WO2005108396A1 - 角結膜障害治療剤 - Google Patents

角結膜障害治療剤 Download PDF

Info

Publication number
WO2005108396A1
WO2005108396A1 PCT/JP2005/008584 JP2005008584W WO2005108396A1 WO 2005108396 A1 WO2005108396 A1 WO 2005108396A1 JP 2005008584 W JP2005008584 W JP 2005008584W WO 2005108396 A1 WO2005108396 A1 WO 2005108396A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
ethoxy
methyl
therapeutic agent
corneal
thiazolidinedione
Prior art date
Application number
PCT/JP2005/008584
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Masatsugu Nakamura
Shin-Ichiro Hirai
Original Assignee
Santen Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Santen Pharmaceutical Co., Ltd. filed Critical Santen Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority to CA002566098A priority Critical patent/CA2566098A1/en
Priority to EP05739114A priority patent/EP1757603A4/en
Publication of WO2005108396A1 publication Critical patent/WO2005108396A1/ja
Priority to US11/595,258 priority patent/US20070054943A1/en

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/04—Artificial tears; Irrigation solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • Keratoconjunctival disorder therapeutic agent Keratoconjunctival disorder therapeutic agent
  • the present invention relates to a thiazolidinedione derivative, 5- [p- [2 (methyl-2-pyridylamino) ethoxy] benzyl] -2,4 thiazolidinedione, 5-[[4- [2- (5ethyl-2pyridin
  • the present invention relates to a therapeutic agent for keratoconjunctival disorders such as dry eye, corneal ulcer, keratitis and conjunctivitis, which comprises ethoxy] phenyl] methyl] -2,4 thiazolidinedione or a salt thereof as an active ingredient.
  • the cornea is a transparent avascular tissue having a diameter of about lcm and a thickness of about lmm
  • the conjunctiva is a mucous membrane covering the surface of the eyeball behind the limbus and the back of the eyelid.
  • conjunctiva are known to have important effects on visual function. Corneal conjunctival disorders caused by various diseases such as corneal ulcer, keratitis, conjunctivitis, dry eye, etc., if the repair is delayed for some reason or prolonged without repair, the cornea and conjunctiva are connected. As a tissue, it can adversely affect the normal construction of the epithelium, and can even damage the structure and function of the corneal stroma and endothelium.
  • Non-Patent Document 1 Non-Patent Document 2
  • Patent Document 1 describes an invention relating to a substituted thiazolidinedione derivative such as 5- [p- [2 (methyl-2-pyridylamino) ethoxy] benzyl] -2,4 thiazolidinedione (generic name: rosiglitazone). These compounds are said to be useful as therapeutics and preventives for hyperglycemia.
  • Patent Document 2 discloses thiazolidine derivatives such as 5-[[4- [2- (5-ethyl-2-pyridyl) ethoxy] phenyl] methyl] 2,4 thiazolidinedione (generic name: pioglitazone) And a compound having a blood glucose and blood lipid lowering effect and useful as a therapeutic agent for diabetes.
  • Patent Document 3 states that insulin sensitizers such as rosiglitazone and pioglitazone are It is disclosed that it is effective as a therapeutic agent for sexual diseases.
  • Patent Document 1 Japanese Patent No. 2614497
  • Patent Document 2 JP-A-61-267580
  • Patent Document 3 International Publication No.02Z13812 pamphlet
  • Non-patent document 1 Rinkai, 46, 738-743 (1992)
  • Non-patent Document 2 Ophthalmic surgery, 5, 719-727 (1992)
  • the search for new pharmaceutical uses of [phenyl] methyl] -2,4-thiazolidinedione is an interesting and challenging task.
  • the present inventors have conducted intensive studies in search of a new pharmaceutical use of the above compound.
  • a corneal disorder healing efficacy test using a corneal disorder model the above compound or a salt thereof showed no corneal disorder.
  • the present invention was found to exhibit an excellent improvement effect on the present invention, leading to the present invention.
  • the present invention relates to 5- [p- [2- (methyl-2-pyridylamino) ethoxy] benzyl tyl-2-pyridyl) ethoxy] phenyl] methyl] -2,4 thiazolidinedione (hereinafter referred to as "pioglitazone"). Or a salt thereof as an active ingredient for treating corneal conjunctival disorders such as dry eye, corneal ulcer, keratitis and conjunctivitis.
  • the rosiglitazone and pioglitazone of the present invention are thiazolidinedione derivatives represented by the following chemical structural formulas, respectively.
  • the rosiglitazone or pioglitazone salt of the present invention is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable salt, salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, nitric acid and sulfuric acid, acetic acid, fumaric acid and maleic acid. And salts with organic acids such as succinic acid and tartaric acid. More preferred salts are the hydrochloride and maleate.
  • the quaternary ammonium salt of rosiglitazone or pioglitazone of the present invention is also included in the salts of the present invention.
  • the rosiglitazone or pioglitazone of the present invention may be in the form of hydrates and solvates! / ⁇ .
  • geometric isomers, optical isomers, tautomers, polymorphs, and the like of rosiglitazone and pioglitazone are also included in the scope of the present invention.
  • corneal conjunctival disorder refers to a condition in which the cornea or conjunctiva is damaged due to various factors, and includes, for example, dry eye, corneal ulcer, keratitis, conjunctivitis and the like.
  • the therapeutic agent for keratoconjunctival disorders of the present invention can be administered orally or parenterally.
  • Dosage forms include eye drops, eye ointments, injections, tablets, capsules, granules, powders, etc., with eye drops being particularly preferred. These can be formulated using commonly used techniques.
  • eye drops include isotonic agents such as sodium chloride, concentrated glycerin, buffering agents such as sodium phosphate and sodium acetate, polyoxyethylene sorbitan monolate, polyoxyl 40 stearate, polyoxyethylene.
  • It can be prepared by using a surfactant such as hydrogenated castor oil, a stabilizer such as sodium citrate and sodium edetate, a preservative such as benzalcodium salt, paraben and the like as needed.
  • a surfactant such as hydrogenated castor oil
  • a stabilizer such as sodium citrate and sodium edetate
  • a preservative such as benzalcodium salt, paraben and the like
  • the pH of the eye drops should be within the range allowed for ophthalmic preparations, but preferably in the range of 4 to 8!
  • An eye ointment can be prepared using a commonly used base such as white petrolatum or liquid paraffin.
  • Oral preparations such as tablets, capsules, granules and powders include lactose, crystalline cellulose, bulking agents such as starch, vegetable oil, lubricating agents such as magnesium stearate and talc, hydroxypropylcellulose and polybutyl.
  • Binders such as pyrrolidone, disintegrants such as carboxymethylcellulose calcium and low-substituted hydroxypropylmethylcellulose, coating agents such as hydroxypropylmethylcellulose, macrogol, silicone resin, and coating agents such as gelatin film as required And can be prepared.
  • the dose can be appropriately selected depending on the symptoms, age, dosage form, etc ..
  • wZv preferably 0.001 to 1% (wZv) may be instilled once or several times a day.
  • 0.1 to 5000 mg, preferably 1 to: LOOO mg per oral dose may be administered once or in several divided doses.
  • both rosiglitazone and pioglitazone hydrochloride of the present invention exhibited excellent ameliorating effects in a corneal disorder model. It is useful as a therapeutic agent for keratoconjunctival disorders such as keratitis and conjunctivitis.
  • a corneal disorder model was prepared according to the method of Fujihara et al. (Invest. Ophthalmol. Vis. Sci 42 (1): 96-100 (2001)). After the corneal disorder model was created, the method was modified according to the method of Takada et al. (Ophthalmological Clinicians 48 (2): 183-188 (1994)) (New Ophthalmology 21 (1): 87-90 (2004) ), The cure rate of the corneal disorder was determined.
  • Nembutal was administered to male SD rats to perform general anesthesia. The extraorbital lacrimal gland was then removed and corneal damage was induced over a two-month period. Next, the present compound (mouth ciglitazone, pioglitazone hydrochloride) was administered as follows.
  • a rosiglitazone (0.02%) saline solution was instilled into both eyes 6 times a day for 14 days (8 animals per group).
  • a physiological saline solution of pioglitazone hydrochloride (0.01%) was instilled into both eyes 6 times a day for 14 days (8 animals per group).
  • the damaged part of the cornea was stained with fluorescein.
  • the degree of staining with fluorescein was determined for each of the upper, middle and lower parts of the cornea according to the following criteria, and the corneal disorder improvement rate was calculated from the average of the sum of the scores of each part.
  • Staining is moderate, and a part of the dot-like stained portion is adjacent.
  • the mean score of the control group (physiological saline) as the standard (improvement rate: 0%)
  • the improvement in the rosiglitazone (0.02%) ophthalmic group and the pioglitazone (0.01%) ophthalmic group was calculated according to the following formula. The rate was calculated. These are shown in Table 1.
  • the average of the scores is the average of eight cases.
  • Improvement rate (%) ⁇ (control-rule)-(hon-i-dori)) / disability X 100
  • rosiglitazone and pioglitazone significantly improve corneal damage.
  • the concentrations are 0.001% (w / v), 0.03% (w Zv), 0.1% (WZV), 0.3% (w / v). v), 1.0% (wZv) and 3.0% (wZv) eye drops can be prepared.
  • an ointment having a concentration of 1% (w / w) or 3% (wZw) can be prepared.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

 本発明は５－［ｐ－［２－（メチル－２－ピリジルアミノ）エトキシ］ベンジル］－２，４－チアゾリジンジオン、５－［［４－［２－（５－エチル－２－ピリジニル）エトキシ］フェニル］メチル］－２，４－チアゾリジンジオンの新たな医薬用途を探索することを課題とする。５－［ｐ－［２－（メチル－２－ピリジルアミノ）エトキシ］ベンジル］－２，４－チアゾリジンジオン、５－［［４－［２－（５－エチル－２－ピリジニル）エトキシ］フェニル］メチル］－２，４－チアゾリジンジオンまたはそれらの塩は、角膜障害モデルにおいて優れた改善効果を発揮するので、ドライアイ、角膜潰瘍、角膜炎、結膜炎などの角結膜障害治療剤として有用である。

Description

明 細 書
角結膜障害治療剤
技術分野
[0001] 本発明は、チアゾリジンジオン誘導体である 5— [p— [2 （メチルー 2 ピリジルァ ミノ）エトキシ]ベンジル]—2, 4 チアゾリジンジオン、 5— [ [4— [2— (5 ェチルー 2 ピリジ-ル）エトキシ]フエ-ル]メチル ]—2, 4 チアゾリジンジオンまたはそれら の塩を有効成分として含むドライアイ、角膜潰瘍、角膜炎、結膜炎などの角結膜障害 治療剤に関する。
背景技術
[0002] 角膜は、直径約 lcm、厚さ約 lmmの透明な無血管の組織であり、また、結膜は、角 膜縁より後方の眼球表面と眼瞼の裏面を覆っている粘膜であり、角膜や結膜は、視 機能に重要な影響を及ぼすことが知られている。角膜潰瘍、角膜炎、結膜炎、ドライ アイ等の種々の疾患により引き起こされる角結膜障害は、何らかの理由で修復が遅 延したり、あるいは修復が行われずに遷延化すれば、角膜と結膜は連なった組織で あるため、上皮の正常な構築に悪影響を与え、さらには、角膜実質や内皮の構造や 機能まで害されることがある。近年、細胞生物学の発展に伴い、細胞の分裂'移動 · 接着'伸展'分ィ匕等に関与する因子が解明されており、角膜障害の修復には、これら の因子が重要な役割を担っていることが報告されている (非特許文献 1、非特許文献 2)。
[0003] 一方、特許文献 1は、 5— [p— [2 （メチルー 2 ピリジルァミノ）エトキシ]ベンジル] — 2, 4 チアゾリジンジオン（一般名：ロシグリタゾン）などの置換チアゾリジンジオン 誘導体に関する発明を記載し、それらの化合物は高血糖の治療薬や予防薬として有 用であると述べられている。また、特許文献 2は、 5— [ [4— [2— (5 ェチル—2 ピ リジ -ル）エトキシ]フエ-ル]メチル ] 2, 4 チアゾリジンジオン（一般名：ピオグリタ ゾン)などのチアゾリジン誘導体に関する発明を記載し、それらの化合物は血糖およ び血中脂質低下作用を有し、糖尿病治療剤として有用であると述べられている。特 許文献 3には、ロシグリタゾンゃピオグリタゾンなどのインスリン抵抗性改善剤が炎症 性疾患の治療剤として有効であることが開示されている。
[0004] しかしながら、上記化合物の角結膜障害などの眼疾患に対する薬理作用を検討す る報告はない。
特許文献 1：特許第 2614497号公報
特許文献 2：特開昭 61 - 267580号公報
特許文献 3 :国際公開第 02Z13812号パンフレット
非特許文献 1：臨眼， 46, 738-743 (1992)
非特許文献 2 :眼科手術， 5, 719-727 (1992)
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0005] チアゾリジンジオン誘導体である 5— [p— [2 （メチルー 2 ピリジルァミノ）ェトキ シ]ベンジル]—2, 4 チアゾリジンジオン、 5— [ [4— [2— (5 ェチル 2 ピリジ -ル）エトキシ]フエ-ル]メチル ]—2, 4—チアゾリジンジオンの新たな医薬用途を探 索することは興味深 、課題である。
課題を解決するための手段
[0006] 本発明者等は、上記化合物の新たな医薬用途を探索すべく鋭意研究を行ったとこ ろ、角膜障害モデルを用いた角膜障害治癒効力試験において、上記化合物または それらの塩が角膜障害に対して優れた改善効果を発揮することを見出し、本発明に 至った。
[0007] すなわち、本発明は、 5— [p— [2— (メチルー 2 ピリジルァミノ）エトキシ]ベンジル チルー 2 ピリジ-ル）エトキシ]フエ-ル]メチル ]—2, 4 チアゾリジンジオン（以下 「ピオグリタゾン」という）、またはそれらの塩を有効成分として含むドライアイ、角膜潰 瘍、角膜炎、結膜炎などの角結膜障害治療剤である。
[0008] 本発明のロシグリタゾンおよびピオグリタゾンは、それぞれ下記の化学構造式で示さ れるチアゾリジンジオン誘導体である。
[化 1]
Figure imgf000004_0001
[0009] [化 2]
Figure imgf000004_0002
[0010] また、本発明のロシグリタゾンまたはピオグリタゾンの塩としては、医薬として許容され る塩であれば特に制限はなぐ塩酸、硝酸、硫酸等の無機酸との塩、酢酸、フマル酸 、マレイン酸、コハク酸、酒石酸等の有機酸との塩などが挙げられる。より好ましい塩 は、塩酸塩およびマレイン酸塩である。また、本発明のロシグリタゾンまたはピオグリタ ゾンの第四級アンモ-ゥム塩も本発明における塩に包含される。なお、本発明のロシ グリタゾンまたはピオグリタゾンは、水和物および溶媒和物の形態をとつて 、てもよ!/ヽ 。また、ロシグリタゾン、ピオグリタゾンの幾何異性体、光学異性体、互変異性体、多 形体なども本発明の範囲に含まれる。
[0011] 本発明において、角結膜障害とは、種々の要因により角膜や結膜が損傷を受けた 状態にあるものをいい、例えばドライアイ、角膜潰瘍、角膜炎、結膜炎などが挙げら れる。
[0012] 本発明の角結膜障害治療剤は、経口でも、非経口でも投与することができる。投与 剤型としては、点眼剤、眼軟膏、注射剤、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等が挙げ られ、特に点眼剤が好ましい。これらは汎用されている技術を用いて製剤化すること ができる。例えば、点眼剤は、塩ィ匕ナトリウム、濃グリセリン等の等張化剤、リン酸ナト リウム、酢酸ナトリウム等の緩衝化剤、ポリオキシエチレンソルビタンモノォレート、ステ アリン酸ポリオキシル 40、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等の界面活性剤、クェン 酸ナトリウム、ェデト酸ナトリウム等の安定化剤、塩ィ匕ベンザルコ-ゥム、パラベン等の 防腐剤等を必要に応じて用い、調製することができる。点眼剤の pHは眼科製剤に許 容される範囲内にあればょ 、が、 4〜8の範囲が好まし!/、。 [0013] 眼軟膏は、白色ワセリン、流動パラフィン等の汎用される基剤を用い、調製すること ができる。また、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等の経口剤は、乳糖、結晶セル口 —ス、デンプン、植物油等の増量剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤、 ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビュルピロリドン等の結合剤、カルボキシメチルセ ルロース カルシウム、低置換ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の崩壊剤、ヒドロ キシプロピルメチルセルロース、マクロゴール、シリコン榭脂等のコーティング剤、ゼラ チン皮膜等の皮膜剤などを必要に応じて加え、調製することができる。
[0014] 投与量は症状、年令、剤型等によって適宜選択できる力 点眼剤は 0. 0001〜1%
(wZv)、好ましくは 0. 001〜l% (wZv)のものを 1日 1〜数回点眼すればよい。ま た、経口剤は通常 1曰当り 0. l〜5000mg、好ましくは 1〜： LOOOmgを 1回または数 回に分けて投与すればよい。
発明の効果
[0015] 後述するように、角膜障害の治癒効力試験を実施したところ、本発明のロシグリタゾ ン、ピオグリタゾン塩酸塩はいずれも、角膜障害モデルにおいて優れた改善効果を 発揮するので、ドライアイ、角膜潰瘍、角膜炎、結膜炎などの角結膜障害治療剤とし て有用である。
発明を実施するための最良の形態
[0016] 以下に、薬理試験および製剤例の結果を示すが、これらの例は本発明をよりよく理 解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
[0017] [薬理試験]
角膜障害の治癒効力試験
雄性 SDラットを用い、 Fujiharaらの方法（Invest. Ophthalmol. Vis. Sci 42(1):96— 100 (2001))に準じ、角膜障害モデルを作製した。角膜障害モデル作成後、宫田らの方 法（眼科臨床医報 48(2):183— 188 (1994))に修飾をカ卩えた手法 (あたらしい眼科 21(1)： 87-90 (2004) )で、角膜障害の治癒率を判定した。
[0018] (実験方法）
雄性 SDラットにネンブタールを投与して全身麻酔を施した。ついで眼窩外涙腺を 摘出し、 2ヶ月かけて角膜障害を誘発させた。 [0019] つぎに、本化合物（口シグリタゾン、ピオグリタゾン塩酸塩)を以下のように投与した。
[0020] ロシグリタゾン点眼群：
ロシグリタゾン (0. 02%)の生理食塩水溶液を両眼に 1日 6回、 14日間点眼した (一 群 8匹)。
[0021] ピ才グリタゾン点眼群：
ピオグリタゾン塩酸塩 (0. 01%)の生理食塩水溶液を両眼に 1日 6回、 14日間点眼 した（一群 8匹)。
[0022] コントロール群では、生理食塩水を両眼に 1日 6回、 14日間点眼した（一群 8匹)。
[0023] 点眼開始 14日後、角膜の障害部分をフルォレセインにて染色した。角膜の上部、 中間部および下部のそれぞれについて、フルォレセインによる染色の程度を下記の 基準に従ってスコア判定し、上記各部のスコアの合計の平均値から角膜障害の改善 率を算出した。
[0024] (判定基準）
0 :染色されていない。
[0025] 1：染色が疎であり、各点状の染色部分は離れて!/、る。
[0026] 2 :染色が中程度であり、点状の染色部分の一部が隣接している。
[0027] 3 :染色が密であり、各点状の染色部分は隣接している。
[0028] (結果）
コントロール群（生理食塩水）におけるスコア平均値を基準（改善率 : 0%)にして下 記計算式に従って、ロシグリタゾン (0. 02%)点眼群およびピオグリタゾン (0. 01%) 点眼群における改善率を算出した。これらを表 1に示す。なお、スコアの平均値は各 8例の平均である。
[0029] 改善率 (％) = { (コント口—ル）—（本ィ匕合物））/障害度 X 100
障害度 = (コント口—ル） - (正常眼）
[表 1] 群 スコア平均値 改善率 （％) 正常眼 2 . 9
コントロール群 6 . 1
ロシグリタゾン （0. 02 % ) 点眼群 3 . 9 6 8 . 7 ピオグリ夕ゾン （0. 01 % ) 点眼群 4 . 1 6 2 . 5
[0030] (考察）
上記のラットを用いた薬理試験の結果から明らかなように、ロシグリタゾンおよびピオ グリタゾンは、角膜障害を顕著に改善する。
[0031] [製剤例]
ロシグリタゾン、ピオグリタゾンを用いた代表的な製剤例を以下に示す。
[0032] 処方例 1
100ml中
ロシグリタゾン lOmg
塩ィ匕ナ卜リウム 900mg
滅菌精製水 適量
[0033] ロシグリタゾンの添カロ量を変えることにより、濃度が 0. 001% (w/v)、 0. 03% (w Zv)、 0. 1% (WZV)、 0. 3% (w/v) , 1. 0% (wZv)、 3. 0% (wZv)の点眼剤を 調製できる。
[0034] 処方例 2
100ml中
ピオグリタゾン塩酸塩 lOOmg
塩化ナトリウム 800mg
リン酸水素ニナトリウム lOOmg
リン酸二水素ナトリウム 適量
滅菌精製水 適量
[0035] ピオグリタゾン塩酸塩の添加量を変えることにより、濃度が 0. 05% (w/v)、 0. 3% (wZv)、 0. 5% (wZv)、 1. 5% (w/v)、 3% (wZv)の点眼剤を調製できる。
[0036] 処方例 3
lOOg中
ロシグリタゾン 0. 3g
流動パラフィン 10. Og
白色ワセリン 適量
[0037] ロシグリタゾンの添加量を変えることにより、濃度が 1% (w/w)、 3% (wZw)の眼軟 膏を調製できる。

Claims

請求の範囲
[1] 5— [p— [2— (メチルー 2 ピリジルァミノ）エトキシ]ベンジル]—2, 4 チアゾリジン ジオン、 5— [ [4 [2- (5 ェチルー 2 ピリジ-ル）エトキシ]フエ-ル]メチル ]ー2 , 4 チアゾリジンジオンまたはそれらの塩を有効成分として含む角結膜障害治療剤
[2] 角結膜障害が、ドライアイ、角膜潰瘍、角膜炎または結膜炎である請求項 1記載の治 療剤。
[3] 剤型が、点眼剤または眼軟膏である請求項 1記載の治療剤。
PCT/JP2005/008584 2004-05-11 2005-05-11 角結膜障害治療剤 WO2005108396A1 (ja)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CA002566098A CA2566098A1 (en) 2004-05-11 2005-05-11 Therapeutic agent for keratoconjunctival disorder
EP05739114A EP1757603A4 (en) 2004-05-11 2005-05-11 THERAPEUTIC AGENT FOR KERAATOCONJUNCTIVITIS AFFECTION
US11/595,258 US20070054943A1 (en) 2004-05-11 2006-11-09 Therapeutic agent for keratoconjunctival disorder

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2004141012 2004-05-11
JP2004-141012 2004-05-11

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
US11/595,258 Continuation-In-Part US20070054943A1 (en) 2004-05-11 2006-11-09 Therapeutic agent for keratoconjunctival disorder

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2005108396A1 true WO2005108396A1 (ja) 2005-11-17

Family

ID=35320176

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2005/008584 WO2005108396A1 (ja) 2004-05-11 2005-05-11 角結膜障害治療剤

Country Status (6)

Country Link
US (1) US20070054943A1 (ja)
EP (1) EP1757603A4 (ja)
KR (1) KR20070011497A (ja)
CN (1) CN1956981A (ja)
CA (1) CA2566098A1 (ja)
WO (1) WO2005108396A1 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007136129A1 (en) * 2006-05-23 2007-11-29 Takeda Pharmaceutical Company Limited Oral preparation comprising pioglitazone

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2716418A1 (en) * 2008-02-25 2009-09-03 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Agent for enhancing corneal epithelial barrier function

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH11279062A (ja) * 1998-01-30 1999-10-12 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 眼科用剤
WO2002013812A1 (en) * 2000-08-17 2002-02-21 Pershadsingh Harrihar A Methods for treating inflammatory diseases
JP2004509961A (ja) * 2000-09-26 2004-04-02 ドクター・レディーズ・リサーチ・ファウンデーション ５−［４−［２−［ｎ−メチル−ｎ−（２−ピリジル）アミノ］エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンマレイン酸塩の新規の多型形態およびそれらの調製方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5594015A (en) * 1994-06-22 1997-01-14 Regents Of The University Of California Thiazolidine derivatives for the treatment of psoriasis
JP3059092B2 (ja) * 1995-11-15 2000-07-04 田辺製薬株式会社 ドライアイおよびドライアイを原因とする疾患の予防・治療剤
WO1999038497A2 (en) * 1998-01-30 1999-08-05 R-Tech Ueno, Ltd. Ophthalmic composition
WO2000000194A1 (en) * 1998-06-27 2000-01-06 Photogenesis, Inc. Ophthalmic uses of ppargamma agonists and ppargamma antagonists
US20040034067A1 (en) * 1999-04-15 2004-02-19 Macphee Colin Houston Novel method of treatment
US7241895B2 (en) * 2000-09-26 2007-07-10 Dr. Reddy's Laboratories Limited Polymorphic forms of 5-[4-[2-[n-methyl-n-(2-pyridyl)amino[ethoxy]benzyl] thiazolidine-2,4-dione maleate and process for their preparation
FR2826278B1 (fr) * 2001-06-20 2005-03-25 Lipha Utilisation d'agents antidiabetiques pour fabriquer un medicament ayant un effet cicatrisant

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH11279062A (ja) * 1998-01-30 1999-10-12 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 眼科用剤
WO2002013812A1 (en) * 2000-08-17 2002-02-21 Pershadsingh Harrihar A Methods for treating inflammatory diseases
JP2004509961A (ja) * 2000-09-26 2004-04-02 ドクター・レディーズ・リサーチ・ファウンデーション ５−［４−［２−［ｎ−メチル−ｎ−（２−ピリジル）アミノ］エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンマレイン酸塩の新規の多型形態およびそれらの調製方法

Non-Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHIKAMA T. ET AL: "Senensei kakumaku Johi Kesson.", vol. 43, no. 12, 2001, pages 1625 - 1631, XP002989348 *
HARA M. ET AL: "Idensei II gata Tonyobyo GK Rat no okeru Kakumaku Johi Saibo no Zoshoku oyobi Bunka no Hen'i.", JOURNAL OF JAPANESE OPHTHALMOLOGICAL SOCIETY., vol. 109, 2005, pages 272, XP002994402 *
HARINO S. ET AL: "Tonyobyosei Kakumakusho no 1 Rei to sono Kakumaku Niihi Saibo Shoken.", FOLIA OPHTHALMOLOGICA JAPONICA., vol. 40, 1989, pages 2124 - 2130, XP002994298 *
HOSOTANI H. ET AL: "Tonyobyosei Kakumakusho.", THE JOURNAL OF THE EYE., vol. 13, no. 6, 1996, pages 845 - 851, XP002989346 *
KISANUKI M ET AL: "Jutoku na Kosaien o Tomonatta Tonyobyo Kakumakusho no 2 Rei.", FOLIA OPHTHALMPLOGICA JAPONICA., vol. 46, 1995, pages 268 - 271, XP002994300 *
TAKANO Y ET AL: "Tonyobyo Kakumaku Johisho no 3 Rei.", JAPANESE REVIEW OF CLINICAL OPHTHALMOLOGY., vol. 92, no. 8, 1989, pages 1102 - 1105, XP002994299 *
WATANABE H ET AL: "Corneal Disorders in KKAy Mouse: A Type 2 Diabetes Model.", JPN J OPHTHALMOL., vol. 46, 2002, pages 130 - 139, XP002994401 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007136129A1 (en) * 2006-05-23 2007-11-29 Takeda Pharmaceutical Company Limited Oral preparation comprising pioglitazone
US8865217B2 (en) 2006-05-23 2014-10-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Oral preparation comprising pioglitazone

Also Published As

Publication number Publication date
EP1757603A4 (en) 2008-06-25
US20070054943A1 (en) 2007-03-08
CA2566098A1 (en) 2005-11-17
CN1956981A (zh) 2007-05-02
KR20070011497A (ko) 2007-01-24
EP1757603A1 (en) 2007-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4217832B2 (ja) 角結膜障害の治療剤
RU2406499C2 (ru) Профилактическое или терапевтическое средство для лечения кератоконъюнктивитных нарушений
JP2020531511A (ja) 眼球用医薬組成物
WO2005108396A1 (ja) 角結膜障害治療剤
US7348329B2 (en) Therapeutic agent for keratoconjunctival disorder
JP4922588B2 (ja) 角結膜障害治療剤
JP2005350451A (ja) 角結膜障害治療剤
WO2007066678A1 (ja) 角結膜障害治療剤
EP1790338A1 (en) Therapeutic agent for keratoconjunctiva disorder
JP2006104199A (ja) 角結膜障害治療剤
JP2007291091A (ja) 角結膜障害治療剤
JP2005162735A (ja) 角結膜障害治療剤
JP5087233B2 (ja) 角結膜障害の予防または治療剤
EP1872783B1 (en) Therapeutic agent for corneal/conjunctival disorder
WO2007114315A1 (ja) 角結膜障害治療剤
JP4697027B2 (ja) 角結膜障害治療剤
JP2007182435A (ja) 角結膜障害治療剤
CN101229166A (zh) 角膜结膜病变治疗剂

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BW BY BZ CA CH CN CO CR CU CZ DE DK DM DZ EC EE EG ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KM KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX MZ NA NG NI NO NZ OM PG PH PL PT RO RU SC SD SE SG SK SL SM SY TJ TM TN TR TT TZ UA UG US UZ VC VN YU ZA ZM ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): BW GH GM KE LS MW MZ NA SD SL SZ TZ UG ZM ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HU IE IS IT LT LU MC NL PL PT RO SE SI SK TR BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW ML MR NE SN TD TG

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2566098

Country of ref document: CA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 11595258

Country of ref document: US

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 200580015096.8

Country of ref document: CN

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1020067023841

Country of ref document: KR

WWW Wipo information: withdrawn in national office

Country of ref document: DE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2005739114

Country of ref document: EP

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1020067023841

Country of ref document: KR

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2005739114

Country of ref document: EP

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 11595258

Country of ref document: US

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: JP