KR20230066350A - Pde iv-매개 질환 또는 병태의 치료 방법 - Google Patents
Pde iv-매개 질환 또는 병태의 치료 방법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20230066350A KR20230066350A KR1020237008089A KR20237008089A KR20230066350A KR 20230066350 A KR20230066350 A KR 20230066350A KR 1020237008089 A KR1020237008089 A KR 1020237008089A KR 20237008089 A KR20237008089 A KR 20237008089A KR 20230066350 A KR20230066350 A KR 20230066350A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- compound
- condition
- pdeiv
- formula
- mediated disease
- Prior art date
Links
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims abstract description 89
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title claims abstract description 81
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 69
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 title claims abstract description 54
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 110
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 51
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 40
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 102000011017 Type 4 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Human genes 0.000 claims description 86
- 108010037584 Type 4 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Proteins 0.000 claims description 86
- 206010010744 Conjunctivitis allergic Diseases 0.000 claims description 28
- 208000002205 allergic conjunctivitis Diseases 0.000 claims description 28
- 208000024998 atopic conjunctivitis Diseases 0.000 claims description 27
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 27
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 claims description 26
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 claims description 26
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims description 24
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 22
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 claims description 22
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 claims description 22
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 claims description 21
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 19
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 claims description 17
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 claims description 11
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 11
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 claims description 10
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 10
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 claims description 9
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 claims description 9
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 9
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 8
- 230000007803 itching Effects 0.000 claims description 8
- 208000027496 Behcet disease Diseases 0.000 claims description 7
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 claims description 7
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 claims description 7
- 230000008961 swelling Effects 0.000 claims description 7
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 claims description 6
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 claims description 6
- 208000009137 Behcet syndrome Diseases 0.000 claims description 6
- 206010051625 Conjunctival hyperaemia Diseases 0.000 claims description 6
- 206010052140 Eye pruritus Diseases 0.000 claims description 6
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 claims description 6
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 claims description 6
- 206010000496 acne Diseases 0.000 claims description 6
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 claims description 6
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 claims description 6
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- 208000006926 Discoid Lupus Erythematosus Diseases 0.000 claims description 5
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 claims description 5
- 206010039793 Seborrhoeic dermatitis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000004921 cutaneous lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 5
- 210000000744 eyelid Anatomy 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 208000008742 seborrheic dermatitis Diseases 0.000 claims description 5
- 239000000829 suppository Substances 0.000 claims description 5
- 206010010726 Conjunctival oedema Diseases 0.000 claims description 4
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 claims description 4
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 claims description 4
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 claims description 4
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 claims description 4
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 claims description 4
- 102000000743 Interleukin-5 Human genes 0.000 claims description 4
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 claims description 4
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 claims description 4
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 claims description 4
- 208000000185 Localized scleroderma Diseases 0.000 claims description 4
- 206010027982 Morphoea Diseases 0.000 claims description 4
- 206010028735 Nasal congestion Diseases 0.000 claims description 4
- 206010052437 Nasal discomfort Diseases 0.000 claims description 4
- 208000036071 Rhinorrhea Diseases 0.000 claims description 4
- 206010039101 Rhinorrhoea Diseases 0.000 claims description 4
- 206010041955 Stasis dermatitis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010047642 Vitiligo Diseases 0.000 claims description 4
- 230000001886 ciliary effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 claims description 4
- 201000011486 lichen planus Diseases 0.000 claims description 4
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 4
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 4
- 210000003254 palate Anatomy 0.000 claims description 4
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 claims description 3
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 claims description 3
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 claims description 3
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 claims description 3
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 claims description 3
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 claims description 3
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 claims description 3
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 claims description 3
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 claims description 3
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 claims description 3
- 102000003815 Interleukin-11 Human genes 0.000 claims description 3
- 108090000177 Interleukin-11 Proteins 0.000 claims description 3
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 claims description 3
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 claims description 3
- 102000000646 Interleukin-3 Human genes 0.000 claims description 3
- 108010002386 Interleukin-3 Proteins 0.000 claims description 3
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 claims description 3
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 claims description 3
- 102000000704 Interleukin-7 Human genes 0.000 claims description 3
- 108010002586 Interleukin-7 Proteins 0.000 claims description 3
- 102000004890 Interleukin-8 Human genes 0.000 claims description 3
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 claims description 3
- 102000000585 Interleukin-9 Human genes 0.000 claims description 3
- 108010002335 Interleukin-9 Proteins 0.000 claims description 3
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 claims description 3
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 claims description 3
- 206010023644 Lacrimation increased Diseases 0.000 claims description 3
- 206010037083 Prurigo Diseases 0.000 claims description 3
- 206010042674 Swelling Diseases 0.000 claims description 3
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 claims description 3
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 claims description 3
- 229940044627 gamma-interferon Drugs 0.000 claims description 3
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 claims description 3
- 230000004317 lacrimation Effects 0.000 claims description 3
- 208000015707 frontal fibrosing alopecia Diseases 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 67
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 45
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 31
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 31
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 22
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 19
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 18
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 18
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 18
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 18
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 18
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 15
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 14
- 102000003896 Myeloperoxidases Human genes 0.000 description 13
- 108090000235 Myeloperoxidases Proteins 0.000 description 13
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 13
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 12
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 12
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 12
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 11
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 11
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 9
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 9
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 8
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 8
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 8
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 8
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 8
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 8
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 8
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 8
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 8
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 7
- 101100296720 Dictyostelium discoideum Pde4 gene Proteins 0.000 description 7
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 7
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 7
- 101100082610 Plasmodium falciparum (isolate 3D7) PDEdelta gene Proteins 0.000 description 7
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 7
- 230000009471 action Effects 0.000 description 7
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 7
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 7
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 7
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 7
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 7
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 7
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 7
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 7
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010000349 Acanthosis Diseases 0.000 description 6
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 6
- -1 arginate Chemical class 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 6
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 6
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 6
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 6
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 6
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 5
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 5
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 5
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 5
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 5
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 5
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 5
- 230000008859 change Effects 0.000 description 5
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 5
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 5
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 5
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 5
- 239000002587 phosphodiesterase IV inhibitor Substances 0.000 description 5
- HJORMJIFDVBMOB-UHFFFAOYSA-N rolipram Chemical compound COC1=CC=C(C2CC(=O)NC2)C=C1OC1CCCC1 HJORMJIFDVBMOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229950005741 rolipram Drugs 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- 229940123932 Phosphodiesterase 4 inhibitor Drugs 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229960002751 imiquimod Drugs 0.000 description 4
- DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N imiquimod Chemical compound C1=CC=CC2=C3N(CC(C)C)C=NC3=C(N)N=C21 DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 4
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- MSYGAHOHLUJIKV-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-1-(3-nitrophenyl)-1h-pyrazole-4-carboxylic acid ethyl ester Chemical compound CC1=C(C(=O)OCC)C(C)=NN1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 MSYGAHOHLUJIKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 3
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 3
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 3
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 3
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 3
- 206010020649 Hyperkeratosis Diseases 0.000 description 3
- 206010024229 Leprosy Diseases 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 3
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010044248 Toxic shock syndrome Diseases 0.000 description 3
- 231100000650 Toxic shock syndrome Toxicity 0.000 description 3
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 3
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 3
- 230000009137 competitive binding Effects 0.000 description 3
- 238000013461 design Methods 0.000 description 3
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 3
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 3
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 3
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 3
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 3
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 3
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- REZGGXNDEMKIQB-UHFFFAOYSA-N zaprinast Chemical compound CCCOC1=CC=CC=C1C1=NC(=O)C2=NNNC2=N1 REZGGXNDEMKIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229950005371 zaprinast Drugs 0.000 description 3
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 description 2
- 102000005636 Cyclic AMP Response Element-Binding Protein Human genes 0.000 description 2
- 108010045171 Cyclic AMP Response Element-Binding Protein Proteins 0.000 description 2
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 2
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 2
- 101100351286 Dictyostelium discoideum pdeE gene Proteins 0.000 description 2
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 2
- 208000037487 Endotoxemia Diseases 0.000 description 2
- 206010014824 Endotoxic shock Diseases 0.000 description 2
- 206010015548 Euthanasia Diseases 0.000 description 2
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 2
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 2
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 2
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 101001117044 Homo sapiens Calcium/calmodulin-dependent 3',5'-cyclic nucleotide phosphodiesterase 1A Proteins 0.000 description 2
- 101001117267 Homo sapiens High affinity cAMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase 7A Proteins 0.000 description 2
- 101001117266 Homo sapiens cAMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase 7B Proteins 0.000 description 2
- 101001098858 Homo sapiens cGMP-dependent 3',5'-cyclic phosphodiesterase Proteins 0.000 description 2
- 101001098818 Homo sapiens cGMP-inhibited 3',5'-cyclic phosphodiesterase A Proteins 0.000 description 2
- 101000988412 Homo sapiens cGMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 2
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000909851 Mycobacterium tuberculosis (strain ATCC 25618 / H37Rv) cAMP/cGMP dual specificity phosphodiesterase Rv0805 Proteins 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 2
- 206010036105 Polyneuropathy Diseases 0.000 description 2
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 2
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- 208000001106 Takayasu Arteritis Diseases 0.000 description 2
- 208000000491 Tendinopathy Diseases 0.000 description 2
- 206010043255 Tendonitis Diseases 0.000 description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- IMOZEMNVLZVGJZ-QGZVFWFLSA-N apremilast Chemical compound C1=C(OC)C(OCC)=CC([C@@H](CS(C)(=O)=O)N2C(C3=C(NC(C)=O)C=CC=C3C2=O)=O)=C1 IMOZEMNVLZVGJZ-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 2
- 229960001164 apremilast Drugs 0.000 description 2
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 2
- 208000019664 bone resorption disease Diseases 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 2
- USZAGAREISWJDP-UHFFFAOYSA-N crisaborole Chemical compound C=1C=C2B(O)OCC2=CC=1OC1=CC=C(C#N)C=C1 USZAGAREISWJDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950008199 crisaborole Drugs 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 2
- 210000004207 dermis Anatomy 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N dipyridamole Chemical compound C=12N=C(N(CCO)CCO)N=C(N3CCCCC3)C2=NC(N(CCO)CCO)=NC=1N1CCCCC1 IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002768 dipyridamole Drugs 0.000 description 2
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-YPZZEJLDSA-N iodane Chemical compound [125IH] XMBWDFGMSWQBCA-YPZZEJLDSA-N 0.000 description 2
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002997 ophthalmic solution Substances 0.000 description 2
- 229940054534 ophthalmic solution Drugs 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 2
- XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N papaverine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1=NC=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 101150037969 pde-6 gene Proteins 0.000 description 2
- 201000001245 periodontitis Diseases 0.000 description 2
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 230000007824 polyneuropathy Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-N suberic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCC(O)=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 2
- 201000004415 tendinitis Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 2
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 2
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 2
- 208000016261 weight loss Diseases 0.000 description 2
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 2
- 239000012224 working solution Substances 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- PBKADZMAZVCJMR-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl-(carboxymethyl)amino]acetic acid;dihydrate Chemical compound O.O.OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O PBKADZMAZVCJMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001707 3',5'-Cyclic-AMP Phosphodiesterases Human genes 0.000 description 1
- 108010054479 3',5'-Cyclic-AMP Phosphodiesterases Proteins 0.000 description 1
- IOSAAWHGJUZBOG-UHFFFAOYSA-N 3-(6-amino-9h-purin-9-yl)nonan-2-ol Chemical compound N1=CN=C2N(C(C(C)O)CCCCCC)C=NC2=C1N IOSAAWHGJUZBOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFPNHTFOOMLHLD-UHFFFAOYSA-N 4-N-methyl-2-N-phenyl-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxy)-1,3,5-triazine-2,4-diamine Chemical compound CNC1=NC(OCC(F)(F)C(F)F)=NC(NC2=CC=CC=C2)=N1 UFPNHTFOOMLHLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBLBCGUCPBXKOV-UHFFFAOYSA-N 8-(methoxymethyl)-1-methyl-3-(2-methylpropyl)-7H-purine-2,6-dione Chemical compound CC(C)CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=C(COC)N2 NBLBCGUCPBXKOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930008281 A03AD01 - Papaverine Natural products 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000004476 Acute Coronary Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000007788 Acute Liver Failure Diseases 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000037539 Acute peripheral arterial occlusion Diseases 0.000 description 1
- 206010052613 Allergic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 206010049153 Allergic sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 206010001766 Alopecia totalis Diseases 0.000 description 1
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010002329 Aneurysm Diseases 0.000 description 1
- 208000000103 Anorexia Nervosa Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 208000003017 Aortic Valve Stenosis Diseases 0.000 description 1
- 206010003827 Autoimmune hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010003880 Axillary vein thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000008439 Biliary Liver Cirrhosis Diseases 0.000 description 1
- 208000033222 Biliary cirrhosis primary Diseases 0.000 description 1
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 1
- 206010006002 Bone pain Diseases 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 1
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 description 1
- 206010006811 Bursitis Diseases 0.000 description 1
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 208000020446 Cardiac disease Diseases 0.000 description 1
- 206010007558 Cardiac failure chronic Diseases 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 208000005024 Castleman disease Diseases 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 206010063094 Cerebral malaria Diseases 0.000 description 1
- 241000282994 Cervidae Species 0.000 description 1
- 102000001326 Chemokine CCL4 Human genes 0.000 description 1
- 108010055165 Chemokine CCL4 Proteins 0.000 description 1
- 206010008609 Cholangitis sclerosing Diseases 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010009137 Chronic sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 208000006561 Cluster Headache Diseases 0.000 description 1
- 208000015943 Coeliac disease Diseases 0.000 description 1
- 208000002881 Colic Diseases 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010011086 Coronary artery occlusion Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-L D-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-L 0.000 description 1
- 206010012434 Dermatitis allergic Diseases 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 206010061822 Drug intolerance Diseases 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 208000003556 Dry Eye Syndromes Diseases 0.000 description 1
- 206010013774 Dry eye Diseases 0.000 description 1
- 208000032274 Encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 1
- 102100023688 Eotaxin Human genes 0.000 description 1
- 101710139422 Eotaxin Proteins 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000007465 Giant cell arteritis Diseases 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 206010018366 Glomerulonephritis acute Diseases 0.000 description 1
- 206010018367 Glomerulonephritis chronic Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100033495 Glycine dehydrogenase (decarboxylating), mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 206010018634 Gouty Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 1
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 1
- NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N Guanosine Chemical compound C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- 208000035895 Guillain-Barré syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- 206010020365 Homocystinuria Diseases 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 208000033892 Hyperhomocysteinemia Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 208000004575 Infectious Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 101000668058 Infectious salmon anemia virus (isolate Atlantic salmon/Norway/810/9/99) RNA-directed RNA polymerase catalytic subunit Proteins 0.000 description 1
- 102000013691 Interleukin-17 Human genes 0.000 description 1
- 108050003558 Interleukin-17 Proteins 0.000 description 1
- 208000003618 Intervertebral Disc Displacement Diseases 0.000 description 1
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000021342 Isolated sulfite oxidase deficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000000913 Kidney Calculi Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010069698 Langerhans' cell histiocytosis Diseases 0.000 description 1
- 208000004554 Leishmaniasis Diseases 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 208000016604 Lyme disease Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 206010049567 Miller Fisher syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 206010028289 Muscle atrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010028391 Musculoskeletal Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000009525 Myocarditis Diseases 0.000 description 1
- UIAYVIIHMORPSJ-UHFFFAOYSA-N N-cyclohexyl-N-methyl-4-[(2-oxo-1H-quinolin-6-yl)oxy]butanamide Chemical compound C=1C=C2NC(=O)C=CC2=CC=1OCCCC(=O)N(C)C1CCCCC1 UIAYVIIHMORPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000592 Nasal Polyps Diseases 0.000 description 1
- 206010051606 Necrotising colitis Diseases 0.000 description 1
- 206010029148 Nephrolithiasis Diseases 0.000 description 1
- 201000009053 Neurodermatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035544 Nonketotic hyperglycinaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 208000003435 Optic Neuritis Diseases 0.000 description 1
- 208000030768 Optic nerve injury Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 208000004983 Phantom Limb Diseases 0.000 description 1
- 206010056238 Phantom pain Diseases 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940099471 Phosphodiesterase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 229920002701 Polyoxyl 40 Stearate Polymers 0.000 description 1
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000012654 Primary biliary cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 208000002158 Proliferative Vitreoretinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 208000006311 Pyoderma Diseases 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019155 Radiation injury Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000033464 Reiter syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010038934 Retinopathy proliferative Diseases 0.000 description 1
- 241001303601 Rosacea Species 0.000 description 1
- 208000008765 Sciatica Diseases 0.000 description 1
- 201000003176 Severe Acute Respiratory Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000010001 Silicosis Diseases 0.000 description 1
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010040867 Skin hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010040893 Skin necrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010072005 Spinal pain Diseases 0.000 description 1
- 206010041660 Splenomegaly Diseases 0.000 description 1
- 201000002661 Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 108700036932 Sulfite oxidase deficiency Proteins 0.000 description 1
- 206010042496 Sunburn Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010043269 Tension headache Diseases 0.000 description 1
- 208000008548 Tension-Type Headache Diseases 0.000 description 1
- 210000000068 Th17 cell Anatomy 0.000 description 1
- 206010043647 Thrombotic Stroke Diseases 0.000 description 1
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000016620 Tourette disease Diseases 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 206010048873 Traumatic arthritis Diseases 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 208000000558 Varicose Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000035868 Vascular inflammations Diseases 0.000 description 1
- 206010047095 Vascular pain Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 231100000851 acute glomerulonephritis Toxicity 0.000 description 1
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 208000037883 airway inflammation Diseases 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- 208000004631 alopecia areata Diseases 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 206010002906 aortic stenosis Diseases 0.000 description 1
- 238000002617 apheresis Methods 0.000 description 1
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- BPKIGYQJPYCAOW-FFJTTWKXSA-I calcium;potassium;disodium;(2s)-2-hydroxypropanoate;dichloride;dihydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[OH-].[Na+].[Na+].[Cl-].[Cl-].[K+].[Ca+2].C[C@H](O)C([O-])=O BPKIGYQJPYCAOW-FFJTTWKXSA-I 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 230000035606 childbirth Effects 0.000 description 1
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022831 chronic renal failure syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000009151 chronic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 208000027157 chronic rhinosinusitis Diseases 0.000 description 1
- 229950002934 cilostamide Drugs 0.000 description 1
- KSPYMJJKQMWWNB-UHFFFAOYSA-N cipamfylline Chemical compound O=C1N(CC2CC2)C(=O)C=2NC(N)=NC=2N1CC1CC1 KSPYMJJKQMWWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002405 cipamfylline Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 1
- 208000018912 cluster headache syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- BMCQMVFGOVHVNG-TUFAYURCSA-N cortisol 17-butyrate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)CO)(OC(=O)CCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O BMCQMVFGOVHVNG-TUFAYURCSA-N 0.000 description 1
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 1
- 238000011157 data evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 230000035617 depilation Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000016097 disease of metabolism Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 208000009190 disseminated intravascular coagulation Diseases 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 210000003027 ear inner Anatomy 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003401 eosinophilic granuloma Diseases 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 230000020764 fibrinolysis Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001917 fluorescence detection Methods 0.000 description 1
- 230000003325 follicular Effects 0.000 description 1
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 201000011205 glycine encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000010758 granulomatous inflammation Diseases 0.000 description 1
- 238000001631 haemodialysis Methods 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 230000000322 hemodialysis Effects 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 208000007386 hepatic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 230000002962 histologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229960001524 hydrocortisone butyrate Drugs 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003225 hyperhomocysteinemia Effects 0.000 description 1
- 230000000222 hyperoxic effect Effects 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 208000023399 hyperprolinemia Diseases 0.000 description 1
- 230000001969 hypertrophic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000015788 innate immune response Effects 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 229940044173 iodine-125 Drugs 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005722 itchiness Effects 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 201000002364 leukopenia Diseases 0.000 description 1
- 231100001022 leukopenia Toxicity 0.000 description 1
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 1
- 230000028550 monocyte chemotaxis Effects 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 208000037890 multiple organ injury Diseases 0.000 description 1
- 210000002464 muscle smooth vascular Anatomy 0.000 description 1
- 231100000219 mutagenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003505 mutagenic effect Effects 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 229940105132 myristate Drugs 0.000 description 1
- 208000004995 necrotizing enterocolitis Diseases 0.000 description 1
- 208000021971 neovascular inflammatory vitreoretinopathy Diseases 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 208000002865 osteopetrosis Diseases 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 239000003973 paint Substances 0.000 description 1
- 229960001789 papaverine Drugs 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 201000006195 perinatal necrotizing enterocolitis Diseases 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229940099429 polyoxyl 40 stearate Drugs 0.000 description 1
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 201000000742 primary sclerosing cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000006785 proliferative vitreoretinopathy Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 208000002574 reactive arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 201000002793 renal fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 1
- 208000032253 retinal ischemia Diseases 0.000 description 1
- 201000004700 rosacea Diseases 0.000 description 1
- 201000005404 rubella Diseases 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 230000037390 scarring Effects 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 208000010157 sclerosing cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 201000001223 septic arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- BBMHARZCALWXSL-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogenphosphate monohydrate Chemical compound O.[Na+].OP(O)([O-])=O BBMHARZCALWXSL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- PODWXQQNRWNDGD-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].[O-]S([S-])(=O)=O PODWXQQNRWNDGD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000011537 solubilization buffer Substances 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 201000005671 spondyloarthropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 201000004595 synovitis Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 206010043207 temporal arteritis Diseases 0.000 description 1
- ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,7-diazaspiro[4.5]decane-7-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCCC11CNCC1 ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000626 ureter Anatomy 0.000 description 1
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 1
- 201000005539 vernal conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 208000009935 visceral pain Diseases 0.000 description 1
- 230000036642 wellbeing Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/14—Decongestants or antiallergics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Immunology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
본 개시물은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 사용하여 염증성 질환 또는 병태를 포함하는 PDE IV-매개 질환 또는 병태의 치료를 위한 방법 및 조성물을 제공한다:
(I).
Description
관련
출원에 대한 상호참조
본 출원은 2020년 9월 10일에 출원된 미국 가출원 번호 63/076,774의 우선권을 주장하며, 그 전체가 본원에 참고로 포함된다.
기술분야
본 개시물은 PDE IV-매개 질환 또는 병태의 치료를 위한 방법 및 조성물에 관한 것이다.
포스포디에스테라제 IV(PDEIV)는 4개의 별개의 유전자 생성물, A-D로 구성된 cAMP 특이적 포스포디에스테라제 효소 계열이다. D P Rotella, Phosphodiesterases, Comprehensive Medicinal Chemistry II, 2007, 919-957을 참조한다. PDE4 효소는 CNS 및 다른 신경계 조직, 평활근, 염증 및 내피 세포에서, 및 심장에서 발현된다.
PDEIV는 많은 유형의 세포에서 cAMP 이화작용 및 염증 조절을 담당한다. PDEIV의 일부 소분자 억제제는 항염증 특성을 입증하였다. 예를 들어, Sekut, L., et al., (1995), Anti-inflammatory activity of Phosphodiesterase(PDE)-IV inhibitors in acute and chronic models of inflammation. Clinical & Experimental Immunology, 100: 126-132를 참조한다. 염증성 질환 또는 장애, 및 염증성 성분을 갖는 다른 질환 및 장애는 현대 인구를 괴롭히는 병태의 상당한 부분을 나타낸다.
염증이 바람직하지 않은 측면인 많은 병태를 감안할 때, 염증 관련 장애를 앓는 환자를 치료하는 방법이 필요하다.
본 개시물은 무엇보다도 포스포디에스테라제 IV(PDEIV)-매개 질환 또는 병태를 갖는 환자에게 그 질환 또는 병태를 치료하는 데 유효한 화학식 (I)의 화합물:
또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 양을 투여하는 단계를 포함하는 포스포디에스테라제 IV(PDEIV)-매개 질환 또는 병태를 갖는 환자의 치료 방법에 관한 것이다.
다른 측면에서, 본 개시물은 포유동물 염증 세포를 포유동물 염증 세포로부터 염증성 사이토카인의 방출을 억제하는 데 유효한 화학식 (I)의 화합물:
또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 양과 접촉시키는 단계에 의해 포유동물 염증 세포로부터 염증성 사이토카인의 방출을 억제하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 개시물은 포유동물 염증 세포를 PDE IV 활성을 억제하는 데 유효한 화학식 (I)의 화합물:
또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 양과 접촉시키는 단계에 의해 포유동물 염증 세포에서 PDE IV 활성을 억제하는 방법에 관한 것이다.
도 1은 실시예 1에서 그룹별 무작위 배정 후 체중을 나타낸다.
도 2는 실시예 1에서 6 hr에서의 그룹별 체중을 나타낸다.
도 3은 실시예 1에서 24 hr에서의 그룹별 체중을 나타낸다.
도 4는 실시예 1에서 6 hr에서의 그룹별 오른쪽 귀 두께를 나타낸다.
도 5는 실시예 1에서 6 hr에서의 그룹별 왼쪽 귀 두께를 나타낸다.
도 6은 실시예 1에서 24 hr에서의 그룹별 오른쪽 귀 두께를 나타낸다.
도 7은 실시예 1에서 24 hr에서의 그룹별 왼쪽 귀 두께를 나타낸다.
도 8은 실시예 1에서 0 - 6 hr로부터의 그룹별 오른쪽 귀 두께의 변화를 나타낸다.
도 9는 실시예 1에서 0 - 6 hr로부터의 그룹별 왼쪽 귀 두께의 변화를 나타낸다.
도 10은 실시예 1에서 0 - 24 hr로부터의 그룹별 오른쪽 귀 두께의 변화를 나타낸다.
도 11은 실시예 1에서 0 - 24 hr로부터의 그룹별 왼쪽 귀 두께의 변화를 나타낸다.
도 12는 실시예 1에서 6 hr에서의 그룹별 오른쪽 귀 중량을 나타낸다.
도 13은 실시예 1에서 6 hr에서의 그룹별 왼쪽 귀 중량을 나타낸다.
도 14는 실시예 1에서 24 hr에서의 그룹별 오른쪽 귀 중량을 나타낸다.
도 15는 실시예 1에서 24 hr에서의 그룹별 왼쪽 귀 중량을 나타낸다.
도 16은 실시예 1에서 6 hr에서의 그룹별 귀 조직 MPO를 나타낸다.
도 17은 실시예 1에서 24 hr에서의 그룹별 귀 조직 MPO를 나타낸다.
도 18은 실시예 1에서 6 hr에서의 그룹별 귀 조직 총 단백질을 나타낸다.
도 19는 실시예 1에서 24 hr에서의 그룹별 귀 조직 총 단백질을 나타낸다.
도 20은 실시예 1에서 그룹별 귀 조직 균질액 중의 G-CSF 및 에오탁신을 나타낸다.
도 21은 실시예 1에서 그룹별 귀 조직 균질액 중의 GM-CSF 및 IL-1β를 나타낸다.
도 22는 실시예 1에서 그룹별 귀 조직 균질액 중의 IL-2 및 IL-5를 나타낸다.
도 23은 실시예 1에서 그룹별 귀 조직 균질액 중의 IL-6 및 IL-10을 나타낸다.
도 24는 실시예 1에서 그룹별 귀 조직 균질액 중의 KC(각질형성세포 주화성-유사) 및 MCP-1(단핵구 주화성 단백질-1)을 나타낸다.
도 25는 실시예 1에서 그룹별 귀 조직 균질액의 MIP-1β 및 TNF-α를 나타낸다.
도 26은 실시예 1에서 화학식 (I)의 화합물의 혈장 및 귀 조직 농도를 나타낸다.
도 27은 실시예 2에서 그룹별 체중을 나타낸다.
도 28은 실시예 2에서 그룹별 체중의 퍼센트 변화를 나타낸다.
도 29는 실시예 2에서 그룹별 귀 두께를 나타낸다.
도 30은 실시예 2에서 그룹별 등 피부 두께를 나타낸다.
도 31은 실시예 2에서 그룹별 홍반을 나타낸다.
도 32는 실시예 2에서 그룹별 인설을 나타낸다.
도 33은 실시예 2에서 그룹별 피부 두께를 나타낸다.
도 34는 실시예 2에서 그룹별 누적 임상 점수를 나타낸다.
도 35는 실시예 2에서 그룹별 비장 중량을 나타낸다.
도 36은 실시예 2에서 그룹별 정규화된 비장 중량을 나타낸다.
도 37은 실시예 2에서 그룹별 MPO를 나타낸다.
도 38은 실시예 2에서 귀 균질액의 사이토카인 수준을 나타낸다.
도 39는 실시예 2에서 귀 균질액의 사이토카인 수준을 나타낸다.
도 40은 실시예 2에서 귀 균질액의 사이토카인 수준을 나타낸다.
도 41은 실시예 2에서 화학식 (I)의 화합물의 혈장 및 귀 조직 농도를 나타낸다.
도 42는 실시예 2에서 귀 조직병리학 점수를 나타낸다.
도 43은 실시예 2에서 등 피부 조직병리학 점수를 나타낸다.
도 2는 실시예 1에서 6 hr에서의 그룹별 체중을 나타낸다.
도 3은 실시예 1에서 24 hr에서의 그룹별 체중을 나타낸다.
도 4는 실시예 1에서 6 hr에서의 그룹별 오른쪽 귀 두께를 나타낸다.
도 5는 실시예 1에서 6 hr에서의 그룹별 왼쪽 귀 두께를 나타낸다.
도 6은 실시예 1에서 24 hr에서의 그룹별 오른쪽 귀 두께를 나타낸다.
도 7은 실시예 1에서 24 hr에서의 그룹별 왼쪽 귀 두께를 나타낸다.
도 8은 실시예 1에서 0 - 6 hr로부터의 그룹별 오른쪽 귀 두께의 변화를 나타낸다.
도 9는 실시예 1에서 0 - 6 hr로부터의 그룹별 왼쪽 귀 두께의 변화를 나타낸다.
도 10은 실시예 1에서 0 - 24 hr로부터의 그룹별 오른쪽 귀 두께의 변화를 나타낸다.
도 11은 실시예 1에서 0 - 24 hr로부터의 그룹별 왼쪽 귀 두께의 변화를 나타낸다.
도 12는 실시예 1에서 6 hr에서의 그룹별 오른쪽 귀 중량을 나타낸다.
도 13은 실시예 1에서 6 hr에서의 그룹별 왼쪽 귀 중량을 나타낸다.
도 14는 실시예 1에서 24 hr에서의 그룹별 오른쪽 귀 중량을 나타낸다.
도 15는 실시예 1에서 24 hr에서의 그룹별 왼쪽 귀 중량을 나타낸다.
도 16은 실시예 1에서 6 hr에서의 그룹별 귀 조직 MPO를 나타낸다.
도 17은 실시예 1에서 24 hr에서의 그룹별 귀 조직 MPO를 나타낸다.
도 18은 실시예 1에서 6 hr에서의 그룹별 귀 조직 총 단백질을 나타낸다.
도 19는 실시예 1에서 24 hr에서의 그룹별 귀 조직 총 단백질을 나타낸다.
도 20은 실시예 1에서 그룹별 귀 조직 균질액 중의 G-CSF 및 에오탁신을 나타낸다.
도 21은 실시예 1에서 그룹별 귀 조직 균질액 중의 GM-CSF 및 IL-1β를 나타낸다.
도 22는 실시예 1에서 그룹별 귀 조직 균질액 중의 IL-2 및 IL-5를 나타낸다.
도 23은 실시예 1에서 그룹별 귀 조직 균질액 중의 IL-6 및 IL-10을 나타낸다.
도 24는 실시예 1에서 그룹별 귀 조직 균질액 중의 KC(각질형성세포 주화성-유사) 및 MCP-1(단핵구 주화성 단백질-1)을 나타낸다.
도 25는 실시예 1에서 그룹별 귀 조직 균질액의 MIP-1β 및 TNF-α를 나타낸다.
도 26은 실시예 1에서 화학식 (I)의 화합물의 혈장 및 귀 조직 농도를 나타낸다.
도 27은 실시예 2에서 그룹별 체중을 나타낸다.
도 28은 실시예 2에서 그룹별 체중의 퍼센트 변화를 나타낸다.
도 29는 실시예 2에서 그룹별 귀 두께를 나타낸다.
도 30은 실시예 2에서 그룹별 등 피부 두께를 나타낸다.
도 31은 실시예 2에서 그룹별 홍반을 나타낸다.
도 32는 실시예 2에서 그룹별 인설을 나타낸다.
도 33은 실시예 2에서 그룹별 피부 두께를 나타낸다.
도 34는 실시예 2에서 그룹별 누적 임상 점수를 나타낸다.
도 35는 실시예 2에서 그룹별 비장 중량을 나타낸다.
도 36은 실시예 2에서 그룹별 정규화된 비장 중량을 나타낸다.
도 37은 실시예 2에서 그룹별 MPO를 나타낸다.
도 38은 실시예 2에서 귀 균질액의 사이토카인 수준을 나타낸다.
도 39는 실시예 2에서 귀 균질액의 사이토카인 수준을 나타낸다.
도 40은 실시예 2에서 귀 균질액의 사이토카인 수준을 나타낸다.
도 41은 실시예 2에서 화학식 (I)의 화합물의 혈장 및 귀 조직 농도를 나타낸다.
도 42는 실시예 2에서 귀 조직병리학 점수를 나타낸다.
도 43은 실시예 2에서 등 피부 조직병리학 점수를 나타낸다.
본 발명은 본 개시물의 일부를 형성하는 하기 상세한 설명을 참조함으로써 이해될 수 있다. 본 발명은 본원에 기재된 및/또는 나타낸 특정 방법, 조건 또는 매개변수에 제한되지 않으며, 본원에서 사용된 용어는 단지 예로서 특정 실시양태를 설명하기 위한 목적을 위한 것이고, 청구된 발명을 제한하려는 의도가 아니다.
본 출원과 관련하여 사용되는 과학 및 기술 용어는 본원에서 달리 정의되지 않는 한 관련 분야의 통상의 기술을 가진 자가 흔히 이해하는 의미를 가질 것이다.
일부 측면에서, 본 개시물은 포스포디에스테라제 IV(PDEIV)-매개 질환 또는 병태를 갖는 환자에게 그 질환 또는 병태를 치료하는 데 유효한 화학식 (I)의 화합물:
또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 양을 투여하는 단계를 포함하는 포스포디에스테라제 IV(PDEIV)-매개 질환 또는 병태를 갖는 환자의 치료 방법에 관한 것이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "치료"는 임의의 객관적 또는 주관적 매개변수, 예컨대 감퇴; . 경감; 증상 감소 또는 질환 또는 병태를 환자가 더 견딜 수 있게 하는 것; 퇴행 또는 퇴화 속도 둔화; 퇴행의 최종 지점을 덜 쇠약하게 만드는 것; 또는 환자의 신체적 또는 정신적 웰빙을 개선하는 것을 포함하는 PDEIV-매개 질환 또는 병태, 예를 들어 염증성 질환 또는 병태의 치료 또는 호전에서 임의의 성공 지표를 지칭한다 증상의 치료 또는 호전은 신체 검사, 신경정신과 검사 및/또는 정신과 평가의 결과를 포함하는 객관적 또는 주관적 매개변수를 기반으로 할 수 있다. 용어 "치료" 및 그의 활용형은 질환 또는 병태의 예방을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "환자" 또는 "대상체"는 호환가능하게 사용되며 화학식 (I)의 화합물의 투여에 의해 치료될 수 있는 질환 또는 병태를 앓거나 또는 그 질환 또는 병태에 걸리기 쉬운 살아있는 유기체를 지칭한다. 비제한적 예는 인간, 다른 포유동물, 소, 래트, 마우스, 개, 원숭이, 염소, 양, 소, 사슴 및 다른 비포유동물을 포함한다.
일부 실시양태에서, 환자는 인간이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 어구 "포스포디에스테라제 IV(PDEIV)-매개 질환 또는 병태"는 PDEIV 활성을 특징으로 하거나 또는 PDEIV로부터 기인하는 임의의 질환 또는 병태를 지칭한다. PDEIV-매개 질환 또는 병태는 예를 들어 다양한 염증성 장애, 알레르기성 장애, 면역학적 장애, CNS 장애, 죽상동맥경화증 및 혈관 염증을 포함한다. 그러한 장애는 천식, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)(예를 들어, 만성 기관지염 및/또는 폐기종), 아토피성 피부염, 두드러기, 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 봄철 결막염, 호산구성 육아종, 건선, 류마티스성 관절염, 패혈성 쇼크, 궤양성 대장염, 크론병, 심근 및 뇌의 재관류 손상, 만성 사구체신염, 내독소성 쇼크, 성인 호흡곤란 증후군, 다발성 경화증, 인지장애(예를 들어, 신경계 장애), 우울증 또는 통증을 포함한다. 예를 들어, WO 2004/024728 A2 참조. 염증성 질환의 치료에서 PDEIV 억제제의 사용은 일반적으로, 예를 들어, Press, Neil J., and Katharine H. Banner, "2 PDE4 Inhibitors-A Review of the Current Field." Progress in Medicinal Chemistry (2009): 37; Dastidar, Sunanda G., Deepa Rajagopal, and Abhijit Ray. "Therapeutic benefit of PDE4 inhibitors in inflammatory diseases." Current Opinion in Investigational Drugs 8.5 (2007): 364; Schafer, P. H., et al. "Apremilast is a selective PDE4 inhibitor with regulatory effects on innate immunity." Cellular signalling 26.9 (2014): 2016-2029; Li, Heng, Jianping Zuo, and Wei Tang. "Phosphodiesterase-4 inhibitors for the treatment of inflammatory diseases." Frontiers in pharmacology 9 (2018): 1048에 기재되어 있다.
염증성 피부 장애의 치료에서 PDEIV 억제제의 사용은 예를 들어, Makins, Caitlyn, Ravina Sanghera, and Parbeer S.Grewal. "Off-Label Therapeutic Potential of Crisaborole." Journal of Cutaneous Medicine and Surgery (2020): 1203475420909794; Kitzen, Jan M., et al. "Crisaborole and Apremilast: PDE4 Inhibitors with Similar Mechanism of Action, Different Indications for Management of Inflammatory Skin Conditions." (2018); Dastidar, Sunanda G., Deepa Rajagopal, and Abhijit Ray. "Therapeutic benefit of PDE4 inhibitors in inflammatory diseases." Current Opinion in Investigational Drugs 8.5 (2007): 364; J. M. Hanifin et al., "Type 4 phosphodiesterase inhibitors have clinical and in vitro anti-inflammatory effects in atopic dermatitis", J. Invest. Dermatol., 1996, 107(1), 51-56 (아토피성 피부염); C. E. M. Griffiths et al., "Randomized comparison of the type 4 phosphodiesterase inhibitor cipamfylline cream, cream vehicle and hydrocortisone 17-butyrate cream for the treatment of atopic dermatitis," Br. J. Dermatol., 2002, 147(2), 299-307 (아토피성 피부염); T. C. Roos et al., "Recent advances in treatment strategies for atopic dermatitis," Drugs, 2004, 64(23), 2639-2666 (아토피성 피부염, 예를 들어 2657 페이지 및 거기에서 인용되는 참고문헌 201-209 참조); A. M. Doherty, Current Opinion Chem. Biol., 1999, 3(4), 466-473 (아토피성 피부염; 예를 들어, 470 페이지 참조); 및 H. J. Dyke et al., Expert Opinion Invest. Drugs, 2002, 11(1), 1-13 (아토피성 피부염; 예를 들어 7 페이지 및 거기에서 인용된 참고문헌 74, 75 및 76 참조); W. Baeumer et al., J. Pharmacy Pharmacol., 2003, 55, 1107-1114 (알레르기성 피부염)에 기재되어 있다.
COPD에서 PDEIV 억제제의 사용은 S. L. Wolda, Emerging Drugs, 2000, 5(3), 309-319; Z. Huang et al., Current Opinion in Chemical Biology, 2001, 5: 432-438; H. J. Dyke et al., Expert Opinion on Investigational Drugs, January 2002, 11(1), 1-13; C. Burnouf et al., Current Pharmaceutical Design, 2002, 8(14), 1255-1296; A. M. Doherty, Current Opinion Chem. Biol., 1999, 3(4), 466-473; A. M. Vignola, Respiratory Medicine, 2004, 98, 495-503; D. Spina, Drugs, 2003, 63(23), 2575-2594; 및 앞에서 언급된 간행물에서 인용된 참고문헌; 및 G. Krishna et al., Expert Opinion on Investigational Drugs, 2004, 13(3), 255-267 (특히 259-261 페이지 및 거기에서 인용된 참고문헌 102-111 및 201을 참조한다); C. H. Compton et al., The Lancet, 2001, vol. 358, 265-270), E. Gamble et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2003, 168, 976-982); R. D. Border et al., Chest, 2003, vol. 124 Suppl. 4, p. 170S (초록) and J. D. Eddleston et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2001, 163, A277 (초록); B. J. Lipworth, The Lancet, 2005, 365, 167-175, and refs 49-50 therein); S. L. Wolda, Emerging Drugs, 2000, 5(3), 309-319)에 기재되어 있다.
천식에서 PDEIV 억제제의 사용은M. A. Giembycz, Drugs, February 2000, 59(2), 193-212; Z. Huang et al., Current Opinion in Chemical Biology, 2001, 5: 432-438; H. J. Dyke et al., Expert Opinion on Investigational Drugs, January 2002, 11(1), 1-13; C. Burnouf et al., Current Pharmaceutical Design, 2002, 8(14), 1255-1296; A. M. Doherty, Current Opinion Chem. Biol., 1999, 3(4), 466-473; Barnes, Nature Reviews―Drug Discovery, October 2004, 831-844; 및 앞에서 언급된 간행물에서 인용된 참고문헌에 기재되어 있다.
알레르기성 비염에서 PDEIV 억제제의 사용은 B. M. Schmidt et al., J. Allergy & Clinical Immunology, 108(4), 2001, 530-536)에 기재되어 있다.
류마티스성 관절염 및 다발성 경화증에서 PDEIV 억제제의 사용은 H. J. Dyke et al., Expert Opinion on Investigational Drugs, January 2002, 11(1), 1-13; C. Burnouf et al., Current Pharmaceutical Design, 2002, 8(14), 1255-1296; 및 A. M. Doherty, Current Opinion Chem. Biol., 1999, 3(4), 466-473; 및이들 간행물에서 인용된 참고문헌에 기재되어 있다.
통증 치료에서 PDEIV 억제제의 사용은 A. Kumar et al., Indian J. Exp. Biol., 2000, 38(1), 26-30)Biol., 2000, 38(1), 26-30)에 기재되어 있다.
인지장애(예를 들어, 예컨대 알츠하이머병과 같은 신경계 장애에서의, 예컨대 알츠하이머병에서의 인지장애)의 치료에서 PDEIV 억제제의 사용은 H.T. Zhang et al. in: Psychopharmacology, June 2000, 150(3), 311-316; Neuropsychopharmacology, 2000, 23(2), 198-204; 및 T. Egawa et al., Japanese J. Pharmacol., 1997, 75(3), 275-81에 기재되어 있다.
항우울제로서 PDEIV 억제제의 사용은 J. Zhu et al., CNS Drug Reviews, 2001, 7(4), 387-398; O'Donnell, Expert Opinion on Investigational Drugs, 2000, 9(3), 621-625; H. T. Zhang et al., Neuropsychopharmacology, October 2002, 27(4), 587-595; J. M. J. M. O'Donnell and H.-T. Zhang, Trends Pharmacol. Sci., March 2004, 25(3), 158-163; 및 T. E. Renau, Curr. Opinion Invest. Drugs, 2004, 5(1), 34-39)에 기재되어 있다.
염증성 장 질환(예를 들어, 궤양성 대장염 및/또는 크론병)의 치료에 PDEIV 억제제의 사용은 K. H. Banner and M. A. Trevethick, Trends Pharmacol. Sci., August 2004, 25(8), 430-436에 기재되어 있다.
일부 실시양태에서, 포스포디에스테라제 IV(PDEIV)-매개 질환 또는 병태는 염증성 질환 또는 병태이다. 그러한 질환 및 병태는 염증성 질환 및 장애 뿐만 아니라 염증성 성분을 갖는 질환 및 장애를 포함한다. 그러한 병태는 관련 분야의 기술을 가진 자에게 알려져 있고, 류마티스성 관절염, 크론병, 염증성 장 질환(IBD), 대장염, 악액질, 성인 호흡곤란 증후군, 천식, 과산소성 폐포 손상, 알레르기성 비염, COPD를 포함하는 만성 폐 염증성 질환, 우울증, 건선성 관절병증, 예컨대 건선성 관절염, 전신성 홍반성 루푸스, 관절염 및 관련 관절염성 병태(예를 들어: 골관절염 및 류마티스성 관절염), 류마티스성 척추염, 감염과 관련된 염증(예를 들어, HIV, 간염 등), 낭포성 섬유증, 패혈증 및 패혈증 증후군, 내독소혈증, 패혈성 쇼크, 독성 쇼크, 내독소성 쇼크 및 혈역학적 쇼크, 허혈성 재관류 후 손상, 수막염, 섬유화성 질환, 이식 거부, 골다공증, 다발성 경화증, 나병의 ENL, 방사선 손상, 골 흡수 질환, 치주염, 건선, 아토피성 피부염, 접촉성 피부염, 베체트 증후군, 루푸스, 탈모증, 전두부 섬유화 탈모증, 백반증, 여드름, 편평태선, 포도막염, 결절성 양진 및 원판상 홍반성 루푸스를 포함한다.
일부 실시양태에서, PDEIV-매개 질환 또는 병태는 염증성 피부 질환 또는 병태이다.
일부 실시양태에서, 염증성 피부 질환은 건선, 판상 건선, 아토피성 피부염, 접촉성 피부염, 지루성 피부염, 정체 피부염, 모르페아, 베체트 증후군, 루푸스, 탈모증, 전두부 섬유화 탈모증, 백반증, 여드름, 편평태선, 포도막염, 결절성 양진 또는 원판상 홍반성 루푸스이다.
일부 실시양태에서, 염증성 피부 질환은 건선이다.
일부 실시양태에서, 염증성 피부 질환은 판상 건선이다.
다른 실시양태에서, 염증성 피부 질환은 아토피성 피부염이다.
다른 실시양태에서, 염증성 피부 질환은 접촉성 피부염이다.
다른 실시양태에서, 염증성 피부 질환은 지루성 피부염이다.
다른 실시양태에서, 염증성 피부 질환은 정체 피부염이다.
다른 실시양태에서, 염증성 피부 질환은 모르페아이다.
일부 실시양태에서, 염증성 질환 또는 병태는 건선성 관절염, 판상 건선, 아토피성 피부염 또는 COPD이다.
일부 측면에서, 포스포디에스테라제 IV(PDEIV)-매개 질환 또는 병태는 면역 장애이다.
일부 실시양태에서, 면역 장애는 만성 염증성 장애, 천식, 류마티스성 관절염 또는 베체트 증후군이다.
일부 측면에서, 포스포디에스테라제 IV(PDEIV)-매개 질환 또는 병태는 사이토카인에 의해 매개되는 질환이다.
일부 실시양태에서, 사이토카인에 의해 매개되는 질환은 치주염, 안구 건조증, 류마티스성 관절염, 골관절염, 크론병, 궤양성 대장염, 건선성 관절염, 외상성 관절염, 풍진 관절염, 염증성 장 질환, 다발성 경화증, 건선, 이식편대숙주병, 전신성 홍반성 루푸스, 독성 쇼크 증후군, 과민성 대장 증후군, 근육 퇴행, 동종이식 거부반응, 췌장염, 췌도염, 사구체신염, 당뇨병성 신병증, 신장 섬유증, 만성 신부전, 통풍, 나병, 급성 윤활막염, 라이터 증후군, 통풍성 관절염, 베체트병, 척추염, 자궁내막증, 비관절 염증성 병태, 예컨대 추간판 증후군 병태, 활액낭염, 건염, 건초염 또는 섬유근육통 증후군, 신경학적 통증, 신경병증, 다발신경병증, 당뇨병 관련 다발신경병증, 외상, 편두통, 긴장성 및 군집성 두통을 포함하지만 이에 제한되지 않는 급성 또는 만성 통증, 호튼병, 정맥류 궤양, 신경통, 근골격 통증, 골외상성 통증, 골절, 동통성 영양장애, 척추관절염, 섬유근육통, 환지통, 등 통증, 척추 통증, 수술 후 통증, 추간판 탈출증 유발 좌골신경통, 암 관련 통증, 혈관통, 내장통, 출산, HIV 관련 통증, 알레르기, 대사성 질환, 화학요법/방사선 관련 합병증, 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병, 간 질환, 위장 장애, 안과 질환, 알레르기성 결막염, 당뇨망막병증, 쇼그렌증후군, 포도막염, 폐질환, 신장 질환, 피부염, HIV 관련 악액질, 뇌말라리아, 강직성 척추염, 나병, 빈혈, 섬유근육통, 신부전, 뇌졸중, 만성심부전, 내독소혈증, 재관류손상, 허혈 재관류, 심근허혈, 재협착증, 혈전증, 혈관신생, 관상동맥 심장 질환, 관상동맥 질환, 급성 관상동맥 증후군, 타카야수 동맥염, 심장 부전, 예컨대 심부전, 대동맥 판막 협착증, 심근병증, 심근염, 맥관염, 혈관 재협착증, 판막 질환, 관상동맥 우회술, 고콜레스테롤혈증, 혈액 응고 또는 섬유소용해와 관련된 질환 또는 병태, 예컨대 예를 들어 급성 정맥 혈전증, 폐색전증, 임신 중 혈전증, 출혈성 피부 괴사, 급성 또는 만성 파종성 혈관내 응고(DIC), 수술로 인한 혈병 형성, 장기 침상 안정 또는 장기간 부동, 정맥 혈전증, 전격성 수막구균혈증, 급성 혈전성 뇌졸중, 급성 관상동맥 폐색, 급성 말초 동맥 폐색, 대량 폐색전증, 액와 정맥 혈전증, 대량 장대퇴 정맥 혈전증, 폐색된 동맥 또는 정맥 캐뉼라, 심근병증, 간의 정맥패쇄성 질환, 저혈압, 심박출량 감소, 혈관 저항 감소, 폐고혈압, 폐 순응도 감소, 백혈구감소증 또는 혈소판감소증; 죽상동맥경화증, 포도막염, 녹내장, 시신경염, 망막 허혈, 당뇨병성 망막병증, 레이저 유발 시신경 손상, 또는 수술 또는 외상 유발 증식성 유리체망막병증, 알레르기성 비염, 천식, 성인 호흡곤란 증후군, 만성 폐 염증, 만성 폐쇄성 폐질환, 폐기종, 기관지염, 점액 과분비, 규폐증, SARS 감염 및 기도 염증, 건선, 습진, 아토피성 피부염, 접촉성 피부염, 여드름, 길랭-바레 증후군, 파킨슨병, 헌팅턴병, 알츠하이머병, 근위축성 측삭 경화증, 다발성 경화증 및 다른 탈수초성 질환, 바이러스성 및 세균성 수막염, CNS 외상, 척수 손상, 발작, 경련, 올리브교 소뇌 위축증, AIDS 치매 복합증, MERRF 및 MELAS 증후군, 레베르병, Wemicke 뇌병증, 레트 증후군, 호모시스틴뇨증, 고프롤린혈증, 고호모시스테인혈증, 비케톤성 고글리신혈증, 히드록시부티릭 아미노산뇨증, 아황산염 산화효소 결핍증, 복합계통 질환, 납 뇌병증, 뚜렛 증후군, 간성 뇌병증, 약물 중독, 약물 관용, 약물 의존, 우울증, 불안 및 정신분열증, 동맥류, 간질, 골 흡수 질환, 골화석증, 골다공증 또는 골관절염, 당뇨병, 전신성 악액질, 감염 또는 악성 종양에 이차적인 악액질, 후천성 면역 결핍 증후군(AIDS)에 이차적인 악액질, 비만, 식욕부진증 또는 신경성 폭식증, 패혈증, HIV, HCV, 말라리아, 감염성 관절염, 리슈만편모충증, 라임병, 유방암, 결장암, 폐암, 전립선암, 다발성 골수종, 급성 골수성 백혈병, 골수형성이상증후군, 비호지킨스 림프종, 여포성 림프종, 캐슬만병을 포함하지만 이에 제한되지 않는 암, 또는 약물 내성이다.
일부 실시양태에서, 포스포디에스테라제 IV(PDEIV)-매개 질환 또는 병태는 알레르기성 결막염이다.
일부 실시양태에서, 본 개시물은 알레르기성 결막염 환자에게 알레르기성 결막염을 치료하는 데 유효한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 양을 투여하는 단계를 포함하는 알레르기성 결막염 환자의 치료 방법에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 양은 알레르기성 결막염의 징후 또는 증상을 감소시키는 데 유효하다.
일부 실시양태에서, 알레르기성 결막염의 징후 또는 증상은 안구 가려움, 결막 발적, 모양체 발적, 상공막 발적, 결막부종, 눈꺼풀 종창, 눈물, 콧물, 비강 소양증, 귀 또는 구개 소양증, 또는 비충혈이다. 다른 실시양태에서, 알레르기성 결막염의 징후 또는 증상은 안구 가려움이다. 또 다른 실시양태에서, 알레르기성 결막염의 징후 또는 증상은 결막 발적이다.
관련 분야의 통상의 기술을 가진 자는 알레르기성 결막염의 징후 또는 증상의 감소(즉, 개선)가 발생했는지를 결정하는 방법을 고안하는 방법을 이해할 것이다. 실제로, 그러한 방법은 관련 분야의 기술을 가진 자에게 알려져 있고, 예를 들어 객관적인 방법 및 주관적인 측정을 포함한다. 알레르기성 결막염의 징후, 뿐만 아니라 그의 중증도는 안과 검사로 평가할 수 있으며, 장비, 예컨대 슬릿-램프 현미경의 사용을 포함할 수 있다. 환자 자가평가 척도, 예컨대 시각적 아날로그 척도, 수치 척도 및 중증도 지수가 증상 및 그의 중증도의 주관적 평가에 사용될 수 있다. 예를 들어, A. Leonardi, Diagnostic tools in ocular allergy, Allergy. 2017; 72:1485-1498을 참조한다.
일부 실시양태에서, 알레르기성 결막염의 징후 또는 증상의 감소는 한 극단에서의 징후 또는 증상 없음에서부터 다른 한 극단에서의 중증 징후 또는 증상까지 범위의 수치 척도를 사용하여 측정된다. 예를 들어, 안구 가려움을 평가하기 위한 수치 척도는 0부터 5까지, 또는 0부터 10까지, 또는 0부터 20까지의 범위일 수 있으며, 0은 가려움이 없음을 나타내고, 가장 높은 숫자는 중증 가려움을 나타낸다. 유사한 척도가 알레르기, 예컨대 결막 발적의 객관적인 징후를 측정하는 데 사용될 수 있다.
일부 측면에서, 포스포디에스테라제 IV(PDEIV)-매개 질환 또는 병태는 호중구-매개 질환이다.
일부 실시양태에서, 호중구-매개 질환은 기관지 천식, 비염, 인플루엔자, 뇌졸중, 심근경색증, 열손상, 성인 호흡 곤란 증후군(ARDS), 외상에 이차적인 다발성 장기 손상, 급성 사구체신염, 급성 염증성 성분을 갖는 피부병, 급성 화농성 수막염, 혈액투석, 백혈구분리반출, 과립구 수혈 관련 증후군 또는 괴사성 장염이다.
일부 측면에서, 포스포디에스테라제 IV(PDEIV)-매개 질환 또는 병태는 신경퇴행성 장애이다.
일부 실시양태에서, 신경퇴행성 장애는 알츠하이머병, 파킨슨병, 크론병 및 궤양성 대장염, 설사로 이루어진 군으로부터 선택되는 염증성 장 질환, 자가면역 간염, C형 간염, 원발성 담즙성 간경변증, 원발성 경화성 담관염 또는 전격성 간부전으로 이루어진 군으로부터 선택되는 간 질환, 셀리악병 및 비특이적 대장염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 위장 장애, 골 질환, 예컨대 골다공증, 알레르기성 비염, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 만성 육아종 염증, 낭포성 섬유증, 및 유육종증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 폐 장애, 죽상경화성 심장 질환, 울혈성 심부전 및 재협착증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 심혈관 질환, 및 사구체 신염 및 혈관염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 신장 질환이다.
일부 측면에서, 포스포디에스테라제 IV(PDEIV)-매개 질환 또는 병태는 다양한 기원의 급성 및 만성(특히 염증성 및 알레르겐-유발) 기도 장애(기관지염, 알레르기성 기관지염, 기관지 천식); 피부병(특히 증식성, 염증성 및 알레르기성 유형), 예컨대 건선(심상성), 독성 및 알레르기성 접촉성 습진, 아토피성 습진, 지루성 습진, 단순 태선, 일광 화상, 항문생식기 부위의 소양증, 원형 탈모증, 비대성 흉터, 원판상 홍반성 루푸스, 여포성 및 광범위 농피증, 내인성 및 외인성 통증, 주사 여드름 및 다른 증식성, 염증성 및 알레르기성 피부 장애; TNF 및 류코트리엔의 과도한 방출을 기반으로 하는 장애, 예를 들어 관절염 유형의 장애(류마티스성 관절염, 류마티스성 척추염, 골관절염 및 다른 관절염 병태), 면역계 장애(AIDS), 쇼크 유형[패혈성 쇼크, 내독소성 쇼크, 그람 음성 패혈증, 독성 쇼크 증후군 및 성인 호흡곤란 증후군(ARDS) 및 또한 위장관 부위의 전신 염증(크론병 및 궤양성 대장염); 상기도 부위(인두, 코) 및 인접 부위(부비동, 눈)에서의 알레르기성 및/또는 만성, 면역학적 거짓 반응을 기반으로 하는 장애, 예컨대 알레르기성 비염/부비동염, 만성 비염/부비동염, 알레르기성 결막염 및 또한 비용종; 뿐만 아니라 PDE 억제제로 치료할 수 있는 심장 장애, 예컨대 심장 기능저하증, 또는 PDE 억제제의 조직 이완 작용으로 인해 치료될 수 있는 장애, 예컨대 신장 결석과 관련된 신장 및 요관의 산통이다.
본 발명의 방법은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함한다. 화학식 (I)의 화합물, N2-메틸-N4-페닐-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민은 예를 들어 WO2017112951 에 기재되어 있다. 또한 S. Lee, et al., J. Med. Chem. 2017; 60, 3, 1210-1218을 참조한다.
본 발명의 방법의 일부 실시양태에서는, 화학식 (I)의 화합물이 투여된다.
본 발명의 방법의 다른 실시양태에서는, 화학식 (I)의 화합물의 제약학적으로 허용되는 염이 투여된다. 용어 "제약학적으로 허용되는 염"은 상대적으로 무독성인 산으로 제조되는 화학식 (I)의 화합물의 산 부가 염을 지칭한다. 산 부가 염은 화학식 (I)의 화합물의 중성 형태를 니트(neat) 또는 적당한 불활성 용매 중의 충분한 양의 요망되는 산에서 접촉시킴으로써 얻을 수 있다. 제약학적으로 허용되는 산 부가 염의 예는 염산, 브롬화수소산, 질산, 탄산, 일수소탄산, 인산, 일수소인산, 이수소인산, 황산, 일수소황산, 요오드화수소산 또는 아인산 등과 같은 무기 산으로부터 유래된 것, 뿐만 아니라 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말레산, 말론산, 벤조산, 숙신산, 수베르산, 푸마르산, 락트산, 만델산, 프탈산, 벤젠술폰산, p-톨릴술폰산, 시트르산, 타르타르산, 옥살산, 메탄술폰산 등과 같은 상대적으로 무독성인 유기 산으로부터 유래되는 염을 포함한다. 또한, 아미노산의 염, 예컨대 아르기네이트 등, 및 글루쿠론산 또는 갈락투노르산 등과 같은 유기 산의 염을 포함한다(예를 들어, Berge et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19 참조). 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 술페이트, 메탄술포네이트, 니트레이트, 말레에이트, 아세테이트, 시트레이트, 푸마레이트, 타르트레이트(예를 들어, (+)-타르트레이트, (-)-타르트레이트, 또는 라세미 혼합물을 포함하는 그의 혼합물), 숙시네이트, 벤조에이트, 및 아미노산, 예컨대 글루탐산과의 염을 포함하는 염으로서 존재할 수 있다. 이들 염은 관련 분야의 숙련된 자에게 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 또한 그러한 화합물을 구성하는 하나 이상의 원자에서 비천연 비율의 원자 동위원소를 함유할 수 있다. 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물은 동위원소, 예컨대 예를 들어 중수소(2H), 삼중수소(3H), 플루오라이드(18F), 아이오딘-125(125I) 또는 탄소-14(14C)로 방사표지될 수 있다. 방사성이든 방사성이 아니든 화학식 (I)의 화합물의 모든 동위원소 변이형은 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본 개시물의 방법에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 양은 PDEIV-매개 질환 또는 병태를 치료하는 데 유효하다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 어구 "치료하는 데 유효한 양"은 진술된 목적을 달성하는(예를 들어, 그것이 투여되는 효과를 달성하는, 질환을 치료하는, 질환 또는 병태의 하나 이상의 증상을 감소시키는) 데 충분한 양을 지칭한다. "치료하는 데 유효한 양"의 예는 질환 또는 병태의 징후(들) 또는 증상(들)의 치료, 예방 또는 감소에 기여하는 데 충분한 양이다. 징후(들) 또는 증상(들)의 "감소" (및 이 어구의 문법적 등가물)는 징후(들) 또는 증상(들)의 중증도 또는 빈도의 저하, 또는 징후(들) 또는 증상(들)의 제거를 의미한다. 그러한 징후 또는 증상의 감소는 위에서 약술한 징후 및/또는 증상에 대한 수치 척도를 사용하여 결정될 수 있다.
일부 실시양태에서, "치료하는 데 유효한 ...양"은 예방요법적 효과를 갖는, 예를 들어 질환 또는 병태의 개시(또는 재발)를 예방하거나 또는 지연시키거나, 또는 질환 또는 병태, 또는 그의 증상의 개시(또는 재발) 가능성을 감소시키는 양이다.
"치료하는 데 유효한 양"의 투여는 그 양을 단일 용량으로 또는 다수 용량으로 투여하는 것을 포함할 수 있다. 정확한 양은 치료 목적에 의존하고, 알려진 기술을 사용하여 관련 분야의 숙련된 자에 의해 확인될 수 있다(예를 들어, Lieberman, Pharmaceutical Dosage Forms (vols.1-3, 1992); Lloyd, The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding (1999); Pickar, Dosage Calculations (1999); 및 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, 2003, Gennaro, Ed., Lippincott, Williams & Wilkins를 참조한다).
"치료하는 데 유효한 양"은 검정 및 동물 모델, 예컨대 본원에서 개시된 것 들로부터 추산될 수 있다. 그러한 정보는 인간에서 유용한 용량을 결정하기 위해 관련 분야의 기술을 가진 자에 의해 사용될 수 있다.
전신 투여의 경우, 투여량 및 간격은 활성 모이어티의 적당한 혈장 수준을 제공하도록 개별적으로 조정될 수 있다. 일부 실시양태에서, 전신 투여를 위한 투여량은 약 0.1 mg/일 내지 약 1000 mg/일, 예를 들어 1-500 mg/일, 10-200 mg/일, 또는 100-200 mg/일의 범위이다.
화학식 (I)의 화합물이 국소 투여되는 실시양태에서, "치료하는 데 유효한 ....양"은 약 0.01 mg/㎠ 내지 약 10 mg/㎠, 예를 들어 약 0.1 mg/㎠ 내지 약 10 mg/㎠, 또는 약 0.1 mg/㎠ 내지 약 2 mg/㎠의 범위일 수 있다.
포유동물에게 투여되는 투여량 및 빈도(단일 또는 다수 용량)는 예를 들어 포유동물이 또 다른 질환을 앓고 있는지 여부 및 그의 투여 경로; 수혜자의 체격, 연령, 성별, 건강, 체중, 체질량 지수 및 식단; 치료받는 질환의 증상의 성질 및 정도, 병용 치료의 종류, 치료받는 질환으로부터의 합병증 또는 다른 건강 관련 문제를 포함하는 다양한 인자에 의존해서 달라질 수 있다. 확립된 투여량(예를 들어, 빈도 및 기간)의 조정 및 조작은 관련 분야의 숙련된 자의 능력 내에 있다.
일부 측면에서, 본 개시물은 포유동물 염증 세포를 포유동물 염증 세포로부터 염증성 사이토카인의 방출을 억제하는 데 유효한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 양과 접촉시키는 단계에 의해 포유동물 염증 세포로부터 염증성 사이토카인의 방출을 억제하는 방법에 관한 것이다.
이들 방법의 일부 실시양태에서, 염증성 사이토카인은 종양 괴사 인자 알파(TNFα); IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, 및 IL-12를 포함하는 인터루킨(IL); 알파-인터페론, 베타-인터페론 또는 감마-인터페론을 포함하는 인터페론이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "방출을 억제하는"은 화학식 (I)의 화합물 부재 하에서 세포에 의해 방출되는 양에 비해 염증 세포에 의해 방출되는 염증성 사이토카인의 양을 방지하거나 또는 감소시키는 것을 의미한다. 사이토카인 수준을 측정하는 방법은 관련 분야의 기술을 가진 자에게 알려져 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "접촉시키는"은 화학식 (I)의 화합물과 포유동물 염증 세포를 그들이 물리적으로 접촉할 수 있도록 근접시키는 것을 지칭한다.
일부 측면에서, 본 개시물은 포유동물 염증 세포를 PDE IV 활성을 억제하는 데 유효한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 양과 접촉시키는 단계를 포함하는 포유동물 염증 세포에서 PDE IV 활성을 억제하는 방법에 관한 것이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "PDE IV 활성을 억제하는"은 화학식 (I)의 화합물의 부재 하에서의 PDE IV 효소의 활성에 비해 PDE IV 효소의 효소 활성을 방지하거나 또는 감소시키는 것을 의미한다. PDE IV 활성을 측정하는 방법은 관련 분야의 기술을 가진 자에게 알려져 있다.
본 개시물의 방법에서는, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염이 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염, 및 제약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물로 투여될 수 있다.
"제약학적으로 허용되는 부형제"는 대상체에게 활성제 투여 및 대상체에 의한 흡수를 돕는 물질을 지칭하고, 환자에게 상당한 독성학적 부작용을 일으키지 않으면서 본 발명의 조성물에 포함될 수 있다. 제약학적으로 허용되는 부형제의 비제한적 예는 물, NaCl, 생리 식염수, 락테이트 링거액, 노르말 수크로스, 노르말 글루코스, 결합제, 충전제, 붕해제, 윤활제, 코팅제, 감미료, 향료, 염 용액(예컨대 링거액), 알콜, 오일, 젤라틴, 탄수화물, 예컨대 락토스, 아밀로스 또는 전분, 지방산 에스테르, 히드록시메티셀룰로스, 폴리비닐 피롤리딘, 및 색소 등을 포함한다. 그러한 제제는 멸균될 수 있고, 요망되는 경우, 보조제, 예컨대 윤활제, 방부제, 안정제, 습윤제, 유화제, 삼투압에 영향을 미치는 염, 완충제, 착색제, 및/또는 본 발명의 화합물과 유해하게 반응하지 않는 방향족 물질 등과 혼합될 수 있다. 관련 분야의 기술을 가진 자는 다른 제약학적 부형제가 본 발명에 유용하다는 것을 인식할 것이다.
본 발명의 방법에 사용하기에 적당한 제약 조성물은 환자에게 투여하기에 적당한 임의의 투여형을 포함한다. 그러한 투여형은 정제, 분말, 캡슐, 알약, 카셰, 로젠지, 어플리케이터 스틱, 용액, 현탁액, 에멀전, 겔, 크림, 연고, 페이스트, 젤리, 페인트, 분말, 에어로졸, 당의정, 액체, 시럽, 슬러리, 현탁액, 좌약, 마이크로스피어, 리포좀 및 분산성 과립을 제한 없이 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "투여하는"은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염(제약 조성물을 포함함)을 환자의 신체에 화학식 (I)의 화합물이 염증 부위에 존재하는 것을 초래하는 방식으로 적용하는 것을 의미한다. 투여는 구강(oral) 투여, 좌약으로서의 투여, 국소 접촉, 경피, 정맥내, 비경구, 복강내, 근육내, 병소내, 척수강내, 비강내 또는 피하 투여, 대상체에게 서방 장치, 예를 들어 미니 삼투 펌프의 이식, 경점막(예를 들어, 볼, 설하, 구개, 치은, 비강, 질, 직장 또는 경피), 비경구(예를 들어, 정맥내, 근육내, 세동맥내, 진피내, 피하, 복강내, 뇌실내 및 두개내)를 포함한다. 다른 전달 방식은 리포좀 제제, 정맥내 주입, 경피 패치 등의 사용을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
개시된 방법의 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염은 국소로, 구강으로, 경구로(perorally), 좌약으로서, 정맥내로, 비경구로, 복강내로, 근육내로, 병변내로, 척수강내로, 비강내로, 또는 피하로 투여된다.
개시된 방법의 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염은 국소 투여된다.
개시된 방법의 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염은 구강 투여된다.
본 개시물의 방법에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염은 주어진 질환 또는 병태를 치료하는 데 유용한 것으로 알려진 다른 활성 약물과 조합하여, 또는 단독으로는 유효할 수 없지만 화학식 (I)의 화합물의 효능에 기여할 수 있는 부가적 작용제(adjunctive agent)와 조합하여 투여될 수 있다. 그러한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하나 이상의 추가 작용제의 투여와 동시에, 그 이전에, 또는 그 이후에 투여된다.
하기 실시예는 본 개시물의 방법의 측면을 추가로 예시하며 제한하려는 의도는 아니다.
실시예
실시예 1
동물
동물들을 IVC 케이지에 개별적으로 수용하고, 오토클레이빙된 옥수수속대를 침구 재료로 사용한다. 동물들을 22±3℃ 온도, 50±20% 습도, 각각 12 hr의 명/암 주기 및 1 hr 당 15-20 회의 신선 공기 교체를 갖는 제어된 환경에서 유지시킨다. 동물들에게 인증된 Irradiated Laboratory Rodent Diet (Nutrilab 브랜드, Tetragon Chemie Pvt.Ltd., Bangalore)를 무제한으로 급여한다.
동물의 환경순응
동물들을 연구 시작 전 약 5-7 일의 기간 동안 환경에 순응하게 한다. 연구 당일, 동물들을 체중에 기초하여 무작위 배정한다.
무작위 배정
동물들을 그룹간 변동이 10% 미만이 되도록 체중에 기초하여 무작위 배정한다. 무작위 배정 직후, 동물들에게 영구 번호를 귀 노칭(notching)으로 할당한다. 케이지를 연구 코드, 그룹 번호, 성별, 용량, 케이지 번호, 동물 수 및 동물 번호 세부정보를 나타내는 케이지 카드로 식별한다.
시험 시스템
테스트 항목 세부사항
1. 덱사메타손 Cat.또는 Batch 번호: BCBM4557V (sigma)
덱사메타손을 위한 비히클(Veh.1): 아세톤:에탄올(1:1), 20 μL/귀
용량: 0.1 mg/귀
용량 부피: 20 μL/귀
2. 크리사보롤: PZ0037 (Sigma)
비히클(Veh.1): 아세톤:에탄올(1:1), 20 μL/귀
용량 : 0.1 mg/귀
용량 부피: 20 μL/귀
3. 화학식 (I)의 화합물
비히클(Veh.1): 아세톤:에탄올(1:1), 20 μL/귀
용량 : 0.1 mg/귀
용량 부피: 20 μL/귀
연구 그룹
덱사메타손 및 시험 항목 준비 및 적용:
작업 용액의 강도 = 5 mg/ml
0 일째에, 그룹 1에 비히클(에탄올:아세톤 = 1:1) 단독을 국소 적용한다.
그룹 2, 3, 및 4의 동물은 PMA 공격접종 전 30 min 전에 양쪽 귀에 각각 덱사메타손, 크리사보롤 및 화학식 (I)의 화합물을 (1:1 비의 아세톤:에탄올 중의 용액으로서) 받았다.
연구 절차
일정:
-24 hr - 무작위 배정 (체중에 기초함)
-30 min - 국소 치료
0 min - 질환 유발 PMA 적용
15 min - 국소 치료
6 hr - 피부 두께, 피부 수집 (코호트 1)
24 hr - 피부 두께, 피부 수집 (코호트 2)
질환 유발:
5 ㎍/20 μl/오른쪽 귀 및 5 ㎍/20 μl/왼쪽 귀(양쪽 귀의 전방 및 후방 표면에 2.5 ㎍/10 μl)
포르볼 12-미리스테이트 13-아세테이트(PMA)를 아세톤에서 250 ㎍/ml의 농도로 제제화한다. 이 작업 용액을 양쪽 귀의 전방 및 후방 표면에 국소 적용한다(각 측에 10 μl).
관찰:
귀 두께(오른쪽 및 왼쪽 귀 둘 모두): -1 hr(PMA 공격접종 전), PMA 공격접종 후 6 hr 및 24 hr
귀 수집:
6 hr 및 24 hr에서, 각 코호트의 동물들을 안락사시키고, 귀 조직을 수집한다. 오른쪽 귀를 수집하여 액체 질소에서 플래쉬(flash) 냉동하고, 사이토카인 추산을 위해 균질화될 때까지 -80℃에서 저장한다(3 마리 가짜 대조군 동물을 비교에 사용한다). 왼쪽 귀를 수집하여 조직병리학을 위해 10% NBF에서 보존한다. 왼쪽 귀의 절반은 약물 농도 측정에 사용하고 왼쪽 귀의 나머지 절반은 조직 병리학에 사용한다.
혈액 수집:
안락사 직전에 안와후방 출혈에 의해 K2-EDTA 튜브에 혈액을 수집하고; 혈장을 분리하여 추가 분석(시험 항목 농도에 대해)을 위해 -80℃에서 저장한다.
결과:
도 4, 5, 8, 9, 12 및 13에 나타낸 바와 같이, 화학식 (I)의 화합물은 6 hr에서 PMA-유발 귀 비후 및 귀 중량 증가(즉, 과형성의 지표)를 방지하거나 또는 덱사메타손 및 크리사보롤에 필적하는 정도로 감소시킨다.
실시예 2
동물 수용 및 먹이 급여:
동물을 개별적으로 IVC 케이지에 수용하고, 오토클레이빙된 옥수수속대를 침구 재료로 사용한다. 동물을 22±3℃ 온도, 50±20% 습도, 각각 12 hr의 명/암 주기 및 1 hr 당 15-20 회의 신선 공기 교체를 갖는 제어된 환경에서 유지시킨다. 동물에게 인증된 Irradiated Laboratory Rodent Diet (Nutrilab 브랜드, Tetragon Chemie Pvt.Ltd., Bangalore)를 무제한으로 급여한다.
동물의 환경순응
수령 시에, 동물에게 지워지지 않는 마커 펜을 사용하여 꼬리 밑부분에 임시 번호를 할당한다. 모든 동물을 연구 시작 전 약 5-7 일의 기간 동안 환경에 순응하게 한다. 연구 당일, 동물들을 체중에 기초하여 무작위 배정한다.
무작위 배정
동물들을 그룹간 변동이 10% 미만이 되도록 체중에 기초하여 무작위 배정한다. 무작위 배정 직후, 동물들에게 영구 번호를 귀 노칭으로 할당한다. 케이지를 연구 코드, 그룹 번호, 성별, 용량, 케이지 번호, 동물 수 및 동물 번호 세부정보를 나타내는 케이지 카드로 식별한다.
시험 시스템
시험 항목 세부정보
1. 덱사메타손 Cat. 또는 Batch 번호: BCBM4557V (sigma)
덱사메타손을 위한 비히클(Veh.1): 아세톤:에탄올(1:1)
용량: 0.1 mg/귀 및 등 피부에 0.25 mg
용량 부피: 20 μL/귀 및 등 피부에 50 μL
2. 크리사보롤: PZ0037 (Sigma)
비히클(Veh.1): 아세톤:에탄올(1:1)
용량 : 0.1 mg/귀, 및 등 피부에 0.25 mg
용량 부피: 20 μL/귀, 등 피부에 50 μL
3. 화학식 (I)의 화합물
비히클(Veh.1): 아세톤:에탄올(1:1)
용량 : 0.1 mg/귀, 및 등 피부에 0.25 mg
용량 부피: 20 μL/귀, 등 피부에 50 μL
덱사메타손 및 시험 항목 준비 및 적용:
강도 = 5 mg/ml
적용 = 각 귀 당 100 ㎍/20 μlit + 등에 250 ㎍/50 μL G2 내지 G4는 덱사메타손, 크리사보롤 또는 시험 항목을 받는다: 일일 국소 처리(D0 - D6): IMQ 적용 후 6 - 8 hr 후에 귀 당 20 μl 중의 0.1 mg x 양쪽 귀 + (등에) 50 μl 중의 0.25 mg.
연구 절차
일정:
질환 유발: 0 일째부터 6 일째까지 매일 5% IMQ 크림 40 mg(등) 및 5 mg(귀당 - 안쪽 표면) 적용.
처리: IMQ 후 8 hr 후에 0.5% 덱사메타손 용액: 0.25 mg(등) 및 0.1 mg(귀당).
-2 일째 - 등 부위에 제모(depilation)
0 일째 - 관찰(체중; 디지털 마이크로캘리퍼를 사용한 귀 두께)
2 일째 - 관찰(체중; 디지털 마이크로캘리퍼를 사용한 귀 두께)
4 일째 - 관찰(체중; 디지털 마이크로캘리퍼를 사용한 귀 두께)
6 일째 - 관찰(체중; 디지털 마이크로캘리퍼를 사용한 귀 두께); 혈액 수집(PK) 및 종료(마지막 용량 후 2 hr) 
귀 수집: PK, 사이토카인, MPO, 두께 
등 피부 수집, 점수화 및 두께 측정 
조직병리학(임의적)
연구 그룹
질환 유발:
질환 유발: 이미퀴모드 5% 크림
동물의 등쪽 후방 부위(2cm x 2cm)를 헤어 트리머를 사용하여 제모한다. 0 일째부터 5일째까지 5% 이미퀴모드 크림: 50 mg/동물(면도한 등에 40 mg + 오른쪽 및 왼쪽 귀의 안쪽 부분에 각각 5 mg)을 QD 적용한다(그룹 1-4).
바셀린: 가짜 대조군 마우스에 0 일째부터 5 일째까지 50 mg/동물(면도한 등에 40 mg + 오른쪽 및 왼쪽 귀 안쪽 부분에 각각 5 mg을 QD 적용한다. 그들은 임의의 추가 처리를 받지 않는다(그룹 5).
관찰:
모든 동물에 대해 개별적으로 수령 시에, 무작위 배정일에, 처리 전에, 및 그 후 2 일 이내 1회 체중을 기록한다. 동물들의 사망률을 규칙적인 간격으로 관찰한다.
혈액 수집:
6 일째에, 안락사 전에 이소플루란 마취 하에 안와후방 출혈에 의해 혈액을 수집한다. 혈액을 K2-EDTA 튜브에 수집하고, 혈장을 분리하여 추가 분석(시험 항목 농도에 대해)을 위해 -80℃에서 저장한다.
귀 수집:
6 일째에 화합물 처리 후 2 hr 후에, 모든 동물을 안락사시키고, 귀 조직을 수집한다. 오른쪽 귀를 액체 질소에서 플래쉬 냉동하고, MPO 및 사이토카인 추산을 위해 균질화될 때까지 -80℃에서 저장한다.
왼쪽 귀의 절반을 약물 농도 측정에 사용한다. 왼쪽 귀 조직의 나머지 절반을 조직병리학에 사용한다. 시각적 평가(점수화) 및 조직병리학을 위해 등 피부를 수집한다.
MPO 분석: 스냅 냉동된 귀 조직 샘플을 키트에 제공된 1X 검정 완충제에서 균질화한다. 균질액을 냉장 원심분리기에서 10 min 동안 8000 g에서 원심분리한다. 상층액을 버리고, 펠렛을 가용화 완충제(0.5% HTABr을 함유하는 1X 검정 완충제)에 재현탁한다.샘플을 균질화하고 동결 해동을 3회 수행한 다음 10 s 동안 짧은 음파처리를 수행한다. 샘플을 냉장 원심분리기에서 10 min 동안 12,000 g에서 원심분리하고, 결과적으로 얻은 상층액을 형광 검출 키트를 기반으로 MPO 수준에 대해 분석한다. 이 키트는 비형광 검출 시약을 이용하고, 이 시약은 과산화수소 및 MPO 존재 하에서 산화되어 그의 형광 유사체를 생성한다. (Enzo Life Sciences; ADI-907-029).
조직병리학: 연구 종료 시, 후방 등 피부 및 귀 피부 샘플을 수집한다. 일상적인 조직병리학적 방법을 사용하여 피부 샘플을 가공하고, 4-5 μm 파라핀 절편을 제조한다. 조직 절편(3개의 연속 절편/동물)을 헤마톡실린 및 에오신(H&E)으로 염색하여 진피의 극세포증, 과각화증/이상각화증 및 염증 세포 침윤을 평가한다. 2명의 독립적인 병리학자가 병변의 중증도를 맹검 방식으로 각 매개변수에 대해 0 - 4의 척도로 반정량적으로 평가한다(0 - 정상, 1 - 경증 정도, 2 - 중등증 정도, 3 - 중증 정도 및 4 - 광역 또는 다수 부위). 점수를 평가하는 동안 관련 병변 부위의 백분율을 고려한다. (각 매개변수의) 점수를 그룹별로 평균한다. 누적 병변 점수는 극세포증, 과각화증, 이상각화증 및 세포 침윤의 점수를 더함으로써 계산한다(따라서 최대 점수 = 16). 모든 처리 그룹을 병리학적 대조군 그룹과 비교한다.
결과:
van der Fits et al., Imiquimod-Induced Psoriasis-Like Skin Inflammation in Mice Is Mediated via the IL-23/IL-17 Axis. The Journal of Immunology, 2009, 182: 5836-5845를 참조한다.
가짜 대조군 동물은 IMQ 대조군 동물과 비교할 때 상당한 체중 증가를 나타낸다. 0.5% 덱사메타손으로 처리된 동물은 IMQ 대조군 동물과 비교할 때 상당한 체중 감소를 나타낸다. 동물의 체중 감소는 IMQ 대조군 동물과 비교할 때 화학식 (I)의 화합물(0.5%)의 국소 처리의 경우에 상당히 작다. 도 27 및 28을 참조한다.
IMQ 적용은 병리학적 (IMQ 대조) 동물에서 귀 두께를 증가시킨다. 덱사메타손(0.5%) 적용은 4 일째 및 6 일째 각각에 귀 두께의 상당한 감소(p<0.001)를 초래한다. 크리사보롤(0.5%) 및 화학식 (I)의 화합물(0.5%)의 국소 처리는 6 일째에 귀 두께의 상당한 감소를 나타낸다. 도 29를 참조한다.
등 피부 염증의 중증도를 점수화하기 위해, 객관적인 점수화 체계를 개발한다. 모든 동물을 홍반, 인설 형성 및 피부 두께 형성에 대해 독립적으로 0 내지 4의 척도로 점수화한다. 누적 임상 점수는 홍반, 피부 두께 및 인설의 점수를 합산함으로써 계산한다. 따라서 각 동물의 최대 점수는 12 점이다. 점수화 체계는 다음과 같은 임상적 건선 부위 및 중증도 지수(PASI)를 기반으로 한다: (van der Fits et al.; J Immunol 2009) (0 - 정상, 1 - 경증, 2 - 중증도, 3 - 현저함, 4 - 매우 현저함).이미퀴모드 적용 후 2 - 3 일 후에, 동물의 등 피부에서 홍반, 피부 두께 및 인설 형성의 징후를 관찰한다. 가짜 대조군 동물과 비교할 때 IMQ 대조군 동물의 모든 개별 점수 및 누적 임상 점수가 상당히 증가한다.
IMQ 대조군 그룹은 홍반, 피부 두께 및 인설로 이루어진 누적 임상 점수의 상당한 증가를 나타낸다. 덱사메타손 처리는 홍반, 피부 두께 및 인설의 정도 및 전체 누적 임상 점수의 상당한 감소를 나타낸다. 크리사보롤(0.5%)로 처리된 동물은 IMQ 대조군 동물과 비교할 때 6 일째에 누적 임상 점수의 상당한 감소를 나타낸다(p<0.05). 화학식 (I)의 화합물 처리는 전체 누적 점수에서 상당한 감소를 전혀 나타내지 않는다. 도 31-34를 참조한다.
이 모델에서는 비장에서 Th17 세포의 분화로 인해 비장종대가 관찰된다. IMQ 대조군 동물은 비장 중량의 상당한 증가를 나타낸다. 덱사메타손으로 처리된 동물은 비장 중량의 상당한 감소를 나타낸다(p<0.0001). 크리사보롤 및 화학식 (I)의 화합물로 처리된 동물은 IMQ 대조군 동물과 비교할 때 비장 중량 또는 정규화된 비장 중량의 상당한 감소를 나타내지 않는다. 도 35 및 36을 참조한다.
6 일째에, 종료 시, 각 동물의 등 피부 두께를 측정한다. 가짜 대조군과 비교할 때 IMQ 대조군 동물에서는 이미퀴모드 적용 후 등 피부 두께의 상당한 증가가 관찰된다. 덱사메타손으로 처리된 동물은 등 피부 두께의 상당한 감소를 나타낸다(p<0.0001). 크리사보롤 및 화학식 (I)의 화합물로 처리된 동물은 등 피부 두께의 상당한 감소를 나타내지 않는다. 도 30을 참조한다.
6 일째에, 2 h 처리 후, 화학식 (I)의 화합물로 처리된 동물의 혈장 및 귀 피부 농도를 추산한다. 혈장 및 귀 피부에서 시험 화합물인 화학식 I의 화합물의 상당한 농도가 관찰된다. 귀 피부에서의 농도는 혈장 수준보다 거의 976 배 더 높다. 도 41을 참조한다.
미엘로퍼옥시다제(MPO)는 호중구에 존재하는 산화 효소이다. 염증이 있는 동안, 귀 조직에서 호중구 및 다른 면역 매개체의 침윤이 일어난다. IMQ 대조군 그룹에서 귀 조직 균질액에서 MPO 활성의 증가가 관찰된다. 덱사메타손으로 처리된 동물은 MPO 활성의 상당한 억제를 나타낸다(p<0.001). 크리사보롤 및 화학식 (I)의 화합물로 처리된 동물은 MPO 활성의 상당한 억제를 나타내지 않는다. 도 37을 참조한다.
각각의 등급화된 특징에 대해서 각 등급에 대한 퍼센트 관여도를 고려하여 조직병리학(HP) 점수를 제공한다. 피부 및 귀에 대한 등급화 준거를 아래에 나타낸다.
IMQ 유발 건선에 대한 조직학적 등급화 준거 - 피부
퍼센트 관여도를 다음과 같이 각 등급화된 특징에 대해 점수화한다:
IMQ 유발 건선에 대한 조직학적 등급화 준거 - 귀
퍼센트 관여도를 다음과 같이 각 등급화된 특징에 대해 점수화한다:
IMQ 대조군 그룹의 등 및 귀 피부 절편은 진피 및 표피에서 극세포증, 과각화증, 이상각화증 및 염증 세포 침윤을 나타낸다. 덱사메타손 처리는 극세포증 정도, 침윤 및 귀 및 등 피부의 전체 누적 HP 점수의 상당한 감소를 초래한다. 크리사보롤(0.5%)로 처리된 동물은 귀 피부의 전체 누적 HP 점수의 상당한 감소를 나타낸다. 화학식 (I)의 화합물(0.5%)로 처리된 동물은 극세포증 정도, 귀의 세포 침윤 및 귀 피부의 전체 누적 HP 점수의 상당한 감소를 나타낸다. 처리는 또한 등 피부의 극세포증 정도의 감소를 나타낸다. 등 피부의 누적 HP 점수의 상당한 감소가 관찰된다. 전체적으로, 화학식 (I)의 화합물(0.5%)로 처리된 동물은 귀 두께의 상당한 감소를 나타내고, 귀 및 등 피부 조직병리학 점수의 상당한 감소를 나타낸다. 도 42 및 43을 참조한다.
정상 대조군 동물과 비교할 때 IMQ 대조군 동물에서 IMQ 적용 후 귀 조직 균질액에서 사이토카인 수준의 상당한 증가가 관찰된다. 가짜 대조군 동물과 비교할 때 IMQ 대조군 동물에서 다양한 전염증성 사이토카인의 상당한 증가가 관찰된다. 동물에 대한 덱사메타손 국소 처리는 IMQ 대조군 동물과 비교할 때 귀에 IMQ 적용으로 인해 상승된 사이토카인의 대부분에서 상당한 감소를 나타낸다. 크리사보롤 및 화학식 (I)의 화합물의 국소 처리는 소수의 전염증성 사이토카인의 상당한 감소를 나타낸다. 도 38 - 40을 참조한다.
실시예 3
포스포디에스테라제 IV 하위유형에서 화학식 (I)의 화합물의 활성을 평가한다.
이 연구에 이용된 방법은 신뢰성 및 재현성을 최대화하기 위해 과학 문헌으로부터 개작한다.
얻은 결과의 타당성을 보장하기 위해 참조 표준물을 각 검정의 필수 부분으로서 실행한다. 참조 화합물:
포스포디에스테라제 PDE10A2 파파베린
포스포디에스테라제 PDE11A4 디피리다몰
포스포디에스테라제 PDE1A MMPX
포스포디에스테라제 PDE2A EHNA
포스포디에스테라제 PDE3A 실로스타미드
포스포디에스테라제 PDE4A1A 롤리프람
포스포디에스테라제 PDE4B1 롤리프람
포스포디에스테라제 PDE5A 자프리나스트
포스포디에스테라제 PDE6 자프리나스트
포스포디에스테라제 PDE7A IBMX
포스포디에스테라제 PDE7B IBMX
포스포디에스테라제 PDE8A1 디피리다몰
포스포디에스테라제 PDE9A2 자프리나스트
PDE4 검정은 문헌으로부터 개작된 방법을 사용하여 수행한다. Richter W, et al. (2001) Identification of inhibitor binding sites of the cAMP-specific phosphodiesterase 4. Cell Signal. 13(4): 287-297; Wang H, et al. (2005) Multiple elements jointly determine inhibitor selectivity of cyclic nucleotide phosphodiesterases 4 and 7. J Biol Chem. 280(35): 30949-30955를 참조한다.
포스포디에스테라제 PDE4A1A; 포스포디에스테라제 PDE4B1; 포스포디에스테라제 PDE10A2; 포스포디에스테라제 PDE11A4; 포스포디에스테라제 PDE2A; 포스포디에스테라제 PDE3A; 포스포디에스테라제 PDE7A; 포스포디에스테라제 PDE7B; 및 포스포디에스테라제 PDE8A1:
출처: 인간 재조합 곤충 Sf9 세포
기질: 0.10 μM FAM-cAMP
비히클: 1.00% DMSO
유의미성 준거: 최대 자극 또는 억제의 ≥50%
인큐베이션 완충제: 10 mM Tris-HCl, pH 7.2, 10 mM MgCl2,
0.05% NaN3, 0.1% 무인산염 BSA
정량 방법: 플루오레세인-AMP-IMAP의 정량
사전 인큐베이션 시간/온도: 15 min, 25℃
인큐베이션 시간/온도: 30 min, 25℃
포스포디에스테라제 PDE1A; 포스포디에스테라제 PDE5A; 및 포스포디에스테라제 PDE9A2:
출처: 인간 재조합 곤충 Sf9 세포
기질: 0.10 μM FAM-cAMP
비히클: 1.00% DMSO
유의미성 준거: 최대 자극 또는 억제의 ≥50
인큐베이션 완충제: 10 mM Tris-HCl, pH 7.2, 10 mM MgCl2,
0.05% NaN3, 0.1% 무인산염 BSA
정량 방법: 플루오레세인-GMP-IMAP의 정량
사전 인큐베이션 시간/온도: 15 min, 25℃
인큐베이션 시간/온도: 30 min, 25℃
포스포디에스테라제 PDE6:
출처: 소 망막 간체 외절
기질: 100 μM [3H]cGMP + cGMP
비히클: 1.00% DMSO
유의미성 준거: 최대 자극 또는 억제의 ≥50%
인큐베이션 완충제: 50 mM Tris-HCl, pH 7.5, 5 mM MgCl2
정량 방법: [3H]구아노신의 정량
사전 인큐베이션 시간/온도: 15 min, 25℃
인큐베이션 시간/온도: 20 min, 25℃
IC50 값은 MathIQTM(ID Business Solutions Ltd., UK)를 사용한 비선형 최소 제곱 회귀 분석에 의해 결정한다. 억제 상수(Ki)가 제시되는 경우, Ki 값은 시험 화합물의 관찰된 IC50, 검정에 사용된 방사성리간드의 농도, 및 리간드의 KD에 대한 이력값을 사용하여 Cheng 및 Prusoff의 방정식(Cheng, Y., Prusoff, W.H., Biochem.Pharmacol. 22:3099-3108, 1973)을 사용해서 계산한다. 제시되는 경우, 경쟁 결합 곡선의 기울기를 정의하는 Hill 계수(nH)는 MathIQTM을 사용하여 계산한다. 1.0과 상당히 상이한 Hill 계수는 결합 변위가 단일 결합 부위와의 질량 작용 법칙을 따르지 않는다는 것을 암시할 수 있다. IC50, Ki 및/또는 nH 데이터가 평균의 표준오차(SEM) 없이 제시되는 경우에는, 데이터가 정량적이기에 불충분하고, 제시된 값(Ki, IC50, nH)을 조심스럽게 해석한다.
실시예 4
포스포디에스테라제 IV 하위유형에서 화학식 (I)의 화합물의 활성을 평가한다.
이 연구에 사용된 방법은 신뢰성 및 재현성을 최대화하기 위해 과학 문헌으로부터 개작된다.
얻은 결과의 타당성을 보장하기 위해 참조 표준물을 각 검정의 필수 부분으로서 실행한다. 롤리프람을 PDE4 검정에 사용한다.
PDE4 검정을 문헌으로부터 개작된 방법을 사용하여 수행한다. Richter W, et al. (2001) Identification of inhibitor binding sites of the cAMP-specific phosphodiesterase 4. Cell Signal. 13(4): 287-297; Wang H, et al. (2005) Multiple elements jointly determine inhibitor selectivity of cyclic nucleotide phosphodiesterases 4 and 7. J Biol Chem. 280(35): 30949-30955를 참조한다.
포스포디에스테라제 PDE4A1A:
출처: 인간 재조합 곤충 Sf9 세포
기질: 0.10 μM FAM-cAMP
비히클: 1.00% DMSO
유의미성 준거: 최대 자극 또는 억제의 ≥50%
인큐베이션 완충제: 10 mM Tris-HCl, pH 7.2, 10 mM MgCl2,
0.05% NaN3, 0.1% 무인산염 BSA
정량 방법: 플루오레세인-AMP-IMAP의 정량
사전 인큐베이션 시간/온도: 15 min, 25℃
인큐베이션 시간/온도: 30 min, 25℃
포스포디에스테라제 PDE4B1:
출처: 인간 재조합 곤충 Sf9 세포
기질: 0.10 μM FAM-cAMP
비히클: 1.00% DMSO
유의미성 준거: 최대 자극 또는 억제의 ≥50%
인큐베이션 완충제: 10 mM Tris-HCl, pH 7.2, 10 mM MgCl2,
0.05% NaN3, 0.1% 무인산염 BSA
정량 방법: 플루오레세인-AMP-IMAP의 정량
사전 인큐베이션시간 /온도: 15 min, 25℃
인큐베이션 시간/온도: 30 min, 25℃
IC50 값은 MathIQTM(ID Business Solutions Ltd., UK)를 사용한 비선형 최소 제곱 회귀 분석에 의해 결정한다. 억제 상수(Ki)가 제시되는 경우, Ki 값은 시험 화합물의 관찰된 IC50, 검정에 사용된 방사성리간드의 농도, 및 리간드의 KD에 대한 이력값을 사용하여 Cheng 및 Prusoff의 방정식(Cheng, Y., Prusoff, W.H., Biochem.Pharmacol. 22:3099-3108, 1973)을 사용해서 계산한다. 제시되는 경우, 경쟁 결합 곡선의 기울기를 정의하는 Hill 계수(nH)는 MathIQTM을 사용하여 계산한다. 1.0과 상당히 상이한 Hill 계수는 결합 변위가 단일 결합 부위와의 질량 작용 법칙을 따르지 않는다는 것을 암시할 수 있다. IC50, Ki 및/또는 nH 데이터가 평균의 표준오차(SEM) 없이 제시되는 경우에는, 데이터가 정량적이기에 불충분하며, 제시된 값(Ki, IC50, nH)을 조심스럽게 해석한다.
실시예 5
PDE4D2에서 화학식 (I)의 화합물의 활성을 평가한다.
이 연구에 이용된 방법은 신뢰성 및 재현성을 최대화하기 위해 과학 문헌으로부터 개작한다.
롤리프람을 참조 표준물로 사용한다.
PDE4 검정은 문헌으로부터 개작된 방법을 사용하여 수행한다. Houslay MD (2005) The long and short of vascular smooth muscle phosphodiesterase-4 as a putative therapeutic target. Mol Pharmacol. 68(3):563-567; MacKenzie SJ and Houslay MD (2000) Action of rolipram on specific PDE4 cAMP phosphodiesterase isoforms and on the phosphorylation of cAMP-response element-binding protein (CREB) and p38 mitogen-activated protein (MAP) kinase in U937 monocytic cells. Biochem J. 347(Pt 2): 571-578을 참조한다.
포스포디에스테라제 PDE4D2:
출처: 인간 재조합 곤충 Sf9 세포
기질: 0.10 μM FAM-cAMP
비히클: 1.00% DMSO
유의미성 준거: 최대 자극 또는 억제의 ≥50%
인큐베이션 완충제: 10 mM Tris-HCl, pH 7.2, 10 mM MgCl2,
0.05% NaN3, 0.1% 무인산염 BSA
정량 방법: 플루오레세인-AMP-IMAP의 정량
사전 인큐베이션 시간/온도: 15 min, 25℃
인큐베이션 시간/온도: 15 min, 25℃
IC50 값은 MathIQTM(ID Business Solutions Ltd., UK)를 사용한 비선형 최소 제곱 회귀 분석에 의해 결정한다. 억제 상수(Ki)가 제시되는 경우, Ki 값은 시험 화합물의 관찰된 IC50, 검정에 사용된 방사성리간드의 농도, 및 리간드의 KD에 대한 이력값을 사용하여 Cheng 및 Prusoff의 방정식(Cheng, Y., Prusoff, W.H., Biochem. Pharmacol. 22:3099-3108, 1973)을 사용해서 계산한다. 제시되는 경우, 경쟁 결합 곡선의 기울기를 정의하는 Hill 계수(nH)는 MathIQTM을 사용하여 계산한다. 1.0과 상당히 상이한 Hill 계수는 결합 변위가 단일 결합 부위와의 질량 작용 법칙을 따르지 않는다는 것을 암시할 수 있다. IC50, Ki 및/또는 nH 데이터가 평균의 표준오차(SEM) 없이 제시되는 경우에는, 데이터가 정량적이기에 불충분하며, 제시된 값(Ki, IC50, nH)을 조심스럽게 해석한다.
실시예 6
전임상 연구에서, 화학식 (I)의 화합물은 시험관내 또는 생체내에서 돌연변이 또는 생물학적으로 관련된 염색체이상유발 효과를 유발하지 않는다. 안구 점적 연구는 화학식 (I)의 화합물이 내약성이 좋다는 것을 나타낸다.
화학식 (I)의 화합물 0.034% 안과용 용액은 다음 조성을 갖는다:
화학식 I의 화합물 0.034% 안과용 용액을 통상적인 기술을 사용하여 제조할 수 있다. 예를 들어, PEG-400 및 프로필렌 글리콜 중의 화학식 I의 화합물의 용액은 교반하면서 화학식 I을 PEG-400 및 프로필렌 글리콜의 혼합물에 첨가함으로써 제조한다. 결과적으로 얻은 용액을 폴리옥실 40 스테아레이트 및 조성물에 사용되는 물의 일부의 용액과 혼합한다. 결과적으로 얻은 용액을 물, 인산이수소나트륨 일수화물, 무수 인산이나트륨, 소듐 CMC, 염화나트륨, 티오황산나트륨 오수화물 및 EDTA 이수화물의 용액과 혼합하여 최종 용액을 제공하고, 이 용액을 여과(0.2 μm PES 필터)에 의해 멸균한다. 여과된 용액을 무균 조건 하에서 바이알에 채우고 밀봉한다. 조성물을 20 mm 회색 스토퍼(stopper) 및 20 mm 플립-오프 씰(Flipp-off Seal)을 갖는 5 mL, 20 mm, USP Type I, 투명 유리 바이알(실리카 코팅됨)에 포장한다.
연구에 사용된 알레르기성 결막염의 임상 모델은 결막 알레르겐 공격접종이다. 예를 들어, Abelson MB, Chambers W, Smith LM. Conjunctival allergen challenge. Arch Ophthalmol 1990, 108:84; Abelson MB and Loeffler O. Conjunctival allergen challenge: models in the investigation of ocular allergy. Curr Allergy Asthma Reports. 2003;3:363-368을 참조한다.
진단: 알레르기성 결막염
시험 생성물: 화학식 (I)의 화합물 0.034%.
각각의 적격 대상체는 피부 테스트에서 양성 반응을 보이는 경우 알레르겐을 사용하여 양측 결막 알레르겐 공격접종 적정을 받는다. 결막 알레르겐 공격접종 후 양성 반응을 나타내는 대상체는 동일한 알레르겐을 사용하여 확인 결막 알레르겐 공격접종을 받는다.
연구 생성물에 대상체의 할당에서 편견을 피하고, 알려진 및 알려지지 않은 대상체 속성(예를 들어 인구통계 및 기준선 특성)이 치료 그룹에 걸쳐 고르게 균형을 이룰 가능성을 증가시키고, 처리 그룹에 걸쳐 통계적 비교의 타당성을 향상시키기 위해 무작위 배정을 사용한다. 최종적으로, 데이터 수집 및 임상 종점 평가 중에 편견의 가능성을 감소시키기 위해 맹검 처리를 사용한다.
처리는 대상체를 무작위 배정한 후에 시작한다. 대상체는 그들이 받도록 무작위 배정된 처리의 사무실내(in-office) 용량을 받는다. 연구 약제 점적 후 대략 14-18 hr 후에, 대상체는 16 hr 작용 지속기간을 평가하기 위해 결막 알레르겐 공격접종을 받는다.
후속 사무실 방문에서, 대상체는 동일한 연구 약제의 사무실내 용량을 받는다. 연구 약제 점적 후 대략 8 hr 후에, 대상체는 8 hr 작용 지속기간을 평가하기 위해 결막 알레르겐 공격접종을 받는다.
후속 사무실 방문에서, 대상체는 15 min 작용 지속기간을 평가하기 위해 결막 알레르겐 공격접종 전 대략 15 min 전에 동일한 연구 약제의 사무실내 용량을 받는다.
효능 측정:
이 임상 연구는 알레르기성 결막염의 징후 및 증상의 치료를 위한 비히클 대비 화학식 (I)의 화합물 0.034%의 효능을 평가한다.
안구 가려움은 결막 알레르겐 공격접종 후 최대 10 min에서 대상체가 평가한다.
안구 가려움은 한 극단에서의 가려움 없음에서부터 다른 한 극단에서의 중증 가려움까지의 범위의 수치 척도를 사용하여 평가한다.
결막 발적은 결막 알레르겐 공격접종 후 최대 25 min에서 조사자가 평가한다.
결막 발적은 한 극단에서의 발적 없음에서부터 다른 한 극단에서의 중증 발적까지의 범위의 수치 척도를 사용하여 평가한다.
추가의 효능 측정은 예를 들어 모양체 발적, 상공막 발적, 결막부종, 눈꺼풀 종창, 눈물, 콧물, 비강 소양증, 귀 또는 구개 소양증, 및 비충혈을 포함하고, 한 극단에서의 징후/증상 없음에서부터 다른 한 극단에서의 중증 징후/증상까지의 범위의 수치 척도를 사용하여 평가한다. 눈꺼풀 종창은 한 극단에서의 종창 없음에서부터 다른 한 극단에서의 중증 종창까지의 범위의 수치 척도를 사용하여 평가한다.
Claims (48)
- 포스포디에스테라제 IV(PDEIV)-매개 질환 또는 병태를 갖는 환자에게 상기 질환 또는 병태를 치료하는 데 유효한 화학식 (I)의 화합물:
(I),
또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 양을 투여하는 단계를 포함하는 상기 포스포디에스테라제 IV(PDEIV)-매개 질환 또는 병태를 갖는 상기 환자의 치료 방법. - 제1항에 있어서, 상기 포스포디에스테라제 IV(PDEIV)-매개 질환 또는 병태는 염증성 질환 또는 병태인 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 PDEIV-매개 질환 또는 병태는 염증성 피부 질환인 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 PDEIV-매개 질환 또는 병태는 건선, 판상 건선, 아토피성 피부염, 접촉성 피부염, 지루성 피부염, 정체 피부염, 모르페아, 베체트 증후군, 루푸스, 탈모증, 전두부 섬유화 탈모증, 백반증, 여드름, 편평태선, 포도막염, 결절성 양진 또는 원판상 홍반성 루푸스인 방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 PDEIV-매개 질환 또는 병태는 건선인 방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 PDEIV-매개 질환 또는 병태는 아토피성 피부염인 방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 PDEIV-매개 질환 또는 병태는 접촉성 피부염인 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 PDEIV-매개 질환 또는 병태는 건선성 관절염, 판상 건선, 아토피성 피부염 또는 COPD인 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 포스포디에스테라제 IV(PDEIV)-매개 질환 또는 병태는 면역 장애인 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 PDEIV-매개 질환 또는 병태는 만성 염증성 장애, 천식, 류마티스성 관절염 또는 베체트 증후군인 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 포스포디에스테라제 IV(PDEIV)-매개 질환 또는 병태는 사이토카인에 의해 매개되는 질환인 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 포스포디에스테라제 IV(PDEIV)-매개 질환 또는 병태는 호중구 매개 질환인 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 포스포디에스테라제 IV(PDEIV)-매개 질환 또는 병태는 신경퇴행성 장애인 방법.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 인간인 방법.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염은 상기 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염, 및 제약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물로서 투여되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염은 국소로, 구강으로, 경구로, 좌약으로서, 정맥내로, 비경구로, 복강내로, 근육내로, 병변내로, 척수강내로, 비강내로, 또는 피하로 투여되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염은 국소 투여되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염은 구강 투여되는 것인 방법.
- 포유동물 염증 세포를 상기 포유동물 염증 세포로부터 염증성 사이토카인의 방출을 억제하는 데 유효한 화학식 (I)의 화합물:
(I),
또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 양과 접촉시키는 단계를 포함하는 상기 포유동물 염증 세포로부터 상기 염증성 사이토카인의 상기 방출을 억제하는 방법. - 제19항에 있어서, 상기 염증성 사이토카인은 종양 괴사 인자 알파(TNFα); IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, 또는 IL-12를 포함하는 인터루킨(IL); 또는 알파-인터페론, 베타-인터페론 또는 감마-인터페론을 포함하는 인터페론인 방법.
- 포유동물 염증 세포를 상기 포유동물 염증 세포에서 PDE IV 활성을 억제하는 데 유효한 화학식 (I)의 화합물:
(I),
또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 양과 접촉시키는 단계를 포함하는 상기 포유동물 염증 세포에서 상기 PDE IV 활성을 억제하는 방법. - 알레르기성 결막염 환자에게 상기 알레르기성 결막염을 치료하는 데 유효한 화학식 (I)의 화합물:
(I),
또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 양을 투여하는 단계를 포함하는 상기 알레르기성 결막염 환자를 치료하는 방법. - 제22항에 있어서, 상기 알레르기성 결막염을 치료하는 데 유효한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 상기 양은 알레르기성 결막염의 징후 또는 증상을 감소시키는 데 유효한 양인 방법.
- 제23항에 있어서, 상기 알레르기성 결막염의 징후 또는 증상은 안구 가려움, 결막 발적, 모양체 발적, 상공막 발적, 결막부종, 눈꺼풀 종창, 눈물, 콧물, 비강 소양증, 귀 또는 구개 소양증, 또는 비충혈인 방법.
- 포스포디에스테라제 IV(PDEIV)-매개 질환 또는 병태를 갖는 환자를 치료하는 데 사용하기 위한 것으로서, 상기 사용은 상기 환자에게 상기 질환 또는 병태를 치료하는 데 유효한 하기 화합물의 양을 투여하는 것을 포함하는 것인 화학식 (I)의 화합물:
(I),
또는 그의 제약학적으로 허용되는 염. - 제25항에 있어서, 상기 포스포디에스테라제 IV(PDEIV)-매개 질환 또는 병태는 염증성 질환 또는 병태인 화합물.
- 제25항 또는 제26항에 있어서, 상기 PDEIV-매개 질환 또는 병태는 염증성 피부 질환인 화합물.
- 제25항 또는 제26항에 있어서, 상기 PDEIV-매개 질환 또는 병태는 건선, 판상 건선, 아토피성 피부염, 접촉성 피부염, 지루성 피부염, 정체 피부염, 모르페아, 베체트 증후군, 루푸스, 탈모증, 전두부 섬유화 탈모증, 백반증, 여드름, 편평태선, 포도막염, 결절성 양진 또는 원판상 홍반성 루푸스인 화합물.
- 제28항에 있어서, 상기 PDEIV-매개 질환 또는 병태는 건선인 화합물.
- 제28항에 있어서, 상기 PDEIV-매개 질환 또는 병태는 아토피성 피부염인 화합물.
- 제28항에 있어서, 상기 PDEIV-매개 질환 또는 병태는 접촉성 피부염인 화합물.
- 제25항에 있어서, 상기 PDEIV-매개 질환 또는 병태는 건선성 관절염, 판상 건선, 아토피성 피부염 또는 COPD인 화합물.
- 제25항에 있어서, 상기 포스포디에스테라제 IV(PDEIV)-매개 질환 또는 병태는 면역 장애인 화합물.
- 제25항에 있어서, 상기 PDEIV-매개 질환 또는 병태는 만성 염증성 장애, 천식, 류마티스성 관절염 또는 베체트 증후군인 화합물.
- 제25항에 있어서, 상기 포스포디에스테라제 IV(PDEIV)-매개 질환 또는 병태는 사이토카인에 의해 매개되는 질환인 화합물.
- 제25항에 있어서, 상기 포스포디에스테라제 IV(PDEIV)-매개 질환 또는 병태는 호중구 매개 질환인 화합물.
- 제25항에 있어서, 상기 포스포디에스테라제 IV(PDEIV)-매개 질환 또는 병태는 신경퇴행성 장애인 화합물.
- 제25항에 있어서, 상기 환자는 인간인 화합물.
- 제25항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염은 상기 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염, 및 제약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물로서 투여되는 것인 화합물.
- 제25항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염은 국소로, 구강으로, 경구로, 좌약으로서, 정맥내로, 비경구로, 복강내로, 근육내로, 병변내로, 척수강내로, 비강내로, 또는 피하로 투여되는 것인 화합물.
- 제25항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염은 국소 투여되는 것인 화합물.
- 제25항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염은 구강 투여되는 것인 화합물.
- 포유동물 염증 세포로부터 염증성 사이토카인의 방출을 억제하는 데 사용하기 위한 것으로서, 상기 사용은 상기 포유동물 염증 세포를 상기 포유동물 염증 세포로부터 상기 염증성 사이토카인의 상기 방출을 억제하는 데 유효한 하기 화합물의 양과 접촉시키는 것을 포함하는 것인 화학식 (I)의 화합물:
(I),
또는 그의 제약학적으로 허용되는 염. - 제43항에 있어서, 상기 염증성 사이토카인은 종양 괴사 인자 알파(TNFα); IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, 또는 IL-12를 포함하는 인터루킨(IL); 또는 알파-인터페론, 베타-인터페론 또는 감마-인터페론을 포함하는 인터페론인 화합물.
- 포유동물 염증 세포에서 PDE IV 활성을 억제하는 데 사용하기 위한 것으로서, 상기 사용은 상기 포유동물 염증 세포를 상기 포유동물 염증 세포에서 상기 PDE IV 활성을 억제하는 데 유효한 하기 화합물의 양과 접촉시키는 것을 포함하는 것인 화학식 (I)의 화합물:
(I),
또는 그의 제약학적으로 허용되는 염. - 알레르기성 결막염 환자를 치료하는 데 사용하기 위한 것으로서, 상기 사용은 상기 환자에게 상기 알레르기성 결막염을 치료하는 데 유효한 하기 화합물의 양을 투여하는 것을 포함하는 것인 화학식 (I)의 화합물:
(I),
또는 그의 제약학적으로 허용되는 염. - 제46항에 있어서, 상기 알레르기성 결막염을 치료하는 데 유효한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 상기 양은 알레르기성 결막염의 징후 또는 증상을 감소시키는 데 유효한 양인 화합물.
- 제47항에 있어서, 상기 알레르기성 결막염의 징후 또는 증상은 안구 가려움, 결막 발적, 모양체 발적, 상공막 발적, 결막부종, 눈꺼풀 종창, 눈물, 콧물, 비강 소양증, 귀 또는 구개 소양증, 또는 비충혈인 화합물.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US202063076774P | 2020-09-10 | 2020-09-10 | |
| US63/076,774 | 2020-09-10 | ||
| PCT/US2021/049870 WO2022056265A1 (en) | 2020-09-10 | 2021-09-10 | Methods of treating pde iv-mediated diseases or conditions |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20230066350A true KR20230066350A (ko) | 2023-05-15 |
Family
ID=78080507
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020237008089A KR20230066350A (ko) | 2020-09-10 | 2021-09-10 | Pde iv-매개 질환 또는 병태의 치료 방법 |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20230364100A1 (ko) |
| EP (1) | EP4210674A1 (ko) |
| JP (1) | JP2023541261A (ko) |
| KR (1) | KR20230066350A (ko) |
| CN (1) | CN116507336A (ko) |
| AU (1) | AU2021338837A1 (ko) |
| BR (1) | BR112023004214A2 (ko) |
| CA (1) | CA3191177A1 (ko) |
| CL (1) | CL2023000648A1 (ko) |
| IL (1) | IL300628A (ko) |
| MX (1) | MX2023002539A (ko) |
| WO (1) | WO2022056265A1 (ko) |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL375993A1 (en) | 2002-09-16 | 2005-12-12 | Glaxo Group Limited | Pyrazolo[3,4-b]pyridine compounds, and their use as phosphodiesterase inhibitors |
| BR112018012949B1 (pt) | 2015-12-24 | 2023-11-14 | The Regents Of The University Of California | Reguladores cftr e métodos de uso dos mesmos |
| JP2020531511A (ja) * | 2017-08-24 | 2020-11-05 | ザ・リージエンツ・オブ・ザ・ユニバーシテイー・オブ・カリフオルニア | 眼球用医薬組成物 |
-
2021
- 2021-09-10 BR BR112023004214A patent/BR112023004214A2/pt unknown
- 2021-09-10 US US18/044,805 patent/US20230364100A1/en active Pending
- 2021-09-10 MX MX2023002539A patent/MX2023002539A/es unknown
- 2021-09-10 IL IL300628A patent/IL300628A/en unknown
- 2021-09-10 JP JP2023515808A patent/JP2023541261A/ja active Pending
- 2021-09-10 CN CN202180062221.XA patent/CN116507336A/zh active Pending
- 2021-09-10 EP EP21787173.0A patent/EP4210674A1/en active Pending
- 2021-09-10 AU AU2021338837A patent/AU2021338837A1/en active Pending
- 2021-09-10 CA CA3191177A patent/CA3191177A1/en active Pending
- 2021-09-10 KR KR1020237008089A patent/KR20230066350A/ko unknown
- 2021-09-10 WO PCT/US2021/049870 patent/WO2022056265A1/en active Application Filing
-
2023
- 2023-03-07 CL CL2023000648A patent/CL2023000648A1/es unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL300628A (en) | 2023-04-01 |
| AU2021338837A1 (en) | 2023-04-06 |
| WO2022056265A1 (en) | 2022-03-17 |
| CA3191177A1 (en) | 2022-03-17 |
| MX2023002539A (es) | 2023-03-14 |
| CN116507336A (zh) | 2023-07-28 |
| US20230364100A1 (en) | 2023-11-16 |
| JP2023541261A (ja) | 2023-09-29 |
| BR112023004214A2 (pt) | 2023-04-11 |
| CL2023000648A1 (es) | 2023-10-13 |
| EP4210674A1 (en) | 2023-07-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101217303B1 (ko) | 9-치환-8-옥소아데닌 화합물 | |
| JP2020019810A (ja) | Ｓｓａｏの置換３−ハロアリルアミン阻害剤およびその使用 | |
| EP2046775B1 (fr) | Derives de n- (amino-heteroaryl) - 1h-indole-2 -carboxamides comme antagonistes des recepteurs de type trpv1 ou vr1 | |
| CN102448952B (zh) | 抗病毒化合物和其用途 | |
| JP6989505B2 (ja) | Ｍａｌｔ１阻害剤およびその使用 | |
| JP2001506239A (ja) | 新規化合物 | |
| CN110650958A (zh) | 用于磷酸二酯酶抑制及其相关病症的治疗剂 | |
| JP6895464B2 (ja) | アルドース還元酵素阻害剤およびその使用方法 | |
| KR20110133040A (ko) | 프로스타글란딘 ｄ 합성 효소를 저해하는 피페라진 화합물 | |
| JP2016505040A (ja) | アルドース還元酵素阻害剤およびその使用 | |
| US10934300B2 (en) | Atropisomerism for enhanced kinase inhibitor selectivity | |
| US20230331718A1 (en) | Compositions for modulating splicing | |
| KR20230066350A (ko) | Pde iv-매개 질환 또는 병태의 치료 방법 | |
| JPWO2009113569A1 (ja) | ベンゾ［ａ］フェノキサチン化合物を有効成分として含有する原虫疾患予防又は治療用医薬組成物 | |
| WO2022021981A1 (zh) | 二-(苯并咪唑)-1,2,3-三唑衍生物及其制备和应用 | |
| US20160052914A1 (en) | Compounds and methods for myotonic dystrophy therapy | |
| US7214714B2 (en) | 20-hydroxyeicosatetraenoic acid production inhibitors | |
| US20230097494A1 (en) | Deuterated secnidazole for use in the treatment of bacterial vaginosis and methods and uses thereof | |
| KR101051078B1 (ko) | 염증관련 질환치료제용 2,4-이중치환-5-아미노카르보닐-1,3-티아졸 유도체, 그의 제조방법 및 그를 유효성분으로 함유하는 ｓｐｃ 수용체 활성으로 유발되는 염증관련질환 치료제 | |
| JP5561648B2 (ja) | ロダシアニン誘導体及びリーシュマニア感染症治療用医薬組成物 | |
| JP2024511349A (ja) | タンパク質キナーゼ阻害剤としてのヘテロ環化合物の新規塩およびこれらの用途 | |
| KR20090032372A (ko) | 2,4,5-삼중치환-1,3-티아졸 유도체 및 약제학적으로 허용가능한 그의 염, 그의 제조방법 및 그를 유효성분으로함유하는 ｓｐｃ 수용체 활성으로 유발되는 염증관련 질환치료제 | |
| WO2024050434A1 (en) | ISOQUINOLINE COMPOUNDS AND THEIR USE IN TREATING AhR MEDIATED DISEASES | |
| JP2006514671A (ja) | フィトスフィンゴシンまたはその誘導体を含む組成物 | |
| CN117126137A (zh) | 3c样蛋白酶抑制剂 |