JP3059092B2 - ドライアイおよびドライアイを原因とする疾患の予防・治療剤 - Google Patents
ドライアイおよびドライアイを原因とする疾患の予防・治療剤Info
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明はドライアイおよびド
ライアイを原因とする疾患の予防・治療剤に関する。
ライアイを原因とする疾患の予防・治療剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】ドライアイは、従来より眼乾燥症や涙液
減少症、乾性角結膜炎などの用語で用いられていた。し
かし、ドライアイの病態概念の範疇は広く、また、原因
不明な場合も多いため、ドライアイは単一の疾患ではな
くドライアイ症候群とも呼ぶべき疾患を含む眼表面の疾
患と考えることができる。そして現在では、ドライアイ
とは、涙液の量的あるいは質的な異常をきたした状態を
いい、角結膜障害の有無は問わない、と定義されている
［山田昌和ら、日本眼科紀要、４３，１２８９−１２９
３（１９９２）］。これによると、涙液減少症、乏涙
症、眼乾燥症、シェーグレン症候群、乾性角結膜炎、ス
ティーブンズ−ジョンソン症候群、眼類天疱胞、眼瞼縁
炎、閉眼不全、知覚神経麻痺等の疾患がドライアイの範
疇に含まれる。その他、アレルギー性結膜炎に関連した
ドライアイ、ウイルス性結膜炎後のドライアイ、白内障
手術後のドライアイ等も上記ドライアイの範疇に含まれ
る。また、近年、コンタクトレンズ装用者の増加、人工
的な空調環境の中での生活時間の増加、テレビ・コンピ
ューター・ワープロなどの普及によるＶＤＴ［video（v
isual）display terminal］画面を凝視する機会等の増
加により、ドライアイを助長する因子が増加し、コンタ
クトレンズ装用に関連したドライアイやＶＤＴ作業に関
連したドライアイ等が増加しつつある。
減少症、乾性角結膜炎などの用語で用いられていた。し
かし、ドライアイの病態概念の範疇は広く、また、原因
不明な場合も多いため、ドライアイは単一の疾患ではな
くドライアイ症候群とも呼ぶべき疾患を含む眼表面の疾
患と考えることができる。そして現在では、ドライアイ
とは、涙液の量的あるいは質的な異常をきたした状態を
いい、角結膜障害の有無は問わない、と定義されている
［山田昌和ら、日本眼科紀要、４３，１２８９−１２９
３（１９９２）］。これによると、涙液減少症、乏涙
症、眼乾燥症、シェーグレン症候群、乾性角結膜炎、ス
ティーブンズ−ジョンソン症候群、眼類天疱胞、眼瞼縁
炎、閉眼不全、知覚神経麻痺等の疾患がドライアイの範
疇に含まれる。その他、アレルギー性結膜炎に関連した
ドライアイ、ウイルス性結膜炎後のドライアイ、白内障
手術後のドライアイ等も上記ドライアイの範疇に含まれ
る。また、近年、コンタクトレンズ装用者の増加、人工
的な空調環境の中での生活時間の増加、テレビ・コンピ
ューター・ワープロなどの普及によるＶＤＴ［video（v
isual）display terminal］画面を凝視する機会等の増
加により、ドライアイを助長する因子が増加し、コンタ
クトレンズ装用に関連したドライアイやＶＤＴ作業に関
連したドライアイ等が増加しつつある。
【０００３】さらに、ドライアイに罹患した場合、多く
は涙液の油層、水層、ムチン層のいずれかが欠乏し、角
結膜障害が引き起こされるが、特にムチン層が欠乏した
場合の角膜障害は重篤で、角膜上皮細胞の障害による角
膜上皮障害、角膜上皮糜爛だけでなく、角膜潰瘍（たと
えば角膜実質層の潰瘍等）、眼感染症等も引き起こしや
すく、場合によっては角膜移植が必要となることもあ
る。すなわち、これらはドライアイが原因となって引き
起こされる疾患である。
は涙液の油層、水層、ムチン層のいずれかが欠乏し、角
結膜障害が引き起こされるが、特にムチン層が欠乏した
場合の角膜障害は重篤で、角膜上皮細胞の障害による角
膜上皮障害、角膜上皮糜爛だけでなく、角膜潰瘍（たと
えば角膜実質層の潰瘍等）、眼感染症等も引き起こしや
すく、場合によっては角膜移植が必要となることもあ
る。すなわち、これらはドライアイが原因となって引き
起こされる疾患である。
【０００４】現在、ドライアイの治療法としては原因療
法はなく、対症療法が行われているにすぎず、その対症
療法としてはムチンの代用品としてのメチルセルロー
ス、コンドロイチン硫酸やヒアルロン酸等の粘弾性物質
を含有した人工涙液の点眼が主流になっている。しか
し、これらの物質はムチンとは物理学的、生理学的にも
異なっているため、その治療効果には限界がある。この
ように、ドライアイの治療法や治療剤には未だ満足すべ
きものがないのが現状である。
法はなく、対症療法が行われているにすぎず、その対症
療法としてはムチンの代用品としてのメチルセルロー
ス、コンドロイチン硫酸やヒアルロン酸等の粘弾性物質
を含有した人工涙液の点眼が主流になっている。しか
し、これらの物質はムチンとは物理学的、生理学的にも
異なっているため、その治療効果には限界がある。この
ように、ドライアイの治療法や治療剤には未だ満足すべ
きものがないのが現状である。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、優れ
たドライアイおよびドライアイを原因とする疾患の治療
剤、さらにはその予防剤を提供することである。
たドライアイおよびドライアイを原因とする疾患の治療
剤、さらにはその予防剤を提供することである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、優れたド
ライアイおよびドライアイを原因とする疾患の予防剤・
治療剤を見い出すべく、以下の観点に立って鋭意研究を
重ねた。上記のように、ドライアイに罹患した場合、特
にムチン層が欠乏した場合の角膜障害は重篤であるが、
このムチンは、角膜上皮細胞に粘着し角膜表面を親水性
に変化させ、涙液を眼の表面に安定して保持できるよう
に働いているほか、それ自体に糖含有量が多いため、角
結膜表面の湿潤性の保持や涙液中の異物・細菌等を捕ら
えて取り除く機能も有する。そこで、ドライアイ患者の
涙液中にムチンを供給してやれば、より生体本来の涙液
に近い環境を眼表面に作ることができるのではないかと
考えられる。また、上記のムチンは主に結膜のゴブレッ
ト細胞から産生され、ドライアイ患者の結膜ゴブレット
細胞の機能は健常人よりも低下していることが知られて
いる［Nelson JD, et al., Arch. Ophthalmol., １０
２, １０４９−１０５１（１９８４）］。したがって、
ゴブレット細胞の機能を改善したり、あるいはゴブレッ
ト細胞のムコ多糖産生機能を促進するような薬剤を供給
してやればドライアイを治療、さらに予防することがで
きるのではないかと考えられる。
ライアイおよびドライアイを原因とする疾患の予防剤・
治療剤を見い出すべく、以下の観点に立って鋭意研究を
重ねた。上記のように、ドライアイに罹患した場合、特
にムチン層が欠乏した場合の角膜障害は重篤であるが、
このムチンは、角膜上皮細胞に粘着し角膜表面を親水性
に変化させ、涙液を眼の表面に安定して保持できるよう
に働いているほか、それ自体に糖含有量が多いため、角
結膜表面の湿潤性の保持や涙液中の異物・細菌等を捕ら
えて取り除く機能も有する。そこで、ドライアイ患者の
涙液中にムチンを供給してやれば、より生体本来の涙液
に近い環境を眼表面に作ることができるのではないかと
考えられる。また、上記のムチンは主に結膜のゴブレッ
ト細胞から産生され、ドライアイ患者の結膜ゴブレット
細胞の機能は健常人よりも低下していることが知られて
いる［Nelson JD, et al., Arch. Ophthalmol., １０
２, １０４９−１０５１（１９８４）］。したがって、
ゴブレット細胞の機能を改善したり、あるいはゴブレッ
ト細胞のムコ多糖産生機能を促進するような薬剤を供給
してやればドライアイを治療、さらに予防することがで
きるのではないかと考えられる。
【０００７】このような観点に立って種々の化合物を検
索した結果、本発明者らは、特開昭５８−７７８１４号
公報、特開昭６３−１６５３６１号公報、特開平２−１
６７２５８号公報中に記載のスルホデヒドロアビエチン
酸もしくはその薬理学的に許容しうる塩（以下、「本化
合物」と称することもある）、特にその代表的化合物で
あるスルホデヒドロアビエチン酸のモノナトリウム塩が
意外にも、ゴブレット細胞のムコ多糖産生機能促進作用
を有し、その機能低下に基づく角化性角結膜障害を抑制
することを初めて見出し、本発明を完成するに至った。
上記公報中には本化合物が抗潰瘍剤として有用である旨
の記載はあるが、本化合物がゴブレット細胞の機能低下
に基づく角化性角結膜障害を抑制することについては何
ら記載がなく、このことは本発明者らが初めて見出した
ことである。
索した結果、本発明者らは、特開昭５８−７７８１４号
公報、特開昭６３−１６５３６１号公報、特開平２−１
６７２５８号公報中に記載のスルホデヒドロアビエチン
酸もしくはその薬理学的に許容しうる塩（以下、「本化
合物」と称することもある）、特にその代表的化合物で
あるスルホデヒドロアビエチン酸のモノナトリウム塩が
意外にも、ゴブレット細胞のムコ多糖産生機能促進作用
を有し、その機能低下に基づく角化性角結膜障害を抑制
することを初めて見出し、本発明を完成するに至った。
上記公報中には本化合物が抗潰瘍剤として有用である旨
の記載はあるが、本化合物がゴブレット細胞の機能低下
に基づく角化性角結膜障害を抑制することについては何
ら記載がなく、このことは本発明者らが初めて見出した
ことである。
【０００８】すなわち、本発明は、有効成分として、式
（Ｉ）：
（Ｉ）：
【０００９】
【化２】
【００１０】で示される化合物、スルホデヒドロアビエ
チン酸（化学名：１，４ａ−ジメチル−１−カルボキシ
−６−スルホ−７−イソプロピル−１，２，３，４，４
ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロフェナンスレン）
またはその薬理学的に許容しうる塩を含有することを特
徴とするドライアイおよびドライアイを原因とする疾患
の予防・治療剤を提供するものである。
チン酸（化学名：１，４ａ−ジメチル−１−カルボキシ
−６−スルホ−７−イソプロピル−１，２，３，４，４
ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロフェナンスレン）
またはその薬理学的に許容しうる塩を含有することを特
徴とするドライアイおよびドライアイを原因とする疾患
の予防・治療剤を提供するものである。
【００１１】特に、本発明においては、有効成分とし
て、スルホデヒドロアビエチン酸・モノナトリウム塩を
含む水性点眼液が好ましく、その濃度は０．０５〜１．
０（ｗ／ｖ）％が好ましい。本発明の予防・治療剤は、
涙液減少症、乏涙症、眼乾燥症、シェーグレン症候群、
乾性角結膜炎、スティーブンズ−ジョンソン症候群、眼
類天疱胞、眼瞼縁炎、閉眼不全、知覚神経麻痺等のドラ
イアイ、アレルギー性結膜炎に関連したドライアイ、ウ
イルス性結膜炎後のドライアイ、白内障手術後のドライ
アイ、ＶＤＴ作業に関連したドライアイ、コンタクトレ
ンズ装用に関連したドライアイ、角結膜上皮障害、角膜
上皮糜爛、角膜潰瘍、眼感染症等のドライアイを原因と
する疾患の予防・治療に有用である。
て、スルホデヒドロアビエチン酸・モノナトリウム塩を
含む水性点眼液が好ましく、その濃度は０．０５〜１．
０（ｗ／ｖ）％が好ましい。本発明の予防・治療剤は、
涙液減少症、乏涙症、眼乾燥症、シェーグレン症候群、
乾性角結膜炎、スティーブンズ−ジョンソン症候群、眼
類天疱胞、眼瞼縁炎、閉眼不全、知覚神経麻痺等のドラ
イアイ、アレルギー性結膜炎に関連したドライアイ、ウ
イルス性結膜炎後のドライアイ、白内障手術後のドライ
アイ、ＶＤＴ作業に関連したドライアイ、コンタクトレ
ンズ装用に関連したドライアイ、角結膜上皮障害、角膜
上皮糜爛、角膜潰瘍、眼感染症等のドライアイを原因と
する疾患の予防・治療に有用である。
【００１２】
【発明の実施の態様】本発明のドライアイおよびドライ
アイを原因とする疾患の予防・治療剤の有効成分として
用いる式（Ｉ）で示される化合物、スルホデヒドロアビ
エチン酸またはその薬理学的に許容しうる塩は、公知で
あり、例えば、上記の特開昭５８−７７８１４号公報、
特開昭６３−１６５３６１号公報、特開平２−１６７２
５８号公報中に記載されている方法またはそれに準じた
方法により製造することができる。
アイを原因とする疾患の予防・治療剤の有効成分として
用いる式（Ｉ）で示される化合物、スルホデヒドロアビ
エチン酸またはその薬理学的に許容しうる塩は、公知で
あり、例えば、上記の特開昭５８−７７８１４号公報、
特開昭６３−１６５３６１号公報、特開平２−１６７２
５８号公報中に記載されている方法またはそれに準じた
方法により製造することができる。
【００１３】式（Ｉ）で示されるスルホデヒドロアビエ
チン酸の薬理学的に許容しうる塩としては、ナトリウ
ム、リチウム、カリウム等のアルカリ金属、マグネシウ
ム、カルシウム等のアルカリ土類金属、アルミニウム等
の金属との塩が挙げられる。これらのうち、好ましい塩
としてはスルホデヒドロアビエチン酸のナトリウム塩が
挙げられるが、最も好ましい塩としてはスルホデヒドロ
アビエチン酸・モノナトリウム塩が挙げられる。このス
ルホデヒドロアビエチン酸・モノナトリウム塩はジナト
リウム塩に比べて吸湿性が少なく、かつ安定性に優れて
いるという利点を有している（特開昭６３−１６５３６
１号公報）。また、スルホデヒドロアビエチン酸の薬理
学的に許容しうる塩は水和物としても存在し、例えば、
スルホデヒドロアビエチン酸・モノナトリウム塩の水和
物としては５水和物（すなわち、スルホデヒドロアビエ
チン酸・モノナトリウム塩・５水和物）などが挙げられ
る。スルホデヒドロアビエチン酸・モノナトリウム塩・
５水和物は一般名エカベトナトリウムとして知られてい
る化合物であり、以下、本明細書中において、本化合物
Ａと称することもある。
チン酸の薬理学的に許容しうる塩としては、ナトリウ
ム、リチウム、カリウム等のアルカリ金属、マグネシウ
ム、カルシウム等のアルカリ土類金属、アルミニウム等
の金属との塩が挙げられる。これらのうち、好ましい塩
としてはスルホデヒドロアビエチン酸のナトリウム塩が
挙げられるが、最も好ましい塩としてはスルホデヒドロ
アビエチン酸・モノナトリウム塩が挙げられる。このス
ルホデヒドロアビエチン酸・モノナトリウム塩はジナト
リウム塩に比べて吸湿性が少なく、かつ安定性に優れて
いるという利点を有している（特開昭６３−１６５３６
１号公報）。また、スルホデヒドロアビエチン酸の薬理
学的に許容しうる塩は水和物としても存在し、例えば、
スルホデヒドロアビエチン酸・モノナトリウム塩の水和
物としては５水和物（すなわち、スルホデヒドロアビエ
チン酸・モノナトリウム塩・５水和物）などが挙げられ
る。スルホデヒドロアビエチン酸・モノナトリウム塩・
５水和物は一般名エカベトナトリウムとして知られてい
る化合物であり、以下、本明細書中において、本化合物
Ａと称することもある。
【００１４】本発明のドライアイおよびドライアイを原
因とする疾患の予防・治療剤は、後に説明する試験例よ
り明らかなように、ムチンを産生するゴブレット細胞の
ムコ多糖産生機能促進作用を有し、角化性角結膜障害の
進行を遅延させるので、ドライアイおよびドライアイを
原因とする疾患の予防・治療剤として有用である。
因とする疾患の予防・治療剤は、後に説明する試験例よ
り明らかなように、ムチンを産生するゴブレット細胞の
ムコ多糖産生機能促進作用を有し、角化性角結膜障害の
進行を遅延させるので、ドライアイおよびドライアイを
原因とする疾患の予防・治療剤として有用である。
【００１５】本明細書において、ドライアイとは、上記
のように、涙液減少症、乏涙症、眼乾燥症、シェーグレ
ン症候群、乾性角結膜炎、スティーブンズ−ジョンソン
症候群、眼類天疱胞、眼瞼縁炎、閉眼不全、知覚神経麻
痺等の疾患や、アレルギー性結膜炎に関連したドライア
イ、ウイルス性結膜炎後のドライアイ、白内障手術後の
ドライアイ、コンタクトレンズ装用に関連したドライア
イ、ＶＤＴ作業に関連したドライアイ等の疾患のみなら
ず、さらに、角結膜上皮障害、角膜上皮糜爛、角膜潰瘍
（例えば、角膜実質層の潰瘍）等のドライアイを原因と
する疾患をも包含する広い概念で用いる。
のように、涙液減少症、乏涙症、眼乾燥症、シェーグレ
ン症候群、乾性角結膜炎、スティーブンズ−ジョンソン
症候群、眼類天疱胞、眼瞼縁炎、閉眼不全、知覚神経麻
痺等の疾患や、アレルギー性結膜炎に関連したドライア
イ、ウイルス性結膜炎後のドライアイ、白内障手術後の
ドライアイ、コンタクトレンズ装用に関連したドライア
イ、ＶＤＴ作業に関連したドライアイ等の疾患のみなら
ず、さらに、角結膜上皮障害、角膜上皮糜爛、角膜潰瘍
（例えば、角膜実質層の潰瘍）等のドライアイを原因と
する疾患をも包含する広い概念で用いる。
【００１６】本化合物をドライアイおよびドライアイを
原因とする疾患の予防・治療剤として用いる場合、通
常、それ自体公知の薬理学的に許容され得る担体、賦形
剤、希釈剤などと混合し、公知の方法に従って、例え
ば、点眼剤、眼軟膏剤、注射剤などの非経口剤として、
または、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤などの経口
剤として製剤化することができるが、点眼剤として用い
ることが好ましい。
原因とする疾患の予防・治療剤として用いる場合、通
常、それ自体公知の薬理学的に許容され得る担体、賦形
剤、希釈剤などと混合し、公知の方法に従って、例え
ば、点眼剤、眼軟膏剤、注射剤などの非経口剤として、
または、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤などの経口
剤として製剤化することができるが、点眼剤として用い
ることが好ましい。
【００１７】本発明のドライアイおよびドライアイを原
因とする疾患の予防・治療剤を点眼剤として用いる場合
は、点眼剤として使用されているあらゆる製薬形態で、
例えば、水性点眼液、水性懸濁点眼液、粘性点眼液、可
溶化点眼液等の水性点眼剤の形で、または例えば、非水
性点眼液、非水性懸濁点眼液などの非水性点眼剤の形で
提供されるが、その中でも水性点眼液として用いること
が好ましい。
因とする疾患の予防・治療剤を点眼剤として用いる場合
は、点眼剤として使用されているあらゆる製薬形態で、
例えば、水性点眼液、水性懸濁点眼液、粘性点眼液、可
溶化点眼液等の水性点眼剤の形で、または例えば、非水
性点眼液、非水性懸濁点眼液などの非水性点眼剤の形で
提供されるが、その中でも水性点眼液として用いること
が好ましい。
【００１８】本発明のドライアイおよびドライアイを原
因とする疾患の予防・治療剤が、例えば、水性点眼液と
して製剤化される場合には、本発明の目的を損なわない
かぎり、水性点眼液に通常用いられる各種添加剤を適宜
含有させるのがよい。このような添加剤としては、例え
ば、緩衝剤、等張化剤、保存剤、溶解補助剤（安定化
剤）、pＨ調整剤、増粘剤、キレート剤などが用いられ
る。
因とする疾患の予防・治療剤が、例えば、水性点眼液と
して製剤化される場合には、本発明の目的を損なわない
かぎり、水性点眼液に通常用いられる各種添加剤を適宜
含有させるのがよい。このような添加剤としては、例え
ば、緩衝剤、等張化剤、保存剤、溶解補助剤（安定化
剤）、pＨ調整剤、増粘剤、キレート剤などが用いられ
る。
【００１９】上記添加剤のうち、緩衝剤としては、例え
ば、リン酸塩緩衝剤、ホウ酸塩緩衝剤（酢酸ナトリウム
など）、クエン酸塩緩衝剤、酒石酸塩緩衝剤、酢酸塩緩
衝剤、アミノ酸などが用いられる。
ば、リン酸塩緩衝剤、ホウ酸塩緩衝剤（酢酸ナトリウム
など）、クエン酸塩緩衝剤、酒石酸塩緩衝剤、酢酸塩緩
衝剤、アミノ酸などが用いられる。
【００２０】等張化剤としては、例えば、ソルビトー
ル、グルコース、マンニトールなどの糖類、グリセリ
ン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールな
どの多価アルコール類、塩化ナトリウムなどの塩類など
が用いられる。
ル、グルコース、マンニトールなどの糖類、グリセリ
ン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールな
どの多価アルコール類、塩化ナトリウムなどの塩類など
が用いられる。
【００２１】防腐剤としては、例えば、塩化ベンザルコ
ニウム、塩化ベンゼトニウム、パラオキシ安息香酸メチ
ル・パラオキシ安息香酸エチルなどのパラオキシ安息香
酸エステル類、ベンジルアルコール、フェネチルアルコ
ール、ソルビン酸またはその塩、チメロサール、クロロ
ブタノールなどが用いられる。
ニウム、塩化ベンゼトニウム、パラオキシ安息香酸メチ
ル・パラオキシ安息香酸エチルなどのパラオキシ安息香
酸エステル類、ベンジルアルコール、フェネチルアルコ
ール、ソルビン酸またはその塩、チメロサール、クロロ
ブタノールなどが用いられる。
【００２２】溶解補助剤（安定化剤）としては、例え
ば、シクロデキストリン類およびその誘導体、ポリビニ
ルピロリドンなどの水溶性高分子、ポリソルベート８０
（商品名：Tween８０）等の界面活性剤などが用いられ
る。
ば、シクロデキストリン類およびその誘導体、ポリビニ
ルピロリドンなどの水溶性高分子、ポリソルベート８０
（商品名：Tween８０）等の界面活性剤などが用いられ
る。
【００２３】pＨ調整剤としては、例えば、塩酸、酢
酸、リン酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸
化アンモニウムなどが用いられる。増粘剤としては、例
えば、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピル
メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースおよび
その塩などが用いられる。
酸、リン酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸
化アンモニウムなどが用いられる。増粘剤としては、例
えば、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピル
メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースおよび
その塩などが用いられる。
【００２４】キレート剤としては、例えば、エデト酸ナ
トリウム、クエン酸ナトリウム、縮合リン酸ナトリウム
などが用いられる。
トリウム、クエン酸ナトリウム、縮合リン酸ナトリウム
などが用いられる。
【００２５】また、本発明のドライアイおよびドライア
イを原因とする疾患の予防・治療剤を眼軟膏剤として用
いる場合、その眼軟膏基剤としては、精製ラノリン、ワ
セリン、プラスチベース、流動パラフィン、ポリエチレ
ングリコールなどが適宜に用いられる。
イを原因とする疾患の予防・治療剤を眼軟膏剤として用
いる場合、その眼軟膏基剤としては、精製ラノリン、ワ
セリン、プラスチベース、流動パラフィン、ポリエチレ
ングリコールなどが適宜に用いられる。
【００２６】さらに、本発明のドライアイおよびドライ
アイを原因とする疾患の予防・治療剤は、非経口剤とし
て、上記の点眼剤、眼軟膏剤の外に注射剤として、ま
た、錠剤、カプセル剤、顆粒剤などの経口剤としても、
使用することもできる。
アイを原因とする疾患の予防・治療剤は、非経口剤とし
て、上記の点眼剤、眼軟膏剤の外に注射剤として、ま
た、錠剤、カプセル剤、顆粒剤などの経口剤としても、
使用することもできる。
【００２７】本発明のドライアイおよびドライアイを原
因とする疾患の予防・治療剤は、ドライアイに罹患した
哺乳動物（例えば、ヒト、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、
ウマ、サルなど）に投与することができる。そして、本
発明のドライアイおよびドライアイを原因とする疾患の
予防・治療剤の投与量は、投与ルート、症状、患者の年
齢、体重などによっても異なるが、例えば、成人のドラ
イアイ患者に点眼液として用いる場合は、有効成分であ
る本化合物、例えば、その代表的化合物である本化合物
Ａ（すなわち、スルホデヒドロアビエチン酸・モノナト
リウム塩・５水和物）を約０．００１〜２．５（ｗ／
ｖ）％、好ましくは約０．０５〜１．０（ｗ／ｖ）％程
度含有する水性点眼液として、症状に応じて１回量１〜
数滴を１日１〜８回投与することが望ましい。
因とする疾患の予防・治療剤は、ドライアイに罹患した
哺乳動物（例えば、ヒト、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、
ウマ、サルなど）に投与することができる。そして、本
発明のドライアイおよびドライアイを原因とする疾患の
予防・治療剤の投与量は、投与ルート、症状、患者の年
齢、体重などによっても異なるが、例えば、成人のドラ
イアイ患者に点眼液として用いる場合は、有効成分であ
る本化合物、例えば、その代表的化合物である本化合物
Ａ（すなわち、スルホデヒドロアビエチン酸・モノナト
リウム塩・５水和物）を約０．００１〜２．５（ｗ／
ｖ）％、好ましくは約０．０５〜１．０（ｗ／ｖ）％程
度含有する水性点眼液として、症状に応じて１回量１〜
数滴を１日１〜８回投与することが望ましい。
【００２８】また、本発明のドライアイおよびドライア
イを原因とする疾患の予防・治療剤を眼軟膏剤として用
いる場合は、有効成分である本化合物、例えば、その代
表的化合物である本化合物Ａ（すなわち、スルホデヒド
ロアビエチン酸・モノナトリウム塩・５水和物）を約
０．００１〜２．５（ｗ／ｗ）％、好ましくは０．０５
〜１．０（ｗ／ｗ）％程度含有する眼軟膏剤として、症
状に応じて１日１〜４回程度投与するのが望ましい。
イを原因とする疾患の予防・治療剤を眼軟膏剤として用
いる場合は、有効成分である本化合物、例えば、その代
表的化合物である本化合物Ａ（すなわち、スルホデヒド
ロアビエチン酸・モノナトリウム塩・５水和物）を約
０．００１〜２．５（ｗ／ｗ）％、好ましくは０．０５
〜１．０（ｗ／ｗ）％程度含有する眼軟膏剤として、症
状に応じて１日１〜４回程度投与するのが望ましい。
【００２９】本発明のドライアイおよびドライアイを原
因とする疾患の予防・治療剤には、本発明の目的に反し
ないかぎり、さらに他のドライアイおよびドライアイを
原因とする疾患の予防・治療剤、例えば、メチルセルロ
ース、コンドロイチン硫酸やヒアルロン酸等の粘弾性物
質を含有した人工涙液の１種または２種以上を適宜加え
てもよい。
因とする疾患の予防・治療剤には、本発明の目的に反し
ないかぎり、さらに他のドライアイおよびドライアイを
原因とする疾患の予防・治療剤、例えば、メチルセルロ
ース、コンドロイチン硫酸やヒアルロン酸等の粘弾性物
質を含有した人工涙液の１種または２種以上を適宜加え
てもよい。
【００３０】
【実施例】以下に、実施例を挙げて本発明をさらに詳細
に説明し、試験例により本発明の効果を明らかにする
が、これらは単なる例示であって、これらにより本発明
の範囲が限定されるものではない。
に説明し、試験例により本発明の効果を明らかにする
が、これらは単なる例示であって、これらにより本発明
の範囲が限定されるものではない。
【００３１】実施例１ 水性点眼液 次の処方で常法により水性点眼液を調製した。 本化合物Ａ ０．５ ｇ 酢酸ナトリウム ０．１ ｇ 濃グリセリン ２．６ ｇ パラオキシ安息香酸メチル ０．０２６ｇ パラオキシ安息香酸プロピル ０．０１４ｇ クロロブタノール ０．３ ｇ ポリビニルピロリドン １．０ ｇ 滅菌精製水 全量 １００ｍｌ （pＨ ５．０）
【００３２】実施例２ 水性点眼液 次の処方で常法により水性点眼液を調製した。 本化合物Ａ ０．０５ ｇ 酢酸ナトリウム ０．１ ｇ 濃グリセリン ２．６ ｇ パラオキシ安息香酸メチル ０．０２６ｇ パラオキシ安息香酸プロピル ０．０１４ｇ クロロブタノール ０．３ ｇ ポリビニルピロリドン １．０ ｇ 滅菌精製水 全量 １００ｍｌ （pＨ ５．０）
【００３３】実施例３ 水性点眼液 次の処方で常法により水性点眼液を調製した。 本化合物Ａ ０．５ ｇ 酢酸ナトリウム ０．１ ｇ 濃グリセリン ２．６ ｇ パラオキシ安息香酸メチル ０．０２６ｇ パラオキシ安息香酸プロピル ０．０１４ｇ クロロブタノール ０．３ ｇ 滅菌精製水 全量 １００ｍｌ （pＨ ５．０）
【００３４】実施例４ 水性点眼液 次の処方で常法により水性点眼液を調製した。 本化合物Ａ ０．５ ｇ リン酸水素二ナトリウム・１２水塩 ０．１ ｇ 濃グリセリン ２．６ ｇ ポリソルベート８０ ０．１ ｇ 塩化ベンザルコニウム ０．００５ｇ 滅菌精製水 全量 １００ｍｌ （pＨ ７．０）
【００３５】実施例５ 水性点眼液 次の処方で常法により水性点眼液を調製した。 本化合物Ａ ０．０５ ｇ リン酸水素二ナトリウム・１２水塩 ０．１ ｇ 塩化ナトリウム ０．９ ｇ ポリソルベート８０ ０．１ ｇ 塩化ベンザルコニウム ０．００５ｇ 滅菌精製水 全量 １００ｍｌ （pＨ ７．０）
【００３６】実施例６ 水性点眼液 次の処方で常法により水性点眼液を調製した。 本化合物Ａ ０．５ ｇ リン酸水素二ナトリウム・１２水塩 ０．１ ｇ 塩化ナトリウム ０．９ ｇ ポリソルベート８０ ０．１ ｇ 水酸化ナトリウム 適量 滅菌精製水 全量 １００ｍｌ （pＨ ７．０）
【００３７】試験例 ゴブレット細胞の機能低下に基づく角化性角結膜障害を
発症するビタミンＡ欠乏ラットを用いて、本化合物Ａの
角化性角結膜障害の進行遅延作用について検討した。
発症するビタミンＡ欠乏ラットを用いて、本化合物Ａの
角化性角結膜障害の進行遅延作用について検討した。
【００３８】被験薬剤 実施例６の水性点眼液（以下、「０．５％本化合物Ａ点
眼液」という）を用いた。なお、対照として生理食塩液
を用いた。
眼液」という）を用いた。なお、対照として生理食塩液
を用いた。
【００３９】使用動物 ３週齢のＳＤ系雄性ラットをビタミンＡ欠乏飼料で約１
８０日間飼育したものを用いた。また、正常群として、
通常飼料で飼育した同じ週齢のラットを用いた。
８０日間飼育したものを用いた。また、正常群として、
通常飼料で飼育した同じ週齢のラットを用いた。
【００４０】実験方法 被験薬剤の投与は、ビタミンＡ欠乏飼料での飼育によ
り、角膜中央部鼻側に角膜上皮の角化が認められた時点
より開始し、１回５μl 、１日８回、２０日間片眼に点
眼した。このようにして被験薬剤を投与したラットにつ
いて、以下の（１）、（２）および（３）の実験を行っ
た。
り、角膜中央部鼻側に角膜上皮の角化が認められた時点
より開始し、１回５μl 、１日８回、２０日間片眼に点
眼した。このようにして被験薬剤を投与したラットにつ
いて、以下の（１）、（２）および（３）の実験を行っ
た。
【００４１】（１）スリットランプによる観察 被験薬剤の投与を開始した時点より経時的に２１日後ま
で角膜上皮の角化部分を０．１％フルオレセインナトリ
ウムで染色して、スリットランプを用いて角膜の角化状
態を観察し、表１に示す採点基準に従って採点評価し
た。
で角膜上皮の角化部分を０．１％フルオレセインナトリ
ウムで染色して、スリットランプを用いて角膜の角化状
態を観察し、表１に示す採点基準に従って採点評価し
た。
【００４２】
【表１】
【００４３】（２）インプレッションサイトロジーによ
る球結膜ゴブレット細胞の観察 ＭＦミリポア（日本ミリポアリミテッド社製のメンブレ
ンフィルター、口径：０．２２μｍ）を鼻側球結膜に押
し当てインプレッションサイトロジーを用いてフィルタ
ー側に細胞を採取した。採取した細胞をアルシアンブル
ー−ＰＡＳの二重染色を施して結膜上皮表面のゴブレッ
ト細胞の形態を写真顕微鏡（オリンパス光学工業製のＶ
ＡＮＯＸ）により観察し、写真撮影した。
る球結膜ゴブレット細胞の観察 ＭＦミリポア（日本ミリポアリミテッド社製のメンブレ
ンフィルター、口径：０．２２μｍ）を鼻側球結膜に押
し当てインプレッションサイトロジーを用いてフィルタ
ー側に細胞を採取した。採取した細胞をアルシアンブル
ー−ＰＡＳの二重染色を施して結膜上皮表面のゴブレッ
ト細胞の形態を写真顕微鏡（オリンパス光学工業製のＶ
ＡＮＯＸ）により観察し、写真撮影した。
【００４４】（３）走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）による
下円蓋結膜ゴブレット細胞の観察 被験薬剤の投与開始２１日後に眼瞼結膜をつけて眼球を
摘出し、常法によりＳＥＭ標本を作製し、下円蓋結膜ゴ
ブレット細胞を走査型電子顕微鏡により観察し、写真撮
影した。
下円蓋結膜ゴブレット細胞の観察 被験薬剤の投与開始２１日後に眼瞼結膜をつけて眼球を
摘出し、常法によりＳＥＭ標本を作製し、下円蓋結膜ゴ
ブレット細胞を走査型電子顕微鏡により観察し、写真撮
影した。
【００４５】試験結果 （１）スリットランプによる観察結果 ビタミンＡ欠乏ラットの各個体ごとの角膜の角化状態を
表１に示す採点基準に従って採点評価した結果を表２に
示す。表中の値は、角膜角化状態の採点値を示す。各値
は、０．５％本化合物Ａ点眼液点眼群 (以下、「０．５
％本化合物Ａ点眼群」という) については２例（Ｎｏ．
１およびＮｏ．２）、生理食塩液点眼群については２例
（Ｎｏ．３およびＮｏ．４）の採点値を示す。
表１に示す採点基準に従って採点評価した結果を表２に
示す。表中の値は、角膜角化状態の採点値を示す。各値
は、０．５％本化合物Ａ点眼液点眼群 (以下、「０．５
％本化合物Ａ点眼群」という) については２例（Ｎｏ．
１およびＮｏ．２）、生理食塩液点眼群については２例
（Ｎｏ．３およびＮｏ．４）の採点値を示す。
【００４６】
【表２】
【００４７】表２に示した結果より明らかなように、
０．５％本化合物Ａ点眼群は生理食塩液点眼群と比較し
て角膜の角化の進行を抑制することが判った。また、角
膜の角化状態のスリットランプによる観察結果を図１〜
３に示す。図１は、０．５％本化合物Ａ点眼液または生
理食塩液の点眼開始前のビタミンＡ欠乏ラット（Ｎｏ．
１）の角膜角化状態をスリットランプを用いて撮影し
た、図面に代わる写真である。破線内のフルオレセイン
による角膜染色班が角膜の角化状態を示している。な
お、角膜中央部の白く光っている部分はスリットランプ
のハレーションである。
０．５％本化合物Ａ点眼群は生理食塩液点眼群と比較し
て角膜の角化の進行を抑制することが判った。また、角
膜の角化状態のスリットランプによる観察結果を図１〜
３に示す。図１は、０．５％本化合物Ａ点眼液または生
理食塩液の点眼開始前のビタミンＡ欠乏ラット（Ｎｏ．
１）の角膜角化状態をスリットランプを用いて撮影し
た、図面に代わる写真である。破線内のフルオレセイン
による角膜染色班が角膜の角化状態を示している。な
お、角膜中央部の白く光っている部分はスリットランプ
のハレーションである。
【００４８】図２は、生理食塩液の１日８回点眼を２０
日間行ったビタミンＡ欠乏ラット（Ｎｏ．４）の角膜角
化状態をスリットランプを用いて撮影した、図面に代わ
る写真である。破線内のフルオレセインによる角膜染色
班が角膜の角化状態を示している。角化部分は点眼前よ
りも広がっている。なお、角膜中央部の白く光っている
部分はスリットランプのハレーションである。
日間行ったビタミンＡ欠乏ラット（Ｎｏ．４）の角膜角
化状態をスリットランプを用いて撮影した、図面に代わ
る写真である。破線内のフルオレセインによる角膜染色
班が角膜の角化状態を示している。角化部分は点眼前よ
りも広がっている。なお、角膜中央部の白く光っている
部分はスリットランプのハレーションである。
【００４９】図３は、０．５％本化合物Ａ点眼液の１日
８回点眼を２０日間行ったビタミンＡ欠乏ラット（Ｎ
ｏ．２）の角膜角化状態をスリットランプを用いて撮影
した、図面に代わる写真である。破線内のフルオレセイ
ンによる角膜染色班が角膜の角化状態を示している。角
化部分は点眼前と殆ど変わらないか、減少している。な
お、角膜中央部の白く光っている部分はスリットランプ
のハレーションである。
８回点眼を２０日間行ったビタミンＡ欠乏ラット（Ｎ
ｏ．２）の角膜角化状態をスリットランプを用いて撮影
した、図面に代わる写真である。破線内のフルオレセイ
ンによる角膜染色班が角膜の角化状態を示している。角
化部分は点眼前と殆ど変わらないか、減少している。な
お、角膜中央部の白く光っている部分はスリットランプ
のハレーションである。
【００５０】図１および２より明らかなように、生理食
塩液点眼群での角化性角膜障害は投開始時より徐々に悪
化し（図１参照）、より広範囲の障害へと進行した（図
２参照）。これに対して、０．５％本化合物Ａ点眼群で
は、点眼２０日後において点眼開始前とほぼ同じ症状
で、角化障害の進行が抑制されていることが判った (図
３参照）。
塩液点眼群での角化性角膜障害は投開始時より徐々に悪
化し（図１参照）、より広範囲の障害へと進行した（図
２参照）。これに対して、０．５％本化合物Ａ点眼群で
は、点眼２０日後において点眼開始前とほぼ同じ症状
で、角化障害の進行が抑制されていることが判った (図
３参照）。
【００５１】（２）インプレッションサイトロジーによ
る球結膜ゴブレット細胞の観察結果 インプレッションサイトロジーによる球結膜ゴブレット
細胞の観察結果を図４〜７に示す。図４は、インプレッ
ションサイトロジーによって採取した正常ラットの鼻側
球結膜細胞をアルシアンブルー−ＰＡＳ法によって染色
し、これを写真顕微鏡により撮影した、図面に代わる光
学顕微鏡写真である。染色されている部分（赤紫色）が
ムコ多糖である。ゴブレット細胞は観察できない。図５
は、ビタミンＡ欠乏ラットの鼻側球結膜細胞をインプレ
ッションサイトロジーによって採取し、アルシアンブル
ー−ＰＡＳ法により染色し、これを写真顕微鏡により撮
影した、図面に代わる光学顕微鏡写真である。矢印の箇
所がゴブレット細胞であり、染色部分（赤紫色）がムコ
多糖である。ゴブレット細胞内にもムコ多糖が存在す
る。
る球結膜ゴブレット細胞の観察結果 インプレッションサイトロジーによる球結膜ゴブレット
細胞の観察結果を図４〜７に示す。図４は、インプレッ
ションサイトロジーによって採取した正常ラットの鼻側
球結膜細胞をアルシアンブルー−ＰＡＳ法によって染色
し、これを写真顕微鏡により撮影した、図面に代わる光
学顕微鏡写真である。染色されている部分（赤紫色）が
ムコ多糖である。ゴブレット細胞は観察できない。図５
は、ビタミンＡ欠乏ラットの鼻側球結膜細胞をインプレ
ッションサイトロジーによって採取し、アルシアンブル
ー−ＰＡＳ法により染色し、これを写真顕微鏡により撮
影した、図面に代わる光学顕微鏡写真である。矢印の箇
所がゴブレット細胞であり、染色部分（赤紫色）がムコ
多糖である。ゴブレット細胞内にもムコ多糖が存在す
る。
【００５２】図６は、ビタミンＡ欠乏ラットに生理食塩
液の１日８回点眼を２０日間行った後、インプレッショ
ンサイトロジーによって採取した鼻側球結膜の細胞をア
ルシアンブルー−ＰＡＳ法により染色し、これを写真顕
微鏡により撮影した、図面に代わる光学顕微鏡写真であ
る。矢印の箇所がゴブレット細胞であり、染色部分（赤
紫色）がムコ多糖である。ゴブレット細胞内のムコ多糖
の量は少ない。図７は、ビタミンＡ欠乏ラットに０．５
％本化合物Ａ点眼液の１日８回点眼を２０日間行った
後、インプレッションサイトロジーによって採取した鼻
側球結膜の細胞をアルシアンブルー−ＰＡＳ法によって
染色し、これを写真顕微鏡により撮影した、図面に代わ
る光学顕微鏡写真である。矢印の箇所がゴブレット細胞
であり、染色部分（赤紫色）がムコ多糖である。ゴブレ
ット細胞内にもムコ多糖が存在する。
液の１日８回点眼を２０日間行った後、インプレッショ
ンサイトロジーによって採取した鼻側球結膜の細胞をア
ルシアンブルー−ＰＡＳ法により染色し、これを写真顕
微鏡により撮影した、図面に代わる光学顕微鏡写真であ
る。矢印の箇所がゴブレット細胞であり、染色部分（赤
紫色）がムコ多糖である。ゴブレット細胞内のムコ多糖
の量は少ない。図７は、ビタミンＡ欠乏ラットに０．５
％本化合物Ａ点眼液の１日８回点眼を２０日間行った
後、インプレッションサイトロジーによって採取した鼻
側球結膜の細胞をアルシアンブルー−ＰＡＳ法によって
染色し、これを写真顕微鏡により撮影した、図面に代わ
る光学顕微鏡写真である。矢印の箇所がゴブレット細胞
であり、染色部分（赤紫色）がムコ多糖である。ゴブレ
ット細胞内にもムコ多糖が存在する。
【００５３】これらの図から明らかなごとく、通常飼料
で飼育した正常ラットの結膜上皮表面にはゴブレット細
胞はほとんど現れていなかった（図４参照）。しかし、
ビタミンＡ欠乏ラットのゴブレット細胞は結膜表面に出
現しており、細胞質内にムコ多糖の存在が確認された
（図５参照）。この状態のラットに被験薬剤の点眼を２
０日間行うと、生理食塩液点眼群のゴブレット細胞にお
いては細胞質内のムコ多糖の量は少なくなった（図６参
照）のに対し、０．５％本化合物Ａ点眼群では細胞質内
のムコ多糖は多く、点眼前の状態が保持されていること
が判った（図７参照）。
で飼育した正常ラットの結膜上皮表面にはゴブレット細
胞はほとんど現れていなかった（図４参照）。しかし、
ビタミンＡ欠乏ラットのゴブレット細胞は結膜表面に出
現しており、細胞質内にムコ多糖の存在が確認された
（図５参照）。この状態のラットに被験薬剤の点眼を２
０日間行うと、生理食塩液点眼群のゴブレット細胞にお
いては細胞質内のムコ多糖の量は少なくなった（図６参
照）のに対し、０．５％本化合物Ａ点眼群では細胞質内
のムコ多糖は多く、点眼前の状態が保持されていること
が判った（図７参照）。
【００５４】（３）走査型電子顕微鏡による下円蓋結膜
ゴブレット細胞の観察結果 走査型電子顕微鏡による下円蓋結膜ゴブレット細胞の観
察結果を図８〜１３に示す。図８は、正常ラットの鼻側
下円蓋結膜の形態を走査型電子顕微鏡を用いて撮影し
た、図面に代わる走査型電子顕微鏡写真である。白矢印
の箇所がゴブレット細胞の開口部である。
ゴブレット細胞の観察結果 走査型電子顕微鏡による下円蓋結膜ゴブレット細胞の観
察結果を図８〜１３に示す。図８は、正常ラットの鼻側
下円蓋結膜の形態を走査型電子顕微鏡を用いて撮影し
た、図面に代わる走査型電子顕微鏡写真である。白矢印
の箇所がゴブレット細胞の開口部である。
【００５５】図９は、正常ラットの鼻側下円蓋結膜の形
態を走査型電子顕微鏡を用いて撮影した、図面に代わる
走査型電子顕微鏡写真であり、図８の拡大写真である。
破線内がゴブレット細胞の開口部であり、ムコ多糖（白
矢印）が観察される。ゴブレット細胞の開口部以外の部
分にマイクロビリーが認められる。
態を走査型電子顕微鏡を用いて撮影した、図面に代わる
走査型電子顕微鏡写真であり、図８の拡大写真である。
破線内がゴブレット細胞の開口部であり、ムコ多糖（白
矢印）が観察される。ゴブレット細胞の開口部以外の部
分にマイクロビリーが認められる。
【００５６】図１０は、生理食塩液の１日８回点眼を２
０日間行ったビタミンＡ欠乏ラットの鼻側下円蓋結膜の
形態を走査型電子顕微鏡を用いて撮影した、図面に代わ
る走査型電子顕微鏡写真である。ゴブレット細胞の開口
部は認められず、結膜上皮が剥離している像が観察され
る。
０日間行ったビタミンＡ欠乏ラットの鼻側下円蓋結膜の
形態を走査型電子顕微鏡を用いて撮影した、図面に代わ
る走査型電子顕微鏡写真である。ゴブレット細胞の開口
部は認められず、結膜上皮が剥離している像が観察され
る。
【００５７】図１１は、生理食塩液の１日８回点眼を２
０日間行ったビタミンＡ欠乏ラットの鼻側下円蓋結膜の
形態を走査型電子顕微鏡を用いて撮影した、図面に代わ
る走査型電子顕微鏡写真であり、図１０の拡大写真であ
る。ゴブレット細胞の開口部は認められず、またマイク
ロビリーも観察されない。
０日間行ったビタミンＡ欠乏ラットの鼻側下円蓋結膜の
形態を走査型電子顕微鏡を用いて撮影した、図面に代わ
る走査型電子顕微鏡写真であり、図１０の拡大写真であ
る。ゴブレット細胞の開口部は認められず、またマイク
ロビリーも観察されない。
【００５８】図１２は、０．５％本化合物Ａ点眼液の１
日８回点眼を２０日間行ったビタミンＡ欠乏ラットの鼻
側下円蓋結膜の形態を走査型電子顕微鏡を用いて撮影し
た、図面に代わる走査型電子顕微鏡写真である。白矢印
の箇所がゴブレット細胞の開口部である。正常よりもゴ
ブレット細胞が大きく開口している。
日８回点眼を２０日間行ったビタミンＡ欠乏ラットの鼻
側下円蓋結膜の形態を走査型電子顕微鏡を用いて撮影し
た、図面に代わる走査型電子顕微鏡写真である。白矢印
の箇所がゴブレット細胞の開口部である。正常よりもゴ
ブレット細胞が大きく開口している。
【００５９】図１３は、０．５％本化合物Ａ点眼液の１
日８回点眼を２０日間行ったビタミンＡ欠乏ラットの鼻
側下円蓋結膜の形態を走査型電子顕微鏡を用いて撮影し
た、図面に代わる走査型電子顕微鏡写真であり、図１２
の拡大写真である。破線内がゴブレット細胞の開口部で
あり、ムコ多糖（白矢印）が観察される。ゴブレット細
胞の開口部以外の部分にマイクロビリーが認められる。
日８回点眼を２０日間行ったビタミンＡ欠乏ラットの鼻
側下円蓋結膜の形態を走査型電子顕微鏡を用いて撮影し
た、図面に代わる走査型電子顕微鏡写真であり、図１２
の拡大写真である。破線内がゴブレット細胞の開口部で
あり、ムコ多糖（白矢印）が観察される。ゴブレット細
胞の開口部以外の部分にマイクロビリーが認められる。
【００６０】図８および９より明らかなように、正常ラ
ットでは、下円蓋結膜にまばらにゴブレット細胞が開口
している様子が観察され、ムチンの存在も認められた
（図８および図９参照）。しかし、ビタミンＡ欠乏飼料
で飼育した生理食塩液点眼群では、ゴブレット細胞の開
口は全く観察されず（図１０参照）、上皮細胞の剥離や
マイクロビリーの消失が認められた（図１１参照）。こ
れに対して、０．５％本化合物Ａ点眼群の下円蓋結膜表
面には、大きく開口したゴブレット細胞が多数観察さ
れ、ムチンの存在も認められた（図１２参照）。さら
に、上皮細胞のマイクロビリーの消失は認められなかっ
た（図１３参照）。
ットでは、下円蓋結膜にまばらにゴブレット細胞が開口
している様子が観察され、ムチンの存在も認められた
（図８および図９参照）。しかし、ビタミンＡ欠乏飼料
で飼育した生理食塩液点眼群では、ゴブレット細胞の開
口は全く観察されず（図１０参照）、上皮細胞の剥離や
マイクロビリーの消失が認められた（図１１参照）。こ
れに対して、０．５％本化合物Ａ点眼群の下円蓋結膜表
面には、大きく開口したゴブレット細胞が多数観察さ
れ、ムチンの存在も認められた（図１２参照）。さら
に、上皮細胞のマイクロビリーの消失は認められなかっ
た（図１３参照）。
【００６１】試験結果の考察 上記のように、ゴブレット細胞の機能低下に基づく角化
性角結膜障害を発症するビタミンＡ欠乏ラットを用いて
本化合物Ａの角化性角結膜障害の進行遅延作用の検討を
行った結果、０．５％本化合物Ａ点眼群は、角化性角膜
障害の進行を抑制することが明らかになった。さらに、
０．５％本化合物Ａ点眼群では、結膜の組織学的観察に
おいて、ゴブレット細胞の開口が正常よりも多く認めら
れ、上皮細胞の形態、細胞質内ムコ多糖の存在の有無
等、生理食塩液点眼群に比較してより正常に類似した所
見が得られた。
性角結膜障害を発症するビタミンＡ欠乏ラットを用いて
本化合物Ａの角化性角結膜障害の進行遅延作用の検討を
行った結果、０．５％本化合物Ａ点眼群は、角化性角膜
障害の進行を抑制することが明らかになった。さらに、
０．５％本化合物Ａ点眼群では、結膜の組織学的観察に
おいて、ゴブレット細胞の開口が正常よりも多く認めら
れ、上皮細胞の形態、細胞質内ムコ多糖の存在の有無
等、生理食塩液点眼群に比較してより正常に類似した所
見が得られた。
【００６２】これらのことは、本化合物がゴブレット細
胞に対してその機能亢進作用を及ぼし、ムコ多糖の産生
を促進したことを推察させるものであり、これらの作用
の結果として、上皮細胞の形態が維持され（マイクロビ
リーが存在している）、角化性角膜障害の進行が遅延し
たものと考えられる。したがって、本化合物は、ビタミ
ンＡ欠乏ラットのゴブレット細胞にムコ多糖の産生機能
促進作用を及ぼし、その結果として、角化性角膜障害の
進行を遅延させることが明らかになり、ドライアイおよ
びドライアイを原因とする疾患に対して有用な予防・治
療剤となることが示唆された。
胞に対してその機能亢進作用を及ぼし、ムコ多糖の産生
を促進したことを推察させるものであり、これらの作用
の結果として、上皮細胞の形態が維持され（マイクロビ
リーが存在している）、角化性角膜障害の進行が遅延し
たものと考えられる。したがって、本化合物は、ビタミ
ンＡ欠乏ラットのゴブレット細胞にムコ多糖の産生機能
促進作用を及ぼし、その結果として、角化性角膜障害の
進行を遅延させることが明らかになり、ドライアイおよ
びドライアイを原因とする疾患に対して有用な予防・治
療剤となることが示唆された。
【００６３】
【発明の効果】本発明のドライアイおよびドライアイを
原因とする疾患の予防・治療剤は、ムチンを産生するゴ
ブレット細胞のムコ多糖産生機能促進作用を有し、角化
性角結膜障害の進行を遅延させるので、涙液減少症、乏
涙症、眼乾燥症、シェーグレン症候群、乾性角結膜炎、
スティーブンズ−ジョンソン症候群、眼類天疱胞、眼瞼
縁炎、閉眼不全、知覚神経麻痺等のドライアイやアレル
ギー性結膜炎に関連したドライアイ、ウイルス性結膜炎
後のドライアイ、白内障手術後のドライアイ、コンタク
トレンズ装用に関連したドライアイ、ＶＤＴ作業に関連
したドライアイ等の予防・治療薬として有用であるのみ
ならず、さらに角結膜上皮障害、角膜上皮糜爛、角膜潰
瘍（例えば、角膜実質層の潰瘍）等のドライアイを原因
とする疾患の予防・治療薬として有用である。
原因とする疾患の予防・治療剤は、ムチンを産生するゴ
ブレット細胞のムコ多糖産生機能促進作用を有し、角化
性角結膜障害の進行を遅延させるので、涙液減少症、乏
涙症、眼乾燥症、シェーグレン症候群、乾性角結膜炎、
スティーブンズ−ジョンソン症候群、眼類天疱胞、眼瞼
縁炎、閉眼不全、知覚神経麻痺等のドライアイやアレル
ギー性結膜炎に関連したドライアイ、ウイルス性結膜炎
後のドライアイ、白内障手術後のドライアイ、コンタク
トレンズ装用に関連したドライアイ、ＶＤＴ作業に関連
したドライアイ等の予防・治療薬として有用であるのみ
ならず、さらに角結膜上皮障害、角膜上皮糜爛、角膜潰
瘍（例えば、角膜実質層の潰瘍）等のドライアイを原因
とする疾患の予防・治療薬として有用である。
【図１】 試験例の実験方法（１）において、０．５％
本化合物Ａ点眼液または生理食塩液の点眼開始前のビタ
ミンＡ欠乏ラット（Ｎｏ．１）の角膜角化状態をスリッ
トランプを用いて撮影した、生物の形態を示す図面に代
わる写真である。
本化合物Ａ点眼液または生理食塩液の点眼開始前のビタ
ミンＡ欠乏ラット（Ｎｏ．１）の角膜角化状態をスリッ
トランプを用いて撮影した、生物の形態を示す図面に代
わる写真である。
【図２】 試験例の実験方法（１）において、生理食塩
液の１日８回点眼を２０日間行ったビタミンＡ欠乏ラッ
ト（Ｎｏ．４）の角膜角化状態をスリットランプを用い
て撮影した、生物の形態を示す図面に代わる写真であ
る。
液の１日８回点眼を２０日間行ったビタミンＡ欠乏ラッ
ト（Ｎｏ．４）の角膜角化状態をスリットランプを用い
て撮影した、生物の形態を示す図面に代わる写真であ
る。
【図３】 試験例の実験方法（１）において、０．５％
本化合物Ａ点眼液の１日８回点眼を２０日間行ったビタ
ミンＡ欠乏ラット（Ｎｏ．２）の角膜角化状態をスリッ
トランプを用いて撮影した、生物の形態を示す図面に代
わる写真である。
本化合物Ａ点眼液の１日８回点眼を２０日間行ったビタ
ミンＡ欠乏ラット（Ｎｏ．２）の角膜角化状態をスリッ
トランプを用いて撮影した、生物の形態を示す図面に代
わる写真である。
【図４】 試験例の実験方法（２）において、インプレ
ッションサイトロジーによって採取した正常ラットの鼻
側球結膜細胞をアルシアンブルー−ＰＡＳ法によって染
色し、これを写真顕微鏡により撮影した、生物の形態を
示す図面に代わる光学顕微鏡写真である。
ッションサイトロジーによって採取した正常ラットの鼻
側球結膜細胞をアルシアンブルー−ＰＡＳ法によって染
色し、これを写真顕微鏡により撮影した、生物の形態を
示す図面に代わる光学顕微鏡写真である。
【図５】 試験例の実験方法（２）において、ビタミン
Ａ欠乏ラットの鼻側球結膜細胞をインプレッションサイ
トロジーによって採取し、アルシアンブルー−ＰＡＳ法
により染色し、これを写真顕微鏡により撮影した、生物
の形態を示す図面に代わる光学顕微鏡写真である。
Ａ欠乏ラットの鼻側球結膜細胞をインプレッションサイ
トロジーによって採取し、アルシアンブルー−ＰＡＳ法
により染色し、これを写真顕微鏡により撮影した、生物
の形態を示す図面に代わる光学顕微鏡写真である。
【図６】 試験例の実験方法（２）において、ビタミン
Ａ欠乏ラットに生理食塩液の１日８回点眼を２０日間行
った後、インプレッションサイトロジーによって採取し
た鼻側球結膜の細胞をアルシアンブルー−ＰＡＳ法によ
り染色し、これを写真顕微鏡により撮影した図面に代わ
る、生物の形態を示す光学顕微鏡写真である。
Ａ欠乏ラットに生理食塩液の１日８回点眼を２０日間行
った後、インプレッションサイトロジーによって採取し
た鼻側球結膜の細胞をアルシアンブルー−ＰＡＳ法によ
り染色し、これを写真顕微鏡により撮影した図面に代わ
る、生物の形態を示す光学顕微鏡写真である。
【図７】 試験例の実験方法（２）において、ビタミン
Ａ欠乏ラットに０．５％本化合物Ａ点眼液の１日８回点
眼を２０日間行った後、インプレッションサイトロジー
によって採取した鼻側球結膜の細胞をアルシアンブルー
−ＰＡＳ法によって染色し、これを写真顕微鏡により撮
影した、生物の形態を示す図面に代わる光学顕微鏡写真
である。
Ａ欠乏ラットに０．５％本化合物Ａ点眼液の１日８回点
眼を２０日間行った後、インプレッションサイトロジー
によって採取した鼻側球結膜の細胞をアルシアンブルー
−ＰＡＳ法によって染色し、これを写真顕微鏡により撮
影した、生物の形態を示す図面に代わる光学顕微鏡写真
である。
【図８】 試験例の実験方法（３）において、正常ラッ
トの鼻側下円蓋結膜の形態を走査型電子顕微鏡を用いて
撮影した、生物の形態を示す図面に代わる走査型電子顕
微鏡写真である。
トの鼻側下円蓋結膜の形態を走査型電子顕微鏡を用いて
撮影した、生物の形態を示す図面に代わる走査型電子顕
微鏡写真である。
【図９】 試験例の実験方法（３）において、正常ラッ
トの鼻側下円蓋結膜の形態を走査型電子顕微鏡を用いて
撮影した、生物の形態を示す図面に代わる走査型電子顕
微鏡写真であり、図８の拡大写真である。
トの鼻側下円蓋結膜の形態を走査型電子顕微鏡を用いて
撮影した、生物の形態を示す図面に代わる走査型電子顕
微鏡写真であり、図８の拡大写真である。
【図１０】 試験例の実験方法（３）において、生理食
塩液の１日８回点眼を２０日間行ったビタミンＡ欠乏ラ
ットの鼻側下円蓋結膜の形態を走査型電子顕微鏡を用い
て撮影した、生物の形態を示す図面に代わる走査型電子
顕微鏡写真である。
塩液の１日８回点眼を２０日間行ったビタミンＡ欠乏ラ
ットの鼻側下円蓋結膜の形態を走査型電子顕微鏡を用い
て撮影した、生物の形態を示す図面に代わる走査型電子
顕微鏡写真である。
【図１１】 試験例の実験方法（３）において、生理食
塩液の１日８回点眼を２０日間行ったビタミンＡ欠乏ラ
ットの鼻側下円蓋結膜の形態を走査型電子顕微鏡を用い
て撮影した、生物の形態を示す図面に代わる走査型電子
顕微鏡写真であり、図１０の拡大写真である。
塩液の１日８回点眼を２０日間行ったビタミンＡ欠乏ラ
ットの鼻側下円蓋結膜の形態を走査型電子顕微鏡を用い
て撮影した、生物の形態を示す図面に代わる走査型電子
顕微鏡写真であり、図１０の拡大写真である。
【図１２】 試験例の実験方法（３）において、０．５
％本化合物Ａ点眼液の１日８回点眼を２０日間行ったビ
タミンＡ欠乏ラットの鼻側下円蓋結膜の形態を走査型電
子顕微鏡を用いて撮影した、生物の形態を示す図面に代
わる走査型電子顕微鏡写真である。
％本化合物Ａ点眼液の１日８回点眼を２０日間行ったビ
タミンＡ欠乏ラットの鼻側下円蓋結膜の形態を走査型電
子顕微鏡を用いて撮影した、生物の形態を示す図面に代
わる走査型電子顕微鏡写真である。
【図１３】 試験例の実験方法（３）において、０．５
％本化合物Ａ点眼液の１日８回点眼を２０日間行ったビ
タミンＡ欠乏ラットの鼻側下円蓋結膜の形態を走査型電
子顕微鏡を用いて撮影した、生物の形態を示す図面に代
わる走査型電子顕微鏡写真であり、図１２の拡大写真で
ある。
％本化合物Ａ点眼液の１日８回点眼を２０日間行ったビ
タミンＡ欠乏ラットの鼻側下円蓋結膜の形態を走査型電
子顕微鏡を用いて撮影した、生物の形態を示す図面に代
わる走査型電子顕微鏡写真であり、図１２の拡大写真で
ある。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 奥村 泰 兵庫県尼崎市東園田町４丁目152番地の 13 メイビスハウス201号 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 31/192 A61K 9/08 A61P 27/04 ＥＭＢＡＳＥ（ＳＴＮ) ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ)
Claims (7)
- 【請求項１】 有効成分として、式（Ｉ）： 【化１】 で示される化合物またはその薬理学的に許容しうる塩を
含有してなることを特徴とするドライアイおよびドライ
アイを原因とする疾患の予防・治療剤。 - 【請求項２】 式（Ｉ）で示される化合物の薬理学的に
許容しうる塩がスルホデヒドロアビエチン酸・モノナト
リウム塩である請求項１記載の予防・治療剤。 - 【請求項３】 剤形が水性点眼液である請求項２記載の
予防・治療剤。 - 【請求項４】 水性点眼液中の式（Ｉ）で示される化合
物の濃度が０．０５〜１．０（ｗ／ｖ）％である請求項
２記載の予防・治療剤。 - 【請求項５】 ドライアイが、涙液減少症、乏涙症、眼
乾燥症、シェーグレン症候群、乾性角結膜炎、スティー
ブンズ−ジョンソン症候群、眼類天疱胞、眼瞼縁炎、閉
眼不全および知覚神経麻痺から選ばれる疾患である請求
項１記載の予防・治療剤。 - 【請求項６】 ドライアイが、アレルギー性結膜炎に関
連したドライアイ、ウイルス性結膜炎後のドライアイ、
白内障手術後のドライアイ、ＶＤＴ作業に関連したドラ
イアイおよびコンタクトレンズ装用に関連したドライア
イから選ばれる疾患である請求項１記載の予防・治療
剤。 - 【請求項７】 ドライアイを原因とする疾患が、角結膜
上皮障害、角膜上皮糜爛および角膜潰瘍、眼感染症から
選ばれる疾患である請求項１記載の予防・治療剤。
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|---|---|---|---|
| JP7322364A JP3059092B2 (ja) | 1995-11-15 | 1995-11-15 | ドライアイおよびドライアイを原因とする疾患の予防・治療剤 |
| TW085113745A TW411275B (en) | 1995-11-15 | 1996-11-11 | Pharmaceutical composition for preventing or treating dry eye or disease caused therefrom |
| DE69602412T DE69602412T2 (de) | 1995-11-15 | 1996-11-12 | Ophthalmische Zubereitung zur Behandlung oder Prävention von trockenem Auge und Krankheiten, die dadurch verursacht werden, enthaltend 12-Sulfodehydroabietsäure |
| EP96118114A EP0774254B1 (en) | 1995-11-15 | 1996-11-12 | Ophthalmic composition for preventing or treating dry eye or disease caused thereby comprising 12-sulfodehydroabietic acid |
| AT96118114T ATE179888T1 (de) | 1995-11-15 | 1996-11-12 | Ophthalmische zubereitung zur behandlung oder prävention von trockenem auge und krankheiten, die dadurch verursacht werden, enthaltend 12- sulfodehydroabietsäure |
| ES96118114T ES2131373T3 (es) | 1995-11-15 | 1996-11-12 | Composicion oftalmica para prevenir o tratar el ojo seco o una enfermedad causada por el mismo, que comprende acido 12-sulfodeshidroabietico. |
| US08/747,647 US5830913A (en) | 1995-11-15 | 1996-11-13 | Method for preventing or treating dry eye or disease caused therefrom |
| CA002190303A CA2190303C (en) | 1995-11-15 | 1996-11-14 | Pharmaceutical composition, method and device for preventing or treating dry eye or disease caused therefrom |
| MXPA/A/1996/005633A MXPA96005633A (en) | 1995-11-15 | 1996-11-14 | Pharmaceutical composition, method and device to prevent or treat resequity of the eyes oenfermedad caused by the mi |
| SG1996011135A SG42446A1 (en) | 1995-11-15 | 1996-11-14 | Pharmaceutical composition method and device for preventing or treating dry eye or disease caused therefrom |
| CN96123349A CN1078464C (zh) | 1995-11-15 | 1996-11-15 | 用于防治干眼病或由其引起的疾病的药物组合物,方法和装置 |
| KR1019960054422A KR100425354B1 (ko) | 1995-11-15 | 1996-11-15 | 건조안구또는그로인한질병의예방또는치료용약학조성물,방법및장치 |
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|---|---|---|---|
| JP7322364A JP3059092B2 (ja) | 1995-11-15 | 1995-11-15 | ドライアイおよびドライアイを原因とする疾患の予防・治療剤 |
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|---|---|
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| US20040220089A1 (en) * | 2001-10-03 | 2004-11-04 | Ellis Edward J. | Ophthalmic preparation containing glycoprotein |
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