CN102448952B - 抗病毒化合物和其用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及：(a)化合物和其盐，尤其是抑制HCV的化合物和其盐；(b)可用于制备这种化合物和盐的中间体；(c)包含这种化合物和盐的组合物；(d)制备这种中间体、化合物、盐和组合物的方法；(e)使用这种化合物、盐和组合物的方法；和(f)包含这种化合物、盐和组合物的试剂盒。

Description

抗病毒化合物和其用途

相关专利申请的交叉引用

本专利申请要求美国临时专利申请61/163,157(2009年3月25日申请)的优先权。将该申请的全文以引证的方式结合到本专利申请中。

本发明的领域

本发明涉及∶(a)尤其用作丙型肝炎病毒(HCV)抑制剂的化合物和其盐；(b)可用于制备这种化合物和盐的中间体；(c)包含这种化合物和盐的组合物；(d)制备这种中间体、化合物、盐和组合物的方法；(e)使用这种化合物、盐和组合物的方法；和(f)包含这种化合物、盐和组合物的试剂盒。

本发明的背景

丙型肝炎是血液携带的感染性的病毒性疾病，其由称为HCV的亲肝病毒所引起。迄今为止，已经知道至少六个不同的HCV基因型(每个基因型中具有几个亚型)。在北美洲，HCV基因型1a占优势，接着是HCV基因型1b、2a、2b和3a。在美国，HCV基因型1、2和3是最常见的，大约80%的丙型肝炎患者具有HCV基因型1。在欧洲，HCV基因型1b占优势，接着是HCV基因型2a、2b、2c和3a。几乎仅仅在非洲发现了HCV基因型4和5。正如下面所讨论的那样，在确定患者对治疗的潜在响应和所要求的这种治疗的持续时间方面，患者的HCV基因型在临床上是重要的。

HCV感染可以引起肝脏炎症(肝炎)，其常常是无症状的，但确实发生的慢性肝炎可以导致肝硬化(肝的纤维化疤痕)、肝癌和/或肝功能衰竭。世界卫生组织估计，在世界范围内，大约一亿七千万人长期感染HCV，并且世界上每年新感染大约三至大约四百万人。按照疾病控制和预防中心的数据，在美国，大约四百万人感染HCV。协同感染艾滋病毒(HIV)是常见的，并且在HIV阳性人群中，HCV感染的比例更高。

自发地清除该病毒的机会很小，但大部分患有慢性丙型肝炎的患者在没有治疗的情况下不会清除它。治疗的象征典型地包括：证明HCV感染和持久性的肝功能异常试验。有两个治疗方案主要用于治疗丙型肝炎∶单疗法(使用干扰素药剂-“常规”或长效PEG化的干扰素)和组合治疗(使用干扰素药剂和利巴韦林)。干扰素(注射到血液中)通过支持对HCV的免疫应答而起作用；认为口服的利巴韦林通过防止HCV复制来起作用。单独的利巴韦林不会有效地抑制HCV水平，但干扰素/利巴韦林组合比单独的干扰素更有效。典型地，根据HCV基因型，用PEG化的干扰素α和利巴韦林的组合治疗丙型肝炎24或48周的时间。

治疗的目标是持续的病毒响应--是指在完成治疗之后，在血液中不能测到HCV。用PEG化的干扰素α和利巴韦林的组合治疗之后，在带有HCV基因型2和3的人中，治疗24周，持久治愈率(持续病毒响应)为大约75%或更高，在带有HCV基因型1的人中，治疗48周，治愈率大约为50%，在带有HCV基因型4的人中，治疗48周，治愈率为大约65%。

治疗可以尤其是对于先前具有药物或醇滥用历史的那些人的身体需求，因为干扰素和利巴韦林具有许多副作用。常见的干扰素相关的副作用包括：流感样症状，极端疲劳， 心，食欲不振，甲状腺问题，高血糖，脱发和注射部位处的皮肤反应。潜在的严重的干扰素相关的副作用包括：精神异常(例如，自杀行为)，心脏问题(例如，心力衰竭，低血压症)，其它内脏器官损伤，血液问题(例如，血球计数危险地下降)和新的或化的自身免疫性疾病(例如，类风湿性关节炎)。利巴韦林相关的副作用包括：贫血，疲劳，烦躁，皮疹，鼻不通气，窦炎和咳嗽。利巴韦林还可以引起先天缺陷，因此，女性患者和男性患者的女性伙伴在治疗期间和治疗以后六个月必须避免妊娠。

由于上述讨论到的严重的副作用，一些患者不能完成治疗；其它患者(非应答者)虽然经过治疗，但继续具有可测量的HCV水平；并且还有一些其它患者(复发者)在治疗期间“清除”病毒，但在完成治疗方案之后的某一时间，病毒还会重新出现。由此，继续需要替代性化合物、组合物和治疗方法(与干扰素药剂和/或利巴韦林组合使用，或代替它们)，以便减轻丙型肝炎的症状，由此使丙型肝炎部分或完全去除。本发明提供了通常针对这种需要的化合物(包括其盐)、组合物和治疗方法。

本发明概述

本发明涉及结构与式(I)相应的化合物∶

(I)；

在式(I)中∶

选自单碳-碳键和双碳-碳键；

R¹选自氢，甲基和氮保护基；

R²选自氢，卤代基，羟基，甲基，环丙基和环丁基；

R³选自氢，卤代基，氧代和甲基；

R⁴选自

，，,

，，,

, , ,

，和；

R⁵选自卤代基，烷基，烯基，炔基，硝基，氰基，叠氮基，烷氧基，链烯氧基，炔基氧基，氨基，氨基羰基，氨基磺酰基，烷基磺酰基，碳环基和杂环基，其中∶

(a)氨基、氨基羰基和氨基磺酰基任选被下列取代∶

(1)一或两个独立地选自下列的取代基：烷基，烯基，炔基和烷基磺酰基，或

(2)与氨基氮一起形成单环杂环基的两个取代基，和

(b)烷基、烯基、炔基、烷氧基、链烯氧基、炔基氧基和烷基磺酰基任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤代基，氧代，硝基，氰基，叠氮基，羟基，烷基，氨基，烷氧基，碳环基和杂环基，其中∶

氨基任选被下列取代∶

(1)一或两个独立地选自下列的取代基：烷基，烯基，炔基，烷基羰基，烷基磺酰基，烷氧羰基，碳环基，杂环基，碳环基烷基和杂环基烷基，或

(2)与氨基氮一起形成单环杂环基的两个取代基，和

(c)任选被至多三个独立地选自下列的取代基取代的碳环基和杂环基：烷基，烯基，炔基，卤代基，氧代，硝基，氰基，叠氮基，羟基，氨基，烷氧基，三甲基甲硅烷基，碳环基和杂环基，其中∶

氨基任选被下列取代∶

(1)一或两个独立地选自下列的取代基：烷基，烯基，炔基，烷基羰基，烷基磺酰基，烷氧羰基，碳环基，杂环基，碳环基烷基和杂环基烷基，或

(2)与氨基氮一起形成单环杂环基的两个取代基；

R⁶选自氢，羟基，烷基，烯基，炔基，烷氧基，链烯氧基，炔基氧基，烷基磺酰氧基，氨基，碳环基磺酰氧基，卤代烷基磺酰氧基和卤素；

R⁷选自氢，C₅-C₆-碳环基，5-6-员杂环基，稠合的二环碳环基和稠合的二环杂环基，其中∶

C₅-C₆-碳环基、5-6-员杂环基、稠合的二环碳环基和稠合的二环杂环基任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：R^E，R^F，R^G，R^H，R^I，R^J和R^K；

每个R^E独立地选自卤代基，硝基，羟基，氧代，羧基，氰基，氨基，亚氨基，叠氮基和醛基，其中∶

氨基任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代：烷基，烯基和炔基；

每个R^F独立地选自烷基，烯基和炔基，其中∶

每个这种取代基任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：羧基，羟基，卤代基，氨基，亚氨基，硝基，叠氮基，氧代，氨基磺酰基，烷基磺酰基，烷氧羰基，链烯基氧基羰基，炔氧基羰基，烷基羰基氧基，烯基羰基氧基，炔基羰基氧基，烷氧基，链烯氧基，炔基氧基，碳环基，杂环基，氰基和氨基羰基，其中∶

氨基、亚氨基、氨基磺酰基、氨基羰基、碳环基和杂环基任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代：烷基，烯基，炔基，烷基磺酰基，链烯基磺酰基，炔基磺酰基，烷基磺酰氨基，羟基和烷氧基，

其中∶

烷基磺酰氨基的氨基部分任选被选自下列的取代基取代：烷基，烯基和炔基；

每个R^G独立地选自碳环基和杂环基，其中∶

每个这种取代基任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：烷基，烯基，炔基，羧基，羟基，卤代基，氨基，硝基，叠氮基，氧代，氨基磺酰基，烷氧羰基，链烯基氧基羰基，炔氧基羰基，烷基羰基氧基，烯基羰基氧基，炔基羰基氧基，烷氧基，链烯氧基，炔基氧基，碳环基，杂环基，氰基和氨基羰基，其中∶

氨基、氨基磺酰基和氨基羰基任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代：烷基，烯基，炔基，烷基磺酰基，链烯基磺酰基和炔基磺酰基；

每个R^H独立地选自烷氧基，链烯氧基，炔基氧基，烷基磺酰氧基，烯基磺酰氧基和炔基磺酰氧基，其中∶

每个这种取代基任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：羧基，羟基，卤代基，氨基，硝基，叠氮基，氧代，氨基磺酰基，烷氧羰基，链烯基氧基羰基，炔氧基羰基，烷基羰基氧基，烯基羰基氧基，炔基羰基氧基，烷氧基，链烯氧基，炔基氧基，碳环基，杂环基，氰基和氨基羰基，其中∶

氨基、氨基磺酰基和氨基羰基任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代：烷基，烯基，炔基，烷基磺酰基，链烯基磺酰基和炔基磺酰基；

每个R^I独立地选自烷基羰基，链烯基羰基，炔基羰基，氨基羰基，烷氧羰基，碳环基羰基和杂环基羰基，其中∶

(a)烷基羰基、链烯基羰基和炔基羰基任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：羧基，羟基，卤代基，氨基，硝基，叠氮基，氧代，氨基磺酰基，烷氧羰基，链烯基氧基羰基，炔氧基羰基，烷基羰基氧基，烯基羰基氧基，炔基羰基氧基，烷氧基，链烯氧基，炔基氧基，碳环基，杂环基，氰基和氨基羰基，和

(b)氨基羰基任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代：烷基，烯基，炔基，烷基氧基烷基，碳环基，杂环基，烷基磺酰基和烷基磺酰氨基，其中∶

碳环基和杂环基任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代：卤代基，烷基和氧代；

每个R^J独立地选自碳环基磺酰氨基，杂环基磺酰氨基，烷基羰基氨基，链烯基羰基氨基，炔基羰基氨基，烷基氧基羰基氨基，链烯氧基羰基氨基，炔基氧基羰基氨基，烷基磺酰氨基，烯基磺酰氨基，炔基磺酰氨基，氨基羰基氨基，烷氧基羰基氨基亚氨基，烷基磺酰氨基亚氨基，烯基磺酰氨基亚氨基和炔基磺酰氨基亚氨基，其中∶

(a)这种取代基的氨基部分任选被独立地选自下列的取代基取代：碳环基烷基，杂环基烷基，烷基羰基氧基，氨基羰基烷基，烷基，烯基，炔基，烷基羰基，链烯基羰基，炔基羰基，烷氧羰基，烷氧基烷氧羰基，烷基羰基氧基烷基和烷基磺酰基，其中∶

(1)碳环基烷基的碳环基部分和杂环基烷基的杂环基部分任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：烷基，烯基，炔基，羧基，羟基，烷氧基，链烯氧基，炔基氧基，卤代基，硝基，氰基，叠氮基，氧代和氨基，和

(2)氨基羰基烷基的氨基部分任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代：烷基，烯基和炔基，

(b)这种取代基的烷基、烯基和炔基部分任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：羧基，卤代基，氧代，氨基，烷氧羰基，烷基羰基氧基，羟基，烷氧基，碳环基，杂环基和氰基，其中∶

氨基任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代：烷基，烯基，炔基，烷氧基，链烯氧基和炔基氧基，其中∶

烷基任选被一个或多个羟基取代；

(c)这种取代基的碳环基和杂环基部分任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：烷基，烯基，炔基，羧基，羟基，烷氧基，链烯氧基，炔基氧基，卤代基，硝基，氰基，叠氮基和氨基，其中∶

氨基任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代：烷基，烯基和炔基；和

每个R^K独立地选自氨基磺酰基，烷基磺酰基，链烯基磺酰基和炔基磺酰基，其中∶

(a)烷基磺酰基、链烯基磺酰基和炔基磺酰基任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：羧基，羟基，卤代基，氨基，硝基，叠氮基，氧代，氨基磺酰基，烷氧羰基，链烯基氧基羰基，炔氧基羰基，烷基羰基氧基，烯基羰基氧基，炔基羰基氧基，烷氧基，链烯氧基，炔基氧基，碳环基，杂环基，氰基和氨基羰基，其中∶

氨基、氨基磺酰基和氨基羰基任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代：烷基，烯基和炔基；和

(b)氨基磺酰基任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代：烷基，烯基和炔基。

本发明还涉及本发明化合物的盐(包括可药用盐)。

本发明还涉及组合物(包括药物组合物)，其包含一或多种本发明的化合物和/或盐和任选一或多种其它的治疗剂。

本发明还涉及试剂盒，其包含一或多种本发明的化合物和/或盐和任选一或多种其它的治疗剂。

本发明还涉及本发明的化合物、盐、组合物和/或试剂盒的使用方法，例如，用以抑制RNA病毒(包括HCV)的复制、通过抑制HCV核糖核酸(RNA)聚合酶来治疗疾病(包括丙型肝炎)。

本发明还涉及使用本发明的一或多种化合物和/或盐来制备药物。该药物任选可以包含一或多种其它的治疗剂。在一些实施方案中，该药物可有效用于治疗丙型肝炎。

通过阅读本专利申请，本申请人的发明的其它益处对本领域技术人员来说是显而易见的。

本发明的详细说明

这些详细说明仅仅是为了使本领域其它技术人员熟悉本发明、其原理和其实际应用，从而使本领域其它技术人员以许多形式采用和使用本发明，因为这些形式可以非常适合于某一特定用途的要求。本说明书和其具体实施例仅仅是为了举例说明的目的。因此，本发明不局限于本专利申请所描述的实施方案，并且可以进行各种修饰。

A. 定义

术语“烷基”(单独或与其它术语组合)是指典型地含有1至大约20个碳原子的直链或支链的饱和烃基取代基，更典型地含有1至大约8个碳原子，甚至更典型地含有1至大约6个碳原子。这种取代基的例子包括甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基和己基。在该定义中，贯穿本详细说明，申请人提供了说明性例子。不应该将这种说明性例子解释为本领域技术人员唯一能够利用的选择。

术语“烯基”(单独或与其它术语组合)是指含有一个或多个双键和典型地含有1至大约20个碳原子的直链或支链的烃基取代基，更典型地含有大约2至大约8个碳原子，甚至更典型地含有大约2至大约6个碳原子。这种取代基的例子包括乙烯基，2-丙烯基，3-丙烯基，1,4-戊二烯基，1,4-丁二烯基，1-丁烯基，2-丁烯基和3-丁烯基。

术语“炔基”(单独或与其它术语组合)是指含有一个或多个三键和典型地含有2至大约20个碳原子的直链或支链的烃基取代基，更典型地含有大约2至大约8个碳原子，甚至更典型地含有大约2至大约6个碳原子。这种取代基的例子包括乙炔基，2-丙炔基，3-丙炔基，2-丁炔基和3-丁炔基。

术语“碳环基”(单独或与其它术语组合)是指含有3至14个碳环原子(“环原子”是结合在一起形成环取代基的环的原子)的饱和环状(即“环烷基”)、部分饱和环状(即“环烯基”)或完全不饱和状(即“芳基”)烃基取代基。碳环基可以是典型地含有3至6个环原子的单环。这种单环碳环基的例子包括环丙基(环丙烷基)，环丁基(环丁烷基)，环戊基(环戊烷基)，环戊烯基，环戊二烯基，环己基(环己烷基)，环己烯基，环已二烯基和苯基。碳环基也可以是稠合在一起的2或3个环，例如萘基，四氢萘基(四氢萘基)，茚基，茚满基(二氢茚基)，蒽基，菲基和萘烷基。

术语“环烷基”(单独或与其它术语组合)是指含有3至14个碳环原子的饱和环状烃基取代基。环烷基可以是典型地含有3至6个碳环原子的单碳环。单环环烷基的例子包括环丙基，环丁基，环戊基和环己基。环烷基也可以是一起稠合的2或3个碳环，例如，萘烷基。

术语“芳基”(单独或与其它术语组合)是指含有6至14个碳环原子的芳香碳环基。芳基的例子包括苯基，萘基和茚基。

在有些情况下，烃基取代基(例如，烷基，烯基，炔基或环烷基)中的碳原子数目是通过前缀“Cx-Cy-”表示的，其中x是取代基中的碳原子的最小数目，y是最大数目。由此，例如，“C₁-C₆-烷基”是指含有1至6个碳原子的烷基取代基。进一步举例说明，C₃-C₆-环烷基是指含有3至6个碳环原子的饱和烃基环。

术语“氢”(单独或与其它术语组合)是指氢原子团，并且可以描写成-H。

术语“羟基”(单独或与其它术语组合)是指-OH。

术语“硝基”(单独或与其它术语组合)是指-NO₂。

术语“氰基”(单独或与其它术语组合)是指-CN，还可以将其描写成-C≡N。

术语“酮”(单独或与其它术语组合)是指氧代原子团，并且可以描写成=O。

术语“羧基”(单独或与其它术语组合)是指-C(O)-OH。

术语“氨基”(单独或与其它术语组合)是指-NH₂。

术语“亚氨基”(单独或与其它术语组合)是指=NH。

术语“氨基亚氨基”(单独或与其它术语组合)是指=NNH₂。

术语“卤素”或“卤代”(单独或与其它术语组合)是指氟原子团(可以描写成-F)、氯原子团(可以描写成-Cl)、溴原子团(可以描写成-Br)或碘原子团(可以描写成-I)。

如果取代基包含至少一个与一个或多个氢原子结合的碳或氮原子，那么它是“可取代的”。由此，例如，氢、卤素和氰基不在该定义范围之内。另外，在含有这种原子的杂环基中的硫原子可被一或两个氧代取代基取代。

如果取代基被描述为“被取代的”取代基，那么非氢原子团代替该取代基的碳或氮上的氢原子团。由此，例如，被取代的烷基取代基是其中至少一个非氢原子团代替该烷基取代基上的氢原子团的烷基取代基。举例说明，单氟烷基是被氟原子团取代的烷基，二氟烷基是被两个氟原子团取代的烷基。应该认识到，如果在取代基上有一个以上的取代，则每个非氢原子团可以相同或不同(除非另有说明)。

如果取代基被描述为“任选取代的”取代基，则该取代基可以：(1)没有被取代，或(2)被取代。如果取代基被描述为任选被至多具体数目的非氢原子团取代的取代基，则该取代基可以：(1)没有被取代；或(2)被至多该具体数目的非氢原子团取代或被至多取代基中最大数目可取代位置的非氢原子团取代，其中数目较小者被采用。由此，例如，如果取代基被描述为任选被至多3个非氢原子团取代的杂芳基，则具有少于3个可取代位置的任何杂芳基可以任选被至多仅仅与杂芳基具有的可取代位置同样多数量的非氢原子团取代。举例说明，四唑基(其仅仅具有一个可取代的位置)将任选被至多一个非氢原子团取代。进一步举例说明，如果氨基氮被描述为任选被至多2个非氢原子团取代，则伯氨基氮将任选被至多2个非氢原子团取代，而仲氨基氮将任选被至多仅仅1个非氢原子团取代。

本专利申请可互换地使用术语“取代基”和“原子团”。

前缀“卤代”表示：与该前缀相连接的取代基被一个或多个独立选择的卤素原子团取代。例如，卤代烷基是指其中至少一个氢原子团被卤素原子团取代的烷基取代基。卤代烷基的例子包括氯甲基，1-溴乙基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基和1,1,1-三氟乙基。应该认识到，如果取代基被一个以上的卤素原子团取代，则那些卤素原子团可以相同或不同(除非另有说明)。

前缀“全卤代”表示：与该前缀相连接的取代基上的每个氢原子团将被独立选择的卤素原子团取代，即，该取代基上的每个氢原子团被卤素原子团取代。如果所有的卤素原子团相同，则前缀通常将确定卤素原子团。由此，例如，术语“全氟代”是指与该前缀相连接的取代基上的每个氢原子团被氟原子团取代。举例说明，术语“全氟烷基”是指氟原子团取代每个氢原子团的烷基取代基。

术语“羰基”(单独或与其它术语组合)是指-C(O)-。

术语“氨基羰基”(单独或与其它术语组合)是指-C(O)-NH₂。

术语“氧基”(单独或与其它术语组合)是指醚取代基，并且可以描写成-O-。

术语“烷基氧基”或“烷氧基”(单独或与其它术语组合)是指烷基醚取代基，即-O-烷基。这种取代基的例子包括甲氧基(-O-CH₃)，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基。

术语“烷基羰基”(单独或与其它术语组合)是指-C(O)-烷基。

术语“氨基烷基羰基”(单独或与其它术语组合)是指-C(O)-烷基-NH₂。

术语“烷氧羰基”(单独或与其它术语组合)是指-C(O)-O-烷基。

术语“碳环基羰基”(单独或与其它术语组合)是指-C(O)-碳环基。

同样，术语“杂环基羰基”(单独或与其它术语组合)是指-C(O)-杂环基。

术语“碳环基烷基羰基”(单独或与其它术语组合)是指-C(O)-烷基-碳环基。

同样，术语“杂环基烷基羰基”(单独或与其它术语组合)是指-C(O)-烷基-杂环基。

术语“碳环基氧羰基”(单独或与其它术语组合)是指-C(O)-O-碳环基。

术语“碳环基烷氧羰基”(单独或与其它术语组合)是指-C(O)-O-烷基-碳环基。

术语“硫基”或“硫杂”(单独或与其它术语组合)是指硫醚取代基，即，其中二价硫原子取代醚氧原子的醚取代基。可以将这种取代基描述为-S-。例如，“烷基-硫-烷基”是指烷基-S-烷基(烷基-硫基-烷基)。

术语“硫醇”或“巯基”(单独或与其它术语组合)是指巯基取代基，并且可以描述为-SH。

术语“(硫代羰基)”(单独或羰基其中其它术语组合)是指氧原子被硫取代的羰基。可以将这种取代基描述为-C(S)-。

术语“磺酰基”(单独或与其它术语组合)是指-S(O)₂-。

术语“氨基磺酰基”(单独或与其它术语组合)是指-S(O)₂-NH₂。

术语“亚硫酰基”或“亚砜”(单独或与其它术语组合)是指-S(O)-。

术语“杂环基”(单独或与其它术语组合)是指含有总共3至14个环原子的饱和(即“杂环烷基”)、部分饱和(即“杂环烯基”)或完全不饱和(即“杂芳基”)的环状结构。环原子中的至少一个是杂原子(即，氧、氮或硫)，其余环原子独立地选自碳、氧、氮和硫。

杂环基可以是典型地含有3至7个环原子的单环，更典型地含有3至6个环原子，甚至更典型地含有5至6个环原子。单环杂环基的例子包括：呋喃基，二氢呋喃基，四氢呋喃基，噻吩基(硫呋喃基)，二氢噻吩基，四氢噻吩基，吡咯基，吡咯啉基，吡咯烷基，咪唑基，咪唑啉基，咪唑烷基，吡唑基，吡唑啉基，吡唑烷基，三唑基，四唑基，唑基，唑烷基，异唑烷基，异唑基，噻唑基，异噻唑基，噻唑啉基，异噻唑啉基，噻唑烷基，异噻唑烷基，硫二唑基，二唑基(包括1,2,3-二唑基，1,2,4-二唑基，1,2,5-二唑基(呋咱基)，或1,3,4-二唑基)，三唑基(包括1,2,3,4-三唑基或1,2,3,5-三唑基)，二唑基(包括1,2,3-二唑基，1,2,4-二唑基，1,3,2-二唑基，或1,3,4-二唑基)，噻唑基，氧硫杂环戊烯基，氧杂硫杂环戊烷基，吡喃基，二氢吡喃基，硫吡喃基，四氢硫吡喃基，吡啶基(吖嗪基)，哌啶基，二吖嗪基(包括哒嗪基(1,2-二吖嗪基)，嘧啶基(1,3-二吖嗪基)，或吡嗪基(1,4-二吖嗪基))，哌嗪基，三嗪基(包括1,3,5-三嗪基，1,2,4-三嗪基，和1,2,3-三嗪基))，嗪基(包括1,2-嗪基，1,3-嗪基，或1,4-嗪基))，噻嗪基(包括1,2,3-噻嗪基，1,2,4-噻嗪基，1,2,5-噻嗪基，或1,2,6-噻嗪基))，二嗪基(包括1,2,3-二嗪基，1,2,4-二嗪基，1,4,2-二嗪基，或1,3,5-二嗪基))，吗啉基，氮杂基，氧杂环庚烯基，硫杂环庚烯基和二氮杂基。

杂环基也可以是一起稠合的2或3个环，例如，茚嗪基，吡喃并吡咯基，4H-喹嗪基，嘌呤基，萘啶基，吡啶并吡啶基(包括吡啶并[3,4-b]-吡啶基，吡啶并[3,2-b]-吡啶基，或吡啶并[4,3-b]-吡啶基)和喋啶基。稠合的环杂环基的其它例子包括苯并稠合的杂环基，例如吲哚基，异氮茚基(异苯并吖唑基，假异氮茚基)，假吲哚基(假吲哚基)，异吲唑基(苯基吡唑基)，苯并吖嗪基(包括喹啉基(1-苯并吖嗪基)或异喹啉基(2-苯并吖嗪基))，酞嗪基，喹喔啉基，喹唑啉基，苯并二吖嗪基(包括噌琳基(1,2-苯并二吖嗪基)或喹唑啉基(1,3-苯并二吖嗪基))，苯并吡喃基(包括苯并二氢吡喃基或异苯并二氢吡喃基)，苯并嗪基(包括1,3,2-苯并嗪基，1,4,2-苯并嗪基，2,3,1-苯并嗪基，或3,1,4-苯并嗪基)和苯并异嗪基(包括1,2-苯并异嗪基或1,4-苯并异嗪基)。

术语“2-稠环”杂环基(单独或与其它术语组合)是指含有2个稠环的饱和、部分饱和的或芳基杂环基。2-稠合的-环杂环基的例子包括茚嗪基，喹嗪基，嘌呤基，萘啶基，喋啶基，吲哚基，异氮茚基，假吲哚基，异吲哚基，酞嗪基，喹喔啉基，喹唑啉基，苯并二吖嗪基，苯并吡喃基，苯并硫代吡喃基，苯并唑基，苯邻甲内酰胺基，苯并二氧杂环戊烯基，苯并二烷基，苯并二唑基，苯并呋喃基，异苯并呋喃基，苯并噻唑基，苯并噻二唑基，苯并咪唑基，苯并三唑基，苯并嗪基和四氢异喹啉基。

术语“杂芳基”(单独或与其它术语组合)是指含有5至14个环原子的芳香杂环基。杂芳基可以是单环或2或3个稠环。杂芳基取代基的例子包括6-员环取代基，例如吡啶基，吡嗪基（pyrazyl），嘧啶基，哒嗪基和1,3,5-、1,2,4-或1,2,3-三嗪基；5-员环取代基，例如咪唑基(imidazyl)，呋喃基，噻吩基，吡唑基，唑基，异唑基，噻唑基，1,2,3-、1,2,4-、1,2,5-或1,3,4-二唑基和异噻唑基；6/5-员稠环取代基，例如苯并硫呋喃基，苯并异唑基，苯并唑基，嘌呤基和苯邻甲内酰胺基；和6/6-员稠环，例如苯并吡喃基，喹啉基，异喹啉基，噌琳基，喹唑啉基和苯并嗪基。

连接多个组成部分取代基的前缀仅仅适用于第一个组成部分。举例说明，术语“烷基环烷基”含有两个组成部分∶烷基和环烷基。由此，C₁-C₆-烷基环烷基上的C₁-C₆-前缀是指该烷基环烷基的烷基组成部分含有1至6个碳原子；C₁-C₆-前缀不描述环烷基组成部分。进一步举例说明，卤代烷氧基烷基上的前缀“卤代”表示只有烷氧基烷基取代基的烷氧基组成部分被一个或多个卤素原子团取代。如果卤素取代也可以或另外出现在烷基组成部分上，则该取代基另被描述为“卤素取代的烷氧基烷基”，而不是“卤代烷氧基烷基”。最后，如果卤素取代仅仅出现在烷基组成部分上，则该取代基另被描述为“烷氧基卤代烷基”。

如果取代基被描述为“独立选自”一个组，则彼此独立地选择每个取代基。因此，每个取代基可以相同或不同于其它的取代基。

当使用词语描述取代基时，最右边描述的取代基的组成部分是具有自由价的组成部分。

当使用化学式描述取代基时，式左边的破折号表示取代基的具有自由价的部分。

当使用化学式描述所描绘的化学结构的两个其它要素之间的连接要素时，取代基的最左边的破折号表示与所描述结构中的左边元素结合的取代基的部分。另一方面，最右边的破折号表示与所描绘结构中的右边元素结合的取代基的部分。举例说明，如果所描绘的化学结构是X-L-Y、并且L被描述为-C(O)-NH-，则该化学结构是X-C(O)-NH-Y。

关于本专利申请(包括权利要求)中的词语“包含”，除非上下文另外要求，否则申请人认为应该基于基础和清楚的理解来使用那些词语，它们将被解释为包含的，而不是排除的，且申请人意图是那些中间每一个措词都将在本专利申请包括下面的权利要求中被如此解释。

在本专利申请中，ChemDraw软件用于产生化合物名称。

除非另外限定，否则，术语“纯度”是指按照常规HPLC检验的化合物的化学纯度。

B. 化合物

正如以上的讨论，本发明部分地涉及结构与式(I)相应的化合物∶

(I)。

在这些化合物中， 选自单碳-碳键和双碳-碳键。

在一些实施方案中， 是单碳-碳键。在这些实施方案中，式(I)化合物的结构与下式(即，式IA)一致：

(IA)。

在其它实施方案中， 是双碳-碳键。在这些实施方案中，式(I)化合物的结构与下式(即，式IB)一致：

(IB)。

B1. 取代基R¹

R¹选自氢，甲基和氮保护基。

在一些实施方案中，R¹是氢。

在一些实施方案中，R¹是甲基。

在一些实施方案中，R¹选自氢和甲基。

在一些实施方案中，R¹是氮保护基。在这些实施方案中，化合物用作制备式(I)化合物的中间体。本领域技术人员已知适合于制备式(I)化合物的氮保护基。

B2. 取代基R²

R²选自氢，卤代基，羟基，甲基，环丙基和环丁基。

在一些实施方案中，R²是氢。

在一些实施方案中，R²是卤代基。在一些这种实施方案中，R²选自氟和氯。在其它这种实施方案中，R²是氟。在又其它这种实施方案中，R²是氯。在又其它这种实施方案中，R²是溴。在进一步的这种实施方案中，R²是碘。

在一些实施方案中，R²是羟基。

在一些实施方案中，R²是甲基。

在一些实施方案中，R²是环丙基。

在一些实施方案中，R²是环丁基。

在一些实施方案中，R²选自氢，甲基，羟基和卤代基。在一些这种实施方案中，R²选自氢，甲基，羟基，氟和氯。在其它这种实施方案中，R²选自氢，甲基，羟基和氟。在又其它这种实施方案中，R²选自氢，甲基，羟基和氯。在又其它这种实施方案中，R²选自氢，甲基，羟基和溴。在又其它这种实施方案中，R²选自氢，甲基，羟基和碘。

在一些实施方案中，R²选自氢，甲基和卤代基。在一些这种实施方案中，R²选自氢，甲基，氟和氯。在其它这种实施方案中，R²选自氢，甲基和氟。在又其它这种实施方案中，R²选自氢，甲基和氯。在又其它这种实施方案中，R²选自氢，甲基和溴。在进一步这种实施方案中，R²选自氢，甲基和碘。

在一些实施方案中，R²选自氢和卤代基。在一些这种实施方案中，R²选自氢，氟和氯。在其它这种实施方案中，R²选自氢和氟。在又其它这种实施方案中，R²选自氢和氯。在又其它这种实施方案中，R²选自氢和溴。在进一步这种实施方案中，R²选自氢和碘。

B3. 取代基R³

R³选自氢，卤代基，氧代和甲基。在一些这种实施方案中，R³选自氢，氟，氧代和甲基。在其它这种实施方案中，R³选自氢，氯，氧代和甲基。在又其它这种实施方案中，R³选自氢，溴，氧代和甲基。在又其它这种实施方案中，R³选自氢，碘，氧代和甲基。

在一些实施方案中，R³选自氢，卤代基和氧代。在一些这种实施方案中，R³选自氢，氟和氧代。在其它这种实施方案中，R³选自氢，氯和氧代。在又其它这种实施方案中，R³选自氢，溴和氧代。在又其它这种实施方案中，R³选自氢，碘和氧代。

在一些实施方案中，R³选自氢和甲基。

在一些实施方案中，R³是氢。

在一些实施方案中，R³是甲基。

在一些实施方案中，R³是氧代。

在一些实施方案中，R³是卤代基。在一些这种实施方案中，R³是氟。在其它这种实施方案中，R³是氯。在又其它这种实施方案中，R³是溴。在进一步这种实施方案中，R³是碘。

B4. 取代基R⁴

R⁴选自∶

，，,

, , ,

，，,

，和；

在一些实施方案中，R⁴是

。

在这些实施方案中，式(I)化合物的结构与式(I-1)一致∶

(I-1)。

在一些实施方案中，R⁴是

。

在这些实施方案中，式(I)化合物的结构与式(I-2)一致∶

(I-2)。

在一些实施方案中，R⁴是

。

在这些实施方案中，式(I)化合物的结构与式(I-3)一致∶

(I-3)。

在一些实施方案中，R⁴是

。

在这些实施方案中，式(I)化合物的结构与式(I-4)一致∶

(I-4)。

在一些实施方案中，R⁴是

。

在这些实施方案中，式(I)化合物的结构与式(I-5)一致∶

(I-5)。

在一些实施方案中，R⁴是

。

在这些实施方案中，式(I)化合物的结构与式(I-6)一致∶

(I-6)。

在一些实施方案中，R⁴是

。

在这些实施方案中，式(I)化合物的结构与式(I-7)一致∶

(I-7)。

在一些实施方案中，R⁴是

。

在这些实施方案中，式(I)化合物的结构与式(I-8)一致∶

(I-8)。

在一些实施方案中，R⁴是

。

在这些实施方案中，式(I)化合物的结构与式(I-9)一致∶

(I-9)。

在一些实施方案中，R⁴是

。

在这些实施方案中，式(I)化合物的结构与式(I-10)一致∶

(I-10)。

在一些实施方案中，R⁴是

。

在这些实施方案中，式(I)化合物的结构与式(I-11)一致∶

(I-11)。

在一些上面实施方案中， 是单碳-碳键。在其它上述实施方案中， 是双碳-碳键。

B5. 取代基R⁵

R⁵选自卤代基，烷基，烯基，炔基，硝基，氰基，叠氮基，烷氧基，链烯氧基，炔基氧基，氨基，氨基羰基，氨基磺酰基，烷基磺酰基，碳环基和杂环基，其中∶

(a)氨基、氨基羰基和氨基磺酰基任选被下列取代∶

(1)一或两个独立地选自下列的取代基：烷基，烯基，炔基和烷基磺酰基，或

(2)与氨基氮一起形成单环杂环基的两个取代基，

(b)烷基、烯基、炔基、烷氧基、链烯氧基、炔基氧基和烷基磺酰基任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤代基，氧代，硝基，氰基，叠氮基，羟基，氨基，烷氧基，三甲基甲硅烷基，碳环基和杂环基，其中∶

氨基任选被下列取代∶

(1)一或两个独立地选自下列的取代基：烷基，烯基，炔基，烷基羰基，烷基磺酰基，烷氧羰基，碳环基，杂环基，碳环基烷基和杂环基烷基，或

(2)与氨基氮一起形成单环杂环基的两个取代基，和

(c)碳环基和杂环基任选被至多三个独立地选自下列的取代基取代：烷基，烯基，炔基，卤代基，氧代，硝基，氰基，叠氮基，羟基，氨基，烷氧基，三甲基甲硅烷基，碳环基和杂环基，其中∶

氨基任选被下列取代∶

(1)一或两个独立地选自下列的取代基：烷基，烯基，炔基，烷基羰基，烷基磺酰基，烷氧羰基，碳环基，杂环基，碳环基烷基和杂环基烷基，或

(2)与氨基氮一起形成单环杂环基的两个取代基。

在一些实施方案中，R⁵选自卤代基，烷基，烯基，炔基，硝基，氰基，叠氮基，烷氧基，链烯氧基，炔基氧基，氨基，氨基羰基，氨基磺酰基，烷基磺酰基，碳环基和杂环基，其中∶

氨基、氨基羰基和氨基磺酰基任选被下列取代∶

(1)一或两个独立地选自下列的取代基：烷基，烯基，炔基和烷基磺酰基，或

(2)与氨基氮一起形成单环杂环基的两个取代基。

在一些实施方案中，R⁵选自卤代基，烷基，烯基，炔基，硝基，氰基，叠氮基，烷氧基，链烯氧基，炔基氧基，氨基，氨基羰基，氨基磺酰基，烷基磺酰基，碳环基和杂环基，其中∶

烷基、烯基、炔基、烷氧基、链烯氧基、炔基氧基和烷基磺酰基任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤代基，氧代，硝基，氰基，叠氮基，羟基，氨基，烷氧基，三甲基甲硅烷基，碳环基和杂环基，其中∶

氨基任选被下列取代∶

(1)一或两个独立地选自下列的取代基：烷基，烯基，炔基，烷基羰基，烷基磺酰基，烷氧羰基，碳环基，杂环基，碳环基烷基和杂环基烷基，或

(2)与氨基氮一起形成单环杂环基的两个取代基。

在一些实施方案中，R⁵选自卤代基，烷基，烯基，炔基，硝基，氰基，叠氮基，烷氧基，链烯氧基，炔基氧基，氨基，氨基羰基，氨基磺酰基，烷基磺酰基，碳环基和杂环基，其中∶

碳环基和杂环基任选被至多三个独立地选自下列的取代基取代：烷基，烯基，炔基，卤代基，氧代，硝基，氰基，叠氮基，羟基，氨基，烷氧基，三甲基甲硅烷基，碳环基和杂环基，其中∶

氨基任选被下列取代∶

(1)一或两个独立地选自下列的取代基：烷基，烯基，炔基，烷基羰基，烷基磺酰基，烷氧羰基，碳环基，杂环基，碳环基烷基和杂环基烷基，或

(2)与氨基氮一起形成单环杂环基的两个取代基。

在一些实施方案中，R⁵选自卤代基，烷基，烯基，炔基，硝基，氰基，叠氮基，烷氧基，链烯氧基，炔基氧基，氨基，氨基羰基，氨基磺酰基，烷基磺酰基，碳环基和杂环基，其中∶

(a)氨基、氨基羰基和氨基磺酰基任选被下列取代∶

(1)一或两个独立地选自下列的取代基：烷基，烯基和炔基，或，

(2)与氨基氮一起形成单环杂环基的两个取代基；和

(b)烷基、烯基、炔基、烷氧基、链烯氧基、炔基氧基、烷基磺酰基、碳环基和杂环基任选被至多三个独立地选自下列的取代基取代：卤代基，氧代，硝基，氰基，叠氮基，羟基，氨基，烷氧基，碳环基和杂环基，其中氨基任选被下列取代∶

(1)一或两个独立地选自下列的取代基：烷基，烯基，炔基，烷基羰基，烷基磺酰基，烷氧羰基，碳环基，杂环基，碳环基烷基和杂环基烷基，或

(2)与氨基氮一起形成单环杂环基的两个取代基。

在一些实施方案中，R⁵选自卤代基，烷基，烯基，炔基，硝基，氰基，叠氮基，烷氧基，链烯氧基，炔基氧基，氨基，氨基羰基，氨基磺酰基，烷基磺酰基，碳环基和杂环基，其中∶

氨基、氨基羰基和氨基磺酰基任选被下列取代∶

(1)一或两个独立地选自下列的取代基：烷基，烯基和炔基，或，

(2)与氨基氮一起形成单环杂环基的两个取代基。

在一些实施方案中，R⁵选自卤代基，烷基，烯基，炔基，硝基，氰基，叠氮基，烷氧基，链烯氧基，炔基氧基，氨基，氨基羰基，氨基磺酰基，烷基磺酰基，碳环基和杂环基，其中∶

烷基、烯基、炔基、烷氧基、链烯氧基、炔基氧基、烷基磺酰基、碳环基和杂环基任选被至多三个独立地选自下列的取代基取代：卤代基，氧代，硝基，氰基，叠氮基，羟基，氨基，烷氧基，碳环基和杂环基，其中氨基任选被下列取代∶

(1)一或两个独立地选自下列的取代基：烷基，烯基，炔基，烷基羰基，烷基磺酰基，烷氧羰基，碳环基，杂环基，碳环基烷基和杂环基烷基，或

(2)与氨基氮一起形成单环杂环基的两个取代基。

在一些实施方案中，R⁵选自卤代基，C₁-C₄-烷基，C₂-C₄-烯基，C₂-C₄-炔基，氨基，C₁-C₄-烷基磺酰基，C₃-C₆-碳环基和5-6-员杂环基，其中∶

(a)氨基任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代：烷基，烯基，炔基和烷基磺酰基，

(b)C₁-C₄-烷基、C₂-C₄-烯基和C₂-C₄-炔基任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤代基，氧代，羟基，烷氧基和三甲基甲硅烷基，和

(c)C₃-C₆-碳环基和5-6-员杂环基任选被至多三个独立地选自下列的取代基取代：烷基，烯基，炔基，卤代基和氨基，其中∶

氨基任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代：烷基，烯基，炔基和烷基磺酰基。

在一些实施方案中，R⁵选自C₁-C₄-烷基，C₂-C₄-烯基，C₂-C₄-炔基，氨基，C₁-C₄-烷基磺酰基，C₃-C₆-碳环基和5-6-员杂环基，其中∶

(a)氨基任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代：烷基，烯基，炔基和烷基磺酰基，

(b)C₁-C₄-烷基、C₂-C₄-烯基和C₂-C₄-炔基任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤代基，氧代，羟基，烷氧基和三甲基甲硅烷基，和

(c)C₃-C₆-碳环基和5-6-员杂环基任选被至多三个独立地选自下列的取代基取代：烷基，烯基，炔基，卤代基和氨基，其中∶

氨基任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代：烷基，烯基，炔基和烷基磺酰基。

在一些实施方案中，R⁵选自卤代基，C₁-C₄-烷基，C₃-C₆-碳环基和5-6-员杂环基，其中∶

(a)C₁-C₄-烷基任选被至多三个独立地选自下列的取代基取代：卤代基，氧代，羟基，烷氧基和三甲基甲硅烷基，和

(b)C₃-C₆-碳环基和5-6-员杂环基任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代：烷基，卤代基和烷基磺酰氨基。

在一些实施方案中，R⁵选自卤代基，C₁-C₄-烷基，C₃-C₆-碳环基和5-6-员杂环基，其中∶

(a)C₁-C₄-烷基任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代：卤代基，氧代，羟基，烷氧基和三甲基甲硅烷基，和

(b)C₃-C₆-碳环基和5-6-员杂环基任选被选自下列的取代基取代：烷基，卤代基和烷基磺酰氨基。

在一些实施方案中，R⁵选自C₁-C₄-烷基，C₃-C₆-碳环基和5-6-员杂环基，其中∶

(a)C₁-C₄-烷基任选被至多三个独立地选自下列的取代基取代：卤代基，氧代，羟基，烷氧基和三甲基甲硅烷基，和

(b)C₃-C₆-碳环基和5-6-员杂环基任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代：烷基，卤代基和烷基磺酰氨基。

在一些实施方案中，R⁵选自卤代基，叔丁基，C₃-C₆-碳环基和5-6-员杂环基，其中∶

C₃-C₆-碳环基和5-6-员杂环基任选被选自下列的取代基取代：烷基，卤代基和烷基磺酰氨基。

在一些实施方案中，R⁵选自叔丁基，C₃-C₆-碳环基和5-6-员杂环基，其中∶

C₃-C₆-碳环基和5-6-员杂环基任选被选自下列的取代基取代：烷基，卤代基和烷基磺酰氨基。

在一些实施方案中，R⁵选自卤代基，烷基，卤代烷基，羧基烷基，羟烷基，烷基氧基烷基，三甲硅烷基炔基，烷基碳环基，碳环基，烷基杂环基，杂环基，卤代碳环基，烷基磺酰氨基和烷基磺酰基。

在一些实施方案中，R⁵选自卤代基，烷基，烯基，炔基，硝基，氰基，叠氮基，烷氧基，链烯氧基，炔基氧基，氨基，氨基羰基，氨基磺酰基，烷基磺酰基，碳环基和杂环基。

在一些实施方案中，R⁵选自卤代基，C₁-C₄-烷基，C₂-C₄-烯基，C₂-C₄-炔基，氨基，C₁-C₄-烷基磺酰基，C₃-C₆-碳环基和5-6-员杂环基。在一些这种实施方案中，R⁵选自卤代基，C₁-C₄-烷基，C₂-C₄-烯基，C₂-C₄-炔基，氨基，C₁-C₄-烷基磺酰基，C₆-碳环基和5-6-员杂环基。在其它这种实施方案中，R⁵选自卤代基，C₁-C₄-烷基，C₂-C₄-烯基，C₂-C₄-炔基，氨基，C₁-C₄-烷基磺酰基，苯基和5-6-员杂芳基。

在一些实施方案中，R⁵选自C₁-C₄-烷基，C₂-C₄-烯基，C₂-C₄-炔基，氨基，C₁-C₄-烷基磺酰基，C₃-C₆-碳环基和5-6-员杂环基。在一些这种实施方案中，R⁵选自C₁-C₄-烷基，C₂-C₄-烯基，C₂-C₄-炔基，氨基，C₁-C₄-烷基磺酰基，C₆-碳环基和5-6-员杂环基。在其它这种实施方案中，R⁵选自C₁-C₄-烷基，C₂-C₄-烯基，C₂-C₄-炔基，氨基，C₁-C₄-烷基磺酰基，苯基和5-6-员杂芳基。

在一些实施方案中，R⁵选自卤代基，C₁-C₄-烷基，C₃-C₆-碳环基和5-6-员杂环基。在一些这种实施方案中，R⁵选自卤代基，C₁-C₄-烷基，C₆-碳环基和5-6-员杂环基。在其它这种实施方案中，R⁵选自卤代基，C₁-C₄-烷基，苯基和5-6-员杂芳基。

在一些实施方案中，R⁵选自C₁-C₄-烷基，C₃-C₆-碳环基和5-6-员杂环基。在一些这种实施方案中，R⁵选自C₁-C₄-烷基，C₆-碳环基和5-6-员杂环基。在其它这种实施方案中，R⁵选自C₁-C₄-烷基，苯基和5-6-员杂芳基。

在一些实施方案中，R⁵选自卤代基，叔丁基，C₃-C₆-碳环基和5-6-员杂环基。在一些这种实施方案中，R⁵选自卤代基，叔丁基，C₆-碳环基和5-6-员杂环基。在其它这种实施方案中，R⁵选自卤代基，叔丁基，苯基和5-6-员杂芳基。

在一些实施方案中，R⁵选自叔丁基，C₃-C₆-碳环基和5-6-员杂环基。在一些这种实施方案中，R⁵选自叔丁基，C₆-碳环基和5-6-员杂环基。在其它这种实施方案中，R⁵选自叔丁基，苯基和5-6-员杂芳基。

在一些实施方案中，R⁵选自C₃-C₆-碳环基和5-6-员杂环基。在一些这种实施方案中，R⁵选自C₆-碳环基和5-6-员杂环基。在其它这种实施方案中，R⁵选自苯基和5-6-员杂芳基。

上述实施方案的合适碳环基包括，例如，环丙基和苯基。

上述实施方案的合适杂环基包括，例如，呋喃基，噻吩基和吡啶基。

在一些实施方案中，R⁵选自卤代基，烷基和烷氧基。

在一些实施方案中，R⁵是烷基。

在一些实施方案中，R⁵是叔丁基。

B6. 取代基R⁶

R⁶选自氢，羟基，烷基，烯基，炔基，烷氧基，链烯氧基，炔基氧基，烷基磺酰氧基，碳环基磺酰氧基，卤代烷基磺酰氧基和卤代基。

在一些实施方案中，R⁶选自氢，羟基，烷氧基和卤代基。在一些这种实施方案中，R⁶选自氢，羟基，烷氧基和氟。在其它这种实施方案中，R⁶选自氢，羟基，烷氧基和氟。在又其它的这种实施方案中，R⁶选自氢，羟基，烷氧基和氯。在又其它的这种实施方案中，R⁶选自氢，羟基，烷氧基和溴。在进一步的这种实施方案中，R⁶选自氢，羟基，烷氧基和碘。

在一些实施方案中，R⁶选自氢，羟基，甲氧基和卤代基。在一些这种实施方案中，R⁶选自氢，羟基，甲氧基和氟。在其它这种实施方案中，R⁶选自氢，羟基，甲氧基和氯。在又其它这种实施方案中，R⁶选自氢，羟基，甲氧基和溴。在进一步的这种实施方案中，R⁶选自氢，羟基，甲氧基和碘。

在一些实施方案中，R⁶选自氢，羟基和烷氧基。在一些这种实施方案中，R⁶选自氢，羟基，甲氧基和乙氧基。

在一些实施方案中，R⁶是氢。

在一些实施方案中，R⁶是羟基。

在一些实施方案中，R⁶是烷氧基。

在一些实施方案中，R⁶是甲氧基。

在一些实施方案中，R⁶是乙氧基。

B7. 取代基R⁷

R⁷选自氢，C₅-C₆-碳环基，5-6-员杂环基，稠合的二环碳环基和稠合的二环杂环基，其中C₅-C₆-碳环基、5-6-员杂环基、稠合的二环碳环基和稠合的二环杂环基任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：R^E，R^F，R^G，R^H，R^I，R^J和R^K，其中R^E、R^F、R^G、R^H、R^I、R^J和R^K如下所述。

在一些实施方案中，R⁷选自C₅-C₆-碳环基，5-6-员杂环基，稠合的二环碳环基和稠合的二环杂环基，其中每个这种取代基任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：R^E，R^F，R^G，R^H，R^I，R^J和R^K。在一些这种实施方案中，C₅-C₆-碳环基、5-6-员杂环基、稠合的二环碳环基和稠合的二环杂环基不被取代。在其它这种实施方案中，C₅-C₆-碳环基、5-6-员杂环基、稠合的二环碳环基和稠合的二环杂环基被选自下列的取代基取代：R^E，R^F，R^G，R^H，R^I，R^J和R^K。在其它这种实施方案中，C₅-C₆-碳环基、5-6-员杂环基、稠合的二环碳环基和稠合的二环杂环基被选自下列的取代基取代：R^E，R^F，R^I，R^J和R^K。在其它这种实施方案中，C₅-C₆-碳环基、5-6-员杂环基、稠合的二环碳环基和稠合的二环杂环基被选自下列的取代基取代：R^E，R^F和R^J。在其它这种实施方案中，C₅-C₆-碳环基、5-6-员杂环基、稠合的二环碳环基和稠合的二环杂环基被选自下列的取代基取代：R^F和R^J。在其它这种实施方案中，C₅-C₆-碳环基、5-6-员杂环基、稠合的二环碳环基和稠合的二环杂环基被R^J取代。在又其它这种实施方案中，C₅-C₆-碳环基、5-6-员杂环基、稠合的二环碳环基和稠合的二环杂环基被两个独立地选自下列的取代基取代：R^E，R^F，R^G，R^H，R^I，R^J和R^K。在又其它这种实施方案中，C₅-C₆-碳环基、5-6-员杂环基、稠合的二环碳环基和稠合的二环杂环基被两个独立地选自下列的取代基取代：R^E，R^F，R^I，R^J和R^K。在又其它这种实施方案中，C₅-C₆-碳环基、5-6-员杂环基、稠合的二环碳环基和稠合的二环杂环基被两个独立地选自下列的取代基取代：R^E，R^F和R^J。在又其它这种实施方案中，C₅-C₆-碳环基、5-6-员杂环基、稠合的二环碳环基和稠合的二环杂环基被两个独立地选自下列的取代基取代：R^F和R^J。在进一步的这种实施方案中，C₅-C₆-碳环基、5-6-员杂环基、稠合的二环碳环基和稠合的二环杂环基被三个独立地选自下列的取代基取代：R^E，R^F，R^G，R^H，R^I，R^J和R^K。在进一步的这种实施方案中，C₅-C₆-碳环基、5-6-员杂环基、稠合的二环碳环基和稠合的二环杂环基被三个独立地选自下列的取代基取代：R^E，R^F，R^I，R^J和R^K。在进一步的这种实施方案中，C₅-C₆-碳环基、5-6-员杂环基、稠合的二环碳环基和稠合的二环杂环基被三个独立地选自下列的取代基取代：R^E，R^F和R^J。在进一步的这种实施方案中，C₅-C₆-碳环基、5-6-员杂环基、稠合的二环碳环基和稠合的二环杂环基被三个独立地选自下列的取代基取代：R^F和R^J。在进一步的这种实施方案中，C₅-C₆-碳环基、5-6-员杂环基、稠合的二环碳环基和稠合的二环杂环基被一个、两个或三个独立地选自下列的取代基取代：R^E，R^F，R^G，R^H，R^I，R^J和R^K。在进一步的这种实施方案中，C₅-C₆-碳环基、5-6-员杂环基、稠合的二环碳环基和稠合的二环杂环基被一个、两个或三个独立地选自下列的取代基取代：R^E，R^F，R^I，R^J和R^K。在进一步的这种实施方案中，C₅-C₆-碳环基、5-6-员杂环基、稠合的二环碳环基和稠合的二环杂环基被一个、两个或三个独立地选自下列的取代基取代：R^E，R^F和R^J。在进一步的这种实施方案中，C₅-C₆-碳环基、5-6-员杂环基、稠合的二环碳环基和稠合的二环杂环基被一个、两个或三个独立地选自下列的取代基取代：R^F和R^J。

在一些实施方案中，R⁷选自C₅-C₆-碳环基和5-6-员杂环基，其中每个这种取代基任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：R^E，R^F，R^G，R^H，R^I，R^J和R^K。在一些这种实施方案中，C₅-C₆-碳环基和5-6-员杂环基不被取代。在其它这种实施方案中，C₅-C₆-碳环基和5-6-员杂环基被选自下列的取代基取代：R^E，R^F，R^G，R^H，R^I，R^J和R^K。在又其它这种实施方案中，C₅-C₆-碳环基和5-6-员杂环基被两个独立地选自下列的取代基取代：R^E，R^F，R^G，R^H，R^I，R^J和R^K。在进一步的这种实施方案中，C₅-C₆-碳环基和5-6-员杂环基被三个独立地选自下列的取代基取代：R^E，R^F，R^G，R^H，R^I，R^J和R^K。在进一步的这种实施方案中，C₅-C₆-碳环基和5-6-员杂环基被一个、两个或三个独立地选自下列的取代基取代：R^E，R^F，R^G，R^H，R^I，R^J和R^K。

在一些实施方案中，R⁷是任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代的C₅-C₆-碳环基：R^E，R^F，R^G，R^H，R^I，R^J和R^K。在一些这种实施方案中，C₅-C₆-碳环基不被取代。在其它这种实施方案中，C₅-C₆-碳环基被选自下列的取代基取代：R^E，R^F，R^G，R^H，R^I，R^J和R^K。在又其它这种实施方案中，C₅-C₆-碳环基被两个独立地选自下列的取代基取代：R^E，R^F，R^G，R^H，R^I，R^J和R^K。在进一步的这种实施方案中，C₅-C₆-碳环基被三个独立地选自下列的取代基取代：R^E，R^F，R^G，R^H，R^I，R^J和R^K。在进一步的这种实施方案中，C₅-C₆-碳环基被一个、两个或三个独立地选自下列的取代基取代：R^E，R^F，R^G，R^H，R^I，R^J和R^K。

在一些实施方案中，R⁷是任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代的5-6-员杂环基：R^E，R^F，R^G，R^H，R^I，R^J和R^K。在一些这种实施方案中，5-6-员杂环基不被取代。在其它这种实施方案中，5-6-员杂环基被选自下列的取代基取代：R^E，R^F，R^G，R^H，R^I，R^J和R^K。在又其它这种实施方案中，5-6-员杂环基被两个独立地选自下列的取代基取代：R^E，R^F，R^G，R^H，R^I，R^J和R^K。在进一步的这种实施方案中，5-6-员杂环基被三个独立地选自下列的取代基取代：R^E，R^F，R^G，R^H，R^I，R^J和R^K。在进一步的这种实施方案中，5-6-员杂环基被一个、两个或三个独立地选自下列的取代基取代：R^E，R^F，R^G，R^H，R^I，R^J和R^K。

在一些实施方案中，R⁷选自稠合的二环碳环基和稠合的二环杂环基，其中每个这种取代基任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：R^E，R^F，R^G，R^H，R^I，R^J和R^K。在一些这种实施方案中，稠合的二环碳环基和稠合的二环杂环基不被取代。在其它这种实施方案中，稠合的二环碳环基和稠合的二环杂环基被选自下列的取代基取代：R^E，R^F，R^G，R^H，R^I，R^J和R^K。在又其它这种实施方案中，稠合的二环碳环基和稠合的二环杂环基被两个独立地选自下列的取代基取代：R^E，R^F，R^G，R^H，R^I，R^J和R^K。在进一步的这种实施方案中，稠合的二环碳环基和稠合的二环杂环基被三个独立地选自下列的取代基取代：R^E，R^F，R^G，R^H，R^I，R^J和R^K。在进一步的这种实施方案中，稠合的二环碳环基和稠合的二环杂环基被一个、两个或三个独立地选自下列的取代基取代：R^E，R^F，R^G，R^H，R^I，R^J和R^K。

在一些实施方案中，R⁷是任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代的稠合的二环碳环基：R^E，R^F，R^G，R^H，R^I，R^J和R^K。在一些这种实施方案中，稠合的二环碳环基不被取代。在其它这种实施方案中，稠合的二环碳环基被选自下列的取代基取代：R^E，R^F，R^G，R^H，R^I，R^J和R^K。在又其它这种实施方案中，稠合的二环碳环基被两个独立地选自下列的取代基取代：R^E，R^F，R^G，R^H，R^I，R^J和R^K。在进一步的这种实施方案中，稠合的二环碳环基被三个独立地选自下列的取代基取代：R^E，R^F，R^G，R^H，R^I，R^J和R^K。在进一步的这种实施方案中，稠合的二环碳环基被一个、两个或三个独立地选自下列的取代基取代：R^E，R^F，R^G，R^H，R^I，R^J和R^K。

在一些实施方案中，R⁷是任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代的稠合的二环杂环基：R^E，R^F，R^G，R^H，R^I，R^J和R^K。在一些这种实施方案中，稠合的二环杂环基不被取代。在其它这种实施方案中，稠合的二环杂环基被选自下列的取代基取代：R^E，R^F，R^G，R^H，R^I，R^J和R^K。在又其它这种实施方案中，稠合的二环杂环基被两个独立地选自下列的取代基取代：R^E，R^F，R^G，R^H，R^I，R^J和R^K。在进一步的这种实施方案中，稠合的二环杂环基被三个独立地选自下列的取代基取代：R^E，R^F，R^G，R^H，R^I，R^J和R^K。在进一步的这种实施方案中，稠合的二环杂环基被一个、两个或三个独立地选自下列的取代基取代：R^E，R^F，R^G，R^H，R^I，R^J和R^K。

在一些上面的实施方案中，任选被取代的C₅-C₆-碳环基选自环戊基，环戊烯基，环戊二烯基，环己基，环己烯基，环已二烯基和苯基。在一些这种实施方案中，任选被取代的C₅-C₆-碳环基是苯基。

在一些上面的实施方案中，任选被取代的C₅-C₆-碳环基是C₅-碳环基。C₅-碳环基的例子包括环戊基，环戊烯基和环戊二烯基。

在其它上面的实施方案中，任选取代的C₅-C₆-碳环基是C₆-碳环基。C₆-碳环基的例子包括环己基，环己烯基，环已二烯基和苯基。

在一些上面的实施方案中，任选取代的5-6-员-杂环基选自：呋喃基，二氢呋喃基，四氢呋喃基，噻吩基(硫呋喃基)，二氢噻吩基，四氢噻吩基，吡咯基，吡咯啉基，吡咯烷基，唑基，二氢唑基，异唑基，二氢异唑基，唑烷基，异唑烷基，噻唑基，异噻唑基，噻唑啉基，异噻唑啉基，噻唑烷基，异噻唑烷基，咪唑基，咪唑烷基，吡唑基，吡唑啉基，吡唑烷基，氧硫杂环戊烯基，氧杂硫杂环戊烷基，三唑基，二唑基，呋咱基，四唑基，三唑基，二唑基，噻唑基，氧杂噻唑烷基，二氢二唑基，二唑烷基，吡喃基，二氢吡喃基，四氢吡喃基，吡啶基，二氢吡啶基，四氢吡啶基，哌啶基，二吖嗪基，吡嗪基，哒嗪基，嘧啶基，二氢吡嗪基，四氢吡嗪基，哌嗪基，三嗪基，二氢三嗪基，四氢三嗪基，三嗪烷基（triazinanyl），嗪基，二氢嗪基，吗啉基，噻嗪基，二氢噻嗪基，氧杂噻嗪烷基(oxathiazinanyl)，二嗪基，二氢二嗪基，氧杂二嗪烷基(oxadiazinanyl)，硫吡喃基，二氢硫代吡喃基和四氢硫吡喃基。

在一些上面的实施方案中，任选取代的5-6-员-杂环基是5-员杂环基。这种5-员杂环基的例子包括：呋喃基，二氢呋喃基，四氢呋喃基，噻吩基(硫呋喃基)，二氢噻吩基，四氢噻吩基，吡咯基，吡咯啉基，吡咯烷基，唑基，二氢唑基，异唑基，二氢异唑基，唑烷基，异唑烷基，噻唑基，异噻唑基，噻唑啉基，异噻唑啉基，噻唑烷基，异噻唑烷基，咪唑基，咪唑烷基，吡唑基，吡唑啉基，吡唑烷基，氧硫杂环戊烯基，氧杂硫杂环戊烷基，三唑基，二唑基，呋咱基，四唑基，三唑基，二唑基，噻唑基，氧杂噻唑烷基，二氢二唑基和二唑烷基。

在其它上面的实施方案中，任选取代的5-6-员-杂环基是6-员杂环基。6-员杂环基的例子包括：吡喃基，二氢吡喃基，四氢吡喃基，吡啶基，二氢吡啶基，四氢吡啶基，哌啶基，二吖嗪基，吡嗪基，哒嗪基，嘧啶基，二氢吡嗪基，四氢吡嗪基，哌嗪基，三嗪基(triazinyl)，二氢三嗪基，四氢三嗪基，三嗪烷基(triazinanyl)，嗪基，二氢嗪基，吗啉基，噻嗪基，二氢噻嗪基，氧杂噻嗪烷基，二嗪基，二氢二嗪基，氧杂二嗪烷基，硫吡喃基，二氢硫代吡喃基和四氢硫吡喃基。

在一些上面实施方案中，任选取代的稠合的二环碳环基选自：萘基，二氢萘基，四氢萘基，六氢萘基，八氢萘基，十氢萘基，茚基，二氢茚基，六氢茚基，八氢茚基，并环戊二烯基，八氢并环戊二烯基和六氢并环戊二烯基。在一些这种实施方案中，任选取代的稠合的二环碳环基选自萘基和二氢茚基。在一些这种实施方案中，任选取代的稠合的二环碳环基是萘基。在其它这种实施方案中，任选取代的稠合的二环碳环基是二氢茚基。在进一步的这种实施方案中，任选取代的稠合的二环碳环基是茚基。

在一些上面实施方案中，任选取代的稠合的二环杂环基选自：

，，,

，，,

，，,

，，,

，，,

，，,

，，，和

；

X¹、X²和X³独立地选自N和C(H)；

X⁴选自N(H)，O和S；

X⁵、X⁶和X⁷独立地选自N和C(H)；

X⁸选自N(H)，O和S；

X⁹选自N(H)，O和S；

X¹⁰、X¹¹、X¹²和X¹³独立地选自N和C(H)；

X¹⁴选自N(H)，O和S；

X¹⁵、X¹⁶、X¹⁷和X¹⁸独立地选自N和C(H)；

X¹⁹、X²⁰和X²¹中的一个或多个是N，剩余的一个或多个是C(H)；

X²²、X²³、X²⁴和X²⁵中的一个或多个是N，剩余的一个或多个是C(H)；

X²⁶、X²⁷和X²⁸中的一个或多个是N，剩余的一个或多个是C(H)；

X²⁹、X³⁰、X³¹和X³²中的一个或多个是N，剩余的一个或多个是C(H)；

X³³、X³⁴和X³⁵中的一个或多个是N，剩余的一个或多个是C(H)；

X³⁶、X³⁷、X³⁸和X³⁹中的一个或多个是N，其余的一个或多个是C(H)；

X⁴⁰、X⁴¹和X⁴²独立地选自N和C(H)；

X⁴³、X⁴⁴和X⁴⁵中的一个选自N(H)，O和S，其余的两个是C(H)₂；

X⁴⁶和X⁴⁷中的一个选自N(H)，O和S，另一个是C(H)₂；

X⁴⁸、X⁴⁹、X⁵⁰和X⁵¹独立地选自N和C(H)；

X⁵²、X⁵³和X⁵⁴独立地选自N和C(H)；

X⁵⁵选自N(H)，O和S；

X⁵⁶、X⁵⁷和X⁵⁸独立地选自N和C(H)；

X⁵⁹选自N(H)，O和S；

X⁶⁰选自N(H)，O和S；

X⁶¹、X⁶²、X⁶³和X⁶⁴独立地选自N和C(H)；

X⁶⁵选自N(H)，O和S；

X⁶⁶、X⁶⁷、X⁶⁸和X⁶⁹独立地选自N和C(H)；

X⁷⁰、X⁷¹和X⁷²中的一个或多个是N，其余的一个或多个是C(H)；

X⁷³、X⁷⁴、X⁷⁵和X⁷⁶中的一个或多个是N，其余的一个或多个是C(H)；和

X⁷⁷和X⁷⁸中的一个是N(H)，其余一个是C(H)₂。

在一些上面实施方案中，任选取代的稠合的二环杂环基选自：

，，,

，，,

，，,

，，,

，，,

，和 。

在一些上面实施方案中，任选取代的稠合的二环杂环基选自：

，，,

，，,

，，,

，和 。

在一些上面实施方案中，X¹、X²和X³是C(H)。

在一些上面实施方案中，X⁵、X⁶和X⁷是C(H)。

在一些上面实施方案中，X¹⁰、X¹¹、X¹²和X¹³是C(H)。

在一些上面实施方案中，X¹⁵、X¹⁶、X¹⁷和X¹⁸是C(H)。

在一些上面实施方案中，X¹⁹、X²⁰和X²¹中的一个是N。

在一些上面实施方案中，X²²、X²³、X²⁴和X²⁵中的一个是N。

在一些上面实施方案中，X²⁶、X²⁷和X²⁸中的一个是N，X²⁹、X³⁰、X³¹和X³²中的一个是N。

在一些上面实施方案中，X⁴⁰、X⁴¹和X⁴²是C(H)。

在一些上面实施方案中，X⁴⁸、X⁴⁹、X⁵⁰和X⁵¹是C(H)。

在一些上面实施方案中，X⁵²、X⁵³和X⁵⁴是C(H)。

在一些上面实施方案中，X⁵⁶、X⁵⁷和X⁵⁸是C(H)。

在一些上面实施方案中，X⁶¹、X⁶²、X⁶³和X⁶⁴是C(H)。

在一些上面实施方案中，X⁶⁶、X⁶⁷、X⁶⁸和X⁶⁹是C(H)。

在一些上面实施方案中，X⁷⁰、X⁷¹和X⁷²中的一个或多个是N，其余的一个或多个是C(H)。

在一些上面实施方案中，X⁷³、X⁷⁴、X⁷⁵和X⁷⁶中的一个或多个是N，其余的一个或多个是C(H)。

在一些实施方案中，R⁷是氢。

B8. 取代基R^E

每个R^E独立地选自卤代基，硝基，羟基，氧代，羧基，氰基，氨基，亚氨基，叠氮基和醛基，其中氨基任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代：烷基，烯基和炔基。

在一些实施方案中，每个R^E独立地选自卤代基，硝基，羟基，氧代，羧基，氨基，亚氨基和醛基，其中氨基任选被一或两个独立地选自烷基的取代基取代。

在一些实施方案中，每个R^E独立地选自卤代基，硝基，羟基，氧代，羧基，氨基，亚氨基，醛基和烷基氨基。

在一些实施方案中，每个R^E独立地选自氯，氟，硝基，羟基，氧代，羧基，氨基，亚氨基，醛基和烷基氨基。

在一些实施方案中，每个R^E独立地选自卤代基，硝基，羟基，氧代，羧基，氰基，氨基，亚氨基和叠氮基。在一些这种实施方案中，每个R^E是卤代基。在其它这种实施方案中，每个R^E是硝基。在又其它这种实施方案中，每个R^E是羟基。在又其它这种实施方案中，每个R^E是氧代。在又其它这种实施方案中，每个R^E是羧基。在又其它这种实施方案中，每个R^E是氰基。在又其它这种实施方案中，每个R^E是氨基。在又进一步的这种实施方案中，每个R^E是亚氨基。在又进一步的这种实施方案中，每个R^E是叠氮基。

在一些实施方案中，每个R^E独立地选自卤代基，硝基，羟基，氧代，羧基，氰基，氨基和亚氨基。

B9. 取代基R^F

每个R^F独立地选自烷基，烯基和炔基，其中∶

每个这种取代基任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：羧基，羟基，卤代基，氨基，亚氨基，硝基，叠氮基，氧代，氨基磺酰基，烷基磺酰基，烷氧羰基，链烯基氧基羰基，炔氧基羰基，烷基羰基氧基，烯基羰基氧基，炔基羰基氧基，烷氧基，链烯氧基，炔基氧基，碳环基，杂环基，氰基和氨基羰基，其中∶

氨基、亚氨基、氨基磺酰基、氨基羰基、碳环基和杂环基任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代：烷基，烯基，炔基，烷基磺酰基，链烯基磺酰基，炔基磺酰基，烷基磺酰氨基，羟基和烷氧基，

其中∶

烷基磺酰氨基的氨基部分任选被选自下列的取代基取代：烷基，烯基和炔基。

在一些实施方案中，每个R^F独立地选自烷基，烯基和炔基，其中∶

每个这种取代基任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：羧基，羟基，卤代基，氨基，亚氨基，硝基，叠氮基，氧代，氨基磺酰基，烷基磺酰基，烷氧羰基，链烯基氧基羰基，炔氧基羰基，烷基羰基氧基，烯基羰基氧基，炔基羰基氧基，烷氧基，链烯氧基，炔基氧基，碳环基，杂环基，氰基和氨基羰基，其中∶

氨基、亚氨基、氨基磺酰基和氨基羰基任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代：烷基，烯基，炔基，烷基磺酰基，链烯基磺酰基，炔基磺酰基和烷基磺酰氨基，

其中∶

烷基磺酰氨基的氨基部分任选被选自下列的取代基取代：烷基，烯基和炔基。

在一些上面实施方案中，每个R^F独立地选自烷基，炔基和炔基，其中这种取代基不被取代。

在一些实施方案中，每个R^F独立地选自烷基，烯基和炔基，其中∶

每个这种取代基任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代：羧基，羟基，卤代基，氨基，亚氨基，硝基，氧代，氨基磺酰基，烷基磺酰基，烷氧羰基，烷基羰基氧基，烷氧基，碳环基，杂环基，氰基和氨基羰基，其中∶

氨基、亚氨基、氨基磺酰基和氨基羰基任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代：烷基，烷基磺酰基和烷基磺酰氨基，

其中∶

烷基磺酰氨基的氨基部分任选被烷基取代。

在一些实施方案中，每个R^F是独立地选择的任选被选自下列的取代基取代的烷基：羧基，羟基，卤代基，氨基，亚氨基，硝基，氧代，氨基磺酰基，烷基磺酰基，烷氧羰基，烷基羰基氧基，烷氧基，碳环基，杂环基，氰基和氨基羰基，其中∶

氨基、亚氨基、氨基磺酰基和氨基羰基任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代：烷基，烷基磺酰基和烷基磺酰氨基，其中∶

烷基磺酰氨基的氨基部分任选被烷基取代。

在一些实施方案中，每个R^F是是独立地选择的任选被选自下列的取代基取代的烷基：羧基，卤代基，氨基，亚氨基和氨基磺酰基，其中∶

氨基、亚氨基和氨基磺酰基任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代：烷基，烷基磺酰基和烷基磺酰氨基。

在一些实施方案中，每个R^F是独立地选择的任选被氨基取代的烷基，其中该氨基任选被烷基磺酰基取代。

在一些实施方案中，每个R^F是独立地选择的被氨基取代的烷基，其中该氨基被烷基磺酰基取代。在一些这种实施方案中，每个R^F是甲基磺酰基氨甲基。

在一些实施方案中，每个R^F独立地选自烷基，烯基和炔基，其中∶

每个这种取代基任选被一个、两个或三个独立地选自下列的取代基取代：羧基，羟基，卤代基，氨基，亚氨基，硝基，叠氮基，氧代，氨基磺酰基，烷基磺酰基，烷氧羰基，链烯基氧基羰基，炔氧基羰基，烷基羰基氧基，烯基羰基氧基，炔基羰基氧基，烷氧基，链烯氧基，炔基氧基，碳环基，杂环基，氰基和氨基羰基。

在一些实施方案中，每个R^F独立地选自被一个或多个独立地选自下列的取代基取代的烷基：羧基，羟基，卤代基，氨基，亚氨基，硝基，叠氮基，氧代，氨基磺酰基，烷基磺酰基，烷氧羰基，链烯基氧基羰基，炔氧基羰基，烷基羰基氧基，烯基羰基氧基，炔基羰基氧基，烷氧基，链烯氧基，炔基氧基，碳环基，杂环基，氰基和氨基羰基。

B10. 取代基R^G

每个R^G独立地选自碳环基和杂环基，其中∶

每个这种取代基任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：烷基，烯基，炔基，羧基，羟基，卤代基，氨基，硝基，叠氮基，氧代，氨基磺酰基，烷氧羰基，链烯基氧基羰基，炔氧基羰基，烷基羰基氧基，烯基羰基氧基，炔基羰基氧基，烷氧基，链烯氧基，炔基氧基，碳环基，杂环基，氰基和氨基羰基，其中∶

氨基、氨基磺酰基和氨基羰基任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代：烷基，烯基，炔基，烷基磺酰基，链烯基磺酰基和炔基磺酰基。

在一些上面实施方案中，每个R^G独立地选自碳环基和杂环基，其中这种取代基不被取代。

在一些实施方案中，每个R^G独立地选自碳环基和杂环基，其中∶

每个这种取代基任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代：烷基，羧基，羟基，卤代基，氨基，硝基，氧代，氨基磺酰基，烷氧羰基，烷基羰基氧基，烷氧基，碳环基，杂环基，氰基和氨基羰基，其中∶

氨基、氨基磺酰基和氨基羰基任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代：烷基和烷基磺酰基。

在一些上面实施方案中，碳环基是C₃-C₆-碳环基。

在一些上面实施方案中，杂环基是5-6-员杂环基。

B11. 取代基R^H

每个R^H独立地选自烷氧基，链烯氧基，炔基氧基，烷基磺酰氧基，烯基磺酰氧基和炔基磺酰氧基，其中∶

每个这种取代基任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：羧基，羟基，卤代基，氨基，硝基，叠氮基，氧代，氨基磺酰基，烷氧羰基，链烯基氧基羰基，炔氧基羰基，烷基羰基氧基，烯基羰基氧基，炔基羰基氧基，烷氧基，链烯氧基，炔基氧基，碳环基，杂环基，氰基和氨基羰基，其中∶

氨基、氨基磺酰基和氨基羰基任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代：烷基，烯基，炔基，烷基磺酰基，链烯基磺酰基和炔基磺酰基。

在一些上面实施方案中，每个R^H独立地选自烷氧基，链烯氧基，炔基氧基，烷基磺酰氧基，烯基磺酰氧基和炔基磺酰氧基，其中这种取代基不被取代。

在一些实施方案中，每个R^H独立地选自烷氧基和烷基磺酰氧基，其中∶

每个这种取代基任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代：羧基，羟基，卤代基，氨基，硝基，氧代，氨基磺酰基，烷氧羰基，烷基羰基氧基，烷氧基，碳环基，杂环基，氰基和氨基羰基，其中∶

氨基、氨基磺酰基和氨基羰基任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代：烷基和烷基磺酰基。

在一些实施方案中，每个R^H独立地选自烷氧基和烷基磺酰氧基，其中∶

每个这种取代基任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代：羧基，羟基，卤代基，氨基，硝基，氧代，氨基磺酰基，烷氧羰基，烷基羰基氧基，烷氧基，氰基和氨基羰基，其中∶

氨基、氨基磺酰基和氨基羰基任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代：烷基和烷基磺酰基。

在一些实施方案中，每个R^H独立地选自烷氧基和烷基磺酰氧基，其中∶

每个这种取代基任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代：羧基，羟基，卤代基，氨基，硝基，氧代，氨基磺酰基，烷氧羰基，烷基羰基氧基，烷氧基，氰基和氨基羰基。

在一些实施方案中，每个R^H独立地选自烷氧基。

在一些实施方案中，每个R^H独立地选自烷基磺酰氧基。

B12. 取代基R^I

每个R^I独立地选自烷基羰基，链烯基羰基，炔基羰基，氨基羰基，烷氧羰基，碳环基羰基和杂环基羰基，其中∶

(a)烷基羰基、链烯基羰基和炔基羰基任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：羧基，羟基，卤代基，氨基，硝基，叠氮基，氧代，氨基磺酰基，烷氧羰基，链烯基氧基羰基，炔氧基羰基，烷基羰基氧基，烯基羰基氧基，炔基羰基氧基，烷氧基，链烯氧基，炔基氧基，碳环基，杂环基，氰基和氨基羰基，和

(b)氨基羰基任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代：烷基，烯基，炔基，烷基氧基烷基，碳环基，杂环基，烷基磺酰基和烷基磺酰氨基，其中∶

碳环基和杂环基任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代：卤代基，烷基和氧代。

在一些实施方案中，每个R^I独立地选自烷基羰基，链烯基羰基，炔基羰基，氨基羰基，烷氧羰基，碳环基羰基和杂环基羰基，其中这种取代基不被取代。

在一些实施方案中，每个R^I独立地选自烷基羰基，氨基羰基，烷氧羰基，碳环基羰基和杂环基羰基，其中∶

(a)烷基羰基任选被选自下列的取代基取代：羧基，羟基，卤代基，氨基，硝基，氧代，氨基磺酰基，烷氧羰基，烷基羰基氧基，烷氧基和氨基羰基，和

(b)氨基羰基任选被选自下列的取代基取代：烷基，烷基氧基烷基，烷基磺酰基和烷基磺酰氨基。

在一些实施方案中，每个R^I独立地选自烷基羰基和氨基羰基，其中∶

氨基羰基任选被选自下列的取代基取代：烷基，烷基氧基烷基，烷基磺酰基和烷基磺酰氨基。

在一些实施方案中，每个R^I独立地选自烷基羰基，链烯基羰基，炔基羰基和氨基羰基，其中∶

(a)烷基羰基、链烯基羰基和炔基羰基任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：羧基，羟基，卤代基，氨基，硝基，叠氮基，氧代，氨基磺酰基，烷氧羰基，链烯基氧基羰基，炔氧基羰基，烷基羰基氧基，烯基羰基氧基，炔基羰基氧基，烷氧基，链烯氧基，炔基氧基，碳环基，杂环基，氰基和氨基羰基，和

(b)氨基羰基任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代：烷基，烯基，炔基和烷基磺酰氨基。

在一些上面实施方案中，每个R^I独立地选自烷基羰基，链烯基羰基，炔基羰基，和氨基羰基，其中这种取代基不被取代。

在一些实施方案中，每个R^I独立地选自烷基羰基和氨基羰基，其中∶

(a)烷基羰基任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代：羧基，羟基，卤代基，氨基，硝基，叠氮基，氧代，氨基磺酰基，烷氧羰基，烷基羰基氧基，烷氧基，碳环基，杂环基，氰基和氨基羰基，和

(b)氨基羰基任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代：烷基和烷基磺酰氨基。

在一些实施方案中，每个R^I独立地选自烷基羰基和氨基羰基，其中∶

(a)烷基羰基任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代：羧基，羟基，卤代基，氨基，硝基，氧代，氨基磺酰基，烷氧羰基，烷基羰基氧基，烷氧基，氰基和氨基羰基，和

(b)氨基羰基任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代：烷基和烷基磺酰氨基。

在一些实施方案中，每个R^I独立地选自烷基羰基和氨基羰基，其中∶

烷基羰基任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代：羧基，羟基，卤代基，氨基，硝基，叠氮基，氧代，氨基磺酰基，烷氧羰基，烷基羰基氧基，烷氧基，碳环基，杂环基，氰基和氨基羰基。

在一些实施方案中，每个R^I独立地选自烷基羰基。

在一些实施方案中，每个R^I独立地选自氨基羰基。

B13. 取代基R^J

每个R^J独立地选自碳环基磺酰氨基，杂环基磺酰氨基，烷基羰基氨基，链烯基羰基氨基，炔基羰基氨基，烷基氧基羰基氨基，链烯氧基羰基氨基，炔基氧基羰基氨基，烷基磺酰氨基，烯基磺酰氨基，炔基磺酰氨基，氨基羰基氨基，烷氧基羰基氨基亚氨基，烷基磺酰氨基亚氨基，烯基磺酰氨基亚氨基和炔基磺酰氨基亚氨基，其中∶

(a)这种取代基的氨基部分任选被独立地选自下列的取代基取代：碳环基烷基，杂环基烷基，烷基羰基氧基，氨基羰基烷基，烷基，烯基，炔基，烷基羰基，链烯基羰基，炔基羰基，烷氧羰基，烷氧基烷氧羰基，烷基羰基氧基烷基和烷基磺酰基，其中∶

(1)碳环基烷基的碳环基部分和杂环基烷基的杂环基部分任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：烷基，烯基，炔基，羧基，羟基，烷氧基，链烯氧基，炔基氧基，卤代基，硝基，氰基，叠氮基，氧代和氨基，和

(2)氨基羰基烷基的氨基部分任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代：烷基，烯基和炔基，

(b)这种取代基的烷基、烯基和炔基部分任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：羧基，卤代基，氧代，氨基，烷氧羰基，烷基羰基氧基，羟基，烷氧基，碳环基，杂环基和氰基，其中∶

氨基任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代：烷基，烯基，炔基，烷氧基，链烯氧基和炔基氧基，其中∶

烷基任选被一个或多个羟基取代；

(c)这种取代基的碳环基和杂环基部分任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：烷基，烯基，炔基，羧基，羟基，烷氧基，链烯氧基，炔基氧基，卤代基，硝基，氰基，叠氮基和氨基，其中∶

氨基任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代：烷基，烯基和炔基。

在一些实施方案中，每个R^J独立地选自碳环基磺酰氨基，杂环基磺酰氨基，烷基羰基氨基，链烯基羰基氨基，炔基羰基氨基，烷基氧基羰基氨基，链烯氧基羰基氨基，炔基氧基羰基氨基，烷基磺酰氨基，烯基磺酰氨基，炔基磺酰氨基，氨基羰基氨基，烷基磺酰氨基亚氨基，烯基磺酰氨基亚氨基和炔基磺酰氨基亚氨基，其中∶

(a)这种取代基的氨基部分任选被独立地选自下列的取代基取代：碳环基烷基，杂环基烷基，烷基羰基氧基，氨基羰基烷基，烷基，烯基，炔基，烷基羰基，链烯基羰基，炔基羰基，烷氧羰基，烷氧基烷氧羰基，烷基羰基氧基烷基和烷基磺酰基，其中∶

(1)碳环基烷基的碳环基部分和杂环基烷基的杂环基部分任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：烷基，烯基，炔基，羧基，羟基，烷氧基，链烯氧基，炔基氧基，卤代基，硝基，氰基，叠氮基，氧代和氨基，和

(2)氨基羰基烷基的氨基部分任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代：烷基，烯基和炔基，

(b)这种取代基的烷基、烯基和炔基部分任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：羧基，卤代基，氧代，氨基，烷氧羰基，烷基羰基氧基，羟基，烷氧基，碳环基，杂环基和氰基，其中∶

氨基任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代：烷基，烯基，炔基，烷氧基，链烯氧基和炔基氧基，其中∶

烷基任选被一个或多个羟基取代；

(c)这种取代基的碳环基和杂环基部分任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：烷基，烯基，炔基，羧基，羟基，烷氧基，链烯氧基，炔基氧基，卤代基，硝基，氰基，叠氮基和氨基，其中∶

氨基任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代：烷基，烯基和炔基；和

在一些上面实施方案中，每个R^J独立地选自碳环基磺酰氨基，杂环基磺酰氨基，烷基羰基氨基，链烯基羰基氨基，炔基羰基氨基，烷基氧基羰基氨基，链烯氧基羰基氨基，炔基氧基羰基氨基，烷基磺酰氨基，烯基磺酰氨基，炔基磺酰氨基，氨基羰基氨基，烷基磺酰氨基亚氨基，烯基磺酰氨基亚氨基和炔基磺酰氨基亚氨基，其中这种取代基不被取代。

在一些实施方案中，每个R^J独立地选自碳环基磺酰氨基，杂环基磺酰氨基，烷基羰基氨基，烷基氧基羰基氨基，烷基磺酰氨基，氨基羰基氨基和烷基磺酰氨基亚氨基，其中∶

(a)这种取代基的氨基部分任选被独立地选自下列的取代基取代：碳环基烷基，杂环基烷基，烷基羰基氧基，氨基羰基烷基，烷基，烷基羰基，烷氧羰基，烷氧基烷氧羰基，烷基羰基氧基烷基和烷基磺酰基，其中∶

(1)碳环基烷基的碳环基部分和杂环基烷基的杂环基部分任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代：烷基，羧基，羟基，烷氧基，卤代基，硝基，氰基，氧代和氨基，和

(2)氨基羰基烷基的氨基部分任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代：烷基，烯基和炔基，

(b)这种取代基的烷基部分任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代：羧基，卤代基，氧代，氨基，烷氧羰基，烷基羰基氧基，羟基，烷氧基，碳环基，杂环基和氰基，其中∶

氨基任选被一或两个独立地选自烷基和烷氧基的取代基取代，其中∶

烷基任选被一个或多个羟基取代；

(c)这种取代基的碳环基和杂环基部分任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代：烷基，羧基，羟基，烷氧基，卤代基，硝基，氰基和氨基，其中∶

氨基任选被一或两个独立地选自烷基的取代基取代。

在一些实施方案中，每个R^J独立地选自碳环基磺酰氨基，杂环基磺酰氨基，烷基磺酰氨基和烷基磺酰氨基亚氨基，其中∶

(a)这种取代基的氨基部分任选被独立地选自下列的取代基取代：碳环基烷基，杂环基烷基，烷基羰基氧基，氨基羰基烷基，烷基，烷基羰基，烷氧羰基，烷氧基烷氧羰基，烷基羰基氧基烷基和烷基磺酰基，其中∶

(1)碳环基烷基的碳环基部分和杂环基烷基的杂环基部分任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代：烷基，羧基，羟基，烷氧基，卤代基，硝基，氰基，氧代和氨基，和

(2)氨基羰基烷基的氨基部分任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代：烷基，烯基和炔基，

(b)这种取代基的烷基部分任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代：羧基，卤代基，氧代，氨基，烷氧羰基，烷基羰基氧基，羟基，烷氧基，碳环基，杂环基和氰基，其中∶

氨基任选被一或两个独立地选自烷基和烷氧基的取代基取代，其中∶

烷基任选被一个或多个羟基取代；

(c)这种取代基的碳环基和杂环基部分任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代：烷基，羧基，羟基，烷氧基，卤代基，硝基，氰基和氨基，其中∶

氨基任选被一或两个独立地选自烷基的取代基取代。

在一些实施方案中，每个R^J独立地选自碳环基磺酰氨基，杂环基磺酰氨基，烷基磺酰氨基和烷基磺酰氨基亚氨基，其中∶

这种取代基的氨基部分任选被独立地选自下列的取代基取代：碳环基烷基，杂环基烷基，烷基羰基氧基，氨基羰基烷基，烷基，烷基羰基，烷氧羰基，烷氧基烷氧羰基，烷基羰基氧基烷基和烷基磺酰基，其中∶

(1)碳环基烷基的碳环基部分和杂环基烷基的杂环基部分任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代：烷基，羧基，羟基，烷氧基，卤代基，硝基，氰基，氧代和氨基，和

(2)氨基羰基烷基的氨基部分任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代：烷基，烯基和炔基。

在一些实施方案中，每个R^J独立地选自碳环基磺酰氨基，杂环基磺酰氨基，烷基磺酰氨基和烷基磺酰氨基亚氨基，其中∶

烷基磺酰氨基和烷基磺酰氨基亚氨基的烷基部分任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代：羧基，卤代基，氧代，氨基，烷氧羰基，烷基羰基氧基，羟基，烷氧基，碳环基，杂环基和氰基，其中∶

氨基任选被一或两个独立地选自烷基和烷氧基的取代基取代，其中∶

烷基任选被一个或多个羟基取代。

在一些实施方案中，每个R^J独立地选自碳环基磺酰氨基，杂环基磺酰氨基，烷基磺酰氨基和烷基磺酰氨基亚氨基，其中∶

这种取代基的碳环基和杂环基部分任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代：烷基，羧基，羟基，烷氧基，卤代基，硝基，氰基和氨基。

在一些实施方案中，每个R^J独立地选自碳环基磺酰氨基和杂环基磺酰氨基，其中∶

这种取代基的碳环基和杂环基部分任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代：烷基，羧基，羟基，烷氧基，卤代基，硝基，氰基和氨基。

在一些实施方案中，每个R^J独立地选自烷基磺酰氨基，烯基磺酰氨基，炔基磺酰氨基和烷基磺酰氨基亚氨基，其中∶

(a)这种取代基的氨基部分任选被独立地选自下列的取代基取代：碳环基烷基，杂环基烷基，烷基羰基氧基，氨基羰基烷基，烷基，烷基羰基，烷氧羰基，烷氧基烷氧羰基，烷基羰基氧基烷基和烷基磺酰基，其中∶

(1)碳环基烷基的碳环基部分和杂环基烷基的杂环基部分任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代：烷基，羧基，羟基，烷氧基，卤代基，硝基，氰基，氧代和氨基，和

(2)氨基羰基烷基的氨基部分任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代：烷基，烯基和炔基，

(b)这种取代基的烷基、烯基和炔基部分任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代：羧基，卤代基，氧代，氨基，烷氧羰基，烷基羰基氧基，羟基，烷氧基，碳环基，杂环基和氰基，其中∶

氨基任选被一或两个独立地选自烷基和烷氧基的取代基取代，其中∶

烷基任选被一个或多个羟基取代。

在一些实施方案中，每个R^J是独立地选择的烷基磺酰氨基，其中∶

(a)烷基磺酰氨基的氨基部分任选被一个独立地选自下列的取代基取代：碳环基烷基，杂环基烷基，烷基羰基氧基，氨基羰基烷基，烷基，烷基羰基，烷氧羰基，烷氧基烷氧羰基，烷基羰基氧基烷基和烷基磺酰基，其中∶

(1)碳环基烷基的碳环基部分和杂环基烷基的杂环基部分任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代：烷基，羧基，羟基，烷氧基，卤代基，硝基，氰基，氧代和氨基，和

(2)氨基羰基烷基的氨基部分任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代：烷基，烯基和炔基，

(b)烷基磺酰氨基的烷基部分任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代：羧基，卤代基，氧代，氨基，烷氧羰基，烷基羰基氧基，羟基，烷氧基，碳环基，杂环基和氰基，其中∶

氨基任选被一或两个独立地选自烷基和烷氧基的取代基取代，其中∶

烷基任选被一个或多个羟基取代。

在一些实施方案中，每个R^J是独立地选择的烷基磺酰氨基，其中∶

烷基磺酰氨基的氨基部分任选被独立地选自下列的取代基取代：碳环基烷基，杂环基烷基，烷基羰基氧基，氨基羰基烷基，烷基，烷基羰基，烷氧羰基，烷氧基烷氧羰基，烷基羰基氧基烷基和烷基磺酰基，其中∶

(1)碳环基烷基的碳环基部分和杂环基烷基的杂环基部分任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代：烷基，羧基，羟基，烷氧基，卤代基，硝基，氰基，氧代和氨基，和

(2)氨基羰基烷基的氨基部分任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代：烷基，烯基和炔基。

在一些实施方案中，每个R^J是独立地选择的烷基磺酰氨基，其中∶

烷基磺酰氨基的氨基部分任选被独立地选自下列的取代基取代：碳环基烷基，杂环基烷基，烷基羰基氧基，氨基羰基烷基，烷基，烷基羰基，烷氧羰基，烷氧基烷氧羰基，烷基羰基氧基烷基和烷基磺酰基。

在一些实施方案中，每个R^J是独立地选择的烷基磺酰氨基，其中∶

烷基磺酰氨基的烷基部分任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代：羧基，卤代基，氧代，氨基，烷氧羰基，烷基羰基氧基，羟基，烷氧基，碳环基，杂环基和氰基，其中∶

氨基任选被一或两个独立地选自烷基和烷氧基的取代基取代，其中∶

烷基任选被一个或多个羟基取代。

在一些实施方案中，每个R^J是独立地选择的烷基磺酰氨基，其中∶

烷基磺酰氨基的烷基部分任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代：羧基，卤代基，氧代，氨基，烷氧羰基，烷基羰基氧基，羟基，烷氧基，碳环基，杂环基和氰基。

在一些实施方案中，每个R^J是独立地选择的烷基磺酰氨基。在一些这种实施方案中，每个R^J是甲基磺酰氨基。

在一些实施方案中，每个R^J是独立地选择的烷基磺酰氨基亚氨基，其中∶

(a)烷基磺酰氨基亚氨基的氨基部分任选被独立地选自下列的取代基取代：碳环基烷基，杂环基烷基，烷基羰基氧基，氨基羰基烷基，烷基，烷基羰基，烷氧羰基，烷氧基烷氧羰基，烷基羰基氧基烷基和烷基磺酰基，其中∶

(1)碳环基烷基的碳环基部分和杂环基烷基的杂环基部分任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代：烷基，羧基，羟基，烷氧基，卤代基，硝基，氰基，氧代和氨基，和

(2)氨基羰基烷基的氨基部分任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代：烷基，烯基和炔基，

(b)烷基磺酰氨基亚氨基的烷基部分任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代：羧基，卤代基，氧代，氨基，烷氧羰基，烷基羰基氧基，羟基，烷氧基，碳环基，杂环基和氰基，其中∶

氨基任选被一或两个独立地选自烷基和烷氧基的取代基取代，其中∶

烷基任选被一个或多个羟基取代。

在一些实施方案中，每个R^J是独立地选择的烷基磺酰氨基亚氨基，其中∶

烷基磺酰氨基亚氨基的氨基部分任选被一个独立地选自下列的取代基取代：碳环基烷基，杂环基烷基，烷基羰基氧基，氨基羰基烷基，烷基，烷基羰基，烷氧羰基，烷氧基烷氧羰基，烷基羰基氧基烷基和烷基磺酰基，其中∶

(1)碳环基烷基的碳环基部分和杂环基烷基的杂环基部分任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代：烷基，羧基，羟基，烷氧基，卤代基，硝基，氰基，氧代和氨基，和

(2)氨基羰基烷基的氨基部分任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代：烷基，烯基和炔基。

在一些实施方案中，每个R^J是独立地选择的烷基磺酰氨基亚氨基，其中∶

烷基磺酰氨基亚氨基的氨基部分任选被独立地选自下列的取代基取代：碳环基烷基，杂环基烷基，烷基羰基氧基，氨基羰基烷基，烷基，烷基羰基，烷氧羰基，烷氧基烷氧羰基，烷基羰基氧基烷基和烷基磺酰基。

在一些实施方案中，每个R^J是独立地选择的烷基磺酰氨基亚氨基，其中∶

烷基磺酰氨基亚氨基的烷基部分任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代：羧基，卤代基，氧代，氨基，烷氧羰基，烷基羰基氧基，羟基，烷氧基，碳环基，杂环基和氰基，其中∶

氨基任选被一或两个独立地选自烷基和烷氧基的取代基取代，其中∶

烷基任选被一个或多个羟基取代。

在一些实施方案中，每个R^J是独立地选择的烷基磺酰氨基亚氨基，其中∶

烷基磺酰氨基亚氨基的烷基部分任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代：羧基，卤代基，氧代，氨基，烷氧羰基，烷基羰基氧基，羟基，烷氧基，碳环基，杂环基和氰基。

在一些实施方案中，每个R^J是独立地选择的烷基磺酰氨基亚氨基。在一些这种实施方案中，每个R^J是甲基磺酰基氨基亚氨基。

在一些实施方案中，每个R^J独立地选自烷基羰基氨基和烷基氧基羰基氨基，其中∶

这种取代基的烷基部分任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代：羧基，卤代基，氧代，氨基，烷氧羰基，烷基羰基氧基，羟基，烷氧基，碳环基，杂环基和氰基。

B14. 取代基R^K

每个R^K独立地选自氨基磺酰基，烷基磺酰基，链烯基磺酰基和炔基磺酰基，其中∶

(a)烷基磺酰基、链烯基磺酰基和炔基磺酰基任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：羧基，羟基，卤代基，氨基，硝基，叠氮基，氧代，氨基磺酰基，烷氧羰基，链烯基氧基羰基，炔氧基羰基，烷基羰基氧基，烯基羰基氧基，炔基羰基氧基，烷氧基，链烯氧基，炔基氧基，碳环基，杂环基，氰基和氨基羰基，其中∶

氨基、氨基磺酰基和氨基羰基任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代：烷基，烯基和炔基；和

(b)氨基磺酰基任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代：烷基，烯基和炔基。

在一些上面实施方案中，每个R^K独立地选自氨基磺酰基，烷基磺酰基，链烯基磺酰基和炔基磺酰基，其中这种取代基不被取代。

在一些实施方案中，每个R^K独立地选自氨基磺酰基和烷基磺酰基，其中∶

(a)烷基磺酰基任选被一或两个独立地选自下列的独立地取代：羧基，羟基，卤代基，氨基，硝基，氧代，氨基磺酰基，烷氧羰基，烷基羰基氧基，烷氧基，碳环基，杂环基，氰基和氨基羰基；和

(b)氨基磺酰基任选被一或两个独立地选自烷基的取代基取代。

在一些实施方案中，每个R^K独立地选自氨基磺酰基和烷基磺酰基。

C. 式 (I) 化合物的实施方案

上面已经讨论了取代基R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R^E、R^F、R^G、R^H、R^I、R^J和R^K的各种实施方案。可以将这些取代基实施方案组合，形成式(I)化合物的各种实施方案。由上面讨论的取代基组合形成的式(I)化合物的所有实施方案在申请人的发明范围之内，并且下面提供了式(I)化合物的一些说明性的实施方案。

在一些实施方案中，式(I)化合物的结构与式(I-2)一致，其中∶

是双碳-碳键；

R¹是氢；

R²是氢；

R³是氢；

R⁵是C₁-C₄-烷基；

R⁶是烷氧基；

R⁷选自氢和被一个、两个或三个独立地选自R^F和R^J的取代基取代的C₅-C₆-碳环基；

每个R^F是独立地选择的任选被选自下列的取代基取代的烷基：羧基，卤代基，氨基，亚氨基和氨基磺酰基，其中∶

氨基、亚氨基和氨基磺酰基任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代：烷基，烷基磺酰基和烷基磺酰氨基；和

每个R^J独立地选自烷基磺酰氨基，烯基磺酰氨基，炔基磺酰氨基和烷基磺酰氨基亚氨基，其中∶

(a)这种取代基的氨基部分任选被独立地选自下列的取代基取代：碳环基烷基，杂环基烷基，烷基羰基氧基，氨基羰基烷基，烷基，烷基羰基，烷氧羰基，烷氧基烷氧羰基，烷基羰基氧基烷基和烷基磺酰基，其中∶

(1)碳环基烷基的碳环基部分和杂环基烷基的杂环基部分任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代：烷基，羧基，羟基，烷氧基，卤代基，硝基，氰基，氧代和氨基，和

(2)氨基羰基烷基的氨基部分任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代：烷基，烯基和炔基，

(b)这种取代基的烷基、烯基和炔基部分任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代：羧基，卤代基，氧代，氨基，烷氧羰基，烷基羰基氧基，羟基，烷氧基，碳环基，杂环基和氰基，其中∶

氨基任选被一或两个独立地选自烷基和烷氧基的取代基取代，其中∶

烷基任选被一个或多个羟基取代。

在一些实施方案中，式(I)化合物的结构与式(I-6)一致，其中∶

选自单碳-碳键和双碳-碳键；

R¹是氢；

R²是氢；

R³是氢；

R⁵是C₁-C₄-烷基；

R⁷选自C₅-C₆-碳环基和5-6-员杂环基，其中每个这种取代基被一个、两个或三个独立地选自下列的取代基取代：R^E，R^F，R^J和R^K；

每个R^E独立地选自氯，氟，硝基，羟基，氧代，羧基，氨基，亚氨基，醛基和烷基氨基；

每个R^F是独立地选择的任选被选自下列的取代基取代的烷基：羧基，卤代基，氨基，亚氨基和氨基磺酰基，其中∶

氨基、亚氨基和氨基磺酰基任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代：烷基，烷基磺酰基和烷基磺酰氨基；

每个R^J独立地选自烷基磺酰氨基，烯基磺酰氨基，炔基磺酰氨基和烷基磺酰氨基亚氨基，其中∶

(a)这种取代基的氨基部分任选被独立地选自下列的取代基取代：碳环基烷基，杂环基烷基，烷基羰基氧基，氨基羰基烷基，烷基，烷基羰基，烷氧羰基，烷氧基烷氧羰基，烷基羰基氧基烷基和烷基磺酰基，其中∶

(1)碳环基烷基的碳环基部分和杂环基烷基的杂环基部分任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代：烷基，羧基，羟基，烷氧基，卤代基，硝基，氰基，氧代和氨基，和

(2)氨基羰基烷基的氨基部分任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代：烷基，烯基和炔基，

(b)这种取代基的烷基、烯基和炔基部分任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代：羧基，卤代基，氧代，氨基，烷氧羰基，烷基羰基氧基，羟基，烷氧基，碳环基，杂环基和氰基，其中∶

氨基任选被一或两个独立地选自烷基和烷氧基的取代基取代，其中∶

烷基任选被一个或多个羟基取代；和

每个R^K独立地选自氨基磺酰基和烷基磺酰基，其中∶

(a)烷基磺酰基任选被一或两个独立地选自下列的独立地取代：羧基，羟基，卤代基，氨基，硝基，氧代，氨基磺酰基，烷氧羰基，烷基羰基氧基，烷氧基，碳环基，杂环基，氰基和氨基羰基；和

(b)氨基磺酰基任选被一或两个独立地选择的烷基的取代基取代。

在一些实施方案中，

在一些实施方案中，式(I)化合物的结构与式(I-10)一致，其中∶

是双碳-碳键；

R¹是氢；

R²是氢；

R³是氢；

R⁷选自C₅-C₆-碳环基和5-6-员杂环基，其中每个这种取代基被一个、两个或三个独立地选自下列的取代基取代：R^E，R^F，R^I，R^J和R^K；

每个R^E独立地选自氯，氟，硝基，羟基，氧代，羧基，氨基，亚氨基，醛基和烷基氨基；

每个R^F是独立地选择的任选被选自下列的取代基取代的烷基：羧基，卤代基，氨基，亚氨基和氨基磺酰基，其中∶

氨基、亚氨基和氨基磺酰基任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代：烷基，烷基磺酰基和烷基磺酰氨基；

每个R^I独立地选自烷基羰基和氨基羰基，其中∶

氨基羰基任选被选自下列的取代基取代：烷基，烷基氧基烷基，烷基磺酰基和烷基磺酰氨基；

每个R^J独立地选自烷基磺酰氨基，烯基磺酰氨基，炔基磺酰氨基和烷基磺酰氨基亚氨基，其中∶

(a)这种取代基的氨基部分任选被独立地选自下列的取代基取代：碳环基烷基，杂环基烷基，烷基羰基氧基，氨基羰基烷基，烷基，烷基羰基，烷氧羰基，烷氧基烷氧羰基，烷基羰基氧基烷基和烷基磺酰基，其中∶

(1)碳环基烷基的碳环基部分和杂环基烷基的杂环基部分任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代：烷基，羧基，羟基，烷氧基，卤代基，硝基，氰基，氧代和氨基，和

(2)氨基羰基烷基的氨基部分任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代：烷基，烯基和炔基，

(b)这种取代基的烷基、烯基和炔基部分任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代：羧基，卤代基，氧代，氨基，烷氧羰基，烷基羰基氧基，羟基，烷氧基，碳环基，杂环基和氰基，其中∶

氨基任选被一或两个独立地选自烷基和烷氧基的取代基取代，其中∶

烷基任选被一个或多个羟基取代；和

每个R^K独立地选自氨基磺酰基和烷基磺酰基，其中∶

(a)烷基磺酰基任选被一或两个独立地选自下列的独立地取代：羧基，羟基，卤代基，氨基，硝基，氧代，氨基磺酰基，烷氧羰基，烷基羰基氧基，烷氧基，碳环基，杂环基，氰基和氨基羰基；和

(b)氨基磺酰基任选被一或两个独立地选自烷基的取代基取代。

在一些实施方案中；式(I)化合物的结构与式(I-11)一致；其中∶

选自单碳-碳键和双碳-碳键；

R¹是氢；

R²是氢；

R³是氢；

R⁷选自氢，C₅-C₆-碳环基，5-6-员杂环基，稠合的二环杂环基和稠合的二环碳环基，其中每个这种取代基被一个、两个或三个个独立地选自下列的取代基取代：R^E，R^F，R^I，R^J和R^K；

每个R^E独立地选自氯，氟，硝基，羟基，氧代，羧基，氨基，亚氨基，醛基和烷基氨基；

每个R^F是独立地选择的任选被选自下列的取代基取代的烷基：羧基，卤代基，氨基，亚氨基和氨基磺酰基，其中∶

氨基、亚氨基和氨基磺酰基任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代：烷基，烷基磺酰基和烷基磺酰氨基；

每个R^I独立地选自烷基羰基和氨基羰基，其中∶

氨基羰基任选被选自下列的取代基取代：烷基，烷基氧基烷基，烷基磺酰基和烷基磺酰氨基；

每个R^J独立地选自烷基磺酰氨基，烯基磺酰氨基，炔基磺酰氨基和烷基磺酰氨基亚氨基，其中∶

(a)这种取代基的氨基部分任选被独立地选自下列的取代基取代：碳环基烷基，杂环基烷基，烷基羰基氧基，氨基羰基烷基，烷基，烷基羰基，烷氧羰基，烷氧基烷氧羰基，烷基羰基氧基烷基和烷基磺酰基，其中∶

(1)碳环基烷基的碳环基部分和杂环基烷基的杂环基部分任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代：烷基，羧基，羟基，烷氧基，卤代基，硝基，氰基，氧代和氨基，和

(2)氨基羰基烷基的氨基部分任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代：烷基，烯基和炔基，

(b)这种取代基的烷基、烯基和炔基部分任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代：羧基，卤代基，氧代，氨基，烷氧羰基，烷基羰基氧基，羟基，烷氧基，碳环基，杂环基和氰基，其中∶

氨基任选被一或两个独立地选自烷基和烷氧基的取代基取代，其中∶

烷基任选被一个或多个羟基取代；和

每个R^K独立地选自氨基磺酰基和烷基磺酰基，其中∶

(a)烷基磺酰基任选被一或两个独立地选自下列的独立地取代：羧基，羟基，卤代基，氨基，硝基，氧代，氨基磺酰基，烷氧羰基，烷基羰基氧基，烷氧基，碳环基，杂环基，氰基和氨基羰基；和

(b)氨基磺酰基任选被一或两个独立地选自烷基的取代基取代。

D. 异构体

本发明还部分地涉及式(I)化合物(和它们的盐)的所有异构体(即结构和立体异构体)。结构同分异构体包括链和位置异构体。立体异构体包括E/Z异构体(即，关于一个或多个双键的异构体)，对映体(即，所有立构中心具有相反构型的立体异构体)和非对映异构体(即，在一个或多个立构中心处具有相同构型、但在其它立构中心处具有不同构型的立体异构体)。

E. 盐

本发明部分地还涉及式(I)化合物的所有的盐。化合物的盐可能是有利的，这是由于一或多种盐的特性，例如，在不同温度和湿度下提高的药物稳定性，或在水或其它溶剂中的合乎需要的溶解性。如果预定给予患者盐(例如，与上下文的体外使用相对比)，优选，盐是可药用和/或生理学相容的盐。在本专利申请中，作形容词用的术语“可药用”是指其所修饰的名词适于用作药物产品或作为药物产品的一部分。可药用盐包括通常用于形成碱金属盐和形成游离酸或游离碱的加成盐的盐。通常，这些盐典型地可以利用常规方法制备，例如，通过合适的酸或碱与本发明化合物的反应来制备。

式(I)化合物的可药用酸加成盐可以由无机或有机酸制备。通常合适的无机酸的例子包括盐酸，氢溴酸，氢碘酸，硝酸，碳酸，硫酸和磷酸。合适有机酸通常包括，例如，有机酸的脂族酸，环脂族酸，芳香酸，芳基脂肪族酸，杂环酸，羧酸和磺酸类别。通常合适的有机酸的具体例子包括：乙酸，三氟乙酸，甲酸，丙酸，琥珀酸，甘醇酸，葡糖酸，二葡糖酸，乳酸，苹果酸，酒石酸，柠檬酸，抗坏血酸，葡糖醛酸，马来酸，富马酸，丙酮酸，天冬氨酸，谷氨酸，苯甲酸，邻氨基苯甲酸，甲磺酸，硬脂酸，水杨酸，对羟基苯甲酸，苯乙酸，苦杏仁酸，双羟萘酸，乙磺酸，苯磺酸，泛酸，2-羟基乙磺酸，磺胺酸，环己基氨基磺酸，海藻酸，β-羟丁酸，半乳糖二酸，半乳糖醛酸，己二酸，海藻酸，重硫酸（bisulfate），丁酸，樟脑酸，樟脑磺酸，环戊烷丙酸，十二烷基硫酸，乙二醇庚酸酯（glycoheptanoate），甘油磷酸，庚酸，己酸，烟酸，草酸，棕榈酸，果胶酯酸，2-萘磺酸，3-苯丙酸，苦味酸，特戊酸，硫氰酸，甲苯磺酸和十一烷酸的盐。

式(I)化合物的可药用碱加成盐包括，例如，金属盐和有机盐。优选的金属盐包括碱金属(Ia族)盐、碱土金属(IIa族)盐及其它生理学可接受的金属盐。这种盐可以由铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌制备。优选的有机盐可以由胺制备，例如氨基丁三醇，二乙胺，N,N'-二苄基乙二胺，氯普鲁卡因，胆碱，二乙醇胺，乙二胺，葡甲胺(N-葡甲胺)和普鲁卡因。含有碱性氮的基团可以被下列试剂季铵化：例如低级烷基(C₁-C₆)卤化物(例如，甲基、乙基、丙基和丁基的氯、溴和碘化物)，硫酸二烷基酯(例如，二甲基、二乙基、二丁基和二戊基的硫酸酯)，长链卤化物(例如，癸基、月桂基、十四烷基和硬脂基的氯、溴和碘化物)，芳烷基卤化物(例如，苄基和苯乙基溴)，及其它试剂。

F. 纯度

具有任何纯度水平(包括纯和基本上纯)的式(I)化合物(和其盐)在申请人发明的范围之内。关于化合物/盐/异构体，术语“基本上纯”是指：含有化合物/盐/异构体的制剂/组合物可以含有大于大约85%重量的化合物/盐/异构体，优选大于大约90%重量的化合物/盐/异构体，优选大于大约95%重量的化合物/盐/异构体，优选大于大约97%重量的化合物/盐/异构体，优选大于大约99%重量的化合物/盐/异构体。

G. 组合物

本发明还部分地涉及组合物，其包含一或多种本发明的化合物和/或盐(包括上面E部分中讨论的结晶化合物和盐)。在一些实施方案中，组合物包含一或多种上面E部分讨论的基本上相纯的结晶形式(化合物/盐/溶剂化物/水合物)。组合物可以是药物组合物。

在一些实施方案中，组合物进一步包含一或多种其它治疗剂。这种治疗剂可以(但不必要)是其它的HCV抑制剂。

优选的组合物取决于给药方法，并且典型地包含一或多种常规可药用载体、佐剂和/或介质(一起称为“赋形剂”)。药物的制剂一般性地在例如下列中讨论：Hoover，J.，Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co.，1975)和Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems(Lippincott Williams & Wilkins，2005)。

口服固体剂型包括，例如，胶囊，片剂，丸剂，粉剂和颗粒剂。在这种固体剂型中，化合物或盐通常同一或多种赋形剂相结合。如果口服（os）给药，化合物或盐可以与下列混合：例如，乳糖，蔗糖，淀粉，烷酸的纤维素酯，纤维素烷基酯，滑石粉，硬脂酸，硬脂酸镁，氧化镁，磷酸和硫酸的钠和钙盐，明胶，阿拉伯胶，海藻酸钠，聚乙烯吡咯烷酮，和/或聚乙烯醇，而后为了方便给药，进行制片或密封。这种胶囊或片剂可以含有控制释放制剂，可以以例如化合物或盐在羟基丙基甲基纤维素中的分散体的形式提供。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型还可以包含缓冲剂，例如枸橼酸钠，或碳酸镁或碳酸钙或碳酸氢镁或钙。还可以用肠溶衣制备片剂和丸剂。

口服液体剂型包括，例如，可药用乳剂(包括水包油型和油包水型乳剂)，溶液剂(包括水溶液和非水溶液)，混悬剂(包括水和非水混悬剂)，糖浆剂和含有本领域通常使用的惰性稀释剂(例如，水)的酏剂。这种组合物还可以包含，例如，湿润、乳化、悬浮、调味(例如，甜味)和/或芳香剂。

肠胃外给药包括皮下注射，静脉注射，肌内注射，胸骨内注射和输注。注射制剂(例如，无菌的注射水溶液或含油悬浮液)可以按照已知技术、使用合适的分散剂、润湿剂和/或悬浮剂来配制。可接受的介质和溶剂包括，例如，水，1,3-丁二醇，林格溶液，等渗氯化钠溶液，柔和的不挥发油(例如，合成的单或甘油二酯)，脂肪酸(例如，油酸)，二甲基乙酰胺，表面活性剂(例如，离子和非离子清净剂)和/或聚乙二醇。

肠胃外给药制剂可以例如由具有一或多种口服制剂所使用的赋形剂的无菌粉末或颗粒来制备。可以将本发明的化合物或盐溶于下列中：水，聚乙二醇，丙二醇，乙醇，玉米油，棉子油，花生油，芝麻油，苯甲醇，氯化钠和/或各种缓冲液。如果需要的话，可以用合适的酸、碱或缓冲液来调节pH值。

直肠给药栓剂可以如下制备：例如，将本发明的化合物或盐与合适的无刺激性的赋形剂混合，该赋形剂在常温下是固体，但在直肠温度下是液体，并因此在直肠中融化，从而释放药物。合适的赋形剂包括，例如，可可脂；合成的单、二或甘油三酯，脂肪酸和/或聚乙二醇。

局部给药包括使用透皮给药，例如透皮贴片或离子电渗装置。

还可以使用药物领域已知的其它赋形剂和给药模式。

化合物或盐的优选的总日剂量(给予的单一或分开剂量)典型地是大约0.001至大约100 mg/kg，更优选大约0.001至大约30 mg/kg，且甚至更优选大约0.01至大约10 mg/kg(即，每kg体重的化合物或盐的mg数)。剂量单位组合物可以含有这种数量或其约量，以便组成日剂量。在许多情况下，可以重复多次给予化合物或盐。如果需要的话，每天多剂量典型地可以用于增加总日剂量。

影响优选的给药方案的因素包括：患者的类型、年龄、体重、性别、饮食和病症；病理性病症的严重程度；病理性病症的严重程度；给药途径；药理学因素，例如，所使用的具体化合物或盐的活性、效果、药物动力学和毒理特性；是否使用给药系统；和化合物或盐是否作为药物组合的一部分给予。由此，可以广泛地改变实际上使用的给药方案，并因此可以由上面列出的优选的给药方案得到。

H. 试剂盒

本发明部分地还涉及试剂盒，其包含一或多种本发明的化合物和/或盐。试剂盒可以任选含有一或多种其它的治疗剂和/或例如使用试剂盒的说明书。

I. 使用方法

本发明部分地还涉及抑制RNA病毒复制的方法。该方法包括：使病毒与一或多种本发明的化合物和/或盐接触。在一些实施方案中，体外抑制RNA病毒的复制。在其它实施方案中，体内抑制RNA病毒的复制。在一些实施方案中，复制受到抑制的RNA病毒是单链的正义RNA病毒。在一些这种实施方案中，复制受到抑制的RNA病毒是黄病毒科(Flaviviridae family)的病毒。在一些这种实施方案中，复制受到抑制的RNA病毒是HCV。

本发明部分地还涉及抑制HCV RNA聚合酶的方法。该方法包括：使聚合酶与一或多种本发明的化合物和/或盐接触。在一些实施方案中，体外抑制HCV RNA聚合酶活性。在其它实施方案中，体内抑制HCV RNA聚合酶活性。

术语“抑制”是指体外或体内降低RNA病毒复制/HCV聚合酶活性的水平。例如，相比于在病毒接触本发明的化合物/盐之前的RNA病毒复制水平，如果本发明的化合物/盐将RNA病毒复制水平降低至少大约10%，则该化合物/盐可以抑制RNA病毒复制。在一些实施方案中，化合物/盐可以抑制RNA病毒复制至少大约20%，至少大约30%，至少大约40%，至少大约50%，至少大约60%，至少大约70%，至少大约80%，至少大约90%，或至少大约95%。

本发明部分地还涉及治疗疾病的方法，该疾病可以通过抑制HCV RNA聚合酶来治疗。由此，本发明部分地还涉及在需要这种治疗的动物中治疗丙型肝炎的方法。这些方法包括给予动物一或多种本发明的化合物和/或盐和任选一或多种其它的治疗剂。在一些实施方案中，给予动物治疗有效量的化合物和/或盐。“治疗”是指改善、抑制、根除、预防、降低所治疗疾病的危险和/或延缓其发作。申请人特别意欲使术语“治疗”包括给予作为器官移植的候选者的HCV-阴性患者本发明的化合物和/或盐。该治疗方法特别适合人使用，但其它动物也可以使用，尤其是哺乳动物。“治疗有效量”或“有效量”是达到治疗靶向病症的目标的数量。

在一些实施方案中，该方法包括组合治疗，在组合治疗中，本发明的化合物和/或盐与第二种(或第三种、第四种，等等)化合物共同给予，例如，用于治疗丙型肝炎的其它治疗剂(例如，干扰素或干扰素/利巴韦林组合，或HCV抑制剂，例如，HCV聚合酶抑制剂或HCV蛋白酶抑制剂)。本发明的化合物和/或盐还可以与治疗剂共同给予，该治疗剂不同于治疗丙型肝炎所使用的治疗剂(例如，抗HIV药剂)。在这些共同给药实施方案中，本发明的化合物和/或盐和第二种等等治疗剂可以以基本上同时的方式(例如，在相互大约5分钟之内)、连续的方式或两种方式给予。可以预期，这种组合治疗可以包括：在给予另一治疗剂之间多次给予一种治疗剂。在给予每个药剂之间的时间周期可以在几秒钟(或更少)至几个小时或几天的范围，并且取决于，例如，每个组合物和活性组分的特性(例如，效能，溶解性，生物利用率，半衰期和动力学特性)，以及患者的病症。还可以以单一制剂形式给予本发明的化合物和/或盐和第二种等等治疗剂。

本发明部分地还涉及一或多种本发明的化合物和/或盐与任选一或多种其它治疗剂用于制备药物的用途。在一些实施方案中，该药物与一或多种其它治疗剂共同给予。

在一些实施方案中，该药物用于抑制RNA病毒的复制。

在一些实施方案中，该药物用于治疗丙型肝炎。

本发明部分地还涉及一或多种本发明的化合物和/或盐与任选一或多种其它治疗剂用作药物。在一些实施方案中，该药物用于抑制RNA病毒的复制。在其它实施方案中，该药物用于治疗丙型肝炎。

J. 制备方法

关于制备式(I)化合物(和它们的盐)的补充信息提供于下面的一般讨论和/或具体合成实施例中。在下面的讨论中，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R^E、R^F、R^G、R^H、R^I、R^J和R^K具有上述讨论到的含义，除非另有说明。

反应路线1

如反应路线1所述，式(1-6)的化合物，其中在本发明概述中描述了R¹、R²、R³和R⁵，可以由式(1-1)的化合物制备。首先使式(1-1)的化合物与硝酸在乙酸酐中反应，而后与N-碘代琥珀酰亚胺(NIS)反应，得到式(1-2)的化合物。在碱的存在下，可以用硫酸二甲酯将式(1-2)化合物的酚烷基化，而后在氯化铵的存在下，可以用铁将硝基部分还原成相应的苯胺，得到式(1-3)的化合物。通过首先用酸处理、而后用丙烯醛处理，式(1-3)的化合物可以转变为式(1-4)的化合物。在碱和配体(例如N-(2-氰基苯基)吡啶酰胺)的存在下，用碘化铜(I)可以使式(1-4)的化合物与式(1-5)的化合物偶合，得到式(1-6)的化合物。式(1-6)的化合物是代表性的式(I)化合物。

反应路线2

如反应路线2所述，式(2-6)的化合物，其中R¹、R²、R³、R⁵和R⁶如本发明概述所述，R⁷是C₅-C₆-碳环基，5-6-员杂环基，稠合的二环碳环基或稠合的二环杂环基，可以由式(2-1)的化合物制备。可以使式(2-1)的化合物与间氯过苯甲酸(MCPBA)反应，得到式(2-2)的化合物。用三氯氧磷处理，式(2-2)的化合物转变为式(2-3)的化合物。在式(2-3)和(2-4)的化合物(或相应的硼酸)之间进行Suzuki反应，提供式(2-5)的化合物。在有些情况下，R⁷被R^J取代，R^J可以是烷基氧基羰基氨基，或尤其是叔丁氧羰基氨基。在R^J是叔丁氧羰基氨基的那些情况下，可以首先用酸(例如盐酸或三氟乙酸)处理式(1-5)的化合物，除去叔丁氧羰基，随后用试剂(例如甲磺酰氯(MsCl))处理进行磺酰基化，得到式(2-6)的化合物。式(2-6)的化合物是代表性的式(I)化合物。

反应路线3

如反应路线3所述，式(3-4)的化合物，其中R¹、R²和R³如本发明概述所述，R⁷是C₅-C₆-碳环基，5-6-员杂环基，稠合的二环碳环基或稠合的二环杂环基，可以由式(3-1)的化合物制备。可以使式(3-1)的化合物与三氟化二乙氨基硫(DAST)反应，得到式(3-2)的化合物。使用反应路线1所描述的方法，式(1-5)的化合物可以与式(3-2)的化合物偶合，得到式(3-3)的化合物。在Suzuki反应条件下，可以使式(3-3)的化合物与式R⁷-B(OR')₂(其中R'是氢、烷基或与硼和氧原子一起形成4,4,5,5-四甲基－1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)的化合物反应，得到式(3-4)的化合物。式(3-4)的化合物是代表性的式(I)化合物。

反应路线4

如反应路线4所述，式(4-4)的化合物，其中在本发明概述中描述了R²和R³和R⁵，可以由式(4-1)的化合物制备。在乙酸和硫酸的混合物中，可以用硝酸将式(4-1)的化合物硝化。随后在氯化铵的存在下，用铁还原，得到式(4-2)的化合物。可以使式(4-2)的化合物与式(4-3)的丙烯酸反应。随后在酸性条件下用脲处理，提供式(4-4)的化合物。式(4-4)的化合物是代表性的式(I)化合物。

反应路线5

如反应路线5所述，式(5-8)和(5-9)的化合物，其中在本发明概述中描述了R²和R³，R⁷是C₅-C₆-碳环基，5-6-员杂环基，稠合的二环碳环基或稠合的二环杂环基，可以由式(5-1)的化合物制备。将式(5-1)的化合物、盐酸羟胺和脱水试剂的热酸性混合物用2,2,2-三氯-1-乙氧基乙醇处理，得到式(5-2)的化合物。用酸处理，式(5-2)的化合物转变为式(5-3)的化合物。在酸的存在下，可以用硝酸钾将式(5-3)的化合物硝化，而后在碱的存在下用过氧化氢水解，得到式(5-4)的化合物。在甲酰胺的存在下，可以将式(5-4)的化合物进行常规加热，或在微波反应器中加热，产生喹唑啉-4(3H)-酮。喹唑啉-4(3H)-酮与三氯氧磷反应，提供式(5-5)的化合物。在式(5-5)的化合物中，用式R⁷-NH₂的胺取代氯，随后进行硝基的还原，得到式(5-6)的化合物。式(5-6)的化合物与式(5-7)的3-甲氧基丙烯酰基异氰酸酯反应，随后在酸性条件下环化，得到式(5-8)的化合物。将式(5-8)的化合物催化氢化，提供式(5-9)的化合物。式(5-8)和(5-9)的化合物是代表性的式(I)化合物。

实施例

下列实施例只是说明性的,而不是以任何方式限制本公开。

实施例1. 1-(7-叔丁基-8-甲氧基喹啉-5-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的制备

A部分. 2-叔丁基-6-硝基苯酚的制备

将硝酸(0.595 mL，13.31 mmole，70%)逐滴加入到含有乙酸酐(1.26 mL，13.31 mmole)的冷却搅拌的烧瓶中。将得到的浅黄色溶液搅拌5分钟，然后用5分钟逐滴加入到包含2-叔丁基酚(2 g，13.31 mmole)的冷的(0-5℃)乙腈溶液中。加入完成之后，搅拌该混合物10分钟，而后用100 mL水稀释。用醚提取该混合物。将合并的有机提取物用水和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤，真空浓缩。用硅胶快速柱色谱纯化暗红色油，用3:1己烷/丙酮洗脱，得到标题化合物清澈的油(0.64 g，25%)。¹H NMR(300 MHz，DMSO-d ₆)δ ppm 1.43(s，9H)，6.99(dd，J=7.7，8.4，1H)，7.62(dd，J=1.6，7.7，1H)，7.91(dd，J=1.8，8.4，1H)，10.92(s，1H)。

B部分. 2-叔丁基-4-碘代-6-硝基苯酚的制备

将2-叔丁基-6-硝基苯酚(2.68 g，13.73 mmole)溶于90 mL乙腈中。用箔片覆盖烧瓶，以大约15分钟间隔，用1个小时时间，分份加入N-碘代琥珀酰亚胺(3.90 g，16.47 mmole)。在室温下搅拌该反应2小时，而后真空浓缩。将油状残余物溶于100 mL醚中，在搅拌下，用70 mL的10%硫代硫酸钠溶液处理30分钟。分离各层。将有机层用水和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤，真空浓缩。用硅胶快速柱色谱纯化褐色油状残余物，用2%乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物黄色固体(2.80 g，64%)。¹H NMR(300 MHz，DMSO-d ₆)δ ppm 1.39(s，9 H)7.73(d，J=2.21 Hz，1 H)8.15(d，J=1.84 Hz，1 H)10.89(s，1 H)。

C部分. 1-叔丁基-5-碘代-2-甲氧基-3-硝基苯的制备

将2-叔丁基-4-碘代-6-硝基苯酚(0.32g，0.997 mmole)、碳酸钾(0.21 g，1.495 mmole)和硫酸二甲酯(0.105 mL，1.096 mmole)混合，并回流加热16小时。过滤该反应混合物，用丙酮洗涤，真空浓缩。将油状残余物溶于乙酸乙酯中，用水和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤，真空浓缩，得到标题化合物浅黄色油(0.25 g，75%)。¹H NMR(300 MHz，DMSO-d ₆)δ ppm 1.45(s，9H)，3.73(s，3H)，7.79(d，J=2.2，1H)，8.08(d，J=2.2，1H)。

D部分. 3-叔丁基-5-碘代-2-甲氧基苯胺的制备

将1-叔丁基-5-碘代-2-甲氧基-3-硝基苯(0.25 g，0.746 mmole)、铁粉(0.167 g，2.98 mmole)和氯化铵(0.048 g，0.895 mmole)在3 ml:3 ml:1 mL的四氢呋喃∶乙醇∶水的混合物中混合，并回流加热2小时。过滤该混合物，用热甲醇洗涤两次，并将溶剂真空浓缩。将油状残余物溶于乙酸乙酯中，用水和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤，真空浓缩，得到标题化合物黄色油(0.2 g，88%)。¹H NMR(300 MHz，DMSO-d ₆)δ ppm 1.41(s，9H)，3.69(s，3H)，5.02(s，2H)，6.65(d，J=2.4，1H)，6.95(d，J=2.2，1H)。

E部分. 7-叔丁基-5-碘代-8-甲氧基喹啉的制备

将3-叔丁基-5-碘代-2-甲氧基苯胺(0.2g，0.655 mmole)用6N盐酸(7 mL)处理，并加热至回流。用2分钟将丙烯醛(0.263 mL，3.93 mmole)逐滴加入到该回流溶液中。加入之后，经过5分钟，初始浓浆液变得黑暗和均匀。继续加热该反应混合物20分钟。然后冷却该反应混合物，用20 mL水稀释，用醚提取。用15%氢氧化钠使水层呈碱性，用二氯甲烷提取。将合并的有机提取物用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤，真空浓缩。用硅胶快速柱色谱纯化棕色油，用二氯甲烷洗脱，得到标题化合物褐色固体(50 mg，22%)。¹H NMR(300 MHz，DMSO-d ₆)δ ppm 1.41(s，9H)，4.14(s，3H)，7.60(dd，J=4.2，8.6，1H)，8.05(s，1H)，8.36 - 8.20(m，1H)，9.00 - 8.82(m，1H)。

F部分. 1-(7-叔丁基-8-甲氧基喹啉-5-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的制备

将7-叔丁基-5-碘代-8-甲氧基喹啉(50 mg，0.147 mmole)、磷酸钾(2.1当量，0.308 mmole)、碘化铜(I)(0.1当量，0.015 mmole)、尿嘧啶(1.2当量，0.176 mmole)和N-(2-氰基苯基)吡啶酰胺(0.2当量，0.029 mmole)混合，并在二甲亚砜(0.6 mL)中、在70℃加热16小时。将该反应混合物冷却至室温，加入5 mL水，而后用25 mL乙酸乙酯提取。将水层用另外的25 mL乙酸乙酯提取，并将合并的有机提取物用水和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤，真空浓缩。用硅胶快速柱色谱纯化绿色油状残余物，用2%甲醇/二氯甲烷洗脱，得到6 mg标题化合物(包含有色杂质)。将该物质在1 g硅胶柱上重新纯化，用1%甲醇/二氯甲烷洗脱，得到标题化合物(2.2 mg，5%)。¹H NMR(300 MHz，DMSO-d ₆)δ ppm 1.47(s，9 H)4.22(s，3 H)5.71(d，J=7.72 Hz，1 H)7.56(dd，J=8.46，4.04 Hz，1 H)7.65(s，1 H)7.70(d，J=7.72 Hz，1 H)8.09(dd，J=8.46，1.84 Hz，1 H)8.96(dd，J=4.23，1.65 Hz，1 H)11.50(s，1 H)。

实施例2. N-(4-(7-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-8-甲氧基喹啉-2-基)苯基)甲磺酰胺的制备

A部分. 7-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-8-甲氧基喹啉1-氧化物的制备

向包含1-(7-叔丁基-8-甲氧基喹啉-5-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(400 mg，1.229 mmol，实施例1)(在二氯甲烷(10 mL)中)的50 mL圆底烧瓶中加入间氯过苯甲酸(551 mg，2.459 mmol)，并将该混合物在室温下搅拌28小时。然后用二氯甲烷稀释该反应混合物，并用饱和碳酸氢钠水溶液提取。真空浓缩水层。将甲醇(100 mL)加入到残余物中，并将溶液搅拌30分钟，而后过滤。真空浓缩滤液。用反相(C18)柱色谱纯化粗品，用5%至40%乙腈/水(包含0.1%三氟乙酸)洗脱，得到标题化合物固体(101 mg，24%)。

B部分. 1-(7-叔丁基-2-氯-8-甲氧基喹啉-5-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的制备

向包含A部分产物(61 mg，0.179 mmol)的25 mL圆底烧瓶中加入三氯氧磷(2 mL，21.46 mmol)。将该混合物在100℃下加热10分钟，冷却至室温，倒入冰水中，搅拌10分钟。用乙酸乙酯提取该混合物，并将合并的有机提取物用水和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤，真空浓缩。用硅胶快速柱色谱纯化粗品，用甲醇/二氯甲烷(2%-5%)洗脱，得到标题化合物固体(27 mg，42%)。

C部分. 4-(7-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-8-甲氧基喹啉-2-基)苯基氨基甲酸叔丁基酯的制备

在5 mL微波管中，将B部分的产物(25 mg，0.069 mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基氨基甲酸叔丁基酯(24.40 mg，0.076 mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(4.01 mg，3.47 μmol)、2.0 M碳酸钠(0.139 mL，0.278 mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(2 mL)混合。用氮气吹扫该混合物5分钟，将管密封，在微波(Personal Chemistry(Biotage)，Emrys Creator，300 W)中、在80℃下加热30分钟，而后在100℃下加热1小时。在乙酸乙酯和1M盐酸之间分配该混合物。将有机层用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤，真空浓缩。用硅胶快速柱色谱纯化粗品，用甲醇/二氯甲烷(0%-2%)洗脱，得到标题化合物固体(19 mg，53%)。

D部分. N-(4-(7-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-8-甲氧基喹啉-2-基)苯基)甲磺酰胺的制备

向包含C部分产物(18 mg，0.035 mmol)的10 mL圆底烧瓶中加入4M盐酸/二烷(2 mL，8.00 mmol)。在室温下搅拌该混合物1小时，真空浓缩，并与甲苯共沸。将粗品残余物溶于吡啶(2 mL)中，而后加入甲磺酰氯(3.26 µL，0.042 mmol)，并将混合物在室温下搅拌2小时。再次加入甲磺酰氯(3.26µL，0.042 mmol)，并将混合物在室温下另外搅拌2小时，而后再加入甲磺酰氯(3.26µL，0.042 mmol)。额外搅拌2小时之后，在乙酸乙酯和1M盐酸之间分配反应混合物。将有机层用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤，真空浓缩。将产物与甲醇/二氯甲烷一起研磨，得到标题化合物固体(7 mg，41%)。¹H NMR(300 MHz，DMSO-d ₆)δ ppm 1.48(s，9 H)3.07(s，3 H)4.34(s，3 H)5.72(d，J=7.72 Hz，1 H)7.38(d，J=8.82 Hz，2 H)7.59(s，1 H)7.74(d，J=8.09 Hz，1 H)8.13(s，2 H)8.29(d，J=8.82 Hz，2 H)10.10(s，1 H)11.52(s，1 H)。

实施例3. N-(6-(5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-3,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)萘-2-基)甲磺酰胺的制备

A部分. 2-(2-羟基-3,5-二碘代苯基)乙酸的制备

向250 mL圆底烧瓶中加入2-(2-羟基苯基)乙酸(Aldrich，3.04 g，20 mmol)(在乙腈(50 mL)中)，得到无色溶液。用15分钟分批加入N-碘代琥珀酰亚胺(9.00 g，40.0 mmol)，得到红色/褐色透明溶液，搅拌16小时。将该混合物浓缩，并将得到的固体在75 mL水中研磨，过滤，收集橙色固体，将其真空干燥。用甲苯将粗品固体重结晶，得到标题化合物淡橙色粉末(6.0 g，74%)。

B部分. 2-(3,5-二碘代-2-甲氧基苯基)乙酸甲酯的制备

向250ml圆底烧瓶中加入A部分的产物(6 g，14.85 mmol)、碳酸钾(6.16 g，44.6 mmol)和硫酸二甲酯(4.12 g，32.7 mmol)(在丙酮(49.5 mL)中)，得到褐色悬浮液。将该悬浮液回流加热16小时，冷却，浓缩。将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。用盐水洗涤乙酸乙酯层，干燥(Na₂SO₄)，浓缩，得到棕色油，将其在40 g硅胶柱上进行色谱，用3:1己烷/乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物黄色油(6.0 g，94%)。

C部分. 2-(3,5-二碘代-2-甲氧基苯基)-2-甲基丙酸甲酯的制备

在氮气氛围中，向100ml圆底烧瓶中加入B部分的产物(1.728 g，4 mmol)(在无水四氢呋喃(20 mL)中)和六甲基磷酰胺(2 mL)，得到无色溶液。加入甲基碘(1.251 mL，20.00 mmol)，并将该溶液冷却至-40℃。逐滴加入叔丁醇钾(12.00 mL，12.00 mmol)，并将该混合物在-40至-20℃下搅拌30分钟，用1M HCl淬灭至pH1。将该混合物用乙酸乙酯(3×40ml)提取。将提取物合并，用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，浓缩。将粗品在40 g ISCO硅胶柱上进行快速色谱，用9:1己烷/乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物黄色油(1.63 g，89%)。

D部分. 2-(3,5-二碘代-2-甲氧基苯基)-2-甲基丙酸的制备

将C部分产物(2.63 g，5.72 mmol)的甲醇(40 mL)和四氢呋喃(40 mL)悬浮液用4.0M氢氧化钠(28 mL，112 mmol)处理，并在80℃下加热48小时。蒸发有机溶剂，并将剩余的水溶液用1M HCl酸化，产生固体，过滤收集，用水洗涤，干燥，得到标题化合物(2.46g，96%)。

E部分. 2-(3,5-二碘代-2-甲氧基苯基)-2-甲基丙-1-醇的制备

将D部分产物(1.00 g，2.242 mmol)的四氢呋喃(40 mL)溶液用硼烷四氢呋喃复合物溶液(1.0M，20 mL，20 mmol)逐滴处理，而后在50℃下加热24小时。用甲醇(20 mL)处理该混合物，回流30分钟，浓缩。将得到的残余物用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，蒸发。将残余物在硅胶上进行色谱分离，用己烷/乙酸乙酯(4:1)洗脱，得到标题化合物(810 mg，84%)。

F部分. 5,7-二碘代-3,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃的制备

向25 mL圆底烧瓶中加入E部分的产物(259 mg，0.6 mmol)(在二氯甲烷(5 mL)中)。在氮气氛围中，在-78℃加入三氟化二乙氨基硫(0.079 mL，0.600 mmol)，并将混合物加热至室温，而后搅拌1小时。然后用5%碳酸钠水溶液处理该反应混合物。用二氯甲烷提取该混合物，干燥(硫酸钠)，过滤，真空浓缩。用硅胶快速柱色谱纯化粗品，用5%乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物油(150 mg，62%)。

G部分. 1-(7-碘代-3,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的制备

在20 mL微波管中，在氮气吹扫下，加入F部分的产物(0.14 g，0.350 mmol)、1H-嘧啶-2,4-二酮(0.047 g，0.420 mmol)和磷酸三钾(0.156 g，0.735 mmol)(在二甲亚砜(1.5 mL)中)，得到无色悬浮液。加入N-(2-氰基苯基)吡啶酰胺(0.016 g，0.070 mmol)，并将该混合物用氮气吹扫10分钟。加入碘化铜(I)(6.67 mg，0.035 mmol)，并将该混合物再次吹扫10分钟，放置在氮气氛围中，在60℃下加热18小时。将该混合物冷却，在乙酸乙酯和水之间分配，用盐酸(1M)将pH值调节至1。将水层用乙酸乙酯提取。将有机洗涤物合并，用水和饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，与3-巯丙基功能化的硅胶一起搅拌1小时，过滤，真空浓缩。在ISCO 12 g硅胶柱上色谱纯化粗品，用2%甲醇/二氯甲烷洗脱，得到标题化合物白色粉末(33 mg，24%)。

H部分. 6-溴-2-萘甲酸的制备

将6-溴-2-萘酸甲酯(7.70g，29.0mmol)的2:1四氢呋喃∶水(150 mL)溶液用氢氧化锂水合物(2.44 g，58.1 mmol)处理，而后在室温下搅拌48小时。将该混合物真空浓缩，用水稀释，并冷却至0℃。用4N HCl将该混合物酸化至pH3。过滤收集固体，溶于甲苯-乙酸乙酯(大约2升)中，用盐水洗涤。将有机层用Na₂SO₄干燥，过滤，真空浓缩。将褐色固体与醚一起研磨，过滤收集，真空干燥，得到标题化合物近乎白色固体(5.07g，70%)。

I部分. 6-溴萘-2-胺的制备

将H部分的产物(5.07 g，20.19 mmol)和三乙胺(4.22 mL，3.07 g，30.3 mmol)的无水N,N-二甲基甲酰胺(155ml)溶液用叠氮磷酸二苯酯（diphenylphosphoroyl azide）(6.55 mL，8.34 g，30.3 mmol)处理，而后在室温下搅拌3小时。然后用水(20 mL)处理该溶液，而后在100℃下加热1小时。将该溶液冷却，并将烧瓶配备短路蒸馏头，在高真空下蒸馏，除去N,N-二甲基甲酰胺。将固体残余物溶于乙酸乙酯中，并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。通过硅藻土过滤有机层，并将滤液用水(3×)洗涤，而后用盐水洗涤。用Na₂SO₄干燥有机层，过滤，真空浓缩，得到标题化合物米色固体(4.48 g，100%)。

J部分. N-(6-溴萘-2-基)甲磺酰胺的制备 998821A

将I部分的产物(4.48 g，20.17 mmol)的吡啶(100 mL)溶液用甲磺酰氯(1.97 mL，2.89 g，25.2 mmol)逐滴处理，而后在室温下搅拌1小时。将该反应混合物用甲苯稀释，真空浓缩两次。将残余物用乙酸乙酯提取，用水、1M枸橼酸和盐水洗涤。将有机层用Darco G-60处理，用Na₂SO₄干燥，通过硅藻土过滤，真空浓缩。将固体与醚-己烷一起研磨，过滤收集，真空干燥，得到标题化合物微粉红色固体(3.32g，55%)。

K部分. N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)萘-2-基)甲磺酰胺的制备

将J部分的产物(1.00g，3.33mmol)、双戊酰(pincolato）二硼(1.27 g，5.00 mmol)、乙酸钾(0.98 g，9.99 mmol)和Combiphos Pd6(84 mg，0.17 mmol)在甲苯(22 mL)中的混合物回流加热3小时。将反应混合物冷却，并用乙酸乙酯和水稀释。将该混合物用Darco G-60处理，通过硅藻土过滤。用水和盐水洗涤滤液，用Na₂SO₄干燥，过滤，真空浓缩。将油残余物溶于醚中，通过加入己烷进行沉淀。过滤收集产物，并用己烷洗涤。蒸发滤液，用硅胶柱色谱纯化残余物，用10-60%乙酸乙酯/己烷洗脱，提供额外的产物。将从两次结晶和色谱中获得的标题化合物分离为白色固体(927 mg，80%)。

L部分. N-(6-(5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-3,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)萘-2-基)甲磺酰胺的制备

在5 mL微波管中，加入G部分的产物(0.03 g，0.078 mmol)、K部分的产物(0.027 g，0.078 mmol)、磷酸三钾(0.033 g，0.156 mmol)和1,1'-二(二-叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(2.54 mg，3.90 µmol)(在四氢呋喃(3 mL)和水(1 mL)中)。将该混合物用氮气吹扫10分钟，密封，并在50℃下加热4小时。将该混合物冷却，用乙酸乙酯稀释，用1M盐酸和饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，同时用巯丙基硅胶处理，过滤，真空浓缩。将粗品在12 g Isco硅胶柱上纯化，用2%甲醇/二氯甲烷洗脱，而后用C18反相色谱进行最终纯化(乙腈/0.1%三氟乙酸-水)，得到标题化合物 (在HPLC上单峰)，其具有构象异构体的2:1混合物(10 mg，26%)的NMR特征。¹H NMR(300 MHz，DMSO-d ₆)δ ppm 1.38(s，6H)3.08(s，3H)4.40(s，2H)5.66(dd，J=8.09，2.21 Hz，1H)7.24-8.31(m，9H)10.03(s，1H)11.42(d，J=2.21 Hz，1H)。

实施例4. 1-(4,4-二甲基-2-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[h]苯并吡喃-6-基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的制备

A部分. 4,4-二甲基-3,4-二氢-2H-苯并[h]苯并吡喃-2-酮的制备

向100 mL圆底烧瓶中加入1-萘酚(10.0 g，69.35 mmol)、3,3-二甲基丙烯酸(7.29 g，72.82 mmol)和甲磺酸(50 mL)。将该混合物在70℃下加热3.5小时，冷却至室温，倒入水(500 mL)中，并搅拌1小时。用乙酸乙酯提取该溶液，并将得到的的有机提取物合并和用水和1N氢氧化钠洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤，真空浓缩。用硅胶快速柱色谱纯化粗品，用10%乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物浅黄色固体(11.86 g，76%)。

B部分. 4,4-二甲基-6-硝基-3,4-二氢-2H-苯并[h]苯并吡喃-2-酮的制备

向50 mL圆底烧瓶中加入A部分的产物(5.0 g，22.12 mmol)、乙酸(7 mL)和浓硫酸(10 mL)。将该混合物冷却至0℃，而后用15分钟逐滴加入浓硫酸(2 mL)和浓硝酸(2 mL)的混合物。将得到的溶液在室温下搅拌0.5小时，倒入冰水中，并用乙酸乙酯提取。将得到的有机提取物合并，用饱和碳酸氢钠洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤，真空浓缩。用硅胶快速柱色谱纯化粗品，用25%乙酸乙酯/己烷洗脱，提供标题化合物浅黄色固体(1.66 g，28%)。

C部分. 6-氨基-4,4-二甲基-3,4-二氢-2H-苯并[h]苯并吡喃-2-酮的制备

向50 mL圆底烧瓶中加入该B部分的产物(500 mg，1.84 mmol)、铁(514 mg，9.22 mmol)和氯化铵(148 mg，1.5 mmol)。向该混合物中加入四氢呋喃(10 mL)、水(3 mL)和乙醇(10 mL)，并将得到的溶液加热至90℃，保持2小时。通过硅藻土垫过滤该混合物，并用甲醇冲洗。真空浓缩滤液。将粗品在水和乙酸乙酯之间分配。将合并的有机提取物干燥(硫酸镁)，过滤，真空浓缩。用硅胶快速柱色谱纯化粗品，用25%乙酸乙酯/己烷洗脱，提供标题化合物橙色油(420 mg，94%)。

D部分. 3-(4,4-二甲基-2-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[h]苯并吡喃-6-基氨基)丙酸的制备

向10 mL圆底烧瓶中加入C部分的产物(85 mg，0.353 mmol)、甲苯(5 mL)和丙烯酸(0.027 mL，0.388 mmol)。将该混合物加热至回流，保持56小时，冷却至室温，真空浓缩。用硅胶快速柱色谱纯化粗品，用甲醇/二氯甲烷(0-20%)洗脱，提供标题化合物红棕色固体(33 mg，30%)。

E部分. 1-(4,4-二甲基-2-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[h]苯并吡喃-6-基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的制备

向10 mL圆底烧瓶中加入D部分的产物(30 mg，0.096 mmol)和脲(12.7 mg，0.211 mmol)。向该混合物中加入乙酸(3 mL)和浓盐酸(0.5 mL)。将得到的溶液加热至110℃，保持5小时，冷却至室温，而后加入水。用二氯甲烷提取该混合物，将合并的有机提取物干燥(硫酸镁)，过滤，真空浓缩。用硅胶快速柱色谱纯化粗品，用甲醇/二氯甲烷(0-10%)洗脱，提供标题化合物(11 mg，34%)。¹H NMR(300 MHz，DMSO-d ₆)δ ppm 1.55(s，6H)，2.73(m，1H)，2.94(m，3H)，3.62(m，1H)，3.89(m，1H)，7.65(m，1H)，7.72(m，2H)，7.93(d，J=8.1 Hz，1H)，8.32(d，J=8.1 Hz，1H)，10.43(s,1H)。

实施例5. N-(4-(8-叔丁基-6-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)喹唑啉-4-基氨基)苯基)甲磺酰胺的制备

A部分. N-(2-叔丁基苯基)-2-(肟基)乙酰胺的制备

向2-叔丁基苯胺(1.0 g，6.70 mmol)、盐酸羟胺(1.513 g，21.78 mmol)和硫酸钠(6.2 g，43.6 mmol)的1N盐酸(6.7 mL)和水(20 mL)的沸腾溶液中加入热的2,2,2-三氯-1-乙氧基乙醇(1.556 g，8.04 mmol)水(20 mL) 溶液。将该混合物回流40分钟，冷却至室温，用二乙醚提取。将合并的醚萃取物用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤，真空浓缩。将残余物与二乙醚/苯共同蒸发，得到褐色固体，将其用硅胶快速柱色谱纯化，用3%甲醇/二氯甲烷洗脱，得到标题化合物暗黄色固体(600 mg，41%)。

B部分. 7-叔丁基靛红的制备

在65℃，用10分钟向浓硫酸(9 mL)和水(0.9 mL)的搅拌溶液中加入A部分的产物(2.112 g，9.59 mmol)，形成酱紫颜色。将反应加热至80℃，并在此温度下保持10分钟。然后将反应混合物冷却至室温，加入到冰中，并用二乙醚提取。将合并的醚提取物用水和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤，真空浓缩，得到标题化合物橙色固体(1.825 g，94%)。

C部分. 7-叔丁基-5-硝基靛红的制备

在0℃，将硝酸钾(1.04 g，10.29 mmol)和浓硫酸(25 mL)溶液用B部分产物(2.092 g，10.3 mmol)的浓硫酸(25 mL)溶液处理1小时，然后在0℃下继续搅拌1小时。将反应混合物倒在冰上，用乙酸乙酯提取。将合并的有机提取物用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤，真空浓缩，得到标题产物暗黄色固体(2.55 g，100%)。

D部分. 2-氨基-3-叔丁基-5-硝基苯甲酸的制备

在室温下，用15分钟将C部分的产物(1.0 g，4.03 mmol)在1.016N氢氧化钠(8.8 mL，8.94 mmol)和水(5 mL)中的混合物逐滴用30%过氧化氢溶液(0.93 mL，9.06 mmol)处理，并将该混合物在室温下搅拌1小时。用水(100 mL)稀释该反应混合物，并用1N盐酸将pH值调节至3。将得到的混合物用乙酸乙酯提取。将合并的有机提取物用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤，真空浓缩，得到标题化合物黄色固体(840 mg，88%)。

E部分. 8-叔丁基-6-硝基喹唑啉-4(3H)-酮的制备

在微波(Personal Chemistry(Biotage)，Emrys Creator，300 W)中，在180℃下，在搅拌下，将D部分的产物(350 mg，1.469 mmol)和甲酰胺(2 mL，50.2 mmol)的混合物在5mL微波管中加热2.5小时。真空除去溶剂，并将残余物在真空泵上进一步干燥。用硅胶快速柱色谱纯化粗品，用3%甲醇/二氯甲烷洗脱，得到标题化合物黄色固体(189 mg，52%)。

F部分. 8-叔丁基-4-氯-6-硝基喹唑啉的制备

在氮气氛围下，将E部分的产物(200 mg，0.809 mmol)和三氯氧磷(3 mL，32.2 mmol)的混合物回流加热30分钟。将反应冷却至室温，并在真空泵上进一步干燥。将残余物物接纳在二氯甲烷(50 mL)中，用饱和碳酸氢钠和水和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤，真空浓缩。将得到的棕色油真空干燥，得到标题化合物晶体褐色固体(213 mg，99%)。

G部分. N-(4-(8-叔丁基-6-硝基喹唑啉-4-基氨基)苯基)甲磺酰胺的制备

将N-(4-氨基苯基)甲磺酰胺盐酸盐(178 mg，0.798 mmol)接纳在2-丙醇(8 mL)中，并在室温下用三乙胺(0.334 mL，2.394 mmol)和F部分的产物(212 mg，0.798 mmol)的二氯甲烷(2 mL)溶液处理。然后将得到的反应混合物回流加热18小时。冷却至室温之后，将该反应混合物真空浓缩。用硅胶快速柱色谱纯化琥珀油，用2.5%甲醇/二氯甲烷洗脱，得到标题化合物黄色固体(286 mg，86%)。

H部分. N-(4-(6-氨基-8-叔丁基喹唑啉-4-基氨基)苯基)甲磺酰胺的制备

将G部分的产物(296 mg，0.712 mmol)的四氢呋喃(3 mL)和绝对乙醇(3 mL)溶液用氯化铵(250 mg，4.67 mmol)的水 (1.5 mL) 溶液和铁粉(245 mg，4.38 mmol)处理。将得到的混合物在80℃下加热1小时。冷却至室温后，用乙酸乙酯稀释该反应混合物，用水和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤，真空浓缩，得到标题化合物(160 mg，58%)。

I部分. (E)-N-(8-叔丁基-4-(4-(甲基磺酰氨基)苯基氨基)喹唑啉-6-基氨基甲酰基)-3-甲氧基丙烯酰胺的制备

在直火干燥的烧瓶中，在氮气氛围下，将H部分的产物(50 mg，0.13 mmol)的无水N,N-二甲基甲酰胺(1 mL)溶液用新活化的4Å分子筛粉末处理，并冷却至-25℃。借助于气密的注射器，将按照Synthesis(2)239(2001)中的方法新制备的0.55M(E)-3-甲氧基丙烯酰基异氰酸酯的苯(0.472 mL，0.259 mmol)溶液逐滴加入到该反应中。然后将反应混合物加热至室温，并搅拌6小时。过滤除去分子筛粉末。将收集的筛粉末彻底地用乙醇和甲苯洗涤。将合并的滤液和洗液真空浓缩。用硅胶快速柱色谱纯化粗品，用6%甲醇/二氯甲烷洗脱，得到标题化合物黄色固体(63 mg，93%)。

J部分. N-(4-(8-叔丁基-6-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)喹唑啉-4-基氨基)苯基)甲磺酰胺的制备

将I部分的产物(30 mg，0.059 mmol)的1:1:0.1(v/v/v)乙醇/水/浓硫酸(2 mL)溶液从室温加热至100℃，并搅拌20分钟。将该反应混合物冷却至室温，真空浓缩，并将残余物与甲苯共沸，得到金色油。将该油接纳在水(10 mL)中，并用6N氢氧化钠将pH值调节至3。将混合物用乙酸乙酯提取。将合并的有机提取物用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤，真空浓缩，得到标题化合物浅黄色固体(24.7 mg，81%)。¹H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ ppm 1.60(s，9H)，2.99(s，3H)，5.78(d，J=7.72 Hz，1H)，7.24(d，J=8.82 Hz，2H)，7.75(d，J=8.82 Hz，2H)，7.78(d，J=1.84 Hz，1H)，7.90(d，J=7.72 Hz，1H)，8.48(d，J=2.21 Hz，1H)，8.67(s，1H)，9.65(br s，1H)，9.75(s，1H)，11.58(br s，1H)。

实施例6. N-(4-(8-叔丁基-6-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)喹唑啉-4-基氨基)苯基)甲磺酰胺的制备

向氮气吹扫的烧瓶中装入实施例5的产物(22 mg，0.046 mmol)、无水N,N-二甲基甲酰胺(2 mL)、无水甲醇(2 mL)和5%铑/氧化铝(22 mg)。将该系统排气，并用氢气填充(用气球)。将抽真空/填充循环重复三次。在室温下大力搅拌该反应混合物4.5小时(反应完成～30%)。加入额外的5%铑/氧化铝(22 mg)，并在氢气氛围中(1 atm)，将反应混合物在室温下再搅拌22小时。通过硅藻土垫真空过滤反应物。将垫和收集的催化剂彻底地用N,N-二甲基甲酰胺洗涤。将滤液和洗液真空浓缩，并在真空泵上进一步干燥。将得到的固体与10%甲醇/二氯甲烷一起研磨，得到标题化合物类白色固体(16 mg，67%)。¹H NMR(300 MHz，DMSO-d ₆)δ ppm 1.59(s，9H)，2.79(t，J=6.62 Hz，2H)，2.98(s，3H)，3.95(t，J=6.62 Hz，2H)，7.23(d，J=9.19 Hz，2H)，7.71(d，J=8.82 Hz，2H)，7.78(d，J=1.84 Hz，1H)，8.27(d，J=1.84 Hz，1H)，8.60(s，1H)，9.65(s，1H)，9.68(s，1H)，10.51(s，1H)。

实施例7. N-((5-(8-叔丁基-6-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)喹唑啉-4-基氨基)噻吩-3-基)甲基)甲磺酰胺的制备

A部分. (5-硝基噻吩-3-基)甲醇的制备

在250 mL圆底烧瓶中加入5-硝基噻吩-3-羧酸(Alfa，693 mg，4.0 mmol)(在四氢呋喃(20 mL)中)，得到无色溶液。以快速滴液的方式加入硼烷四氢呋喃复合物溶液(8.0 mL，1 M)，并将得到的混合物在平缓回流条件下加热45分钟，冷却，而后倒入冰水中。用1M HCl将该混合物的pH值调节至3，并提取到乙酸乙酯中。将乙酸乙酯层用水和盐水洗涤。用无水Na₂SO₄干燥有机层，过滤，除去干燥剂，真空浓缩，剩余黄色残余物。将残余物用硅胶色谱纯化，用2% CH₃OH/CH₂Cl₂洗脱，得到黄色油，(0.61 g，96%)。

B部分. 4-(氯甲基)-2-硝基噻吩的制备

在25 mL圆底烧瓶中，将亚硫酰氯(0.330 mL，4.52 mmol)加入到四氢呋喃(10 mL)中，得到无色溶液。加入N,N-二甲基甲酰胺(0.356 mL，4.60 mmol)，并将该澄清溶液在40℃下加热2小时，浓缩。将残余物再溶解在四氢呋喃(5 mL)中，并将A部分制备的化合物(600 mg，3.77 mmol)以四氢呋喃(5 mL)溶液的形式逐滴加入。将该混合物搅拌1小时，并用盐水淬灭。将水层用乙酸乙酯(2×15 mL)反萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤。用无水Na₂SO₄干燥有机层，过滤除去干燥试剂，并将滤液真空浓缩，得到油状残余物。用硅胶色谱纯化残余物，用5:1己烷/乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物黄色油(0.39 g，58%)。

C部分. 甲基磺酰基((5-硝基噻吩-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯的制备

在50 mL圆底烧瓶中加入B部分制备的化合物(390 mg，2.196 mmol)、甲基磺酰基氨基甲酸叔丁基酯(514 mg，2.64 mmol)和碳酸钾(303 mg，2.196 mmol)(在二甲基乙酰胺(10 mL)中)，得到褐色悬浮液。将该悬浮液在50℃下、在氮气氛围中加热16小时。将反应混合物冷却，并在乙酸乙酯和水之间分配。将乙酸乙酯层用水和盐水洗涤。用无水Na₂SO₄干燥有机层，过滤，真空浓缩，剩余褐色残余物。用硅胶色谱纯化残余物，用1:1己烷/乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物褐色固体(0.55 g，74%)。

D部分. N-((5-硝基噻吩-3-基)甲基)甲磺酰胺的制备

在50 mL圆底烧瓶中，将C部分的产物(1.009 g，3.0 mmol)加入到4M HCl/二烷(10 mL)溶液中。在室温下搅拌该混合物5小时。蒸发溶剂，并将残余物在水和乙酸乙酯之间分配。用硫酸钠干燥有机层，过滤，蒸发，得到标题化合物黄色油(0.691 g，97%)。MS(DCI+)m/z 254(M+NH₄)⁺。

E部分. N-((5-氨基噻吩-3-基)甲基)甲磺酰胺的制备

在氮气氛围中，将D部分的产物(277 mg，1.172 mmol)溶于四氢呋喃(10 mL)和乙醇(10 mL)的混合物中。加入铁粉(327 mg，5.86 mmol)和氯化铵(94 mg，1.759 mmol)水溶液(5.00 mL)，并将得到的混合物在90℃下加热1小时。将该反应混合物冷却至室温，并将反应混合物在水(50 mL)和乙酸乙酯(100 mL)之间分配。将分离的有机层用水(2×50 mL)和盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，过滤，真空浓缩。用硅胶快速色谱纯化残余物，用6% CH₃OH/CH₂Cl₂洗脱，得到产物金黄色固体(105 mg，43%)。

F部分. N-((5-(8-叔丁基-6-硝基喹唑啉-4-基氨基)噻吩-3-基)甲基)甲磺酰胺的制备

在室温下，将E部分制备的化合物(88.3 mg，0.428 mmol)的2-丙醇(2 mL)溶液用三乙胺(0.18 mL，1.284 mmol)和实施例5的F部分的产物(114 mg，0.428 mmol)的二氯甲烷(1 mL)溶液处理。然后将得到的反应混合物在100℃下加热18小时，冷却至室温，真空浓缩，并在真空泵上进一步干燥。用硅胶快速柱色谱纯化琥珀色油，用3%甲醇/二氯甲烷洗脱，得到标题化合物橙色固体(97 mg，52%)。

G部分. N-((5-(6-氨基-8-叔丁基喹唑啉-4-基氨基)噻吩-3-基)甲基)甲磺酰胺的制备

将F部分的产物(93 mg，0.214 mmol)的四氢呋喃(2 mL)和乙醇(2 mL)溶液用氯化铵(17.13 mg，0.32 mmol)的水 (1 mL) 溶液和铁粉(59.6 mg，1.068 mmol)处理。将该混合物在80℃下加热1小时，而后冷却至室温。然后用乙酸乙酯稀释该反应混合物，用水和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤，真空浓缩。用硅胶快速柱色谱纯化粗品，用5%甲醇/二氯甲烷洗脱，得到标题化合物暗黄色固体(79 mg，91%)。

H部分. (E)-N-(8-叔丁基-4-(4-(甲基磺酰氨基甲基)噻吩-2-基氨基)喹唑啉-6-基氨基甲酰基)-3-甲氧基丙烯酰胺的制备

按照实施例5的I部分的方法，使G部分的产物(77 mg，0.19 mmol)进行反应，用硅胶快速柱色谱纯化，用5%甲醇/二氯甲烷洗脱，得到标题化合物黄色固体(68 mg，67%)。

I部分. N-((5-(8-叔丁基-6-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)喹唑啉-4-基氨基)噻吩-3-基)甲基)甲磺酰胺的制备

按照实施例5的J部分的方法，使H部分的产物(63 mg，0.118 mmol)进行反应。将粗品残余物与少量体积的4%甲醇/二氯甲烷一起研磨，得到标题化合物褐色固体(33 mg，56%)。¹H NMR(300 MHz，DMSO-d ₆)δ ppm 1.61(s，9H)，2.87(s，3H)，4.11(d，J=5.88 Hz，2H)，5.79(d，J=8.09 Hz，1H)，6.92(s，1H)，7.05(s，1H)，7.54(t，J=6.25 Hz，1H)，7.79(s，1H)，7.90(d，J=7.72 Hz，1H)，8.50(s，1H)，8.80(s，1H)，11.02(s，1H)，11.59(s，1H)。

HCV 聚合酶抑制检验

在室温下，用20 mM Tris-Cl(pH7.4)、2 mM MnCl₂、1 mM二硫苏糖醇、1 mM乙二胺四乙酸(EDTA)、60至125µM GTP和20至50 nM ∆21 NS5B(HCV菌株1B(BK，Genbank登录号M58335，或H77，Genbank登录号AF011751)培养两倍系列稀释(分级抑制试验)或更窄范围稀释(覆盖抑制剂的IC₅₀值)(强结合试验)的抑制剂15分钟。通过加入20µM CTP、20µM ATP、1µM ³H-UTP(10mCi/µmol)、5 nM模板RNA和0.1 U/µL RNase抑制剂(RNasin，Promega)来起始该反应，并在室温下进行2至4小时。反应体积是50µL。通过加入1体积的4 mM精胺(在10 mM Tris-Cl中，pH8.0)、1 mM EDTA来终止该反应。在室温下培养至少15分钟之后，通过GF/B过滤器(Millipore)过滤，将沉淀的RNA收集在96孔平皿中。各自用200µL 2 mM精胺、10 mM Tris-Cl(pH8.0)、1 mM EDTA洗涤过滤板三次，用乙醇洗涤2次。空气干燥之后，将30µL Microscint 20闪烁混合物(Packard)加入到每个孔中，并通过闪烁计数测定保持的cpm。通过两个变量的非线性回归方程式计算IC₅₀值，使用未抑制的对照和完全抑制的对照样品，测定曲线的最小和最大值。对在分级抑制试验中显示出IC₅₀值小于0.005µM的那些化合物进行紧密结合试验，以便更确切地测定IC₅₀值。将保持的cpm对抑制剂浓度进行制图，并与使用非线性回归的方程式1(ref. 1)拟合，获得IC₅₀值∶

保持的cpm=A[sqrt{(IC₅₀+I_t-E_t)^2+4*IC₅₀*E_t}-(IC₅₀+I_t-E_t)] (方程式1)

其中A=Vmax[S]/2(Km+[S])；It=总抑制剂浓度，Et=酶的总活性浓度。

Ref. Morrison，J. F.和S. R. Stone. 1985. Approaches to the study and analysis of the inhibition of enzymes by slow-and tight-binding inhibitors. Comments Mol. Cell. Biophys. 2: 347-368。

所使用的模板RNA的序列是∶ 5'-GGGCGAAUUG GGCCCUCUAG AUGCAUGCUC GAGCGGCCGC CAGUGUGAUG GAUAUCUGCA GAAUUCGCCC UUGGUGGCUC CAUCUUAGCC CUAGUCACGG CUAGCUGUGA AAGGUCCGUG AGCCGCUUGA CUGCAGAGAG UGCUGAUACU GGCCUCUCUG CAGAUCAAGUC-3'

当利用上述方法试验时，本发明的化合物抑制HCV聚合酶1A和/或1B。下表中的符号说明如下∶A--IC₅₀ ≤ 0.01 μM；B--0.1 μM ≥ IC₅₀ > 0.01 μM；C - 1 μM ≥ IC₅₀ > 0.1 μM；D--IC₅₀ > 1 μM；ND - 没有测定。

表 IC₅₀

化合物	1a	1b	化合物	1a	1b
						1	B	B	2	D	D
3	A	B	4	D	C
						5	B	B	6	B	B
7	B	A

HCV 聚合酶复制子试验

在细胞培养物中，两种稳定的次基因组的复制子细胞系用于化合物特征化∶一种衍生自基因型1a-H77，一种衍生自基因型1b-Con1(从Apath，LLC，St. Louis，MO获得)。所有的复制子构成是双顺反子次基因组的复制子，与SCIENCE 285:110-3(1999)所描述的那些复制子相似。基因型1a复制子构成含有NS3-NS5B编码区，其衍生自HCV(1a-H77)的H77菌株(J. VIROL. 77:3181-90(2003))。该复制子还具有荧光虫荧光素酶指示剂和新霉素磷酸转移酶(Neo)选择性标记。这两个编码区(通过FMDV 2a蛋白酶分离)包括双顺反子复制子构成的第一个顺反子，含有NS3-NS5B编码区(加入合适的突变E1202G、K1691R、K2040R和S2204I)的第二个顺反子。1b-Con1复制子构成与1a-H77复制子相同，只不过NS3-NS5B编码区源自于1b-Con1菌株，并且自适应突变是E1202G、T1280I和S2204I。将复制子细胞系保持在Dulbecco改进的Eagle培养基(DMEM)中，其中含有10%(v/v)胎牛血清(FBS)、100 IU/mL青霉素、100 mg/mL链霉素(Invitrogen)和200 mg/mL G418(Invitrogen)。

通过测定荧光素酶指示基因的活性，测定化合物对HCV复制的抑制效果。简要地说，在100μl含有5% FBS的DMEM中，将含有复制子的细胞播种到96孔平皿中，密度为每个孔5000个细胞。16-24小时以后，将化合物以8半对数（eight half-log）稀释度在二甲亚砜(DMSO)中系列稀释，产生200×储备液。然后将该稀释系列在含有5% FBS的培养基中进一步稀释100倍。将含有抑制剂的培养基加入到过夜细胞培养平皿中，平皿中已经含有100μL的DMEM(含有5% FBS)。在测定抑制活性的试验中(在人血浆的存在下)，用含有40%人血浆和5% FBS的DMEM替代过夜细胞培养物平皿中的培养基。将细胞在组织培养箱中培养三天，然后溶解，进行RNA提取。对于荧光素酶试验，将30μL被动溶解缓冲液(Promega)加入到每个孔中，而后将平皿培养15分钟，同时摇动，以便溶解细胞。将莹光素溶液(50至100μL，Promega)加入到每个孔中，用Victor II光度计(Perkin-Elmer)测定荧光素酶活性。计算每个化合物浓度的HCV RNA复制的百分比抑制，并使用与4参数逻辑斯谛方程拟合的非线性回归曲线和GraphPad Prism 4软件来计算EC₅₀值。

当利用上述方法试验时，本发明的化合物抑制HCV聚合酶1A和/或1B。下表中的符号说明如下∶A--EC₅₀ ≤ 0.01μM；B--0.1μM ≥ EC₅₀ > 0.01μM；C--1μM ≥ EC₅₀ > 0.1μM； D--EC₅₀ > 1μM；ND - 没有测定。

表 EC₅₀

化合物	1a	1b	化合物	1a	1b
						1	C	A	2	ND	ND
3	C	B	4	ND	ND
						5	D	C	6	C	C
7	D	C

* * * * * * * * * * *。

将上面引用的所有参考文献(专利和非专利参考文献)以引证的方式结合到本专利申请中。对那些参考文献的评述只是对其作者的主张的综述并完全不承认任何参考文献(或任何参考文献的一部分)是相关的现有技术(或是现有技术)。申请人保留对所引用的参考文献的精确性和相关性提出异议的权利。

Claims (19)

1.化合物或其盐，其中∶

化合物的结构对应于式(I)的结构∶

；

选自单碳-碳键和双碳-碳键；

R¹、R²和R³各自独立地选自氢和甲基；

R⁴选自

，，,

，，,

，，,

，和；

R⁵为C₁-C₆烷基，C₂-C₆烯基，C₂-C₆炔基，C₁-C₂₀烷氧基，C₃-C₆碳环基和5-6-员杂环基，其中

C₃-C₆碳环基和5-6-员杂环基任选被至多三个独立地选自下列的取代基取代：C₁-C₆烷基，C₂-C₆烯基，C₂-C₆炔基，卤代基，氧代和C₁-C₆烷氧基，

R⁶选自氢，C₁-C₆烷基，C₁-C₆烷氧基，C₂-C₆链烯氧基和卤素；和

R⁷选自由氢，C₅-C₆-碳环基，5-6-员杂环基，稠合的二环碳环基和稠合的二环杂环基构成的基团，所述基团任选地被C₁-C₆烷基磺酰氨基或C₁-C₆烷基磺酰氨基C₁-C₆烷基取代，

所述稠合的二环碳环基选自萘基，二氢萘基，四氢萘基，六氢萘基，八氢萘基，十氢萘基，茚基，二氢茚基，六氢茚基，八氢茚基，并环戊二烯基，八氢并环戊二烯基和六氢并环戊二烯基，

所述稠合的二环杂环基选自：

，，,

，，,

，，,

，，,

，，,

，，,

，，，和

；

X¹、X²和X³独立地选自N和C(H)；

X⁴选自N(H)，O和S；

X⁵、X⁶和X⁷独立地选自N和C(H)；

X⁸选自N(H)，O和S；

X⁹选自N(H)，O和S；

X¹⁰、X¹¹、X¹²和X¹³独立地选自N和C(H)；

X¹⁴选自N(H)，O和S；

X¹⁵、X¹⁶、X¹⁷和X¹⁸独立地选自N和C(H)；

X¹⁹、X²⁰和X²¹中的一个或多个是N，剩余的一个或多个是C(H)；

X²²、X²³、X²⁴和X²⁵中的一个或多个是N，剩余的一个或多个是C(H)；

X²⁶、X²⁷和X²⁸中的一个或多个是N，剩余的一个或多个是C(H)；

X²⁹、X³⁰、X³¹和X³²中的一个或多个是N，剩余的一个或多个是C(H)；

X³³、X³⁴和X³⁵中的一个或多个是N，剩余的一个或多个是C(H)；

X³⁶、X³⁷、X³⁸和X³⁹中的一个或多个是N，其余的一个或多个是C(H)；

X⁴⁰、X⁴¹和X⁴²独立地选自N和C(H)；

X⁴³、X⁴⁴和X⁴⁵中的一个选自N(H)，O和S，其余的两个是C(H)₂；

X⁴⁶和X⁴⁷中的一个选自N(H)，O和S，另一个是C(H)₂；

X⁴⁸、X⁴⁹、X⁵⁰和X⁵¹独立地选自N和C(H)；

X⁵²、X⁵³和X⁵⁴独立地选自N和C(H)；

X⁵⁵选自N(H)，O和S；

X⁵⁶、X⁵⁷和X⁵⁸独立地选自N和C(H)；

X⁵⁹选自N(H)，O和S；

X⁶⁰选自N(H)，O和S；

X⁶¹、X⁶²、X⁶³和X⁶⁴独立地选自N和C(H)；

X⁶⁵选自N(H)，O和S；

X⁶⁶、X⁶⁷、X⁶⁸和X⁶⁹独立地选自N和C(H)；

X⁷⁰、X⁷¹和X⁷²中的一个或多个是N，其余的一个或多个是C(H)；

X⁷³、X⁷⁴、X⁷⁵和X⁷⁶中的一个或多个是N，其余的一个或多个是C(H)；和

X⁷⁷和X⁷⁸中的一个是N(H)，其余一个是C(H)₂。

2.权利要求1的化合物或盐，其中该化合物的结构对应于式I-2的结构∶

(I-2)。

3.权利要求1的化合物或盐，其中该化合物的结构对应于式I-6的结构∶

(I-6)。

4.权利要求1的化合物或盐，其中该化合物的结构对应于式I-10的结构∶

(I-10)。

5.权利要求1的化合物或盐，其中该化合物的结构对应于式I-11的结构∶

(I-11)。

6.权利要求1-5的任一项的化合物或盐，其中∶ 是碳-碳单键。

7.权利要求1-5的任一项的化合物或盐，其中∶ 是碳-碳双键。

8.权利要求1-3的任一项的化合物或盐，其中R⁵选自卤代基，C₁-C₆烷基和C₁-C₆烷氧基。

9.权利要求1-3的任一项的化合物或盐，其中R⁵是叔丁基。

10.权利要求1-3的任一项的化合物或盐，其中R⁵选自C₁-C₄-烷基和5-6-员杂环基。

11.权利要求1和2的任一项的化合物或盐，其中R⁶为C₁-C₆烷氧基。

12.权利要求1和2的任一项的化合物或盐，其中R⁶为甲氧基。

13.权利要求1-5的任一项的化合物或盐，其中R⁷是氢或C₅-C₆-碳环基。

14.权利要求1-5的任一项的化合物或盐，其中R⁷是5-6-员杂环基。

15.权利要求1-5的任一项的化合物或盐，其中R⁷被C₁-C₆烷基磺酰氨基取代。

16.权利要求1的化合物或盐，其中该化合物选自

，

，

，

，

，和

。

17.组合物，其包含（a）权利要求1-5和16中任一项所述的一或多种化合物和/或盐；（b）一或多种赋形剂；和任选的（c）一或多种另外的治疗剂。

18.权利要求1-5和16中任一项所述的一或多种化合物和/或盐在制备用于抑制核糖核酸（RNA）病毒的复制的药物中的用途。

19.权利要求1-5和16中任一项所述的一或多种化合物和/或盐、和任选的一或多种另外的治疗剂在制备用于治疗需要这种治疗的哺乳动物的丙型肝炎的药物中的用途。