CN1956981A - 角膜结膜病变治疗剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及5－[对－[2－(甲基－2－吡啶基氨基)乙氧基]苄基]－2，4－噻唑烷二酮、5－[[4－[2－(5－乙基－2－吡啶基)乙氧基]苯基]甲基]－2，4－噻唑烷二酮的新医药用途。5－[对－[2－(甲基－2－吡啶基氨基)乙氧基]苄基]－2，4－噻唑烷二酮、5－[[4－[2－(5－乙基－2－吡啶基)乙氧基]苯基]甲基]－2，4－噻唑烷二酮或其盐对角膜病变模型具有优良的改善效果，故作为干眼症、角膜溃疡、角膜炎、结膜炎等角膜结膜病变治疗剂是有用的。

Description

角膜结膜病变治疗剂
技术领域
本发明涉及含有噻唑烷二酮衍生物5-[对-[2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基]苄基]-2，4-噻唑烷二酮、5-[[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮或其盐作为有效成分的干眼、角膜溃疡、角膜炎、结膜炎等角膜结膜病变治疗剂。
背景技术
已知角膜是直径约为1cm、厚度约为1mm的透明无血管的组织，结膜是覆盖角膜缘后方的眼球表面与眼睑里面的粘膜，角膜或结膜给视觉功能带来重要影响。角膜溃疡、角膜炎、结膜炎、干眼症等各种疾病引起的角膜结膜病变如果因某种原因而延迟修复或未进行修复发生迁延化，则由于角膜与结膜是相连的组织，会对上皮正常结构造成不良影响，并且损害至角膜实质或内皮的结构或功能。近年，随着细胞生物学的发展，与细胞的分裂·移动·粘连·伸展·分化等相关的因子已经被阐明，据报道该因子在角膜病变的修复中承担重要的作用(非专利文献1、非专利文献2)。
另一方面，专利文献1公开了与5-[对-[2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基]苄基]-2，4-噻唑烷二酮(通用名：罗格列酮，rosiglitazone)等取代噻唑烷二酮衍生物相关的发明，该化合物作为高血糖的治疗药或预防药是有用的。另外，专利文献2公开了与5-[[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮(通用名：吡格列酮，pioglitazone)等噻唑烷衍生物相关的发明，该化合物具有降低血糖及血脂的作用，作为糖尿病治疗剂是有用的。专利文献3公开了罗格列酮或吡格列酮等胰岛素抵抗性改善剂作为炎症性疾病的治疗剂有效的内容。
但是，没有上述化合物对角膜结膜病变等眼部疾病的药理作用的研究报道。
专利文献1：专利第2614497号公报
专利文献2：特开昭61-267580号公报
专利文献3：国际公开第02/13812号说明书
非专利文献1：临床眼科，46，738-743(1992)
非专利文献2：眼科手术，5，719-727(1992)
发明内容
探索噻唑烷二酮衍生物5-[对-[2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基]苄基]-2，4-噻唑烷二酮、5-[[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮的新医药用途是个饶有兴趣的课题。
本发明人等对上述化合物的新医药用途进行了深入地研究探索，发现在使用角膜病变模型的角膜病变治愈效果试验中，上述化合物或其盐对角膜病变发挥了优良的改善效果，从而完成了本发明。
即，本发明涉及含有5-[对-[2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基]苄基]-2，4-噻唑烷二酮(以下称为“罗格列酮”)、5-[[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮(以下称为“吡格列酮”)或其盐作为有效成分的干眼症、角膜溃疡、角膜炎、结膜炎等角膜结膜病变治疗剂。
本发明中的罗格列酮及吡格列酮分别为下述化学结构式表示的噻唑烷二酮衍生物。
Figure A20058001509600041
作为本发明的罗格列酮或吡格列酮的盐，只要是医药上允许的盐即可，没有特别限定，可以举出与盐酸、硝酸、硫酸等无机酸所成的盐，与乙酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸等有机酸所成的盐等。较优选的盐为盐酸盐及马来酸盐。另外，本发明的罗格列酮或吡格列酮的季铵盐也包含在本发明的盐中。需要说明的是，本发明的罗格列酮或吡格列酮可以采用水合物及溶剂合物的形态。罗格列酮、吡格列酮的几何异构体、光学异构体、互变异构体、多晶型体等也包含在本
发明的范围中。
本发明中，所谓角膜结膜病变指因各种原因导致角膜或结膜受到损伤的状态，例如，可以举出干眼症、角膜溃疡、角膜炎、结膜炎等。
本发明的角膜结膜病变治疗剂可以口服或非口服给药。作为给药剂型，可以举出滴眼剂、眼软膏剂、注射剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂等，特别优选滴眼剂。可以采用常用的技术进行制剂化。例如，滴眼剂可以根据需要使用氯化钠、浓甘油等等渗剂；磷酸钠、乙酸钠等缓冲剂；聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯、硬脂酸-40-聚烃氧基酯、聚氧乙烯硬化蓖麻油等表面活性剂；柠檬酸钠、依地酸钠等稳定剂；苯扎氯铵(Benzalkonium Chloride)、对羟基苯甲酸酯(paraben)等防腐剂等进行调制。滴眼剂的pH只要在眼科制剂允许的范围内即可，优选为4～8的范围。
眼软膏剂可以使用白凡士林、液体石蜡等常用的基质进行调制。另外，片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂等口服剂可以根据需要添加乳糖、结晶纤维素、淀粉、植物油等增量剂；硬脂酸镁、滑石粉等润滑剂、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等粘合剂；羧甲基纤维素钙、低取代羟丙甲纤维素等崩解剂；羟丙甲纤维素、聚乙二醇、硅树脂等包衣剂；明胶膜等成膜剂等进行调制。
给药量根据症状、年龄、剂型等适当选择，将含量为0.0001～1％(w/v)、优选为0.001～1％(w/v)的滴眼剂按1日1次～数次滴眼即可。另外，口服剂通常以1日0.1～5000mg、优选为1～1000mg分为1次或数次给药即可。
如下所述，实施角膜病变的治愈效果试验，本发明的罗格列酮、吡格列酮盐酸盐对角膜病变模型具有优良的改善效果，故作为干眼症、角膜溃疡、角膜炎、结膜炎等角膜结膜病变治疗剂是有用的。
具体实施方式
下面给出了药理试验及制剂例的结果，该例子用于更好地理解本发明，而非限定本发明的范围。
[药理试验]
角膜病变的治愈效果试验
使用雄性SD大鼠，遵照Fujihara等的方法(Invest.Ophthalmol.Vis.Sci 42(1)：96-100(2001))，制作角膜病变模型。制作角膜病变模型后，采用对宫田等的方法(眼科临床医报48(2)：183-188(1994))加以改进后的方法(新眼科21(1)：87-90(2004))判定角膜病变的治愈率。
(实验方法)
对雄性SD大鼠给予戊巴比妥钠，实施全身麻醉。然后，摘除眼窝外泪腺，经2个月诱发角膜病变。
然后，如下所述给予本化合物(罗格列酮、吡格列酮盐酸盐)。
罗格列酮滴眼组：
1日6次、连续14日内向两眼中滴入罗格列酮(0.02％)的生理盐水溶液(每组8只)。
吡格列酮滴眼组：
1日6次、连续14日内向两眼中滴入吡格列酮盐酸盐(0.01％)的生理盐水溶液(每组8只)。
对照组1日6次、连续14日内向两眼中滴入生理盐水(一组8只)。
滴眼开始14日后，用荧光素对角膜的病变部分进行染色。根据下述标准分别对角膜的上部、中间部位及下部的荧光素染色程度进行评分，从上述各部位的总分数的平均值计算角膜病变的改善率。
(判定标准)
0：未被染色。
1：染色少，各点状的染色部分分离。
2：染色为中等程度，部分点状的染色部分相连。
3：染色密集，各点状染色部分相连。
(结果)
以对照组(生理盐水)的分数平均值为基准(改善率：0％)，按照下述计算式，计算罗格列酮(0.02％)滴眼组及吡格列酮(0.01％)滴眼组的改善率。结果如表1所示。需要说明的是，分数的平均值为各8例的平均。
改善率(％)＝{(对照组)-(本化合物)}/病变度×100
病变度＝(对照组)-(正常眼)
表1
(讨论)
从上述使用大鼠的药理试验结果可以确定罗格列酮及吡格列酮显著改善角膜病变。
[制剂例]
使用罗格列酮、吡格列酮的代表性制剂例如下所示。
处方例1
100ml中
罗格列酮               10mg
氯化钠                 900mg
灭菌精制水             适量
通过改变罗格列酮的添加量，可以调制浓度为0.001％(w/v)、0.03％(w/v)、0.1％(w/v)、0.3％(w/v)、1.0％(w/v)、3.0％(w/v)的滴眼剂。
处方例2
100ml中
吡格列酮盐酸盐         100mg
氯化钠                 800mg
磷酸氢二钠             100mg
磷酸二氢钠             适量
灭菌精制水             适量
通过改变吡格列酮盐酸盐的添加量，可以调制浓度为0.05％(w/v)、0.3％(w/v)、0.5％(w/v)、1.5％(w/v)、3％(w/v)的滴眼剂。
处方例3
100g中
罗格列酮                0.3g
液体石蜡                10.0g
白凡士林                适量
通过改变罗格列酮的添加量，可以调制浓度为1％(w/w)、3％(w/w)的眼软膏剂。

Claims (3)

1、一种角膜结膜病变治疗剂，所述角膜结膜病变治疗剂含有5-[对-[2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基]苄基]-2，4-噻唑烷二酮、5-[[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮或其盐为有效成分。
2、如权利要求1所述的治疗剂，其中，角膜结膜病变为干眼症、角膜溃疡、角膜炎或结膜炎。
3、如权利要求1所述的治疗剂，其中，剂型为滴眼剂或眼软膏剂。
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