JP2020531511A - 眼球用医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2017年8月24日に出願された米国仮出願第62/549,872号に対する優先権を主張する。
本発明は、国立衛生研究所の認可を受け、助成金番号EY13574、DK72517、EB00415、DK35124、及びDK101373、ならびにUCSF−CTSI助成金UL1 TR000004の下、政府支援によって行われた。政府は本発明に一定の権利を有する。
本開示は、涙液産生の増加を必要とする患者の目における涙液産生を、患者の目に対し、涙液産生を増加させるための活性薬剤を含む医薬組成物を1日1回または1日2回局所投与することにより増加させる方法であって、活性薬剤が、式(I)の化合物、式(II)の化合物、式(III)の化合物、式(IV)の化合物、化合物A、化合物B、化合物C、化合物D、化合物E、または前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩を含む、方法を提供する。諸実施形態において、活性薬剤は式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩である。諸実施形態において、活性薬剤は式(II)の化合物またはその医薬的に許容される塩である。諸実施形態において、活性薬剤は式(III)の化合物またはその医薬的に許容される塩である。諸実施形態において、活性薬剤は式(IV)の化合物またはその医薬的に許容される塩である。諸実施形態において、活性薬剤は化合物Aまたはその医薬的に許容される塩である。諸実施形態において、活性薬剤は化合物Bまたはその医薬的に許容される塩である。諸実施形態において、活性薬剤は化合物Cまたはその医薬的に許容される塩である。諸実施形態において、活性薬剤は化合物Dまたはその医薬的に許容される塩である。諸実施形態において、活性薬剤は化合物Eまたはその医薬的に許容される塩である。諸実施形態において、医薬組成物は液体医薬組成物である。諸実施形態において、液体医薬組成物は溶液、懸濁液、または乳濁液である。諸実施形態において、液体医薬組成物は水性溶液である。諸実施形態において、液体医薬組成物は懸濁液であり、活性薬剤は微粒子化されている。諸実施形態において、医薬組成物はさらに、医薬的に許容される賦形剤を含む。諸実施形態において、医薬的に許容される賦形剤は安定化剤、共溶媒、またはこれらの組合せである。諸実施形態において、本方法は、医薬組成物を目の結膜に局所投与することを含む。諸実施形態において、本方法は、医薬組成物を目の結膜嚢に局所投与することを含む。諸実施形態において、医薬組成物は1日1回投与される。諸実施形態において、医薬組成物は1日2回投与される。諸実施形態において、組成物は約14日間投与される。諸実施形態において、組成物は約1ヵ月間投与される。諸実施形態において、本方法はさらに、上皮性ナトリウムチャネル阻害薬、リンパ球機能関連抗原1アンタゴニスト、抗炎症剤、コリン作動性アゴニスト、ステロイド、抗生物質、またはこれらの2つ以上の組合せを投与することを含む。諸実施形態において、上皮性ナトリウムチャネル阻害薬はアミロライドであり、このとき、リンパ球機能関連抗原1アンタゴニストはリフィテグラストであり、抗炎症剤はシクロスポリンであり、コリン作動性アゴニストはピロカルピンまたはセビメリンであり、ステロイドはコルチコステロイドである。諸実施形態において、患者はヒトである。諸実施形態において、患者の目における開回路経上皮電位差は対照のものよりも低い。諸実施形態において、本方法はさらに、異なる溶液との接触に応答した際の患者の目の表面における開回路経上皮電位差の変化を測定することと、結果を対照と比較することとを含む。
本開示は、活性薬剤の治療有効量と医薬的に許容される担体とを含む局所用医薬組成物であって、活性薬剤が、式(I)の化合物、式(II)の化合物、式(III)の化合物、式(IV)の化合物、化合物A、化合物B、化合物C、化合物D、化合物E、または前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩である、局所用医薬組成物を提供する。諸実施形態において、活性薬剤は式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩である。諸実施形態において、活性薬剤は式(II)の化合物またはその医薬的に許容される塩である。諸実施形態において、活性薬剤は式(III)の化合物またはその医薬的に許容される塩である。諸実施形態において、活性薬剤は式(IV)の化合物またはその医薬的に許容される塩である。諸実施形態において、活性薬剤は化合物Aまたはその医薬的に許容される塩である。諸実施形態において、活性薬剤は化合物Bまたはその医薬的に許容される塩である。諸実施形態において、活性薬剤は化合物Cまたはその医薬的に許容される塩である。諸実施形態において、活性薬剤は化合物Dまたはその医薬的に許容される塩である。諸実施形態において、活性薬剤は化合物Eまたはその医薬的に許容される塩である。諸実施形態において、医薬組成物は液体医薬組成物である。諸実施形態において、液体医薬組成物は溶液、懸濁液、または乳濁液である。諸実施形態において、液体医薬組成物は水性溶液である。諸実施形態において、液体医薬組成物は懸濁液であり、活性薬剤は微粒子化されている。諸実施形態において、医薬組成物はさらに、医薬的に許容される賦形剤を含む。諸実施形態において、医薬的に許容される賦形剤は安定化剤、共溶媒、またはこれらの組合せである。
参考文献15に記載のように、塩基条件下での塩化シアヌルとメチルアミン、2,2,3,3−テトラフルオロプロパノール、及びアニリンとのステップワイズ置換反応によって化合物Aを合成し、フラッシュクロマトグラフィー(1:2の酢酸エチル:ヘキサン)により>95%まで精製した。化合物Aを10mMジメチルスルホキシド(DMSO)ストック溶液として調製した。眼用製剤は、pH7.40における0.3%カルボキシメチルセルロース(CMC(高粘度)(VWR,Radnor,PA))と0.015%塩化ベンザルコニウム(BAC)保存料と1% DMSOとを含有する0.22μm濾過リンゲル液を含有した。一部の試験では高濃度のCMC(0.665%)を使用して粘度を増加させた。
マウスで確立された手順を修正した手順を用いて、麻酔下ウサギにおける眼球表面の開回路経上皮電位差(PD(mV))を継続的に測定した。(参考文献8)ウサギに挿管しイソフルランで麻酔をかけ、呼吸数、血圧、及び体温をモニターした。PD記録については、重力マルチリザーバーピンチバルブシステム(ALA Scientific,Westbury,NY)及び可変流蠕動ポンプ(媒体流モデル;Thermo Fisher Scientific,Fair Lawn,NJ)を用いて、溶液(下記参照)を、PE−90プラスチックチューブを介し10mL/分で連続的に灌流した。プローブカテーテルを調整可能な定位フレーム上に固定し、チップを溶液に浸漬して眼球表面に接触させた。液流出を伴わずに角膜、眼球結膜、及び眼瞼結膜と接触した灌流体積をほぼ一定に維持するため、眼窩から3mmに配置した1/8インチのチューブ(内径3/32インチ)を用いて、継続的吸込(低出力壁バキューム)により過剰な液を吸引した。測定電極を灌流カテーテルに接触させ、高インピーダンス電圧計(IsoMilivolt Meter;World Precision Instruments,Sarasota,FL)に接続した。参照電極は、生理食塩水で満たした25ゲージの翼状針を用いて腹部に皮下挿入して接地した。測定電極及び参照電極は、3M KCl寒天橋を伴うAg/AgClからなった。
短絡回路電流は、修正を伴った記載16の通りに単離直後のウサギ結膜内で測定した。ウサギは、耳辺縁静脈に150mg/kg euthasolを注射することにより安楽死させた。結膜上皮の完全性を保持するため、眼球全体を無傷の眼瞼と共に眼窩から取り出した。10分以内に円蓋部及び眼瞼結膜のシートを切開し、P2304組織スライダー(Physiologic Instruments,San Diego,CA)に載せ、Ussingチャンバーに入れた。頂端及び側底のチャンバーは以下を含有した(mM): 120NaCl、3KCl、1CaCl2、1MgCl2、10グルコース、25NaHCO3、及び5HEPES(pH7.4)。溶液を95% O2/5% CO2で通気し37℃に維持した。Ag/AgCl電極及び3M KCl寒天橋を介しヘミチャンバーをDVC−1000電圧クランプ(World Precision Instruments Inc.,Sarasota,FL)に接続した。
麻酔下シルマー涙試験(STT,Eagle Vision,Memphis TN)を用いて涙液産生を測定した。流涙反射を最小化するため、0.5%プロパラカイン塩酸塩(Akorn,Lake Forest,IL)1滴を角膜表面に投与し、過剰な液はアイスピアスポンジ(Fine Science Tools,Foster City,CA)を用いて内眼角で吸収した。5分後、ノッチ付きストリップを円蓋部結膜の下外側に挿入し、外側角膜との接触を維持した。5分後に青色色素外観により示されるストリップの濡れた長さ(mm)を読み取った。
結膜嚢に化合物A製剤(もしくはビヒクル単独)の1つの30μL液滴を適用する前と、適用してから1、3、6、9、12、及び24時間後とに連続的STT測定を行った。所与の処置の対側効果の潜在可能性を制御するため、両方の目に同じ処置を行った。
化合物Aを、単回の3nmol局所用量から15分、1時間、2時間、6時間、及び24時間後における液体クロマトグラフィー/質量分析(LC/MS)により定量化した。指示時間に化合物Aを回収するため、50μLガラス毛細管を用いて、手動による眼瞼瞬目の後、外眼角及び内眼角から回収した溶液に対し30μL無菌PBSの眼洗浄を3回行った。プールした洗浄液を3倍体積の酢酸エチルで希釈し、13,000rpmで15分間遠心処理し、収集した上清をLC/MS(Waters 2695 HPLC及びMicromass ZQ)により分析した。14LCはXterra MS C18カラム(2.1mm×100mm、3.5μm)上で0.2mL/分の水/0.1%ギ酸含有アセトニトリル、12分の直線勾配、5−95%アセトニトリルにより行った。
慢性処置試験では、目の処置を上述のように1日2回28日間行った。STT、眼内圧(IOP)、及び中心角膜厚を第0日、第7日、第14日、第21日、及び第28日に測定した。スリットランプ検査は、第0日、第14日、及び第28日に、処置状態を知らされていない委員会認定の眼科医が実施した。STTはその日の最初の処置から1時間後(午前9時)に行った。IOPはTonolab反跳式眼圧計(Colonial Medical Supply,Windham,NH)により測定した。中心角膜厚はCorneo−Gage Plus 2パキメーター(Sonogage Inc.,Cleveland,OH)を用いて測定した。スリットランプ検査については、リサミングリーンストリップ(GreenGlo,HUB Pharmaceuticals LLC,Rancho Cucamonga,CA)を25mLの潤滑性点眼薬で濡らし、次いで下円蓋部に穏やかに適用した。1分後、目の写真をデジタルカメラで撮影し、記載の通りに1712点尺度に従って染色を評価した。角膜の各四分円を3点尺度に基づいて盲検的様式で次のようにスコア化した:グレード0(染色なし);グレード1(まばらな染色(表面全体の25%未満を含む));グレード2(点状に広がった染色(25〜75%));及びグレード3(点状の染色が合体している(≧75%))。グレードの合計は、4つの四分円全てからのスコアの和として報告され、0〜12を範囲とする。結膜充血、結膜浮腫、眼脂、角膜の濁りもしくは血管新生、前房細胞反応もしくは前房フレア、虹彩の血管新生、水晶体不透明化、または赤色反射の消失を、それぞれ、4点尺度(ゼロが正常)に基づいた修正版McDonald‐Shadduck尺度を用いて評価した。
慢性的に処置した目のサブセットを、PBS、次いで4%パラホルムアルデヒドによる経心灌流の後、無傷の眼瞼と共に摘出し、30%スクロース中4℃で一晩放置した。目をOCTに包埋し、中心角膜、後極、及び上下の円蓋部/眼瞼を通るように切開した。凍結切片(8μm厚さ)を、標準的なプロトコルを用いてヘマトキシリン・エオシン(H&E)で染色した。
データを平均±S.E.M.として提示する。GraphPad Prismソフトウェア(GraphPad,San Diego,CA)を用いて統計分析を実施した。2方向ANOVA及びダネット事後分析により、連続的涙体積測定、IOP、及び角膜厚を分析した。
化合物Aはウサギ眼球表面のCFTRクロライドコンダクタンスを活性化する。
ウサギの涙液産生を増大する化合物Aの効果を試験した。先行研究により、化合物Aを安定的に可溶化しマウスに局所送達する際に有効な製剤が同定されている(0.015% BAC及び1% DMSOを含有するリンゲル液中0.325% CMC)。15化合物A 3nmolを単回適用(10μLの100μM溶液)することで、涙体積はビヒクルと比較して少なくとも9時間の間約60%増加した(図3A)。用量依存試験からは、化合物A 1.5nmolの場合、化合物A 6nmolと活性は同様であるものの活性の持続期間は低減することが示され、化合物A 0.75nmolの場合、涙液産生の有意な増加は示されなかった(図3B)。化合物Aの眼球表面滞留時間を潜在的に増加させるために、化合物A 3nmolを(0.3%の代わりに)0.625% CMCを含有する粘性のより高い製剤で送達した場合、化合物の効果は変化しなかった(図3C)。
涙液の薬物動態を、化合物A 3nmolの単回局所用量後の指定された時間に行った3回の目洗浄で回収した材料のLC/MS分析により測定した。図4Aは元のLC/MSデータと、回収した化合物Aの量を推測する元となる標準曲線とを示している。図4Bは、涙液から回収した化合物Aにおける指数関数に近似した減少を示している(黒丸、左軸)。図2AにおけるSTT測定から推測される涙体積を用いて、涙液中で対応する化合物濃度(白丸、右縦軸)を推定した。これらの結果は、化合物Aが、3nmol用量の投与から少なくとも数時間の間、涙液中で予測される治療濃度で保たれるという結論を支持するものである。
化合物Aの反復局所送達(3nmol、1日2回28日間)により、タキフィラキシーを伴わず持続的様式で涙体積が増大した(図5A)。ビヒクル及び化合物Aで処置した目を比較したところ、IOP(図5B)にも中心角膜厚(図5C)にも有意差は見られなかった。局所投与後の明らかな急性的眼球刺激作用は観察されなかった。これは、過度の瞬目も挙動の変化もなかったことにより立証される。スリットランプ評価からは、結膜充血、前房炎症、または水晶体不透明化の根拠は示されなかった。リサミングリーン染色からは、ビヒクル及び化合物Aで処置した目における眼球表面の損傷は示されなかった(図6A)。組織診断からは、第28日における角膜または結膜の病理学的変化は示されず(図6E)、水晶体、毛様体、または網膜についても同様であった(示されず)。
機能的データからは、化合物Aに曝露した後のウサギ眼球表面におけるCFTRクロライドチャネルの迅速で長期的な活性化が示された。化合物A 3nmolの単回局所用量は、少なくとも9時間の涙分泌の実質的かつ持続的な増加をもたらした。この用量は、ヒトのドライアイに換算した場合、1日1回または2回の投薬で治療効果が得られると考えられる。9時間にわたる涙液産生の持続的増大(STTによれば平均5.3mm)は、報告されているSTT湿潤性と体積との関係を用いると、涙液体積の2.7μLの増加に対応する。参考文献18。
要約すると、ナノモル効力を有する小分子CFTR活性化物質は、ウサギにおいて、単回用量の局所投与後に持続的な涙液過剰分泌をもたらすのに有効であった。1日2回28日間の治療用量の投与では、化合物活性は漸減せず、眼球毒性の徴候は観測されず、化合物は目以外において検出不可能であった。したがって、化合物Aは、単独で、または他のドライアイ薬剤と組み合わせた場合において、ヒトのドライアイ障害の安全かつ有効な療法であると考えられる。
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実施形態P1.涙液産生の増加を必要とする患者の目における前記涙液産生を増加させる方法であって、前記患者の前記目に対し、涙液産生を増加させるための活性薬剤の少なくとも約5マイクログラムを含む医薬組成物を局所投与することを含み、前記活性薬剤が、式(I)の化合物、式(II)の化合物、式(III)の化合物、式(IV)の化合物、化合物A、化合物B、化合物C、化合物D、化合物E、または前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩である、前記方法。
(i)異なる溶液との接触に応答した際の前記患者の眼球表面における開回路経上皮電位差の変化を測定すること;
(ii)異なる溶液との接触に応答した際の前記開回路経上皮電位差の前記変化を対照と比較すること;及び
(iii)前記開回路経上皮電位差の前記変化が前記対照のものよりも小さい場合に、前記患者が眼球表面膜輸送の前記修飾薬を用いて処置されるべきであると同定すること。
(i)異なる溶液との接触に応答した際の前記患者の眼球表面における開回路経上皮電位差の変化を測定すること;
(ii)異なる溶液との接触に応答した際の前記開回路経上皮電位差の前記変化を対照と比較すること;及び
(iii)前記開回路経上皮電位差の前記変化が前記対照のものよりも小さい場合に、前記患者が細胞内シグナリングの前記修飾薬を用いて処置されるべきであると同定すること。
実施形態1.涙液産生の増加を必要とする患者を処置する方法であって、前記患者の目に対し、下記からなる群より選択される少なくとも1つの化合物の少なくとも約5マイクログラムを局所投与することを含む、前記方法:
(a)式(I)の化合物、またはその医薬的に許容される塩:
R1は、
(i)水素であるか、
(ii)R1及びR6は連結して、これらが接続している原子と共に、置換もしくは非置換のC8−C10ヘテロシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のC8−C10ヘテロアリールを形成するか、あるいは
(iii)R1及びR9は連結して、これらが接続している原子と共に、置換もしくは非置換のC8−C10ヘテロシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のC8−C10ヘテロアリールを形成し、
R2はC2−C4ハロアルキルであり、
R3は水素またはC1−C3アルキルであり、
R4は水素またはC1−C3アルキルであり、
R6は、
(i)水素であるか、または
(ii)R1及びR6は連結して、これらが接続している原子と共に、置換もしくは非置換のC8−C10ヘテロシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のC8−C10ヘテロアリールを形成し、
R9は、
(i)水素であるか、または
(ii)R1及びR9は連結して、これらが接続している原子と共に、置換もしくは非置換のC8−C10ヘテロシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のC8−C10ヘテロアリールを形成する);
(b)式(II)の化合物、またはその医薬的に許容される塩:
R1及びR6は連結して、これらが接続している原子と共にC9ヘテロアリールを形成し、このときR1及びR6は−X1−CH−X2−(式中、X1及びX2は、各々独立的に−O−、−N=、または−S−である)であり、
R1及びR9は連結して、これらが接続している原子と共にC9ヘテロアリールを形成し、このときR1及びR9は−X1−CH−X2−(式中、X1及びX2は、各々独立的に−O−、−N=、または−S−である)であり、
R2は−CH(CF3)2または−CH2CF2CF2Hであり、
R3は水素、メチル、またはエチルであり、
R4は水素、メチル、またはエチルであり、
R6は、
(i)水素であるか、または
(ii)R1及びR6は連結して、これらが接続している原子と共にC9ヘテロアリールを形成し、このときR1及びR6は−X1−CH−X2−であり、X1は−O−もしくは−N=であり、X2は=N−もしくは−O−であり、
R9は、
(i)水素であるか、または
(ii)R1及びR9は連結して、これらが接続している原子と共にC9ヘテロアリールを形成し、このときR1及びR9は−X1−CH−X2−であり、X1は−O−もしくは−N=であり、X2は=N−もしくは−O−である);
(c)式(III)の化合物、またはその医薬的に許容される塩:
R2は−CH(CF3)2または−CH2CF2CF2Hであり、
R3は水素、メチル、またはエチルであり、
R4は水素、メチル、またはエチルである);
(d)式(IV)の化合物、またはその医薬的に許容される塩:
R2は−CH(CF3)2または−CH2CF2CF2Hであり、
R4は水素、メチル、またはエチルである);
(e)次式を有する化合物A:
(f)次式を有する化合物B:
(g)次式を有する化合物C:
(h)次式を有する化合物D:
またはその医薬的に許容される塩;ならびに
(i)次式を有する化合物E:
(a)式(I)の化合物、またはその医薬的に許容される塩:
R1は、
(i)水素であるか、
(ii)R1及びR6は連結して、これらが接続している原子と共に、置換もしくは非置換のC8−C10ヘテロシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のC8−C10ヘテロアリールを形成するか、あるいは
(iii)R1及びR9は連結して、これらが接続している原子と共に、置換もしくは非置換のC8−C10ヘテロシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のC8−C10ヘテロアリールを形成し、
R2はC2−C4ハロアルキルであり、
R3は水素またはC1−C3アルキルであり、
R4は水素またはC1−C3アルキルであり、
R6は、
(i)水素であるか、または
(ii)R1及びR6は連結して、これらが接続している原子と共に、置換もしくは非置換のC8−C10ヘテロシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のC8−C10ヘテロアリールを形成し、
R9は、
(i)水素であるか、または
(ii)R1及びR9は連結して、これらが接続している原子と共に、置換もしくは非置換のC8−C10ヘテロシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のC8−C10ヘテロアリールを形成する);
(b)式(II)の化合物、またはその医薬的に許容される塩:
R1及びR6は連結して、これらが接続している原子と共にC9ヘテロアリールを形成し、このときR1及びR6は−X1−CH−X2−(式中、X1及びX2は、各々独立的に−O−、−N=、または−S−である)であり、
R1及びR9は連結して、これらが接続している原子と共にC9ヘテロアリールを形成し、このときR1及びR9は−X1−CH−X2−(式中、X1及びX2は、各々独立的に−O−、−N=、または−S−である)であり、
R2は−CH(CF3)2または−CH2CF2CF2Hであり、
R3は水素、メチル、またはエチルであり、
R4は水素、メチル、またはエチルであり、
R6は、
(i)水素であるか、または
(ii)R1及びR6は連結して、これらが接続している原子と共にC9ヘテロアリールを形成し、このときR1及びR6は−X1−CH−X2−であり、X1は−O−もしくは−N=であり、X2は=N−もしくは−O−であり、
R9は、
(i)水素であるか、または
(ii)R1及びR9は連結して、これらが接続している原子と共にC9ヘテロアリールを形成し、このときR1及びR9は−X1−CH−X2−であり、X1は−O−もしくは−N=であり、X2は=N−もしくは−O−である);
(c)式(III)の化合物、またはその医薬的に許容される塩:
R2は−CH(CF3)2または−CH2CF2CF2Hであり、
R3は水素、メチル、またはエチルであり、
R4は水素、メチル、またはエチルである);
(d)式(IV)の化合物、またはその医薬的に許容される塩:
R2は−CH(CF3)2または−CH2CF2CF2Hであり、
R4は水素、メチル、またはエチルである);
(e)次式を有する化合物A:
(f)次式を有する化合物B:
(g)次式を有する化合物C:
(h)次式を有する化合物D:
(i)次式を有する化合物E:
(a)式(I)の化合物、またはその医薬的に許容される塩:
R1は、
(i)水素であるか、
(ii)R1及びR6は連結して、これらが接続している原子と共に、置換もしくは非置換のC8−C10ヘテロシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のC8−C10ヘテロアリールを形成するか、あるいは
(iii)R1及びR9は連結して、これらが接続している原子と共に、置換もしくは非置換のC8−C10ヘテロシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のC8−C10ヘテロアリールを形成し、
R2はC2−C4ハロアルキルであり、
R3は水素またはC1−C3アルキルであり、
R4は水素またはC1−C3アルキルであり、
R6は、
(i)水素であるか、または
(ii)R1及びR6は連結して、これらが接続している原子と共に、置換もしくは非置換のC8−C10ヘテロシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のC8−C10ヘテロアリールを形成し、
R9は、
(i)水素であるか、または
(ii)R1及びR9は連結して、これらが接続している原子と共に、置換もしくは非置換のC8−C10ヘテロシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のC8−C10ヘテロアリールを形成する);
(b)式(II)の化合物、またはその医薬的に許容される塩:
R1及びR6は連結して、これらが接続している原子と共にC9ヘテロアリールを形成し、このときR1及びR6は−X1−CH−X2−(式中、X1及びX2は、各々独立的に−O−、−N=、または−S−である)であり、
R1及びR9は連結して、これらが接続している原子と共にC9ヘテロアリールを形成し、このときR1及びR9は−X1−CH−X2−(式中、X1及びX2は、各々独立的に−O−、−N=、または−S−である)であり、
R2は−CH(CF3)2または−CH2CF2CF2Hであり、
R3は水素、メチル、またはエチルであり、
R4は水素、メチル、またはエチルであり、
R6は、
(i)水素であるか、または
(ii)R1及びR6は連結して、これらが接続している原子と共にC9ヘテロアリールを形成し、このときR1及びR6は−X1−CH−X2−であり、X1は−O−もしくは−N=であり、X2は=N−もしくは−O−であり、
R9は、
(i)水素であるか、または
(ii)R1及びR9は連結して、これらが接続している原子と共にC9ヘテロアリールを形成し、このときR1及びR9は−X1−CH−X2−であり、X1は−O−もしくは−N=であり、X2は=N−もしくは−O−である);
(c)式(III)の化合物、またはその医薬的に許容される塩:
R2は−CH(CF3)2または−CH2CF2CF2Hであり、
R3は水素、メチル、またはエチルであり、
R4は水素、メチル、またはエチルである);
(d)式(IV)の化合物、またはその医薬的に許容される塩:
R2は−CH(CF3)2または−CH2CF2CF2Hであり、
R4は水素、メチル、またはエチルである);
(e)次式を有する化合物A:
(f)次式を有する化合物B:
(g)次式を有する化合物C:
(h)次式を有する化合物D:
(i)次式を有する化合物E:
(a)式(I)の化合物、またはその医薬的に許容される塩:
R1は、
(i)水素であるか、
(ii)R1及びR6は連結して、これらが接続している原子と共に、置換もしくは非置換のC8−C10ヘテロシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のC8−C10ヘテロアリールを形成するか、あるいは
(iii)R1及びR9は連結して、これらが接続している原子と共に、置換もしくは非置換のC8−C10ヘテロシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のC8−C10ヘテロアリールを形成し、
R2はC2−C4ハロアルキルであり、
R3は水素またはC1−C3アルキルであり、
R4は水素またはC1−C3アルキルであり、
R6は、
(i)水素であるか、または
(ii)R1及びR6は連結して、これらが接続している原子と共に、置換もしくは非置換のC8−C10ヘテロシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のC8−C10ヘテロアリールを形成し、
R9は、
(i)水素であるか、または
(ii)R1及びR9は連結して、これらが接続している原子と共に、置換もしくは非置換のC8−C10ヘテロシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のC8−C10ヘテロアリールを形成する);
(b)式(II)の化合物、またはその医薬的に許容される塩:
R1及びR6は連結して、これらが接続している原子と共にC9ヘテロアリールを形成し、このときR1及びR6は−X1−CH−X2−(式中、X1及びX2は、各々独立的に−O−、−N=、または−S−である)であり、
R1及びR9は連結して、これらが接続している原子と共にC9ヘテロアリールを形成し、このときR1及びR9は−X1−CH−X2−(式中、X1及びX2は、各々独立的に−O−、−N=、または−S−である)であり、
R2は−CH(CF3)2または−CH2CF2CF2Hであり、
R3は水素、メチル、またはエチルであり、
R4は水素、メチル、またはエチルであり、
R6は、
(i)水素であるか、または
(ii)R1及びR6は連結して、これらが接続している原子と共にC9ヘテロアリールを形成し、このときR1及びR6は−X1−CH−X2−であり、X1は−O−もしくは−N=であり、X2は=N−もしくは−O−であり、
R9は、
(i)水素であるか、または
(ii)R1及びR9は連結して、これらが接続している原子と共にC9ヘテロアリールを形成し、このときR1及びR9は−X1−CH−X2−であり、X1は−O−もしくは−N=であり、X2は=N−もしくは−O−である);
(c)式(III)の化合物、またはその医薬的に許容される塩:
R2は−CH(CF3)2または−CH2CF2CF2Hであり、
R3は水素、メチル、またはエチルであり、
R4は水素、メチル、またはエチルである);
(d)式(IV)の化合物、またはその医薬的に許容される塩:
R2は−CH(CF3)2または−CH2CF2CF2Hであり、
R4は水素、メチル、またはエチルである);
(e)次式を有する化合物A:
(f)次式を有する化合物B:
(g)次式を有する化合物C:
(h)次式を有する化合物D:
(i)次式を有する化合物E:
(a)式(I)の化合物、またはその医薬的に許容される塩:
R1は、
(i)水素であるか、
(ii)R1及びR6は連結して、これらが接続している原子と共に、置換もしくは非置換のC8−C10ヘテロシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のC8−C10ヘテロアリールを形成するか、あるいは
(iii)R1及びR9は連結して、これらが接続している原子と共に、置換もしくは非置換のC8−C10ヘテロシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のC8−C10ヘテロアリールを形成し、
R2はC2−C4ハロアルキルであり、
R3は水素またはC1−C3アルキルであり、
R4は水素またはC1−C3アルキルであり、
R6は、
(i)水素であるか、または
(ii)R1及びR6は連結して、これらが接続している原子と共に、置換もしくは非置換のC8−C10ヘテロシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のC8−C10ヘテロアリールを形成し、
R9は、
(i)水素であるか、または
(ii)R1及びR9は連結して、これらが接続している原子と共に、置換もしくは非置換のC8−C10ヘテロシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のC8−C10ヘテロアリールを形成する);
(b)式(II)の化合物、またはその医薬的に許容される塩:
R1及びR6は連結して、これらが接続している原子と共にC9ヘテロアリールを形成し、このときR1及びR6は−X1−CH−X2−(式中、X1及びX2は、各々独立的に−O−、−N=、または−S−である)であり、
R1及びR9は連結して、これらが接続している原子と共にC9ヘテロアリールを形成し、このときR1及びR9は−X1−CH−X2−(式中、X1及びX2は、各々独立的に−O−、−N=、または−S−である)であり、
R2は−CH(CF3)2または−CH2CF2CF2Hであり、
R3は水素、メチル、またはエチルであり、
R4は水素、メチル、またはエチルであり、
R6は、
(i)水素であるか、または
(ii)R1及びR6は連結して、これらが接続している原子と共にC9ヘテロアリールを形成し、このときR1及びR6は−X1−CH−X2−であり、X1は−O−もしくは−N=であり、X2は=N−もしくは−O−であり、
R9は、
(i)水素であるか、または
(ii)R1及びR9は連結して、これらが接続している原子と共にC9ヘテロアリールを形成し、このときR1及びR9は−X1−CH−X2−であり、X1は−O−もしくは−N=であり、X2は=N−もしくは−O−である);
(c)式(III)の化合物、またはその医薬的に許容される塩:
R2は−CH(CF3)2または−CH2CF2CF2Hであり、
R3は水素、メチル、またはエチルであり、
R4は水素、メチル、またはエチルである);
(d)式(IV)の化合物、またはその医薬的に許容される塩:
R2は−CH(CF3)2または−CH2CF2CF2Hであり、
R4は水素、メチル、またはエチルである);
(e)次式を有する化合物A:
(f)次式を有する化合物B:
(g)次式を有する化合物C:
(h)次式を有する化合物D:
(i)次式を有する化合物E:
(a)式(I)の化合物、またはその医薬的に許容される塩:
R1は、
(i)水素であるか、
(ii)R1及びR6は連結して、これらが接続している原子と共に、置換もしくは非置換のC8−C10ヘテロシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のC8−C10ヘテロアリールを形成するか、あるいは
(iii)R1及びR9は連結して、これらが接続している原子と共に、置換もしくは非置換のC8−C10ヘテロシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のC8−C10ヘテロアリールを形成し、
R2はC2−C4ハロアルキルであり、
R3は水素またはC1−C3アルキルであり、
R4は水素またはC1−C3アルキルであり、
R6は、
(i)水素であるか、または
(ii)R1及びR6は連結して、これらが接続している原子と共に、置換もしくは非置換のC8−C10ヘテロシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のC8−C10ヘテロアリールを形成し、
R9は、
(i)水素であるか、または
(ii)R1及びR9は連結して、これらが接続している原子と共に、置換もしくは非置換のC8−C10ヘテロシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のC8−C10ヘテロアリールを形成する);
(b)式(II)の化合物、またはその医薬的に許容される塩:
R1及びR6は連結して、これらが接続している原子と共にC9ヘテロアリールを形成し、このときR1及びR6は−X1−CH−X2−(式中、X1及びX2は、各々独立的に−O−、−N=、または−S−である)であり、
R1及びR9は連結して、これらが接続している原子と共にC9ヘテロアリールを形成し、このときR1及びR9は−X1−CH−X2−(式中、X1及びX2は、各々独立的に−O−、−N=、または−S−である)であり、
R2は−CH(CF3)2または−CH2CF2CF2Hであり、
R3は水素、メチル、またはエチルであり、
R4は水素、メチル、またはエチルであり、
R6は、
(i)水素であるか、または
(ii)R1及びR6は連結して、これらが接続している原子と共にC9ヘテロアリールを形成し、このときR1及びR6は−X1−CH−X2−であり、X1は−O−もしくは−N=であり、X2は=N−もしくは−O−であり、
R9は、
(i)水素であるか、または
(ii)R1及びR9は連結して、これらが接続している原子と共にC9ヘテロアリールを形成し、このときR1及びR9は−X1−CH−X2−であり、X1は−O−もしくは−N=であり、X2は=N−もしくは−O−である);
(c)式(III)の化合物、またはその医薬的に許容される塩:
R2は−CH(CF3)2または−CH2CF2CF2Hであり、
R3は水素、メチル、またはエチルであり、
R4は水素、メチル、またはエチルである);
(d)式(IV)の化合物、またはその医薬的に許容される塩:
R2は−CH(CF3)2または−CH2CF2CF2Hであり、
R4は水素、メチル、またはエチルである);
(e)次式を有する化合物A:
(f)次式を有する化合物B:
(g)次式を有する化合物C:
(h)次式を有する化合物D:
(i)次式を有する化合物E:
(a)式(I)の化合物、またはその医薬的に許容される塩:
R1は、
(i)水素であるか、
(ii)R1及びR6は連結して、これらが接続している原子と共に、置換もしくは非置換のC8−C10ヘテロシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のC8−C10ヘテロアリールを形成するか、あるいは
(iii)R1及びR9は連結して、これらが接続している原子と共に、置換もしくは非置換のC8−C10ヘテロシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のC8−C10ヘテロアリールを形成し、
R2はC2−C4ハロアルキルであり、
R3は水素またはC1−C3アルキルであり、
R4は水素またはC1−C3アルキルであり、
R6は、
(i)水素であるか、または
(ii)R1及びR6は連結して、これらが接続している原子と共に、置換もしくは非置換のC8−C10ヘテロシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のC8−C10ヘテロアリールを形成し、
R9は、
(i)水素であるか、または
(ii)R1及びR9は連結して、これらが接続している原子と共に、置換もしくは非置換のC8−C10ヘテロシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のC8−C10ヘテロアリールを形成する);
(b)式(II)の化合物、またはその医薬的に許容される塩:
R1及びR6は連結して、これらが接続している原子と共にC9ヘテロアリールを形成し、このときR1及びR6は−X1−CH−X2−(式中、X1及びX2は、各々独立的に−O−、−N=、または−S−である)であり、
R1及びR9は連結して、これらが接続している原子と共にC9ヘテロアリールを形成し、このときR1及びR9は−X1−CH−X2−(式中、X1及びX2は、各々独立的に−O−、−N=、または−S−である)であり、
R2は−CH(CF3)2または−CH2CF2CF2Hであり、
R3は水素、メチル、またはエチルであり、
R4は水素、メチル、またはエチルであり、
R6は、
(i)水素であるか、または
(ii)R1及びR6は連結して、これらが接続している原子と共にC9ヘテロアリールを形成し、このときR1及びR6は−X1−CH−X2−であり、X1は−O−もしくは−N=であり、X2は=N−もしくは−O−であり、
R9は、
(i)水素であるか、または
(ii)R1及びR9は連結して、これらが接続している原子と共にC9ヘテロアリールを形成し、このときR1及びR9は−X1−CH−X2−であり、X1は−O−もしくは−N=であり、X2は=N−もしくは−O−である);
(c)式(III)の化合物、またはその医薬的に許容される塩:
R2は−CH(CF3)2または−CH2CF2CF2Hであり、
R3は水素、メチル、またはエチルであり、
R4は水素、メチル、またはエチルである);
(d)式(IV)の化合物、またはその医薬的に許容される塩:
R2は−CH(CF3)2または−CH2CF2CF2Hであり、
R4は水素、メチル、またはエチルである);
(e)次式を有する化合物A:
(f)次式を有する化合物B:
(g)次式を有する化合物C:
(h)次式を有する化合物D:
(i)次式を有する化合物E:
(a)式(I)の化合物、またはその医薬的に許容される塩:
R1は、
(i)水素であるか、
(ii)R1及びR6は連結して、これらが接続している原子と共に、置換もしくは非置換のC8−C10ヘテロシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のC8−C10ヘテロアリールを形成するか、あるいは
(iii)R1及びR9は連結して、これらが接続している原子と共に、置換もしくは非置換のC8−C10ヘテロシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のC8−C10ヘテロアリールを形成し、
R2はC2−C4ハロアルキルであり、
R3は水素またはC1−C3アルキルであり、
R4は水素またはC1−C3アルキルであり、
R6は、
(i)水素であるか、または
(ii)R1及びR6は連結して、これらが接続している原子と共に、置換もしくは非置換のC8−C10ヘテロシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のC8−C10ヘテロアリールを形成し、
R9は、
(i)水素であるか、または
(ii)R1及びR9は連結して、これらが接続している原子と共に、置換もしくは非置換のC8−C10ヘテロシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のC8−C10ヘテロアリールを形成する);
(b)式(II)の化合物、またはその医薬的に許容される塩:
R1及びR6は連結して、これらが接続している原子と共にC9ヘテロアリールを形成し、このときR1及びR6は−X1−CH−X2−(式中、X1及びX2は、各々独立的に−O−、−N=、または−S−である)であり、
R1及びR9は連結して、これらが接続している原子と共にC9ヘテロアリールを形成し、このときR1及びR9は−X1−CH−X2−(式中、X1及びX2は、各々独立的に−O−、−N=、または−S−である)であり、
R2は−CH(CF3)2または−CH2CF2CF2Hであり、
R3は水素、メチル、またはエチルであり、
R4は水素、メチル、またはエチルであり、
R6は、
(i)水素であるか、または
(ii)R1及びR6は連結して、これらが接続している原子と共にC9ヘテロアリールを形成し、このときR1及びR6は−X1−CH−X2−であり、X1は−O−もしくは−N=であり、X2は=N−もしくは−O−であり、
R9は、
(i)水素であるか、または
(ii)R1及びR9は連結して、これらが接続している原子と共にC9ヘテロアリールを形成し、このときR1及びR9は−X1−CH−X2−であり、X1は−O−もしくは−N=であり、X2は=N−もしくは−O−である);
(c)式(III)の化合物、またはその医薬的に許容される塩:
R2は−CH(CF3)2または−CH2CF2CF2Hであり、
R3は水素、メチル、またはエチルであり、
R4は水素、メチル、またはエチルである);
(d)式(IV)の化合物、またはその医薬的に許容される塩:
R2は−CH(CF3)2または−CH2CF2CF2Hであり、
R4は水素、メチル、またはエチルである);
(e)次式を有する化合物A:
(f)次式を有する化合物B:
(g)次式を有する化合物C:
(h)次式を有する化合物D:
(i)次式を有する化合物E:
(a)式(I)の化合物、またはその医薬的に許容される塩:
R1は、
(i)水素であるか、
(ii)R1及びR6は連結して、これらが接続している原子と共に、置換もしくは非置換のC8−C10ヘテロシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のC8−C10ヘテロアリールを形成するか、あるいは
(iii)R1及びR9は連結して、これらが接続している原子と共に、置換もしくは非置換のC8−C10ヘテロシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のC8−C10ヘテロアリールを形成し、
R2はC2−C4ハロアルキルであり、
R3は水素またはC1−C3アルキルであり、
R4は水素またはC1−C3アルキルであり、
R6は、
(i)水素であるか、または
(ii)R1及びR6は連結して、これらが接続している原子と共に、置換もしくは非置換のC8−C10ヘテロシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のC8−C10ヘテロアリールを形成し、
R9は、
(i)水素であるか、または
(ii)R1及びR9は連結して、これらが接続している原子と共に、置換もしくは非置換のC8−C10ヘテロシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のC8−C10ヘテロアリールを形成する);
(b)式(II)の化合物、またはその医薬的に許容される塩:
R1及びR6は連結して、これらが接続している原子と共にC9ヘテロアリールを形成し、このときR1及びR6はX1−CH−X2−(式中、X1及びX2は、各々独立的に−O−、−N=、または−S−である)であり、
R1及びR9は連結して、これらが接続している原子と共にC9ヘテロアリールを形成し、このときR1及びR9は−X1−CH−X2−(式中、X1及びX2は、各々独立的に−O−、−N=、または−S−である)であり、
R2は−CH(CF3)2または−CH2CF2CF2Hであり、
R3は水素、メチル、またはエチルであり、
R4は水素、メチル、またはエチルであり、
R6は、
(i)水素であるか、または
(ii)R1及びR6は連結して、これらが接続している原子と共にC9ヘテロアリールを形成し、このときR1及びR6は−X1−CH−X2−であり、X1は−O−もしくは−N=であり、X2は=N−もしくは−O−であり、
R9は、
(i)水素であるか、または
(ii)R1及びR9は連結して、これらが接続している原子と共にC9ヘテロアリールを形成し、このときR1及びR9は−X1−CH−X2−であり、X1は−O−もしくは−N=であり、X2は=N−もしくは−O−である);
(c)式(III)の化合物、またはその医薬的に許容される塩:
R2は−CH(CF3)2または−CH2CF2CF2Hであり、
R3は水素、メチル、またはエチルであり、
R4は水素、メチル、またはエチルである);
(d)式(IV)の化合物、またはその医薬的に許容される塩:
R2は−CH(CF3)2または−CH2CF2CF2Hであり、
R4は水素、メチル、またはエチルである);
(e)次式を有する化合物A:
(f)次式を有する化合物B:
(g)次式を有する化合物C:
(h)次式を有する化合物D:
(i)次式を有する化合物E:
(a)式(I)の化合物、またはその医薬的に許容される塩:
R1は、
(i)水素であるか、
(ii)R1及びR6は連結して、これらが接続している原子と共に、置換もしくは非置換のC8−C10ヘテロシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のC8−C10ヘテロアリールを形成するか、あるいは
(iii)R1及びR9は連結して、これらが接続している原子と共に、置換もしくは非置換のC8−C10ヘテロシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のC8−C10ヘテロアリールを形成し、
R2はC2−C4ハロアルキルであり、
R3は水素またはC1−C3アルキルであり、
R4は水素またはC1−C3アルキルであり、
R6は、
(i)水素であるか、または
(ii)R1及びR6は連結して、これらが接続している原子と共に、置換もしくは非置換のC8−C10ヘテロシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のC8−C10ヘテロアリールを形成し、
R9は、
(i)水素であるか、または
(ii)R1及びR9は連結して、これらが接続している原子と共に、置換もしくは非置換のC8−C10ヘテロシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のC8−C10ヘテロアリールを形成する);
(b)式(II)の化合物、またはその医薬的に許容される塩:
R1及びR6は連結して、これらが接続している原子と共にC9ヘテロアリールを形成し、このときR1及びR6は−X1−CH−X2−(式中、X1及びX2は、各々独立的に−O−、−N=、または−S−である)であり、
R1及びR9は連結して、これらが接続している原子と共にC9ヘテロアリールを形成し、このときR1及びR9は−X1−CH−X2−(式中、X1及びX2は、各々独立的に−O−、−N=、または−S−である)であり、
R2は−CH(CF3)2または−CH2CF2CF2Hであり、
R3は水素、メチル、またはエチルであり、
R4は水素、メチル、またはエチルであり、
R6は、
(i)水素であるか、または
(ii)R1及びR6は連結して、これらが接続している原子と共にC9ヘテロアリールを形成し、このときR1及びR6は−X1−CH−X2−であり、X1は−O−もしくは−N=であり、X2は=N−もしくは−O−であり、
R9は、
(i)水素であるか、または
(ii)R1及びR9は連結して、これらが接続している原子と共にC9ヘテロアリールを形成し、このときR1及びR9は−X1−CH−X2−であり、X1は−O−もしくは−N=であり、X2は=N−もしくは−O−である);
(c)式(III)の化合物、またはその医薬的に許容される塩:
R2は−CH(CF3)2または−CH2CF2CF2Hであり、
R3は水素、メチル、またはエチルであり、
R4は水素、メチル、またはエチルである);
(d)式(IV)の化合物、またはその医薬的に許容される塩:
R2は−CH(CF3)2または−CH2CF2CF2Hであり、
R4は水素、メチル、またはエチルである);
(e)次式を有する化合物A:
(f)次式を有する化合物B:
(g)次式を有する化合物C:
(h)次式を有する化合物D:
(i)次式を有する化合物E:
(i)異なる溶液との接触に応答した際の前記患者の眼球表面における開回路経上皮電位差の変化を測定すること;
(ii)異なる溶液との接触に応答した際の前記開回路経上皮電位差の前記変化を対照と比較すること;及び
(iii)前記開回路経上皮電位差の前記変化が前記対照のものよりも小さい場合に、前記患者が眼球表面膜輸送の前記修飾薬を用いて処置されるべきであると同定すること。
(i)異なる溶液との接触に応答した際の前記患者の眼球表面における開回路経上皮電位差の変化を測定すること;
(ii)異なる溶液との接触に応答した際の前記開回路経上皮電位差の前記変化を対照と比較すること;及び
(iii)前記開回路経上皮電位差の前記変化が前記対照のものよりも小さい場合に、前記患者が細胞内シグナリングの前記修飾薬を用いて処置されるべきであると同定すること。
Claims (17)
- 前記患者がドライアイ疾患を有する、請求項1に記載の方法。
- 前記患者の前記目に対し、化合物Aの少なくとも約5マイクログラムを投与することを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記患者の前記目に対し、化合物Cの少なくとも約5マイクログラムを投与することを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記局所投与することが、投与から約1時間〜約12時間後に前記目の涙液中で少なくとも約500nMの前記少なくとも1つの活性薬剤の濃度をもたらすのに有効である、請求項1に記載の方法。
- 前記患者がドライアイ疾患を有する、請求項6に記載の方法。
- 前記局所投与することが、投与から約1時間〜約12時間後に前記目の涙液中で少なくとも約500nMの化合物Aの濃度をもたらすのに有効である、請求項6に記載の方法。
- 前記局所投与することが、投与から約1時間〜約12時間後に前記目の涙液中で少なくとも約500nMの前記少なくとも1つの活性薬剤の濃度をもたらすのに有効である、請求項9に記載の方法。
- 前記患者の前記目に対し、化合物Aの少なくとも約5マイクログラムを1日1回または2回投与することを含む、請求項9に記載の方法。
- 前記患者の前記目に対し、化合物Cの少なくとも約5マイクログラムを1日1回または2回投与することを含む、請求項9に記載の方法。
- 前記局所投与することが前記患者の前記目における涙液産生を増加させるのに有効である、請求項9に記載の方法。
- 局所投与することが、1日1回または2回局所投与することを含む、請求項14に記載の方法。
- 前記局所投与することが、投与から約1時間〜約12時間後に前記目の涙液中で少なくとも約500nMの化合物Aの濃度をもたらすのに有効である、請求項14に記載の方法。
- 前記局所投与することが前記患者の前記目における涙液産生を増加させるのに有効である、請求項14に記載の方法。
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