질, 및 요검사)를 포함할 것이다. 그 다음 투여 수준으로 상승시키는 것에 대한 결정은 의료 모니터링 결과에 기초하여 이루어질 것이다. 코호트 1과 코호트 2 사이에 PK 파라미터 및 PD 반응(전혈 중 생체외 PGD₂ 자극 호산구 형상 변화, hESC)에 대한 맹검 중간 분석을 수행하여 용량 선택 추정을 확인하였다. 부작용 발생에 기초하여 용량을 조절할 수 있다. 용량 투여 후 72시간 동안 피험체와 동행할 것이다.

상승적 다중 용량의 다중 투여(MAD: multiple ascending dose)에 대한 연구는 각각 8명의 피험체로 구성된 4개의 코호트를 포함하였는데, 8명의 피험체 중 6명은 활성제를 받았고, 2명은 플라세보를 받았다. 3개의 코호트는 각각 3, 10, 30 ㎎/일의 용량을 평가할 것이다. 4번째 코호트의 용량 수준은 300 ㎎/일이다. 안정성 모니터링은 "느낌"(HDYF)에 대한 질의, 부작용 기록, 신체 검사, 활력 징후, ECG, 및 생물학적 평가(임상 화학적 성질, 혈액학적 성질, 및 요검사)를 포함할 것이다. 투여 진행은 이전 코호트의 임상저 안전성 프로파일에 기초하여 이루어질 것이다. 최종 용량 투여 후 72시간 동안 피험체와 동행할 것이다.

본 방법은 생체외 PGD ₂ 유도성 혈액 호산구 형상 변화( ESC )에 대한 화합물 1의 효과를 평가한다.

투여 전에 채혈하고, PGD₂로 시험감염하여 상기 실시예 25에서 기술된 바와 같이 기준 형상 변화를 측정하였다. 혈중 약물 농도의 약동학적 성질 분석과, PGD₂ 시험감염 및 호산구 형상 변화 측정, 둘 모두를 위해, 투여 후 다양한 시점에 채혈하였다. 약물 혈중 농도와 호산구 형상 변화 억제율(%) 사이의 관계를 통해 수용체 차단 정도를 측정하였다.

화합물 1의 혈장 농도는 LC-MS/MS로 측정하였으며, 검출 한계는 0.25 ng^*㎖^-1이었다.

화합물 2의 약동학적 성질 측정은 양성자화된 형태(화합물 1)를 측정하는 것을 포함한다.

결과

화합물 2의 단일 및 다중 투여 후, PK 및 PD 효과는 도 1 내지 4, 및 하기 표 13 및 14에 제시되어 있다. 도 1은 인간에게 화합물 2의 경구용 액제를 단일 용량으로 투여한 후, 전혈 중의 생체외 PGD₂ 자극 호산구 형상 변화를 도시한 것이다. 도 2는 인간에게 화합물 2의 경구용 액제를 다중 투약으로 투여한 후, 전혈 중의 생체외 PGD₂ 자극 호산구 형상 변화를 도시한 것이다. 도 3 및 표 13은 인간에게 화합물 2의 경구용 액제를 단일 용량으로 투여한 후의 화합물 1의 혈장 농도를 도시한 것이다. 도 4 및 표 14는 인간에게 화합물 2의 경구용 액제를 다중 투약으로 투여한 후의 화합물 1의 혈장 농도를 도시한 것이다.

상기 임상 시험을 통해, 상승적 단일 용량의 단일 투여 후 화합물 1의 최종 반감기 값은 6.6 - 11.0 hr이고, AUC 및 C_max 값은 용량이 증가함에 따라 증가하는 것으로 나타났다(표 13). 화합물 1의 투여 후 7일 경과하였을 때, 최종 반감기, AUC 및 C_max 값은 상대적으로 변함이 없었다(표 14).

상기 임상 시험을 통해, PGD2 유도성 호산구 형상 변화(ESC) 억제에 의해 측정된 바, 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)이 용량에 의존하는 방식으로 약력학적 반응을 제공하는 것으로 나타났다. 30 ㎎ 이상인 용량에서의 C_max에서 PGD2 유도성 호산구 형상 변화 분석(ESC) 결과, 80~100% 억제된 것으로 관찰되었다. 100 ㎎ 용량에 대해서는 24시간째 PGD2 유도성 호산구 형상 변화 분석(ESC) 결과, 75-90% 억제된 것으로 관찰되었다.

프로스타글란딘 D₂ 의존성 또는 프로스타글란딘 D₂ 매개성 병증 또는 질환을 앓는 인간에서 DP₂ 수용체를 억제하는 것이 상기 병증 또는 질환에 유익할 것이다. 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 2)은 프로스타글란딘 D₂ 의존성 또는 프로스타글란딘 D₂ 매개성 병증 또는 질환의 치료 또는 예방에 유용하다.

연구 2: 화합물 1이 경미한 천식 내지 중간 정도의 천식에 미치는 효과를 평가하는 임상 시험

소아기 발병의 아토피성 경미한 천식 내지 중간 정도의 천식을 앓는 개체에 대한 상기 무작위, 평행, 이중 맹검, 플라세보 대조 연구에서, 화합물 2로 매일 1회 처리하는 4주간의 치료 후, 천식에 대한 제어(천식 제어 질의) 및 천식 증상의 감소를 측정하였다. 100명의 피험체(50명은 활성 제제 처리군, 50명은 플라세보 처리군)를 사용하였다. 피험체는 4주 동안 매일 1회에 걸쳐 플라세보 또는 일정량의 화합물 2를 투여받았고, 이를 통해 상기 기술된 바와 같이 생체외 PGD₂ 유도성 혈액 호산구 형상 변화 약력학적 연구에서 DP₂ 수용체는 완전하게 차단되었다. 4주 후, 천식 제어 질의를 사용하여 천식 제어에 대해, 및 천식 증상에 대한 변화, 악화, 강제 호기량(FEV: Forced Expiratory Volume), 최고 호기 유속(PEFR: Peak Expiratory Flow Rate), 베타-2 효능제 용도에 대해 피험체를 평가하였다. 추가로, 처리군 및 플라세보 처리군의 혈청 IgE 및 ECP(호산구 양이온성 단백질: eosinophil cationic protein) 농도 변화 및 가래 염증성 세포차, Th2 시토카인 및 ECP를 측정하였다.

연구 3- 비엔나 시험감염 챔버 연구

연구 디자인: 본 연구는 8일 동안 경구적으로 투여된 화학식 I의 화합물에 대해 수행된, 무작위, 이중 맹검, 플라세보 대조, 양방향 교차 평가이다. 두 처리 기간 사이에는 1주간의 스크리닝 기간과 3주간의 세척 기간이 존재하였다.

연구 약물의 최종 투여 후 1주 경과하였을 때 추적 검사가 진행되었다. 제1 처리 기간 동안 연구 약물을 투여 받고, 제2 처리 기간 동안 플라세보를 투여받는 환자군을 A군으로 지정하고, 제1 처리 기간 동안 플라세보를 투여 받고, 제2 처리 기간 동안 연구 약물을 투여받는 환자군을 B군으로 지정하였다.

처리 계획 및 방법: 알레르겐에 대한 기준 반응을 측정하기 위해 피험체는 완전한 스크리닝 평가를 받았다. 이러한 스크리닝 평가는 투여 개시 1주 전에 수행되었다.

연구의 각 처리 기간 1일째 피험체는 화학식 I의 화합물 또는 플라세보를 투여받기 시작하였다. 부작용, 전체 비강 증상 점수 및 동시 약물 처리에 대해 기록하였다.

각 처리 기간 2일째 피험체는 6시간 동안의 알레르겐 시험감염에 대해 진료소에 보고하였다. 하기 측정값을 수득하였다:

- 각 증상을 시험감염 개시 후 0 내지 6h로부터 매 15분 마다 시험감염 전 0 내지 3으로부터의 카테고리별 척도로 점수화한 총 비강 증상 점수(TNSS: total nasal symptom score)(코막힘, 콧물, 가려움증, 재채기).

- 각 증상을 시험감염 개시 후 0 내지 6h로부터 매 15분 마다 시험감염 전 0 내지 3으로부터의 카테고리별 척도로 점수화한 눈 증상 점수(눈물 흘림, 눈 가려움증, 충혈안).

- 각 증상을 시험감염 개시 후 0 내지 6h로부터 매 15분 마다 시험감염 전 0 내지 3으로부터의 카테고리별 척도로 점수화한 다른 증상(기침, 목 가려움증, 귀 가려움증).

각 처리 기간 8일째 피험체는 6시간 동안의 알레르겐 시험감염에 대해 진료소에 보고하고, 2일째 수득한 측정값에 대해 반복하였다:

처리 기간 2에서 테스트 물품의 최종 투여 후 1주 경과하였을 때 최종 추적 검사 방문을 수행하였다.

본원에 기술된 실시예 및 실시양태는 예시적인 것이며, 당업자에게 제안된 다양한 수정 또는 변형을 본 개시내용 내에 포함시키고자 한다. 당업자가 알 수 있는 바와 같이, 상기 실시예에 열거된 구체적인 성분은 작용상 등가인 다른 성분, 예를 들어, 희석제, 결합제, 윤활제, 충전제 등으로 대체될 수 있다.

Claims (26)

1. [2'-(3-벤질-1-에틸-우레이도메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산(화합물 1)의 약학적으로 허용되는 염으로서, 약학적으로 허용되는 염은 칼슘염, 칼륨염, 나트륨염, 암모늄염, L-아르기닌염, L-리신염, 또는 N-메틸-D-글루카민염인 약학적으로 허용되는 염.
2. 제1항에 있어서, 약학적으로 허용되는 염은 하기 화합물 2의 구조식을 갖는 것인 약학적으로 허용되는 염:
   

   
3. 제2항에 있어서, 화합물 2는 비결정질인 약학적으로 허용되는 염.
4. 제2항에 있어서, 화합물 2는 헵탄 및 에탄올을 포함하는 용액으로부터 얻은 것인 약학적으로 허용되는 염.
5. (a) [2'-(3-벤질-1-에틸-우레이도메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산(화합물 1) 또는 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물 1의 약학적으로 허용되는 염; 및
   (b) 1종 이상의 약학적으로 허용되는 부형제
   를 포함하는 약학 조성물.
6. 제5항에 있어서, 화합물 2를 포함하는 약학 조성물.
7. 제6항에 있어서, 화합물 2는 순도가 96%보다 높은 것인 약학 조성물.
8. 제6항에 있어서, 포유동물에게 경구 투여하기에 적합한 형태인 약학 조성물.
9. 제8항에 있어서, 환제, 캡슐제, 정제, 수성 액제, 수성 현탁제, 비수성 액제, 또는 비수성 현탁제 형태인 약학 조성물.
10. 제9항에 있어서, 단일 용량의 약학 조성물이 약 0.3 ㎎ 내지 약 600 ㎎의 화합물 2를 포함하는 것인 약학 조성물.
11. 제10항에 있어서, 단일 용량의 약학 조성물이, 공복 상태인 건강한 성인 피험체에게 투여되었을 때,
    C_max에서 전혈 중 생체외 PGD₂ 자극 호산구 형상 변화를 80~100% 억제하거나;
    투여한 지 약 24시간 후, 전혈 중 생체외 PGD₂ 자극 호산구 형상 변화를 약 25~100% 억제하거나;
    투여한 지 약 24시간 후, 전혈 중 생체외 PGD₂ 자극 호산구 형상 변화를 약 30~70% 억제하는 것인 약학 조성물.
12. 제9항에 있어서, 정제, 환제 또는 캡슐제 형태이고, 약 1 ㎎, 약 3 ㎎, 약 10 ㎎, 약 30 ㎎, 약 60 ㎎, 약 100 ㎎, 약 200 ㎎, 약 250 ㎎, 약 300 ㎎ 또는 약 600 ㎎의 화합물 2를 포함하는 약학 조성물.
13. 제5항에 있어서, 포유동물에게 투여 후 [2'-(3-벤질-1-에틸-우레이도메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산(화합물 1)의 1종 이상의 대사산물을 제공하는 약학 조성물.
14. 포유동물에서의 호흡기 질환 또는 병증, 염증성 질환 또는 병증, 또는 알레르기성 질환 또는 병증, 또는 이들의 조합의 치료 또는 예방에 있어서의, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 약학적으로 허용되는 염, 또는 제5항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 약학 조성물의 용도.
15. 제14항에 있어서, 호흡기 질환 또는 병증, 염증성 질환 또는 병증, 또는 알레르기성 질환 또는 병증은 천식, 성인 호흡 곤란 증후군, 등탄산가스성 과호흡, 비염, 만성 폐쇄성 폐 질환, 만성 기관지염, 폐기종, 폐 고혈압, 낭성 섬유증, 알레르기성 눈 질환 또는 병증, 염증성 눈 질환 또는 병증, 알레르기성 피부 질환 또는 병증, 또는 염증성 피부 질환 또는 병증인 용도.
16. 제14항에 있어서, 호흡기 질환 또는 병증, 염증성 질환 또는 병증, 또는 알레르기성 질환 또는 병증은 천식, 비염, 피부염, 눈 염증, 또는 결막염인 용도.
17. 포유동물에서의 천식의 치료 또는 예방에 있어서의, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 약학적으로 허용되는 염, 또는 제5항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 약학 조성물의 용도.
18. 포유동물에서의 비염의 치료 또는 예방에 있어서의, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 약학적으로 허용되는 염, 또는 제5항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 약학 조성물의 용도.
19. 제14항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 약학적으로 허용되는 염, 또는 제5항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 약학 조성물이 포유동물에게 매일 투여되는 것인 용도.
20. 제14항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 약학적으로 허용되는 염, 또는 제5항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 약학 조성물이,
    (a) 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 약학적으로 허용되는 염, 또는 제5항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 약학 조성물이 포유동물에게 매일 투여되는 제1 기간; 및
    (b) 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 약학적으로 허용되는 염, 또는 제5항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 약학 조성물이 (a)와 비교하여 감소된 양으로 포유동물에게 투여되는 7일 이상의 제2 기간
    을 포함하는 치료 주기로 포유동물에게 투여되는 것인 용도.
21. [2'-(3-벤질-1-에틸-우레이도메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산(화합물 1)의 합성 방법으로서, (1) 하기 화학식 Ⅴ의 화합물, 또는 이의 염을 (ⅰ) 벤질이소시아네이트, 또는 (ⅱ) 포스겐과 반응시킨 후 벤질아민과 반응시켜, 하기 화학식 Ⅵ의 화합물을 제공하는 단계;
    (2) 화학식 Ⅵ의 화합물의 에스테르 기를 가수분해하여 화합물 1을 제공하는 단계
    를 포함하는 합성 방법:
    

    

    
    

    

    
    [상기 식에서, R은 C₁-C₆알킬이다].
22. 제21항에 있어서, 화학식 Ⅴ의 화합물을, 적합한 용매 중에서 환원제의 존재 하에 하기 화학식 Ⅳ의 화합물을 에틸아민 또는 이의 염과 반응시킴으로써 제조하는 것인 합성 방법:
    

    

    
    [상기 식에서, R은 C₁-C₆알킬이다].
23. 제22항에 있어서, 환원제는 나트륨 시아노보로히드라이드인 합성 방법.
24. 제22항에 있어서, 화학식 Ⅳ의 화합물을,
    (a) 적합한 용매 중에서 커플링 촉매, 적합한 염기의 존재 하에 하기 화학식 Ⅲ의 화합물을

    

    와 반응시켜 화학식 Ⅳ의 화합물을 제공하거나;
    (b) 적합한 용매 중에서 커플링 촉매, 적합한 염기의 존재 하에 하기 화학식 Ⅶ의 화합물을 하기 화학식 Ⅱ의 화합물과 반응시켜 화학식 Ⅴ의 화합물을 제공함으로써 제조하는 것인 합성 방법:
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    [상기 식에서, R은 C₁-C₆알킬이고, R^b는 보론산 또는 보론산 에스테르이고, X는 이탈기이다].
25. 제24항에 있어서,
    커플링 촉매는 팔라듐 촉매이고;
    적합한 염기는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 1,2,2,6,6-펜타메틸피페리딘, 트리부틸아민, 중탄산나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 아세트산나트륨, 아세트산칼륨, 인산나트륨 또는 인산칼륨이고;
    적합한 용매는 테트라히드로푸란, 디옥산, 물, 또는 이들의 조합인 합성 방법.
26. 제24항에 있어서,
    R은 -CH₃ 또는 -CH₂CH₃이고;
    X는 Cl, Br, I, 또는 -OSO₂CF₃이고;
    R^b는

    

    ,

    

    ,

    

    , 또는

    

    인 합성 방법.

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