KR20120038544A - Ｄｐ2 수용체 길항제의 안과용 약학 조성물 - Google Patents

Abstract

본원에는 하나 이상의 DP₂ 수용체 길항제를 포함하며, 포유동물의 눈에 투여하기 적당한 형태를 갖는 안과용 약학 조성물이 기술되어 있다. 본원에 개시된 안과용 약학 조성물은 하나 이상의 DP₂ 수용체 길항제 화합물을 포함하며, 안과 질병 또는 병태를 치료 또는 예방하는데 사용된다.

Description

ＤＰ2 수용체 길항제의 안과용 약학 조성물{OPHTHALMIC PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS OF DP2 RECEPTOR ANTAGONISTS}

관련 출원

본 출원은 본 발명에 자체로서 참고용으로 인용되어 있는 미국 가명세서 특허 출원 제61/230,565호(발명의 명칭: "OPHTHALMIC PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS OF DP₂ RECEPTOR ANTAGONIST", 2009년 7월 31일 출원)의 우선권의 이익을 주장한다.

발명의 기술 분야

본원에는 하나 이상의 DP₂ 수용체 길항제 화합물을 포함하는 안과용 약학 조성물과, 안과 질병, 질환 또는 병태를 치료 또는 예방함에 있어서 상기 조성물을 사용하는 방법에 관하여 기술되어 있다.

프로스타글란딘은 작용 범위가 넓으며 염증 반응에 있어서 그 역할이 널리 알려져 있다. 프로스타글란딘 D₂(PGD₂)는 국소 조직 손상 및/또는 염증 및/또는 감염 관련 안구 질병 또는 병태 발병시 이에 대응하여 비만 세포, 대식 세포 및 Th2 림프구에 의해 생산되는 것이다. PGD₂는 다수의 수용체들과 결합하는데, 이 수용체로서는 트롬복산 류 프로스타노이드(TP) 수용체, PGD₂ 수용체(DP, DP₁이라고도 알려짐) 및 Th2 세포 상에서 발현되는 주화 인자 수용체-동종 분자(CRTH2; DP₂라고도 알려짐)를 포함한다. Th2 림프구에 있어서는, IL-4, IL-5 및 IL-13 시토킨 생산이 촉진된다. 이와 같은 시토킨들은 염증 및/또는 호산구 보충(eosinophil recruitment)을 포함하는(단지 예시적인 것에 불과함) 다수의 생물 작용에 관여한다. DP₂ 수용체 길항제를 포함하는 것으로서, 포유동물의 안구 조직 중 임의의 조직에 투여된 안과용 약학 조성물은 DP₂-의존성 또는 DP₂-매개성 질병 또는 병태를 치료 또는 예방하는데 사용된다.

발명의 개요

본원에는 하나 이상의 DP₂ 수용체 길항제를 포함하는 안과용 약학 조성물에 관하여 개시되어 있다. 하나 이상의 DP₂ 수용체 길항제를 포함하는 안과용 약학 조성물은 포유동물의 눈에 투여하기 적당한 형태를 갖는다. 본 발명의 안과용 약학 조성물은 안과 질병 또는 병태를 치료 또는 예방하는데 사용된다. 몇몇 구체예에서, 안과 질병 또는 병태는 눈 및/또는 이와 관련된 조직의 비정상적인 상태이다. 몇몇 구체예에서, 안과 질병 또는 병태는 염증성 안과 질병 또는 병태이다. 몇몇 구체예에서, 안과 질병 또는 병태는 눈의 알레르기 반응 또는 감염으로 인한 것이다. 몇몇 구체예에서, 안과용 약학 조성물은, 눈의 면역성 질환(예를 들어, 자가 면역성 질환); 눈의 증식성 질환(예를 들어, 안구내 흑색종); 알러젠 및/또는 자극원과 눈의 접촉에 의한 질환; 비만 세포 매개성 안과 질병 또는 병태(예를 들어, 프로스타글란딘 D₂의 과다 생산); Th2-매개성 안과 질병 또는 병태; 또는 이들의 조합을 치료 또는 예방하기 위해 포유동물의 눈에 투여된다.

몇몇 구체예에서, 본원에 개시된 안과용 약학 조성물은, 노인성 황반 변성, 알러지성 결막염, 호산구성 각막염, 전안부 반흔(anterior segment scarring), 안검염, 안검 결막염, 수포성 질환, 반흔성 유천포창, 결막 흑색종, 결막염, 콘택트 렌즈-관련된 거대 유두상 결막염, 당뇨병성 망막병증, 안구 건조증, 상공막염, 녹내장, 신경교증, 환상 육아종, 그레이브스 눈병, 안구내 흑색종, 각막염, 각결막염, 통증, 검열반, 수술후 통증, 증식성 유리체 망막병증, 군날개(pterygia), 반흔, 공막염, 쇼그렌 증후군(Sjogren's syndrome), 포도막염, 춘계 각결막염 또는 이들의 조합을 치료하기 위하여 포유동물의 눈에 투여된다.

몇몇 구체예에서, 본원에 개시된 안과용 약학 조성물은 알러젠 및/또는 자극원 및/또는 감염성 제제(예를 들어, 바이러스)와 접촉하기 전이나 후에 포유동물의 눈에 투여된다. 몇몇 구체예에서, 본원에 개시된 안과용 약학 조성물은 신체적 외상(예를 들어, 수술)을 입기 전이나 후에 포유동물의 눈에 투여된다. 몇몇 구체예에서, 본원에 개시된 안과용 약학 조성물은 눈의 외표면과 연관된 병태를 치료하기 위해 포유동물의 눈에 투여된다. 다른 구체예에서, 본원에 개시된 안과용 약학 조성물은 포유동물 눈의 외표면에 투여되지만, 추후 눈의 내부로 침투하여 눈에서 발병하는 질병이나 병태를 치료한다. 다른 구체예에서, 본원에 개시된 안과용 약학 조성물은 눈과 접촉하고 있는 부위 또는 눈과 가까운 부위에 있는 조직 예를 들어, 누관, 눈꺼풀, 속눈썹 및/또는 안와(이에 한정되는 것은 아님)를 치료하기 위해 포유동물의 눈에 투여된다.

몇몇 구체예에서, 본원은 DP₂-의존성 또는 DP₂-매개성 질병 또는 병태(예를 들어, 프로스타글란딘 D₂-의존성 또는 프로스타글란딘 D₂-매개성 질병 또는 병태)를 치료하는데 유효한 양의 DP₂ 수용체 길항제 화합물과, 본 발명의 조성물을 용액, 현탁액, 점안액, 유액, 연고, 겔 또는 삽입물의 형태로 제공하기 위한 것으로서, 약학적으로 허용 가능한 부형제를 하나 이상 포함하는 안과용 약학 조성물을 제공하며, 이와 같은 안과용 약학 조성물은 포유동물의 눈에 투여되기 적당한 형태를 갖는다.

몇몇 구체예에서, 본원은 포유동물의 눈에서 DP₂ 수용체를 길항시키는데 유효한 양의 DP₂ 수용체 길항제 화합물과, 본 발명의 조성물을 용액, 현탁액, 점안액, 유액, 연고, 겔 또는 삽입물의 형태로 제공하기 위한 것으로서, 약학적으로 허용 가능한 부형제를 하나 이상 포함하는 안과용 약학 조성물을 제공하며, 이와 같은 안과용 약학 조성물은 포유동물의 눈에 투여되기 적당한 형태를 갖는다.

몇몇 구체예에서, 본 발명의 DP₂ 수용제 길항제는 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III 또는 화학식 IV의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적으로 허용 가능한 용매화물, 대사 물질 또는 프로그러그이다. 몇몇 구체예에서, DP₂ 수용체 길항제는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적으로 허용 가능한 용매화물, 대사 물질, 또는 프로그러그이다. 몇몇 구체예에서, DP₂ 수용체 길항제는 본원에 개시된 DP₂ 수용체 길항제이다.

몇몇 구체예에서, 본원에 개시된 안과용 약학 조성물은 DP₂ 수용체 길항제 이외에도 제2 치료제를 추가로 포함한다. 몇몇 구체예에서, 상기 제2 치료제는 항생제, 항진균제, 스테로이드성 소염제, 비스테로이드성 소염제, 항바이러스제, 알파 작동제, 베타 차단제, 탄산 탈수 효소 억제제, 프로스타글란딘, 혈관 신생 억제제, 로테프레드놀 에타보네이트, 비만 세포 안정화제, 사이클로스포린, cysLT₁R 길항제, 5-LO 억제제, BLT₁R 길항제, LTA₄ 하이드롤라제 억제제 또는 FLAP 억제제 화합물이다.

본원에는 치료학적 유효량의 DP₂ 수용체 길항제 화합물을 포함하는 안과용 약학 조성물을, 이것의 투여를 필요로 하는 개체에 투여하는 단계를 포함하는, DP₂-의존성 또는 DP₂-매개성 질병 또는 병태를 치료하는 방법을 제공한다.

몇몇 구체예에서, 본 발명의 안과용 약학 조성물은 용액, 현탁액, 점안액, 유액, 연고, 겔 또는 삽입물의 형태를 갖는다. 몇몇 구체예에서, 본 발명의 안과용 약학 조성물은 이식, 삽입, 주사, 분무, 세정 또는 이들의 조합으로 투여된다.

몇몇 구체예에서, 본 발명의 안과용 약학 조성물은 자극원 및/또는 알러젠 및/또는 감염성 제제와 접촉하기 전에 투여된다. 몇몇 구체예에서, 본 발명의 안과용 약학 조성물은 자극원 및/또는 알러젠 및/또는 감염성 제제와 접촉한 후에 투여된다.

몇몇 구체예에서, 본 발명의 안과용 약학 조성물은 눈의 가려움증(즉, 안구 가려움증)을 줄이거나 없애기 위해 포유동물의 눈에 투여된다. 몇몇 구체예에서, 안구 가려움증은 자극원 및/또는 알러젠 및/또는 감염성 제제와의 접촉을 통하여 유발된다. 몇몇 구체예에서, 안구 가려움증은 본원에 개시된 질병 또는 병태 중 임의의 것의 증상이다. 몇몇 구체예에서, 안구 가려움증은 결막염의 증상이다. 몇몇 구체예에서, 안구 가려움증은 알러지성 결막염의 증상이다.

몇몇 구체예에서, 본원에는 본원에 개시된 안과용 약학 조성물을 포유동물에 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물 내 안구 가려움증을 치료 또는 예방하는 방법에 관하여 개시되어 있다. 몇몇 구체예에서, 안구 가려움증은 알레르기의 증상이다. 몇몇 구체예에서, 안구 가려움증은 자극원, 알러젠, 감염성 제제 또는 이들의 조합과의 접촉을 통해 유발된다. 몇몇 구체예에서, 안구 가려움증은 알러지성 결막염의 증상이다.

몇몇 구체예에서, 본원에는 본원에 개시된 안과용 약학 조성물을 포유동물에 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물 내 안구 염증을 치료 또는 예방하는 방법에 관하여 개시되어 있다. 몇몇 구체예에서, 안구 염증은 알레르기의 증상이다. 몇몇 구체예에서, 안구 염증은 자극원, 알러젠, 감염성 제제 또는 이들의 조합과의 접촉을 통해 유발된다. 몇몇 구체예에서, 안구 염증은 알러지성 결막염의 증상이다.

몇몇 구체예에서, 본원에는 포유동물의 눈에서 발생하는 발적(redness), 자극, 종창, 누액 분비 또는 이들의 조합을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 본원에 개시된 안과용 약학 조성물을 포유동물에 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관하여 개시되어 있다. 몇몇 구체예에서, 발적, 자극, 종창, 누액 분비 또는 이들의 조합은 알레르기의 증상이다. 몇몇 구체예에서, 발적, 자극, 종창, 누액 분비 또는 이들의 조합은 자극원, 알러젠, 감염성 제제 또는 이들의 조합과의 접촉을 통해서 유발된다. 몇몇 구체예에서, 발적, 자극, 종창, 누액 분비 또는 이들의 조합은 알러지성 결막염의 증상이다.

몇몇 구체예에서, 본 발명의 안과용 약학 조성물은 pH 조정 성분(pH adjusting component), 공용매, 유화제, 침투 강화제(penetration enhancer), 보존제 시스템 및 완화제, 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 부형제를 포함한다. 몇몇 구체예에서, 본 발명의 안과용 약학 조성물은 긴장성 조정 성분(tonicity adjusting component)을 추가로 포함한다.

몇몇 구체예에서, 상기 긴장성 조정 성분은 붕산나트륨, 붕산, 염화나트륨, 염화칼륨, 만니톨, 덱스트로스, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 이들의 혼합물이다.

몇몇 구체예에서, 본 발명의 안과용 약학 조성물은 점안액으로서 투여된다. 몇몇 구체예에서, 본 발명의 안과용 약학 조성물은 눈 연고로서 투여된다.

몇몇 구체예에서, 본 발명의 안과용 약학 조성물 중 DP₂ 수용체 길항제의 농도는 상기 안과용 약학 조성물의 중량을 기준으로 약 0.1~약 10%이다. 몇몇 구체에에서, 본 발명의 안과용 약학 조성물 중 DP₂ 수용체 길항제의 농도는 상기 안과용 약학 조성물의 중량을 기준으로 약 0.25~약 5%이다.

본원은, 본원에 개시된 안과용 약학 조성물을 이것의 투여를 필요로 하는 포유동물에 치료학적 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물의 눈 내부 DP₂ 수용체 길항제의 농도를 증가시키는 방법을 제공한다. 몇몇 구체예에서, 포유동물은 눈에 프로스타글란딘 D₂-의존성 또는 프로스타글란딘 D₂-매개성 질병 또는 병태의 증상 중 하나 이상이 발병한다.

하나의 측면에서, 본 발명은 본 발명의 안과용 약학 조성물을 제조함에 있어서 DP₂ 수용체 길항제 화합물의 용도에 관한 것이다. 하나의 측면에서, 본 발명은 DP₂ 수용체 길항제 화합물과 제2 치료제(예를 들어, FLAP 억제제 화합물)를, 본 발명의 안과용 약학 조성물을 제조함에 있어서 함께 사용하는 것에 관한 것이다.

하나의 측면에서, 본 발명은 안과 질병 또는 병태를 치료하기 위한 안과용 약학 조성물을 제조함에 있어서 DP₂ 수용체 길항제 화합물의 용도에 관한 것이다. 하나의 측면에서, 본 발명은 안과 질병 또는 병태를 치료하기 위한 안과용 약학 조성물을 제조함에 있어서 DP₂ 수용체 길항제 화합물과 제2 치료제(예를 들어, FLAP 억제제 화합물)의 용도에 관한 것이다.

하나의 측면에서, DP₂ 수용체는 안과 질병, 질환 또는 병태의 발병 과정에 관여한다. 몇몇 구체예에서, 안과 질병, 질환 또는 병태는, DP₂ 수용체 길항제 화합물을 포함하는 안과용 약학 조성물을 포유동물의 눈에 투여하는 단계를 포함하는 방법을 통하여 포유동물에 있어서 치료 또는 예방된다.

본 발명에 개시된 화합물, 방법 및 조성물의 기타 용도, 특징 및 이점은 이하 발명의 상세한 설명을 통해서 명백해질 것이다. 그러나, 이하 발명의 상세한 설명과 실시예는, 특정 구체예를 나타냄과 아울러 오로지 본 발명을 예시하기 위하여 주어진 것으로서, 본원에 개시된 본 발명의 사상과 범위 내에서 가해진 다양한 변화와 변형은 이하 상세한 설명을 통하여 당업자에게 명백할 것임을 이해해야 할 것이다.

도면의 간단한 설명

도 1은 마우스의 아만성 스모크 모델(subchronic smoke model)에 있어서 BALF에 존재하는 전세포, 호중구 및 림프구의 수에, DP₂ 수용체 길항제가 단독으로 또는 FLAP 억제제와 함께 미치는 영향을 나타내는 것이다.

도 2는 BALF 내 뮤신의 존재에, DP₂ 수용체 길항제가 단독으로 또는 FLAP 억제제와 함께 미치는 영향을 나타내는 것이다.

도 3은 기니아 피그의 알러지성 결막염 모델에서, 이 모델의 눈에 DP₂ 수용체 길항제를 국소 투여하였을 때 알러지성 결막염 진행에 미치는 효과를 나타내는 것이다.

도 4는 눈이 RSV에 감염된 마우스 모델에서, DP₂ 수용체 길항제가 RSV 눈에서 질병을 일으키는 과정과 눈에서 IL4를 유도하는 과정에 미치는 효과를 나타내는 것이다.

도 5는 안구 알레르기 마우스 모델에서, 이 모델의 눈에 DP₂ 수용체 길항제를 국소 투여하였을 때의 효과를 나타내는 것이다.

발명의 상세한 설명

프로스타글란딘 D₂(PGD₂)는 시클로옥시게나제와 PGD₂ 합성 효소에 의한 아라키돈산 대사로부터 유래하는 산성 지질이다. PGD₂는 국부 조직 손상과 알러지성 염증 및/또는 감염에 대응하여 비만 세포, 대식 세포 및 Th2 림프구에 의해 생성된다. PGD₂는 눈에서 다양한 생물 작용을 수행하는데; 그 예로서는 안압 강하 작용 및 결막에서의 염증 작용을 포함한다.

DP₂의 활성화는 Th2 림프구, 호산구 및 호염기구의 활성화 및 주화성과 연관되어 있다. PGD₂는 DP₂ 수용체와 결합하여, G_i-의존적 방식으로 세포 내 칼슘 수준을 증가시키고 환형 AMP를 감소시킴으로써 다수의 작용을 매개한다. Th2 림프구에 있어서, IL-4, IL-5 및 IL-13 시토킨 생산은 또한 DP₂ 수용체의 활성화에 의해서 촉진되기도 한다. 이와 같은 시토킨들은 다수의 생물 작용 예를 들어, 면역 글로불린 E 생산, 점액 분비, 그리고 호산구 보충에 관여한다.

만성 알러지성 눈 질병 예를 들어, 춘계 각결막염 및 아토피성 각결막염은 후유증으로 시력을 상실하게 된다. T 세포, 호산구 및 비만 세포는 모두 결막에서 발견되는 것으로서, 질병의 발병 과정에 중요한 역할을 하는 것으로 생각된다.

DP₂ 수용체는 PGD₂-의존성 또는 PGD₂-매개성 안과 질병, 질환 또는 병태 예를 들어, 노인성 황반 변성, 알러지성 결막염, 호산구성 각막염, 전안부 반흔, 안검염, 안검 결막염, 수포성 질환, 반흔성 유천포창, 결막 흑색종, 결막염, 콘택트 렌즈-관련된 거대 유두상 결막염, 당뇨병성 망막병증, 안구 건조증, 상공막염, 녹내장, 신경교증, 환상 육아종, 그레이브스 눈병, 안구내 흑색종, 각막염, 각결막염, 통증, 검열반, 수술 후 통증, 증식성 유리체 망막병증, 군날개, 반흔, 공막염, 쇼그렌 증후군, 포도막염, 아토피성 각결막염 또는 춘계 각결막염을 치료함에 있어서 표적을 제공한다.

본원에는 DP₂-의존성 또는 DP₂-매개성 질병 또는 병태(예를 들어, 프로스타글란딘 D₂-의존성 또는 프로스타글란딘 D₂-매개성 안과 질병 또는 병태)를 치료 또는 예방하는데 사용되며, 포유동물 눈에 투여하기 위한 약품의 제조에 있어서 DP₂ 수용체 길항제 화합물의 용도에 관하여 개시되어 있다.

임의의 구체예에서, 본원에는 DP₂ 수용체 길항제 화합물을 포함하는 안과용 약학 조성물에 관하여 개시되어 있는데, 여기서, 상기 안과용 약학 조성물은 안과 질병 또는 병태를 치료 또는 예방하기 위해 포유동물의 눈에 투여된다. 하나의 측면에서, 눈에 안과용 약학 조성물을 투여하면, DP₂ 수용체 길항제 화합물이 전신 흡수되는 것이 최소화된다. 하나의 측면에서, DP₂ 수용체 길항제 화합물을 안과학적으로 투여하면, 안과 질병 또는 병태가 국소 치료된다. 하나의 측면에서, DP₂ 수용체 길항제 화합물로 안과 질병 또는 병태를 국소 치료하면, 상기 DP₂ 수용체 길항제 화합물을 전신 투여할 때 나타날 수 있는 부작용이 줄어든다.

하나의 측면에서, 본 발명의 안과 질병 또는 병태는 프로스타글란딘 D₂에 의해 DP₂ 수용체가 활성화됨으로써 유발된다. 하나의 측면에서, 본 발명의 안과 질병 또는 병태로서는 면역성 안과 질환, 증식성 안과 질환, 알러젠 및/또는 자극원과의 접촉으로 인하여 발병하는 안과 질병 또는 병태, 비만 세포 안과 질환, 감염 또는 이들의 조합을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.

면역성 안과 질환으로서는 노인성 황반 변성, 알러지성 결막염, 호산구성 각막염, 전안부 반흔, 안검염, 안검 결막염, 수포성 질환, 반흔성 유천포창, 결막 흑색종, 결막염, 콘택트 렌즈-관련된 거대 유두상 결막염, 당뇨병성 망막병증, 안구 건조증, 상공막염, 녹내장, 신경교증, 환상 육아종, 그레이브스 눈병, 안구내 흑색종, 각막염, 각결막염, 통증, 검열반, 수술 후 통증, 증식성 유리체 망막병증, 군날개, 반흔, 공막염, 쇼그렌 증후군, 포도막염, 춘계 각결막염, 또는 이들의 조합을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.

증식성 안과 질환으로서는 안구내 흑색종 및 결막성 흑색종을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 안과 감염으로서는 박테리아(예를 들어, 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus)), 바이러스(예를 들어, 호흡기 세포 융합 바이러스(Respiratory Syntactic Virus; RSV), 클라미디아) 등에 의해 유발되는 감염을 포함한다.

임의의 경우에 있어서, 프로스타글란딘 D₂는 염증 및/또는 호산구 보충에 관여한다. 하나의 측면에서, DP₂ 수용체를 길항시키면 호산구의 활성 및/또는 이동이 억제되고/억제되거나, 눈 내부에서 발생하는 염증이 치료된다.

하나의 측면에서, 프로스타글란딘 D₂ 및/또는 시토킨은 본원에 개시된 안과 질병 또는 병태의 발병 과정에 관여한다. 몇몇 경우에 있어서, DP₂ 수용체를 길항시키면, 시토킨(예를 들어, Th2 림프구 유래 시토킨)의 분비가 줄어든다. 몇몇 경우에 있어서, DP₂ 수용체를 길항시키면, 이와 같은 안과 질병 또는 병태와 연관된 증상들이 억제되거나 또는 감소한다.

하나의 측면에서, 프로스타글란딘 D₂ 및/또는 시토킨(예를 들어, 인터루킨 4(IL-4) 등)은 본원에 개시된 안과 질병 또는 병태의 발병 과정에 관여한다. 몇몇 경우에 있어서, 프로스타글란딘 D₂ 및/또는 시토킨은 안구 조직에 뮤신을 축적시킨다. 몇몇 경우에 있어서, 눈 내부에서 DP₂ 수용체를 길항시키면, IL-4의 생성이 줄어든다. IL-4를 감소시키면, 이와 같은 안과 질병 또는 병태와 연관된 증상들이 감소한다. 몇몇 경우에 있어서, 시토킨 생산을 줄이면, 안구 조직에 뮤신이 축적되는 것이 줄어들거나 억제된다.

몇몇 경우에 있어서, 눈 내부에 염증이 일어나면 누액 분비(예를 들어, 점액, 뮤신 또는 고름 등)이 생성되어, 본원에 개시된 안과 질병 또는 병태의 원인이 된다. 몇몇 구체예에서, 본원에 개시된 안과용 약학 조성물을 투여하면, 누액 분비의 생성이 감소한다. 누액 분비가 감소하면(예를 들어, 점액 생성이 감소하면), 이와 같은 안과 질병 또는 병태와 연관된 증상이 줄어든다.

몇몇 구체예에서, 본원에 개시된 임의의 안과용 약학 조성물은 제2 치료제와 함께 DP₂ 수용체 길항제를 포함하며, 눈 및/또는 관련 조직에 투여되어, 임의의 프로스타글란딘 D₂-매개성 또는 프로스타글란딘 D₂-의존성 질병 또는 병태의 증상을 눈에서 치료 및/또는 억제 또는 감소시킨다.

본원에 사용된 안과 질병 또는 병태 또는 질환으로서는 눈 또는 눈과 관련된 조직의 임의의 비정상적인 상태를 포함한다. 임의의 경우에 있어서, 안과 질병 또는 병태는 면역성 질환(예를 들어, 자가 면역성 질환); 증식성 질환; 알러젠 및/또는 자극원과의 접촉; 비만 세포 질환(예를 들어, 프로스타글란딘 D₂ 및/또는 시토킨의 과다 생성); 또는 이들의 조합에 의해 유발되거나, 또는 악화된다.

안과 질병 또는 질환으로서는 노인성 황반 변성, 알러지성 결막염, 호산구성 각막염, 전안부 반흔, 안검염, 안검 결막염, 수포성 질환, 반흔성 유천포창, 결막 흑색종, 결막염, 콘택트 렌즈-관련된 거대 유두상 결막염, 당뇨병성 망막병증, 안구 건조증, 상공막염, 녹내장, 신경교증, 환상 육아종, 그레이브스 눈병, 안구내 흑색종, 각막염, 각결막염, 통증, 검열반, 수술 후 통증, 증식성 유리체 망막병증, 군날개, 반흔, 공막염, 쇼그렌 증후군, 포도막염, 아토피성 각결막염 및 춘계 각결막염을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.

몇몇 구체예에서, 본원에 개시된 안과용 약학 조성물은 알러젠 및/또는 자극원 및/또는 감염 제제와 접촉하기 전이나 후에 포유동물의 눈에 투여된다. 몇몇 구체예에서, 본원에 개시된 안과용 약학 조성물은 신체적 외상(예를 들어, 수술)을 입기 전이나 후에 투여된다. 몇몇 구체예에서, 본원에 개시된 안과용 약학 조성물을 눈에 투여하면, 알러젠 및/또는 자극원 및/또는 감염 제제와 접촉함으로 인해 유발되는 안구의 가려움증을 줄이거나 없애준다.

몇몇 구체예에서, 본원에 개시된 안과용 약학 조성물은 안과 질병 또는 병태를 치료하기 위해 포유동물의 눈에 투여되는데, 여기서, 상기 안과 질병 또는 병태는 결박염이다. 임의의 경우에 있어서, 결막염은 알러젠에 노출됨으로 인해 유발된다. 임의의 경우에 있어서, 결막염은 박테리아, 바이러스 또는 클라미디아 감염으로 인해 유발된다. 임의의 경우에 있어서, 프로스타글란딘 D₂ 및/또는 시토킨(예를 들어, IL-4)은 결막염과 연관된 증상 중 일부 또는 전부를 매개한다. 하나의 측면에서, 결막염과 연관된 증상으로서는 혈관 확장, 부종 및 충혈을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 몇몇 구체예에서, 본원에 개시된 안과용 약학 조성물은 알러지성 결막염을 치료하기 위해 눈에 투여된다. 몇몇 구체예에서, 본원에 개시된 안과용 약학 조성물은 알러지성 결막염과 연관된 가려움증을 치료하기 위해 눈에 투여된다.

몇몇 구체예에서, 본원에 개시된 안과용 약학 조성물은 안구의 가려움증을 치료 또는 예방하기 위해 포유동물의 눈에 투여된다. 몇몇 구체예에서, 안구의 가려움증은 알레르기의 증상이다. 몇몇 구체예에서, 안구의 가려움증은 알러지성 결막염의 증상이다. 몇몇 구체예에서, 안구의 가려움증은 본원에 개시된 질병 또는 병태 중 임의의 것의 증상이다.

몇몇 구체예에서, 본원에 개시된 안과용 약학 조성물은 안과 질병 또는 병태를 치료하기 위해 포유동물의 눈에 투여되는데, 여기서, 상기 안과 질병 또는 병태는 각막염이다. 본원에 사용된 각막염이란, 각막의 염증을 특징으로 하는 질환이다. 임의의 경우에 있어서, 프로스타글란딘 D₂ 및/또는 시토킨(예를 들어, IL-4)은 각막염과 연관된 증상(예를 들어, 혈관 확장, 부종 및 충혈) 중 일부 또는 전부를 매개한다. 임의의 경우에 있어서, DP₂ 수용체를 길항시키면, 각막염과 연관된 시토킨(예를 들어, IL-4)의 농도가 감소한다. 몇몇 구체예에서, DP₂ 수용체를 눈 내부에서 길항시키면, 각막염이 치료된다.

몇몇 구체예에서, 본원에 개시된 안과용 약학 조성물은 안과 질병 또는 병태를 치료하기 위해 포유동물의 눈에 투여되는데, 여기서, 상기 안과 질병 또는 병태는 각결막염(즉, 결막염과 각막염(즉, 각막 염증)의 조합)이다. 임의의 경우에 있어서, 프로스타글란딘 D₂ 및/또는 시토킨(예를 들어, IL-4)은 각막염 및 결막염과 연관된 증상(예를 들어, 혈관 확장, 부종 및 출혈) 중 일부 또는 전부를 매개한다. 임의의 경우에 있어서, 눈에서 DP₂ 수용체를 길항시키면, 각막염 및 결막염과 연관된 시토킨 농도가 감소한다. 몇몇 구체예에서, 눈에서 DP₂ 수용체를 길항시키면, 각결막염이 치료된다. 몇몇 구체예에서, 눈에서 DP₂ 수용체를 길항시키면, 혈관 확장, 부종, 충혈 또는 이들의 조합이 치료된다. 몇몇 구체예에서, 눈에서 DP₂ 수용체를 길항시키면, 각막염 및/또는 결막염과 연관되어 뮤신이 축적되는 것이 감소한다.

몇몇 구체예에서, 본원에 개시된 안과용 약학 조성물은 안과 질병 또는 병태를 치료하기 위해 포유동물의 눈에 투여되는데, 여기서, 상기 안과 질병 또는 병태는 안검염이다. 본원에 사용된 안검염이란, 눈꺼풀의 가장 자리에 염증이 생기는 것을 특징으로 한다. 임의의 경우에 있어서, 프로스타글란딘 D₂ 및/또는 시토킨(예를 들어, IL-4)은 안검염과 연관된 증상(예를 들어, 혈관 확장, 부종 및 충혈) 중 일부 또는 전부를 매개한다. 임의의 경우에 있어서, 눈에서 DP₂ 수용체를 길항시키면, 안검염과 연관된 시토킨의 농도가 감소한다. 몇몇 구체예에서, 눈에서 DP₂ 수용체를 길항시키면 안검염이 치료되며/치료되거나 안검염과 연관되어 뮤신이 축적되는 것이 감소한다.

몇몇 구체에에서, 본원에 개시된 안과용 약학 조성물은 안검 결막염(즉, 결막염과 안검염(즉, 눈꺼풀의 염증)의 조합)을 치료하기 위해 포유 동물의 눈에 투여된다. 임의의 경우에 있어서, 프로스타글란딘 D₂ 및/또는 시토킨은 안검염 및 결막염과 연관된 증상(예를 들어, 혈관 확장, 부종 및 충혈) 중 일부 또는 전부를 매개한다. 임의의 경우에 있어서, 눈에서 DP₂ 수용체를 길항시키면, 안검염 및 결막염과 연관된 시토킨(IL-4)의 농도가 감소한다. 몇몇 구체예에서, 눈에서 DP₂ 수용체를 길항시키면, 안검 결막염이 치료된다. 몇몇 구체예에서, 눈에서 DP₂ 수용체를 길항시키면, 안검 결막염과 연관된, 뮤신 축적, 혈관 확장, 부종, 충혈, 또는 이들의 조합이 치료된다.

몇몇 구체예에서, 본원에 개시된 안과용 약학 조성물은 공막염을 치료하기 위해 포유동물의 눈에 투여된다. 본원에 사용된 공막염이란, 공막에 염증이 발생하는 것을 특징으로 하는 질환이다. 임의의 경우에 있어서, 프로스타글란딘 D₂ 및/또는 시토킨(예를 들어, IL-4)은 공막염과 연관된 증상(예를 들어, 혈관 확장, 부종 및 충혈) 중 일부 또는 전부를 매개한다. 임의의 경우에 있어서, 눈에서 DP₂ 수용체를 길항시키면, 공막염과 연관된 시토킨의 농도가 감소한다. 몇몇 구체예에서, 눈에서 DP₂ 수용체를 길항시키면, 공막염이 치료된다.

몇몇 구체예에서, 본원에 개시된 안과용 약학 조성물은 상공막염을 치료하기 위하여 포유동물의 눈에 투여된다. 본원에 사용된 상공막염이란, 상공막에 염증이 발생하는 것을 특징으로 하는 질환이다. 임의의 경우에 있어서, 프로스타글란딘 D₂ 및/또는 시토킨(예를 들어, IL-4)은 상공막염과 연관된 증상(예를 들어, 혈관 확장, 부종 및 충혈) 중 일부 또는 전부를 매개한다. 임의의 경우에 있어서, 눈에서 DP₂ 수용체를 길항시키면, 상공막염과 연관된 시토킨의 농도가 감소한다. 몇몇 구체예에서, 눈에서 DP₂ 수용체를 길항시키면, 상공막염이 치료된다.

몇몇 구체예에서, 본원에 개시된 안과용 약학 조성물은 포도막염을 치료하기 위해 포유동물의 눈에 투여된다. 본원에 사용된 포도막염이란, 포도막에 염증이 발생하는 것을 특징으로 하는 질환이다. 임의의 경우에 있어서, 프로스타글란딘 D₂ 및/또는 시토킨(예를 들어, IL-4)은 포도막염과 연관된 증상(예를 들어, 혈관 확장, 부종, 충혈 및 뮤신 축적) 중 일부 또는 전부를 매개한다. 임의의 경우에 있어서, 눈에서 DP₂ 수용체를 길항시키면, 포도막염과 연관된 시토킨의 농도가 감소한다. 몇몇 구체예에서, 눈에서 DP₂ 수용체를 길항시키면, 포도막염이 치료된다. 몇몇 구체예에서, 눈에서 DP₂ 수용체를 길항시키면, 혈관 확장, 부종 및 충혈이 치료되거나, 또는 뮤신이 축적되는 것이 감소하거나, 또는 이러한 효과들을 복합적으로 얻을 수 있다.

몇몇 구체예에서, 본원에 개시된 안과용 약학 조성물은 쇼그렌 증후군을 치료하기 위해 포유동물의 눈에 투여된다. 임의의 경우에 있어서, 쇼그렌 증후군은, 면역 세포가 눈물을 생성하는 외분비 선을 공격하여 파괴시키는 자가 면역성 질환이다. 임의의 경우에 있어서, 프로스타글란딘 D₂ 및/또는 시토킨(예를 들어, IL-4)은 쇼그렌 증후군과 연관된 증상(예를 들어, 혈관 확장, 부종 및 충혈) 중 일부 또는 전부를 매개한다. 임의의 경우에 있어서, 눈에서 DP₂ 수용체를 길항시키면, 쇼그렌 증후군과 연관된 시토킨의 농도가 감소한다. 몇몇 구체예에서, 눈에서 DP₂ 수용체를 길항시키면, 쇼그렌 증후군이 치료된다. 몇몇 경우에 있어서, DP₂ 수용체 활성을 감소시키면, 누관에 대한 호산구의 주화성이 억제된다.

몇몇 구체예에서, 본원에 개시된 안과용 약학 조성물은 그레이브스 안과 병증(그레이브스 갑상선-연관 또는 갑상샘 안와 병증 또는 안구 돌출증으로도 알려짐)을 치료하기 위하여 포유동물의 눈에 투여된다. 그레이브스 안과 병증은 눈의 안와에 발병하는 자가 면역성 염증 질환이다. 임의의 경우에 있어서, 면역계는 갑상선 자극 호르몬 수용체(TSH-R)를 항원으로 인식하여 이를 공격한다. 임의의 경우에 있어서, 프로스타글란딘 D₂ 및/또는 시토킨(예를 들어, IL-4)은 그레이브스 안과 병증과 연관된 증상(예를 들어, 혈관 확장, 부종 및 충혈) 중 일부 또는 전부를 매개한다. 임의의 경우에 있어서, 프로스타글란딘 D₂와 DP₂ 수용체의 결합을 억제하면, 그레이브스 안과 병증과 연관된 시토킨의 농도가 감소한다. 몇몇 구체예에서, DP₂ 수용체의 활성을 억제하면, 그레이브스 안과 병증이 치료된다. 몇몇 구체예에서, DP₂ 수용체 활성을 감소시키면, 눈의 안와에 대한 호산구의 주화성이 억제된다. 몇몇 구체예에서, DP₂ 수용체 활성을 감소시키면, 혈관 확장, 부종, 충혈 또는 이들의 조합이 치료된다.

몇몇 구체예에서, 본원에 개시된 안과용 약학 조성물은 수포성 질환을 치료하기 위해 포유동물의 눈에 투여된다. 임의의 경우에 있어서, 수포성 질환은 수포가 생성되는 것을 특징으로 한다(즉, 조직 내 세포 사이에 체액에 축적되는 것을 특징으로 한다). 임의의 경우에 있어서, 수포성 질환은 자가 면역성 질환이다. 임의의 경우에 있어서, 프로스타글란딘 D₂ 및/또는 시토킨(예를 들어, IL-4)은 수포성 질환과 연관된 증상 중 일부 또는 전부를 매개한다(예를 들어, 모세 혈관으로부터 조직으로 혈장이 침출되는 것을 유도한다). 임의의 경우에 있어서, 프로스타글란딘 D₂가 DP₂ 수용체와 결합하는 것을 억제하면, 수포성 질환과 연관된 시토킨의 농도가 감소한다. 몇몇 구체예에서, DP₂ 수용체 활성을 억제하면, 수포성 질환이 치료된다. 몇몇 경우에 있어서, DP₂ 수용체 활성을 억제하면, 모세 혈관으로부터 조직으로 혈장이 침출되는 것이 억제된다. 몇몇 경우에 있어서, DP₂ 수용체 활성을 억제하면, 수포성 질환과 연관되어 뮤신이 축적되는 것이 억제된다.

몇몇 구체예에서, 본원에 개시된 안과용 약학 조성물은 눈에 흉터가 생성되는 것을 치료하기 위해 포유동물의 눈에 투여된다. 임의의 경우에 있어서, 흉터는 콜라겐의 과다 생성으로부터 기인하는 섬유 조직 부위이다. 임의의 경우에 있어서, 프로스타글란딘 D₂ 및/또는 시토킨(예를 들어, IL-4)은 반흔과 연관된 증상(예를 들어, 혈관 확장, 부종 및 충혈) 중 일부 또는 전부를 매개한다. 임의의 경우에 있어서, 프로스타글란딘 D₂가 DP₂ 수용체에 결합하는 것을 억제하면, 반흔과 연관된 시토킨 농도가 감소한다. 몇몇 구체예에서, DP₂ 수용체 활성을 억제하면, 흉터가 생성되는 것이 치료된다(예를 들어, 수술하기 전이나 후, 상처 부위에 염증이 발생하는 것이 줄어든다). 몇몇 구체예에서, DP₂ 수용체 활성을 억제하면, 뮤신이 축적되는 것 및/또는 섬유 조직이 축적되는 것이 치료된다.

몇몇 구체예에 있어서, 본원에 개시된 안과용 약학 조성물은 눈에서 흑색종(예를 들어, 안구내 흑색종 및/또는 결막 흑색종)을 치료하기 위해 포유동물의 눈에 투여된다. 임의의 경우에 있어서, 흑색종은 멜라닌 세포의 증식성 질환이다. 임의의 경우에 있어서, 프로스타글란딘 D₂ 및/또는 시토킨은 멜라닌 세포의 성장을 자극한다. 뿐만 아니라, 임의의 경우에 있어서, 염증은 흑색종의 성장을 촉진한다. 임의의 경우에 있어서, 프로스타글란딘 D₂는 흑색종과 연관되어 염증을 매개한다. 임의의 경우에 있어서, 프로스타글란딘 D₂ 및/또는 시토킨(예를 들어, IL-4)은 흑색종과 연관된 증상(예를 들어, 혈관 확장, 부종 및 충혈) 중 일부 또는 전부를 매개한다. 임의의 경우에 있어서, 프로스타글란딘 D₂와 DP₂ 수용체의 결합을 억제하면, 흑색종과 연관된 시토킨 농도가 감소하고, 안구내 흑색종과 연관되어 멜라닌 세포가 성장하는 것을 늦추고/늦추거나 억제한다. 몇몇 구체예에서, DP₂ 수용체 활성을 억제하면, 안구내 흑색종 및/또는 결막 흑색종이 치료된다(예를 들어, 염증 및/또는 증식이 감소한다).

몇몇 구체예에서, 본원에 개시된 안과용 약학 조성물은 눈의 감염(예를 들어, 박테리아, 바이러스 또는 클라미디아 감염)을 치료하기 위해 포유동물의 눈에 투여된다. 임의의 경우에 있어서, 감염은 누액의 분비(예를 들어, 점액, 뮤신 또는 고름 등)을 생성시킨다. 임의의 경우에 있어서, 프로스타글란딘 D₂ 및/또는 시토킨(예를 들어, IL-4)은 감염된 눈에서 점액이 생성되는 것을 매개한다. 임의의 경우에 있어서, DP₂ 수용체 활성을 억제하면, 누액 분비와 연관된 시토킨(예를 들어, IL-4) 농도가 감소하며, 안구 감염과 연관된 점액 생성이 늦춰지고/늦춰지거나 억제된다. 임의의 경우에 있어서, 프로스타글란딘 D₂와 DP₂ 수용체의 결합을 억제하면, 눈 감염과 연관된 점액 생성이 줄어든다.

몇몇 구체예에서, 본원에 개시된 임의의 안과용 약학 조성물은 임의의 제2 치료제와 함께 DP₂ 수용체 길항제를 포함하며, 이 조성물은 본원에 개시된 임의의 프로스타글란딘 D₂-매개성 또는 프로스타글란딘 D₂-의존성 질병 또는 병태를 치료하기 위해 눈에 투여된다. 몇몇 구체예에서, DP₂ 수용체 길항제 화합물 및 제2 치료제의 효능은 부가적인데, 즉, DP₂ 수용체 길항제 화합물과 제2 치료제를 함께 투여할 경우, 둘 중 어느 하나의 화합물만을 단독으로 투여하는 경우보다 치료상 이점이 더욱 크다.

DP ₂ 수용체 길항제

하나의 측면에서, 본원에 개시된 안과용 약학 조성물은 하나 이상의 DP₂ 수용체 길항제 화합물을 포함한다. 몇몇 구체예에서, DP₂ 수용체 길항제는, 국제 특허 출원 PCT/US09/35174 (발명의 명칭: "Antagonists of Prostaglandin D₂ receptors"); 국제 특허 출원 PCT/US08/82056 (발명의 명칭: "Antagonists of PGD₂ receptors"); 국제 특허 출원 PCT/US08/82082 (발명의 명칭: "Antagonists of PGD₂ receptors" ); 국제 특허 출원 PCT/US09/32495 (발명의 명칭: "N,N-disubstituted aminoalkylbiphenyl antagonists of prostaglandin D₂ receptors"); 국제 특허 출원 PCT/US09/32499 (발명의 명칭: "N,N-disubstituted aminoalkylbiphenyl antagonists of prostaglandin D₂ receptors"); 국제 특허 출원 PCT/US09/33961 (발명의 명칭: "Cyclic diaryl ether compounds as antagonists of prostaglandin D₂ receptors"); 국제 특허 출원 PCT/US09/38291 (발명의 명칭: "Aminoalkylphenyl antagonists of prostaglandin D₂ receptors"); 미국 가명세서 출원 제61/078,311호 (발명의 명칭: "Heteroalkyl antagonists of prostaglandin D₂ receptors"); 미국 가명세서 출원 제61/101,074호 (발명의 명칭: "Heteroaryl antagonists of prostaglandin D₂ receptors"); 미국 가명세서 출원 제61/054,093호 (발명의 명칭: "Tricyclic antagonists of prostaglandin D₂ receptors"); 미국 가명세서 출원 제61/107,638호 (발명의 명칭: "Tricyclic antagonists of prostaglandin D₂ receptors"); 미국 가명세서 출원 제61/075,242호 (발명의 명칭: "Cycloaklane[B]indole antagonists of prostaglandin D₂ receptors"); 미국 가명세서 출원 제61/101,964호 (발명의 명칭: "Heteroaryl antagonists of prostaglandin D₂ receptors"); 미국 가명세서 출원 제61/103,872호 (발명의 명칭: "Heteroalkyl biphenyl antagonists of prostaglandin D₂ receptors"); 미국 가명세서 출원 제61/115,259호 (발명의 명칭: "Heterocyclic antagonists of prostaglandin D₂ receptors"); 미국 가명세서 출원 제61/112,044호 (발명의 명칭: "Cycloaklane[B]azaindole antagonists of prostaglandin D₂ receptors"); 미국 가명세서 출원 제61/147,437호 (발명의 명칭: "Indolozine compounds as prostaglandin D₂ receptor antagonists"); 미국 가명세서 출원 제61/025,597호; 미국 가명세서 출원 제61/110,496호; 미국 특허 출원 제12/362,439호; 국제 특허 출원 PCT/US09/49621; 국제 특허 출원 PCT/US09/49631; 미국 특허 출원 제12/497,343호; 국제 특허 출원 PCT/US09/58655; 국제 특허 출원 PCT/US09/58663; 미국 특허 출원 제12/568,571호; 국제 특허 출원 PCT/US09/44219; 국제 특허 출원 PCT/US09/48327; 국제 특허 출원 PCT/US09/59256; 국제 특허 출원 PCT/US09/59891; 국제 특허 출원 PCT/US09/64630; 국제 특허 출원 PCT/US09/63439; 국제 특허 출원 PCT/US09/63438; 미국 특허 출원 제12/613,424호; 국제 특허 출원 PCT/US2010/22145에 개시된 화합물이나, 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 약학적으로 허용 가능한 용매화물; 대사 물질, 프로그러그 또는 N-산화물로부터 선택된다[상기 문헌에 개시된 사항은 각각 이와 같은 화합물에 관하여 참고용으로 인용됨].

몇몇 구체예에서, 본 발명의 DP₂ 수용체 길항제로서는, 라마트로반, AMG 009, AMG 853, WO 09/085177의 화합물 14, AZD1981, AZD8075, AZD5985, ARRY-005, ARRY-006, ARRY-063, ODC9101 (OC459), OC499, OC1768, OC2125, OC2184, QAV680, MLN6095, ACT-129968, ADC3680, SAR398171, S555739, AP768, [2'-(3-벤질-1-에틸-우레이도메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산, {3-[2-tert-부틸설파닐메틸-4-(2,2-디메틸-프로피오닐아미노)-페녹시]-4-메톡시-페닐}-아세트산, TM30642, TM30643, TM30089, TM27632 및 TM3170, {2'-[(N-시클로프로판카보닐-N-에틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산, [2'-[(N-시클로프로판카보닐-N-에틸-아미노)-메틸]-4'-(6-에톡시-피리딘-3-일)-6-메톡시-비페닐-3-일]-아세트산, (5-{2-[(N-벤질옥시카보닐-N-에틸-아미노)-메틸]-4-트리플루오로메틸-페닐}-피리딘-3-일)-아세트산 또는 {8-[(4-플루오로-벤젠설포닐)-메틸-아미노]-6,7,8,9-테트라하이드로-피리도[3,2-b]인돌-5-일}-아세트산, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 약학적으로 허용 가능한 용매화물; 대사 물질, 프로그러그 또는 N-산화물이 있다.

몇몇 구체예에서, 본 발명의 DP₂ 수용체 길항제는 하기 화학식 I의 구조를 가지는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적으로 허용 가능한 용매화물 또는 프로그러그이다:

[화학식 I]

상기 식 중,

R⁴는 H, 할로겐, -CN, -OH, C₁~C₄알킬, C₁~C₄알콕시, C₁~C₄플루오로알킬, C₁~C₄플루오로알콕시, 또는 C₁~C₄헤테로알킬이고;

R⁵는 H, 할로겐, -CN, -NO₂, -OH, -OR¹³, -SR¹², -S(=O)R¹², -S(=O)₂R¹², -NHS(=O)₂R¹², -C(=O)R¹², -OC(=O)R¹², -CO₂R¹³, -OCO₂R¹³, -CH(R¹³)₂, -N(R¹³)₂, -C(=O)N(R¹³)₂, -OC(=O)N(R¹³)₂, -NHC(=O)NH(R¹³), -NHC(=O)R¹², -NHC(=O)OR¹², -C(OH)(R¹³)₂, -C₁?C₆알킬, -C₁?C₆플루오로알킬, -C₁?C₆플루오로알콕시, -C₁?C₆알콕시 또는 C₁?C₆헤테로알킬이거나; 또는

R⁵는 C₃?C₁₀시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C₂?C₁₀헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 페닐, 치환 또는 비치환된 나프틸, 치환 또는 비치환된 모노시클릭 헤테로아릴, 또는 치환 또는 비치환된 비시클릭 헤테로아릴이고, 여기서 R⁵가 치환되는 경우, R⁵는 1개 또는 2개의 R²¹기로 치환되며;

R²⁰은 C₁?C₄알킬, C₃?C₆시클로알킬, -CH₂O-C₁?C₄알킬, -CH₂O-(치환 또는 비치환된 페닐), -CH(CH₃)-O-(치환 또는 비치환된 페닐), -C(CH₃)₂-O-(치환 또는 비치환된 페닐), -CH₂OCH₂-(치환 또는 비치환된 페닐), -OC₁?C₄알킬, -O-CH₂-(치환 또는 비치환된 페닐), -O-CH(CH₃)-(치환 또는 비치환된 페닐), -NR¹⁶C₁~C₄알킬, -NR¹⁶-CH₂-(치환 또는 비치환된 페닐), 또는 -NR¹⁶-CH(CH₃)-(치환 또는 비치환된 페닐)이며, 여기서 R²⁰의 페닐이 치환되는 경우, 페닐은 1개 또는 2개의 R²¹기로 치환되고;

R²¹은 각각 독립적으로 할로겐, -OH, -OC₁?C₄알킬, C₁?C₄알킬, 및 -CF₃로부터 선택되며;

R¹⁶은 H 또는 C₁?C₄알킬이고;

R¹¹은 C₁?C₄알킬, C₁?C₄플루오로알킬 또는 C₃?C₆시클로알킬이며;

R¹²는 C₁?C₄알킬, C₁?C₄헤테로알킬 또는 C₁?C₄플루오로알킬이고;

R¹³은 각각 독립적으로 H, C₁?C₄알킬, C₁?C₄헤테로알킬 및 C₁?C₄플루오로알킬로부터 선택된다.

몇몇 구체예에서, R¹¹은 -CH₃, -CH₂CH₃, -CF₃, -CH₂CF₃, 시클로프로필, 시클로부틸, 또는 시클로펜틸이다. 몇몇 구체예에서, R¹¹은 -CH₂CH₃ 또는 -CH₂CF₃이다. 몇몇 구체예에서, R¹¹은 -CH₂CH₃이다.

몇몇 구체예에서, R⁵는 H, 할로겐, -CN, -NO₂, -OH, -OR¹³, -SR¹², -S(=O)R¹², -S(=O)₂R¹², -NHS(=O)₂R¹², -C(=O)R¹², -OC(=O)R¹², -CO₂R¹³, -OCO₂R¹³, -N(R¹³)₂, -C(=O)N(R¹³)₂, -0C(=O)N(R¹³)₂, -NHC(=O)NH(R¹³), -NHC(=O)R¹², -NHC(=O)OR¹², -C(OH)(R¹³)₂, -C₁?C₄알킬, C₁?C₄플루오로알킬, C₁?C₄플루오로알콕시, C₁?C₄알콕시 또는 C₁?C₄헤테로알킬이고; R¹²는 C₁?C₄알킬이며; R¹³은 각각 독립적으로 H 및 C₁?C₄알킬로부터 선택된다. 몇몇 구체예에서, R⁵는 H, -CF₃, -CO₂H, Br, -NH-C(=O)-CH₃, -NH-C(=O)-OCH₃, -NH-SO₂CH₃, -SCH₃, -SO₂CH₃, -NH-(C=O)-CH₃, -NH-SO₂-CH₃ 또는 -C(CH₃)₂-(OH)이다.

몇몇 구체예에서, R²⁰은 C₁?C₄알킬, C₃?C₆시클로알킬, -CH₂O-C₁?C₄알킬, -CH₂O-(치환 또는 비치환된 페닐), -CH(CH₃)-O-(치환 또는 비치환된 페닐), -C(CH₃ )₂-O-(치환 또는 비치환된 페닐), -CH₂OCH₂-(치환 또는 비치환된 페닐), -OC₁?C₄알킬, -O-CH₂-(치환 또는 비치환된 페닐), -O-CH(CH₃)-(치환 또는 비치환된 페닐), -NR¹⁶C₁?C₄알킬, -NR¹⁶-CH₂-(치환 또는 비치환된 페닐), 또는 -NR¹⁶-CH(CH₃)-(치환 또는 비치환된 페닐)이며, 여기서, R²⁰의 페닐이 치환되는 경우, 페닐은 1개 또는 2개의 R²¹기로 치환된다.

몇몇 구체예에서, R⁴는 H, F, Cl, Br, -OH, -CH₃, -OCH₃, -CF₃ 또는 -OCF₃이고; R⁵는 H, 할로겐, -CN, -NO₂, -OH, -S(=O)₂CH₃, -NHS(=O)₂CH₃, -C(=O)CH₃, -OC(=O)CH₃, -CO₂H, -CO₂CH₃, -CO₂CH₂CH₃, -NH₂, -C(=O)NH₂, -NHC(=O)CH₃, -CH₃, -CF₃, -OCF₃, -OCH₃, -CH₂OH 또는 -C(CH₃)₂OH이다.

몇몇 구체예에서, R²⁰은 -CH₃, -CH₂CH₃, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, -CH₂OCH₃, -CH₂O-(치환 또는 비치환된 페닐), -CH(CH₃)-O- (치환 또는 비치환된 페닐), -C(CH₃)₂-O-(치환 또는 비치환된 페닐), -CH₂OCH₂-(치환 또는 비치환된 페닐)이며, 여기서 R²⁰의 페닐이 치환되는 경우, 페닐은 1개 또는 2개의 R²¹기로 치환된다.

몇몇 구체예에서, R²¹은 각각 독립적으로 F, Cl, Br, -OH, -OCH₃, -OCH₂CH₃, -CH₂CH₃, -CH₃ 및 -CF₃로부터 선택된다. 몇몇 구체예에서, R²¹은 각각 독립적으로 F, Cl, Br, -OH, -OCH₃, -CH₃ 및 -CF₃로부터 선택된다.

몇몇 구체예에서, R⁴는 H, F, Cl, Br, -CH₃, -OCH₃, -CF₃ 또는 -OCF₃이고; R⁵는 할로겐, -CH₃, -CF₃, -OCF₃ 또는 -OCH₃이다.

몇몇 구체예에서, R²⁰은 -CH₃, -CH₂CH₃, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, -CH₂OCH₃, -CH₂O-(치환 또는 비치환된 페닐), -CH(CH₃)-O-(치환 또는 비치환된 페닐), -C(CH₃)₂-O-(치환 또는 비치환된 페닐), -CH₂OCH₂-(치환 또는 비치환된 페닐)이며, 여기서, R²⁰의 페닐이 치환되는 경우, 페닐은 0개, 1개 또는 2개의 R²¹기로 치환된다.

몇몇 구체예에서, R²⁰은 -CH₃, 시클로프로필, -CH₂OCH₃, -CH₂O-(치환 또는 비치환된 페닐), -CH₂OCH₂-(치환 또는 비치환된 페닐)이며, 여기서 R²⁰의 페닐이 치환되는 경우, 페닐은 1개 또는 2개의 R²¹기로 치환된다. 몇몇 구체예에서, R²⁰은 시클로프로필이다.

몇몇 구체예에서, R²⁰은 -0C₁~C₄알킬, -O-CH₂-(치환 또는 비치환된 페닐) 또는 -O-CH(CH₃)-(치환 또는 비치환된 페닐)이며; 여기서 R²⁰의 페닐이 치환되는 경우, 상기 페닐은 1개 또는 2개의 R²¹기로 치환된다.

몇몇 구체예에서, R²⁰은 -O-CH₂-(치환 또는 비치환된 페닐)이며, 여기서 R²⁰의 페닐이 치환되는 경우, 페닐은 1개 또는 2개의 R²¹기로 치환된다.

몇몇 구체예에서, R²⁰은 -NR¹⁶C₁?C₄알킬, -NR¹⁶-CH₂-(치환 또는 비치환된 페닐) 또는 -NR¹⁶-CH(CH₃)-(치환 또는 비치환된 페닐)이며, 여기서 R²⁰의 페닐이 치환되는 경우, 페닐은 1개 또는 2개의 R²¹기로 치환되고; R¹⁶은 H, -CH₃ 또는 -CH₂CH₃이다.

몇몇 구체예에서, R²⁰은 -NH-CH₂-(치환 또는 비치환된 페닐)이며, 여기서 R²⁰의 페닐이 치환되는 경우, 페닐은 1개 또는 2개의 R²¹기로 치환된다. 몇몇 구체예에서, R²⁰은 -NH-CH₂-페닐이다.

몇몇 구체예에서, R⁴는 F, Cl, Br, -CH₃, -OCH₃, -CF₃ 또는 -OCF₃이다.

몇몇 구체예에서, R⁵는 F, Cl, Br, -CH₃, -CF₃, -OCF₃ 또는 -OCH₃이다.

몇몇 구체예에서, R¹¹은 -CH₃, -CH₂CH₃ 또는 -CH₂CF₃이다.

몇몇 구체예에서, R²¹은 각각 독립적으로 F, Cl, Br, -OH, -OCH₃, -CH₃ 및 -CF₃로부터 선택된다. 몇몇 구체예에서, R²¹은 각각 독립적으로 F, Cl, Br, -OH, -OCH₃, -OCH₂CH₃, -CH₃ 및 -CF₃로부터 선택된다. 몇몇 구체예에서, R²¹은 각각 독립적으로 F, Cl 및 Br로부터 선택된다.

몇몇 구체예에서, R⁴는 -OCH₃이다. 몇몇 구체예에서, R⁵는 -CF₃이다.

몇몇 구체예에서, R¹¹은 -CH₃ 또는 -CH₂CH₃이다. 몇몇 구체예에서, R¹¹은 -CH₂CH₃이다.

몇몇 구체예에서, R⁴는 H, F, Cl, Br, -OH, -CH₃, -OCH₃, -CF₃ 또는 -OCF₃이다.

몇몇 구체예에서, R¹¹은 시클로프로필, 시클로부틸 또는 시클로펜틸이다.

몇몇 구체예에서, R⁵는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모폴리닐, 피페라지닐, 티오모폴리닐, 또는 페닐, 나프틸, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미디닐, 트리아지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 인다졸릴, 벤지이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐 및 퀴녹살리닐로부터 선택되는 치환 또는 비치환된 기이며, 여기서 R⁵가 치환되는 경우, R⁵는 1개 또는 2개의 R²¹기로 치환된다.

몇몇 구체예에서, R⁵는 페닐, 나프틸, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미디닐, 트리아지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐 및 퀴녹살리닐로부터 선택되는 치환 또는 비치환된 기이며, 여기서 R⁵가 치환되는 경우, R⁵는 1개 또는 2개의 R²¹기로 치환된다.

몇몇 구체예에서, R⁵는 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미디닐, 트리아지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐로부터 선택되는 치환 또는 비치환된 기이며, 여기서 만일 R⁵가 치환되는 경우, R⁵는 1개 또는 2개의 R²¹기로 치환된다.

몇몇 구체예에서, R⁵는 치환 또는 비치환된 피리디닐이며, 여기서 R⁵가 치환되는 경우, R⁵는 1개 또는 2개의 R²¹기로 치환된다.

몇몇 구체예에서, R⁴는 F, Cl, Br, -CH₃, -OCH₃, -CF₃ 또는 -OCF₃이고; R¹¹은 -CH₃, -CH₂CH₃ 또는 -CH₂CF₃이다.

몇몇 구체예에서, R⁴는 -OCH₃이고; R¹¹은 -CH₃ 또는 -CH₂CH₃이다.

몇몇 구체예에서, R⁵는 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미디닐, 퀴놀리닐 및 이소퀴놀리닐로부터 선택되는 치환 또는 비치환된 기이며, 여기서 R⁵가 치환되는 경우, R⁵는 1개 또는 2개의 R²¹기로 치환된다.

몇몇 구체예에서, R⁵는 시클로프로필, 페닐, 피롤리딘-1-일, 피라졸-1-일, 1H-피라졸-4-일, 1-메틸-1H-피라졸-4-일, 옥사졸-2-일, 피리딘-2-일, 6-에톡시-피리딘-3-일, 5-플루오로-피리딘-2-일, 5-메톡시-피리미딘-2-일 또는 퀴놀린-7-일이다.

몇몇 구체예에서, R⁵는 피라졸-1-일, 1H-피라졸-4-일, 1-메틸-1H-피라졸-4-일, 옥사졸-2-일, 피리딘-2-일, 6-에톡시-피리딘-3-일, 5-플루오로-피리딘-2-일, 5-메톡시-피리미딘-2-일 또는 퀴놀린-7-일이다.

몇몇 구체예에서, R⁵는 치환 또는 비치환된 피리딘-2-일, 치환 또는 비치환된 피리딘-3-일, 또는 치환 또는 비치환된 피리딘-4-일이며, 여기서 R⁵가 치환되는 경우, R⁵는 1개 또는 2개의 R²¹기로 치환된다. 몇몇 구체예에서, R⁵는 피리딘-2-일, 6-에톡시-피리딘-3-일, 5-플루오로-피리딘-2-일 또는 5-메톡시-피리미딘-2-일이다. 몇몇 구체예에서, R⁵는 피리딘-2-일, 6-메틸-피리딘-3-일, 6-에틸-피리딘-3-일, 6-메톡시-피리딘-3-일, 6-에톡시-피리딘-3-일, 5-플루오로-피리딘-2-일, 5-메틸-피리딘-2-일, 5-에틸-피리딘-2-일, 5-메톡시-피리미딘-2-일 또는 5-에톡시-피리미딘-2-일이다. 몇몇 구체예에서, R⁵는 6-에톡시-피리딘-3-일이다.

몇몇 구체예에서, 본 발명의 DP₂ 수용체 길항제는 [2'-(3-벤질-1-에틸-우레이도메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산, {2'-[(N-시클로프로판카보닐-N-에틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산, [2'-[(N-시클로프로판카보닐-N-에틸-아미노)-메틸]-4'-(6-에톡시-피리딘-3-일)-6-메톡시-비페닐-3-일]-아세트산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적으로 허용 가능한 용매화물 또는 프로그러그이다.

몇몇 구체예에서, 본 발명의 DP₂ 수용체 길항제는 하기 화학식 II의 구조를 가지는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적으로 허용 가능한 용매화물 또는 프로그러그이다:

[화학식 II]

상기 식 중,

R², R³ 및 R⁴는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, -CN, -OR¹², -C₁~C₆알킬, C₁~C₆플루오로알킬, C₁~C₆플루오로알콕시, C₁~C₆알콕시 또는 C₁~C₆헤테로알킬이고;

R⁶은 F, Cl, Br, I, -CN, -NO₂, -OH, -O(C₁?C₆알킬), -S(=O)₂R¹², -N(C₁~C₄알킬)S(=O)₂R¹², -NHS(=O)₂R¹², -S(=O)₂N(R¹³)₂, -C(=O)R¹², -CO₂(C₁~C₆알킬), -NH₂, -C(=O)NH(R¹³), -C(=O)N(R¹³)₂, -OC(=O)NH(R¹³), -OC(=O)N(R¹³)₂, -N(C₁~C₄알킬)C(=O)N(R¹³)₂, -NHC(=O)N(R¹³)₂, -NHC(=O)NH(R¹³), -N(C₁~C₄알킬)C(=O)R¹², -NHC(=O)R¹², -NH-C₁~C₄알킬-C(=O)R¹², -N(C₁?C₄알킬)C(=O)OR¹², -NHC(=O)OR¹², C₁~C₆알킬, C₁~C₆플루오로알킬, C₁~C₆플루오로알콕시, C₁~C₆알콕시, C₁~C₆헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C₂~C₁₀헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 페닐, 또는 N, O 또는 S로부터 선택되는 이종 원자를 0?3개 함유하는 치환 또는 비치환된 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로아릴이며;

R¹¹은 C₁?C₆알킬, C₁~C₆할로알킬, C₁~C₆헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 페닐, N, O 또는 S로부터 선택되는 이종 원자를 0?3개 함유하는 치환 또는 비치환된 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 -C₁?C₄알킬-페닐, -C₁~C₆알킬렌-N(R¹⁷)₂, -C₁~C₆알킬렌-C(=O)O-R¹⁷ 또는 -C₁~C₆알킬렌-C(=O)N(R¹⁷)₂이고;

R¹⁷은 H 또는 C₁~C₆알킬이며;

R¹²는 C₁~C₆알킬, C₁~C₆헤테로알킬, C₁~C₆플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C₃~C₁₀시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C₂~C₁₀헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 페닐, 치환 또는 비치환된 벤질, N, O 또는 S로부터 선택되는 이종 원자를 0?3개 함유하는 치환 또는 비치환된 모노시클릭 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 -C₁~C₄알킬-C₃~C₁₀시클로알킬, 치환 또는 비치환된 -C₁~C₄알킬-페닐, 또는 치환 또는 비치환된 -C₁~C₄알킬-(N, O 또는 S로부터 선택되는 이종 원자를 0?3개 함유하는 모노시클릭 헤테로아릴)이고;

R¹³은 각각 독립적으로 H, C₁~C₆알킬, C₁~C₆헤테로알킬, C₁~C₆플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C₃~C₁₀시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C₂~C₁₀헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 페닐, 치환 또는 비치환된 벤질, N, O 또는 S로부터 선택되는 이종 원자를 0?3개 함유하는 치환 또는 비치환된 모노시클릭 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 -C₁~C₄알킬-C₃~C₁₀시클로알킬, 치환 또는 비치환된 -C₁~C₄알킬-C₂~C₁₀헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 -C₁~C₄알킬-페닐, 그리고 치환 또는 비치환된 -C₁~C₄알킬-(N, O 또는 S로부터 선택되는 이종 원자를 0?3개 함유하는 모노시클릭 헤테로아릴)로부터 선택되거나; 또는 동일한 N 원자에 결합되어 있는 2개의 R¹³ 기는 이것들이 결합하고 있는 N 원자와 함께 치환 또는 비치환된 C₂~C₁₀헤테로시클로알킬을 형성하며;

Y는 -S-, -S(=O)- 또는 -S(=O)₂-이다.

몇몇 구체예에서, R⁶은 F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -S(=O)₂R¹², -N(C₁~C₄알킬)S(=O)₂R¹², -NHS(=O)₂R¹², -S(=O)₂N(R¹³)₂, -C(=O)R¹², -CO₂(C₁~C₆알킬), -NH₂, -C(=O)NH(R¹³), -C(=O)N(R¹³)₂, -N(C₁~C₄알킬)C(=O)N(R¹³)₂, -NHC(=O)N(R¹³)₂, -NHC(=O)NH(R¹³), -N(C₁~C₄알킬)C(=O)R¹², -NHC(=O)R¹², -NH-C₁~C₄알킬-C(=O)R¹², -N(C₁~C₄알킬)C(=O)0R¹², -NHC(=O)OR¹², C₁?C₆알킬, C₁~C₆플루오로알킬, C₁~C₆플루오로알콕시, C₁~C₆알콕시, C₁~C₆헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C₂-C₁₀헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 페닐, 또는 N, O 또는 S로부터 선택되는 이종 원자를 0?3개 함유하는 치환 또는 비치환된 모노시클릭 헤테로아릴이다.

몇몇 구체예에서, R¹¹은 이소프로필, tert-부틸, -CH₂CF₃, -CH₂CO₂H, -CH₂CH₂N(CH₃)₂, 페닐, 4-클로로페닐, 벤질, 페네틸, 티아졸-2-일, 5-메틸-[1,3,4]티아디아졸-2-일, 피리딘-2-일 또는 퀴놀린-2-일이다.

몇몇 구체예에서, R⁶은 -NO₂, -N(C₁?C₄알킬)S(=O)₂R¹², -NHS(=O)₂R¹², -N(R¹³)₂, -N(C₁?C₄알킬)C(=O)N(R¹³)₂, -NHC(=O)N(R¹³)₂, -N(C₁?C₄알킬)C(=O)R¹², -NHC(=O)R¹², -NH-C₁?C₄알킬-C(=O)R¹², -N(C₁?C₄알킬)C(=O)0R¹² 또는 -NHC(=O)OR¹²이다.

몇몇 구체예에서, R⁶은 -N(C₁?C₄알킬)C(=O)R¹² 또는 -NHC(=O)R¹²이다.

몇몇 구체예에서, R², R³ 및 R⁴는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, -CN, -OCH₃, -CH₃, -CH₂CH₃, -CHCH₂, -CHF₂, -CF₃, -OCHF₂ 또는 -OCF₃이다.

몇몇 구체예에서, R²는 H이다. 몇몇 구체예에서, R³은 H이다.

몇몇 구체예에서, R⁴는 H, 할로겐, -CN, -OH, C₁?C₄알킬, C₁?C₄플루오로알킬, C₁?C₄플루오로알콕시, C₁?C₄알콕시 또는 C₁?C₄헤테로알킬이고; R⁶은 -NR¹³S(=O)₂R¹², -S(=O)₂N(R¹²)(R¹³), -N(R¹²)(R¹³), -C(=O)N(R¹²)(R¹³), -NHC(=O)N(R¹²)(R¹³), -NR¹³C(=O)R¹² 또는 -NR¹³C(=O)OR¹²이며; R¹¹은 C₁?C₆알킬, C₁?C₆할로알킬, C₁?C₆헤테로알킬, C₃?C₆시클로알킬, 치환 또는 비치환된 페닐, 치환 또는 비치환된 나프틸, 치환 또는 비치환된 5-원 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 6-원 헤테로아릴 또는 -C₁?C₄알킬-(치환 또는 비치환된 페닐)이고; R¹²는 C₁?C₆알킬, C₁?C₆헤테로알킬, C₁?C₆플루오로알킬, C₃?C₆시클로알킬, 치환 또는 비치환된 페닐, 치환 또는 비치환된 나프틸, 치환 또는 비치환된 벤질, 치환 또는 비치환된 6-원 헤테로아릴 또는 -C₁?C₄알킬-(치환 또는 비치환된 페닐)이며; R¹³은 H 또는 C₁?C₄알킬이거나; 또는 동일한 N 원자와 결합되어 있는 R¹² 및 R¹³은 이것들이 결합하고 있는 N 원자와 함께 치환 또는 비치환된 C₂?C₆헤테로시클로알킬을 형성한다.

몇몇 구체예에서, R⁴는 H, F, Cl, Br, -OH, C₁?C₄알킬, C₁?C₄플루오로알킬, C₁?C₄플루오로알콕시 또는 C₁?C₄알콕시이다.

몇몇 구체예에서, R¹¹은 C₁?C₆알킬, C₁?C₆할로알킬, C₃?C₆시클로알킬, 치환 또는 비치환된 페닐 또는 -C₁?C₄알킬-(치환 또는 비치환된 페닐)이다.

몇몇 구체예에서, R⁴는 H, F, Cl, Br, -OCH₃, -CH₃, -CH₂CH₃, -CHCH₂, -CHF₂, -CF₃, -OCHF₂ 또는 -OCF₃이다.

몇몇 구체예에서, R¹²는 C₁?C₆알킬, C₁?C₆헤테로알킬, C₁?C₆플루오로알킬, C₃?C₆시클로알킬, 치환 또는 비치환된 페닐, 치환 또는 비치환된 벤질 또는 -C₁?C₄알킬-(치환 또는 비치환된 페닐)이고; R¹³은 H 또는 -CH₃이다.

몇몇 구체예에서, R⁶은 -NR¹³S(=O)₂R¹², -N(R¹²)(R¹³), -C(=O)N(R¹²)(R¹³), -NHC(=O)N(R¹²)(R¹³), -NR¹³C(=O)R¹² 또는 -NR¹³C(=O)OR¹²이다.

몇몇 구체예에서, R¹¹은 C₁?C₆알킬, C₁?C₆할로알킬, 치환 또는 비치환된 페닐 또는 -C₁?C₄알킬-(치환 또는 비치환된 페닐)이다.

몇몇 구체예에서, R⁴는 F, Cl, Br, -OCH₃, -CH₃, -CH₂CH₃, -CHCH₂, -CHF₂, - CF₃, -OCHF₂ 또는 -OCF₃이다. 몇몇 구체예에서, R⁴는 -OCH₃이다.

몇몇 구체예에서, R⁶은 -NR¹³C(=O)R¹²이다.

몇몇 구체예에서, R¹²는 C₁?C₆알킬, C₃?C₆시클로알킬, 치환 또는 비치환된 페닐, 또는 치환 또는 비치환된 벤질이다.

몇몇 구체예에서, R¹¹은 -CH₂CH₃, -CH(CH₃)₂, -C(CH₃)₃, -CH₂CF₃, 치환 또는 비치환된 페닐, -C₁?C₂알킬-(치환 또는 비치환된 페닐)이다.

몇몇 구체예에서, R¹²는 -CH(CH₃)₃, -C(CH₃)₃, -CH₂CH(CH₃)₂, -CH₂C(CH₃)₃, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 치환 또는 비치환된 페닐, 또는 치환 또는 비치환된 벤질이다.

몇몇 구체예에서, R¹¹은 -CH₂CH₃, -CH(CH₃)₂, -C(CH₃)₃ 또는 -CH₂CF₃이고; R¹²는 -CH(CH₃)₂, -C(CH₃)₃, -CH₂CH(CH₃)₂, -CH₂C(CH₃)₃이거나, 치환 또는 비치환된 페닐이고; R¹³은 H이다.

몇몇 구체예에서, R⁴는 F, Cl, -OCH₃, -CF₃ 또는 -OCF₃이고; R¹¹은 -C(CH₃)₃이며; R¹²는 -C(CH₃)₃이고; R¹³은 H이다.

몇몇 구체예에서, 본 발명의 DP₂ 수용체 길항제는 {3-[2-tert-부틸설파닐메틸-4-(2,2-디메틸-프로피오닐아미노)-페녹시]-4-메톡시-페닐}-아세트산, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적으로 허용 가능한 용매화물 또는 프로그러그이다.

몇몇 구체예에서, 본 발명의 DP₂ 수용체 길항제는 하기 화학식 III의 구조를 가지는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적으로 허용 가능한 용매화물, N-산화물 또는 프로그러그이다:

[화학식 III]

상기 식 중,

R¹은 각각 독립적으로 H 및 -CH₃로부터 선택되고;

R^A는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, -OH, -OR¹², -N(R¹³)₂, C₁?C₆알킬, C₁?C₆플루오로알킬, C₁?C₆플루오로알콕시, C₁?C₆알콕시 및 C₁?C₆헤테로알킬로부터 선택되며;

R⁶은 할로겐, -CN, -NO₂, -OH, -OR¹², -SR¹², -S(=O)R¹², -S(=O)₂R¹², -NHS(=O)₂R¹², -N(C₁~C₆알킬)S(=O)₂R¹², -S(=O)₂N(R¹³)₂, -C(=O)R¹², -OC(=O)R¹², -CO₂R¹³, -OCO₂R¹³, -N(R¹³)₂, -C(=O)N(R¹³)₂, -OC(=O)N(R¹³)₂, -NHC(=O)N(R¹³)₂, -N(C₁~C₆알킬)C(=O)N(R¹³)₂, -NHC(=O)R¹², -N(C₁~C₆알킬)C(=O)R¹², -NHC₁~C₄알킬- C(=O)R¹², -C₁~C₄알킬-N(R¹³)₂, -C₁~C₄알킬-NHC(=O)R¹², -C₁~C₄알킬-NHS(=O)₂R¹², -NHC(=O)OR¹², -N(C₁~C₆알킬)C(=O)OR¹², C₁~C₆알킬, C₁~C₆플루오로알킬, C₁~C₆플루오로알콕시, C₁~C₆알콕시, C₁~C₆헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 및 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬로부터 선택되고;

R¹⁰은 -C(=O)R¹⁴, -C(=O)OR¹⁵ 또는 -C(=O)N(R¹⁶)₂이며;

R¹⁴는 C₁~C₆알킬, C₁~C₆플루오로알킬, C₁~C₆헤테로알킬 또는 C₃~C₆시클로알킬이거나; 또는

R¹⁴는 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 -C₁~C₄알킬-아릴, 또는 치환 또는 비치환된 -C₁?C₄알킬-헤테로아릴이고;

R¹⁵는 C₁~C₆알킬, C₁~C₆플루오로알킬, C₁~C₆헤테로알킬 또는 C₃~C₆시클로알킬이거나; 또는

R¹⁵는 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 -C₁~C₄알킬-아릴, 또는 치환 또는 비치환된 -C₁?C₄알킬-헤테로아릴이며;

R¹⁶은 각각 독립적으로 H, -CN, C₁~C₆알킬, C₁~C₆플루오로알킬, C₁~C₆헤테로알킬 또는 C₃~C₆시클로알킬이거나; 또는 동일한 N 원자와 결합되어 있는 2개의 R¹⁶ 기는 이것들이 결합하고 있는 N 원자와 함께 임의 치환 헤테로시클로알킬을 형성하거나; 또는 R¹⁶은 각각 독립적으로 H, C₁~C₆알킬, C₁~C₆플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 -C₁~C₄알킬-아릴, 또는 치환 또는 비치환된 -C₁?C₄알킬-헤테로아릴이고;

R¹¹은 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 -C₁~C₄알킬-아릴, 또는 치환 또는 비치환된 -C₁?C₄알킬-헤테로아릴이거나; 또는

R¹¹은 C₁~C₆알킬, C₁~C₆할로알킬 또는 C₁~C₆헤테로알킬이다.

몇몇 구체예에서, R^A는 각각 H, 할로겐, -CN, -OH, C₁~C₄알킬, C₁~C₄플루오로알킬, C₁~C₄플루오로알콕시 또는 C₁~C₄알콕시이고; R⁶은 H, 할로겐, -CN, 테트라졸릴, -OH, -SR¹³, -S(=O)R¹², -S(=O)₂R¹², -NHS(=O)₂R¹², -C(=O)R¹², -OC(=O)R¹², -CO₂R¹³, -N(R¹³)₂, -C(=O)N(R¹³)₂, -NHC(=O)R¹², C₁~C₄알킬, C₁~C₄플루오로알킬, C₁~C₄플루오로알콕시, C₁~C₄알콕시 또는 C₁~C₄헤테로알킬이며; R¹⁰은 -C(=O)C₁?C₄알킬, -C(=O)C₁?C₄플루오로알킬, -C(=O)C₃?C₆시클로알킬, -C(=O)(치환 또는 비치환된 페닐), -C(=O)(N 원자를 1개 또는 2개 함유하는 치환 또는 비치환된 6-원 헤테로아릴), -C(=O)C₁~C₂알킬-(치환 또는 비치환된 페닐), -C(=O)-C₁~C₂알킬-(N 원자를 1개 또는 2개 함유하는 치환 또는 비치환된 6-원 헤테로아릴), -C(=O)C₁~C₂알킬-O-C₁~C₄알킬, -C(=O)-O-C₁~C₄알킬, -C(=O)-O-C₁~C₂알킬-(치환 또는 비치환된 페닐), -C(=O)-NR¹⁶C₁~C₄알킬, 또는 -C(=O)-NR¹⁶C₁~C₂알킬-(치환 또는 비치환된 페닐)이고; R¹¹은 C₁~C₄알킬, C₁~C₄할로알킬, C₃~C₆시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 벤질이며; R¹²는 C₁~C₄알킬, C₁~C₄헤테로알킬 또는 C₁~C₄플루오로알킬이며; R¹³은 각각 독립적으로 H, C₁~C₄알킬, C₁~C₄헤테로알킬, C₁~C₄플루오로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 벤질로부터 선택되고; R¹⁶은 H 또는 C₁~C₄알킬이되; 여기서, 치환 페닐 또는 치환 헤테로아릴은 각각 1개 또는 2개의 R^C로 치환되되, 여기서, R^C는 각각 독립적으로 할로겐, -OH, C₁~C₄알킬, C₁~C₄플루오로알킬, C₁~C₄플루오로알콕시 및 C₁~C₄알콕시로부터 선택된다.

몇몇 구체예에서, R¹⁰은 -C(=O)C₁~C₄알킬, -C(=O)C₃~C₆시클로알킬, -C(=O)C₁~C₂알킬-(치환 또는 비치환된 페닐), -C(=O)-C₁~C₂알킬-(N 원자를 1개 또는 2개 함유하는 치환 또는 비치환된 6-원 헤테로아릴), -C(=O)-O-C₁~C₂알킬-(치환 또는 비치환된 페닐) 또는 -C(=O)-NR¹⁶C₁~C₂알킬-(치환 또는 비치환된 페닐)이다.

몇몇 구체예에서, R¹⁰은 -C(=O)C₁~C₄알킬, -C(=O)C₃~C₆시클로알킬, -C(=O)CH₂-(치환 또는 비치환된 페닐), -C(=O)-CH₂-(N 원자를 1개 또는 2개 함유하는 치환 또는 비치환된 6-원 헤테로아릴), -C(=O)-O-CH₂-(치환 또는 비치환된 페닐) 또는 -C(=O)-NHCH₂-(치환 또는 비치환된 페닐)이다. 몇몇 구체예에서, R¹⁰은 -C(=O)C₁?C₄알킬, -C(=O)C₃~C₆시클로알킬, -C(=O)CH₂-(치환 또는 비치환된 페닐), -C(=O)-O-CH₂-(치환 또는 비치환된 페닐) 또는 -C(=O)-NHCH₂-(치환 또는 비치환된 페닐)이다. 몇몇 구체예에서, R¹⁰은 -C(=O)-O-CH₂-(치환 또는 비치환된 페닐)이다. 몇몇 구체예에서, R¹⁰은 -C(=O)CH₃, -C(=O)CH₂CH₃, -C(=O)시클로프로필, -C(=O)CH₂OCH₃ 또는 -C(=O)CH₂OCH₂CH₃이다.

몇몇 구체예에서, R^A는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -OCH₃, -OCH₂CH₃, -CH₃, -CH₂CH₃, -CF₃, -CHF₂, -CH₂F 및 -OCF₃로부터 선택된다.

몇몇 구체예에서, R⁶은 H, -CF₃, -CO₂H, Br, -NH-C(=O)-CH₃, -NH-C(=O)-OCH₃, -NH-SO₂CH₃, -SCH₃, -SO₂CH₃, -NH-(C=O)-CH₃, -NH-SO₂-CH₃ 또는 -C(CH₃)₂-(OH)이다. 몇몇 구체예에서, R⁶은 F, Cl, -CH₃, -CF₃, -OCF₃ 또는 -OCH₃이다. 몇몇 구체예에서, R⁶은 -CF₃이다.

몇몇 구체예에서, R¹¹은 C₁-C₆알킬이다. 몇몇 구체예에서, R¹¹은 -CH₂CH₃이다.

몇몇 구체예에서, 본 발명의 DP₂ 수용체 길항제는 (5-{2-[(N-벤질옥시카보닐-N-에틸-아미노)-메틸]-4-트리플루오로메틸-페닐}-피리딘-3-일)-아세트산, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적으로 허용 가능한 용매화물 또는 프로그러그이다.

몇몇 구체예에서, 본 발명의 DP₂ 수용체 길항제는 하기 화학식 IV의 구조를 가지는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 용매화물, 약학적으로 허용 가능한 염, N-산화물 또는 프로그러그이다:

[화학식 IV]

상기 식 중,

R¹은 L¹?X¹이고; L¹은 C₁?C₆알킬이며; X¹은 CO₂H 또는 -CO₂(C₁?C₆알킬)이고;

R^A는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, -OH, C₁?C₆알킬, C₁?C₆플루오로알킬, C₁?C₆플루오로알콕시 및 C₁?C₆알콕시로부터 선택되며;

R²는 H 또는 -CH₃이고;

R³은 H 또는 C₁?C₆알킬이며;

R¹²는 C₁?C₆알킬, C₁?C₆플루오로알킬, C₁?C₆헤테로알킬, 임의 치환된 C₃?C₁₀시클로알킬, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 -C₁?C₆알킬-시클로알킬, 임의 치환된 -C₁?C₆알킬-페닐, 또는 임의 치환된 -C₁?C₆알킬-헤테로아릴이다.

몇몇 구체예에서, R¹²는 C₁?C₆알킬, 임의 치환된 페닐, 임의 치환된 나프틸, 또는 N 원자를 0?3개 함유하는 임의 치환 헤테로아릴이다.

몇몇 구체예에서, R¹²는 임의 치환된 페닐, 임의 치환된 나프틸, N 원자를 0?3개 함유하는 임의 치환 모노시클릭 헤테로아릴, 또는 N 원자를 0?3개 함유하는 임의 치환 비시클릭 헤테로아릴이다.

몇몇 구체예에서, R^A는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -OCH₃, -CH₃ 및 -CF₃로부터 선택된다. 몇몇 구체예에서, R^A는 각각 H이다.

몇몇 구체예에서, L¹은 -CH₂-, -CH(CH₃)-, -C(CH₃)₂- 또는 -CH₂CH₂-이다. 몇몇 구체예에서, L¹은 -CH₂- 또는 -CH₂CH₂-이다. 몇몇 구체예에서, L¹은 -CH₂-이다. 몇몇 구체예에서, L¹은 -CH₂CH₂-이다.

몇몇 구체예에서, R¹²는 치환 또는 비치환된 페닐이며, 여기서 R¹²가 치환되는 경우, R¹²는 F, Cl, Br, I, -CN, -NH₂, -OH, -NH(CH₃), -N(CH₃)₂, -CH₃, -CF₃, -OCH₃ 및 -OCF₃로부터 선택되는 1개 또는 2개의 기로 치환된다. 몇몇 구체예에서, R¹²는 치환 또는 비치환된 페닐이며, 여기서 R¹²가 치환되는 경우, R¹²는 F, Cl, Br, I, -CN, -NH₂, -OH, -NH(CH₃), -N(CH₃)₂, -CH₃, -CF₃, -OCH₃ 및 -OCF₃로부터 선택되는 하나의 기로 치환된다. 몇몇 구체예에서, R¹²는 4-플루오로페닐이다.

몇몇 구체예에서, 본 발명의 DP₂ 수용체 길항제는 {8-[(4-플루오로-벤젠설포닐)-메틸-아미노]-6,7,8,9-테트라하이드로-피리도[3,2-b]인돌-5-일}-아세트산, (R)-{8-[(4-플루오로-벤젠설포닐)-메틸-아미노]-6,7,8,9-테트라하이드로-피리도[3,2-b]인돌-5-일}-아세트산, (S)-{8-[(4-플루오로-벤젠설포닐)-메틸-아미노]-6,7,8,9-테트라하이드로-피리도[3,2-b]인돌-5-일}-아세트산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적으로 허용 가능한 용매화물 또는 프로그러그이다. 몇몇 구체예에서, 본 발명의 DP₂ 수용체 길항제는 {8-[(4-플루오로-벤젠설포닐)-메틸-아미노]-6,7,8,9-테트라하이드로-피리도[3,2-b]인돌-5-일}-아세트산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적으로 허용 가능한 용매화물 또는 프로그러그이다. 몇몇 구체예에서, 본 발명의 DP₂ 수용체 길항제는 (R)-{8-[(4-플루오로-벤젠설포닐)-메틸-아미노]-6,7,8,9-테트라하이드로-피리도[3,2-b]인돌-5-일}-아세트산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적으로 허용 가능한 용매화물 또는 프로그러그이다. 몇몇 구체예에서, 본 발명의 DP₂ 수용체 길항제는 (S)-{8-[(4-플루오로-벤젠설포닐)-메틸-아미노]-6,7,8,9-테트라하이드로-피리도[3,2-b]인돌-5-일}-아세트산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적으로 허용 가능한 용매화물 또는 프로그러그이다.

본 발명에서는 상기 기술된 기로서 다양한 변수를 가지는 기를 임의로 조합하는 것이 고려된다. 본 발명의 명세서 전반에 걸쳐서, 다수의 기와 치환기는 안정한 부분과 화합물을 제공하도록 당업자에 의해 선택된다.

몇몇 구체예에서, 본 발명의 DP₂ 수용체 길항제 화합물은 본원에 개시된 제형에 약학적으로 허용 가능한 염 및/또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물로서 포함된다. 몇몇 구체예에서, 본 발명의 DP₂ 수용체 길항제 화합물은 본원에 개시된 제형에 약학적으로 허용 가능한 염으로서 포함된다. 몇몇 구체예에서, 본 발명의 DP₂ 수용체 길항제 화합물은 본원에 개시된 제형에 유리 산의 형태 또는 유리 염기의 형태로서 포함된다.

몇몇 구체예에서, 본원에 개시된 DP₂ 수용체 길항제 화합물은 하나 이상의 입체 중심을 보유하는데, 이 입체 중심은 각각 독립적으로 R 또는 S 배열로 존재한다. 본원에 제시된 화합물은 모든 부분 입체 이성체, 거울상 이성체 및 에피머의 형태와, 이들의 적당한 혼합물을 포함한다.

병행 요법

하나의 측면에서, 본원에 개시된 약학 조성물 및 방법은 부가 치료제를 포함한다. 하나의 측면에서, 상기 부가 치료제는 DP₂ 수용체 길항제 화합물을 제외한 치료제이다.

하나의 측면에서, DP₂ 수용체 길항제 화합물을 포함하는, 본원에 개시된 안과용 약학 조성물은 다음과 같은 제제로부터 선택되는 치료제와 함께 투여된다(별도로 투여되거나 동일한 제형 중에 혼합되어 투여됨): 항생제(예를 들어, 황산 폴리믹신 B /바시트라신 아연, 폴리믹신 B/네오마이신/그라미시딘, 폴리믹신 B/트리메토프림, 폴리믹신 B/바시트라신, 플루오로퀴놀론(예를 들어, 시프로플록사신, 목시플록사신, 오플록사신, 가티플록사신, 레보플록사신), 아미노글리코시드(예를 들어, 토브라마이신, 아지트로마이신, 겐타마이신, 에리트로마이신, 바시트라신); 항진균제(예를 들어, 암포테리신 B, 인트라코나졸, 플루코나졸, 보리코나졸); 스테로이드성 소염제(예를 들어, 아세트산 플루오로메톨론, 아세트산 프레드니솔론, 로테프레드놀 에타보네이트, 프레드니솔론 나트륨 포스페이트, 프레드니솔론 나트륨, 리멕솔론, 아세트산 플루오로메톨론); 비스테로이드성 소염제(예를 들어, 네파페낙, 케토롤락, 트로메타민, 브롬페낙, 디클로페낙 나트륨, 케토롤락 트로메타민, 케토티펜 푸마레이트); 항히스타민제(예를 들어, 에메다스틴 디푸마레이트, 올로파타딘 하이드로클로라이드, 에피나스틴 HCl, 아젤라스틴 하이드로클로라이드, 케토티펜 푸마레이트); 항바이러스제(예를 들어, 아시클로버, 비다라빈, 트리플루리딘); 알파 작동제(예를 들어, 아프라클로니딘, 브리모니딘, 비마토프로스트); 베타 차단제(예를 들어, 베탁솔롤 하이드로클로라이드, 레보부놀롤 하이드로클로라이드, 카르테올롤 하이드로클로라이드, 메티프라놀롤, 티몰롤 말레이트, 티몰롤 헤미하이드레이트); 탄산 탈수 효소 억제제(예를 들어, 브린졸라미드, 도르졸라미드, 아세타졸라미드); 동공 축소제(예를 들어, 염화아세틸콜린, 에코티오페이트); 프로스타글란딘(예를 들어, 트라보프로스트, 비마토프로스트, 라타노프로스트); 혈관 신생 억제제(예를 들어, 페가프타닙 나트륨, 라니비주맵, 버테포르핀); 로테프레드놀 에타보네이트, 비만 세포 안정화제(예를 들어, 로독사미드 트로메타민, 네도크로밀 나트륨, 크로몰린 나트륨, 페미로라스트 포타슘), 사이클로스포린 및 루코트리엔 조절제(예를 들어, 5-LO 억제제, FLAP 억제제 화합물, 루코트리엔 수용체 길항제(예를 들어, CysLT₁ 수용체 길항제)).

몇몇 구체예에서, DP₂ 수용체 길항제 화합물을 포함하는, 본원에 개시된 안과용 약학 조성물은 항생제와 함께 투여된다(별도로 투여되거나 동일한 제형 중에 혼합되어 투여됨). 항생제로서는 황산 폴리믹신 B /바시트라신 아연, 폴리믹신 B/네오마이신/그라미시딘, 폴리믹신 B/트리메토프림, 폴리믹신 B/바시트라신, 플루오로퀴놀론(예를 들어, 시프로플록사신, 목시플록사신, 오플록사신, 가티플록사신, 레보플록사신), 아미노글리코시드(예를 들어, 토브라마이신, 아지트로마이신, 겐타마이신, 에리트로마이신, 바시트라신)를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.

몇몇 구체예에서, DP₂ 수용체 길항제 화합물을 포함하는, 본원에 개시된 안과용 약학 조성물은 항진균제와 함께 투여된다(별도로 투여되거나 동일한 제형 중에 혼합되어 투여됨). 항진균제로서는 암포테리신 B, 인트라코나졸, 플루코나졸 및 보리코나졸을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.

몇몇 구체예에서, DP₂ 수용체 길항제 화합물을 포함하는, 본원에 개시된 안과용 약학 조성물은 스테로이드성 소염제와 함께 투여된다(별도로 투여되거나 동일한 제형 중에 혼합되어 투여됨). 스테로이드성 소염제로서는 베타메타손, 프레드니손, 알클로메타손, 알도스테론, 암시노나이드, 베클로메타손, 베타메타손, 부데소나이드, 시클레소나이드, 클로베타솔, 클로베타손, 클로코르톨론, 클로프레드놀, 코르티손, 코르티바졸, 데플라자코트, 데옥시코르티코스테론, 데소나이드, 데속시메타손, 데속시코르톤, 덱사메타손, 디플로라손, 디플루코르톨론, 디플루프레드네이트, 플루클로롤론, 플루드로코르티손, 플루드록시코르타이드, 플루메타손, 플루니솔라이드, 플루오시놀론 아세토나이드, 플루오시노나이드, 플루오코르틴, 플루오코르톨론, 플루오로메톨론, 플루페롤론, 플루프레드니덴, 플루티카손, 포르모코르탈, 할시노나이드, 할로메타손, 하이드로코르티손/코르티솔, 하이드로코르티손 아세포네이트, 하이드로코르티손 부테프레이트, 하이드로코르티손 부티레이트, 로테프레드놀, 메드리손, 메프레드니손, 메틸프레드니솔론, 메틸프레드니솔론 아세포네이트, 모메타손 푸로에이트, 파라메타손, 프레드니카르베이트, 프레드니손/프레드니솔론, 리멕솔론, 틱소코르톨, 트리암시놀론 및 울로베타솔을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.

몇몇 구체예에서, DP₂ 수용체 길항제 화합물을 포함하는, 본원에 개시된 안과용 약학 조성물은 비스테로이드성 소염제(NSAID)와 함께 투여된다(별도로 투여되거나 동일한 제형 중에 혼합되어 투여됨). NSAID로서는 네파페낙, 케토롤락, 브롬페낙, 디클로페낙, 케토롤락 및 케토티펜을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.

몇몇 구체예에서, 본원에 개시된 안과용 약학 조성물은 항히스타민제와 함께 투여된다(별도로 투여되거나 동일한 제형 중에 혼합되어 투여됨). 몇몇 구체예에서, 항히스타민제로서는 아멜렉사녹스, 아스테미졸, 아자타딘, 아젤라스틴, 아크리바스틴, 브롬페니라민, 세티리진, 레보세티리진, 에플레티리진, 클로르페니라민, 클레마스틴, 사이클리진, 카레바스틴, 사이프로헵타딘, 카르비녹사민, 데스카르보에톡실로라타딘, 독실라민, 디메틴덴, 에바스틴, 에피나스틴, 에플레티리진, 펙소페나딘, 하이드록시진, 케토티펜, 로라타딘, 레보카바스틴, 미졸라스틴, 메퀴타진, 미안세린, 노베라스틴, 메클리진, 노라스테미졸, 올로파타딘, 피쿠마스트, 피릴아민, 프로메타진, 테르페나딘, 트리펠렌나민, 테멜라스틴, 트리메프라진 및 트리프롤리딘을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 몇몇 구체예에서, 항히스타민제는 에메다스틴, 올로파타딘, 에피나스틴, 아젤라스틴 및 케토티펜을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.

몇몇 구체예에서, DP₂ 수용체 길항제 화합물을 포함하는, 본원에 개시된 안과용 약학 조성물은 항바이러스제와 함께 투여된다(별도로 투여되거나 동일한 제형 중에 혼합되어 투여됨). 항바이러스제로서는 아시클로버, 비다라빈 및 트리플루리딘을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.

몇몇 구체예에서, DP₂ 수용체 길항제 화합물을 포함하는, 본원에 개시된 안과용 약학 조성물은 알파 작동제와 함께 투여된다(별도로 투여되거나 동일한 제형 중에 혼합되어 투여됨). 알파 작동제로서는 아프라클로니딘, 브리모니딘 및 비마토프로스트를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.

몇몇 구체예에서, DP₂ 수용체 길항제 화합물을 포함하는, 본원에 개시된 안과용 약학 조성물은 베타 차단제와 함께 투여된다(별도로 투여되거나 동일한 제형 중에 혼합되어 투여됨). 베타 차단제로서는 베탁솔롤, 레보부놀롤, 카르테올롤, 메티프라놀롤 및 티몰롤을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.

몇몇 구체예에서, DP₂ 수용체 길항제 화합물을 포함하는, 본원에 개시된 안과용 약학 조성물은 탄산 탈수 효소 억제제와 함께 투여된다(별도로 투여되거나 동일한 제형 중에 혼합되어 투여됨). 탄산 탈수 효소 억제제로서는 브린졸라미드, 도르졸라미드 및 아세타졸라미드를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.

몇몇 구체예에서, DP₂ 수용체 길항제 화합물을 포함하는, 본원에 개시된 안과용 약학 조성물은 동공 축소제와 함께 투여된다(별도로 투여되거나 동일한 제형 중에 혼합되어 투여됨). 동공 축소제로서는 염화아세틸콜린 및 에코티오페이트를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.

몇몇 구체예에서, DP₂ 수용체 길항제 화합물을 포함하는, 본원에 개시된 안과용 약학 조성물은 프로스타글란딘과 함께 투여된다(별도로 투여되거나 동일한 제형 중에 혼합되어 투여됨). 프로스타글란딘으로서는 트라보프로스트, 비마토프로스트 및 라타노프로스트를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.

몇몇 구체예에서, DP₂ 수용체 길항제 화합물을 포함하는, 본원에 개시된 안과용 약학 조성물은 신생 혈관 억제제와 함께 투여된다(별도로 투여되거나 동일한 제형 중에 혼합되어 투여됨). 신생 혈관 억제제로서는 페가프타닙 나트륨, 라니비주맵, 버테포르핀을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.

몇몇 구체예에서, DP₂ 수용체 길항제 화합물을 포함하는, 본원에 개시된 안과용 약학 조성물은 로테프레드놀 에타보네이트와 함께 투여된다(별도로 투여되거나 동일한 제형 중에 혼합되어 투여됨).

몇몇 구체예에서, DP₂ 수용체 길항제 화합물을 포함하는, 본원에 개시된 안과용 약학 조성물은 비만 세포 안정화제와 함께 투여된다(별도로 투여되거나 동일한 제형 중에 혼합되어 투여됨). 비만 세포 안정화제로서는 로독사미드 트로메타민, 네도크로밀 나트륨, 크로몰린 나트륨, 페미로라스트 포타슘을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.

몇몇 구체예에서, DP₂ 수용체 길항제 화합물을 포함하는, 본원에 개시된 안과용 약학 조성물은 사이클로스포린과 함께 투여된다(별도로 투여되거나 동일한 제형 중에 혼합되어 투여됨).

몇몇 구체예에서, DP₂ 수용체 길항제 화합물을 포함하는, 본원에 개시된 안과용 약학 조성물은 루코트리엔 조절제와 함께 투여된다(별도로 투여되거나 동일한 제형 중에 혼합되어 투여됨). 루코트리엔 조절제로서는 5-리폭시게나제(5-LO) 억제제, 5-리폭시게나제 활성화 단백질(FLAP) 억제제 화합물 및 루코트리엔 수용체 길항제(예를 들어, CysLT₁ 수용체 길항제)를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.

몇몇 구체예에서, 제2 치료제는 CysLT₁/CysLT₂ 이중 수용체 길항제 및 CysLT₁ 수용체 길항제로부터 선택되는 루코트리엔 수용체 길항제이다. CysLT₁ 수용체 길항제로서는 자피르루카스트, 몬테루카스트, 프란쿨라스트 및 이들의 유도체 또는 유사체를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.

몇몇 구체예에서, 제2 치료제는 5-LO 억제제이다. 5-LO 억제제는 지루톤을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.

몇몇 구체예에서, 제2 치료제는 FLAP 억제제 화합물이다. 몇몇 구체예에서, FLAP 억제제는 미국 특허 출원 제11/538,762호(미국 특허 제7,405,302호로 등록됨); 미국 특허 출원 제12/131,828호; 미국 특허 출원 제11/553,946호(2007/0105866으로 공개됨); 미국 특허 출원 제11/925,841호; 미국 특허 출원 제12/089,706호: 미국 특허 출원 제12/089,707호: 미국 특허 출원 제12/092,570호: 미국 특허 출원 제11/744,555호 (2007/0219206으로 공개됨); 미국 특허 출원 제11/746,010호(2007/0225285로 공개됨); 미국 특허 출원 제11/745,387호(2007/0244128로 공개됨); 미국 특허 출원 제12/257,876호: 미국 특허 출원 제61/055,887호: 미국 특허 출원 제61/055,899호: 국제 특허 출원 PCT/US07/86188; WO 07/047207; WO 07/056021; WO 07/056220; WO 07/056228; 국제 특허 출원 PCT/US08/62310; 국제 특허 출원 PCT/US08/062793; 국제 특허 출원 PCT/US08/62580; 국제 특허 출원 PCT/US2008/052960; 국제 특허 출원 PCT/US08/81190; 국제 특허 출원 PCT/US08/76225(상기 문헌은 각각 그 자체로서 참고용으로 인용됨)에 개시된 화합물로부터 선택된다.

몇몇 구체예에서, 제2 치료제는 다음과 같은 제제로부터 선택되는 FLAP 억제제이다: MK886 (3-[3-tert-부틸설파닐-1-(4-클로로-벤질)-5-이소프로필-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산이라고도 알려짐); MK591 (3-[3-tert-부틸설파닐-1-(4-클로로-벤질)-5-(퀴놀린-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산이라고도 알려짐); 및 DG031 (BAY X1005; 시클로펜틸-[4-(퀴놀린-2-일메톡시)-페닐]-아세트산이라고도 알려짐), 화합물 A (3-[3-tert-부틸설파닐-1-[4-(5-메톡시-피리미딘-2-일)-벤질]-5-(5-메틸-피리딘-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산); 화합물 B (3-[3-tert-부틸설파닐-1-[4-(5-메톡시-피리미딘-2-일)-벤질]-5-(5-메틸-피라진-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산); 화합물 C (3-{5-((S)-1-아세틸-2,3-디하이드로-1H-인돌-2-일메톡시)-3-tert-부틸설파닐-1-[4-(5-메톡시-피리미딘-2-일)-벤질]-1H-인돌-2-일}-2,2-디메틸-프로피온산); 화합물 D (3-[3-tert-부틸설파닐-1-[4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-벤질]-5-(피리딘-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산); 화합물 E (3-[3-tert-부틸설파닐-1-[4-(6-에톡시-피리딘-3-일)-벤질]-5-(5-메틸-피리딘-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산); 화합물 F (3-[3-tert-부틸설파닐-1-[4-(5-플루오로-피리딘-2-일)-벤질]-5-(퀴놀린-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산); 화합물 G (2-[3-tert-부틸설파닐-1-[4-(5-메톡시-피리미딘-2-일)-벤질]-5-(5-메틸-피리딘-2-일메톡시-1H-인돌-2-일메틸]-2-에틸-부티르산); 화합물 H (3-[3-tert-부틸설파닐-1-[4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-벤질]-5-(5-메틸-피리딘-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산); 화합물 I (3-[5-((S)-1-아세틸-피롤리딘-2-일메톡시)-3-tert-부틸설파닐-1-(4-클로로-벤질)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산); 화합물 J (3-[3-tert-부틸설파닐-1-[4-(5-플루오로-피리딘-2-일)-벤질]-5-(피리딘-2-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산); 화합물 K (3-{5-((S)-1-아세틸-2,3-디하이드로-1H-인돌-2-일메톡시)-3-tert-부틸설파닐-1-[4-(5-에톡시-피리미딘-2-일)-벤질]-1H-인돌-2-일}-2,2-디메틸-프로피온산), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 N-산화물.

몇몇 구체예에서, 상기 제2 치료제는 미국 특허 제4,929,626호; 동 제4,970,215호; 동 제5,081,138호; 동 제5,095,031호; 동 제5,204,344호; 동 제5,126,354호; 동 제5,221,678호; 동 제5,229,516호; 동 제5,272,145호; 동 제5,283,252호; 동 제5,288,743호; 동 제5,292,769호; 동 제5,304,563호; 동 제5,399,699호; 동 제5,459,150호; 동 제5,512,581호; 동 제5,597,833호; 동 제5,668,146호; 동 제5,668,150호; 동 제5,691,351호; 동 제5,714,488호; 동 제5,783,586호; 동 제5,795,900; 및 동 제5,843,968호에 개시된 화합물로부터 선택되는 FLAP 억제제이다[상기 문헌에 개시된 사항은 각각 FLAP 억제제에 관하여 참고용으로 인용됨].

하나의 측면에서, 본원에 개시된 DP₂ 수용체 길항제 화합물은 본원에 개시된 임의의 안과 질병 또는 병태를 치료하기 위해 제2 치료제 화합물과 함께 사용된다. 몇몇 구체예에서, 본원에 개시된 임의의 안과용 약학 조성물 중 DP₂ 수용체 길항제 화합물 양 대 제2 치료제 화합물 양의 비율은 약 20:1?약 1:20이다. 몇몇 경우에 있어서, 본원에 개시된 임의의 안과용 약학 조성물 중 DP₂ 수용체 길항제 화합물 양 대 제2 치료제 화합물 양의 비율은 약 20:1, 약 15:1, 약 10:1, 약 8:1, 약 6:1, 약 5:1, 약 4:1, 약 2:1, 약 1:1, 약 1:2, 약 1:4, 약 1:5, 약 1:6, 약 1:8, 약 10:1, 약 15:1 또는 약 1:20이다.

몇몇 구체예에서, 본 발명의 DP₂ 수용체 길항제 화합물 및 부가의 치료제는 동일한 약학 조성물 중에 존재한다. 몇몇 구체예에서, 본 발명의 DP₂ 수용체 길항제 화합물 및 부가의 치료제는 별도의 약학 조성물 중에 존재한다. 몇몇 구체예에서, 본 발명의 DP₂ 수용체 길항제 화합물 및 부가의 치료제는 동시에 투여된다. 몇몇 구체예에서, 본 발명의 DP₂ 수용체 길항제 화합물 및 부가의 치료제는 상이한 시기에 투여된다.

화합물의 추가 형태

몇몇 구체예에서, 치료제(들)(예를 들어, DP₂ 수용체 길항제 및/또는 제2 치료제)는 안과용 약학 조성물 중에 약학적으로 허용 가능한 염으로서 존재한다. 몇몇 구체예에서, 약학적으로 허용 가능한 염은 치료제(들)와 산의 반응에 의해 생성된다. 기타 몇몇 구체예에서, 약학적으로 허용 가능한 염은 치료제(들)와 염기의 반응에 의해 생성된다. 몇몇 구체예에서, 치료제는 본원에 개시된 안과용 약학 조성물의 제조시에 약학적으로 허용 가능한 염으로서 사용된다. 기타 구체예에서, 치료제는 본원에 개시된 안과용 약학 조성물의 제조시에 유리산 또는 유리 염기 형으로 사용된다. 약학적으로 허용 가능한 염의 종류로서는 다음과 같은 것들을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다: (1) 약학적으로 허용 가능한 무기산 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 메타인산 등; 또는 유기산 예를 들어, 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 시클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 트리플루오로아세트산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄디설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 톨루엔설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-메틸비시클로[2.2.2]옥트-2-엔-1-카복실산, 글루코헵톤산, 4,4'-메틸렌비스-(3-하이드록시-2-엔-1-카복실산), 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 3차 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산, 부티르산, 페닐아세트산, 페닐부티르산, 발프로산 등과, 화합물의 유리 염기 형을 반응시켜 생성되는 산부가 염; (2) 모 화합물 중에 존재하는 산성 양자가 금속 이온 예를 들어, 알칼리 금속 이온(예를 들어, 리튬, 나트륨, 칼륨), 알칼리토 금속 이온(예를 들어, 마그네슘 또는 칼슘), 또는 알루미늄 이온에 의해 치환될 때 생성되는 염. 몇몇 경우에서, 치료제(들)는 유기 염기 예를 들어, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루카민, 디시클로헥실아민, 트리스(하이드록시메틸)메틸아민(이에 한정되는 것은 아님)과 반응한다. 다른 경우에 있어서, 치료제(들)는 아미노산 예를 들어, 아르기닌 및 리신 등(이에 한정되는 것은 아님)과 염을 형성한다. 산성 양자를 포함하는 화합물과 염을 형성하는데 사용되는 허용 가능 무기 염기로서는 수산화알루미늄, 수산화칼슘, 수산화칼륨, 탄산나트륨 및 수산화나트륨 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 몇몇 구체예에서, 본원에 개시된 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염은 나트륨염이다.

몇몇 구체예에서, 본원에 개시된 치료제는 하나 이상의 입체 중심을 보유하며, 이 입체 중심은 각각 독립적으로 R 또는 S 배열로 존재한다. 본원에 제시된 화합물은 모든 부분 입체 이성체, 거울상 이성체 및 에피머의 형태와, 이들의 적당한 혼합물을 포함한다.

몇몇 구체예에서, 본원에 개시된 치료제 상의 위치는 다양한 대사 반응에 영향받기 쉽다. 그러므로, 대사 반응 위치에 적당한 치환기를 도입하면, 대사 경로가 줄어들거나, 최소화되거나 또는 없어질 것이다. 특정 구체예에서, 대사 반응에 대해 방향족 고리의 감수성(susceptibility)을 감소시키거나 없애는데 적당한 치환기의 예로서는 할로겐, 중수소 또는 알킬기가 있다.

몇몇 구체예에서, 본원에 개시된 화합물은 (예를 들어, 방사성 동위 원소로) 동위 원소 표지화되거나, 또는 기타 수단 예를 들어, 발색단이나 형광 부, 생체 발광 표지 또는 화학 발광 표지(이에 한정되는 것은 아님)로 표지화된다. 몇몇 구체예에서, 본원에 개시된 화합물은 동위 원소에 의해 표지화되는데, 이 경우, 이 화합물은 본원에 제시된 다수의 화학식과 구조식으로서 언급된 것과 동일한 것이되, 다만, 이 화학식 및 구조식 중 하나 이상의 원자는, 천연의 상태에서 보통 발견되는 원자 질량 또는 질량수와는 상이한 원자 질량 또는 질량수를 가지는 원자에 의해 치환된다. 몇몇 구체예에서, 하나 이상의 수소 원자는 중수소로 치환된다. 몇몇 구체예에서, 본원에 개시된 화합물 상에 존재하는 대사 위치들은 중수소화된다. 몇몇 구체예에서, 중수소와의 치환을 통하여, 대사 안정성이 월등함으로 인한 치료상의 이점(예를 들어, 생체 내 반감기 증가 또는 필요 투여량의 감소)을 얻을 수 있다.

특정 기술 용어

달리 언급이 없는 한, 이하 상세한 설명과 청구항을 포함하여 본원에 사용된 용어들은 다음과 같이 정의된다. 상세한 설명과 첨부된 청구항에 사용된 단수 표시 관사 즉 "하나", "하나의" 그리고 "상기"는 본원의 내용에 있어서 달리 명확하게 규정하고 있지않은 한, 복수도 나타낸다는 사실에 주목해야 한다. 본원에 있어서, "또는"이나 "및"은 달리 언급이 없는 한 "및/또는"을 의미한다. 뿐만 아니라, "~를 포함하는"과 이의 다른 형태 예를 들어, "포함하다", "포함한다" 및 "포함된"은 사용함에 있어서 제한이 없다.

"알콕시"란, (알킬)O- [식 중, 알킬은 본원에 정의한 바와 같음]를 의미한다.

"알킬"이란, 지방족 탄화수소기를 의미한다. 알킬은 포화 또는 불포화된 것일 수 있다. 하나의 측면에서, 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸 및 t-부틸로부터 선택된다.

"시클로알킬"이란, 모노시클릭 지방족, 비-방향족 라디칼을 의미하는데, 여기서, 고리를 형성하고 있는 원자들(즉, 골격 원자(skeletal atom)) 각각은 탄소 원자이다. 시클로알킬기로서는 예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함한다.

"할로", "할로겐" 또는 "할로겐화물"은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요도를 의미한다.

"플루오로알킬"이란, 하나 이상의 수소 원자가 플루오르 원자로 치환된 알킬을 의미한다. 하나의 측면에서, 플루오로알킬은 -CF₃, -CHF₂, -CH₂F, -CH₂CF₃ 및 -CF₂CF₃로부터 선택된다.

"플루오로알콕시"란, (플루오로알킬)O- [식 중, 플루오로알킬은 본원에 정의한 바와 같음]를 의미한다.

"헤테로알킬"이란, 알킬 중 하나 이상의 골격 원자가 탄소를 제외한 원자 예를 들어, 산소, 질소(예를 들어, NH 또는 N알킬), 황 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 알킬기를 의미한다. 하나의 측면에서, 헤테로알킬이란, 알킬의 골격 원자 중 하나가 산소, 질소 또는 황인 알킬기를 의미한다. 다른 측면에서, 헤테로알킬이란, 알킬의 골격 원자 중 하나가 산소인 알킬기를 의미한다.

"6-원 헤테로아릴"로서는 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 트리아지닐을 포함한다.

"아릴"이란, 페닐 또는 나프탈레닐을 의미한다. 몇몇 구체예에서, 아릴은 페닐이다.

"할로알킬"이란 용어는, 하나 이상의 수소 원자가 하나 이상의 할로겐화물 원자로 치환된 알킬기를 의미한다. 하나의 측면에서, 할로알킬은 C₁?C₄할로알킬이다.

"헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족"이란 용어는, 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 이종 원자를 포함하는 아릴기를 의미한다. 방향족 헤테로시클릭 기의 예로서는 피리디닐, 이미다졸릴, 피리미디닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피라지닐, 테트라졸릴, 푸릴, 티에닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 벤즈이다졸릴, 벤조푸라닐, 신놀리닐, 인다졸릴, 인돌리지닐, 프탈라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 이소인돌릴, 프테리디닐, 푸리닐, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 푸라자닐, 벤조푸라자닐, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐 및 푸로피리디닐이 있다. 상기 나열된 기로부터 유래하는 이하 기는, 가능한 경우, C-결합 또는 N-결합될 수 있다. 하나의 측면에서, 헤테로아릴은 C₁?C₁₀헤테로아릴이다. 다른 측면에서, 헤테로아릴은 C₂?C₉헤테로아릴이다. 몇몇 경우에 있어서, 헤테로아릴은 고리 중에 하나 이상의 N 원자를 포함한다. 몇몇 경우에 있어서, 헤테로아릴은 고리 중에 1개 또는 2개의 N 원자를 포함한다. 몇몇 경우에 있어서, 헤테로아릴은 고리 중에, O, N 및 S로부터 선택되는 이종 원자를 1?4개 포함한다. 하나의 측면에서, 모노시클릭 헤테로아릴은 C₁?C₅헤테로아릴이다. 하나의 측면에서, 비시클릭 헤테로아릴은 C₅?C₁₀헤테로아릴이다.

"헤테로시클로알킬" 또는 "헤테로알리시클릭" 기는, 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 이종 원자를 하나 이상 포함하는 시클로알킬기를 의미한다. 헤테로시클로알킬기의 예로서는 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 디하이드로푸라닐, 테트라하이드로티에닐, 옥사졸리디노닐, 테트라하이드로피라닐, 디하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피페리디노, 모폴리노, 티오모폴리노, 티옥사닐, 피페라지닐, 아지리디닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 호모피페리디닐, 옥세파닐, 티에파닐, 옥사제피닐, 디아제피닐, 티아제피닐, 1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 인돌리닐, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 피라졸리닐, 디티아닐, 디티올라닐, 디하이드로피라닐, 디하이드로티에닐, 디하이드로푸라닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 3-아자비시클로[3.1.0]헥사닐, 3-아자비시클로[4.1.0]헵타닐, 3H-인돌릴 및 퀴놀리지닐이 있다. 몇몇 구체예에서, 헤테로시클로알킬은 옥사졸리디노닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피페리디닐, 모폴리닐, 티오모폴리닐, 피페라지닐 및 인돌리닐로부터 선택된다. 헤테로알리시클릭이란 용어는 또한, 탄수화물의 모든 고리 형태들 예를 들어, 단당류, 이당류 및 올리고당류를 포함한다. 하나의 측면에서, 헤테로시클로알킬은 C₂?C₁₀헤테로시클로알킬이다. 다른 측면에서, 헤테로시클로알킬은 C₄?C₁₀ 헤테로시클로알킬이다. 몇몇 구체예에서, 헤테로시클로알킬은 고리 중에, O, S 및 N으로부터 선택되는 이종 원자를 1개 또는 2개 포함한다.

"임의 치환된" 또는 "치환된"이란 용어는, 대상 기가, 할로겐, -OH, -CN, C₁?C₄알킬, C₁?C₄플루오로알킬, C₁?C₄알콕시, C₁?C₄플루오로알콕시, -NH₂, -NH(C₁?C₄알킬), -N(C₁?C₄알킬)₂ 및 C₁?C₄헤테로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 부가 기(들)로, 개별적이면서 독립적으로 치환될 수 있다는 것을 의미한다. 몇몇 경우에 있어서, 치환된 기는, 할로겐, -OH, -OC₁?C₄알킬, C₁?C₄알킬, C₁?C₄헤테로알킬, C₁?C₄플루오로알킬 및 -OC₁?C₄플루오로알킬로부터 선택되는 치환기 하나 이상으로 치환된다. 예를 들어, 몇몇 구체예에서, 대상 치환기는 할로겐, -OH, -CN, -CH₃, -CH₂CH₃, -CF₃, -OCH₃, -OCH₂CH₃ 및 -OCF₃로부터 선택되는 기 하나 이상으로 치환된다. 몇몇 경우에 있어서, 대상 치환기는 전술한 기들 중 1개 또는 2개로 치환된다.

"프로그러그(prodrug)"란, 생체 내에서 모 약물로 전환되는 제제를 의미한다. 몇몇 경우에 있어서, 프로그러그는 모 약물보다 투여가 용이할 수 있으므로, 종종 유용하다. 프로그러그는 예를 들어, 경구 투여를 통해 생체 내 이용될 수 있는 반면에, 모 약물은 그렇지 않다. 또한, 프로그러그의 약학 조성물 내 용해성은 모 약물의 그것에 비하여 개선될 수도 있다. 프로그러그의 예로서는, 에스테르("프로그러그")로서 투여된 후 대사 작용에 의해서 카복실산으로 가수 분해되는, 카복실산 함유 화합물이 있을 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 몇몇 구체예에서, 프로그러그는 알킬 에스테르 프로그러그이다. 몇몇 구체예에서, 프로그러그는 C₁?C₄알킬 에스테르 프로그러그이다. 몇몇 구체예에서, 프로그러그는 메틸 에스테르 또는 에틸 에스테르 프로그러그이다. 프로그러그의 추가예로서는 산기와 결합된 단쇄 펩티드(폴리아미노산)가 있을 수 있는데, 여기서, 이 펩티드는 대사되어 활성 부가 드러나게 된다. 프로그러그는 일반적으로, 피험체에 투여된 이후와 이 약물이 흡수된 후에, 몇몇 과정 예를 들어, 대사 경로에 의한 전환을 통하여 활성인 화학 종 또는 더욱 활성인 화학 종으로 전환되는 약물 전구체이다. 몇몇 프로그러그는 활성을 떨어뜨리고/떨어뜨리거나 약물에 용해성 또는 기타 몇몇 특성을 부여하는 프로그러그 상에 화학 기가 존재한다. 일단 프로그러그로부터 화학 기가 절단되어/절단되거나 변형되면, 활성 약물이 생성된다. 몇몇 경우에 있어서, 프로그러그는 모 약물보다 투여가 용이하므로, 종종 유용하다. 임의의 구체예에서, 본원에 개시된 화합물의 프로그러그는 경구 투여에 의해 생체 내 이용 가능한 반면에, 모 약물은 그렇지 않다. 뿐만 아니라, 몇몇 구체예에서, 본원에 개시된 화합물의 프로그러그의 약학 조성물 내 용해성은 모 약물의 그것에 비하여 개선되었다. 본원에 개시된 화합물의 프로그러그 형태(생체 내에서 대사되어 본원에 제시된 유도체로 생성됨)는 본 발명의 특허 청구 범위 내에 포함된다. 실제로, 본원에 개시된 화합물 중 일부는 다른 유도체 또는 활성 화합물에 대한 프로그러그이다.

"개체", "환자" 또는 "피험체"란 용어는 호환하여 사용된다. 본원에 사용된 "개체", "환자" 또는 "피험체"란, 임의의 포유동물을 의미한다. 몇몇 구체예에서, 포유동물은 사람이다. 몇몇 구체예에서, 포유동물은 인간 이외의 영장류 예를 들어, 침팬지와, 기타 유인원 및 원숭이 종이다. 몇몇 구체예에서, 포유동물은 가축(farm animal) 예를 들어, 소, 말, 양, 염소 또는 돼지이다. 몇몇 구체예에서, 포유동물은 가축(domestic animal) 예를 들어, 토끼, 개 또는 고양이이다. 몇몇 구체예에서, 포유동물은 실험실용 동물 예를 들어, 설치류 예를 들어, 래트, 마우스 및 기니아 피그 등이다.

본원에 사용된 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료 방법" 및 기타 문법적으로 동등한 용어에는, 질환, 질병 또는 병태 및/또는 이 질환, 질병 또는 병태의 증상이 발생하는 것을 완화, 약화, 억제, 감소, 경감, 지연시키는 것, 상기 질환, 질병 또는 병태 및/또는 이 질환, 질병 또는 병태의 증상의 진행을 막는 것, 및/또는 상기 질환, 질병 또는 병태 및/또는 이 질환, 질병 또는 병태의 증상이 퇴행되도록 유도하는 것을 포함한다. 상기 용어는 또한, 질환, 질병 또는 병태를 예방적 차원에서 치료하는 것을 포함한다. 상기 용어는 또한, 임의의 치료상의 이점을 실현하는 것을 포함한다. 치료상의 이점이란, 잠재하고 있던 치료 대상인 질환, 질병 또는 병태를 근절 또는 완화하는 것, 및/또는 잠재하고 있던 질환, 질병 또는 병태와 연관된 생리적 증상 중 하나 이상을 없애거나 완화하여 개체의 상태를 호전시키는 것을 의미한다.

본원에 사용된 "예방하다", "예방하는" 또는 "예방 방법" 및 기타 문법적으로 동등한 용어에는, 질환, 질병 또는 병태가 진행되는 것을 억제하는 것(막거나 중지시키는 것), 및/또는 질환, 질병 또는 병태가 추가로 진행되는 것을 억제하는 것(막거나 중지시키는 것)을 포함한다. 상기 용어들은 예방책도 포함하는 것이다. 예방적 차원의 이점을 얻기 위하여, 본 발명의 조성물은, 특정 질환, 질병 또는 병태로 진행될 위험이 있는 개체, 또는 질환, 질병 또는 병태의 생리학적 증상 중 하나 이상을 호소하는 개체, 또는 질환, 질병 또는 병태가 재발할 위험이 있는 개체에 투여된다.

본원에 사용된 "유효량" 또는 "치료학적 유효량"이란 용어는, 원하는 결과를 얻을 수 있도록, 예를 들어, 치료될 질병, 질환 또는 병태의 증상 중 하나 이상을 어느 정도 완화할 수 있도록 투여될 제제(예를 들어, DP₂ 수용체 길항제 화합물)의 양을 의미한다. 임의의 경우에 있어서, 상기 결과로서는 질병의 징후, 증상 또는 원인 중 하나 이상을 감소 및/또는 완화하는 것이나, 또는 생물계를 원하는 대로 변형시키는 것이 있다.

본원에 사용된 "투여하다", "투여하는" 또는 "투여" 등의 용어는, 생물학적 작용을 필요로 하는 위치(예를 들어, 안과 질병 또는 병태가 발생한 위치)에 DP₂ 수용체 길항제가 전달될 수 있도록 사용되는 방법을 의미하는 것이다. 이와 같은 방법으로서는 눈에 DP₂ 수용체 길항제 화합물을 국소 투여하는 임의의 적당한 방법을 포함한다.

본원에 사용된 "안과용 약학 조성물"이란, 포유동물의 눈에 투여하기 적당한 형태를 갖는 약학 조성물을 의미한다. 달리 언급이 없는 한, 안과용 약학 조성물은 DP₂ 수용체 길항제를 포함한다.

본원에 사용된 "눈"이란 용어에는, 눈의 외 표면과 내부, 눈과 접촉되어 존재하는 혈관, 눈의 안와 및 안구 구멍, 눈 주위를 둘러싸고 있는 상피 표면 및 조직, 눈꺼풀, 속눈썹 및 눈 주위의 지방 축적물을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.

안과용 약학 조성물

몇몇 구체예에서, 본원에 개시된 안과용 약학 조성물은, 안구 조직에 국소 효과(즉, 눈 또는 이와 관련된 조직에 제한된 효과)를 부여하기 위하여 눈이나 이와 관련된 조직에 DP₂ 수용체 길항제 화합물을 전달하는 것을 촉진한다. 임의의 경우에 있어서, DP₂ 수용체 길항제 화합물을 국소 투여하면, DP₂ 수용체 길항제의 전신 투여와 연관된 부작용이 감소하거나 없어진다.

몇몇 구체예에서, DP₂ 수용체 길항제는 포유동물의 눈에 투여하기 위한 안과용 약학 조성물로서 제형화된다. 몇몇 구체예에서, 본 발명의 안과용 약학 조성물은 용액, 현탁액(예를 들어, 수성 현탁액), 연고, 겔, 크림, 리포좀, 니오좀(niosome), 파마코좀(pharmacosome), 나노 입자, 또는 이들의 조합으로서 제형화된다. 몇몇 구체예에서, 본 발명의 안과용 약학 조성물은 이식, 삽입(예를 들어, 불용성 삽입물 또는 가용성 삽입물을 통한 삽입), 주사, 분무 또는 세정을 통하거나, 또는 이것들을 병행함으로써 포유동물의 눈에 투여된다.

몇몇 구체예에서, DP₂ 수용체 길항제를 포함하는 안과용 약학 조성물은 용액, 현탁액, 크림, 로션, 연고 및/또는 겔로서 제형화된다. 하나의 구체예에서, 본 발명의 안과용 약학 조성물은 포유동물의 눈(또는 이와 관련된 조직)에 가하여질 점안액으로서 투여된다. 하나의 구체예에서, 본 발명의 안과용 약학 조성물은, 사람을 포함하는 포유동물의 눈(또는 이와 관련된 조직)에 가하여질 수 있는 안구 세정액으로서 포유동물의 눈에 투여된다.

용액 및 현탁액

몇몇 구체예에서, 본원에 개시된 안과용 약학 조성물은 포유동물의 눈에 투여하기 적당한 용액의 형태를 갖는다. 몇몇 구체예에서, 본원에 개시된 안과용 약학 조성물은 포유동물의 눈에 투여하기 적당한 현탁액의 형태를 갖는다. 임의의 경우에 있어서, 본 발명의 안과 용액 또는 현탁액은 또한 안구 조직을 재수화하므로, 수분 손실 또는 감소를 특징으로 하는 안과 질병 또는 병태를 치료 또는 예방하는데 특히 유용하다.

크림 및 로션

임의의 구체예에서, 본원에 개시된 안과용 약학 조성물은 포유동물의 눈에 투여하기 적당한 크림 형태를 갖는다. 임의의 경우, 크림은 수중유 유액 또는 유중수 유액 중에 분산된 DP₂ 수용체 길항제 화합물을 포함하는 반 고체(예를 들어, 연질 고체 또는 고점성 액체) 제형이다. 임의의 구체예에서, 본원에 개시된 안과용 약학 조성물은 포유동물의 눈에 투여하기 적당한 로션의 형태를 갖는다. 임의의 경우, 로션은 유체 유액(예를 들어, 수중유 유액 또는 유중수 유액)이다. 몇몇 구체예에서, 안과학적 로션 또는 크림은 소수성 성분을 포함한다. 몇몇 구체예에서, 로션 또는 크림의 소수성 성분은 동물로부터 유래하거나(예를 들어, 라놀린, 대구 간유 및 용연향), 식물로부터 유래하거나(예를 들어, 홍화유, 피마자유, 코코넛 오일, 목화씨유, 멘헤이든유, 팜핵유, 팜유, 낙화생유, 대두유, 채종유, 아마인유, 미강유, 송유, 참기름 또는 해바라기씨유) 또는 석유로부터 유래한다(예를 들어, 광유 또는 바셀린).

임의의 경우에 있어서, 로션 및 크림은 안과 질병 또는 병태에 "건조 효과"(drying effect)를 제공하므로[예를 들어, 눈 및/또는 이와 관련된 조직으로부터 침출되는 체액 일부 또는 전부는 연고 내에서 혼화 가능함], 체액의 침출을 특징으로 하는 안과 질병 또는 병태에 유용하다.

연고

임의의 구체예에서, 본원에 개시된 안과용 약학 조성물은, 포유동물의 눈에 투여하기 적당한 연고의 형태를 갖는다. 임의의 경우에 있어서, 연고는 체온(눈 및/또는 이와 관련된 조직의 온도 포함)에서 연화되거나 용융되는 반 고체 제제이다. 임의의 경우에 있어서, 연고는 조직을 재수화하므로, 수분 손실을 특징으로 하는 안과 질병 또는 병태에 유용하다.

겔

임의의 구체예에서, 본원에 개시된 안과용 약학 조성물은 포유동물의 눈에 투여하기 적당한 겔의 형태를 갖는다. 임의의 경우에 있어서, 겔은 액체 중에 분산된 거대 유기 분자의 분산물로 이루어진 반 고체(또는 반 경질) 시스템이다. 임의의 경우에 있어서, 겔은 수용성이며, 온수나 염수를 사용하여 제거할 수 있다. 임의의 경우에 있어서, 겔은 조직을 재수화하므로, 수분 손실을 특징으로 하는 안과 질병 또는 병태에 유용하다.

안구-허용 가능 전달 디바이스

몇몇 구체예에서, 본원에 개시된 안과용 약학 조성물은 눈과 눈꺼풀 사이, 또는 결막 낭 내부에 삽입될 수 있는 디바이스를 통해 포유동물의 눈에 투여되는데, 여기서, 상기 위치는 디바이스가 DP₂ 길항제 화합물을 포함하는 본 발명의 안과용 약학 조성물을 방출하는 곳이다. 몇몇 구체예에서, 본 발명의 안과용 약학 조성물은 각막 표면을 적시고 있는 누액에 방출되거나, 아니면 각막에 직접 방출되는데, 이 경우, 고체 물품(디바이스)는 일반적으로 각막이나 누액과 밀접하게 접촉하게 된다. 본원에 개시된 안과용 약학 조성물과 본원에 개시된 방법에는 임의의 적당한 디바이스(예를 들어, 아이게이트 도포기(eyegate applicator))가 사용된다.

안구-허용 가능 주사용 데포 제제

몇몇 구체예에서, 본 발명의 안과용 약학 조성물은 주사용 데포 제제를 통하여 투여된다. 본원에 사용된 데포 제제는, 포유동물의 눈 또는 이와 관련된 조직(예를 들어, 공막)에 주사되는 제어 방출형 제형이다. 예를 들어, 데포 제제는 피하, 근육 내, 유리체 내 또는 결막 하 주사된다. DP₂ 수용체 길항제 대 제어 방출형 매트릭스의 비율과, 사용된 매트릭스의 성질은, 약물 방출 속도를 제어한다.

몇몇 구체예에서, 데포 제제는 DP₂ 수용체 길항제의 생분해 중합체 내 미세 캡슐화된 매트릭스(미세 캡슐 매트릭스라고도 알려짐)를 형성함으로써 제형화된다. 몇몇 구체예에서, 데포 제제는 DP₂ 수용체 길항제를 리포좀이나 미세 유액 내에 포집함으로써 제형화된다.

안구-허용 가능 부형제

눈에 투여하기 위한 안과용 약학 조성물은 안과학적으로 허용 가능한 긴장성을 가진다. 임의의 경우에 있어서, 누액의 등장성 수치(isotonicity value)는 0.9% 염화나트륨 용액의 등장성 수치와 동일하다. 임의의 경우에 있어서, 등장성 수치 즉, 약 0.6?약 1.8% 염화나트륨 등가치는 눈에 투여하는데 적당하다. 임의의 경우에 있어서, 본원에 개시된, 눈에 투여하기 위한 안과용 약학 조성물의 삼투압 농도는 약 200?약 600 mOsm/ℓ이다. 몇몇 구체예에서, 본원에 개시된, 눈에 투여하기 위한 안과용 약학 조성물은 저장성이므로, 적당한 긴장성 범위를 얻기에 적당한 임의의 성분을 첨가할 필요가 있다. 긴장성을 조정하는 안과학적 허용 가능 물질로서는 염화나트륨, 염화칼륨, 티오황산나트륨, 중아황산나트륨 및 황산암모늄을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.

눈에 투여하기 위한 안과용 약학 조성물은 안과학적으로 허용 가능한 투명성을 가진다. 임의의 경우에 있어서, 적당한 투명성을 가지지 않는 제형은 눈이 적당히 기능을 수행하는 것을 방해한다. 안과학적으로 허용 가능한 투명화 제제의 예로서는 폴리솔베이트 20 및 폴리솔베이트 80 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.

몇몇 구체예에서, 포유동물의 눈에 투여하기 위한 안과용 약학 조성물은 안과학적으로 허용 가능한 점도 증강제를 포함한다. 임의의 경우에 있어서, 점도 증강제는 본원에 개시된 제형이 눈에 잔류하는 시간을 증가시킨다. 임의의 경우에 있어서, 본원에 개시된 제형이 눈에 잔류하는 시간을 증가시키면, 약물 흡수량과 효능을 증가시킬 수 있다. 점막 부착형 중합체의 비제한적인 예로서는 카복시메틸셀룰로스, 카보머(아크릴산 중합체), 폴리(메틸메타크릴레이트), 폴리아크릴아미드, 폴리카보필, 아크릴산/부틸 아크릴레이트 공중합체, 알긴산나트륨 및 덱스트란을 포함한다.

몇몇 구체예에서, 눈에 투여하기 위한 안과용 약학 조성물은 눈의 후 안부(예를 들어, 망막, 맥락막, 유리체 및 시신경)에 투여 또는 전달된다. 몇몇 구체예에 있어서, 포유동물의 눈에 투여하기 위한 안과용 약학 조성물은 가용화제 예를 들어, 황산글루칸 및/또는 시클로덱스트린을 포함한다. 사용할 수 있는 황산글루칸으로서는, 황산덱스트란, 황산시클로덱스트린 및 황산β-1,3-글루칸(천연 생성 및 유도체 둘 다 해당), 또는 섬유 아세포 성장 인자(FGF)를 함유하는 조직에 일시적으로 결합하여 체류할 수 있고, 약물의 안정성 및/또는 용해성을 개선하며/개선하거나, 안과용 약학 조성물의 침투 및 안과학적 흡수를 개선하는 임의의 화합물을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 가용화제로서 사용될 수 있는 시클로덱스트린 유도체로서는 α-시클로덱스트린, β-시클로덱스트린, γ-시클로덱스트린, 하이드록시에틸 β-시클로덱스트린, 하이드록시프로필 γ-시클로덱스트린, 하이드록시프로필 β-시클로덱스트린, 황산화 β-시클로덱스트린, 황산화 α-시클로덱스트린, 설포부틸 에테르 β-시클로덱스트린을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.

포유동물의 눈에 투여하기 위한 안과용 약학 조성물은 임의의 적당한 방식으로 제형화된다. 임의의 적당한 기술, 담체 및/또는 부형제는 본원에 개시된 DP₂ 수용체 길항제 화합물과 함께 사용할 것이 고려된다. 본원에 기술된, 눈에 투여하기 위한 제형에 관하여는 문헌[Kaur, I.P., Kanwar, M., Drug Dev Industrial Pharmacy, 2002, 28, 473-493; Lang, J.C., Adv Drug Delivery Rev., 1995, 16, 39-43; Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N. Y., 1980; and Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkinsl999)]에 요약되어 있다[상기 문헌에 개시된 사항은 본원에 참고용으로 인용됨].

몇몇 구체예에서, 본원에 개시된 임의의 안과용 약학 조성물은 이 안과용 약학 조성물의 중량을 기준으로 하여 약 0.1?약 25%, 약 0.1?약 20%, 약 0.1?약 15%, 약 0.1?약 10%, 약 0.1?약 5%, 또는 약 0.1?약 1%의 DP₂ 수용체 길항제를 포함한다.

투여

임의의 구체예에서, 본원에는 안과 질병 또는 병태를 치료 또는 예방하기 위해 포유동물의 눈에 투여되는 안과용 약학 조성물에 관하여 개시되어 있다(즉, 예방적 차원 및/또는 치료적 차원의 치료 방법). 임의의 경우에 있어서, 이러한 용도로 사용함에 있어서의 유효량은 질병, 질환 또는 병태의 중증도와 경과, 이전에 행했던 치료법, 개체의 건강 상태와 약물에 대한 반응, 그리고 치료를 담당한 전문의의 판단에 따라서 달라질 것이다. 몇몇 구체예에서, 투여량은 포유동물 체중 1㎏당 약 0.001?약 10중량%이다.

본원에 개시된 화합물은 눈의 임의의 부분에 임의로 투여되기도 한다(일반적으로 "안과학적 투여"라고 함). 눈에 안과학적으로 투여하는 방법으로서는 안구 내 주사, 망막하 주사, 유리체 내 주사, 안구 주위 투여, 결막하 주사, 교후부 주사, 전방내 주사(예를 들어, 전안부 또는 유리체 방 내에 주사), 테논낭 하 주사 또는 이식(subTenon's injection or implant), 안과 용액, 안과 현탁액, 안과 연고, 안구 이식물 및 안구 삽입물, 안구 내 용액, 이온 영동법을 사용하는 방법, 수술시 관류액 사용 및 팩(오로지 예시를 위한 것으로서, 포화 면 거즈를 뇌궁에 삽입하는 방법)을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.

본원에 개시된 안과용 약학 조성물을 투여하면, 일반적으로 각막과 DP₂ 수용체 길항제 화합물이 직접적으로 접촉하게 되는데, 이를 통하여, DP₂ 수용체 길항제의 적어도 일부가 통과하게 된다. 임의의 경우에 있어서, 본원에 개시된 안과용 약학 조성물의 효과적인 눈 내 체류 시간은 약 2?약 24시간, 더욱 통상적으로는 약 4?약 24시간, 그리고 가장 통상적으로는 약 6?약 24시간이다.

유용한 안과용 약학 조성물은 점안액의 형태로 제공될 수 있는 수성 용액, 현탁액 또는 용액/현탁액의 형태를 갖는다. 일정한 수의 점안액 방울을 눈에 투여함으로써 원하는 투여량을 투여할 수 있다. 예를 들어, 방울 부피가 25㎕의 경우, 1?6방울을 투여하면 안과용 약학 조성물은 25?150㎕ 전달된다. 약학적 수성 안과 조성물은 통상적으로 DP₂ 수용체 길항제 화합물을, 이 조성물의 중량/부피를 기준으로 약 0.01?약 50%, 약 0.1?약 20%, 약 0.2?약 10%, 또는 약 0.5?약 5% 함유한다.

몇몇 구체예에서, 안과 질병 또는 병태에 차도가 없을 경우, 본원에 개시된 안과용 약학 조성물은 포유동물의 눈에 장기 투여된다[즉, 개체의 평생 동안을 포함하여, 장기간 동안 투여된다]. 몇몇 구체예에서, 안과 질병 또는 병태에 차도가 있을 경우, 본 발명의 안과용 약학 조성물은 연속적으로 투여되거나; 아니면, 투여될 DP₂ 수용체 길항제의 투여량을 임의의 시간 동안 일시적으로 줄이거나, 또는 이 DP₂ 수용체 길항제의 투여를 일시적으로 중지한다(즉, "휴약기(drug holiday)"). 몇몇 구체예에서, 휴약기는 2일?1년(이 사이에 정수로 떨어지는 모든 기간 포함)동안 지속된다. 몇몇 구체예에서, 휴약기 동안 투여량은 원래 투여량의 약 10?약 100%(이 사이 정수% 모두 포함)에 해당한다.

몇몇 구체예에서, 안과 질병 또는 병태에 차도가 있는 경우, 본 발명의 안과용 약학 조성물은 유지 용량으로 투여된다. 몇몇 구체예에서, 안과 질병 또는 병태에 차도가 있는 경우, 본 발명의 안과용 약학 조성물은 그 투여 횟수를 줄이거나 투여량을 줄여서 투여된다.

하나의 구체예에서, 본 발명의 안과용 약학 조성물은 DP₂ 수용체 길항제 화합물을 즉각적으로 방출시키도록 제형화된다. 몇몇 구체예에서, DP₂ 수용체 길항제는 안과용 약학 조성물을 투여한 즉시, 또는 투여한지 1분 이내, 또는 5분 이내, 또는 10분 이내, 또는 15분 이내, 또는 30분 이내, 또는 60분 이내 또는 90분 이내에 방출된다.

하나의 구체예에서, 본 발명의 안과용 약학 조성물은 DP₂ 수용체 길항제를 지연 방출(또는 제어 방출)하도록 제형화된다. 몇몇 구체예에서, DP₂ 수용체 길항제 화합물은 15분, 또는 30분, 또는 1시간, 또는 4시간, 또는 6시간, 또는 12시간, 또는 18시간, 또는 1일, 또는 2일, 또는 3일, 또는 4일, 또는 5일, 또는 6일, 또는 7일, 또는 10일, 또는 12일, 또는 14일, 또는 18일, 또는 21일, 또는 25일, 또는 30일, 또는 45일, 또는 2개월, 또는 3개월, 또는 4개월, 또는 5개월, 또는 6개월, 또는 9개월, 또는 1년 이상의 기간에 걸쳐서 방출된다.

실시예

이하 실시예는 단지 예시용으로서 제공된 것으로서, 본원에 제공된 특허 청구 범위를 제한하고자 하는 것은 아니다.

실시예 1: [2'-[( 시클로프로판카보닐 -에틸-아미노)- 메틸 ]-4'-(6- 에톡시 -피리딘-3-일)-6- 메톡시 -비페닐-3-일]-아세트산의 합성

1 단계: (3- 브로모 -4- 메톡시 - 페닐 )-아세트산 에틸 에스테르

에탄올(240㎖) 중 (3-브로모-4-메톡시-페닐)-아세트산(24g, 97.9mmol)에 염화티오닐(78㎖, 107.7mmol)을 첨가하고, 이 반응물을 실온에서 1시간 30분 동안 교반하였다. 분석용 LCMS를 통하여 출발 물질이 존재하지 않는지 여부를 확인하고, 반응물이 염기성이 될 때까지 포화 NaHCO₃(수성)를 첨가하였다. 이 혼합물을 디클로로메탄으로 2회 추출하고, 혼합된 유기층을 물로 세정한 다음, 황산 마그네슘 상에서 건조하여, 여과한 후, 농축시켜 표제 화합물을 얻었다.

2 단계: [4- 메톡시 -3-(4,4,5,5- 테트라메틸 -[1,3,2] 디옥사보롤란 -2-일)- 페닐 ]-아세트산 에틸 에스테르

질소 대기하에서, (3-브로모-4-메톡시-페닐)-아세트산 에틸 에스테르(27.4g, 100.3mmol), 비스(피나콜라토)디보론(25.47g, 100.3mmol) 및 아세트산칼륨(24.6g, 250.8mmol)을 1,4-디옥산(250㎖)과 혼합하였다. 이 용액을 질소와 함께 배출시킨 다음, 여기에 (1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)-디클로로팔라듐(II)(4.1Og, 5.02mmol)을 첨가한 후, 밤새도록 반응물을 110℃로 가열하였다. 혼합물을 셀라이트(Celite)를 통해 여과한 다음, EtOAc와 염수 사이에 분배하였다. 수성 층을 분리하고, EtOAc로 2회 추출한 다음, 합하여진 유기층들을 건조 및 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중 20?60% EtOAc)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다.

3 단계: 5- 브로모 -2- 요도벤잘데히드

-78℃에서 테트라하이드로푸란(40㎖) 중 5-브로모-2-요도벤조니트릴(7.49g, 24.2mmol)에 디이소부틸알루미늄 수소화물(헥산 중 1.0M; 24.2㎖, 24.2mmol)을 5분에 걸쳐서 첨가한 다음, 반응물을 실온으로 가온하여, 분석용 TLC로 모니터하였다. 실온에서 밤새도록 교반한 후에도 출발 물질은 여전히 존재하였으므로, 혼합물을 0℃로 냉각하고, 디이소부틸알루미늄 수소화물(헥산 중 1.0M; 10.0㎖, 10.0mmol)을 추가로 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후에 분석용 TLC로 확인한 결과, 출발 물질은 존재하지 않았으므로, 이 혼합물에 새로이 마련한 포화 수성 황산나트륨을 첨가하여 조심스럽게 급랭시킨 다음, 아세트산에틸로 희석하였다. 상기 혼합물을 1시간 동안 격렬하게 교반한 다음, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 농축하고, 생성된 오일을 방치하여 고화시켰다. 고체를 디클로로메탄 및 1N 수성 염산 중에서 격렬하게 교반하고, 수성 층을 분리하여 디클로로메탄으로 추출하였다. 합하여진 유기층들을 황산마그네슘 상에서 건조한 다음, 여과 및 농축하여, 표제 화합물을 얻었다.

4 단계: (5- 브로모 -2-요도-벤질)-에틸-아민

메탄올(20㎖) 중 5-브로모-2-요도-벤잘데히드(5.Og, 16.1mmol)에 에틸아민(메탄올 중 2M; 16㎖, 24.0mmol)을 첨가한 다음, 아세트산(1.0㎖, 17.8mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이후, 나트륨 시아노보로하이드라이드(2.Og, 31.8mmol)를 5분에 걸쳐 첨가하고, 반응물을 실온에서 2?3일(weekend)에 걸쳐 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 아세트산에틸과 포화 수성 중탄산나트륨 사이에 분배하였다. 수성 층을 아세트산에틸로 추출한 다음, 합하여진 유기 층들을 황산마그네슘으로 건조하여, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(디클로로메탄 중 0?5% 메탄올)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다.

5 단계: (5- 브로모 -2-요도-벤질)-에틸- 카밤산 tert -부틸 에스테르

디클로로메탄(30㎖) 중 (5-브로모-2-요도-벤질)-에틸-아민(4.05g, 11.9mmol)을 중탄산 디-tert-부틸(3.12g, 14.3mmol)로 밤새도록 처리하였다(실온). 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물과 염수로 세정한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 여과 및 농축하여, 표제 화합물을 얻었다.

6 단계: {4'- 브로모 -2'-[( tert - 부톡시카보닐 -에틸-아미노)- 메틸 ]-6- 메톡시 -비페닐-3-일}-아세트산 에틸 에스테르

질소 대기 하에서, (5-브로모-2-요도-벤질)-에틸-카밤산 tert-부틸 에스테르(2.Og, 4.54mmol), [4-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르(1.67g, 5.21mmol), 그리고 탄산칼륨(1.57g, 11.4mmol)을 DME:H₂O(2:1) 중에서 합하였다. 이 혼합물을 질소와 함께 배출시킨 후, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)(0.150g, 0.13mmol)을 첨가한 다음, 반응물을 36시간 동안 80℃로 가열하였다. 분석용 LCMS를 통해 출발 물질이 존재하지 않음을 확인한 다음, 혼합물을 실온으로 냉각하고, 디클로로메탄과 물로 희석하였다. 수성 층을 분리한 다음, 디클로로메탄으로 추출하여, 합하여진 유기층들을 황산마그네슘 상에서 건조한 후, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중 0?100% 아세트산에틸)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다.

7 단계: [2'-[( tert - 부톡시카보닐 -에틸-아미노)- 메틸 ]-6-메톡시-4'-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2] 디옥사보롤란 -2-일)-비페닐-3-일]-아세트산 에틸 에스테르

N₂ 하에서, {4'-브로모-2'-[(tert-부톡시카보닐-에틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-비페닐-3-일}-아세트산 에틸 에스테르(1.55g, 3.06mmol), 비스(피나콜라토)디보론(1.0g, 3.9mmol), 그리고 아세트산칼륨(0.901g, 6.5mmol)을 1,4-디옥산(12㎖)과 합하였다. 용액을 질소와 함께 배출한 다음, (1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)-디클로로팔라듐(II)(0.125g, 0.15mmol)을 첨가하여, 반응물을 밤새도록 55℃로 가열하였다. 반응을 분석용 LCMS로 모니터하고, 반응이 종결되었을 때, 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 아세트산에틸과 염수 사이에 분배하였다. 수성 층을 분리하고, 아세트산에틸로 2회 추출한 다음, 합하여진 유기층들을 건조 및 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산(구배 형성) 중 아세트산에틸)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다.

8 단계: [2'-[( tert - 부톡시카보닐 -에틸-아미노)- 메틸 ]-4'-(6- 에톡시 -피리딘-3-일)-6- 메톡시 -비페닐-3-일]-아세트산 에틸 에스테르

질소 대기하에서, DME(5㎖) 및 물(2.5㎖) 중에서 5-브로모-2-에톡시피리딘(0.235g, 1.16mmol), [2'-[(tert-부톡시카보닐-에틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-비페닐-3-일]-아세트산 에틸 에스테르(0.500g, 0.903mmol) 및 탄산칼륨(0.313g, 2.3mmol)을 합하였다. 혼합물을 질소와 함께 배출한 다음, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)(0.052g, 0.045mmol)을 첨가하고, 반응물을 6시간 동안 85℃로 가열하였다. 분석용 LCMS로 출발 물질이 존재하지 않음을 확인한 다음, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 아세트산에틸과 물로 희석하였다. 수성 층을 분리하고, 아세트산에틸로 추출한 다음, 합하여진 유기층들을 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중 0?40% 아세트산에틸)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다.

9 단계: [4'-(6- 에톡시 -피리딘-3-일)-2'- 에틸아미노메틸 -6- 메톡시 -비페닐-3-일]-아세트산 에틸 에스테르 하이드로클로라이드

디클로로메탄(3㎖) 중 [2'-[(tert-부톡시카보닐-에틸-아미노)-메틸]-4'-(6-에톡시-피리딘-3-일)-6-메톡시-비페닐-3-일]-아세트산 에틸 에스테르(0.404g, 0.736mmol)를, 분석용 LCMS에 의해 전환 과정이 종결되었음을 확인할 수 있을 때까지, 1,4-디옥산(2.5㎖, 10mmol) 중 4N 염산으로 처리하였다(실온). 혼합물을 농축하여, 표제 화합물을 얻었다.

10 단계: [2'-[( 시클로프로판카보닐 -에틸-아미노)- 메틸 ]-4'-(6- 에톡시 -피리딘-3-일)-6- 메톡시 -비페닐-3-일]-아세트산 에틸 에스테르

디클로로메탄(4㎖) 중 [4'-(6-에톡시-피리딘-3-일)-2'-에틸아미노메틸-6-메톡시-비페닐-3-일]-아세트산 에틸 에스테르 하이드로클로라이드(0.357g, 0.736mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.75㎖, 4.3mmol)에 염화 시클로프로판카보닐(0.074㎖, 0.814mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 교반하였다. 분석용 LCMS를 통하여 출발 물질이 존재하지 않음을 확인한 다음, 혼합물을 디클로로메탄과 물로 희석하고, 수성 층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합하여진 유기 층들을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과 및 농축하여, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산(구배 형성) 중 아세트산에틸)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다.

11 단계: [2'-[( 시클로프로판카보닐 -에틸-아미노)- 메틸 ]-4'-(6- 에톡시 -피리딘-3-일)-6- 메톡시 -비페닐-3-일]-아세트산

물 및 테트라하이드로푸란(5㎖) 중 [2'-[(시클로프로판카보닐-에틸-아미노)-메틸]-4'-(6-에톡시-피리딘-3-일)-6-메톡시-비페닐-3-일]-아세트산 에틸 에스테르(0.296g, 0.573mmol)를 수산화리튬(0.090g, 2.14mmol)으로 처리하고, 반응물을 실온에서 교반하였다. 분석용 LCMS로 반응이 종결되었음을 확인하였을 때, 혼합물을 1N 수성 염산으로 산성화하고, 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 합하여진 유기 층을 건조 및 농축하고, 잔류물을 분석용 HPLC에 의해 정제하여, 표제 화합물을 얻었다.

실시예 2: [2'-[(시클로프로판카보닐-에틸-아미노)-메틸]-4'-(6-에톡시-피리딘-3-일)-6- 메톡시 -비페닐-3-일]-아세트산의 대안적 합성

1 단계: (3- 브로모 -4- 메톡시 - 페닐 )-아세트산 에틸 에스테르

에탄올(240㎖) 중 (3-브로모-4-메톡시-페닐)-아세트산(24g, 97.9mmol)에 염화티오닐(78㎖, 107.7mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 30분 동안 교반하였다. 분석용 LCMS를 통하여 출발 물질이 존재하지 않음을 확인한 다음, 반응물의 pH가 염기성이 될 때까지 포화 중탄산나트륨(수성)을 첨가하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 2회 추출한 다음, 합하여진 유기 층들을 물로 세정하여, 황산마그네슘 상에서 건조한 후, 여과 및 농축하여, 표제 화합물을 얻었다.

2 단계: [4- 메톡시 -3-(4,4,5,5- 테트라메틸 -[1,3,2] 디옥사보롤란 -2-일)- 페닐 ]-아세트산 에틸 에스테르

질소 대기하에서, (3-브로모-4-메톡시-페닐)-아세트산 에틸 에스테르(27.4g, 100.3mmol), 비스(피나콜라토)디보론(25.47g, 100.3mmol), 및 아세트산칼륨(24.6g, 250.8mmol)을 1,4-디옥산(250㎖) 중에서 합하였다. 용액을 질소와 함께 배출시킨 다음, (1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)-디클로로팔라듐(II)(4.10g, 5.02mmol)을 첨가하고 나서, 반응물을 밤새도록 110℃로 가열하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 아세트산에틸과 염수 사이에 분배하였다. 수성 층을 분리하고, 아세트산에틸로 2회 추출한 다음, 합하여진 유기 층들을 건조(황산마그네슘), 여과 및 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중 아세트산에틸 20?60%)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다.

3 단계: 2- 에톡시 -5-(4,4,5,5- 테트라메틸 -[1,3,2] 디옥사보롤란 -2-일)-피리딘

질소 대기하에서, 5-브로모-2-에톡시피리딘(25.0g, 123.7mmol), 비스(피나콜라토)디보론(34.6g, 148.5mmol), 그리고 아세트산칼륨(36.5g, 371.9mmol)을 1,4-디옥산(250㎖) 중에서 합하였다. 이 용액을 질소와 함께 배출하고 나서, (1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)-디클로로팔라듐(II)(0.750g, 0.92mmol)을 첨가한 다음, 반응물을 16시간 동안 80℃로 가열하였다. 혼합물을 냉각 및 농축한 다음, 아세트산에틸과 물 사이에 분배하였다. 수성 층을 분리한 다음, 아세트산에틸로 2회 추출하고 나서, 합하여진 유기 층들을 황산마그네슘으로 건조한 후, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중 0?15% 아세트산에틸)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다.

4 단계: 5- 브로모 -2- 요도벤잘데히드

테트라하이드로푸란(140㎖) 중 5-브로모-2-요도벤조니트릴(25.2g, 81.8mmol)을 -78℃로 냉각하고, 10분에 걸쳐서 디이소부틸알루미늄 수소화물(헥산 중 1.0M; 115㎖, 115mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온으로 가온한 다음, 밤새도록 계속 교반하였다. 분석용 LCMS를 통해 출발 물질이 소모되었음이 확인되었으므로, 혼합물을 아세트산에틸과 메탄올로 조심스럽게 급랭하였다. 1시간 30분이 경과한 후, 용액을 농축한 다음, 디클로로메탄으로 희석하였다. 1N 수성 염산을 첨가하여 반응물을 1시간 동안 격렬하게 교반한 결과, 침전물이 생성되었다. 침전물을 여과해 내고, 여과물을 증발시킨 다음, 디클로로메탄과 헥산으로 분쇄하였는데, 이로써, 침전물이 더욱 많이 생성되었다. 혼합물을 여과하여, 유기 부를 치워둔 다음, 합하여진 침전물을 테트라하이드로푸란과 6N 염산(수성) 중에 현탁하였다. 반응물을 1시간 동안 격렬하게 교반하였는데, 이때, 분석용 TLC를 통해 생성물 생성 과정이 종결되었음을 알 수 있었다. 반응물을 디클로로메탄으로 추출하고, 사전에 준비해 두었던 유기 부와 합하였다. 혼합물을 황산마그네슘으로 건조한 다음, 여과 및 증발시킨 후, 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중 0?15% 디클로로메탄)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다.

5 단계: (5- 브로모 -2-요도-벤질)-에틸-아민

메탄올(60㎖) 중 5-브로모-2-요도-벤잘데히드(15.0g, 48.3mmol)에 에틸아민(메탄올 중 2.0M; 48㎖, 72.0mmol)을 첨가한 다음, 아세트산(3.0㎖, 53.4mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였더니, 이후, 침전물이 생성되었다. 이후, 나트륨 시아노보로하이드라이드(6.00g, 95.4mmol) 3부를 첨가하였더니, 침전물이 사라졌다. 반응물을 실온에서 24시간 동안 교반한 다음, 포화 수성 중탄산나트륨으로 급랭하였다. 생성된 혼합물을 증발시킨 다음, 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 세정하여, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 나서, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(디클로로메탄 중 0?4% 메탄올)로 정제한 결과, 표제 화합물을 얻었다.

6 단계: 시클로프로판카복실산 (5- 브로모 -2-요도-벤질)-에틸-아미드

(5-브로모-2-요도-벤질)-에틸-아민(5.0g, 14.7mmol)을, N,N-디이소프로필에틸아민(5.12㎖, 29.4mmol)과 함께 디클로로메탄(75㎖) 중에 용해하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 여기에 염화시클로프로판카보닐(1.14㎖, 15.4mmol)을 첨가하였다. 반응물을 분석용 LCMS로 모니터한 다음, 15분 경과시 물을 첨가하였더니 층들이 분리되었다. 황산마그네슘으로 유기층을 건조시킨 다음, 여과 및 농축하여, 표제 화합물을 얻었는데, 이는 추가의 정제 과정 없이 사용하였다.

7 단계: {4'- 브로모 -2'-[( 시클로프로판카보닐 -에틸-아미노)- 메틸 ]-6- 메톡시 -비페닐-3-일}-아세트산 에틸 에스테르

질소 대기하에, DME(50㎖) 및 물(20㎖) 중에서 시클로프로판카복실산 (5-브로모-2-요도-벤질)-에틸-아미드(6.0g, 14.7mmol), [4-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르(5.2g, 16.2mmol) 및 탄산칼륨(5.09g, 36.8mmol)을 합하였다. 이 혼합물을 질소와 함께 배출한 다음, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)(0.85g, 0.74mmol)을 첨가하고, 반응물을 75℃로 가열하였다. 분석용 LCMS로 반응을 모니터한 다음, 붕산 에스테르 부가 부분(0.50Og, 1.56mmol)을 첨가하여, 반응을 종결시켰다. 출발 물질이 소모되었을 때, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 아세트산에틸과 물로 희석하였다. 수성 층을 분리한 다음, 아세트산에틸로 추출하고, 합하여진 유기 층들을 황산마그네슘으로 건조하여, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중 0?25% 아세트산에틸)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다.

8 단계: [2'-[( 시클로프로판카보닐 -에틸-아미노)- 메틸 ]-4'-(6- 에톡시 -피리딘-3-일)-6- 메톡시 -비페닐-3-일]-아세트산 에틸 에스테르

N₂ 대기 하에, {4'-브로모-2'-[(시클로프로판카보닐-에틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-비페닐-3-일}-아세트산 에틸 에스테르(14.5g, 30.6mmol)를, 2-에톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘(9.1g, 36.5mmol) 및 탄산칼륨(10.7g, 77.4mmol)과 함께, 물(50㎖)과 DME(100㎖) 중에 용해하였다. 혼합물을 N₂와 함께 배출한 다음, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)(0.500g, 0.43mmol)을 첨가한 후, 반응물을 80℃로 가열하였다. 분석용 LCMS로 반응을 모니터하였는데, 출발 물질을 소모하였을 때, 혼합물을 실온으로 냉각하고, 이를 아세트산에틸과 물로 희석하였다. 수성 층을 분리한 다음, 아세트산에틸로 추출하고, 합하여진 유기층들을 황산마그네슘 상에서 건조한 후, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중 0?35% 아세트산에틸)로 정제한 결과, 표제 화합물을 얻었다.

9 단계: [2'-[( 시클로프로판카보닐 -에틸-아미노)- 메틸 ]-4'-(6- 에톡시 -피리딘-3-일)-6- 메톡시 -비페닐-3-일]-아세트산

물(75㎖)과 테트라하이드로푸란(150㎖) 중 [2'-[(시클로프로판카보닐-에틸-아미노)-메틸]-4'-(6-에톡시-피리딘-3-일)-6-메톡시-비페닐-3-일]-아세트산 에틸 에스테르(32.7g, 63.3mmol)를, 수산화리튬(8.0g, 190.6mmol)으로 처리한 다음, 반응물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 분석용 LCMS에 의해 반응이 종결되었음을 확인하고나서, 혼합물을 1N 수성 염산으로 산성화한 후(pH3), 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합하여진 유기층들을 황산마그네슘 상에서 건조하여 농축시킨 결과, 회백색 소포 형태의 표제 화합물을 얻었다.

10 단계: [2'-[( 시클로프로판카보닐 -에틸-아미노)- 메틸 ]-4'-(6- 에톡시 -피리딘-3-일)-6- 메톡시 -비페닐-3-일]-아세트산 나트륨 염

[2'-[(시클로프로판카보닐-에틸-아미노)-메틸]-4'-(6-에톡시-피리딘-3-일)-6-메톡시-비페닐-3-일]-아세트산(26.0g, 53.2mmol)을 에탄올(180㎖) 중에 용해하고, 여기에 수산화나트륨(53.2㎖, 1N aq.)을 첨가한 다음, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 여과하여 고체 불순물을 제거한 다음, 농축하였다. 잔류물을 물(약 150㎖)에 용해하고 나서, 동결 및 동결 건조한 결과, 표제 화합물을 얻었다.

실시예 3: DP ₂ 수용체 길항제 화합물의 제조

하나의 측면에서, 수 중 10% 베타-하이드록시프로필 시클로덱스트린(BHPC) 중에, DP₂ 수용체 길항제 화합물을 용해시켜 DP₂ 수용체 길항제 화합물을 포함하는 수성 안과 용액을 제조하였다.

실시예 4: DP ₂ 수용체 길항제 화합물 용액

DP₂ 수용체 길항제 화합물 1.5g을 PBS 완충액 25㎖ 중에 용해시켰다. 붕산(50㎎)을 이 용액에 첨가한 후, 여기에 염화벤잘코늄 100㎕을 첨기하였다. 이 혼합물에 폴리비닐 알콜(1.5㎖) 및 폴리솔베이트(1㎖)를 첨가하고, 1N 염산 또는 1N 수산화나트륨을 사용하여 pH를 7.1로 맞추었다. 염수를 사용하여 용액의 최종 부피를 100㎖로 만들었다.

실시예 5: DP ₂ 수용체 길항제 화합물 용액(보존제 불포함)

DP₂ 수용체 길항제 화합물 1.5g을 시트르산염 완충액 25㎖ 중에 용해시켰다. 이 용액에 만니톨(50㎎)을 첨가한 후, 틸록사폴(1㎖)을 첨가하고, 1N 염산 또는 1N 수산화나트륨을 사용하여 pH를 6.9로 맞추었다. 염수를 사용하여 용액의 최종 부피를 100㎖로 만들었다.

실시예 6: DP ₂ 수용체 길항제 화합물 연고

DP₂ 수용체 길항제 화합물 1.5g을 광유 1.5㎖ 중에 용해시켰다. 이 혼합물에 백색 바셀린(500㎎)을 첨가한 후, 클로로부탄올(10㎕)을 첨가하였다. 제조된 연고를 멸균 튜브에 충전시켰다.

실시예 7: DP ₂ / CRTH2 결합 검정법

화합물이 사람의 DP₂ 수용체와 결합하는 능력은 [³H]PGD₂를 사용하는 방사성 리간드 결합 검정법을 통해 평가한다. 재조합 사람 DP₂를 안정적으로 발현하는 HEK293 세포를 10mM Hepes(pH7.4, 1mM DTT 함유) 중에 재현탁한 다음, 이를 용해하고 나서, 75,000xg에서 원심 분리하여 막을 펠릿으로 만들었다. 막을 10mM Hepes(pH7.4, 1mM DTT 및 10% 글리세롤 함유) 중에 재현탁하여, 단백질 농도 약 5㎎/㎖로 만들었다. 막(2?10㎍ 단백질/웰)을, 검정 완충액(50mM Hepes, 10mM MnCl₂, 1mM EDTA, ± 0.2% 사람 혈청 알부민, pH 7.4) 중 테스트 화합물 및 1nM [³H]PGD₂를 포함하는 96-웰 평판 중에서 60분 동안 항온 처리하였다(실온). 왓트만(Whatman) GF/C 유리 섬유 필터 평판을 통한 급속 여과에 의해 반응을 종결하였다. 필터 평판을 실온에서 30분 동안 0.33%의 폴리틸레니민 중에 예비 침지한 다음, 세정 완충액(50mM Hepes, 0.5M NaCl, pH 7.4) 중에서 세정하여 수집하였다. 수집한 후, 필터 평판을, 1㎖ 냉각 세정 완충액으로 3회 세정한 다음 건조하였다. 이후, 섬광제(scintillant)를 상기 평판에 첨가한 다음, 팩커드 탑카운트(Packard TopCount; 퍼킨 엘머(Perkin Elmer))를 사용하여 필터 상에 남아있는 방사능을 측정하였다. 특이적 결합량은 10μM PGD₂의 존재 하에서의 총 방사능 결합량에서 비특이적 결합량을 공제한 값으로서 계산하였다. IC₅₀은 약물 적정 곡선의 그래프패드(GraphPad) 프리즘 분석법을 이용하여 계산하였다.

실시예 8: DP ₁ 결합 검정법

화합물이 사람 DP₁ 수용체와 결합하는 능력을, DP₁ 선택적 합성 리간드 [³H]BWA868C를 이용하여 방사성 리간드 막 결합 검정법으로 평가하였다. 팩킹한 사람의 혈소판(바이올로지칼 스페셜티 코포레이션(Biological Specialty Corporation))을 6 부피의 Hepes/HBSS 완충액(10mM Hepes, 1mM DTT; 행크 밸런스 염 용액(Hanks Balanced Salt Solution; HBSS)) 중에 재현탁하고, 용해한 다음, 75,000xg에서 원심 분리하여 막을 펠릿으로 만들었다. 막을 Hepes/HBSS 완충액 중에 단백질 농도 약 12㎎/㎖로 재현탁하였다. 막(20㎍ 단백질/웰)을, 검정 완충액(50mM Hepes, 10mM MnCl₂, 1mM EDTA, ± 0.2% 사람 혈청 알부민, pH 7.4) 중 테스트 화합물 및 2nM [³H]BWA868C를 포함하는 96-웰 평판 중에서 60분 동안 항온 처리하였다(실온). 왓트만 GF/C 유리 섬유 필터 평판을 통한 급속 여과에 의해 반응을 종결하였다. 필터 평판을 실온에서 30분 동안 0.33%의 폴리에틸렌이민 중에 예비 침지한 다음, 세정 완충액(50mM Hepes, 0.5M NaCl pH 7.4) 중에서 세정한 다음 수집하였다. 수집한 후, 필터 평판을, 1㎖ 냉각 세정 완충액으로 3회 세정한 후 건조하였다. 이후, 섬광제를 평판에 첨가한 다음, 팩커드 탑카운트(퍼킨 엘머)를 사용하여 필터 상에 남아있는 방사능을 측정하였다. 특이적 결합량은 10μM BWA868C의 존재 하에서의 총 방사능 결합량에서 비특이적 결합량을 공제한 값으로서 계산하였다. IC₅₀은 약물 적정 곡선의 그래프패드 프리즘 분석법을 이용하여 계산하였다.

실시예 7과 실시예 8에서 테스트한 화합물에 대한 각각의 데이터를 이하 표에 제시하였다.

각각의 생물학적 데이터
화합물	hDP2 μM	hDP1 μM
[2'-(3-벤질-1-에틸-우레이도메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸- 비페닐-3-일]-아세트산	A	C
{3-[2-tert-부틸설파닐메틸-4-(2,2-디메틸-프로피오닐아미노)- 페녹시]-4-메톡시-페닐}-아세트산	A	C
{2'-[(N-시클로프로판카보닐-N-에틸-아미노)-메틸]-6-메톡시- 4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산	A	C
[2'-[(N-시클로프로판카보닐-N-에틸-아미노)-메틸]-4'-(6-에톡시-피리딘-3-일)-6-메톡시-비페닐-3-일]-아세트산	A	C
(5-{2-[(N-벤질옥시카보닐-N-에틸-아미노)-메틸]-4- 트리플루오로메틸-페닐}-피리딘-3-일)-아세트산	A	C
{8-[(4-플루오로-벤젠설포닐)-메틸-아미노]-6,7,8,9-테트라하이드로-피리도[3,2-b]인돌-5-일}-아세트산	A	C
라마트로반	B	C
A = 0.3μM 미만; B = 0.3μM 이상이되, 1μM 미만; C = 1μM 이상

실시예 9: 알러지성 결막염에 관한 래트 모델

알러지성 결박염 래트 모델을 사용하여, DP₂ 수용체 길항제 화합물을 눈에 국소 투여시 알러지성 결막염 진행에 미치는 효과를 테스트하였다. 실험 시작 제 1일에 수컷 위스타 래트(wistar rat)(250?350g)에, 오발부민(OVA, 1㎎), 백반(2㎎) 그리고 10¹⁰개의 사멸 비.페르투시스(B. pertussis) 세포를 함유하는 염수 0.6㎖를 주사하여 이 래트를 감작시켰다(래트의 4개 발바닥에 주사). 5일 경과 후, OVA(0.5㎎) 함유 염수 1㎖를 래트의 등쪽 부위 10군데에 피하 주사하여 반응을 자극하였다. 제14일?제42일에 걸쳐서 염수 중 OVA(10㎎/㎖, 5㎕)를 마이크로피펫을 사용하여 양쪽 눈에 주입하여 국소 감작시켰다. (적당하게는) 제14일?제42일에, DP₂ 수용체 길항제를 래트의 전신 또는 안구에 처리하였다. 선택한 날에, OVA를 투여한 후 20분 동안 눈을 긁는 행동을 보이는 횟수를 세었다. 제14, 21, 28, 35 및 42일에, OVA 자극 후 24시간 경과시 래트를 마취시키고, 결막을 분리해낸 다음, 이를 10% 중성 완충 포르말린으로 고정하였다. 두께 4㎛의 전안부 절편을 염색하여 호산구 수를 세었다. 눈을 DP₂ 수용체 길항제 화합물로 국소 처리한 다음, 눈을 긁는 행동이 없어진 정도와 결막의 호산구 수를 기록하여, 그래프패드 프리즘(Graphpad Prizm)으로 그래프를 작성하였다.

실시예 10: 알러지성 결막염에 관한 기니아 피그 모델

알러지성 결막염에 관한 기니아 피그 모델을 사용하여, DP₂ 수용체 길항제 화합물을 눈에 국소 투여시 이 DP₂ 수용체 길항제가 알러지성 결막염 진행에 미치는 효과를 테스트하였다. 실험 시작시 4?8주령 수컷 하틀리 기니아 피그(Hartley Guinea pig)(300?500g)에 임젝트 알럼(Imject Alum) 중 100㎍/㎖ 오발부민 용액 0.5㎖를 복강내 주사하여 감작시켰다. 오발부민(OVA) 용액 0.5㎖를 림프 소절과 가까운 부위에 추가로 피하 주사하였다(Muise et al., 2002). 감작 후 21일 경과시, 기니아 피그 안구에 상기 용액을 주사하여 반응을 자극하였다. 간단히 말해서, 실험 동물을 타올로 싸서 옆으로 눕혔다. 염수 또는 OVA(염수 중 2.5%) 10㎕를 각각의 눈에 국소 투여한 다음, 손으로 2?3회 눈을 깜박거리도록 만들었다. 제23일에 상기 과정을 다시 반복 수행하였다. 제23일째 되는 날, 반응을 자극한 후 90분 경과시, 발적(스케일 : 0?3 등급), 부종(스케일: 0?3 등급) 및 분비물 분비(스케일: 0?4 등급)에 대한 임상학적 스코어를 매겨 평가하였다. 제23일에 반응을 자극하고 나서 처음 30분 동안 가려움증/긁는 반응을 보이는지 여부를 기록하였다(스케일: 0?3 등급). 제21일?제23일에 전술한 방법을 사용하여 DP₂ 수용체 길항제(화합물 2; {2'-[(N-시클로프로판카보닐-N-에틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산)를 국소 투여하였다[투여 농도 = 눈 하나당 PBS 비이클 중 300ng]. 0.5% 메틸셀룰로스 또는 물 중에서 제조된 화합물 2(10㎎/㎏)를 위관 영양 공급하여 경구 투여하였다. 평균값 ± 평균의 표준 오차를 사용하여 그래프를 작성한 다음, 그래프패드 프리즘으로 일원 배치 분산 분석을 수행하였다.

도 3은, 화합물 2를 국소 투여하였을 때, 발적 및 분비물 배출이 상당 수준 감소하였음과, 항원을 안구 내 투여하여 반응을 자극하였을 때의 누적 임상 스코어를 나타내는 것이다. 안구 부종과 가려움증/긁기 반응도 감소하는 경향을 보였다. 화합물 2를 경구 투여하였을 경우에는 종말점에 전혀 영향을 미치지 못하였다.

실시예 11: 마우스 돼지풀 알러지성 결막염

돼지풀-유도 알러지성 결막염 마우스 모델을 사용하여, DP₂ 수용체 길항제를 눈에 국소 투여하였을 때 이 DP₂ 수용체 길항제가 알러지성 결막염 진행에 미치는 효능을 테스트하였다. 안구 알레르기에 관한 마우스 모델에서 화합물 2를 평가하였다. 이 모델에 있어서, 알러젠(짧은 돼지풀(Short Ragweed), SRW)으로 전신 감작시킨 다음, 다시 동일한 알러젠을 국소 투여하여 반응을 자극시켰다. 감작을 위해서, 수산화알루미늄 25㎕ 중 짧은 돼지풀 알러젠(SRW, Greer, Lenoir, NC, USA) 50㎍의 현탁액(13㎎/㎖, 시그마 알드리치(Sigma Aldrich))을 뒷다리 양 발바닥에 주사하였다(제0일). 제9일?제15일에, 화합물 2(PBS 중 0.3%), 양성 대조군(하이프로멜로스 중 아세트산프레드니솔론 1%) 또는 비이클 대조군(PBS)을 국소 투여하였다(매일 3회씩). 구경 마이크로피펫을 사용하여 마우스 각막(각각의 눈)의 중앙 부분에 상기 물질들을 5㎕씩 국소 투여하였다(점안). 제13일?제15일에, 마우스의 각각의 눈에 5㎕의 PBS 중 1000㎍ SRW 현탁액을 국소 투여하여 반응을 자극하였다. SRW를 매일 새로 제조하여 사용하였다[물질을 혼합한 후 3시간 이내에 사용하였으며, 투여 전에 잘 혼합하여 용액을 균일하게 만들어 사용함]. 마지막으로 반응을 자극한 후 30분 경과시(제15일), 해부 현미경을 사용하여 임상 징후들(분비물 배출, 눈꺼풀 종창 및 충혈, 결막 부종 및 눈을 가늘게 뜨는 행위)에 대해 평가하였다. 눈을 가늘게 뜨는 행위를 제외하고, 측정된 모든 매개 변수를 포함하는 누적 스코어도 기록하였다.

도 5는, 화합물 2를 국소 투여할 경우, 분비물 배출, 눈꺼풀 종창 및 결막 부종을 상당 수준 감소시켰음과, 안구에 항원을 투여하여 반응을 자극한 이후의 누적 임상 스코어를 나타내는 것이다. * P<0.05 대 PBS/RW, 뉴먼-쿨스 검증 이후 분산 분석법(ANOVA) 수행; % P<0.05 대 PBS/RW, t-검정법.

실시예 12: RSV -감염 눈에 관한 마우스 모델

눈을 호흡기 세포 융합 바이러스(RSV)로 감염시킨 마우스 모델을 사용하여, DP₂ 수용체 길항제 화합물을 안구 내 투여할 경우, 이것이 RSV-유도 안구 면역 병리 현상에 미치는 효과를 테스트하였다(Bitko V, et al, J. Virol. 2007;81(2):783-90; Bitko V, et al., Nat. Med. 2005;11(1):50-5). 각각의 마우스 눈에 DP₂ 수용체 길항제 화합물 또는 비이클(멸균 염수) 60ng(부피 = 2㎕)을 국소 투여 처리하였다. 바이러스를 접종한 후 40분 경과시 DP₂ 수용체 길항제 화합물을 주입하였으며, 이후에는 프로토콜 수행 기간 내내(14일) 매일 1회씩 상기 화합물을 주입하였다.

눈에 바이러스와 억제제를 주입하였다. 찰스 리버 레보레토리즈(Charles River Laboratories)로부터 암컷 BALB/c 마우스(6?8주령)를 구입하였다. RSV(장 균주(Long strain), 혈청형 A)를 HEp-2 세포 상에서 성장시킨 다음, 수크로스 층 상에서 농도 10¹¹PFU까지 정제하였다(Bitko et al., Nat. Med. 11 :50-55, 2005). 사용 직전에 필요에 따라서 인산염-완충 염수(PBS) 중에 희석하여 최종 농도 10⁴ PFU/2㎕가 되도록 하였다. 유사하게 희석된 수크로스 용액을 의사-감염 대조군 마우스에 사용하였다. 펜토바비탈(50㎎/㎏)을 복강내 주사하여 마우스를 마취시키고, 2㎕ PBS 중 바이러스를 각막 표면에 수적의 형태로서 떨어뜨리고, 눈꺼풀을 감긴 채 마사지해 주었다. 접종일을 제0일이라고 간주한다. 제0일에 RSV를 접종한 후 40분 경과시, 용액 2㎕을 투여하기 직전에 DP₂ 수용체 길항제 화합물을 PBS 중에 희석하였으며(60ng/2㎕), 이후에는 매일 이와 같이 하였다.

실험 지속 기간: 매일 실험자의 눈으로 마우스 눈을 관찰하였으며, RSV를 접종한 후 수일 경과시마다 샘플을 수집하였다[제 2, 4, 6, 8, 9, 10, 12, 14일 = 총 8회 샘플 수집]. 각각의 데이터 수집 시점에는 3마리의 동물을 대상으로 데이터 수집을 하였는데, 즉, 총 24마리에 DP₂ 수용체 길항제 화합물을, 그리고 총 24마리에는 비이클 대조군을 처리하였다[본 연구에서는 총 48마리의 마우스가 사용됨].

안구 병인론 : 세극등이 장착된 생체 현미경을 사용하여 안구 질병을 평가하였다(Bitko V, et al., J. Virol. 2007;81(2):783-90)15; Girgis et al, Invest. Ophthal. Vis. Sci. 44:1591-1597, 2003). 병인론적 관찰 결과에 스코어를 매겼다[스케일: 0?5 등급; 0 = 눈이 깨끗함; 1 = 눈 가장 자리에 약간의 발적이 관찰됨; 2 = 주사하였을 때, 중간 정도의 발적이 관찰됨; 3 = 결막과 각막에 주사하였을 때, 모양체에 조홍 현상이 관찰됨; 4 = 강한 주사, 일반적으로 점액과 연관된 현상이 관찰됨; 5 = 가장 강한 주사, 점액 형성과 연관된 현상이 관찰됨]. 데이터를 분석하는 사람이 가하여진 처리를 모르는 상태에서 암호화된 방식으로 눈을 관찰하였다. 끈끈한 잔류물 또는 점액이 눈에 존재하는지 여부를 기록하였다. DP₂ 수용체 길항제 화합물을 안구에 투여한 후 모든 관찰일(즉, RSV로 반응을 자극한 후 2?14일)에 병인론적 스코어를 기록하였다. 치료학적으로 유효한 DP₂ 수용체 길항제 화합물은 감염된 눈에 끈끈한 잔류물 및/또는 뮤신이 생성되는 것을 감소시켰다.

인터루킨-4( IL -4) 측정: 폴리트론 균질화기를 사용하여, 용해 완충액(0.5% Triton-X-100, 15mM Tris Cl pH 7.4) 1?3㎖ 중에서 눈 조직을 균질화하였다. 균질화물을 10,000xg에서 10분 동안 원심 분리하고(4℃), 상청액을 -80℃에서 동결시킨 다음, IL-4 추출용으로 준비하였다. 상청액 샘플을 해동시키고, 최종 부피 10%인 얼음 냉각 메탄올로 침전시킨 다음, 이를 30분 동안 얼음에 방치하고 나서, 10,000xg에서 15분 동안 원심 분리하였다. 전술한 바와 같이, 눈 추출물을 사용하여 추출물 중 IL-4 수준을 측정하였다.

RSV RNA 및 단백질: 전술한 바와 같이, RSV는, 웨스턴 블럿과 생바이러스 검정법(플라크 형성 단위;pfu)을 이용하여 다양한 시점에서 안구 조직 내에서 검정하였다. IL-5는 RT-PCR을 통해 정량하였다. RSV RNA 및 단백질을 눈과 폐 내에서 측정하였다(Urnowey et al., BMC Microbiol. 6:26, 2006).

눈을 감염시키면 결국에는 폐까지 전이되어 통상의 호흡기 감염을 일으키게 된다. 몇몇 경우에 있어서, 눈은 RSV가 폐로 진입함에 있어서 입구가 된다. 그러므로, DP₂ 수용체 길항제 화합물을 안구 투여시 바이러스 복제와, 폐 내 바이러스 양에 어떠한 효과를 미치는지 관찰하기 위하여 폐 감염 상태를 모니터하는 것은 흥미로운 일이다. 마우스 폐 조직을 수집하여, 균질물을 만들고, 이를 바이러스 역가에 대해 검정한 다음, 웨스턴 블럿을 수행하였다[Matsuse H, et al. Allergology International 2007; 56:165-169; Bitko V, et al., J. Virol. 2007;81(2):783-90].

통계학적 분석: 병인론적 스코어 및 안구 내 IL-4 농도를 대상으로 이원 분산 분석법을 수행한 다음, 본페로니 방법을 수행하였으며, 이후, 그래프패드 프리즘 소프트웨어(GraphPad Software, San Diego, CA)를 이용하여 분석을 수행하였다.

DP₂ 수용체 길항제(화합물 2; {2'-[(N-시클로프로판카보닐-N-에틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산)는 (A) RSV 감염 눈에 안과 질병 또는 병태가 발생하는 것과, (B) 눈에서 IL-4가 유도되는 것을 감소시켰다(도 4 참조).

실시예 13: 마우스 아만성 스모크 모델에 있어서의 병행 요법

BALB/c 마우스를 몇 개의 군으로 나누어, 24시간 동안 케이지에 넣어 적응시켰다(제0일). 대조군은 공기에 노출시키고, 테스트 군은 필터링하지 않은 담배(7개)로부터 나오는 스모크에 노출시켰다(8일 동안 매일)(제1일~제8일). 마우스를 몇 개의 군으로 나누고, 1일 경과시를 시점으로 하여 13일 경과시까지, 마우스에 DP₂ 수용체 길항제 5-{2-[(N-벤질옥시카보닐-N-에틸-아미노)-메틸]-4-트리플루오로메틸-페닐}-피리딘-3-일)-아세트산(화합물 1; 10㎎/㎏ qd)을 단독으로 투여하거나, 또는 FLAP 억제제 화합물 H (3-(3-(tert-부틸티오)-1-(4-(6-메톡시피리딘-3-일)벤질)-5-((5-메틸피리딘-2-일)메톡시)-1H-인돌-2-일)-2,2-디메틸프로판산(30㎎/㎏, b.i.d.)와 함께 투여하였다. 14일 경과시, 기관지 폐포 세정액(BALF)을 테스트하여, 세포, 시토킨, 케모킨(예를 들어, KC, IL-17, MIP-2, IL-6), 뮤신 및/또는 단백질이 유입되었는지 여부를 확인하였다. 폐를 해부하여 관찰하였다.

도 1은 DP₂ 수용체 길항제를 단독으로 투여하였을 때, 또는 이것과 FLAP 억제제를 함께 투여하였을 때 BALF 중에 존재하는 전 세포, 호중구 및 림프구 수에 미치는 효과를 나타내는 것이다. 도 2는 DP₂ 수용체 길항제를 단독으로 투여하였을 때, 또는 이것과 FLAP 억제제를 함께 투여하였을 때 BALF 중에 존재하는 뮤신에 미치는 효과를 나타내는 것이다. 아만성 스모킹 마우스 모델에 있어서, DP₂ 수용체 길항제 화합물과 FLAP 억제제 화합물이 함께 BALF 중 뮤신 분비에 미치는 효과는 부가적인 것으로서, 즉, 화합물 1과 화합물 H를 함께 사용할 경우 BALF 중 뮤신의 양은, 상기 화합물을 단독으로 사용하는 경우보다 더 많이 감소하였다. 하나의 측면에서, DP₂ 수용체 길항제를, 단독으로 또는 FLAP 억제 화합물과 함께 눈에 국소 투여하였을 때의 효과는 BALF에서 관찰되는 눈에 대한 효과와 유사하였다(예를 들어, 말 그대로 유사할 것으로 예상됨).

실시예 14: 눈에 DP ₂ 수용체 길항제를 국소 투여하였을 때 알러지성 결막염 징후 및 증상을 감소시키는데 미치는 효과를 평가하기 위한 임상 실험

결막염 알러젠을 투여하여 반응을 자극한 후(CAC), 알러지성 결막염(AC)이 발병한 개체의 눈에 DP₂ 수용체 길항제 화합물을 국소 투여하였을 때 안전성과 효능을 평가하기 위하여, 단일 기관, 이중 맹검, 무작위, 양방향 교차, 위약-대조군 연구를 수행하였다. 각각의 피험체에 활성 처리(예를 들어, 눈에 DP₂ 수용체 길항제 화합물의 국소 투여용 제형을 투여함) 또는 위약 처리를 할 것이다.

10명의 피험체(연령 = 18?65세; 성별 = 남성 또는 여성)를 본 연구에 참여시켰다. 모든 피험체는 안구 알레르기(알러지성 결막염 또는 비결막염)에 관한 의학적 병력을 가져야 한다. 피험체의 알레르기 상태는 (1) 계절에 따라 특이적이거나 또는 지속적으로 존재하는 알러젠에 대해 양성 피부 단자 시험을 실시하고, (2) 동일한 알러젠에 대해 양성 안구 알러젠으로 반응을 자극함으로써 확인하였다.

어떠한 피험체도 녹내장, 전안부 또는 후안부 포도막염, 임상학적으로 유의적인 안검염, 여포성 결막염, 홍채염 또는 안구 건조증; 당뇨병성 망막병증, 또는 진행성 망막 질병; 활성 안구 감염증이 발병하지 않았으며; 안구 포진 감염에 대한 양성 병력을 가지지 않았다. 뿐만 아니라, 예전에(무작위화 전 2주 이내) 코르티코스테로이드를 전신 투여 또는 안과학적으로 투여받았거나; 또는 비만 세포 안정화제를 전신 투여 또는 안과학적으로 투여받은 피험체; 무작위화하기 4주 전에 상기도 감염된 피험체, 또는 6개월 이내에 안구 수술을 받았거나, 망막 박리증 병력이 있는 피험체는 본 연구에서 제외하였다. 임신 가능성이 있는 여성은 소변을 사용한 임신 테스트에서 음성 반응으로 기록된 경우에만 실험 대상으로 하였으며, 이와 같은 가임 여성은 연구중 내내 의학적으로 입증된 방법으로 피임을 하도록 하였다. 각각의 피험체로부터 서면 동의서를 받았다.

결막염 알러젠 자극( CAC ) 프로토콜

환자들로부터 인구통계학적 히스토리, 병력 및 투약 경력에 관한 정보를 얻었다. 연구 대상이 될 수 있는 환자들은 피부 테스트에서 이미 양성 반응을 나타내었던 알러젠을 투여받아, 쌍방향으로 CAC가 수행될 것이다. 양성 반응이 관찰될 때까지 10분 간격으로 알러젠을 주입하였다(농도를 증가시키면서 주입). 이후, 환자 및 전문의는 안구 염증 징후 및 증상에 대해 평가하였다: 안구 가려움증, 눈물 흘림 및 발적/작열감[각각의 증상에 대해 5 포인트 스케일: 0(무증상) ? 4(무능화); CAC 이후 3, 7 및 20분, 그리고 12시간 경과시]. 환자의 증상 스코어는 환자에 의해 매겨진 독립적인 스코어를 합한 값이다. AUC 증상 스코어(0?20분)에 의해 측정된 환자의 증상 스코어를 30% 변화시킨 알러젠의 농도(PD 30)를 확립하였다. 이후, 각 환자에 알러젠을 투여하여 자극하였다[제1차 교차 실험 기간 중 제1일 및 제2차 교차 기간 중 제1일에, 농도 PD30]. 알러젠으로 자극한 직후, 각 환자에는 (활성 제제 또는 위약) 처리를 하였다. 교차 실험 기간(제1차 및 제2차) 사이에는 7일간의 세정 기간(wash out period)을 두었다.

1차 연구 종결 시점은 활성 제제 처리된 환자 대 위약 처리된 환자의 증상 스코어(0?20분 경과시 AUC 증상 스코어)에 변화가 생긴 시점으로 하였다. 2차 연구 종결 시점은, 피험체 안구에 나타나는 징후와 증상(환자와 담당 전문의에 의해 평가), 환자의 전반적인 상태 평가 결과, 전문의의 전반적인 상태 평가 결과, 안전성 및 관용성, 비 내 증상, 그리고 누액 분비내 생물 마커를 토대로 결정하였다.

본원에 개시된 실시예와 구체예는 예시적인 목적으로 제공된 것으로서, 당 업자에게 다양하게 제안된 변형예 또는 변화는 본 출원과 이에 첨부된 청구항의 사상과 범위 내에 포함된다. 본원에 있어서, 섹션의 제목은 오로지 발명을 체계적으로 설명하기 위하여 사용한 것으로서, 본원에 개시된 표제를 한정하는 것으로 해석되어서는 안 된다.

Claims (25)

1. 용액, 현탁액, 점안액, 유액, 연고, 겔 또는 삽입물을 제공하기 위한, DP₂ 수용체 길항제 화합물, 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 안과용 약학 조성물로서, 상기 안과용 약학 조성물은 포유동물 눈에 투여하기 적당한 형태를 갖는 것인 안과용 약학 조성물.
2. 제1항에 있어서, 상기 DP₂ 수용체 길항제가 하기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적으로 허용 가능한 용매화물 또는 프로그러그인 안과용 약학 조성물:
   [화학식 I]
   

   

   
   상기 식 중,
   R⁴는 H, 할로겐, -CN, -OH, C₁~C₄알킬, C₁~C₄알콕시, C₁~C₄플루오로알킬, C₁~C₄플루오로알콕시, 또는 C₁~C₄헤테로알킬이고;
   R⁵는 H, 할로겐, -CN, -NO₂, -OH, -OR¹³, -SR¹², -S(=O)R¹², -S(=O)₂R¹², -NHS(=O)₂R¹², -C(=O)R¹², -OC(=O)R¹², -CO₂R¹³, -OCO₂R¹³, -CH(R¹³)₂, -N(R¹³)₂, -C(=O)N(R¹³)₂, -OC(=O)N(R¹³)₂, -NHC(=O)NH(R¹³), -NHC(=O)R¹², -NHC(=O)OR¹², -C(OH)(R¹³)₂, -C₁?C₆알킬, -C₁?C₆플루오로알킬, -C₁?C₆플루오로알콕시, -C₁?C₆알콕시 또는 C₁?C₆헤테로알킬이거나; 또는
   R⁵는 C₃?C₁₀시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C₂?C₁₀헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 페닐, 치환 또는 비치환된 나프틸, 치환 또는 비치환된 모노시클릭 헤테로아릴, 또는 치환 또는 비치환된 비시클릭 헤테로아릴이고, 여기서 R⁵가 치환되는 경우, R⁵는 1개 또는 2개의 R²¹기로 치환되며;
   R²⁰은 C₁?C₄알킬, C₃?C₆시클로알킬, -CH₂O-C₁?C₄알킬, -CH₂O-(치환 또는 비치환된 페닐), -CH(CH₃)-O-(치환 또는 비치환된 페닐), -C(CH₃)₂-O-(치환 또는 비치환된 페닐), -CH₂OCH₂-(치환 또는 비치환된 페닐), -OC₁?C₄알킬, -O-CH₂-(치환 또는 비치환된 페닐), -O-CH(CH₃)-(치환 또는 비치환된 페닐), -NR¹⁶C₁~C₄알킬, -NR¹⁶-CH₂-(치환 또는 비치환된 페닐), 또는 -NR¹⁶-CH(CH₃)-(치환 또는 비치환된 페닐)이고, 여기서 R²⁰의 페닐이 치환되는 경우, 페닐은 1개 또는 2개의 R²¹기로 치환되고;
   R²¹은 각각 독립적으로 할로겐, -OH, -OC₁?C₄알킬, C₁?C₄알킬, 및 -CF₃로부터 선택되며;
   R¹⁶은 H 또는 C₁?C₄알킬이고;
   R¹¹은 C₁?C₄알킬, C₁?C₄플루오로알킬 또는 C₃?C₆시클로알킬이며;
   R¹²는 C₁?C₄알킬, C₁?C₄헤테로알킬 또는 C₁?C₄플루오로알킬이고;
   R¹³은 각각 독립적으로 H, C₁?C₄알킬, C₁?C₄헤테로알킬 및 C₁?C₄플루오로알킬로부터 선택된다.
3. 제1항에 있어서, 상기 DP₂ 수용체 길항제가 라마트로반, AMG 009, AMG 853, WO 09/085177의 화합물 14, AZD1981, AZD8075, AZD5985, ARRY-005, ARRY-006, ARRY-063, ODC9101(OC459), OC499, OC1768, OC2125, OC2184, QAV680, MLN6095, ACT-129968, ADC3680, SAR398171, S555739, AP768, [2'-(3-벤질-1-에틸-우레이도메틸)-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산, {3-[2-tert-부틸설파닐메틸-4-(2,2-디메틸-프로피오닐아미노)-페녹시]-4-메톡시-페닐}-아세트산, TM30642, TM30643, TM30089, TM27632 및 TM3170, {2'-[(N-시클로프로판카보닐-N-에틸-아미노)-메틸]-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산, [2'-[(N-시클로프로판카보닐-N-에틸-아미노)-메틸]-4'-(6-에톡시-피리딘-3-일)-6-메톡시-비페닐-3-일]-아세트산, (5-{2-[(N-벤질옥시카보닐-N-에틸-아미노)-메틸]-4-트리플루오로메틸-페닐}-피리딘-3-일)-아세트산 또는 {8-[(4-플루오로-벤젠설포닐)-메틸-아미노]-6,7,8,9-테트라하이드로-피리도[3,2-b]인돌-5-일}-아세트산, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적으로 허용 가능한 용매화물 또는 프로그러그인 안과용 약학 조성물.
4. 제1항에 있어서, 상기 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제는 pH 조정 성분(pH adjusting component), 공용매, 유화제, 침투 강화제(penetration enhancer), 보존제 시스템 및 완화제, 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 것인 안과용 약학 조성물.
5. 제1항에 있어서, 상기 안과용 약학 조성물은 긴장성 조정 성분(tonicity adjusting component)을 추가로 포함하는 것인 안과용 약학 조성물.
6. 제5항에 있어서, 상기 긴장성 조정 성분이 붕산나트륨, 붕산, 염화나트륨, 염화칼륨, 만니톨, 덱스트로스, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 이들의 혼합물인 안과용 약학 조성물.
7. 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 안과용 약학 조성물에서 DP₂ 수용체 길항제의 농도가 상기 안과용 약학 조성물의 중량을 기준으로 약 0.1~약 10%인 안과용 약학 조성물.
8. 제1항에 있어서, 상기 안과용 약학 조성물은 면역성 질병 또는 병태; 증식성질병 또는 병태; 알러젠 및/또는 자극원과 눈의 접촉에 의한 질병 또는 병태; 비만 세포 매개성 질병 또는 병태; Th2 림프구 매개성 질병 또는 병태; 감염; 또는 이들의 조합으로부터 선택된 안과 질병 또는 병태를 치료 또는 예방하는데 사용되는 것인 안과용 약학 조성물.
9. 제1항에 있어서, 상기 안과용 약학 조성물은 노인성 황반 변성, 알러지성 결막염, 호산구성 각막염, 전안부 반흔(anterior segment scarring), 안검염, 안검 결막염, 수포성 질환, 반흔성 유천포창, 결막 흑색종, 결막염, 콘택트 렌즈-관련된 거대 유두상 결막염, 당뇨병성 망막병증, 안구 건조증, 상공막염, 녹내장, 신경교증, 환상 육아종, 그레이브스 눈병, 안구내 흑색종, 각막염, 각결막염, 통증, 검열반, 수술후 통증, 증식성 유리체 망막병증, 군날개(pterygia), 반흔, 공막염, 쇼그렌 증후군(Sjogren's syndrome), 포도막염, 춘계 각결막염 또는 이들의 조합을 치료 또는 예방하는데 사용되는 것인 안과용 약학 조성물.
10. 포유동물에서 안과 질병 또는 병태의 치료 또는 예방에서의 DP₂ 수용체 길항제 화합물의 용도.
11. 제10항에 있어서, 상기 DP₂ 수용체 길항제 화합물은 포유동물의 눈에 투여하기 적당한 형태로 존재하는 것인 것인 용도.
12. 제11항에 있어서, 상기 DP₂ 수용체 길항제 화합물은 안과 용액, 안과 현탁액, 안과 점안액, 안과 유액, 안과 연고, 안과 겔 또는 안과 삽입물의 형태로 존재하는 것인 용도.
13. 제11항에 있어서, 상기 DP₂ 수용체 길항제 화합물은 이식, 삽입, 주사, 분무, 세정 또는 이들의 조합을 통해 포유동물의 눈에 투여되는 것인 용도.
14. 제10항에 있어서, 상기 안과 질병 또는 병태가 면역성 질환; 증식성 질환; 알러젠 및/또는 자극원과 눈의 접촉에 의한 질환; 비만 세포 매개성 질병 또는 병태; Th2 림프구 매개성 질병 또는 병태; 감염; 또는 이들의 조합인 용도.
15. 제10항에 있어서, 상기 안과 질병 또는 병태가 노인성 황반 변성, 알러지성 결막염, 호산구성 각막염, 전안부 반흔, 안검염, 안검 결막염, 수포성 질환, 반흔성 유천포창, 결막 흑색종, 결막염, 콘택트 렌즈-관련된 거대 유두상 결막염, 당뇨병성 망막병증, 안구 건조증, 상공막염, 녹내장, 신경교증, 환상 육아종, 그레이브스 눈병, 안구내 흑색종, 각막염, 각결막염, 통증, 검열반, 수술후 통증, 증식성 유리체 망막병증, 군날개, 반흔, 공막염, 쇼그렌 증후군, 포도막염, 춘계 각결막염 또는 이들의 조합인 용도.
16. 제10항에 있어서, 상기 안과 질병 또는 병태가 안구 가려움증 또는 안구 염증인 용도.
17. 제10항에 있어서, 상기 안과용 약학 조성물은 포유동물의 눈에서 발생하는 발적(redness), 자극, 종창, 누액 분비 또는 이들의 조합의 치료 또는 예방에 사용되는 것인 용도.
18. 제10항 내지 제17항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 치료 또는 예방은 제2 치료제의 용도를 추가로 포함하는 것인 용도.
19. 제18항에 있어서, 상기 제2 치료제가 항생제, 항진균제, 스테로이드성 소염제, 비스테로이드성 소염제, 항바이러스제, 알파 작동제, 베타 차단제, 탄산 탈수 효소 억제제, 프로스타글란딘, 혈관 신생 억제제, 로테프레드놀 에타보네이트, 비만 세포 안정화제, 사이클로스포린, 또는 루코트리엔 조절제인 용도.
20. 제18항에 있어서, 상기 제2 치료제가 5-리폭시게나제(5-LO) 억제제, 5-리폭시게나제 활성화 단백질(FLAP) 억제제 및 루코트리엔 수용체 길항제로부터 선택되는 루코트리엔 조절제인 용도.
21. 하기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적으로 허용 가능한 용매화물 또는 프로그러그:
    [화학식 I]
    

    

    
    상기 식 중,
    R⁴는 H, 할로겐, -CN, -OH, C₁~C₄알킬, C₁~C₄알콕시, C₁~C₄플루오로알킬, C₁~C₄플루오로알콕시, 또는 C₁~C₄헤테로알킬이고;
    R⁵는 C₃?C₁₀시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C₂?C₁₀헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 페닐, 치환 또는 비치환된 나프틸, 치환 또는 비치환된 모노시클릭 헤테로아릴, 또는 치환 또는 비치환된 비시클릭 헤테로아릴이며, 여기서 R⁵가 치환되는 경우, R⁵는 1개 또는 2개의 R²¹기로 치환되며;
    R²⁰은 C₁?C₄알킬, C₃?C₆시클로알킬, -CH₂O-C₁?C₄알킬, -CH₂O-(치환 또는 비치환된 페닐), -CH(CH₃)-O-(치환 또는 비치환된 페닐), -C(CH₃)₂-O-(치환 또는 비치환된 페닐), -CH₂OCH₂-(치환 또는 비치환된 페닐), -OC₁?C₄알킬, -O-CH₂-(치환 또는 비치환된 페닐), -O-CH(CH₃)-(치환 또는 비치환된 페닐), -NR¹⁶C₁~C₄알킬, -NR¹⁶-CH₂-(치환 또는 비치환된 페닐), 또는 -NR¹⁶-CH(CH₃)-(치환 또는 비치환된 페닐)이고, 여기서 R²⁰의 페닐이 치환되는 경우, 페닐은 1개 또는 2개의 R²¹기로 치환되고;
    R²¹은 각각 독립적으로 할로겐, -OH, -OC₁?C₄알킬, C₁?C₄알킬, 및 -CF₃로부터 선택되며;
    R¹⁶은 H 또는 C₁?C₄알킬이고;
    R¹¹은 C₁?C₄알킬, C₁?C₄플루오로알킬 또는 C₃?C₆시클로알킬이며;
    R¹²는 C₁?C₄알킬, C₁?C₄헤테로알킬 또는 C₁?C₄플루오로알킬이고;
    R¹³은 각각 독립적으로 H, C₁?C₄알킬, C₁?C₄헤테로알킬 및 C₁?C₄플루오로알킬로부터 선택된다.
22. 제21항에 있어서, R⁴는 H, F, Cl, Br, -OH, -CH₃, -OCH₃, -CF₃ 또는 -OCF₃이고; R¹¹은 -CH₃, -CH₂CH₃, -CF₃, -CH₂CF₃, 시클로프로필, 시클로부틸, 또는 시클로펜틸이며; R⁵는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모폴리닐, 피페라지닐, 티오모폴리닐, 또는 페닐, 나프틸, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미디닐, 트리아지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐 및 퀴녹살리닐로부터 선택되는 치환 또는 비치환된 기이며, 여기서 R⁵가 치환되는 경우, R⁵는 1개 또는 2개의 R²¹기로 치환되는 것인 화합물.
23. 제22항에 있어서, R⁴는 F, Cl, Br, -CH₃, -OCH₃, -CF₃ 또는 -OCF₃이고; R¹¹은 -CH₃, -CH₂CH₃ 또는 -CH₂CF₃이며; R⁵는 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미디닐, 퀴놀리닐 및 이소퀴놀리닐로부터 선택되는 치환 또는 비치환된 기이며, 여기서 R⁵가 치환되는 경우, R⁵는 1개 또는 2개의 R²¹기로 치환되고; R²⁰은 -CH₃, 시클로프로필, -CH₂OCH₃, -CH₂O-(치환 또는 비치환된 페닐), -CH₂OCH₂-(치환 또는 비치환된 페닐)이며, 여기서 R²⁰의 페닐이 치환되는 경우, 페닐은 1개 또는 2개의 R²¹기로 치환되는 것인 화합물.
24. 제21항에 있어서, 상기 화합물이 [2'-[(N-시클로프로판카보닐-N-에틸-아미노)-메틸]-4'-(6-에톡시-피리딘-3-일)-6-메톡시-비페닐-3-일]-아세트산, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적으로 허용 가능한 용매화물 또는 프로그러그인 화합물.
25. 제21항에 있어서, 상기 화합물이 [2'-[(N-시클로프로판카보닐-N-에틸-아미노)-메틸]-4'-(6-에톡시-피리딘-3-일)-6-메톡시-비페닐-3-일]-아세트산, 나트륨 염인 화합물.

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