CN116507336A - 治疗pdeiv介导的疾病或病症的方法 - Google Patents

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Abstract

本公开提供了使用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐治疗PDE IV‑介导的疾病或病症(包括炎性疾病或病症)的方法和组合物：

Description

治疗PDEIV介导的疾病或病症的方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2020年9月10日提交的美国临时申请号63/076,774的权益，该临时申请的全文以引用方式并入本文。
技术领域
本公开涉及用于治疗PDE IV介导的疾病或病症的方法和组合物。
背景技术
磷酸二酯酶IV(PDEIV)是由四种不同基因产物A-D组成的cAMP-特异性磷酸二酯酶家族。参见D P Rotella，Phosphodiesterases，Comprehensive Medicinal Chemistry II，2007年，第919-957页。PDE4酶在CNS和其他神经系统组织、平滑肌、炎性和内皮细胞以及心脏中表达。
PDEIV在许多类型的细胞中负责cAMP分解代谢和炎症调节。PDEIV的一些小分子抑制剂已经证明具有抗炎性质。参见例如，Sekut,L.等人，1995年，Anti-inflammatoryactivity of phosphodiesterase(PDE)-IV inhibitors in acute and chronic modelsof inflammation，Clinical&Experimental Immunology，第100卷：第126-132页。炎性疾病或障碍以及具有炎性成分的其他疾病和障碍代表了困扰现代人群的病症的显著部分。
考虑到其中炎症是不期望方面的大量情况，存在对治疗患有炎症相关障碍的患者的方法的需要。
发明内容
本公开尤其涉及用于治疗患有磷酸二酯酶IV(PDEIV)介导的疾病或病症的患者的方法，这些方法包括向所述患者施用有效治疗该疾病或病症的量的式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐。
在其他方面，本公开涉及通过使哺乳动物炎性细胞与有效抑制炎性细胞因子从哺乳动物炎性细胞释放的量的式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐接触来抑制炎性细胞因子从哺乳动物炎性细胞释放的方法。
在其他方面，本公开涉及通过使哺乳动物炎性细胞与有效抑制PDE IV活性的量的式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐接触来抑制哺乳动物炎性细胞中的PDE IV活性的方法。
附图说明
图1示出了实施例1中随机化后各组的体重。
图2示出了实施例1中6小时处各组的体重。
图3示出了实施例1中24小时处各组的体重。
图4示出了实施例1中6小时处各组的右耳厚度。
图5示出了实施例1中6小时处各组的左耳厚度。
图6示出了实施例1中24小时处各组的右耳厚度。
图7示出了实施例1中24小时处各组的左耳厚度。
图8示出了实施例1中从0小时至6小时各组的右耳厚度的变化。
图9示出了实施例1中从0小时至6小时各组的左耳厚度的变化。
图10示出了实施例1中从0小时至24小时各组的右耳厚度的变化。
图11示出了实施例1中从0小时至24小时各组的左耳厚度的变化。
图12示出了实施例1中6小时处各组的右耳重量。
图13示出了实施例1中6小时处各组的左耳重量。
图14示出了实施例1中24小时处各组的右耳重量。
图15示出了实施例1中24小时处各组的左耳重量。
图16示出了实施例1中6小时处各组的耳组织MPO。
图17示出了实施例1中24小时处各组的耳组织MPO。
图18示出了实施例1中6小时处各组的耳组织总蛋白。
图19示出了实施例1中24小时处各组的耳组织总蛋白。
图20示出了实施例1中各组的耳组织匀浆中的G-CSF和嗜酸细胞活化趋化因子。
图21示出了实施例1中各组的耳组织匀浆中的GM-CSF和IL-1β。
图22示出了实施例1中各组的耳组织匀浆中的IL-2和IL-5。
图23示出了实施例1中各组的耳组织匀浆中的IL-6和IL-10。
图24示出了实施例1中各组的耳组织匀浆中的KC(角质细胞趋化样)和MCP-1(单核细胞趋化蛋白-1)。
图25示出了实施例1中各组的耳组织匀浆中的MIP-1β和TNF-α。
图26示出了实施例1中式(I)的化合物的血浆和耳组织浓度。
图27示出了实施例2中各组的体重。
图28示出了实施例2中各组的体重变化百分比。
图29示出了实施例2中各组的耳厚度。
图30示出了实施例2中各组的背部皮肤厚度。
图31示出了实施例2中各组的红斑。
图32示出了实施例2中各组的比例。
图33示出了实施例2中各组的皮肤厚度。
图34示出了实施例2中各组的累积临床评分。
图35示出了实施例2中各组的脾重量。
图36示出了实施例2中各组的归一化脾重量。
图37示出了实施例2中各组的MPO。
图38示出了实施例2中耳匀浆中的细胞因子水平。
图39示出了实施例2中耳匀浆中的细胞因子水平。
图40示出了实施例2中耳匀浆中的细胞因子水平。
图41示出了实施例2中式(I)的化合物的血浆和耳组织浓度。。
图42示出了实施例2中耳组织病理学评分。
图43示出了实施例2中背部皮肤组织病理学评分。
具体实施方式
可通过参考下文的详细描述理解本发明，下文的详细描述形成本公开的一部分。本发明不限于本文描述和/或示出的具体方法、条件或参数，并且本文所用的术语是为了仅通过举例来描述特定实施例并不旨在限制受权利要求书保护的本发明。
除非本文另外定义，否则与本专利申请结合使用的科技术语应该具有本领域普通技术人员通常理解的含义。
在一些方面，本公开涉及用于治疗患有磷酸二酯酶IV(PDEIV)介导的疾病或病症的患者的方法，该方法包括向该患者施用有效治疗该疾病或病症的量的式(I)的化合物
或其药学上可接受的盐。
如本文所用，术语“治疗”是指在PDEIV介导的疾病或病症例如，炎性疾病或病症的治疗或改善中成功的任何指标，包括任何客观或主观参数如减轻；-缓解；-减轻症状或使疾病或病症对患者更耐受；-减慢变性或衰退的速率；使退化的最终点更少地衰弱；改善患者的身体或心理健康。症状的治疗或改善可以基于客观或主观参数，包括身体检查、神经精神检查和/或精神鉴定的结果。术语“治疗”及其变化形式包括预防疾病或病症。
如本文所用，术语“患者”或“受试者”可互换使用，指患有或易患可通过给予式(I)化合物治疗的疾病或病症的活生物体。非限制性实例包括人、其他哺乳动物、牛、大鼠、小鼠、狗、猴、山羊、绵羊、牛、鹿和其他非哺乳动物。
在一些实施方案中，患者是人。
如本文所用，短语“磷酸二酯酶IV(PDEIV)介导的疾病或病症”是指以PDEIV活性为特征或由PDEIV活性引起的任何疾病或病症。PDEIV-介导的疾病或病症包括例如多种炎性病症、变应性病症、免疫病症、CNS病症、动脉粥样硬化和血管炎症。这些病症包括哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)(例如慢性支气管炎和/或肺气肿)、特应性皮炎、风疹、变应性鼻炎、变应性结膜炎、春季结膜炎、嗜酸细胞性肉芽肿、牛皮癣、类风湿性关节炎、脓毒性休克、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、心肌和脑的再灌流损伤、慢性肾小球性肾炎、内毒素性休克、成人呼吸窘迫综合征、多发性硬化、认知损害(例如在神经障碍中)、抑郁或疼痛。参见例如WO2004/024728A2。PDEIV抑制剂在治疗炎性疾病中的用途通常描述于例如Press、Neil J.和Katharine H.Banner的“2PDE4抑制剂A Review of the Current Field”中。Progress inMedicinal Chemistry 2009)：37；Dastidar、Sunanda G.、Deepa Rajagopal和Abijit Ray。“PDE4抑制剂在炎性疾病中的治疗益处”。Current Opinion in InvestigationalDrugs8.5(2007)：364；Schafer，P.H.等。“阿普斯特是对先天免疫具有调节作用的选择性PDE4抑制剂”。细胞信号传导26.9(2014)：2016-2029；Li、Heng、Jianping Zuo和Wei Tang。“用于治疗炎性疾病的磷酸二酯酶-4抑制剂”。Frontiers in pharmacology9(2018)：1048。
PDEIV抑制剂在治疗炎性皮肤病中的用途描述于例如Makins、Caitlyn、RavinaSanghera和Parbeer S.Grewal中。“Crisaborole的标签外治疗潜力”。Journal ofCutaneous Medicine and Surgery2020)：1203475420909794；Kitzen，Jan M.等。“Crisaborole和阿普斯特：具有类似作用机理的PDE4抑制剂，用于控制炎性皮肤病症的不同适应症”(2018)Dastidar、Sunanda G.、Deepa Rajagopal和Abijit Ray.“PDE4抑制剂在炎性疾病中的治疗益处”。Current Opinion in Investigational Drugs 8.5(2007)：364；J.M.Hanifin et al.，“Type 4phosphodiesterase inhibitors having clinical and invitro antiinflammatory effects in atopic dermatitis”，J.M.Hanifin et al.，J.M.Hanifin et al.，J.M.Hanifin et al.，J.M.Han投资Dermatol.，1996，107(1)，51-56(特应性皮炎)；C.E.M.Griffiths等人，“Randomized comparison of the type4phosphodiesterase inhibitor cipamfylline cream，cream vehicle and氢化可的松17-butyrate cream for the treatment of atopic dermatitis，”Br.J.Dermatol.，2002，147(2)，299-307(特应性皮炎)；C.Roos等，“Recent advances in treatmentstrategies for atopic dermatitis，”Drugs，2004，64(23)，2639-2666(特应性皮炎，参见例如第2657页和参考文献。其中201-209)；A.M.Doherty，Current Opinion Chem.Biol.，1999，3(4)，466-473(特应性皮炎；例如参见p.470)；H.J.Dyke等人Expert OpinionInvest.药物2002、11(1)、1-13(特应性皮炎；例如参见第7页和参考文献。其中所引用的74,75和76)；W.等人，欧洲[J.Pharmacol.，2002、446、195-200和/>等人，J.Pharmacy Pharmacol.，2003、55、1107-1114(过敏性皮炎)。
PDEIV抑制剂在COPD中的用途描述于S.L.Wolda，Emerging Drugs，2000，5(3)，309-319；Z中。Huang等人，Current Opinion in Chemical Biology，2001，5：432-438；H.J.Dyke等人，Expert Opinion on Investigational Drugs，2002年1月，11(1)，1-13；C。Burnouf等，Current Pharmaceutical Design，2002，8(14)，1255-1296；A.M.Doherty，Current Opinion Chem.Biol.，1999，3(4)，466-473；A.M.Vignola，呼吸内科，2004，98，495-503；D.Spina，Drugs，2003，63(23)，2575-2594；和上述出版物中引用的参考文献；G.Krishna et al.，Expert Opinion on Investigational Drugs，2004，13(3)，255-267(特别参见第259-261页和参考文献。其中的102-111和201)；C.H.Compton etal.，TheLancet，2001，vol.358，265-270)，E.Gamble et al.，Am.J.Respir.Crit.Care Med.，2003、168、976-982)；R.D.Border等人，Chest，2003，vol.124Suppl.4，p.170S(摘要)和J.D.Eddleston等人，Am.J.Respir.Crit.Care Med.，2001、163、A277(摘要)；B.J.Lipworth，The Lancet，2005、365、167-175和其中的参考文献49-50)；S.L.Wolda，Emerging Drugs，2000，5(3)，309-319)。
PDEIV抑制剂在哮喘中的用途描述于M.A.Giembycz，Drugs，Feb2000，59(2)，193-212；Z.M.A.Giembycz，59(2)，59(1)，59(1)，59(1)，59(1)，59(1)，59(1)，59(Huang等人，Current Opinion in Chemical Biology，2001，5：432-438；H.J.Dyke等人，ExpertOpinion on Investigational Drugs，2002年1月，11(1)，1-13；C。Burnouf等，CurrentPharmaceutical Design，2002，8(14)，1255-1296；A.M.Doherty，Current OpinionChem.Biol.，1999，3(4)，466-473；P.J.Barnes，Nature Reviews Drug Discovery，2004年10月，831-844；和上述出版物中引用的参考文献)。
PDEIV抑制剂在变应性鼻炎中的用途描述于B.M.Schmidt等人。J.变态反应和临床免疫学108(4)，2001，530-536)。
PDEIV抑制剂在类风湿性关节炎和多发性硬化中的用途描述于H.J.Dyke等人Expert Opinion on Investigational Drugs，2002年1月，11(1)，1-13；C中。Burnouf等，Current Pharmaceutical Design，2002，8(14)，1255-1296；和A.M.Doherty，CurrentOpinion Chem.Biol.，1999，3(4)，466-473；和这些出版物中引用的参考文献。
PDEIV抑制剂在治疗疼痛中的用途描述于A.Kumar等人Indian J.Exp.中。Biol.，2000，38(1)，26-30)。
PDEIV抑制剂在治疗认知损害(例如神经障碍如阿尔茨海默氏病中的认知损害)中的用途描述于H.T.Zhang等人：Psychopharmacology，2000年6月，150(3)，311-316；Neuropsychopharmacology，2000年，23(2)，198-204；和T.江川等人JapaneseJ.Pharmacol.，1997年，75(3)，275-81中。
PDEIV抑制剂作为抗抑郁剂的用途描述于J.Zhu等人，CNS Drug Reviews，2001，7(4)，387-398；O′Donnell，Expert Opinion on Investigational Drugs，2000，9(3)，621-625；H.T.Zhang等人，Neuropsychopharmacology，2002年10月，27(4)，587-595；J.M.O′Donnell和H.-T。Zhang，Trends Pharmacol.Sci，2004年3月，25(3)，158-163；和T.E.Renau，Curr.意见投资。Drugs，2004，5(1)，34-39)。
PDEIV抑制剂在治疗炎性肠病(例如溃疡性结肠炎和/或克罗恩病)中的用途已在K.H.Banner和M.A.TrevethickTrends Pharmacol.中描述。0.01、0.03、2004、25、8、430、436。
在一些实施方案中，磷酸二酯酶IV(PDEIV)介导的疾病或病症是炎性疾病或病症。这类疾病和病症包括炎性疾病和病症，以及具有炎性成分的疾病和病症。这些病症是本领域技术人员已知的，并且包括类风湿性关节炎、克罗恩氏病、炎性肠病(IBD)、大肠炎、恶病质、成人呼吸窘迫综合征、气喘、高氧肺泡损伤、变应性鼻炎、慢性肺部炎性疾病(包括COPD)、抑郁、牛皮癣关节病如牛皮癣关节炎、系统性红斑狼疮、关节炎和相关的关节炎病症(例如、骨性关节炎和类风湿性关节炎)、类风湿脊椎炎、与感染相关的炎性疾病(例如、HIV、肝炎等)、囊性纤维化、脓毒症和脓毒症综合征、内毒素血症、脓毒性休克、中毒性休克、内毒素性休克和血液动力学休克、缺血后再灌流损伤、脑膜炎、纤维变性疾病、移植排斥、骨质疏松症、多发性硬化、麻风病中的ENL、辐射损伤、骨吸收疾病、牙周炎、牛皮癣、特应性皮炎、接触性皮炎、贝赫切特综合征、狼疮、脱发、额纤维化脱发、白癜风、粉刺、扁平苔藓、眼色素层炎、结节性痒疹和盘状红斑狼疮。
在一些实施方案中，PDEIV介导的疾病或病症是炎性皮肤疾病或病症。
在一些实施方案中，炎性皮肤疾病是牛皮癣、斑块状牛皮癣、特应性皮炎、接触性皮炎、脂溢性皮炎、淤滞性皮炎、硬斑病、贝赫切特综合征、狼疮、脱发、前额纤维化脱发、白癜风、粉刺、扁平苔藓、葡萄膜炎、结节性痒疹或盘状红斑狼疮。
在一些实施方案中，炎性皮肤疾病是牛皮癣。
在一些实施方案中，炎性皮肤疾病是斑块状牛皮癣。
在其他实施方案中，炎性皮肤疾病是特应性皮炎。
在其他实施方案中，炎性皮肤疾病是接触性皮炎。
在其他实施方案中，炎性皮肤疾病是脂溢性皮炎。
在其他实施方案中，炎性皮肤疾病是淤滞性皮炎。
在其他实施方案中，炎性皮肤疾病是硬斑病。
在一些实施方案中，炎性疾病或病症是牛皮癣关节炎、斑块状牛皮癣、特应性皮炎或COPD。
在一些方面，磷酸二酯酶IV(PDEIV)介导的疾病或病症是免疫病症。
在一些实施方案中，免疫障碍是慢性炎性病症、哮喘、类风湿性关节炎或贝赫切特综合征。
在一些方面，磷酸二酯酶IV(PDEIV)介导的疾病或病症是由细胞因子介导的疾病。
在一些实施方案中，由细胞因子介导的疾病是牙周炎、干眼病、类风湿性关节炎、骨关节炎、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、牛皮癣关节炎、外伤性关节炎、风疹性关节炎、炎性肠病、多发性硬化、牛皮癣、移植物抗宿主病、系统性红斑狼疮、中毒性休克综合征、肠易激综合征、肌肉退化、同种异体移植排斥、胰腺炎、胰岛炎、肾小球肾炎、糖尿病性肾病、肾纤维化、慢性肾功能衰竭、痛风、麻风病、急性滑膜炎、赖特综合征、痛风性关节炎、貝賽特氏症、脊椎炎、子宫内膜异位、非关节炎性病症(例如椎间盘综合征病症、软骨炎、血管痛、内脏痛、分娩或纤维肌痛综合征)、急性或慢性疼痛(包括但不限于神经病性疼痛、神经病、多神经病、糖尿病相关多神经病、创伤、偏头疼、纤维肌痛、背痛、脊椎疼痛、手术后疼痛、脱出性椎间盘诱发的坐骨神经痛、癌相关疼痛、血管痛、内脏痛、分娩或HIV相关疼痛、过敏、代谢疾病、肌纤维痛)、非关节炎性病症(例如椎间盘综合征病症、软骨炎、角膜结膜炎、神经痛)、I型糖尿病、II型糖尿病、肝病、多神经病、糖尿病相关的多神经病、创伤、偏头疼、纤维肌痛、背痛、脊椎疼痛、手术后疼痛、肺顺应性、血管炎、心肌缺血、再狭窄、再狭窄、血栓形成、血管生成、冠心病、冠状动脉病、冠状动脉病、急性冠状动脉综合征、脊椎关节炎、肌纤维痛)、与血液凝固或纤维蛋白溶解相关的疾病或病症，例如急性卡罗奇病、急性卡罗奇病、急性卡罗奇病、急性卡罗奇病、急性卡罗奇病、急性卡罗奇病、急性卡罗奇病、急性卡罗奇病、急性卡罗奇病、急性卡罗奇病、急性卡罗奇病、急性卡罗奇病、急性卡罗奇病、急性卡罗奇病、急性卡罗奇病、急性卡罗奇病、急性卡罗奇病、急性卡罗奇病、急性卡罗奇病、急性卡罗奇病、急性卡罗奇病、急性卡罗奇病、急性卡罗奇病、急性卡罗奇病、急性卡罗奇病、急性卡罗奇病、急性卡罗奇病、急性卡罗奇病、急性卡罗奇病、急性卡罗奇病、急性卡罗奇病、急性卡罗奇病、急性卡罗奇病、急性卡罗奇病、急性卡罗奇病、急性卡罗奇病、急性卡罗奇病、急性卡罗奇病、急性卡罗奇病、急性卡罗奇病、急性卡罗奇病、急性卡罗奇病、急性卡罗奇病、急性卡罗奇病、急性卡罗奇腱鞘炎丛集性头痛幻肢疼痛胃肠疾病干燥综合症脑性疟疾麻风病内毒素血症动脉炎主动脉瓣狭窄心肌炎静脉血栓栓塞症播散性血管内凝血综合症腱鞘炎高安静脉血栓栓塞症重症动脉梗阻静脉闭塞性疾病白细胞减少症血流阻力冠状动脉搭桥手术床上静躺动脉粥样硬化、眼色素层炎、青光眼、视神经炎、视网膜缺血、糖尿病性视网膜病、激光诱导的视神经损伤、或手术或创伤诱导的增殖性玻璃体视网膜病变、变应性鼻炎、哮喘、成人呼吸窘迫综合征、慢性肺炎、慢性阻塞性肺病、肺气肿、支气管炎、粘液分泌过多、硅肺病、SARS感染和呼吸道炎症、牛皮癣、湿疹、特应性皮炎、接触性皮炎、粉刺、Guillain-Barre综合征、帕金森氏病、亨廷顿氏病、阿尔茨海默氏病、肌萎缩性侧索硬化、多发性硬化和其他脱髓鞘疾病、病毒和细菌性脑膜炎、CNS创伤、脊髓损伤、癫痫发作、惊厥、橄榄桥脑小脑萎缩、AIDS痴呆综合症、MERRF和MELAS综合征、Leber's病、Wemicke's脑病、蕾特氏症、高胱胺酸尿症、高脯氨酸血症、高同型半胱氨酸血症、非酮性高甘氨酸血症、羟基丁酸氨基酸尿症、亚硫酸氧化酶缺乏症、组合系统疾病、铅脑病、Tourette's综合征、肝性脑病、药物中毒、药物耐受、药物依赖、抑郁、焦虑和精神分裂症、动脉瘤、癫痫症、骨吸收疾病、骨硬化症、骨质疏松症或骨关节炎、糖尿病、全身性恶病质、感染或恶性肿瘤继发的恶病质、获得性免疫缺陷综合征(AIDS)继发的恶病质、肥胖、厌食或神經性暴食症、脓毒病、HIV、HCV、疟疾、感染性关节炎、利什曼病、莱姆病、癌、包括但不限于乳腺癌、结肠癌、肺癌、前列腺癌、多发性骨髓瘤、急性骨髓性白血病、血清癌、非霍奇金淋巴瘤、卡斯尔曼病、或药物抗性。
在一些实施方案中，磷酸二酯酶IV(PDEIV)介导的疾病或病症是过敏性结膜炎。
在一些实施方案中，本公开涉及治疗患有过敏性结膜炎的患者的方法，所述方法包括向所述患者施用有效治疗过敏性结膜炎的量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐的量有效降低变应性结膜炎的体征或症状。
在一些实施方案中，变应性结膜炎的体征或症状是眼搔痒、conjunctivital发红、睫状发红、巩膜上发红、结膜水肿、眼睑肿胀、流泪、鼻涕、鼻搔痒、耳朵或腭搔痒或鼻充血。在其他实施方案中，变应性结膜炎的体征或症状是眼痒。在其他实施方案中，变应性结膜炎的体征或症状是conjunctivital发红。
本领域普通技术人员将理解如何设计用于确定是否已经发生变应性结膜炎的体征或症状的减轻(即改善)的方法。实际上，这些方法是本领域技术人员已知的，并且包括例如客观方法和主观测量。过敏性结膜炎的体征以及它们的严重性可以通过眼科检查来评估，并且可以包括使用仪器如裂隙灯显微镜。患者自我评价量表，例如视觉模拟量表、数字量表和严重性指数，可用于症状及其严重性的主观评价。参见eg.A.Leonardi眼变态反应的诊断工具变态反应。2017,72-1485(2008)(Phillips等人，《癌症研究》，第68卷，第9280-9290页，2008年))。
在一些实施方案中，变应性结膜炎的体征或症状的减少使用范围从在一个极端无体征或症状到在另一个极端严重体征或症状的数值量表测量。例如，评估眼部搔痒的数值范围可为0至5，或0至10，或0至20，其中0表示无搔痒，最高数值表示严重搔痒。类似的量表可用于测量过敏的客观体征，例如结膜发红。
在一些方面，磷酸二酯酶IV(PDEIV)介导的疾病或病症是嗜中性粒细胞介导的疾病。
在一些实施方案中，neutorphil介导的疾病是支气管哮喘、鼻炎、流行性感冒、卒中、心肌梗死、热损伤、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、创伤继发的多器官损伤、急性肾小球肾炎、具有急性炎性成分的皮肤病、急性化脓性脑膜炎、血液透析、白细胞去除术、粒细胞输血相关综合征或坏死性小肠结肠炎。
在一些方面，磷酸二酯酶IV(PDEIV)介导的疾病或病症是神经退化性障碍。
在一些实施方案中，神经退化性障碍是阿尔茨海默病、帕金森病、选自克罗恩氏病和溃疡性结肠炎的炎性肠病、腹泻、选自自身免疫性肝炎、丙肝、原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎或重症肝功能衰竭的肝病、选自乳糜泻和非特异性结肠炎的胃肠疾病、骨病如骨质疏松症、选自变应性鼻炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、慢性肉芽肿性炎、囊性纤维化和结节病的肺病、选自动脉粥样硬化心脏病、充血性心脏衰竭和再狭窄的心血管疾病，和选自肾小球性肾炎和血管炎的肾病。
在一些方面，磷酸二酯酶IV(PDEIV)介导的疾病或病症是不同起源的急性和慢性(特别是炎性和变应原诱导的)呼吸道病症(支气管炎、过敏性支气管炎、支气管哮喘)；皮肤病(特别是增生性、炎性和变应性类型的皮肤病)，例如牛皮癣(寻常性牛皮癣)、毒性和变应性接触性湿疹、特应性湿疹、脂溢性湿疹、单纯性苔藓、晒斑、肛殖区的瘙痒、圓禿、肥厚性瘢痕、盘状红斑狼疮、滤泡和广泛pyodermias、内源性和外源性疼痛、酒糟性痤疮和其他增生性、炎性和变应性皮肤病；-基于TNF和白细胞三烯的过量释放的病症，例如关节炎类型的病症(类风湿关节炎、类风湿脊椎炎、骨性关节炎和其他关节炎病症)、免疫系统的病症(AIDS)、休克类型[脓毒性休克、内毒素休克、革兰氏阴性脓毒症、中毒性休克综合征和成人呼吸窘迫综合征(ARDS)以及胃肠区域的全身性炎症(克罗恩氏病和溃疡性结肠炎)；-基于在上气道区域(咽、鼻)和相邻区域(鼻旁窦、眼)的变应性和/或慢性免疫假反应的病症，如变应性鼻炎/鼻窦炎、慢性鼻炎/鼻窦炎、变应性结膜炎以及鼻息肉；以及可通过PDE抑制剂治疗的心脏病症，例如心功能不全，或可由于PDE抑制剂的组织松弛作用而治疗的病症，例如与肾结石有关的肾和输尿管的绞痛。
本发明的方法包括给予式(I)化合物或其药学上可接受的盐。式(I)的化合物N2-甲基-N4-苯基-6-(2233-四氟丙氧基)-135-三嗪-2,4-二胺已描述于例如WO2017112951中。也参见S.Lee等人，J.Med.化学式2017,60 3,(1210)。
在本发明方法的一些实施方案中，给予式(I)化合物。
在本发明方法的其他实施方案中，给予式(I)化合物的药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的盐”是指用相对无毒的酸制备的式(I)化合物的酸加成盐。酸加成盐可通过使中性形式的式(I)化合物在足够量的所需酸(纯的或在合适的惰性溶剂中)中接触来获得。药学上可接受的酸加成盐的实例包括衍生自无机酸如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、monohydrogencarbonic、磷酸、monohydrogenphosphoric、磷酸二氢、硫酸、monohydrogensulfuric、氢碘酸或亚磷酸等的那些，以及衍生自相对无毒的有机酸如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯基磺酸、柠檬酸、酒石酸、草酸、甲磺酸等的盐。还包括氨基酸的盐，如精氨酸盐等，以及有机酸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸等的盐参见，例如，Berge等人，“Pharmaceutical Salts”，Journal of Pharmaceutical Science，1977，66，1-19。因此，式(I)化合物可以以盐形式存在，包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐(例如(+)-酒石酸盐、(-)-酒石酸盐或其混合物，包括外消旋混合物)、琥珀酸盐、苯甲酸盐和与氨基酸如谷氨酸的盐。这些盐可通过本领域技术人员已知的方法制备。
在一些实施方案中，式(I)化合物还可在构成此类化合物的一个或多个原子处含有非天然比例的原子同位素。例如，式(I)化合物可以用同位素进行放射性标记，例如氘(2H)、氚(3H)、氟(18F)、碘-125(125I)或碳-14(14C)。无论是否具有放射性，式(I)化合物的所有同位素变体都包括在本发明的范围内。
在本公开的方法中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐的量有效治疗PDEIV-介导的疾病或病症。
如本文所用，短语“治疗有效量”是指足以实现所述目的(例如，实现其所施用的效果、治疗疾病、减轻疾病或病症的一种或多种症状)的量。“治疗有效量”的实例是足以有助于治疗、预防或减轻疾病或病症的体征或症状的量。体征或症状的“减少”(和该短语的语法等同形式)是指体征或症状的严重性或频率的降低，或体征或症状的消除。这种体征或症状的减少可使用上文概述的体征和/或症状的数值量表来确定。
在一些实施方案中，“治疗有效量”是具有预防效果的量，例如预防或延迟疾病或病症的发作(或复发)，或降低疾病或病症或其症状发作(或复发)的可能性。
“治疗有效量”的施用可包括以单剂量或多剂量施用该量。确切的量取决于治疗的目的，并且可由本领域技术人员使用已知的技术确定参见，例如，Lieberman，药物剂型，体积。1-3、1992)；Lloyd，The Art，Science and Technology of PharmaceuticalCompounding(1999)；Pickar，剂量计算(1999)；Remington：The Science and Practice ofPharmacy，第20版，2003，Gennaro，Ed.，Lippincott，Williams Wilkins)。
“治疗有效量”可以从试验和动物模型估计，例如本文公开的那些。这些信息可被本领域技术人员用于确定对人有用的剂量。
对于全身给药，可以单独调整剂量和间隔以提供合适的活性部分的血浆水平。在一些实施方案中，全身施用的剂量范围为约0.1mg/天至约1000mg/天，例如1-500mg/天、10-200mg/天或100-200mg/天。
在局部给予式(I)化合物的实施方案中，“治疗有效量”可为约0.01mg/cm2至约10mg/cm2，例如约0.1mg/cm2至约10mg/cm2，或约0.1mg/cm2至约2mg/cm2。
给予哺乳动物的剂量和频率(单剂量或多剂量)可根据多种因素而变化，包括例如哺乳动物是否患有另一种疾病及其给药途径；接受者的大小、年龄、性别、健康状况、体重、体重指数和饮食；所治疗的疾病的性质和症状程度、同时治疗的种类、所治疗的疾病的并发症或其他健康相关问题。确定的剂量(例如频率和持续时间)的调整和操作在本领域技术人员的能力范围内。
在一些方面，本公开涉及通过使哺乳动物炎性细胞与有效抑制炎性细胞因子从哺乳动物炎性细胞释放的量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐接触来抑制炎性细胞因子从哺乳动物炎性细胞释放的方法。
在这些方法的一些实施方案中，炎性细胞因子是肿瘤坏死因子α(TNFa)；白介素(IL)，包括IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11和IL-12；干扰素，包括α-干扰素、β-干扰素或γ-干扰素。
如本文所用，术语“抑制释放”是指相对于在不存在式(I)化合物的情况下由细胞释放的量，防止或减少由炎性细胞释放的炎性细胞因子的量。测量细胞因子水平的方法是本领域技术人员已知的。
如本文所用，术语“接触”是指使式(I)化合物接近哺乳动物炎性细胞，使得它们能够进行物理接触。
在一些方面，本公开涉及抑制哺乳动物炎性细胞中的PDE IV活性的方法，所述方法包括使哺乳动物炎性细胞与有效抑制所述PDE IV活性的量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐接触。
如本文所用，术语“抑制PDE IV活性”是指相对于不存在式(I)化合物时的PDE IV酶活性，防止或降低PDE IV酶的酶活性。测量PDE IV活性的方法是本领域技术人员已知的。
在本公开的方法中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可以在药物组合物中施用，所述药物组合物包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂。
“药学上可接受的赋形剂”是指帮助活性剂向受试者给药和被受试者吸收并且可以被包括在本发明的组合物中而不对患者造成显著的不良毒理学作用的物质。药学上可接受的赋形剂的非限制性实例包括用水、NaCl、生理盐水溶液、乳酸林格、蔗糖、葡萄糖、粘合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、包衣、甜味剂、调味剂、盐溶液(例如林格氏溶液)、醇、油、明胶、碳水化合物(例如乳糖、直链或淀粉)、脂肪酸酯、羟基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷和着色剂等。这样的制剂可以被灭菌，并且如果需要，与不与本发明的化合物有害地反应的助剂如润滑剂、防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、用于影响渗透压的盐、缓冲剂、着色剂和/或芳香物质等混合。本领域技术人员将认识到其他药物赋形剂可用于本发明。
适合用于本发明方法的药物组合物包括适合给予患者的任何剂型。这样的剂型包括但不限于片剂、散剂、胶囊剂、丸剂、扁囊剂、锭剂、涂药棒、溶液剂、混悬剂、乳剂、凝胶剂、霜剂、软膏剂、糊剂、胶冻剂、涂剂、散剂、气雾剂、糖衣丸、液体、糖浆剂、浆料、混悬剂、栓剂、微球、脂质体和可分散的颗粒。
如本文所用，术语“施用”是指以导致式(I)化合物存在于炎症部位的方式将式(I)化合物或其药学上可接受的盐(包括作为药物组合物)施用于患者身体。施用包括口服施用、作为栓剂施用、局部接触、经皮、静脉内、胃肠外、腹膜内、肌内、病灶内、鞘内、鼻内或皮下施用、将缓释装置例如，微型渗透泵植入受试者、经粘膜(例如，、颊、舌下、腭、齿龈、鼻、阴道、直肠或经皮)、胃肠外(例如，、静脉内、肌内、小动脉内、皮内、皮下、腹膜内、心室内和颅内)。其他递送模式包括但不限于使用脂质体制剂、静脉内输注、透皮贴剂等。
在所公开方法的一些实施方案中，将式(I)化合物或其药学上可接受的盐局部、口服、经口、作为栓剂、静脉内、胃肠外、腹膜内、肌内、病灶内、鞘内、鼻内或皮下施用。
在所公开方法的其他实施方案中，局部给予式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在所公开的方法的一些实施方案中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐口服给药。
在本公开的方法中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可与已知可用于治疗给定疾病或病症的其他活性药物组合施用，或与单独可能不是有效的但可有助于式(I)的化合物的功效的辅助药剂组合施用。在这样的实施方案中，式(I)化合物在施用一种或多种另外的药剂的同时、之前或之后施用。
以下实施例进一步说明本公开的方法的方面，并且不旨在进行限制。
实例
实例1：
动物
将动物单独圈养在IVC笼中并将高压灭菌的玉米芯用作铺垫材料。将动物保持在温度为22±3℃、湿度为50±20％、光/暗循环各12小时且每小时更换15-20次新鲜空气的受控环境中。用经认证的经辐射的实验室啮齿动物饲料Nutrilab牌，Tetragon ChemiePvt.Ltd.，Bangaalore喂养动物。
气候适应
在开始研究之前，将动物保持在气候适应下约5-7天的时间。在研究的当天，基于体重将动物随机化。
随机化
基于体重将群间随机化，使得动物变异小于10％。随机化后，立即通过耳切口给动物分配永久编号。通过指示研究代码、组号、性别、剂量、笼号、动物数目和动物数目细节的笼卡来识别笼。
测试系统
种/菌株 BALB/c
性别 雄性
实验开始时的年龄 7-8周
体重范围 ～19-23g
来源 Taconic或其他卖主
动物总数 67
温度 (23)±(2)℃
湿度 产率：60±20％
食品 随意
水 随意
光循环 正常7AM-7PM光循环
测试项目细节
1.地塞米松目录号或批号：BCBM4557V(西格玛公司)
地塞米松的载体(Veh.1)：丙酮：乙醇(1：1)，20μL/耳
剂量：0.1mg/耳
剂量体积：20μL/耳
2.CrisaborolePZ0037(西格玛公司)
媒介物(Veh.1)：丙酮：乙醇(1：1)，20μL/耳
剂量：0.1mg/耳
剂量体积：20μL/耳
3.式(I)的化合物
媒介物(Veh.1)：丙酮：乙醇(1：1)，20μL/耳
剂量：0.1mg/耳
剂量体积：20μL/耳
研究组
地塞米松和测试项目的制备和应用：
工作溶液的浓度＝5mg/ml
在第0天，将组l与单独的媒介物(乙醇∶丙酮＝1∶1)一起局部施用。
组2、3和4中的动物在PMA攻击前30分钟在两耳上分别接受地塞米松、Crisaborole和式(I)的化合物(作为在1∶1比例的丙酮和乙醇中的溶液)。
研究程序
时间线：
-24hrRandomization(基于体重)
-30minTreatment局部
0分钟-疾病诱导PMA应用
15局部minTreatment
6hrSkin厚，皮肤收集(群组1)
24hrSkin厚，皮肤收集(群组2)
疾病诱导：
5μg/20μl/右耳和5μg/20μl/左耳(两耳的前后表面为2.5μg/10μl)
将佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯(PMA)以250μg/ml的浓度配制在丙酮中。将该工作溶液局部施用于两耳的前和后表面(每侧10μl)。
观察结果：
耳厚度(右耳和左耳)：在-1小时(PMA攻击前)、PMA攻击后6小时和24小时。
耳朵收集：
在6小时和24小时，对各组动物实施安乐死，收集耳组织。收集右耳，在液氮中快速冷冻，并储存在-80℃直至匀浆用于细胞因子估计(3只假对照动物用于比较)。收集左耳并保存在10％ NBF中用于组织病理学。左耳的一半用于药物浓度测量，左耳的另一半用于组织病理学。
血液收集：
在临安乐死前通过眼眶后放血将血收集到K2-EDTA管中；分离血浆并储存在-80℃用于进一步分析(用于测试物浓度)。
结果
如图4、图5、图8、图9、图12和图13中所示，式(I)的化合物在6小时时预防或减少PMA诱导的耳朵增厚和耳朵重量增加(即，增生的标志)至与地塞米松和crisaborole相当的程度。
实例2：
圈养和喂养动物：
将动物单独圈养在IVC笼中并将高压灭菌的玉米芯用作铺垫材料。将动物保持在温度为22±3℃、湿度为50±20％、光/暗循环各12小时且每小时更换15-20次新鲜空气的受控环境中。用经认证的经辐射的Laboratory Rodent Diet(Nutrilab牌，Tetragon ChemiePvt.Ltd.，Bangaalore}喂养随意动物。
气候适应：
收到后，使用不可删除的标记笔在尾根部给动物分配临时号码。所有动物在开始研究前保持气候适应约5-7天。在研究的当天，基于体重将动物随机化。
随机化：
基于体重将群间随机化，使得动物变异小于10％。随机化后，立即通过耳切口给动物分配永久编号。通过指示研究代码、组号、性别、剂量、笼号、动物数目和动物数目细节的笼卡来识别笼。
测试系统
/>
测试项目细节
1.地塞米松目录号或批号：BCBM4557V(西格玛公司)
地塞米松的载体(Veh.1)：丙酮：乙醇(1：1)
剂量：0.1mg/耳和0.25mg/背部皮肤
剂量体积：20μL/耳和50μL背部皮肤
2.CrisaborolePZ0037(西格玛公司)
媒介物(Veh.1)：丙酮：乙醇(1：1)
剂量：0.1mg/耳和0.25mg/背部皮肤
剂量体积：20μL/耳，50μL背部皮肤
3.式(I)的化合物
媒介物(Veh.1)：丙酮：乙醇(1：1)
剂量：0.1mg/耳和0.25mg/背部皮肤
剂量体积：20μL/耳，50μL背部皮肤
地塞米松和测试项目的制备和应用：
强度＝5mg/ml
施用＝100μg/20μl每只耳朵+250μg/50μl背部G2至G4接受地塞米松、Crisaborole或测试物品：每日局部治疗(D0-D6)：在IMQ施用后6-8小时，每耳x两耳20μl中0.1mg+50μl中0.25mg(背部)。
研究程序
时间线：
疾病诱导：从第0-6天每天施用5％ IMQ乳膏40mg(背部)和5mg(每耳内表面)。
处理：0.5％地塞米松溶液：IMQ后8小时0.25mg(背部)和0.1mg(每耳)。
第2天-背部区域上的脱毛
第0天-观察(体重；使用数字微型测径器的耳朵厚度)
第2天-观察(体重；使用数字微型测径器的耳朵厚度)
第4天-观察(体重；使用数字微型测径器的耳朵厚度)
第6天-观察(体重；使用数字微型测径器的耳朵厚度)；血液收集(PK)和终止(末次给药后2小时)·耳朵收集：PK、细胞因子、MPO、厚度·背部皮肤收集、评分和厚度测量·组织病理学(任选)
研究组
/>
组2-4中的动物：如上表所述。
组1中的动物局部接受丙酮和乙醇媒介物(1∶1)，每天一次。
疾病诱导：
疾病诱导：咪喹莫特5％霜剂
使用毛发修剪器将动物的背侧后部区域(2cm×2cm)脱毛。5％咪喹莫特乳膏：50mg/动物(40mg在剃毛的背部+5mg每只在右耳和左耳的内部)在第0至5天施用QD(组1-4)。
凡士林：50mg/动物(在剃毛的背部上40mg+在左右耳的内部各5mg)在第0至5天QD施用于假手术对照小鼠。它们不接受任何额外的治疗(组5)。
观察：
在接受时、随机化当天、治疗之前和之后两天一次记录所有动物的体重。每隔一定时间观察动物的死亡率。
血液收集：
在第6天，在安乐死前在异氟烷麻醉下通过眼眶后放血来收集血。将血液收集在K2-EDTA管中，分离血浆并储存在-80℃下用于进一步分析(用于测试项目浓度)。
耳朵收集：
在第6天化合物治疗后2小时，将所有动物安乐死，并收集耳组织。将右耳在液氮中快速冷冻并储存在-80℃直至均质化用于MPO和细胞因子估计。
将左耳的一半用于药物浓度测定。左耳组织的另一半用于组织病理学。收集背部皮肤用于视觉评估(评分)和组织病理学。
MPO分析：将快速冷冻的耳组织样品在试剂盒中提供的1X测定缓冲液中匀浆。将匀浆在冷冻离心机中以8000g离心10分钟。弃去上清液，将沉淀重悬浮于溶解缓冲液(含有0.5％ HTaBr的1X测定缓冲液)中。将样品均质化，并进行三轮冻融，随后短暂超声处理10秒。将样品在冷冻离心机中以12000g离心10分钟，并基于荧光检测试剂盒分析所得上清液的MPO水平。试剂盒利用非荧光检测试剂，其在过氧化氢和MPO的存在下被氧化以产生其荧光类似物。(圆藏生命科学；ADI-907-029。
组织病理学：在研究结束时，收集后背侧皮肤和耳朵皮肤样品。使用常规组织病理学方法处理皮肤样品并制备4-5μm石蜡切片。组织切片(3个连续切片/动物体)用苏木精和伊红(H和E)染色以评价真皮中的棘皮症、过度/角化不全和炎性细胞浸润。由两个独立的病理学家(0-正常、1-轻度、2-中度、3-重度和4-广泛或多个位置)以盲方式对每个参数在0-4级上半定量评估损伤的严重性。在评价分数时考虑所涉及的病变区域的百分比。对每组的分数(对于每个参数)进行平均。通过将棘皮症、角化过度症、角化不全和细胞浸润的分数相加来计算累积损伤分数(因此最大分数＝16)。将所有治疗组与病理对照组进行比较。
结果
参见van der Fits等，小鼠中咪喹莫特诱导的类牛皮癣皮肤炎症通过IL-23/IL-17轴介导。The Journal of Immunology，2009，182：5836-5845。
与IMQ对照动物相比，假手术对照动物表现出体重的显著增加。当与IMQ对照动物相比时，用0.5％地塞米松处理的动物显示显著的体重减轻。当与IMQ对照动物相比时，局部治疗式(I)化合物的动物的体重减轻显著更少(0.5％)。见图27和28。
IMQ施用增加了病理性(IMQ对照)动物的耳厚度。地塞米松(0.5％)施用分别在第4天和第6天导致耳厚度的显著降低(p 0.001)。局部处理Crisaborole(0.5％)和式(I)的化合物(0.5％)显示在第6天耳朵厚度显著降低。参见图29。
为了对背部皮肤炎症的严重性进行评分，开发了客观评分系统。将所有动物的红斑、鳞屑形成和皮肤厚度形成以0至4的等级独立地评分。通过将红斑、皮肤厚度和等级的评分相加来计算累积临床评分。因此，每只动物的最大评分为12。评分系统基于如下的临床牛皮癣面积和严重性指数(PASI)：(van der Fits等；J Immunol 2009)(0-正常1-轻度2-中度3-标记4-非常标记)在咪喹莫特施用后2-3天，在动物的背部皮肤上观察到红斑、皮肤厚度和鳞屑形成的迹象。与假对照动物相比，IMQ对照动物的所有个体评分和累积临床评分都有显著增加。
IMQ对照组显示包括红斑、皮肤厚度和鳞屑的累积临床评分的显著增加。地塞米松治疗显示红斑程度、皮肤厚度和鳞屑以及总体累积临床评分的显著降低。当与IMQ对照动物比较时，用Crisaborole(0.5％)处理的动物显示在第6天的累积临床评分的显著降低(p0.05)。用式(I)化合物的治疗没有显示总累积评分的任何显著降低。参见图34。
由于Th17细胞在脾中分化，在该模型中观察到脾瘤。IMQ对照动物显示脾重量的显著增加。地塞米松处理的动物表现出脾重量的显著降低(p<0.0001)。当与IMQ对照动物相比时，用Crisaborole和式(I)的化合物处理的动物没有显示出显著降低的脾细胞体重或正常化的脾细胞体重。见图35和36。
在第6天，在终止时，测量每只动物的背部皮肤厚度。与假对照相比，在IMQ对照动物中施用咪喹莫特后观察到背部皮肤厚度的显著增加。地塞米松治疗的动物表现出背部皮肤厚度的显著减少(p<0.0001)。用Crisaborole和式(I)化合物处理的动物没有表现出背部皮肤厚度的显著降低。参见图30。
在第6天，治疗2小时后，估计用式(I)化合物治疗的动物的血浆和耳皮肤浓度。在血浆和耳皮肤中观察到显著浓度的试验化合物式(I)化合物。耳皮肤中的浓度比血浆水平高接近976倍。参见图41。
绿过氧物酶(MPO)是嗜中性粒细胞中存在的氧化酶。在炎症期间，在耳组织中存在嗜中性粒细胞和其他免疫介质的浸润。在IMQ对照组的耳组织匀浆中观察到MPO活性的增加。地塞米松处理的动物表现出对MPO活性的显著抑制(p 0.001)。用Crisaborole和式(I)化合物处理的动物没有显示出对MPO活性的显著抑制。参见图37。
考虑到每个等级的涉及百分比，给出每个分级特征的组织病理学(HP)评分。皮肤和耳朵的分级标准如下所示。
IMQ诱导的psoriasisSkin的组织学分级标准
对每个分级特征的参与百分比评分如下：
1 1-25％
2 26-50％
3 51-75％
4 76-100％
IMQ诱导的psoriasisEar的组织学分级标准
对每个分级特征的参与百分比评分如下：
1 1-25％
2 26-50％
3 51-75％
4 76-100％
来自IMQ对照组的背部和耳部皮肤切片在真皮和表皮中显示出棘皮症、角化过度症、角化不全和炎性细胞浸润。地塞米松治疗导致棘皮症、浸润的程度以及耳朵和背部皮肤的总累积HP评分的显著降低。用Crisaborole(0.5％)处理的动物显示耳朵皮肤的总累积HP评分的显著降低。用式(I)化合物(0.5％)治疗的动物表现出棘皮症程度、耳中细胞浸润和耳皮肤总累积HP评分的显著降低。治疗还显示背部皮肤棘皮症程度的降低。观察到背部皮肤的累积HP评分的显著降低。总之，用式(I)化合物(0.5％)处理的动物表现出耳朵厚度的显著降低，并且表现出耳朵和背部皮肤组织病理学评分的显著降低。见图42和图43。
当与正常对照动物比较时，在IMQ对照动物中施用IMQ后，在耳组织匀浆中观察到细胞因子水平的显著增加。当与假对照动物比较时，在IMQ对照动物中观察到各种促炎细胞因子的显著增加。当与IMQ对照动物相比时，地塞米松对动物的局部治疗显示由于在耳中施用IMQ而升高的大部分细胞因子显著减少。局部治疗Crisaborole和式(I)的化合物显示出几种促炎细胞因子的显著降低。参见图38至图40。
实例3：
评价式(I)化合物在磷酸二酯酶IV亚型中的活性。
本研究中采用的方法是从科学文献修改的，以使可靠性和再现性最大化。
参考标准作为每个测定的组成部分运行以确保获得的结果的有效性。参考化合物：
磷酸二酯酶PDE10A2罂粟碱
磷酸二酯酶PDE11A4双嘧达莫
磷酸二酯酶PDE1A MMPX
磷酸二酯酶PDE2A EHNA
磷酸二酯酶PDE3A西洛酰胺
磷酸二酯酶PDE4A1A咯利普兰
磷酸二酯酶PDE4B1环戊苯吡酮
磷酸二酯酶PDE5A扎普司特
磷酸二酯酶PDE6扎普司特
磷酸二酯酶PDE7A IBMX
磷酸二酯酶PDE7B IBMX
磷酸二酯酶PDE8A1双嘧达莫
磷酸二酯酶PDE9A2扎普司特
使用从文献改编的方法进行PDE4测定。参见Richter W等。(2001)cAMP特异性磷酸二酯酶4的抑制剂结合位点的鉴定。细胞信号。13(4)：287-297；Wang H等。(2005)多种元素共同决定环核苷酸磷酸二酯酶4和7的抑制剂选择性。J Biol Chem.280 35 30949 30955
磷酸二酯酶PDE4A1A；磷酸二酯酶PDE4B1；磷酸二酯酶PDE10A2；磷酸二酯酶PDE11A4；磷酸二酯酶PDE2A；磷酸二酯酶PDE3A；磷酸二酯酶PDE7A；磷酸二酯酶PDE7B；和磷酸二酯酶PDE8A1：
来源：人重组昆虫Sf9细胞
底物：0.10μM FAM-cAMP
载体1.00％DMSO
显著性分析：≥50％的最大刺激或抑制
培养缓冲液：10mM Tris-HCl，pH 7.2、10mM MgCl2
0.05％ NaN3,0.1％无磷酸盐的BSA
定量方法荧光素-AMP-IMAP的定量
预Incub。时间/温度：15分钟@25℃
培养时间/温度：25℃下30分钟
磷酸二酯酶PDE1A；磷酸二酯酶PDE5A；磷酸二酯酶PDE9A2：
来源：人重组昆虫Sf9细胞
底物：0.10μM FAM-cAMP
载体1.00％ DMSO
显著性分析：≥50％的最大刺激或抑制
培养缓冲液：10mM Tris-HCl，pH 7.2、10mM MgCl2
0.05％ NaN3,0.1％无磷酸盐的BSA
定量方法：荧光素-GMP-IMAP的定量
预Incub。时间/温度：15分钟@25℃
培养时间/温度：25℃下30分钟
磷酸二酯酶PDE6：
来源：牛视网膜棒外段
底物：100μM[3H]cGMP+cGMP
载体1.00％ DMSO
显著性分析：≥50％的最大刺激或抑制
培养缓冲液：50mM Tris-HCl，pH 7.5、5mM MgCl2
定量方法：[3H]鸟苷的定量
预Incub。时间/温度：15分钟@25℃
培养时间/温度：20分钟@25℃
使用MathIQTM(ID Business Solutions Ltd.，UK)通过非线性最小二乘回归分析法测定IC50值。当给出抑制常数(Ki)时，使用Cheng和Prusoff的方程(Cheng，Y.，Prusoff，W.H.，Biochem.)计算Ki值。Pharmacol.22：3099-3108，1973)使用观察到的受试化合物的IC50、测定中使用的放射性配体的浓度和配体KD的历史值。当呈现时，使用MathIQTM计算定义竞争性结合曲线的斜率的Hill系数(nH)。Hill系数显著不同于1.0，可能表明结合置换不遵循单个结合位点的质量作用规律。当IC50、Ki和/或nH数据在没有平均值标准误差(SEM)的情况下呈现时，数据不足以定量，并且所呈现的值(Ki、IC50、nH)应谨慎解释。
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实例4：
评价式(I)化合物在磷酸二酯酶IV亚型中的活性。
本研究中采用的方法是从科学文献修改的，以使可靠性和再现性最大化。
参考标准作为每个测定的组成部分运行以确保获得的结果的有效性。环戊苯吡酮用于PDE4测定。
使用从文献改编的方法进行PDE4测定。参见Richter W等。(2001)cAMP特异性磷酸二酯酶4的抑制剂结合位点的鉴定。细胞信号。13(4)：287-297；Wang H等。(2005)多种元素共同决定环核苷酸磷酸二酯酶4和7的抑制剂选择性。J Biol Chem.280 35 30949 30955
磷酸二酯酶PDE4A1A：
来源：人重组昆虫Sf9细胞
底物：0.10μM FAM-cAMP
载体1.00％DMSO
显著性分析：≥50％的最大刺激或抑制
培养缓冲液：10mM Tris-HCl，pH 7.2、10mM MgCl2
0.05％ NaN3,0.1％无磷酸盐的BSA
定量方法荧光素-AMP-IMAP的定量
预Incub。时间/温度：15分钟@25℃
培养时间/温度：25℃下30分钟
磷酸二酯酶PDE4B1：
来源：人重组昆虫Sf9细胞
底物：0.10μM FAM-cAMP
载体1.00％ DMSO
显著性分析：≥50％的最大刺激或抑制
培养缓冲液：10mM Tris-HCl，pH 7.2、10mM MgCl2
0.05％ NaN3,0.1％无磷酸盐的BSA
定量方法荧光素-AMP-IMAP的定量
预Incub。时间/温度：15分钟@25℃
培养时间/温度：25℃下30分钟
使用MathIQTM(ID Business Solutions Ltd.，UK)通过非线性最小二乘回归分析法测定IC50值。当给出抑制常数(Ki)时，使用Cheng和Prusoff的方程(Cheng，Y.，Prusoff，W.H.，Biochem.)计算Ki值。Pharmacol.22：3099-3108，1973)使用观察到的受试化合物的IC50、测定中使用的放射性配体的浓度和配体KD的历史值。当呈现时，使用MathIQTM计算定义竞争性结合曲线的斜率的Hill系数(nH)。Hill系数显著不同于1.0，可能表明结合置换不遵循单个结合位点的质量作用规律。当IC50、Ki和/或nH数据在没有均值标准误差(SEM)的情况下呈现时，数据不足以定量，并且所呈现的值(Ki、IC50、nH)应谨慎解释。
测定 物种 N 浓度 ％Inh。 IC50
磷酸二酯酶PDE4A1A hum 2 10μM 96 0.063μM
hum 2 3μM 93
hum 2 1μM 87
hum 2 0.3μM 75
hum 2 0.1μM 58
hum 2 0.03μM 37
hum 2 10nM 23
测定 物种 N 浓度 ％Inh。 IC50
磷酸二酯酶PDE4B1 hum 2 10μM 94 0.094μM
hum 2 3μM 91
hum 2 1μM 83
hum 2 0.3μM 70
hum 2 0.1μM 49
hum 2 0.03μM 34
hum 2 10nM 17
实例5：
评价了式(I)化合物在PDE4D2中的活性。
本研究中采用的方法是从科学文献修改的，以使可靠性和再现性最大化。
环戊苯吡酮用作参考标准。
使用从文献改编的方法进行PDE4测定。见Houslay MD(2005)血管平滑肌磷酸二酯酶-4的长和短作为推定的治疗靶标。Mol Pharmacol.68(3)：563-567；MacKenzie SJ和Houslay MD(2000)环戊苯吡酮对特异性PDE4 cAMP磷酸二酯酶同种型和对U937单核细胞中cAMP-应答元件-结合蛋白(CREB)和p38丝裂原活化蛋白(MAP)激酶的磷酸化的作用。Biochem J.347(Pt 2)：571-578。
磷酸二酯酶PDE4D2：
来源：人重组昆虫Sf9细胞
底物：0.10μM FAM-cAMP
载体1.00％ DMSO
显著性分析：≥50％的最大刺激或抑制
培养缓冲液：10mM Tris-HCl，pH 7.2、10mM MgCl2
0.05％ NaN3,0.1％无磷酸盐的BSA
定量方法荧光素-AMP-IMAP的定量
预Incub。时间/温度：15分钟@25℃
培养时间/温度：15分钟@25℃
使用MathIQTM(ID Business Solutions Ltd.，UK)通过非线性最小二乘回归分析法测定IC50值。当给出抑制常数(Ki)时，使用Cheng和Prusoff的方程(Cheng，Y.，Prusoff，W.H.，Biochem.)计算Ki值。Pharmacol.22：3099-3108，1973)使用观察到的受试化合物的IC50、测定中使用的放射性配体的浓度和配体KD的历史值(在Eurofins Panlabs，Inc.实验获得)。当呈现时，使用MathIQTM计算定义竞争性结合曲线的斜率的Hill系数(nH)。Hill系数显著不同于1.0，可能表明结合置换不遵循单个结合位点的质量作用规律。当IC50、Ki和/或nH数据在没有均值标准误差(SEM)的情况下呈现时，数据不足以定量，并且所呈现的值(Ki、IC50、nH)应谨慎解释。
测定 物种 N 浓度 ％Inh。 IC50
磷酸二酯酶PDE4D2 hum 2 10μM 99 6.19nM
hum 2 3μM 97
hum 2 1μM 96
hum 2 0.3μM 91
hum 2 0.1μM 83
hum 2 0.03μM 70
hum 2 10nM 56
实例6：
在临床前试验中，式(I)化合物不诱导突变或生物相关伤害性作用体外或体内。眼部滴注研究表明，式(I)化合物具有良好的耐受性。
式(I)的化合物0.034％眼用溶液具有以下组成：
成分 ％w/v
式I 0.034
聚乙二醇四零硬脂酸酯 5.00
PEG-400 1.00
丙二醇 1.00
氯化钠 0.05
CMC钠(Cekol 150) 0.30
硫代硫酸钠五水合物 0.20
二水合EDTA二钠 0.10
磷酸二氢钠一水合物 0.0262
无水磷酸二钠 0.115
注射用水 QS至100mL
式(I)化合物的0.034％眼用溶液可使用常规技术制备。例如，通过在搅拌下将式I加入到PEG-400和丙二醇的混合物中来制备式I化合物在PEG-400和丙二醇中的溶液。将所得溶液与聚乙二醇四零硬脂酸酯溶液和组合物中所用的一部分水混合。将所得溶液与水、一水合磷酸二氢钠、无水磷酸氢二钠、CMC钠、氯化钠、五水合硫代硫酸钠和二水合EDTA二钠的溶液混合，得到最终溶液，通过过滤(0.2μm PES滤器)灭菌。在无菌条件下将过滤的溶液装入小瓶中并密封。将组合物包装在具有20mm灰色塞子和20mm Flip-off Seals的5-mL、20mm USP I型透明玻璃瓶(二氧化硅包被的)中。
用于该研究的变应性结膜炎的临床模型是结膜变应原攻击。参见，例如，AbelsonMB、室W、Smith LM。结膜过敏原攻击。Arch Ophthalmol1990，108：84；Abelson MB和Loeffler O.结膜变应原攻击：眼变态反应研究中的模型。Curr Allergy Asthma报告。20033：363,368(Matteucci等人，《美国化学会志》，第103卷，第3185页，1981年)中所述。
诊断：过敏性结膜炎
试验产品：式(I)的化合物0.034％。
如果每个合格受试者对他们的皮肤测试具有阳性反应，则使用变应原对他们进行双侧结膜变应原攻击滴定。引起正面反应postconjunctival变应原攻击的受试者使用相同的变应原进行确认结膜变应原攻击。
随机化用于避免将受试者分配到研究产品中的偏差，以增加已知和未知受试者属性(例如人口统计和基线特征)跨治疗组均匀平衡的可能性，并且增强跨治疗组的统计比较的有效性。最后，盲法治疗用于降低数据收集和临床终点评价期间的潜在偏差。
在受试者被随机化后开始治疗。受试者接受诊所内剂量的治疗，他们被随机接受。在滴注试验药物后约14-18小时，受试者经历结膜变应原攻击以评估16小时的作用持续时间。
在随后的诊室就诊中，受试者接受相同试验药物的诊室内剂量。滴注试验药物后约8小时，受试者经历结膜变应原攻击以评估8小时的作用持续时间。
在随后的诊室就诊中，受试者在结膜变应原攻击前约15分钟接受相同试验药物的诊室内剂量以评估15分钟的作用持续时间。
功效测量：
该临床研究评价了式(I)化合物0.034％与媒介物相比治疗过敏性结膜炎的体征和症状的功效。
在至多10分钟的postconjunctival变应原激发下由受试者评价眼睛搔痒。
使用从在一个极端没有搔痒到在另一个极端严重搔痒的数值量表评价眼部搔痒。
研究人员在至多25分钟postconjunctival变应原激发时评价结膜发红。
使用从在一个极端无发红到在另一个极端严重发红的数值量表评价结膜发红。
另外的功效测量包括，例如，使用红、巩膜上红、结膜水肿、眼睑肿胀、流泪、鼻涕、鼻瘙痒、耳朵或腭瘙痒和鼻充血使用范围从在一个极端无体征/症状到在另一个极端严重体征/症状的数值量表来评价。使用从在一个极端没有肿胀到在另一个极端严重肿胀的范围内的数值量表来评价眼睑肿胀。

Claims (48)

1.一种用于治疗患有磷酸二酯酶IV(PDEIV)介导的疾病或病症的患者的方法，所述方法包括向所述患者施用有效治疗所述疾病或病症的量的式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述磷酸二酯酶IV(PDEIV)介导的疾病或病症是炎性疾病或病症。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述PDEIV介导的疾病或病症是炎性皮肤疾病。
4.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述PDEIV介导的疾病或病症是牛皮癣、斑块状牛皮癣、特应性皮炎、接触性皮炎、脂溢性皮炎、淤滞性皮炎、硬斑病、贝赫切特综合征、狼疮、脱发、前额纤维化脱发、白癜风、粉刺、扁平苔藓、葡萄膜炎、结节性痒疹或盘状红斑狼疮。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述PDEIV介导的疾病或病症是牛皮癣。
6.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述PDEIV介导的疾病或病症是特应性皮炎。
7.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述PDEIV介导的疾病或病症是接触性皮炎。
8.根据权利要求1所述的方法，其中所述PDEIV介导的疾病或病症是牛皮癣关节炎、斑块状牛皮癣、特应性皮炎或COPD。
9.根据权利要求1所述的方法，其中所述磷酸二酯酶IV(PDEIV)介导的疾病或病症是免疫障碍。
10.根据权利要求1所述的方法，其中所述PDEIV介导的疾病或病症是慢性炎性障碍、哮喘、类风湿性关节炎或贝赫切特综合征。
11.根据权利要求1所述的方法，其中所述磷酸二酯酶IV(PDEIV)介导的疾病或病症是由细胞因子介导的疾病。
12.根据权利要求1所述的方法，其中所述磷酸二酯酶IV(PDEIV)介导的疾病或病症是嗜中性粒细胞介导的疾病。
13.根据权利要求1所述的方法，其中所述磷酸二酯酶IV(PDEIV)介导的疾病或病症是神经退化性障碍。
14.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述患者是人。
15.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐作为包含所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂的药物组合物施用。
16.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中将所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐局部、口服、经口、作为栓剂、静脉内、非肠道、腹膜内、肌内、病灶内、鞘内、鼻内或皮下施用。
17.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中将所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐局部施用。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的方法，其中将所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐口服施用。
19.一种抑制炎性细胞因子从哺乳动物炎性细胞释放的方法，所述方法包括使所述哺乳动物炎性细胞与有效抑制所述炎性细胞因子从所述哺乳动物炎性细胞所述释放的量的式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐接触。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述炎性细胞因子是肿瘤坏死因子α(TNFa)；白介素(IL)，包括IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11或IL-12；或干扰素，包括α-干扰素、β-干扰素或γ-干扰素。
21.一种抑制哺乳动物炎性细胞中的PDE IV活性的方法，所述方法包括使所述哺乳动物炎性细胞与有效抑制所述哺乳动物炎性细胞中的所述PDE IV活性的量的式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐接触。
22.一种治疗患有过敏性结膜炎的患者的方法，所述方法包括向所述患者施用有效治疗所述过敏性结膜炎的量的式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐。
23.根据权利要求22所述的方法，其中有效治疗所述过敏性结膜炎的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的所述量是有效减轻过敏性结膜炎的病征或症状的量。
24.根据权利要求23所述的方法，其中过敏性结膜炎的所述病征或症状是眼痒、结膜发红、睫状体发红、巩膜上发红、结膜水肿、眼睑肿胀、流泪、鼻涕、鼻搔痒、耳或腭搔痒、或鼻充血。
25.一种式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐在治疗患有磷酸二酯酶IV(PDEIV)介导的疾病或病症的患者中的用途，其中所述用途包括向所述患者施用有效治疗所述疾病或病症的量的所述化合物。
26.根据权利要求25所述用途的化合物，其中所述磷酸二酯酶IV(PDEIV)介导的疾病或病症是炎性疾病或病症。
27.根据权利要求25或权利要求26所述用途的化合物，其中所述PDEIV介导的疾病或病症是炎性皮肤疾病。
28.根据权利要求25或权利要求26中任一项所述用途的化合物，其中所述PDEIV介导的疾病或病症是牛皮癣、斑块状牛皮癣、特应性皮炎、接触性皮炎、脂溢性皮炎、淤滞性皮炎、硬斑病、贝赫切特综合征、狼疮、脱发、前额纤维化脱发、白癜风、粉刺、扁平苔藓、葡萄膜炎、结节性痒疹或盘状红斑狼疮。
29.根据权利要求28所述用途的化合物，其中所述PDEIV介导的疾病或病症是牛皮癣。
30.根据权利要求28所述用途的化合物，其中所述PDEIV介导的疾病或病症是特应性皮炎。
31.根据权利要求28所述用途的化合物，其中所述PDEIV介导的疾病或病症是接触性皮炎。
32.根据权利要求25所述用途的化合物，其中所述PDEIV介导的疾病或病症是牛皮癣关节炎、斑块状牛皮癣、特应性皮炎或COPD。
33.根据权利要求25所述用途的化合物，其中所述磷酸二酯酶IV(PDEIV)介导的疾病或病症是免疫障碍。
34.根据权利要求25所述用途的化合物，其中所述PDEIV介导的疾病或病症是慢性炎性障碍、哮喘、类风湿性关节炎或贝赫切特综合征。
35.根据权利要求25所述用途的化合物，其中所述磷酸二酯酶IV(PDEIV)介导的疾病或病症是由细胞因子介导的疾病。
36.根据权利要求25所述用途的化合物，其中所述磷酸二酯酶IV(PDEIV)介导的疾病或病症是嗜中性粒细胞介导的疾病。
37.根据权利要求25所述用途的化合物，其中所述磷酸二酯酶IV(PDEIV)介导的疾病或病症是神经退化性障碍。
38.根据权利要求25所述用途的化合物，其中所述哺乳动物是人。
39.根据权利要求25所述用途的化合物，其中所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐作为包含所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂的药物组合物施用。
40.根据权利要求25所述用途的化合物，其中将所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐局部、口服、经口、作为栓剂、静脉内、非肠道、腹膜内、肌内、病灶内、鞘内、鼻内或皮下施用。
41.根据权利要求25所述用途的化合物，其中将所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐局部施用。
42.根据权利要求25所述用途的化合物，其中将所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐口服施用。
43.一种式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐在抑制炎性细胞因子从哺乳动物炎性细胞释放中的用途，所述用途包括使所述哺乳动物炎性细胞与有效抑制所述炎性细胞因子从所述哺乳动物炎性细胞所述释放的量的所述化合物接触。
44.根据权利要求43所述用途的化合物，其中所述炎性细胞因子是肿瘤坏死因子α(TNFa)；白介素(IL)，包括IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11或IL-12；或干扰素，包括α-干扰素、β-干扰素或γ-干扰素。
45.一种式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐在抑制哺乳动物炎性细胞中的PDE IV活性中的用途，所述用途包括使所述哺乳动物炎性细胞与有效抑制所述哺乳动物炎性细胞中的所述PDE IV活性的量的所述化合物接触。
46.一种式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐在治疗患有过敏性结膜炎的患者中的用途，所述用途包括向所述患者施用有效治疗所述过敏性结膜炎的量的所述化合物。
47.根据权利要求46所述用途的化合物，其中有效治疗所述过敏性结膜炎的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的所述量是有效减轻过敏性结膜炎的病征或症状的量。
48.根据权利要求47所述用途的化合物，其中过敏性结膜炎的所述病征或症状是眼痒、结膜发红、睫状体发红、巩膜上发红、结膜水肿、眼睑肿胀、流泪、鼻涕、鼻搔痒、耳或腭搔痒、或鼻充血。
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