CN102164909A - 用于治疗hcv的吡啶或吡嗪衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了其中R1、R2a、R2b、R2c、R3、Y和p如本文所定义且C2-C3是单键或双键的式I化合物，其为丙型肝炎病毒NS5b聚合酶抑制剂。本发明还公开了用于治疗HCV感染和抑制HCV复制的组合物和方法。

Description

用于治疗HCV的吡啶或吡嗪衍生物
本申请要求2008年9月26日提交的U.S.序列号61/194,469的优先权，其全部内容在此引入本文作为参考。
本发明提供了3-(7-烷基-苯并呋喃-5-基)-1H-吡啶-2-酮和3-[7-(1-烷基-环丙基)-苯并呋喃-5-基]-1H-吡啶-2-酮化合物及其衍生物，它们是RNA-依赖性RNA病毒聚合酶抑制剂。这些化合物可用于治疗RNA-依赖性RNA病毒感染。它们特别可用作丙型肝炎病毒(HCV)NS5B聚合酶的抑制剂、作为HCV复制的抑制剂和用于治疗丙型肝炎病毒感染。
丙型肝炎病毒是全世界范围内慢性肝病的主要原因(Boyer，N.等人，J.Hepatol.2000 32：98-112)。感染HCV的患者处于发展肝硬化和随后的肝细胞癌的危险中，因此HCV是肝移植的主要指征。
HCV已经被划分为黄病毒科(Flaviviridae)病毒家族的成员，其包括黄病毒属(naviviruses)、瘟病毒属(pestiviruses)和hapaceiviruses属，后者包括丙型肝炎病毒(Rice，C.M.，“黄病毒科：病毒和它们的复制”，在FieldsVirology中，编辑：B.N.Fields，D.M.Knipe和P.M.Howley，Lippincott-Raven Publishers，Philadelphia，Pa.，第30章，931-959，1996)。HCV是含有约9.4kb的正义单链RNA基因组的包膜病毒。病毒基因组由高度保守的5′非翻译区域(UTR)、编码约3011个氨基酸的多蛋白前体的长开放阅读框和短3′UTR组成。
HCV的基因分析已经鉴定了六种主要的基因型，其超过30％的DNA序列存在差异。已经鉴定了超过30种亚型。在美国，约70％被感染的个体具有1a型和1b型感染。1b型是亚洲最盛行的亚型(X.Forns和J.Bukh，Clinics in Liver Disease 19993：693-716；J.Bukh等人，Semin.Liv.Dis.199515：41-63)。不幸的是，1型感染相比较2型或3型基因型对于治疗更为耐受(N.N.Zein，Clin.Microbiol.Rev.，200013：223-235)。
病毒结构蛋白包括核壳体核心蛋白(C)和两种包膜糖蛋白E1和E2。HCV还编码两种蛋白酶：由NS2-NS3区域编码的锌依赖性金属蛋白酶和在NS3区域编码的丝氨酸蛋白酶。这些蛋白酶是裂解前体糖蛋白的特定区域为成熟肽所需要的。非结构蛋白5即NS5B的羧基部分含有RNA-依赖性RNA聚合酶。其余的非结构蛋白NS4A和NS4B以及NS5A(非结构蛋白5的氨基-末端部分)的功能仍然是未知的。据信，大部分由HCV RNA基因组编码的非结构蛋白牵涉于RNA复制中。
目前，有限数量的被批准疗法可用于治疗HCV感染。新的和现有的治疗HCV感染和抑制HCV NS5B聚合酶活性的治疗途径已有综述：R.G.Gish，Sem.Liver.Dis.，1999 19：5；Di Besceglie，A.M.和Bacon，B.R.，Scientifuc American，1999年10月80-85；G.Lake-Bakaar，“慢性丙型肝炎病毒肝病的当前和将来的治疗”，Curr.Drug Targ.Infect Dis.20033(3)：247-253；P.Hoffmann等人，“有关丙型肝炎病毒感染实验性疗法的近期专利(1999-2002)”，Exp.Opin.Ther.Patents 200313(11)：1707-1723；M.P.Walker，“治疗慢性丙型肝炎的有前景的候选药物”，Exp.Opin.Investing.Drugs 200312(8)：1269-1280；S.-L.Tan等人，“丙型肝炎治疗：当前状态和新兴策略”，Nature Rev.Drug Discov.2002 1：867-881；J.Z.Wu和Z.Hong，“靶向NS5B RNA-依赖性RNA聚合酶用于抗-HCV化学疗法”，Curr.Drug Targ.-Infect.Dis.2003 3(3)：207-219。
利巴韦林(1-((2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-羟基甲基-四氢-呋喃-2-基)-1H-[1，2，4]三唑-3-甲酰胺；
Figure BDA0000052360800000021
)是合成的、非干扰素诱导型、广谱抗病毒核苷类似物。利巴韦林具有对抗若干DNA和RNA病毒、包括黄病毒科的体外活性(Gary L.Davis.Gastroenterology 2000 118：S104-S114)。但是，在单一疗法中，利巴韦林在40％的患者中降低血清氨基转移酶水平至正常，其不降低HCV-RNA的血清水平。利巴韦林还显示显著的毒性，且已知可诱发贫血。Viramidine是利巴韦林的前药，其通过肝细胞中的腺苷脱氨酶转化为利巴韦林(J.Z.Wu，Antivir.Chem.Chemother.200617(1)：33-9)。
干扰素(IFN)已经可用于治疗慢性肝炎将近10年。IFN是由免疫细胞响应于病毒感染产生的糖蛋白。鉴定了两种不同类型的干扰素：1型包括若干α干扰素和一种β干扰素，2型包括γ干扰素。1型干扰素主要由被感染的细胞产生，保护邻近细胞免受新的感染。IFN抑制许多病毒的病毒复制，包括HCV，且当用作丙型肝炎感染的唯一疗法时，IFN抑制血清HCV-RNA至检测不到的水平。此外，IFN使血清氨基转移酶水平正常化。不幸的是，IFN的作用是暂时性的。中止治疗导致70％的复发率，仅10-15％显示持久的病毒学响应以及正常的血清丙氨酸转移酶水平(Davis，Luke-Bakaar，见前述)。
早期IFN疗法的一个限制是快速从血液中清除蛋白。使用聚乙二醇(PEG)的IFN的化学衍生已经使得蛋白具有显著改进的药动学性质。
Figure BDA0000052360800000031
是干扰素α-2a和40kD支链单-甲氧基PEG的缀合物，PEG-
Figure BDA0000052360800000032
是干扰素α-2b和12kD单-甲氧基PEG的缀合物(B.A.Luxon等人，Clin.Therap.2002 24(9)：13631383；A.Kozlowski和J.M.Harris，J.Control.Release 2001 72：217-224)。
目前用利巴韦林和干扰素α的HCV联合疗法是HCV的最佳疗法。联合利巴韦林和PEG-IFN(见下文)在54-56％具有1型HCV的患者中产生持久的病毒响应(SVR)。SVR对于2型和3型HCV接近80％(Walker，见前述)。不幸的是，联合疗法也产生副作用，构成临床挑战。抑郁、流感-样症状和皮肤反应与皮下IFN-α有关，溶血性贫血与持续利巴韦林治疗有关。
用于抗HCV治疗药物开发的众多潜在分子靶标现在已经被鉴定，包括但不限于NS2-NS3自我蛋白酶(autoprotease)、NS3蛋白酶、NS3解旋酶和NS5B聚合酶。RNA-依赖性RNA聚合酶是单链、正义、RNA基因组复制所绝对必要的。该酶已经引起药物化学家的重要关注。
核苷抑制剂可作为链终止剂或作为竞争性抑制剂干扰核苷酸结合到聚合酶。作为链终止剂发挥作用时，核苷类似物必须被体内细胞吸收，在体内转化为其三磷酸形式以作为底物竞争聚合酶核苷酸结合位点。该向三磷酸盐的转化通常由细胞激酶介导，这对任何核苷赋予另外的结构限制。此外，该磷酸化要求将核苷作为HCV复制抑制剂的直接评价限制在细胞水平的试验(J.A.Martin等人，U.S.专利No.6,846,810；C.Pierra等人，J.Med.Chem.2006 49(22)：6614-6620；J.W.Tomassini等人，Antimicrob.Agentsand Chemother.2005 49(5)：2050；J.L.Clark等人，J.Med.Chem.200548(17)：2005)。
当本发明的各化合物与它们的异构形式及其可药用盐相互组合使用及与其它的生物活性剂组合使用时，其还可用于治疗和预防病毒感染、特别是丙型肝炎感染以及活体宿主的疾病，所述其它的生物活性剂包括但不限于干扰素、聚乙二醇干扰素、利巴韦林、蛋白酶抑制剂、聚合酶抑制剂、干扰RNA的小化合物、反义化合物、核苷酸类似物、核苷类似物、免疫球蛋白、免疫调节剂、肝保护剂、抗炎剂、抗生素、抗病毒和抗感染化合物。这类联合疗法也可包括与其他药剂或增强剂并行或相继地提供本发明化合物，如利巴韦林和相关化合物、金刚烷胺和相关化合物、各种干扰素如干扰素-α、干扰素-β、干扰素-γ等，以及干扰素的其他形式如聚乙二醇干扰素。另外，利巴韦林和干扰素的联合可与至少一种本发明化合物作为另外的联合疗法施用。
目前在开发中的其他干扰素包括albinterferon-α-2b(Albuferon)、名为DUROS的IFN-ω、LOCTERONTM和干扰素-α-2b XL。随着这些和其他干扰素进入市场，它们与本发明化合物的联合疗法指日可待。
HCV聚合酶抑制剂是药物研发的另一靶标，在开发中的化合物包括R-1626、R-7128、IDX184/IDX102、PF-868554(Pfizer)、VCH-759(ViroChem)、GS-9190(Gilead)、A-837093和A-848837(Abbot)、MK-3281(Merck)、GSK949614和GSK625433(Glaxo)、ANA598(Anadys)、VBY 708(ViroBay)。
HCV NS3蛋白酶的抑制剂也已经被鉴定为潜在可用于治疗HCV。临床试验中的蛋白酶抑制剂包括VX-950(Telaprevir，Vertex)、SCH503034(Broceprevir，Schering)、TMC435350(Tibotec/Medivir)和ITMN-191(Intermune)。其他在开发早期阶段的蛋白酶抑制剂包括MK7009(Merck)、BMS-790052(Bristol Myers Squibb)、VBY-376(Virobay)、IDXSCA/IDXSCB(Idenix)、BI12202(Boehringer)、VX-500(Vertex)、PHX1766(Phenomix)。
其他在研的抗HCV疗法的靶标包括亲环蛋白抑制剂，其抑制RNA结合至NS5b，硝唑尼特(nitazoxanide)、西戈斯韦(Celgosivir)(Migenix)、α-糖苷酶-1抑制剂、胱天蛋白酶抑制剂、Toll-样受体激动剂和免疫刺激物如Zadaxin(SciClone)。
目前没有丙型肝炎病毒的预防性疗法(HCV)，且目前批准的仅针对HCV的疗法是有限的。设计和开发新的药物化合物是绝对必要的。
本发明提供根据式I的化合物或其可药用盐：
Figure BDA0000052360800000051
其中：
C2和C3之间的键是单键或双键；
Z是N或CH；
R1是氢、C1-6羟基烷基、-(CR7 2)mCOX、-(CR7 2)mCN、苯基或杂芳基，其中所述杂芳基是吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基，且所述苯基或所述杂芳基任选地被一个至三个选自以下的取代基独立地取代：羟基、C1-6烷氧基、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C1-3烷氧基-C1-6烷基、-(CR7 2)mNRaRb、氰基、硝基、-(CR7 2)mCOR4、-(CR7 2)mSO2NRcRd和-O(CR7 2)mCOR4；
R2a、R2b和R2c(i)当独立取值时独立地选自C1-3烷基、C1-2烷氧基、氟或C1-2氟烷基或
(ii)当一起时，R2a和R2b一起是C2-4亚甲基且R2c是C1-3烷基、C1-2烷氧基或C1-2氟烷基；
R3在每种情况下独立地是卤素、C1-3烷基、C1-3卤代烷基或C1-3烷氧基；
R4是羟基、C1-6烷氧基或NRcRd；
R5是氢、C1-6烷基、C1-3酰基、C1-3烷基磺酰基或SO2NRiRj；
R6是羟基或C1-6烷氧基；
R7在每种情况下独立地是氢或C1-3烷基；
X是羟基、C1-6烷氧基、NReRf、苯基或杂芳基，其中所述杂芳基是吡啶基、噻吩基或呋喃基，且所述苯基和所述杂芳基任选地被一至三个独立地选自以下的取代基所取代：羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基或卤素；
Ra和Rb(i)当独立取值时是氢、C1-3烷基、C1-3羟基烷基、C1-3酰基、C1-6烷基磺酰基、C3-7环烷基磺酰基、-SO2-NRcRd，其中Ra和Rb中至少一个是氢、C1-3羟基烷基或C1-3烷基，或，
(ii)当Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起时形成吡咯烷、哌啶或氮杂
Figure BDA0000052360800000061
环，所述吡咯烷、哌啶或氮杂
Figure BDA0000052360800000062
环任选地被1至3个独立地选自以下的基团所取代：羟基、氨基、C1-3烷基胺、C1-3二烷基胺、氨基-C1-3烷基、C1-3烷基胺-C1-3烷基或C1-3二烷基胺-C1-3烷基、羧基、卤素或C1-3烷基；或，
(iii)Ra和Rb一起是(CH2)2X1(CH2)2；
Rc和Rd(i)当独立取值时是氢、C1-3烷基；或，
(ii)当Rc和Rd与它们所连接的氮原子一起时形成吡咯烷、哌啶或氮杂
Figure BDA0000052360800000063
环；或
(iii)Rc和Rd一起是(CH2)2X1(CH2)2；
Re和Rf(i)当独立取值时是氢、C1-6烷基、C1-3烷氧基-C1-3烷基、C3-7环烷基、苯基或噻唑-2-基，所述环烷基环任选地被C1-3羟基烷基取代，且所述苯基任选地被羟基或(CH2)mNRgRh取代；或，
(ii)当Re和Rf与它们所连接的氮原子一起时形成氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、氮杂
Figure BDA0000052360800000064
吗啉、吡唑烷-1-基、噻唑烷-3-基、异噻唑烷-2-基、异
Figure BDA0000052360800000065
唑烷-2-基或
Figure BDA0000052360800000066
唑烷-3-基环，其各自任选地被一个或两个独立地在每种情况下选自以下的基团所取代：卤素、羟基、C1-3烷基、C1-3羟基烷基、-(CR7 2)mNRgRh、-(CR7 2)mCONRgRh、-(CR7 2)mSO2-C1-3烷基或-(CR7 2)mCOR4，或
(iii)Re和Rf一起是(CH2)2X1(CH2)2或[1，4]二氮杂环庚烷-1-基，其任选地被C1-3羟基烷基、(CR7 2)mNRgRh或C1-3烷基取代；
Rg和Rh(i)当独立取值时是氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6酰基、C1-6卤代烷基羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6卤代烷基磺酰基、C3-7环烷基磺酰基、苯磺酰基、-SO2-NRiRj，或C1-6烷氧基羰基；或，
(ii)Rg和Rh一起是任选地被C1-3羟基烷基取代的(CH2)2X2(CH2)2；
Ri和Rj独立地是氢或C1-3烷基；
X1独立地是S(O)n或NR5；；
X2独立地是O、S(O)n或NR5；
Y是O、S或NR7；条件是当C2和C3之间的键是单键时，Y是O；
m在每种情况下独立地是0至3；
n是0至2；
p是0至2。
在一个实施方案中，本发明提供了式I化合物或其可药用盐，其中
Z是CH且
Y是O或NR7；条件是当C2和C3之间的键是单键时，Y是O，
即式Ia化合物
Figure BDA0000052360800000071
其中：C2和C3之间的键是单键或双键；
R1是-(CR7 2)mCOX、-(CR7 2)mCN、C1-3羟基烷基、苯基或杂芳基，其中所述杂芳基是吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基，且所述苯基或所述杂芳基任选地被一个至三个选自以下的取代基独立地取代：羟基、C1-6烷氧基、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C1-3烷氧基-C1-6烷基、-(CR7 2)mNRaRb、氰基、硝基、-(CR7 2)mCOR4、-(CR7 2)mSO2NRcRd和-O(CR7 2)mCOR4。
R2a、R2b和R2c(i)当独立取值时，独立地选自C1-3烷基、C1-2烷氧基或C1-2氟烷基或
(ii)当一起时，R2a和R2b一起是C2-4亚甲基且R2c是C1-3烷基、C1-2烷氧基或C1-2氟烷基。
R3在每种情况下独立地是卤素、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基；
R4是羟基、C1-6烷氧基或NRcRd；
R5是氢、C1-6烷基、C1-3酰基、SO2-C1-3烷基或SO2NRiRj；
R6是羟基或C1-6烷氧基，
R7在每种情况下独立地是氢或C1-3烷基；
X是羟基、C1-6烷氧基、NReRf、苯基或杂芳基，其中所述杂芳基是吡啶基、噻吩基或呋喃基，且所述苯基和所述杂芳基任选地被1至3个独立地选自以下的取代基所取代：羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基或卤素；
Ra和Rb(i)当独立取值时是氢、C1-3烷基、C1-3羟基烷基、C1-3酰基、-SO2-C1-6烷基、-SO2-C3-7-环烷基、-SO2-NRcRd，其中Ra和Rb中至少一个是氢、C1-3羟基烷基或C1-3烷基，或当一起时，
(ii)Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成吡咯烷、哌啶或氮杂
Figure BDA0000052360800000081
环，所述吡咯烷、哌啶或氮杂
Figure BDA0000052360800000082
环任选地被1至3个独立地选自以下的基团所取代：羟基、氨基、C1-3烷基胺或C1-3二烷基胺、氨基-C1-3烷基、C1-3烷基胺-C1-3烷基或C1-3二烷基胺-C1-3烷基、羧基、卤素和C1-3烷基；或，
(iii)Ra和Rb一起是(CH2)2X1(CH2)2；
Rc和Rd(i)当独立取值时是氢、C1-3烷基，或当一起时，
(ii)Rc和Rd与它们所连接的氮原子一起形成吡咯烷、哌啶或氮杂
Figure BDA0000052360800000091
环；或
(iii)Ra和Rb一起是(CH2)2X1(CH2)2；
Re和Rf(i)当独立取值时是氢、C1-6烷基、C1-3烷氧基-C1-3烷基、C3-7环烷基、苯基；所述环烷基环任选地被1至4个独立地选自C1-3羟基烷基的取代基所取代；且所述苯基任选地被羟基取代；或当一起时
(ii)Re和Rf与它们所连接的氮原子一起形成吡咯烷、哌啶、氮杂
Figure BDA0000052360800000092
吗啉基、吡唑烷-1-基、噻唑烷-3-基、异噻唑烷-2-基、异
Figure BDA0000052360800000093
唑烷-2-基或
Figure BDA0000052360800000094
唑烷-3-基环，其任选地被1或2个独立地在每种情况下选自以下的基团所取代：卤素、羟基、C1-3烷基、C1-3羟基烷基、(CH2)mNRgRh、-(CH2)mCONRgRh或-(CH2)mCOR；，或
(iii)Re和Rf一起是任选地被C1-3羟基烷基或C1-3烷基取代的(CH2)2X1(CH2)2；
Rg和Rh(i)当独立取值时，是氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6酰基、-SO2C1-3烷基、-SO2-C3-7环烷基、-SO2-NRiRj、C1-6烷氧基羰基或，
(ii)Rg和Rh一起是任选地被C1-3羟基烷基取代的(CH2)2X2(CH2)2；
Ri和Rj独立地是氢或C1-3烷基；
Y是O或NR7；条件是当C2和C3之间的键是单键时，Y是O；
X1和X2独立地是O、S(O)m或NR5；
m独立地是0至2；
n是0至3；
p是0至2；
或其可药用盐。
本发明还提供了式I或Ia化合物作为抗病毒化合物用于治疗由丙型肝炎病毒(HCV)引起的疾病的应用。
本发明还提供了式I或Ia化合物用于抑制细胞中HCV复制的应用。
本发明还提供了通过向有需要的患者施用治疗有效量的式I或Ia化合物来治疗由丙型肝炎病毒(HCV)引起的疾病的方法。该化合物可以单独施用或与其它的抗病毒化合物或免疫调节剂共同施用。
本发明还提供了通过施用有效抑制HCV的量的式I或Ia化合物来抑制细胞中HCV的复制的方法。
本发明还提供了包含式I化合物和至少一种可药用载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。
本文中的单数形式的实体指的是一个/种或多个/种该实体，例如化合物指的是一种或多种化合物或至少一种化合物。由此，单数形式的术语、“一种或多种”和“至少一种”在本文可以互换使用。
措辞“如上文所定义”指的是上文或最宽泛权利要求中提供的各个基团的最宽定义。在下文提供的所有其他的实施方案中，可以存在于每个实施方案中且没有明确定义的取代基保留在上文中提供的最宽定义。
如本说明书中所使用，无论是在转化措辞中或是在权利要求主体中，术语“包含”应理解为具有开放式的含义。即，该术语应当解释为与措辞“至少具有”或“至少包括”同义。当在方法语境下使用时，术语“包含/包括”的意思是该方法包括至少所引述的步骤，但可包括另外的步骤。当在化合物或组合物语境下使用时，术语“包含/包括”的意思是该化合物或组合物包含至少所引述的特征或组分，但也可包含其他特征或组分。
除非另外具体指出，本文所用的词语“或”以“和/或”的包括式含义使用，而非“或/或”的排他式含义。
术语“独立地”在此用于表示将变量应用于任一种情形中，与同一化合物中是否存在具有相同或不同定义的变量无关。因此，在其中R″出现两次且定义为独立地是碳或氮的化合物中，两个R″均可以是碳，两个R″均可以是氮，或一个R″可以是碳且另一个是氮。
当任意变量(例如R1、R4a、Ar、X1或Het)在描绘且描述用于本发明所用或本发明所保护的化合物的任意部分或任意通式中出现多于一次时，其每次出现时的定义独立于其在其他每次出现时的定义。而且，取代基和/或变量的组合只有在这类化合物导致稳定化合物时才是允许的。
在键末端的符号“*”或通过键画的“------”各自指的是官能团或其他化学部分与其作为一部分的分子的剩余部分的连接点。因此，例如MeC(＝O)OR4其中
Figure BDA0000052360800000111
画入环系统的键(与在特定点连接相反)表示该键可以连接至任意适合的环原子。
本文所使用的术语“任选的”或“任选地”的意思是随后所描述的事件或情形可以但不必然发生，且该描述包括其中事件或情形发生的情况和其中事件或情形不发生的情况。例如“任选取代的”意指该任选取代的部分可以包括氢或取代基。
术语“约”在此用于表示大约、在区域内、粗略或附近。当术语“约”与数值范围联合使用时，其通过延展边界高于或低于所示数值而修饰所述范围。通常，术语“约”在此用于修饰数值范围高于或低于所示数值的差异为20％。
除非另外具体指出，本文所用的词语“或”以“和/或”的包括式含义使用，而非“或/或”的排他式含义。
如本文所使用，变量数值范围的引述用于表示本发明可以用等于该范围内任何数值的变量实施。因此，对于本质上离散的变量，该变量可以等于数值范围的任何整数值，包括范围的端点。类似地，对于本质上连续的变量，该变量可以等于数值范围的任何实际存在的值，包括范围的端点。例如，描述为具有0至2的值的变量，对于本质上离散的变量可以是0、1或2，对于本质上连续的变量可以为0.0、0.1、0.01、0.001或任意其他实际数值。
式I或Ia化合物显示互变异构现象。互变异构化合物可以存在两种或更多种相互可转化的类型。质子移变互变异构体产生自共价键合的氢原子在两个原子之间的迁移。互变异构体通常以平衡状态存在，分离单个互变异构体的尝试常常得到混合物，其化学和物理性质与化合物的混合物的性质相一致。平衡的位置取决于分子内的化学性质。例如，在许多脂族醛和酮如乙醛中，酮式为主，而在酚类中，以烯醇式为主。通常的质子移变互变异构体包括酮/烯醇
Figure BDA0000052360800000121
酰胺/亚胺酸和脒
Figure BDA0000052360800000123
互变异构体。后两者在杂芳基和杂环中特别常见，本发明包括所有化合物的互变异构体形式。
本领域技术人员将理解，一些式I或Ia化合物可含有一个或多个手性中心，因此存在两种或更多种立体异构形式。这些异构体的外消旋物、单个的异构体和富含一种异构体的混合物以及当具有两个手性中心时的非对映异构体和部分富含特定非对映异构体的混合物，属于本发明范围内。本领域技术人员将进一步理解，莨菪烷环的取代可以是内-或外-构型，本发明涵盖两种构型。本发明包括式I或Ia化合物所有单个的立体异构体(例如对映异构体)、外消旋混合物或部分拆分的混合物以及在适当时的单个的其互变异构形式。
外消旋物可以就此使用或可以拆分为它们单个的异构体。拆分可以得到立体化学纯的化合物或富含一种或多种异构体的混合物。分离异构体的方法是众所周知的(参见Allinger N.L.和Eliel E.L.，Topics inStereochemistry，Vol.6，Wiley Interscience，1971)，包括物理方法如使用手性吸附剂的色谱法。单个的异构体可以由手性前体制备为手性形式。或者，单个的异构体可以由混合物化学分离，通过用手性酸形成非对映异构的盐，如10-樟脑磺酸、樟脑酸、α-溴樟脑酸、酒石酸、二乙酰基酒石酸、苹果酸、吡咯烷酮-5-甲酸等的单个对映体，分步结晶所述盐，然后使一种或两种所拆分的碱游离，任选重复该方法，以获得基本不含另一种异构体的一种或二者，即光学纯度大于＞95％的形式。或者，外消旋物可以共价连接至手性化合物(辅助性)以产生非对映异构体，其可通过色谱法或通过分步结晶分离，然后化学方法除去手性助剂，得到纯的对映异构体。
式I或Ia化合物包含至少一个碱性中心，且适合的酸加成盐由形成无毒性的盐的酸形成。无机酸的盐的实例包括盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐。有机酸的盐的实例包括乙酸盐、富马酸盐、双羟萘酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、樟脑磺酸盐、D和L-乳酸盐、D和L-酒石酸盐、乙磺酸盐、甲磺酸盐、丙二酸盐、乳清酸盐、葡庚糖酸盐、甲基硫酸盐、硬脂酸盐、葡糖醛酸盐、2-萘磺酸盐、甲苯磺酸盐、海苯酸盐、烟酸盐、羟乙基磺酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、葡糖酸盐、琥珀酸盐、糖二酸盐、苯甲酸盐、乙磺酸盐和双羟萘酸盐。适合的盐的综述参见Berge等人，J.Pharm.Sci.，197766：1-19和G.S.Paulekuhn等人，J.Med.Chem.2007 50：6665。
本文使用的技术和科学术语具有本发明所属领域技术人员通常所理解的含义，除非另外定义。本文参考本领域技术人员已知的各种方法和材料。给出药理学一般原则的标准参考书包括Goodman和Gilman的“治疗药理学基础”，第10版，McGraw Hill Companies Inc.，纽约(2001)。用于制备这些化合物的原料和试剂通常可得自供应商，如Aldrich Chemical Co.，或通过本领域技术人员已知的方法、按照参考书所列方法制备。以下描述和实施例中所引述的材料、试剂等可得自商业来源，除非另外指出。一般合成方法已经在专著中描述，如“Fieser and Fieser’s Reagents for OrganicSynthesis(有机合成试剂)”，Wiley & Sons：纽约，1-21卷；R.C.LaRock，“Comprehensive Organic Transformations(有机转化概述)”，第2版，Wiley-VCH，纽约1999；“Comprehensive Organic Synthesis(有机合成概述)”，B.Trost和I.Fleming(编辑)1-9卷Pergamon，Oxford，1991；“Comprehensive Heterocyclic Chemistry(杂环化学概述)”，A.R.Katritzky和C.W.Rees(编辑)Pergamon，Oxford 1984，1-9卷；“ComprehensiveHeterocyclic Chemistry II(杂环化学概述II)”，A.R.Katritzky和C.W.Rees(编辑)Pergamon，Oxford 1996，1-11卷；和“Organic Reactions(有机反应)”，Wiley & Sons：纽约1991，1-40卷，且对于本领域技术人员是熟知的。
在本发明的一个实施方案中提供了式I化合物：
Figure BDA0000052360800000141
其中R1、R2a、R2b、R2c、R3、R4、R5、R6、R7、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、X、X1、X2、Y、Z、m、n和p如上文所定义。当涉及变量时，措辞“如上文所定义”通过引用包括在上文或最宽泛权利要求中定义的各个基团的最宽定义。在所有其他以下提供的实施方案中，可以存在于每个实施方案中且没有明确定义的取代基保留上文定义中允许的最宽定义。
在本发明的另一个实施方案中提供了式Ia化合物或其可药用盐，其中C2和C3之间的键是单键或双键且
Z是CH，
R1是-(CR7 2)mCOX、-(CR7 2)mCN、C1-3羟基烷基、苯基或杂芳基，其中所述杂芳基是吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基，且所述苯基或所述杂芳基任选地被一个至三个选自以下的取代基独立地取代：羟基、C1-6烷氧基、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C1-3烷氧基-C1-6烷基、-(CR7 2)mNRaRb、氰基、硝基、-(CR7 2)mCOR4、-(CR7 2)mSO2NRcRd和-O(CR7 2)mCOR4，
R2a、R2b和R2c  (i)当独立取值时独立地选自C1-3烷基、C1-2烷氧基或C1-2氟烷基或
(ii)当一起时，R2a和R2b一起是C2-4亚甲基且R2c是C1-3烷基、C1-2烷氧基或C1-2氟烷基，
R3在每种情况下独立地是卤素、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基，
R4是羟基、C1-6烷氧基或NRcRd，
R5是氢、C1-6烷基、C1-3酰基、SO2-C1-3烷基或SO2NRiRj，
R6是羟基、C1-6烷氧基，
R7在每种情况下独立地是氢或C1-3烷基，
X是羟基、C1-6烷氧基、NReRf、苯基或杂芳基，其中所述杂芳基是吡啶基、噻吩基或呋喃基，且所述苯基和所述杂芳基任选地被1至3个独立地选自以下的取代基所取代：羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基或卤素，
Ra和Rb(i)当独立取值时是氢、C1-3烷基、C1-3羟基烷基、C1-3酰基、-SO2-C1-6烷基、-SO2-C3-7-环烷基、-SO2-NRcRd，其中Ra和Rb中至少一个是氢、C1-3羟基烷基或C1-3烷基，或当一起时
(ii)Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成吡咯烷、哌啶或氮杂环，所述吡咯烷、哌啶或氮杂
Figure BDA0000052360800000152
环任选地被1至3个独立地选自以下的基团所取代：羟基、氨基、C1-3烷基胺或C1-3二烷基胺、氨基-C1-3烷基、C1-3烷基胺-C1-3烷基或C1-3二烷基胺-C1-3烷基、羧基、卤素和C1-3烷基；或，
(iii)Ra和Rb一起是(CH2)2X1(CH2)2，
Rc和Rd(i)当独立取值时是氢、C1-3烷基，或当一起时，或
(ii)Rc和Rd与它们所连接的氮原子一起形成吡咯烷、哌啶或氮杂
Figure BDA0000052360800000153
环；或
(iii)Ra和Rb一起是(CH2)2X1(CH2)2，
Re和Rf(i)当独立取值时是氢、C1-6烷基、C1-3烷氧基-C1-3烷基、C3-7环烷基、苯基；所述环烷基环任选地被1至4个独立地选自C1-3羟基烷基的取代基所取代；且所述苯基任选地被羟基取代；或当一起时，或
(ii)Re和Rf与它们所连接的氮原子一起形成吡咯烷、哌啶、氮杂
Figure BDA0000052360800000154
吗啉基、吡唑烷-1-基、噻唑烷-3-基、异噻唑烷-2-基、异
Figure BDA0000052360800000155
唑烷-2-基或唑烷-3-基环，其任选地被一个或两个独立地在每种情况下选自以下的基团所取代：卤素、羟基、C1-3烷基、C1-3羟基烷基、(CH2)mNRgRh、-(CH2)mCONRgRh或-(CH2)mCOR；，或
(iii)Re和Rf一起是任选地被C1-3-羟基烷基或C1-3烷基取代的(CH2)2X1(CH2)2，
Rg和Rh(i)当独立取值时是氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6酰基、-SO2C1-3烷基、-SO2-C3-7环烷基、-SO2-NRiRj、C1-6烷氧基羰基，或，
(ii)Rg和Rh一起是任选地被C1-3羟基烷基取代的(CH2)2X2(CH2)2，
Ri和Rj独立地是氢或C1-3烷基，
X1和X2独立地是O、S(O)m或NR5，
Y是O或NR7；条件是当C2和C3之间的键是单键时，Y是O，
m在每种情况下独立地是0至2
n在每种情况下是0至3
p是0至2；
或其可药用盐。
在本发明另一个实施方案中提供了式I或Ia化合物，其中Y是O；且，R1、R2a、R2b、R2c、R3、R4、R5、R6、R7、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、X、X1、X2、m、n和p如上文所定义。
在本发明另一个实施方案中提供了式I和Ia化合物，其中Y是O；且
Re和Rf(i)独立地是氢、C1-6烷基、C1-3烷氧基-C1-3烷基、C3-7环烷基、苯基；所述环烷基环任选地被1至4个独立地选自C1-3羟基烷基的取代基所取代；且所述苯基任选地被羟基取代；或它们在一起，且
(iii)Re和Rf与它们所连接的氮原子一起形成吡咯烷、哌啶、氮杂
Figure BDA0000052360800000161
吗啉基，其被一个或两个独立地在任何情况下选自以下的基团所取代：卤素、羟基、C1-3烷基、C1-3羟基烷基、(CH2)mNRgRh、-(CH2)mCONRgRh或-(CH2)mCOR；，或(iii)Re和Rf一起是任选地被C1-3羟基烷基或C1-3烷基取代的(CH2)2X1(CH2)2。
在本发明的另一个实施方案中提供了式I或Ia化合物，其中Y是NR7；C2和C3之间的键是双键，且
Re和Rf(i)独立地是氢、C1-6烷基、C1-3烷氧基-C1-3烷基、C3-7环烷基、苯基；所述环烷基环任选地被1至4个独立地选自C1-3羟基烷基的取代基所取代；且所述苯基任选地被羟基取代；或
它们在一起，且
(ii)Re和Rf与它们所连接的氮原子一起形成吡咯烷、哌啶、氮杂
Figure BDA0000052360800000171
吗啉基，其被一个或两个独立地在任何情况下选自以下的基团所取代：卤素、羟基、C1-3烷基、C1-3羟基烷基、(CH2)mNRgRh、-(CH2)mCONRgRh或-(CH2)mCOR；，或
(iii)Re和Rf一起是任选地被C1-3羟基烷基或C1-3烷基取代的(CH2)2X1(CH2)2。
在本发明的另一个实施方案中提供了式I和Ia化合物其中Y是O且Z是CH，C2和C3之间的键是双键，
R1是-(CR7 2)mCOX，其中m是0，且
X是NReRf；Re和Rf与它们所连接的氮一起是哌啶、吡咯烷或吗啉，其各自任选被(CR7 2)mNRgRh取代，其中m和p是0或1，且
R7在每种情况下是氢；
Rg是氢或C1-3烷基；且，
Rh是氢、C1-3烷基、C1-3烷基磺酰基、环丙基磺酰基或SO2NRiRj，其中Ri和Rj独立地是氢、C1-3烷基。
在本发明的另一个实施方案中提供了式I化合物其中Y是O且Z是N；C2和C3之间的键是双键，
R1是-(CR7 2)mCOX，其中m是0且X是NReRf，
Re和Rf与它们所连接的氮一起是哌啶、吡咯烷或吗啉，其各自任选被(CR7 2)mNRgRb取代，其中m和p是0或1，且
R7在每种情况下是氢；
Rg是氢或C1-3烷基；且，
Rh是氢、C1-3烷基、C1-3烷基磺酰基、环丙基磺酰基或SO2NRiRj，其中Ri和Rj独立地是氢、C1-3烷基。
在本发明的一个实施方案中提供了式I化合物其中Y是S且Z是CH，C2和C3之间的键是双键。
R1是-(CR7 2)mCOX，其中m是0且X是NReRf。
Re和Rf与它们所连接的氮一起是哌啶、吡咯烷或吗啉，其各自任选被(CR7 2)mNRgRh取代，其中m和p是0或1，且
R7在每种情况下是氢；
Rg是氢或C1-3烷基；且，
Rh是氢、C1-3烷基、C1-3烷基磺酰基、环丙基磺酰基或SO2NRiRj，其中Ri和Rj独立地是氢、C1-3烷基。
在本发明的一个实施方案中提供了式I和Ia化合物
其中Y是O且Z是CH，C2和C3之间的键是双键，
R1是-(CR7 2)mCOX，其中m是0，
R2a、R2b和R2c是甲基，
R3是卤素或C1-3烷基，
X是NReRf，其中Re和Rf与它们所连接的氮一起是哌啶、吡咯烷或吗啉，其各自任选被(CR7 2)mNRgRh取代，其中m是0或1，
R7在每种情况下是氢且p是1，
Rg是氢或C1-3烷基；且，
Rh是氢、C1-3烷基、C1-3烷基磺酰基、环丙基磺酰基或SO2NRiRj，其中Ri和Rj独立地是氢或C1-3烷基。
在本发明的另一个实施方案中提供了式I和Ia化合物
其中Y是O且Z是CH，C2和C3之间的键是双键；
R1是-(CR7 2)mCOX，其中m是0，
R2a、R2b和R2c是甲基，
X是NReRf；Re和Rf与它们所连接的氮一起是哌啶、吡咯烷或吗啉，其各自任选被(CR7 2)mNRgRh取代，其中m是0或1，
R7在每种情况下是氢且p是0，
Rg是氢或C1-3烷基且
Rh  是氢、C1-3烷基、C1-3烷基磺酰基、环丙基磺酰基或SO2NRiRj，其中Ri和Rj独立地是氢或C1-3烷基。
在本发明的一个实施方案中提供了式I和Ia化合物其中Y是O且Z是CH，C2和C3之间的键是双键，
R1是-(CR7 2)mCOX，其中m是0，
R7在每种情况下是氢且X是NReRf；Re和Rf与它们所连接的氮一起是哌啶、吡咯烷环或吗啉，其各自任选被(CR7 2)mNRgRh取代，其中m和p是0或1；Rg是氢且Rh是C1-3烷基磺酰基或环丙基磺酰基。
在本发明的另一个实施方案中提供了式I和Ia化合物其中Y是O且Z是CH，C2和C3之间的键是双键，
R1是-(CR7 2)mCOX，其中m是0，
R7在每种情况下是氢且
X是NReRf，
R2a、R2b和R2c是甲基，
Re和Rf与它们所连接的氮一起是哌啶、吡咯烷环或吗啉，其各自任选被(CR7 2)mNRgRh取代，其中m和p是0或1，
Rg是氢，且
Rh是C1-3烷基磺酰基或环丙基磺酰基。
在本发明的另一个实施方案中提供了式I和Ia化合物其中Y是O且Z是CH，C2和C3之间的键是双键，
R1是-(CR7 2)mCOX，其中m是0，
R7在每种情况下是氢且
X是NReRf，
R2a、R2b和R2c是甲基，
Re和Rf与它们所连接的氮一起是哌啶、吡咯烷，其在C3位被(CH2)mNRgRh取代，或一起是在C2位被(CH2)mNRgRh取代的吗啉，其中m和p是0或1，
Rg是氢且
Rh是C1-3烷基磺酰基或环丙基磺酰基。
在本发明的另一个实施方案中提供了式I和Ia化合物其中Y是O且Z是CH，C2和C3之间的键是双键，
R1是苯基或吡啶基，其任选地被1至3个选自以下的取代基独立地取代：羟基、C1-6烷氧基、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C1-3烷氧基-C1-6烷基、-(CR7 2)mNRaRb、氰基、硝基、-(CR7 2)mCOR4、-(CR7 2)mSO2NRcRd和-O(CR7 2)mCOR4，其中m是0或1且
R7在每种情况下是氢。
在本发明的另一个实施方案中提供了式I和Ia化合物其中Y是O且Z是CH，C2和C3之间的键是双键，
R1是苯基或吡啶基，其任选地被1至3个选自以下的取代基独立地取代：羟基、C1-6烷氧基、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C1-3烷氧基-C1-6烷基、-(CR7 2)mNRaRb、氰基、硝基、-(CR7 2)mCOR4、-(CR7 2)mSO2NRcRd和-O(CR7 2)mCOR4，其中m是0或1且
R7在每种情况下是氢，
R2a、R2b和R2c是甲基。
在本发明的一个实施方案中提供了式I和Ia化合物其中Y是O且Z是CH。C2和C3之间的键是双键，
R1是苯基或吡啶基，其被以下基团取代：(a)-(CR7 2)mNRaRb，其中m是0或1，
R7在每种情况下是氢，
Ra是氢、C1-3烷基或C1-3羟基烷基且
Rb是氢、C1-3烷基、C1-3烷基磺酰基或环丙基磺酰基；
或者，(b)-(CR7 2)mCOR4，其中m是0或1，
R7在每种情况下是氢且
R4是NRcRd。
在本发明的另一个实施方案中提供了式I和Ia化合物其中Y是O且Z是CH，C2和C3之间的键是双键，且
R1是苯基或吡啶基，其在4-位被以下基团取代：(a)-(CR7 2)mNRaRb，其中m是0或1，
R7在每种情况下是氢，
Ra是氢、C1-3烷基或C1-3羟基烷基且
Rb是氢、C1-3烷基、C1-3烷基磺酰基或环丙基磺酰基；或者，
(b)-(CR7 2)mCOR4且
R4是NRcRd，其中m是0或1且
R7在每种情况下是氢。
在本发明的一个实施方案中提供了式I或Ia化合物其中Y是O且Z是CH，C2和C3之间的键是双键，
R1是苯基或吡啶基，其被1至3个独立地选自以下的取代基所取代：羟基、C1-6烷氧基、氰基和-O(CR7 2)mCOR4，其中m是0或1且
R7在每种情况下是氢。
在本发明的另一个实施方案中提供了式I和Ia化合物其中Y是O且Z是CH，C2和C3之间的键是双键且
R1是苯基或吡啶基，其被1至3个独立地选自以下的取代基所取代：羟基、C1-6烷氧基、氰基和-O(CR7 2)mCOR4，其中m是0或1且
R7在每种情况下是氢，
R2a、R2b和R2c是甲基。
在本发明的一个实施方案中提供了式I化合物其中Y是NR7且Z是CH，
R7是C1-3烷基且
R1、R2a、R2b、R2c、R3、R4、R5、R6、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、X、X1、X2、m、n和p如上文所定义。
在本发明的一个实施方案中提供了式I和Ia化合物其中Y是NR7且Z是CH，其中R7是C1-3烷基，C2和C3之间的键是双键；
R1是-(CR7 2)mCOX，其中m是0，且
R7每种情况下是氢且
X是NReRf，
Re和Rf与它们所连接的氮一起是哌啶、吡咯烷或吗啉，其各自任选被(CR7 2)mNRgRh取代，其中m是0或1且
R7在每种情况下是氢。
p是0或1，
Rg是氢或C1-3烷基，且
Rh  是氢、C1-3烷基、C1-3烷基磺酰基、环丙基磺酰基或SO2NRiRj，其中Ri和Rj独立地是氢或C1-3烷基。
在本发明的另一个实施方案中提供了式I和Ia化合物其中Y是NR7且Z是CH，其中R7是C1-3烷基，C2和C3之间的键是双键
R1是-(CR7 2)mCOX，其中m是0，
R7在每种情况下是氢且
X是NReRf，
Re和Rf与它们所连接的氮一起是哌啶、吡咯烷或吗啉，其各自任选被(CR7 2)mNRgRh取代，其中m是0或1且R7在每种情况下是氢。p是0或1。Rg是氢或C1-3烷基，且Rh是氢、C1-3烷基、C1-3烷基磺酰基、环丙基磺酰基或SO2NRiRj，其中Ri和Rj独立地是氢或C1-3烷基。R3是卤素或C1-3烷基。R2a、R2b和R2c是甲基。
在本发明的另一个实施方案中提供了式I和Ia化合物其中Y是NR7且Z是CH，其中R7是C1-3烷基，C2和C3之间的键是双键，
R1是-(CR7 2)mCOX，其中m是0，
R7在每种情况下是氢且
X是NReRf；Re和Rf与它们所连接的氮一起是哌啶、吡咯烷或吗啉，其各自任选被(CR7 2)mNRgRh取代，其中m是0或1且
R7在每种情况下是氢，
p是0，
Rg是氢或C1-3烷基且
Rh是氢、C1-3烷基、C1-3烷基磺酰基、环丙基磺酰基或SO2NRiRj，其中Ri和Rj独立地是氢或C1-3烷基，
R2a、R2b和R2c是甲基。
在本发明的另一个实施方案中提供了式I和Ia化合物，所述化合物选自表I中的化合物I-1至I-111和I-112。
在本发明的另一个实施方案中提供了式I或Ia化合物作为抗病毒剂用于治疗由HCV引起的疾病的应用，其中R1、R2a、R2b、R2c、R3、R4、R5、R6、R7、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、X、X1、X2、Y、Z、m、n和p如上文所定义。
在本发明的另一个实施方案中提供了式I或Ia化合物作为抗病毒剂与至少一种免疫系统调节剂和/或抑制HCV复制的至少一种抗病毒剂组合用于治疗由HCV引起的疾病的应用，其中R1、R2a、R2b、R2c、R3、R4、R5、R6、R7、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、X、X1、X2、Y、Z、m、n和p如上文所定义。
在本发明的另一个实施方案中提供了式I或Ia化合物作为抗病毒剂与至少一种免疫系统调节剂和/或抑制HCV复制的至少一种抗病毒剂组合用于治疗由HCV引起的疾病的应用，其中R1、R2a、R2b、R2c、R3、R4、R5、R6、R7、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、X、X1、X2、Y、Z、m、n和p如上文所定义。
在本发明的另一个实施方案中提供了式I或Ia化合物作为抗病毒剂与干扰素或化学衍生化干扰素组合用于治疗由HCV引起的疾病的应用，其中R1、R2a、R2b、R2c、R3、R4、R5、R6、R7、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、X、X1、X2、Y、Z、m、n和p如上文所定义。
在本发明的另一个实施方案中提供了式I或Ia化合物作为抗病毒剂与另外的抗病毒化合物组合用于治疗由HCV引起的疾病的应用，其中R1、R2a、R2b、R2c、R3、R4、R5、R6、R7、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、X、X1、X2、Y、Z、m、n和p如上文所定义，所述抗病毒化合物选自HCV蛋白酶抑制剂、另外的HCV聚合酶抑制剂、HCV解旋酶抑制剂、HCV引发酶抑制剂和HCV融合抑制剂。
在本发明的另一个实施方案中提供了式I或Ia化合物用于在细胞中抑制HCV的复制的应用，其中R1、R2a、R2b、R2c、R3、R4、R5、R6、R7、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、X、X1、X2、Y、Z、m、n和p如上文所定义，其包括施用治疗有效量的式I化合物。
在本发明的另一个实施方案中提供了组合物，其包含与至少一种可药用载体、稀释剂或赋形剂混合的治疗有效量的式I或Ia化合物，其中R1、R2a、R2b、R2c、R3、R4、R5、R6、R7、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、X、X1、X2、Y、Z、m、n和p如上文所定义。
在本发明的另一个实施方案中提供了在有需要的患者治疗由HCV引起的疾病的方法，其包括施用治疗有效量的式I或Ia化合物，其中R1、R2a、R2b、R2c、R3、R4、R5、R6、R7、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、X、X1、X2、Y、Z、m、n和p如上文所定义。
在本发明的另一个实施方案中提供了在有需要的患者中治疗由HCV引起的疾病的方法，其包括共同施用治疗有效量的其中的R1、R2a、R2b、R2c、R3、R4、R5、R6、R7、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、X、X1、X2、Y、Z、m、n和p如上文所定义的式I化合物和至少一种免疫系统调节剂和/或抑制HCV复制的至少一种抗病毒剂。
在本发明的另一个实施方案中提供了在有需要的患者中治疗由HCV引起的疾病的方法，其包含共同施用治疗有效量的其中的R1、R2a、R2b、R2c、R3、R4、R5、R6、R7、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、X、X1、X2、Y、Z、m、n和p如上文所定义的式I化合物和至少一种免疫系统调节剂和/或抑制HCV复制的至少一种抗病毒剂。
在本发明的另一个实施方案中提供了在有需要的患者中治疗由HCV引起的疾病的方法，其包括共同施用治疗有效量的其中的R1、R2a、R2b、R2c、R3、R4、R5、R6、R7、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、X、X1、X2、Y、Z、m、n和p如上文所定义的式I化合物和干扰素或化学衍生化干扰素。
在本发明的另一个实施方案中提供了在有需要的患者中治疗由HCV引起的疾病的方法，包括共同施用治疗有效量的其中的R1、R2a、R2b、R2c、R3、R4、R5、R6、R7、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、X、X1、X2、Y、Z、m、n和p如上文所定义的式I化合物和另外的抗病毒化合物，所述抗病毒化合物选自HCV蛋白酶抑制剂、另外的HCV聚合酶抑制剂、HCV解旋酶抑制剂、HCV引发酶抑制剂和HCV融合抑制剂。
在本发明的另一个实施方案中提供了在细胞中抑制HCV复制的方法，其包括施用治疗有效量的式I化合物，其中R1、R2a、R2b、R2c、R3、R4、R5、R6、R7、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、X、X1、X2、Y、Z、m、n和p如上文所定义。
在本发明的另一个实施方案中提供了组合物，其包含与至少一种可药用载体、稀释剂或赋形剂混合的治疗有效量的式I化合物，其中R1、R2a、R2b、R2c、R3、R4、R5、R6、R7、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、X、X1、X2、Y、Z、m、n和p如上文所定义。
本文所述的定义可以被附加以形成化学上相关的组合，诸如“杂烷基芳基”、“卤代烷基杂芳基”、“芳基烷基杂环基”、“烷基羰基”、“烷氧基烷基”等。当术语“烷基”用作另一术语后的词尾时，如在“苯基烷基”或“羟基烷基”中，其指的是被一个至两个选自另外具体命名的基团的取代基所取代的如上所定义的烷基。因此，例如，“苯基烷基”是指具有1至2个苯基取代基的烷基，且因此包括苄基、苯基乙基和联苯基。“烷基氨基烷基”具有1至2个烷基氨基取代基的烷基。“羟基烷基”包括2-羟基乙基、2-羟基丙基、1-(羟基甲基)-2-甲基丙基、2-羟基丁基、2，3-二羟基丁基、2-(羟基甲基)、3-羟基丙基等。相应地，如本文所用的那样，术语“羟基烷基”用于定义下文定义的杂烷基的子集。术语-(芳)烷基是指未取代的烷基或是芳烷基。术语(杂)芳基是指芳基或杂芳基。
本文所用的术语“烷基”未经进一步限制表示含有1至10个碳原子的直链或支链、饱和、单价烃基团。术语“低级烷基”表示含有1至6个碳原子的直链或支链烃基团。“C1-6烷基”用于本文是指由1至6个碳原子组成的烷基。烷基的实例包括但不限于低级烷基，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正-丁基、异-丁基、叔-丁基、新戊基、己基和辛基。
本文所用的术语“卤代烷基”表示如上所定义的直链或支链烷基，其中1、2、3或更多的氢原子被卤素替代。实例为1-氟甲基、1-氯甲基、1-溴甲基、1-碘甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、1-氟乙基、1-氯乙基、1，2-氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、2，2-二氯乙基、3-溴丙基或2，2，2-三氟乙基。
本文所用的术语“C1-6氟烷基”表示如上所定义的直链或支链烷基，其中1、2、3或更多个氢原子被氟替代。
本文所用的术语“烷氧基”表示-O-烷基，其中烷基如上所定义，如甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基，包括它们的异构体。本文所用的“低级烷氧基”表示其中的“低级烷基”基团如前所定义的烷氧基。本文所用的“C1-10烷氧基”指的是-O-烷基，其中烷基是C1-10。
本文所用的术语“羟基烷基”和“烷氧基烷基”表示本文所定义的烷基，其中不同碳原子上的1至3个氢原子分别被羟基或烷氧基替代。C1-3烷氧基-C1-6烷基指的是其中的1至3个氢原子被C1-3烷氧基替代的C1-6烷基且烷氧基的连接点是氧原子。
本文所用的术语“卤素”或“卤代”表示氟、氯、溴或碘。
本文所用的术语“酰基”或“烷酰基”表示式-C(＝O)R的基团，其中R是氢或本文所定义的低级烷基。本文所用的术语“烷基羰基”表示式C(＝O)R基团，其中R是本文所定义的烷基。术语“C1-6酰基”指的是含有1至6个碳原子的基团-C(＝O)R。C1酰基是甲酰基，其中R＝H；当烷基链是直链时，C6酰基指的是己酰基。本文所用的术语“芳基羰基”表示式C(＝O)R基团，其中R是芳基；本文所用的术语“苯甲酰基”表示其中R是苯基的“芳基羰基”。
本文所用的术语“氨基”、“烷基氨基”和“二烷基氨基”分别指的是-NH2、-NHR和-NR2，且R是如上所定义的烷基。二烷基部分中连接至氮原子的两个烷基可以相同或不同。本文所用的术语“氨基烷基”、“烷基氨基烷基”和“二烷基氨基烷基”分别指的是NH2(亚烷基)-[或NH2(CR′2)n-]、RHN(亚烷基)-[或NHR(CR′2)n-]和R2N(亚烷基)-[或NR2(CR′2)n-]，其中R是烷基，且亚烷基和烷基均如本文所定义。本文所用的“C1-10烷基氨基”指的是氨基烷基，其中烷基是C1-10。本文所用的“C1-10烷基-氨基-C2-6烷基”指的是C1-10烷基氨基(亚烷基)2-6，其中烷基是C1-10且亚烷基是(CH2)2-6。当亚烷基含有三个或更多个碳原子时，亚烷基可以是直链的，例如-(CH2)4-，或支链的，例如-(CMe2CH2)-。本文所用的术语“苯基氨基”指的是-NHPh，其中Ph代表任选取代的苯基。
本文所用的术语“亚烷基”表示1至10个碳原子的二价饱和直链烃基(例如(CH2)n)或2至10个碳原子的支链饱和二价烃基(例如-CHMe-或-CH2CH(i-Pr)CH2-)，除非另外指出。C0-4亚烷基指的是包含1至4个碳原子的直链或支链饱和二价烃基，或在C0的情况下，亚烷基省略。除了在亚甲基的情况下，亚烷基的开放价键不连接于同一原子。亚烷基的实例包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基、2-甲基-亚丙基、1，1-二甲基-亚乙基、亚丁基、2-乙基亚丁基。
本文所用的术语“烷基磺酰基”和“芳基磺酰基”表示式-S(＝O)2R的基团，其中R分别是烷基或芳基，且烷基和芳基如本文所定义。本文所用的术语C1-3烷基磺酰氨基指的是基团RSO2NH-，其中R是如本文所定义的C1-3烷基。术语C1-6卤代烷基磺酰基、C3-7环烷基磺酰基是指化合物S(＝O)2R，其中R分别是C1-6卤代烷基或C3-7环烷基。
术语“氧杂环丁烷”(氧杂环丁基)、“四氢呋喃”(四氢呋喃基)和“四氢吡喃”(四氢吡喃基)分别指4、5和6元的非稠合杂环环，各自包含一个氧原子。“氮杂环丁烷”(“氮杂环丁基”)、“吡咯”(“吡咯烷基”)、“哌啶”(“哌啶基”)、“氮杂”(“氮杂
Figure BDA0000052360800000272
基”)。术语“呋喃”(“呋喃基”)、“吡咯”(“吡咯基”)和“噻吩”(“噻吩基”)指分别具有一个氧、氮和硫原子的5元杂芳基环。术语“吡啶”(“吡啶基”)是指具有一个氮原子6元杂芳环。术语“嘧啶”(嘧啶基)、“吡嗪”(“吡嗪基”)和“哒嗪”(“哒嗪基”)是指具有分别以1，3、1，4和1，2方式排列的两个氮原子的6元非稠合杂芳环。括号内为各自的基团名称。
术语噻唑-2-基、吡唑烷-1-基、噻唑烷-3-基、异噻唑烷-2-基、异
Figure BDA0000052360800000281
唑烷-2-基或
Figure BDA0000052360800000282
唑烷-3-基分别指基团(i)至(vi)：
Figure BDA0000052360800000283
本发明化合物及它们的异构体以及其可药用盐，当与彼此组合或与其他生物活性剂组合时，还可用于治疗和预防病毒感染，特别是丙型肝炎病毒感染，以及活体宿主的疾病，所述其他生物活性剂包括但不限于干扰素、聚乙二醇干扰素、利巴韦林、蛋白酶抑制剂、聚合酶抑制剂、干扰RNA的小化合物、反义化合物、核苷酸类似物、核苷类似物、免疫球蛋白、免疫调节剂、肝保护剂、抗炎剂、抗生素、抗病毒和抗感染化合物。这类组合疗法也可包括与其他药剂或增强剂并行或相继提供本发明化合物，如利巴韦林和相关化合物、金刚烷胺与相关化合物、各种干扰素如干扰素-α、干扰素-β、干扰素γ等，以及干扰素的其他形式如聚乙二醇干扰素。此外，可施用作为另外的联合疗法的利巴韦林和干扰素的组合与至少一种本发明化合物。
在一个实施方案中，根据式I的本发明化合物与其他活性治疗成分或物质联合使用，以治疗患有HCV病毒感染的患者。根据本发明，与本发明化合物联合使用的活性治疗成分可以是当与本发明化合物联合使用时具有治疗作用的任何物质。例如，用于与本发明化合物联合使用的活性剂可以是干扰素、利巴韦林类似物、HCV NS3蛋白酶抑制剂、HCV聚合酶的核苷抑制剂、HCV聚合酶的非核苷抑制剂和其他用于治疗HCV的药物，或其混合物。
核苷NS5b聚合酶抑制剂的实例包括但不限于NM-283、伐洛他滨、R1626、PSI-6130(R1656)、IDX184和IDX102(Idenix)BILB 1941。
非核苷NS5b聚合酶抑制剂的实例包括但不限于HCV-796(ViroPharma和Wyeth)、MK-0608、MK-3281(Merck)、NM-107、R7128(R4048)、VCH-759、GSK625433和GSK625433(Glaxo)、PF-868554(Pfizer)、GS-9190(Gilead)、A-837093和A848837(Abbot Laboratories)、ANA598(Anadys Pharmaceuticals)；GL100597(GNLB/NVS)、VBY 708(ViroBay)、苯并咪唑衍生物(H.Hashimoto等人，WO 01/47833，H.Hashimoto等人，WO 03/000254，P.L.Beaulieu等人，WO 03/020240A2；P.L.Beaulieu等人，US 6,448,281B1；P.L.Beaulieu等人，WO 03/007945A1)、苯并-1，2，4-噻二嗪衍生物(D.Dhanak等人，WO 01/85172A1，5/10/2001申请；D.Chai等人，WO2002098424，6/7/2002申请，D.Dhanak等人，WO 03/037262A2，10/28/2002申请；K.J.Duffy等人，WO03/099801A1，5/23/2003申请，M.G.Darcy等人，WO2003059356，10/28/2002申请；D.Chai等人，WO 2004052312，6/24/2004申请；D.Chai等人，WO2004052313，12/13/2003申请；D.M.Fitch等人，WO2004058150，12/11/2003申请；D.K.Hutchinson等人，WO2005019191，8/19/2004申请；J.K.Pratt等人，WO 2004/041818A1，10/31/2003申请)、1，1-二氧代-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-基衍生物(J.F.Blake等人，U.S.专利公开US20060252785)和1，1-二氧代-苯并[d]异噻唑-3-基化合物(J.F.Blake等人，U.S.专利公开2006040927)。
HCV NS3蛋白酶抑制剂的实例包括但不限于SCH-503034(Schering，SCH-7)、VX-950(telaprevir，Vertex)、BILN-2065(Boehringer-Ingelheim)、BMS-605339(Bristo Myers Squibb)和ITMN-191(Intermune)。
干扰素的实例包括但不限于聚乙二醇rIFN-α2b、聚乙二醇rIFN-α2a、rIFN-α2b、rIFN-α2a、组合(consensus)IFNα(干复津)、feron、reaferon、intermaxα、r-IFN-β、干复津和干扰素γ-1b(actimmune)、名为DUROS的IFN-ω、albuferon、locteron、Albuferon、利比(Rebif)、口服干扰素α、IFNα-2b XL、AVI-005、PEG-Infergen和聚乙二醇IFN-β。
利巴韦林类似物和利巴韦林前药viramidine(他立韦林(taribavirin))已经与干扰素一起施用以控制HCV。
通常使用的缩写包括：乙酰基(Ac)，含水(aq.)，大气压(Atm)，2，2′-二(二苯基膦)-1，1′-联萘(BINAP)，叔-丁氧基羰基(Boc)，焦碳酸二-叔丁基酯或boc酐(BOC2O)，苄基(Bn)，丁基(Bu)，化学文摘登记号(CASRN)，苄氧基羰基(CBZ或Z)，羰基二咪唑(CDI)，1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)，1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)，N，N′-二环己基碳二亚胺(DCC)，1，2-二氯乙烷(DCE)，二氯甲烷(DCM)，偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)，偶氮二甲酸二异-丙基酯(DIAD)，二异丁基氢化铝(DIBAL或DIBAL-H)，二-异-丙基乙基胺(DIPEA)，N，N-二甲基乙酰胺(DMA)，4-N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，二甲基亚砜(DMSO)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)，乙基(Et)，乙酸乙酯(EtOAc)，乙醇(EtOH)，2-乙氧基-2H-喹啉-1-甲酸乙酯(EEDQ)，乙醚(Et2O)，O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)，乙酸(HOAc)，1-N-羟基苯并三唑(HOBt)，高压液相色谱(HPLC)，异丙醇(IPA)，甲醇(MeOH)，熔点(mp)，MeSO2-(甲磺酰基或Ms)，甲基(Me)，乙腈(MeCN)，间氯过苯甲酸(MCPBA)，质谱(ms)，甲基叔丁基醚(MTBE)，N-甲基吗啉(NMM)，N-甲基吡咯烷酮(NMP)，苯基(Ph)，丙基(Pr)，异-丙基(i-Pr)，磅/平方英寸(psi)，吡啶(pyr)，室温(rt或RT)，饱和(satd.)，叔-丁基二甲基硅烷基或t-BuMe2Si(TBDMS)，三乙胺(TEA或Et3N)、三氟甲磺酸酯或CF3SO2-(Tf)，三氟乙酸(TFA)，O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲
Figure BDA0000052360800000302
四氟硼酸盐(TBTU)，薄层色谱(TLC)，四氢呋喃(THF)，四甲基乙二胺(TMEDA)，三甲基硅烷基或Me3Si(TMS)，对甲苯磺酸单水合物(TsOH或pTsOH)，4-Me-C6H4SO2-或甲苯磺酰基(Ts)，N-氨基甲酸乙酯-N-羧基酸酐(UNCA)。常规的命名法、包括前缀正(n-)、异(i-)、仲(sec-)、叔(tert-或t-)和新(neo-)，当与烷基部分使用时具有它们常规的含义(J.Rigaudy和D.P.Klesney，有机化学命名法，IUPAC 1979Pergamon Press，Oxford.)。
一般而言，本申请中使用的命名法基于AUTONOMTM v.4.0，一种Beilstein Institute计算机化系统，用于生成IUPAC系统命名。如果在所描述的结构和所给名称之间存在差异，以所描述的结构为准。此外，如果结构或结构部分的立体化学没有示出例如用粗线或虚线，则结构或结构部分应解释为包括所有其立体异构体。
本发明化合物可通过以下所示和描述的示例性合成反应流程中所述的多种方法制备。用于制备这些化合物的原料和试剂通常可得自供应商，如Aldrich Chemical Co.，或通过本领域技术人员已知的方法、按照文献中所列的程序制备，如“Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis(有机合成试剂)”，Wiley & Sons：纽约，1-21卷；R.C.LaRock，“Comprehensive Organic Transformations(有机转化概述)”，第2版，Wiley-VCH，纽约1999；“Comprehensive Organic Synthesis(有机合成概述)”，B.Trost和I.Fleming(编辑)1-9卷Pergamon，Oxford，1991；“Comprehensive Heterocyclic Chemistry(杂环化学概述)”，A.R.Katritzky和C.W.Rees(编辑)Pergamon，Oxford 1984，1-9卷；“ComprehensiveHeterocyclic Chemistry II(杂环化学概述II)”，A.R.Katritzky和C.W.Rees(编辑)Pergamon，Oxford 1996，1-11卷；和“Organic Reactions(有机反应)”，Wiley&Sons：纽约1991，1-40卷。以下合成反应流程仅仅示例了可以合成本发明化合物的一些方法，对这些合成反应流程可以进行各种改变，且可由参考了本申请所含公开内容的本领域技术人员容易地想到。
如果需要，可以使用常规技术，包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱等将合成反应流程的原料和中间体分离和纯化。这类材料可以使用常规手段、包括物理常数和光谱数据来表征。
除非有相反说明，否则本文所述的反应优选在惰性气氛、在大气压下、在约-78℃至约150℃的反应温度进行。最佳温度会依据反应性质与可加速或减慢反应速度的电子效应和空间效应而不同。
一般而言，本申请中使用的命名法基于AUTONOMTMv.4.0，一种Beilstein Institute计算机化系统，用于生成IUPAC系统命名。如果在所描述的结构和所给名称之间存在差异，以所描述的结构为准。此外，如果结构或结构部分的立体化学没有示出例如用粗线或虚线，则结构或结构部分应解释为包括所有其立体异构体。
本发明范围内的代表性化合物的实例提供于下表中。提供这些实施例及下文的制备以使得本领域技术人员更清楚地理解并实施本发明。它们不应被视为限制本发明的范围，而仅仅是本发明的示例和代表。
Figure BDA0000052360800000331
Figure BDA0000052360800000341
Figure BDA0000052360800000351
Figure BDA0000052360800000361
Figure BDA0000052360800000371
Figure BDA0000052360800000381
Figure BDA0000052360800000391
以下流程中的一些化合物用宽泛的取代基描述为马库什结构；然而本领域技术人员会立即理解权利要求中所定义的R基团的本质可以如所附权利要求所定义的那样变化，以提供本发明涉及的各种化合物。此外，反应条件是示例性的，且替代的反应条件能够不经过度实验而得到确认。以下实施例中的反应顺序不意欲限制权利要求所示的本发明范围。
流程A
Figure BDA0000052360800000411
本发明化合物5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-7-烷基-苯并呋喃-3甲酸衍生物通过以下流程制备：将3-烷基-5-溴-水杨醛(A-1b，R2＝烷基)和重氮乙酸乙酯缩合，得到5-溴苯并呋喃-3-甲酸乙酯A-2(M.E.Dudley等人，Synthesis 2006 1711-14；J.Org.Chem.2004 69(22)：7599)，如流程A所述。在本发明的一个方面，5-溴-水杨醛通过3-叔丁基-水杨醛的溴化容易地制备(CASRN 24623-65-2)。2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基取代基通过A-2与2-烷氧基-或2-苄氧基-吡啶-3-基硼酸(A-5)的铃木偶联反应被引入苯并呋喃的C-5位。得到的吡啶基醚可以进行脱烷烃得到吡啶酮。甲基醚类容易通过本领域熟知的方法被替代，例如，与HBr进行脱甲基反应得到吡啶酮A-4a和MeBr。苄基醚类可以通过催化氢解被裂解。
铃木偶联反应是钯催化的烃基代硼酸与芳基或乙烯基卤化物或三氟甲磺酸酯的偶联反应。典型的催化剂包括Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2、Pd(OAc)2和PdCl2(dPpf)。使用PdCl2(dppf)，伯烷基硼烷化合物可以不经β-消除偶联至芳基或乙烯基卤化物或三氟甲磺酸酯。反应可以在多种有机溶剂、包括甲苯、THF、二
Figure BDA0000052360800000412
烷、DCE、DMF、DMSO和MeCN、含水溶剂中和两相条件下进行。反应通常在约室温至约150℃进行。添加剂(例如CsF、KF、TlOH、NaOEt和KOH)常常加速偶联。尽管在铃木反应中存在多种组分，包括特定的钯催化剂、配体、添加剂、溶剂、温度等，然而已经确认了众多的方案。高活性的催化剂已有报道(参见例如J.P.Wolfe等人，J.Am.Chem.Soc.1999 121(41)：9550-9561和A.F.Littke等人，J.Am.Chem.Soc.2000 122(17)：4020-4028)。
通过已充分确认的方法使羧酸酯A-4a转化为酰胺A-4c。包含烷基酯基团(典型地为甲酯或乙酯)的式A-4a化合物在碱性反应条件下可以进一步被转化为羧酸(进一步的反应条件参见R.C.Larock，ComprehensiveOrganic Transformations-A Guide to Functional Group Preparations(有机转化概述-官能团制备指南)，1989，VCH出版公司，纽约；第981-985页)，优选地使用氢氧化钾、氢氧化钠或氢氧化锂在室温或升高的温度、在溶剂诸如甲醇、二
Figure BDA0000052360800000421
烷、THF、DMF或DMA或其混合液中进行，任选H2O作为助溶剂。为增加转化速度可以加热，其中可使用常规加热或使用适合的微波辐照装置进行微波辅助加热。
式A-4b化合物与胺的酰化可以如下完成：制备活化的羧酸如酰氯或对称或混合酸酐，将该活化的衍生物与胺在惰性溶剂如DMF、DCM、THF、使用或不使用水作为助溶剂、在0℃至60℃的温度、通常在碱如Na2CO3、NaHCO3、K2CO3、DIPEA、TEA或吡啶等存在下反应，得到式A-4c的酰胺。使用本领域技术人员熟知的标准试剂将羧酸转化为相应的酰氯，如亚硫酰氯、草酰氯、磷酰氯等。这些试剂可以在碱如DIPEA、TEA或吡啶存在下使用。
或者，通过本领域技术人员已知的不同的肽偶联方法，可以将式A-4b羧酸原位转化为活化酸。将这些活化酸直接与胺反应，得到式A-4c化合物。所述使用肽偶联方法的活化可包括使用活化剂如EDIC、DCC、BOP、PyBrOP或2-氟-1-甲基吡啶
Figure BDA0000052360800000422
对甲苯磺酸盐(Mukaiyama试剂)等，任选地在改性剂诸如HOBt存在下，使用或不使用碱如NMM、TEA或DIPEA，在惰性溶剂如DMF或DCM中，在0℃至60℃的温度进行反应。或者，反应可以在O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲
Figure BDA0000052360800000423
六氟磷酸盐(HATU)或1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAt)和TEA或DIPEA存在下、在DMF、DCM或THF中进行。已有胺的酰化的综述(J.March，前述，第417-425页；H.G.Benz，Synthesis of Amides and Related CompoundsOrganic Synthesis(酰胺类和相关化合物有机合成)，E.Winterfeldt，编辑，第6卷，Pergamon Press，Oxford 1991第381-411页；参见R.C.Larock，Comprehensive Organic Transformations-A Guide to Functional GroupPreparations(有机转化概述-官能团制备指南)，1989，VCH出版公司，纽约；第972-976页)。
流程B
Figure BDA0000052360800000431
3-芳基苯并呋喃可以通过将2-苯氧基-1-苯基-乙酮B-3环化制备：在蒙脱石KSF存在下在微波合成器中辐照B-3(流程B)(H.M.Meshram，等人Synlett 2000 1273-1274)。所需原料通过2-烷基-4-溴-苯酚B-1b与其中苯基环任选地被取代的化合物烷基化得到。通过如流程A中所述的铃木偶联反应和脱烷基化反应引入吡啶酮环。合成式B-5化合物的替代的路线为：三氟甲磺酸酯B-7与芳基硼酸在C-3(步骤7)位进行化学选择性的钯-催化的偶联，随后进行钯催化的偶联步骤(步骤4)以引入潜在吡啶酮。(C.Morice等人，SynLett 2002，501)
流程C
Figure BDA0000052360800000441
任选地被取代的3-苯甲酰基苯并呋喃C-4通过以下步骤制备：将芳基有机金属化合物(通常为芳基格氏试剂或芳基锂)加成于C-1b，得到仲醇C-2，其可以被再氧化得到相应的酮。将有机金属衍生物加成于酮是一个得到广泛报道的方法，其通过使醛或酮与有机金属试剂在惰性溶剂诸如Et2O、THF、DME或二
Figure BDA0000052360800000442
烷中接触在0℃至-78℃的温度进行。在有机合成中醇至醛、酮和羧酸的氧化是非常常规的转化，并且有相对大量供选择的方案、条件和试剂可用，这使得几乎任何醇都可被氧化。通常使用的试剂包括在含水溶剂、有机溶剂或混合溶剂中在酸性或碱性条件下的CrO3或重铬酸吡啶
Figure BDA0000052360800000443
盐(Jones氧化(CrO3/丙酮)、柯林斯试剂(CrO3/吡啶)。有机合成中广泛使用高锰酸钾、MnO2和Ce(IV)。在有机溶剂中在叔胺存在下使用包括DMSO/DCC(Moffatt氧化)、DMSO/Ac2O、DMSO/SO3、DMSO/(COCl)2(Swern氧化)的基于DMSO的氧化剂常常取得成功。氧化银或碳酸银/
Figure BDA0000052360800000444
已被成功使用。通常在中性或近中性条件下在有机溶剂中使用Dess-Martin过碘烷。醇的氧化中广泛使用了2，2，6，6-四甲基哌啶1-氧基(TEMPO)和次氯酸钠。
吡啶C-3向相应的吡啶酮C-4的转化可以如流程A中所述进行。本领域技术人员会理解有机金属试剂可以根据最终产物的需要而充分取代，或可以在加成/氧化步骤之后修饰芳基取代基。
由A-3容易地制备所需的醛C-1b。使用在惰性溶剂中的氢化物试剂诸如LiAlH4、二硼烷或DIBAL、在室温至-78℃的温度、在惰性溶剂、通常为烃或醚溶剂中可以将酯还原为相应的醇。通常在溶剂诸如DMF、NMP、DMSO、THF、二
Figure BDA0000052360800000451
烷和DCM中在0℃至100℃的温度进行醇的氧化。通常所用的试剂为在二氯甲烷中的重铬酸吡啶
Figure BDA0000052360800000452
盐(Corey，等人，Tetrahedron Lett.1979 399)、在DCM中的DMSO/草酰氯(Omura，等人，Tetrahedron 1978 34：1651)、吡啶-三氧化硫复合物、Dess-Martin过碘烷(D.B.Dess和J.C.Martin，J.Org.Chem.1983 48：4155-4156)或2-碘酰基苯甲酸(Robert K.Boeckman，Jr.，等人Collective Volume 200410：696)。使用二氧化锰(IV)方便地氧化苄基醇类和烯丙醇类。或者使用氢化物试剂诸如DIBAL在低温(通常为-78℃)可以直接将酸或酯还原为醛。
流程D
具有1-甲基-环丙基取代基的本发明涵盖的化合物由2-(1-甲基-环丙基)-苯酚(D-1，CASRN 4333684-77-6)如流程D中所述而制备。或者D-1可以被溴化以得到D-4。(J.Berthelot等人，“Regioselective bromination ofaromatic compounds I.″Monobromination at the para position of phenolsand aromatic amines(芳香化合物I的区域选择性溴化。酚类和芳香胺的对位)”Can.J.Chem.198967(12)：2061)。可以如流程A-C中所述对D-3或D-4进行进一步的反应得到本发明化合物。
本发明化合物作为HCV活性抑制剂的活性可以通过任何本领域技术人员已知的适合方法测定，包括体内和体外试验。例如，式I化合物的HCVNS5B抑制活性可以使用Behrens等人，EMBO J.1996 15：12-22，Lohmann等人，Virology 1998 249：108-118和Ranjith-Kumar等人，J.Virology 200175：8615-8623所述的标准试验方法测定。除非另外注明，否则本发明的化合物已经在这类标准试验中证明了体外HCV NS5B抑制活性。用于本发明化合物的HCV聚合酶试验条件在实施例3中描述。制备了基于细胞的HCV复制子系统，其中非结构蛋白在Huh7细胞中稳定地复制亚基因组病毒RNA(V.Lohmann等人，Science 1999 285：110和K.J.Blight等人，Science 2000 290：1972)。用于本发明化合物的基于细胞的复制子试验条件在实施例22中描述。在纯化的、由病毒非结构和宿主蛋白组成的功能性HCV复制酶不存在的情况下，我们对于黄病毒科RNA合成的理解来自于使用活性重组RNA-依赖性RNA-聚合酶的研究以及在HCV复制子系统中对这些研究的验证。化合物在体外生物化学试验中对重组纯化HCV聚合酶的抑制作用可以使用复制子系统验证，其中聚合酶存在于复制酶复合物中，与其他病毒和细胞多肽以适合的化学计算量相关联。证明HCV复制的基于细胞的抑制，较在体外生物化学试验中证明HCV NS5B抑制活性，可更好地预示体内功能。
本发明的化合物可以配制在多种口服施用剂型和载体中。口服施用可以是片剂、包衣片剂、糖衣丸、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂、糖浆剂或混悬剂形式。本发明化合物当通过其他施用途径施用时是有效的，尤其包括连续(静脉内滴注)局部胃肠外、肌肉内、静脉内、皮下、透皮(其可包括渗透增强剂)、颊、鼻、吸入和栓剂施用。优选的施用方式通常是使用每日给药方案口服，其可以根据病患程度和患者对活性成分的响应进行调整。
一种或多种本发明化合物以及其可药用盐连同一种或多种常规赋形剂、载体或稀释剂可以制成药物组合物和单位剂型的形式。药物组合物和单位剂型可以由常规成分以常规比例、含有或不含有另外的活性化合物或成分组成，且单位剂型可以含有与待应用的预计每日剂量范围相匹配的任何适合有效量的活性成分。药物组合物可以作为固体如片剂或填充胶囊、半固体、粉末、缓释制剂或液体者如溶液剂、混悬剂、乳剂、酏剂或口服使用的填充胶囊使用；或为用于直肠或阴道施用的栓剂形式；或为胃肠外使用的无菌注射溶液形式。典型的制剂将含有约5％至约95％一种或多种活性化合物(w/w)。术语“制剂”或“剂型”用于包括活性化合物的固体或液体制剂，本领域技术人员将理解活性成分可以存在于不同的制剂中，这取决于目标器官或组织以及所需剂量和药动学参数。
本文所用的术语“赋形剂”指的是可用于制备药物组合物的化合物，其通常是安全、无毒的且在生物学和其他方面均不是不可取的，包括兽用以及人药用可接受的赋形剂。本发明的化合物可以单独施用，但通常与一种或多种适合的药用赋形剂、稀释剂或载体混和施用，所述赋形剂、稀释剂或载体依预期施用途径和标准药物实践而选择。“可药用的”意指可用于制备药物组合物，通常安全、无毒，且在生物学或其他方面均不是不可取的，包括人药用可接受的那些。
活性成分的“可药用盐”形式也可以最初赋予非盐形式所不具有的活性成分所需的药代动力学性质，甚至可以有利地影响活性成分在体内治疗活性方面的药效学。措辞“化合物的可药用盐”意指药理学可接受的且具有所需母体化合物的药理学活性的化合物。这类盐包括：(1)酸加成盐，由无机酸形成，如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或与有机酸形成，如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙烷-二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基双环[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等；或(2)当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子替代所形成的盐，例如碱金属离子、碱土金属离子或铵离子；或与有机碱配合形成的盐，如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等。
固体形式制剂包括粉末剂、片剂、丸剂、胶囊、扁囊剂、栓剂和可分散颗粒剂。固体载体可以是一种或多种也可用作稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包封剂的物质。在粉末剂中，载体通常是精细分散的固体，其是与精细分散的活性组分的混合物。在片剂中，活性组分通常与具有必要粘合能力的载体以适合的比例混和并压制成所需的性状和大小。适合的载体包括但不限于碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。除活性组分外，固体形式制剂可以含有着色剂、调味剂、稳定剂、缓冲剂、人工和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
其他适合于口服施用的形式包括液体制剂，包括乳剂、糖浆剂、酏剂、水溶液剂、水混悬剂。这些包括应于旨在临用前转化为液体形式制剂的固体形式制剂。乳剂可于溶液中制备，例如丙二醇水溶液，或可含有乳化剂，例如卵磷脂、失水山梨糖醇单油酸酯或阿拉伯胶。水溶液剂可通过将活性组分溶于水中并加入适宜的着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂而制备。水混悬剂可通过将精细分散的活性组分分散于含有粘性材料如天然或合成胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其他熟知的助悬剂的水中而制备。
本发明的化合物可配制用于胃肠外施用(例如通过注射、例如推注或连续输注)且可存在于单位剂型安瓿剂、预填充注射剂、小容量输液中，或加有防腐剂的多剂量容器中。组合物可采取如下形式：油性或水性媒介中的混悬剂、溶液剂或乳剂，例如含水聚乙二醇中的溶液。油性或非水性载体、稀释剂、溶剂或媒介的实例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄榄油)以及可注射有机酯(例如油酸乙酯)，且可含有配制物质如防腐剂、润湿剂、乳化剂或助悬剂、稳定剂和/或分散剂。或者，活性成分可以为粉末形式，其通过无菌分离无菌固体获得或通过冻干溶液而获得，以于用前以适宜媒介例如无菌、无热原的水配制。
本发明的化合物可配制为栓剂施用。首先将低熔点蜡如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物熔融并将活性组分例如通过搅拌均匀分散。然后将熔融的均质混合物倾至适宜大小的模具中、令其冷却并固化。
本发明的化合物可配制用于阴道施用。阴道栓剂、棉塞、霜剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂除了活性成分外还含有本领域已知的适合载体。
需要时，可制备具有适用于缓释或控释施用活性成分的肠包衣的制剂。例如，可将本发明的化合物配制于透皮或皮下药物递送装置中。当有必要持续释放化合物且当患者对治疗方案的依从性至关重要时，这些递送系统是有优势的。透皮递送系统中的化合物常常附着在皮肤粘附性固体载体上。所讨论的化合物也可以与渗透增强剂，例如Azone(1-十二烷基氮杂环庚-2-酮)组合。缓释递送系统通过手术或注射被皮下插入到皮下层中。皮下植入物将化合物包封在脂溶性膜、例如硅橡胶或生物可降解聚合物、例如聚乳酸中。
适合的制剂以及药物载体、稀释剂和赋形剂描述于Remington：TheScience and Practice of Pharmacy 1995，E.W.Martin编辑，MackPublishing Company，第19版，Easton，Pennsylvania。熟练的制剂科学家可在本说明书教导内容之内修饰制剂以提供用于特定施用途径的多种制剂，而不会使得本发明组合物不稳定或损害其治疗活性。
修饰本发明化合物以使得它们更溶于水或其他媒介例如可以容易地通过稍许修饰来实现(盐形成、酯化等)，这些均处于本领域普通技能范围内。同样落入本领域普通技能范围内的有改进特定化合物的施用途径和给药方案以使本发明化合物的药代动力学在患者中达到最佳有益效果。
本文所用的术语“治疗有效量”意指减少个体中疾病症状所需的量。剂量将调节至每一特例的个体需求。该剂量可以在宽范围内变化，取决于多种因素如待治疗疾病的严重性、患者的年龄和一般健康状况、患者正在接受治疗的其他药物、施用途径和形式和所参予医生的偏好和经验。对于口服施用，约0.01至约1000mg/kg体重/天的每日剂量应当适合于单一疗法和/或联合疗法。优选的日剂量是每天约0.1至约500mg/kg体重，更优选0.1至约100mg/kg体重，最优选1.0至约10mg/kg体重。因此，对于70kg的人的施用而言，剂量范围将是约7mg至0.7g/天。日剂量可以作为单一剂量施用，或以分剂量施用，通常每天1至5剂。通常，治疗开始于较小的剂量，其低于化合物的最佳剂量。之后，以少量增量增加剂量，直至达到个体患者的最佳效果。治疗本文所述疾病的本领域技术人员，无需过多试验且依赖于个人知识、经验和本申请的公开内容，将能够确定对于给定疾病或患者的本发明化合物的治疗有效量。
在本发明实施方案中，活性化合物或盐可以与另一种抗病毒剂联合施用，诸如核苷逆转录酶抑制剂、另外的非核苷逆转录酶抑制剂或HIV-1蛋白酶抑制剂。当活性化合物或其衍生物或盐与另外的抗病毒剂联合施用时，活性可增加超过母体化合物。当治疗是联合治疗时，这类施用可以是相对于核苷衍生物并行或相继施用。因此，“并行施用”在本文用于包括在相同时间或在不同时间施用各活性剂。在相同时间施用两种或更多种活性剂可以通过含有两种或更多种活性成分的单一制剂、或通过基本上同时施用两种或多种含有单一活性成分的剂型来实现。
应当理解，本文提及的治疗延及预防以及已有病症的治疗，且对动物的治疗包括对人以及其它动物的治疗。此外，本文所用的HIV-1感染的治疗还包括治疗或预防与HIV-1感染相关或由其介导的疾病或病症，或其临床症状。
所述的药物制剂优选地为单位剂型。在该类形式中，制剂被细分为包含适宜量的活性组分的各单位剂量。所述的单位剂型可以是被包装的制剂，所述的包装中含有离散数量的制剂，例如被包装的片剂、胶囊剂和在小瓶或安瓿中的粉末。所述的单位剂型还可以是胶囊剂、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或者其可以是包装形式的适宜数量的任何上述制剂。
以下实施例阐释本发明范围内化合物的制备和生物学评价。这些实施例和随后的制剂提供用于使得本领域技术人员更清楚地理解并实施本发明。它们不应被视为限制本发明的范围，而仅仅是本发明的示例和代表。
实施例1
N-{(R)-1-[7-叔丁基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯并呋喃-3-羰基]-吡咯烷-3-基甲基}-甲磺酰胺(I-73，流程A)，7-叔丁基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯并呋喃-3-甲酸乙酯(I-3)和7-叔丁基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯并呋喃-3-甲酸(I-4)
步骤1-在室温历经30分钟向3-叔丁基-2-羟基苯甲醛(A-1a，5.00g)在DCM(20mL)中的溶液中滴加Br2在DCM(15mL)中的溶液。将该反应液进一步搅拌1小时，然后减压除去有机挥发物，得到7.23g A-1b(R2＝叔丁基(tert-Bu))，为淡黄色固体。
步骤2-向A-1b(5.20g，R2＝步丁基(tert-Bu)在在DCM(40mL)中的溶液中在室温加入HBF4·Et2O溶液(54％在Et2O中，548μL)，随后滴加重氮乙酸乙酯(8.30mL)在DCM(30mL)中的溶液。气体停止放出后，减压除去有机挥发物。向残余物中加入浓H2SO4(3mL)，并将得到的混合液搅拌10分钟，然后用DCM稀释，并用饱和NaHCO3水溶液中和。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并浓缩。将粗制残余物经SiO2色谱用EtOAc/己烷梯度洗脱(0至6％EtOAc)来纯化，得到3.40g A-2(R2＝叔丁基(tert-Bu))，为橙色固体。
步骤3-将含有在MeOH(20mL)和DCM(5mL)的混合液中的A-2(1.53g，R2＝叔丁基(tert-Bu))、2-甲氧基-3-吡啶硼酸(1.08g，CASRN163105-90-6)、Na2CO3(1.25g)和Pd(PPh3)4(543mg)的密封管在微波合成器中在120℃辐照45分钟。减压除去有机挥发物。将粗制残余物经SiO2色谱用EtOAc/己烷梯度洗脱(0至10％EtOAc)来纯化，得到1.10g A-3(R2＝叔丁基(tert-Bu))，为无色油状物。
步骤4-将在48％HBr (3.13mL)和HOAc(20mL)的混合液中的A-3(2.00g，R2＝叔丁基(tert-Bu))溶液在密封管中在70℃加热过夜。将该反应混合液冷却至室温，倾入水中，用饱和NaHCO3水溶液中和，然后用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机层，然后干燥(Na2SO4)，过滤，并浓缩，得到1.61g A-4a(I-3，R2＝叔丁基(tert-Bu))，为白色固体。
步骤5-将A-4a(1.00g，R2＝叔丁基(tert-Bu))在1N LiOH水溶液(15mL)和THF(50mL)的混合液中的溶液在45℃加热3天。将该反应冷却至室温，用1N HCl水溶液酸化，然后用EtOAc萃取。用水、盐水相继洗涤有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤，并浓缩，得到950mg A-4b(I-4)，为白色固体。
步骤6-向(S)-3-(氨基甲基)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷(320mg，20a，CASRN 199175-10-5)在冷却至0℃的DCM(8mL)中的溶液中加入吡啶(194μL)，随后加入MsCl(149μL)。历经1.5小时将该反应从0℃温至室温，随后将用冷水其淬灭，并用EtOAc稀释。相继用CuSO4水溶液、水、盐水洗涤有机层，然后干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。
步骤7-在室温向得自步骤6的粗制产物在DCM(5mL)中的溶液中加入TFA(0.5mL)。将该反应搅拌2小时，然后在真空下浓缩。残余物将再溶于DCM中，然后浓缩。将该过程再重复两次以除去TFA，得到22。
步骤8-向22(70mg)在冷却至0℃的DMF (5mL)中的溶液中加入TEA(54μL)。将该混合液搅拌15分钟，然后相继加入A-4b(40mg，R2＝叔丁基(tert-Bu))、HOBt(35mg)和EDCI(49mg)。将该反应混合液由0℃温至室温，并搅拌48小时。将得到的溶液用水稀释，并用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机层，然后干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。将粗制残余物经制备TLC板纯化，得到0.036g I-73。类似地制备I-72，不同之处在于用(R)-3-(氨基甲基)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷(CASRN 199174-29-3)替代20a。依据I-72的方法制备I-98和I-92，不同之处在于在步骤2中，分别用B-(2-甲氧基-6-甲基-3-吡啶基)-硼酸(CASRN 1000802-75-4)和B-(5-氟-2-甲氧基-3-吡啶基)-硼酸(CASRN 957120-32-0)替代2-甲氧基-3-吡啶硼酸。
通过与I-72相同的方法制备I-106、I-107和I-108，不同之处在于在步骤6中，分别用乙基磺酰氯、环丙基磺酰氯和异丙基磺酰氯替代甲磺酰氯。
类似地制备I-100、I-101、I-46和I-47，不同之处在于分别用N-(S)-1-哌啶-3-基甲基-甲磺酰胺(CASRN 1016167-99-9)、N-(R)-1-哌啶-3-基甲基-甲磺酰胺(CASRN 879275-33-9)、(R)-3-氨基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(CASRN188111-79-7)和(S)3-氨基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(CASRN 625471-18-3)替代20a。
以下化合物依据以上方法制备，不同之处在于没有步骤6和7，且酰胺偶联如步骤8所述进行，不同之处在于用括号内的胺替代22：I-9(异丙基胺)、I-10(异丁基胺)、I-11(异丁基甲基胺)、I-12(哌啶-4-醇)、I-13(哌啶)、I-14(哌啶-3-基-甲醇)、I-15(吗啉-2-基-甲醇)、I-16((R)-1-吡咯烷-2-基-甲醇)、I-17((S)-1-吡咯烷-2-基-甲醇)、I-18((1-氨基-环戊基)-甲醇，CASRN 10316-79-7)、I-19(双-(2-甲氧基-乙基)-胺)、I-22(甲基胺)、I-23(苯胺)、I-25(乙基-(2-甲氧基-乙基)-胺)、I-27(3-羟基-哌啶)、I-38((R)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁基酯)、I-40((S)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁基酯)、I-39(哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁基酯)、I-43(哌啶-3-基甲基-氨基甲酸叔丁基酯)、I-45(吡咯烷-3-基甲基-氨基甲酸叔丁基酯)、I-51(吡咯烷)、I-53(二甲基-(S)-吡咯烷-3-基-胺，CASRN 132883-44-4)、I-54(1-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷，CASRN 4318-37-0)、I-58(哌啶-4-甲酰胺，CASRN 39546-32-2)、I-61(哌啶-3-甲酰胺CASRN 4138-26-5)、I-63((2S，4R)-4-羟基-吡咯烷-2-甲酸甲酯，CASRN 1499-56-5)、I-64(4-羟基-哌啶-4-甲酰胺，CASRN 693285-66-4)、I-65(3-羟基-吡咯烷，CASRN 40499-83-0)、I-66(4-乙基氨基-哌啶-4-甲酰胺，CASRN 84100-54-9)、I-67(二甲基-(R)-吡咯烷-3-基-胺，CASRN132958-72-6)、I-68(4，4-二氟-哌啶，CASRN 21987-29-1)、I-69(3，3-二甲基-哌啶，CASRN 1193-12-0)、I-70(吡咯烷-3-基-甲醇，CASRN 5082-74-6)、I-71(噻唑烷，CASRN 504-78-9)、I-83(N-(3-氨基苯基)甲磺酰胺，CASRN37045-73-1)、I-84(2-氨基-噻唑)、I-85(N-(3-氨基-苄基)-甲磺酰胺，CASRN856193-46-9)、I-94(氮杂环丁烷)、I-95(氮杂环丁烷-3-基-甲醇，CASRN95849-02-8)、I-102(氮杂环丁烷-3-醇，CASRN 45347-82-8)。
以下化合物依据上文的方法制备，不同之处在于没有步骤6，偶联依据步骤8进行，不同之处在于用括号中的胺替代22并且之后如步骤7(见前述)所述除去Boc保护基团：I-41((S)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁基酯)、I-42((R)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁基酯)、I-48(3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷，CASRN 99724-19-3)、I-49((吡咯烷-3-基甲基)氨基甲酸叔丁基酯，CASRN149366-29-6)。
通过用乙酸酐和吡啶乙酰化I-49制备I-75。通过用TFAA和吡啶三氟乙酰化I-49制备I-60。
依据上文的方法制备I-103，不同之处在于没有步骤6和7，所述酰胺依据步骤8制备，不同之处在于用(氮杂环丁烷-3-基甲基-氨基甲酸叔丁基酯，CASRN 91188-15-7)替代22，之后如步骤7(见前述)所述除去Boc保护基团，并且将得到的伯胺与甲磺酰氯和吡啶接触。
依据上文的方法制备I-29，不同之处在于没有步骤6和7，且所述酰胺依据步骤8制备，不同之处在于用哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁基酯(CASRN73874-95-0)替代22，且之后如步骤7(见前述)所述除去Boc保护基团。通过用甲磺酰氯和吡啶磺酰化I-29制备I-99。
依据上文的方法制备I-104、I-109和I-50，不同之处在于没有步骤6和7，且所述酰胺依据步骤8制备，不同之处在于分别用甲基-哌啶-3-基甲基-氨基甲酸叔丁基酯(CASRN 169750-76-9)、吗啉-2-基甲基-氨基甲酸叔丁基酯(CASRN 173341-02-1)和(哌啶-3-基甲基)氨基甲酸叔丁基酯(CASRN142643-29-6)替代22。之后如步骤7(见前述)所述除去Boc保护基团，并用甲磺酰氯和吡啶磺酰化该胺。通过用甲磺酰氯和吡啶磺酰化I-50制备I-90。
依据上文的方法制备I-28，不同之处在于没有步骤6和7，且所述酰胺偶联如步骤8所述进行，不同之处在于用哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(CASRN57260-71-6)替代22，之后如在步骤7所述除去保护基团。通过用乙酸酐和吡啶乙酰化I-28制备I-52。通过I-28的三氟乙酰化制备I-55。
实施例2
3-[7-叔丁基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯并呋喃-3-基]-苯甲酰胺(I-78，流程B)
步骤2-将管中装入B-1b (0.50g，R2＝叔丁基(tert-Bu)，CASRN10323-39-4)、3-(2-溴乙酰基)苄腈(0.60g，B-2，Y＝CN)和Na2CO3(522mg)在丙酮(10mL)中的混合液，密封，并在微波反应器中在120℃辐照3小时。将该反应冷却至室温，并滤出得到的固体。浓缩滤液，并将残余物在EtOAc和水之间分配。分离有机层，然后干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。将粗制残余物经SiO2色谱用EtOAc/己烷梯度洗脱(5至15％EtOAc)来纯化，得到0.58g B-3(R2＝叔丁基(tert-Bu)，Y＝3-CN)，为白色固体。
步骤3-将管中装入B-3(0.50g)、蒙脱石KSF (1.00g)和DCM(3mL)，密封，并在微波反应器中在150℃辐照3小时。将该反应混合液冷却至室温。过滤固体，用DCM冲洗，并浓缩滤液。将粗制残余物经SiO2色谱用5％EtOAc/己烷洗脱来纯化，得到0.287g B-4(R2＝叔丁基(tert-Bu)，Ar＝3-氰基苯基)，为白色固体。
步骤4-将管中装入B-4(120mg)、2-甲氧基-3-吡啶硼酸(78mg)、Na2CO3(54mg)和Pd(dppf)2Cl2·CH2Cl2(14mg)、MeOH(4mL)和DCM(1mL)，密封，并在微波反应器中在115℃辐照30分钟。减压除去有机挥发物。将粗制残余物经SiO2色谱用EtOAc/己烷梯度洗脱(2-25％EtOAc)来纯化，得到122mg B-5(R2＝叔丁基(tert-Bu)，Ar＝3-氰基苯基)。
步骤5-将B-5(120mg)和氢化(二甲基三价膦酸(phosphinousacid)-kp)[氢二-(二甲基phosphinito-kp)]铂(18mg，CASRN 173416-05-2)在EtOH(15mL)中的混合液在回流下加热6.5小时，此时原料耗尽。减压除去有机挥发物。将粗制残余物经SiO2色谱用EtOAc/己烷梯度洗脱(40至100％EtOAc)来纯化，得到107mg泡沫状的24。
步骤6-将管中装入24(100mg)、48％HBr (0.12mL)和HOAc (2mL)，密封，并在70℃加热26小时。将该反应混合液冷却至室温，小心地倾入饱和NaHCO3水溶液中，并用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机层，然后干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。将残余物经制备型SiO2 TLC板纯化，得到43mg I-78，为固体。
类似地制备I-32，不同之处在于没有步骤5，且将B5(R2＝叔丁基(tert-Bu)，Ar＝3-氰基苯基)如步骤6中所述脱烷基化。
类似地制备I-87，不同之处在于在步骤2中，用4-(2-溴乙酰基)苄腈替代3-(2-溴乙酰基)苄腈。类似地制备I-35，不同之处在于没有步骤5。
类似地制备I-33，不同之处在于在步骤2中，用2-溴-1-(3-甲氧基-苯基)-乙酮替代3-(2-溴乙酰基)苄腈。依据实施例4的步骤6通过I-33的脱烷基化制备I-34。
实施例3
N-{4-[7-叔丁基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯并呋喃-3-基]-苄基}-甲磺酰胺(I-37)
步骤2-将管中装入B-1b (1.90g，R2＝叔丁基(tert-Bu))、2-溴-4’-氰基-苯乙酮(1.31g)、Na2CO3(1.40g)和丙酮(15mL)，密封，并在微波合成器中在120℃辐照3小时。将该反应冷却至室温，然后过滤固体。浓缩滤液，并将残余物在EtOAc和水之间分配。分离有机层，用盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。将粗制残余物经SiO2色谱用EtOAc/己烷梯度洗脱(5至10％EtOAc)来纯化，得到1.21g B-3(Ar＝3-氰基苯基，R2＝叔丁基(tert-Bu))，为白色固体。
步骤3-将管中装入B-3(0.45g)、蒙脱石KSF(1.00g)和DCM(6mL)，密封，并在微波合成器中在120℃辐照2小时。将该反应混合液冷却至室温。滤出固体，用DCM洗涤，并浓缩滤液。将粗制残余物经SiO2色谱用5％EtOAc/己烷洗脱来纯化，得到238mg B-4(R2＝叔丁基(tert-Bu)，Ar＝4-氰基苯基)，为白色固体。
步骤4-将B-4(R2＝叔丁基(tert-Bu)，Ar＝4-氰基苯基，190mg)和阮内镍(1mL在水中的浆液)在MeOH(30mL)中的混合液在室温在1大气压H2下搅拌2.5小时。滤出催化剂，并浓缩滤液。将粗制残余物经SiO2色谱用MeOH/DCM梯度洗脱(1至10％MeOH)来纯化，得到154mg B-4(R2＝叔丁基(tert-Bu)，Ar＝4-氨基甲基-苯基)，为米色固体。
步骤5-在0℃向B-4(104mg，R2＝叔丁基(tert-Bu)，Ar＝4-氨基甲基-苯基)在DCM中的溶液中相继加入吡啶(59μL)和MeSO2Cl(27μL)。将该反应混合液搅拌，并历经1小时由0℃温至室温。用1N HCl水溶液将该反应淬灭，并用EtOAc稀释。用CuSO4水溶液、水、盐水相继洗涤有机层，然后干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。将粗制残余物经SiO2色谱用EtOAc/己烷梯度洗脱(5至50％EtOAc)来纯化，得到138mg B-4(R2＝叔丁基(tert-Bu)，Ar＝4-MeSO2HNCH2C6H4)，为米色固体。
步骤6-将管中装入B-4(62mg，R2＝叔丁基(tert-Bu)，Ar＝4-MeSO2HNCH2C6H4)、2-甲氧基-3-吡啶硼酸(33mg)、Na2CO3(23mg)、Pd(dppf)2Cl2·CH2Cl2(6mg)、MeOH(4mL)和DCM(0.5mL)，密封，并在微波合成器中在115℃辐照30分钟。减压除去有机挥发物。将粗制残余物经SiO2色谱用EtOAc/己烷梯度洗脱(20至50％EtOAc)来纯化，得到59mg B-5(R2＝叔丁基(tert-Bu)，Ar＝4-MeSO2HNCH2C6H4)。
步骤7-将管中装入B-5(58mg)、48％HBr(0.2mL)和AcOH(3.5mL)，密封，并在70℃加热6.5小时。在室温冷却该反应混合液，小心地倾入饱和NaHCO3水溶液中，并用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机层，然后干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。将残余物经制备型SiO2 TLC板纯化，得到40mg I-37，为白色固体。
类似地制备I-81，不同之处在于在步骤2中，用2-溴-3’-氰基-苯乙酮替代2-溴-4’-氰基-苯乙酮。I-59和I-62分别类似于I-37和I-81而制备，不同之处在于这两种情况中都没有步骤5，且通过将2-苄氧基-吡啶-3-硼酸进行铃木偶联反应并通过催化氢解脱苄基制备I-62。
I-74制备类似于I-37进行，不同之处在于在步骤6中，用B-(5-氟-2-甲氧基-3-吡啶基)-硼酸(CASRN 957120-32-0)替代2-甲氧基-3-吡啶硼酸。
实施例4
3-[7-叔丁基-3-(3-甲氧基-苯甲酰基)-苯并呋喃-5-基]-1H-吡啶-2-酮(I-30)和3-[7-叔丁基-3-(3-羟基-苯甲酰基)-苯并呋喃-5-基]-1H-吡啶-2-酮(I-36，流程C)
步骤1-向冷却至-78℃的A-3(1.00g，R2＝叔丁基(tert-Bu)，R3＝H和R″＝Me)和甲苯(50mL)的溶液中滴加DIBAL溶液(1.5M在甲苯中，3.7mL)。将该反应搅拌，并历经3小时由-78℃温至0℃，然后用罗谢尔盐水溶液淬灭。将该反应混合液用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机层，然后干燥(Na2SO4)，过滤，并浓缩。将粗制残余物经SiO2色谱用EtOAc/己烷梯度洗脱(5至50％EtOAc)来纯化，得到650mg泡沫状C-1a。
步骤2-在0℃向C-1a(650mg，R2＝叔丁基(tert-Bu)，R3＝H和R″＝Me)在DCM(30mL)中的溶液中加入戴斯-马丁氧化剂(1.69g)。将该反应搅拌，并由0℃温至室温过夜，然后用水稀释，并用DCM萃取。干燥有机层(Na2SO4)，并浓缩。将残余物经制备型SiO2 TLC板纯化，用30％在己烷中的EtOAc展开，得到647mg C-1b。
步骤3-向C-1b (210mg，R2＝叔丁基(tert-Bu)，R3＝H和R″＝Me)在THF(10mL)中的冷却至0℃的溶液中加入3-甲氧基苯基溴化镁在THF中的溶液(1.0M在THF中，1.36mL)。将该反应搅拌，并历经2小时由0℃温至室温，然后用NH4Cl饱和水溶液淬灭，并用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机层，然后干燥(Na2SO4)，过滤，并浓缩。将残余物经制备型SiO2TLC板纯化，用35％EtOAc/己烷展开，得到250mg C-2(R2＝叔丁基(tert-Bu)，R″＝Me且Ar＝3-MeO-C6H4)，为淡黄色油状物。
步骤4-在0℃向C-2(250mg，R2＝叔丁基(tert-Bu)和R″＝Me)在DCM(10mL)中的溶液中加入戴斯-马丁氧化剂(508mg)。将该反应液搅拌，并历经3小时由0℃温至室温，然后用水稀释，并用DCM萃取。干燥有机层(Na2SO4)，过滤，并浓缩。将残余物经制备SiO2 TLC纯化，用30％EtOAc/己烷展开，得到150mg C-3(R2＝叔丁基(tert-Bu)，R″＝Me且Ar＝3-MeO-C6H4)，为固体。
步骤5-将C-3(150mg)、48％HBr(0.20mL)和AcOH(2mL)在密封管中的混合液在70℃加热过夜。将该反应混合液冷却至室温，小心地倾入水中，用K2CO3使其呈碱性，然后用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机层，然后干燥(Na2SO4)，过滤，并浓缩。将残余物经制备SiO2 TLC纯化，用7％MeOH/DCM展开，得到90mg I-30，为固体。
步骤6-向I-30(70mg)在DCM中的冷却至-78℃的溶液中加入BBr3溶液(1.0M在DCM中，520μL)。将该反应在-78℃搅拌30分钟，然后缓慢温至室温，并搅拌2天。将该反应用1N HCl水溶液淬灭，并用EtOAc萃取。分离有机层，然后干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。将粗制残余物经制备SiO2 TLC纯化，用50％EtOAc/己烷展开，得到55mg I-36，为淡褐色固体。
类似地制备I-20和I-31，不同之处在于在步骤3中，用苯基溴化镁和3-甲基-噻吩-2-基溴化镁替代3-甲氧基-苯基溴化镁。
实施例5
[7-叔丁基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯并呋喃-3-基]-乙腈(I-5)和[7-叔丁基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯并呋喃-3-基]-乙酸(I-6)
步骤1-向A-2(645mg，1.985mmol，甲基酯)在甲苯(8mL)中的冷却至-78℃的溶液中加入DIBAL-H溶液(1.5M在甲苯中，4.00mL，6.0mmol)。历经2小时将该反应逐渐温至室温，然后冷却至0℃，用罗谢尔盐水溶液小心地淬灭，并用EtOAc稀释。将得到的混悬液剧烈搅拌30分钟。用水、盐水相继洗涤有机层，然后干燥(Na2SO4)，过滤，并浓缩。将粗制残余物经SiO2色谱用EtOAc/己烷梯度洗脱(10至15％EtOAc)来纯化，得到353mg(63％)26a，为无色油状物。
步骤2-向26a(353mg，1.247mmol)和CBr4(472mg，1.423mmol)在DCM(5mL)中的冷却至0℃的溶液中滴加Ph3P(359mg，1.370mmol)在DCM(5mL)中的溶液。将该反应混合液逐渐温至室温，并搅拌过夜，然后浓缩。将粗制残余物经SiO2色谱用EtOAc/己烷梯度洗脱(0至10％EtOAc)来纯化，得到0.344mg(80％)26b，为无色油状物。
步骤3-向26b(344mg，0.994mmol)在DMF(3mL)中的溶液中加入氰化钠(79mg，1.612mmol)。将该反应混合液在室温搅拌过夜，然后用EtOAc稀释。用1N HCl水溶液、水和盐水相继洗涤有机层，然后干燥(Na2SO4)，过滤，并浓缩。将粗制残余物经SiO2色谱用EtOAc/己烷梯度洗脱(0至4％EtOAc)来纯化，得到247mg(85％)26c，为白色固体。
步骤4-将密封管中装入在MeOH(3mL)和DCM(1mL)的混合液中的26c(128mg，0.438mmol)、2-甲氧基-3-吡啶硼酸(119mg，0.778mmol)、Pd(PPh3)4(42mg，0.036mmol)和Na2CO3(135mg，1.274mmol)，密封，并在微波合成器中在115℃辐照20分钟。浓缩该反应混合液，用EtOAc稀释，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并浓缩。将粗制残余物经SiO2色谱用EtOAc/己烷梯度洗脱(5至10％EtOAc)来纯化，得到124mg(88％)28，为浅黄色油状物。
步骤5-将在密封管中的28(124mg，0.388mmol)、48％HBr(0.125mL，1.089mmol)和HOAc(3mL)的混合液在60℃加热过夜。将该反应混合液冷却至室温，小心地倾入冷的饱和NaHCO3水溶液中，并用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机层，然后干燥(Na2SO4)，过滤，并浓缩。将粗制残余物经SiO2色谱用EtOAc/己烷梯度洗脱(25至100％EtOAc)来纯化，得到61mg(51％)I-5，为白色固体。
步骤6-将I-5(42mg，0.137mmol)在硫酸(1mL)、HOAc(1mL)和水(1mL)中的溶液在回流下加热4小时。将该反应混合液冷却至室温，然后小心地倾入冰水中。将该反应混合液用饱和NaHCO3水溶液调至pH 5，并用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机层，然后干燥(Na2SO4)，过滤，并浓缩。将粗制残余物经制备型SiO2TLC板纯化，用10％MeOH/DCM展开，得到17.8mg(40％)I-6，为白色固体。
实施例6
3-(7-叔丁基-3-氧代-2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-1H-吡啶-2-酮(I-1)
步骤1-向30a (4.20mL，27.34mmol)在MeOH(80mL)和DCM(120mL)中的溶液中加入四丁基三溴化铵(15.66g，32.48mmol)。在室温搅拌1小时后，将反应液浓缩。将残余物用Et2O稀释。用1N HCl水溶液、盐水相继洗涤有机层，然后干燥(Na2SO4)，过滤，并浓缩。将粗制残余物经SiO2色谱用EtOAc/己烷梯度洗脱(5至10％EtOAc)来纯化，得到5.13g(82％)30b，为浅黄色油状物。
步骤2-将30b(2.00g，8.73mmol)、溴乙酸甲酯(0.90mL，9.51mmol)和K2CO3(4.27g，30.90mmol)在MeOH(20mL)中的混合液在回流下加热过夜。将该反应冷却至室温，然后滤出固体，并浓缩滤液。将残余物用EtOAc稀释，用水、盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤，并浓缩，得到2.44g(93％)32a，为无色油状物。
步骤3-向32a(2.44g，8.106mmol)在THF(10mL)、MeOH(10mL)和水(10mL)中的溶液中加入LiOH·H2O(3.40g，80.952mmol)。将该反应混合液在室温搅拌过夜，然后将有机挥发物蒸发。将残余物稀释用EtOAc，并用6N HCl水溶液(13mL)中和。分离有机层，然后干燥(Na2SO4)，过滤，并浓缩，得到1.98g(85％)32b，为白色固体。
步骤4-向32b(1.98g，6.90mmol)在DCM(20mL)中的溶液中加入SOCl2(0.650mL，8.91mmol)和DMF(2滴)。将该反应混合液在回流下加热4小时。将该反应混合液冷却至室温，然后在真空下浓缩，得到32c，将其直接用于步骤5中。
步骤5-向32c(6.90mmol)在DCM(15mL)中的冷却至0℃的溶液中加入AlCl3(1.44g，10.80mmol)。将该反应逐渐温至室温，并搅拌过夜。通过缓慢加入冰水将该反应混合液小心地淬灭，并用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机层，然后干燥(Na2SO4)，过滤，并浓缩。将粗制残余物经SiO2色谱用EtOAc/己烷梯度洗脱(0至5％EtOAc)来纯化，得到392mg 34，为白色固体。
步骤6-将管中装入34(85mg，0.556mmol)、2-甲氧基-3-吡啶硼酸(99mg，0.367mmol)、Pd(PPh3)4(40mg，0.035mmol)和Na2CO3(110mg，1.038mmol)及MeOH(3mL)和DCM(1mL)的混合液，密封，并在微波合成器中在115℃辐照30分钟。将有机挥发物蒸发，并将残余物在EtOAc和水之间分配。用盐水洗涤有机层，然后干燥(Na2SO4)，过滤，并浓缩。将粗制残余物经SiO2色谱用10％EtOAc/己烷洗脱来纯化，得到46mg(42％)36，为无色油状物。
步骤7-将在密封管中的36(46mg，0.1554mmol)、48％HBr(0.050mL)和AcOH(2.5mL)的混合液在70℃加热过夜。将该反应混合液冷却至室温，小心地倾入冷的饱和NaHCO3水溶液中，并用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机层，然后干燥(Na2SO4)，过滤，并浓缩。将粗制残余物经制备型SiO2TLC板纯化，用50％EtOAc/己烷展开，得到6.8mg(16％)I-1，为淡黄色固体。
实施例7
3-(7-叔丁基-苯并呋喃-5-基)-1H-吡啶-2-酮(I-2)
Figure BDA0000052360800000631
步骤1-向36(78mg，0.263mmol)在MeOH(2mL)和EtOAc(2mL)中的溶液中加入Pd(OH)2(20％wt.碳载，28.6mg，0.041mmol)。在室温将该反应混合液在一个大气压的H2下搅拌20分钟。将该反应混合液转移至Parr瓶，并在室温在42磅/平方英寸大气压的H2下振荡过夜。在该过程中再加入一个等分的Pd(OH)2/C(66mg)。滤出催化剂。浓缩滤液，得到所需苄醇产物和I-1的混合物。
在室温将该粗制产物溶于MeOH(2mL)，并加入NaBH4(14mg，0.368mmol)。将该反应混合液搅拌20分钟，然后将其用10％NaHSO4水溶液淬灭，并用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机层，然后干燥(Na2SO4)，过滤，并浓缩。包含所需苄醇38的粗制产物未经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤2-将38、48％HBr(0.070mL)和HOAc(3mL)的混合液在密封管在60℃加热过夜。将该反应混合液冷却至室温，小心地倾入冷的饱和NaHCO3水溶液中，并用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机层，然后干燥(Na2SO4)，过滤，并浓缩。将粗制残余物经制备型SiO2 TLC板纯化，并用66％EtOAc/己烷展开，得到21mg(35％，经两个步骤)I-2，为淡黄色固体。
实施例8
7-叔丁基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-2，3-二氢-苯并呋喃-3-甲酸甲酯(I-26)
Figure BDA0000052360800000641
步骤1-在室温向A-2(250mg，R2＝tert-Bu)在MeOH(10mL)中的溶液中加入Mg(392mg)。将该反应搅拌过夜，然后用1N HCl水溶液淬灭，并用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机层，然后干燥(Na2SO4)，过滤，并浓缩。将粗制残余物经制备型SiO2 TLC板纯化，用25％EtOAc/己烷展开，得到80mg 40，为无色油状物。
步骤2-将管中装入40(80mg)、2-苯甲酸基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶(119mg)、Na2CO3(68mg)、Pd(PhP3)4(30mg)及MeOH(4mL)和DCM(1mL)的混合液，密封，并在微波合成器中在120℃辐照30分钟。减压除去有机挥发物。将残余物在EtOAc和水之间分配。用盐水洗涤有机层，然后干燥(Na2SO4)，过滤，并浓缩。将粗制残余物经制备型SiO2 TLC板纯化，用30％EtOAc/己烷展开，得到43mg 42。
步骤3-将42(43mg)和Pd/C(10％wt.碳载，5mg)在MeOH(3mL)中的混合液在室温在1大气压H2下搅拌1小时。过滤催化剂，并浓缩滤液。将粗制残余物经制备型SiO2 TLC板纯化，用EtOAc展开，得到15mg I-26，为淡褐色固体。
实施例9
N-{4-[7-叔丁基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯并呋喃-3-基]-苯基}-甲磺酰胺(I-79)
Figure BDA0000052360800000651
步骤1-向I-1(1.05g，3.9mmol)在DCM(20mL)中的冷却至-10℃的溶液中加入DIPEA(0.82mL，4.7mmol)。滴加三氟甲烷磺酸酐(0.72mL，4.3mmol)。历经2小时将该反应混合液缓慢温至室温，然后用H2O淬灭。用DCM萃取水相，并干燥合并的有机萃取物(MgSO4)，过滤，并在真空下浓缩。将残余物经SiO2色谱用10％EtOAc/己烷洗脱来纯化，得到1.50g(95％)44，为淡黄色固体。
步骤2-将微波试管中装入44(100mg，0.25mmol)、4-(甲磺酰基氨基)苯基硼酸(54mg，0.25mmol)、Pd(PPh3)4(11mg，0.01mmol)、Na2CO3(53mg，0.50mmol)、MeOH(2mL)和DCM(0.5mL)。将该试管密封，并在微波合成器中在115℃辐照10分钟。冷却至室温后，将该反应用H2O淬灭。用DCM萃取水相，并干燥合并的有机萃取物(MgSO4)，过滤，并在真空下浓缩。将残余物经SiO2色谱用EtOAc/己烷梯度洗脱(0％至50％EtOAc)来纯化，得到69mg(66％)46，为粉红色油状物。
步骤3-将微波试管中装入46(170mg，0.40mmol)、2-甲氧基-3-吡啶硼酸(67mg，0.44mmol)、Pd(PPh3)4(23mg，0.02mmol)、Na2CO3(85mg，0.80mmol)、MeOH(2mL)和DCM(0.5mL)，密封，并在微波合成器中在115℃辐照20分钟。冷却后。将该反应用H2O淬灭。用DCM萃取水相，并干燥合并的有机萃取物(MgSO4)，过滤，并在真空下浓缩。将残余物经SiO2色谱用EtOAc/己烷梯度洗脱(0％至50％EtOAc)来纯化，得到145mg(81％)48，为淡黄色固体。
步骤5-向48(145mg，0.32mmol)在HOAc (3mL)中的溶液中加入48％HBr(0.10mL，0.96mmol)。将该反应混合液加热至70℃达3小时，并加热至90℃达2小时，然后冷却至室温，并加入H2O。过滤生成的沉淀物，用H2O冲洗，并在高真空下干燥，得到57mg(41％)I-79，为米色固体。
类似地制备I-86，不同之处在于在步骤2中，用4-氨基-苯硼酸替代4-(甲磺酰基氨基)苯基硼酸。
实施例10
N-{4-[7-叔丁基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯并呋喃-3-基]-苄基}-N-(2-羟基-乙基)-甲磺酰胺(I-76)
Figure BDA0000052360800000661
步骤1-将试管中装入N-[4-(5-溴-7-叔丁基-苯并呋喃-3-基)-苄基]-甲磺酰胺(50)(160mg，B-4，R2＝叔丁基(tert-Bu)，Ar＝MeSO2HNC6H4)参见实施例3，步骤5)、2-苄氧基-吡啶-3-基-硼酸(126mg)、Pd(dPPf)2Cl2·CH2Cl2(15mg)、Na2CO3(58mg)、MeOH(3mL)和DCM(1mL)，密封，并在微波合成器中辐照至115℃达1小时。将该反应混合液浓缩，并水和EtOAc在之间分配。分离有机相，用盐水洗涤，干燥，过滤，并浓缩。将粗制产物经SiO2色谱用EtOAc/己烷梯度洗脱(40至100％EtOAc)来纯化，得到230mg 52a，为油状物。
步骤2-向52a(105mg，0.194mmol)和DMF(5mL)的冷却至0℃的溶液中加入NaH(8mg，60％分散于矿物油中)。将该混合液搅拌10分钟，然后加入(2-溴-乙氧基甲基)-苯(37μL)。历经1.5小时将该反应温至室温，用H2O淬灭，并用EtOAc萃取。将有机萃取物用H2O洗涤两次，干燥，并浓缩。将粗制产物经SiO2色谱用EtOAc/己烷梯度洗脱(20至40％EtOAc)来纯化，得到120mg 52b。
步骤3-将52b(115mg)、Pd(OH)2/C(30mg)和EtOAc(20mL)的混合液在1个大气压的氢气下搅拌。过滤催化剂，并浓缩滤液，得到58mgI-76，为白色固体。
类似地制备I-77，不同之处在于在步骤2中，用甲基碘替代(2-溴-乙氧基甲基)-苯。
实施例11
N-{(S)-1-[7-叔丁基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯并呋喃-3-羰基]-吡咯烷-3-基甲基}-N-甲基-甲磺酰胺(I-105)
Figure BDA0000052360800000671
依据实施例1中对I-45描述的方法制备54a，不同之处在于在步骤3中，用2-苄氧基-3-吡啶-硼酸替代2-甲氧基-3-吡啶-硼酸。
步骤1-将54a(190mg，0.33mmol)在DMF(3mL)中的溶液冷却至0℃，并加入NaH(14mg，0.36mmol，60％分散于矿物油中)。搅拌15分钟后，加入MeI(30μL，0.49mmol)，并将得到的溶液在0℃搅拌1小时。将该反应用饱和NH4Cl水溶液淬灭。用EtOAc萃取得到的溶液。将萃取物用H2O、盐水洗涤两次，然后干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩，得到194mg54b，为浆状物。
步骤2-将54b(190mg)和六氟-异丙醇的溶液在微波合成器中在150℃辐照1小时(35瓦)。将该反应混合液浓缩，得到103mg 56a。
步骤3-向56a(120mg，0.241mmol)在DCM(3mL)中的冷却至0℃的溶液中相继加入吡啶(58μL，0.289mmol)和甲磺酰氯(22μL，0.289mmol)，并将该反应混合液在0℃搅拌2小时。将该反应用饱和NH4Cl淬灭，并用EtOAc萃取。用1N HCl和盐水洗涤萃取物，干燥，过滤并蒸发。将粗制产物经SiO2色谱用50％EtOAc/己烷洗脱来纯化，得到118mg 56b。
步骤4-如实施例10的步骤3中所描述通过将56b(40mg)在MeOH中用Pd(OH)2氢解除去其苄基保护基团，得到22.7mg I-105，为白色固体。
实施例12
N-{3-[7-叔丁基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯并呋喃-3-基]-苯基}-甲磺酰胺(I-82)
Figure BDA0000052360800000681
步骤1-将微波试管中装入44(0.2g，0.499mmol，R2＝CMe3)、3-(甲磺酰基氨基)苯硼酸(0.107g，0.499mmol)、Na2CO3(0.106g，0.997mmol)、Pd(PPh3)4(0.029g，0.0249mmol)、MeOH(5mL)和DCM(1.25mL)，密封，并在微波合成器中在115℃辐照10分钟。将该反应混合液冷却至室温，并在DCM和H2O之间分配。用DCM反萃取水相，并干燥合并的DCM萃取物(MgSO4)，过滤，并浓缩。将粗制产物经SiO2色谱(Analogix，12g)用EtOAc/己烷梯度洗脱(10至30％EtOAc)来纯化，得到128mg(62％)58。
步骤2-将微波试管中装入58(0.168g，0.398mmol，R2＝CMe3)、2-苄氧基-吡啶-3-基硼酸(0.109g，0.427mmol)、Na2CO3(0.034g，0.796mmol)、Pd(PPh3)4(0.023g，0.0199mmol)、MeOH(2.4mL)和DCM(0.6mL)。如步骤1进行该反应并进行后处理。将粗制产物经SiO2色谱(Analogix，12g)用EtOAc/己烷梯度洗脱(10至30％EtOAc)来纯化，得到176mg(84％)60。
步骤3-将60(0.050g，0.0949mmol)、20％Pd/C(4mg)和MeOH(5mL)的溶液在氢气气氛下(H2气球)搅拌。当反应完成后，将该反应混合液经由CELITE过滤，并用EtOAc冲洗滤垫。浓缩滤液，得到0.043g(100％)I-82。
实施例13
3-[7-叔丁基-3-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯并呋喃-5-基]-1H-吡啶-2-酮(I-91)
Figure BDA0000052360800000691
步骤1-在室温向44(1.0g，2.49mmol)、Pd(PPh3)4(0.139g，0.12mmol)和THF(5mL)的溶液中加入5-甲基-吡啶-2-基溴化锌(10mL，4.98mmol，0.5M在THF中的溶液)。将该溶液在室温搅拌4小时。将该反应用饱和NH4Cl水溶液淬灭，并用EtOAc萃取。用盐水洗涤EtOAc萃取物，然后干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。将粗制产物经SiO2色谱用EtOAc/己烷梯度洗脱(0至20％EtOAc)来纯化，得到0.471g(55％)64，为黄色固体。
步骤2和3如实施例12的步骤2和3所述进行，得到I-91。
实施例14
N-{5-[7-叔丁基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯并呋喃-3-基]-吡啶-2-基甲基}-甲磺酰胺(I-93)
68通过以下步骤合成：将44(R2＝CMe3)和5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-甲酸甲酯进行钯-催化偶联，随后将得到的产物与2-苄氧基-吡啶-3-基硼酸再次偶联。所述偶联如实施例12的步骤1和2所述而进行。
步骤1-向68(0.259g，0.53mmol)和THF (5mL)的冷却至0℃的溶液中缓慢加入LiAlH4的溶液(0.64mL，1.0M THF溶液)，并将得到的溶液在0℃搅拌30分钟。将该反应用Na2SO4·10H2O淬灭，并将得到的浆液放置过夜。将得到的溶液经由CELITE垫过滤，将该垫用EtOAc和MeOH洗涤，并浓缩滤液。将粗制产物经SiO2色谱用EtOAc/己烷梯度洗脱(0至10％EtOAc)来纯化，得到0.116g(47％)69a，为黄色固体。
步骤2-向69a(0.116mg，0.25mmol)、N-(叔丁氧基羰基)-甲磺酰胺(0.059g，0.3mmol)和THF(5mL)的溶液中加入PPh3(0.059g，0.3mmol)。将该溶液冷却至0℃，并加入偶氮二甲酸二异丙基酯。将该溶液在0℃搅拌1小时，然后除去冰浴，并将该溶液温至室温。加入另外当量的PPh3和偶氮二甲酸二异丙基酯，并将该反应混合液再搅拌3.5小时。将溶剂蒸发，并将产物经SiO2色谱用EtOAc/己烷梯度洗脱(0至50％EtOAc)来纯化，得到0.284g物质，其由夹杂了所述胺的69b组成。
步骤3-将步骤2的粗制产物溶于三氟乙醇(4mL)中，并在微波合成器中在150℃辐照30分钟。将该反应混合液冷却，并浓缩。将粗制产物经SiO2色谱用EtOAc/己烷梯度洗脱(0至100％EtOAc)来纯化，得到0.056g(40％)69c。
最后如实施例12的步骤3所述将苄基氢解，得到I-93。
实施例15
3-[3-(6-氨基-吡啶-3-基)-7-叔丁基-苯并呋喃-5-基]-1H-吡啶-2-酮(I-96)
5-[5-(2-苄氧基-吡啶-3-基)-7-叔丁基-苯并呋喃-3-基]-吡啶-2-基胺(70)如实施例12的步骤1和2所述通过以下步骤制备：将44(R2＝CMe3)和5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-基胺(CASRN827614-64-2)钯-催化偶联，然后将产物与2-苄氧基-吡啶-3-基硼酸偶联。
将70(0.75g)、48％HBr(57μL)和HOAc(2mL)的溶液在室温搅拌过夜。再次加入HBr(1当量)，并将该反应加热至40℃达5小时。将粗制产物经SiO2色谱用DCM/MeOH/NH4OH(90∶10∶0.5)溶液和DCM(100至0％DCM)梯度洗脱来纯化，得到14mg(23％)I-96，为白色粉末。
类似地制备I-89，不同之处在于在第一次的钯-偶联步骤中，用5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-嘧啶-2-基胺(CASRN402960-38-7)替代5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-基胺。
实施例16
N-{4-[7-叔丁基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯并呋喃-3-基]-3-甲氧基甲基-苄基}-甲磺酰胺(I-97)
Figure BDA0000052360800000711
3-甲酰基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苄腈(71)-向4-溴-3-甲酰基-苄腈(558mg，2.66mmol，CASRN 89003-95-2)在二
Figure BDA0000052360800000712
烷(13mL)中的溶液中加入双(频哪醇合)二硼(bis(pinacolato)diboron)(0.742g，2.92mmol)、KOAc(0.782g，7.97mmol)和Pd(II)Cl2(dppf)(0.097g，0.133mmol)，并将得到的溶液在100℃加热17小时。将该反应冷却至室温，并稀释用水。将该混合液用EtOAc萃取三次。相继用水和盐水洗涤合并的萃取物，然后干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。将产物经SiO2色谱用EtOAc/己烷梯度洗脱(20至50％EtOAc)来纯化，得到0.946g夹杂了一些硼烷化合物的71。
通过如下步骤合成72a：将44(R2＝CMe3)与71进行钯-催化偶联，随后将产物2-苄氧基-吡啶-3-基硼酸进行第二次偶联。所述偶联如实施例12的步骤1和2所述进行。
步骤1-向72a(0.204g，0.419mmol)在MeOH(5mL)和THF(3mL)中的冷却至0℃的溶液中加入NaBH4(0.017g，0.461mmol)。在0℃搅拌1小时后，再加入3mg NaBH4，并继续再搅拌30分钟。将该反应用水淬灭，并用EtOAc萃取。干燥合并的萃取物(MgSO4)，过滤并蒸发。将粗制产物经SiO2色谱用EtOAc/己烷梯度洗脱(0至30％EtOAc)来纯化，得到0.193g(94％)72b，为白色泡沫。
步骤2-向72b(0.186g，0.381mmol)和THF(5mL)的溶液中加入NaH(11mg，0.457mmol，60％分散于矿物油中)。将该反应混合液在室温搅拌30分钟。滴加碘代甲烷(28μL)，并将该反应混合液在室温搅拌17小时。再加入NaH(15mg)和碘代甲烷(24μL)的等分部分，并将该混合液在40℃搅拌5小时。第三次加入NaH和MeI的相同部分，并继续搅拌在40℃过夜，此时72b耗尽。将该反应混合液冷却至室温，用水淬灭，并用EtOAc萃取。干燥合并的萃取物(MgSO4)，过滤，并浓缩。将粗制产物经SiO2色谱用EtOAc/己烷梯度洗脱(0至20％EtOAc)来纯化，得到0.1914g(19％)72c，为粘稠的油状物。
步骤3-向72c(0.172g，0.342mmol)在THF(3mL)中的冷却至0℃的溶液中滴加LiAlH4的溶液(0.38mL，1.0M在THF中的溶液)。移去冷却浴并将该反应搅拌过夜。将该反应混合液再次冷却，并再次加入LiAlH4溶液(0.34mL)，将该反应混合液在室温搅拌6小时。通过小心地加入Na2SO4·10H2O直至停止放出气体来淬灭该反应。将该反应液再搅拌30分钟，并加入无水Na2SO4。该混合液将经由CELITE短柱过滤，并用EtOAc洗涤CELITE短柱。蒸发溶液，得到0.182g 74a，为粘稠的油状物。
步骤4-向74a(0.173g，0.341mmol)和DCM(2mL)的冷却至0℃的溶液中相继缓慢地加入TEA(57μL，0.410mmol)和甲磺酰氯(29μL，0.376mmol)。将该反应混合液在0℃搅拌1.5小时。蒸发溶液，将其在EtOAc和水之间分配。洗涤合并的萃取物，干燥，过滤并蒸发。将粗制产物经SiO2色谱用EtOAc/己烷梯度洗脱(0至50％EtOAc)来纯化，得到0.72mg(36％)74b，为白色泡沫。
如实施例12的步骤3所述通过苄基的催化氢解将74b转化为I-97。
实施例17
N-(1-{4-[7-叔丁基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯并呋喃-3-基]-苯基}-乙基)-甲磺酰胺(I-88)
Figure BDA0000052360800000731
通过以下步骤合成76a：将44(R2＝CMe3)与4-乙酰基-苯硼酸(CASRN149104-90-5)进行钯-催化偶联，随后将产物与2-苄氧基-吡啶-3-基硼酸再次偶联。所述偶联如实施例12的步骤1和2所述而进行。
步骤1-在室温向76a(0.566g，1.19mmol)在MeOH(10mL)和THF(5mL)中的溶液中加入NaBH4(0.050g，1.31mmol)。将该反应在室温搅拌30分钟，然后用水淬灭，并用EtOAc萃取。干燥合并的萃取物(MgSO4)，过滤并蒸发，得到0.572g 76b，为白色泡沫。
步骤2-向76b(0.200g，0.42mmol)和THF(4mL)的溶液中加入N-(叔丁氧基羰基)-甲磺酰胺(0.123g，0.63mmol)和PPh3(0.165g，0.63mmol)。将得到的溶液冷却至0℃，并滴加DEAD(100μL，0.63mmol)。将该反应在0℃搅拌1小时，并在室温搅拌过夜。将溶剂蒸发，并将粗制产物经SiO2色谱用EtOAc/己烷梯度洗脱(10至20％EtOAc)来纯化，得到0.152g(55％)78a，为白色泡沫。
步骤3-向78a(0.150g，0.23mmol)和DCM(8mL)的溶液中加入TFA(1mL)，并将得到的溶液在室温搅拌2小时。将挥发性的溶剂蒸发，并将残余物溶于DCM中，并用0.5M NaOH和水连续洗涤。干燥有机相(MgSO4)，过滤并蒸发。将粗制产物经SiO2色谱用EtOAc/己烷梯度洗脱(10至40％EtOAc)来纯化，得到67mg(53％)78b，为白色泡沫。
如实施例12的步骤3所述通过苄基的催化氢解将78b转化为I-88。
实施例18
N-{(S)-1-[7-叔丁基-1-甲基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-羰基]-吡咯烷-3-基甲基}-甲磺酰胺(I-111)
Figure BDA0000052360800000741
步骤1-向80a(12.0g，52.6mmol，CASRN 850012-44-1)在EtOH(150mL)中的溶液中加入碘(14.7g，57.8mmol)。当碘溶解后，加入Ag2SO4(18.0g，57.8mmol)，并将该反应混合液在室温搅拌1.5小时。通过过滤除去固体的银盐，并用EtOH洗涤。浓缩滤液，并再溶于DCM中，用10％Na2S2O3水溶液和水相继洗涤，然后干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。将粗制产物经SiO2色谱用DCM/己烷梯度洗脱(0至20％DCM)来纯化，得到10.3g(55％)80b。
步骤2-向80b(10.3g，29.0mmol)在THF(100mL)中的溶液中加入TEA(12.1mL)、三甲基硅烷基乙炔(4.9mL，34.8mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(0.350g，0.5mmol)和CuI(0.095g，0.5mmol)。将该反应液在室温搅拌过夜，然后用水淬灭，并用EtOAc萃取。干燥合并的萃取物(MgSO4)，过滤并蒸发。将残余物经SiO2色谱用DCM/己烷梯度洗脱(0至10％DCM)来纯化，得到13.7g 80c，为栗色油状物。
步骤3-向80c(9.4g，29.0mmol)在THF(60mL)中的溶液中加入四丁基氟化铵(29mL，1.0M在THF中的溶液)。将该反应液在室温搅拌30分钟，然后用水淬灭，并用EtOAc萃取。干燥合并的萃取物(MgSO4)，过滤并蒸发。将残余物经SiO2色谱用DCM/己烷梯度洗脱(0至20％DCM)来纯化，得到4.38g(60％)80d的纯品。
步骤4-向80d(4.38g，17.3mmol)在EtOH(60mL)中的溶液中加入NaAuCl4·2H20(0.199g，0.5mmol)。将该反应混合液在室温搅拌过夜，浓缩，直接加至SiO2柱上，并用EtOAc/己烷梯度洗脱(10至20％EtOAc)，得到3.53g(81％)82a，为浅褐色固体。
步骤5-历经5分钟向82a(1.00g，3.96mmol)和MeCN(20mL)的冷却至0℃的溶液中滴加氯磺酰异氰酸酯(0.35mL，3.96mmol)。将该反应在0℃搅拌30分钟，然后滴加DMF(0.33mL，4.35mmol)。在0℃继续再搅拌30分钟，然后温至室温，并再搅拌2小时。通过加入水淬灭该反应，并用EtOAc萃取得到的溶液。干燥合并的萃取物(MgSO4)，过滤并蒸发。将残余物经SiO2色谱用EtOAc/己烷梯度洗脱(30至50％EtOAc)来纯化，得到0.560g(51％)82b的纯品。
步骤6-向82b(0.560g，2.02mmol)和DMF(10mL)的冷却至0℃的溶液中加入NaH(0.090g，2.22mmol，60％分散于矿物油中)。将该反应混合液温至室温，并搅拌45分钟。向该溶液中加入碘代甲烷(0.15mL，2.42mmol)，并将得到的溶液搅拌过夜。将该反应用水(约30mL)淬灭。过滤生成的沉淀物，用水冲洗，并在真空下干燥，得到590mg 82c。
步骤7-依据实施例12的步骤2所述的方法将82c和2-苄氧基-吡啶-3-基硼酸进行钯-催化偶联，得到83a。
步骤8-向83a(0.530g，1.34mmol)在水中的混悬液中加入NaOH(20当量)，并将该混合液加热至100℃，反应物不能溶解，加入一些二
Figure BDA0000052360800000761
烷和EtOH得到两相的反应混合物，将其加热过夜。将该反应混合液冷却，酸化，并用EtOAc萃取。干燥合并的萃取物(MgSO4)，过滤，并浓缩。将残余物经SiO2色谱用EtOAc/己烷梯度洗脱(50至100％EtOAc)来纯化，得到0.143g(26％)83b，一个分离的级分包含335mg的相应的酰胺。
步骤9-向82b(0.135g 0.32mmol)和DMF(3mL)的溶液中加入N-(S)-1-吡咯烷-3-基甲基-甲磺酰胺TFA盐(0.102g，0.35mmol)[如实施例1所述由(R)-3-氨基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯制备]、EDCI(0.067g，0.35mmol)和HOBt(0.047g，0.35mmol)，随后加入DIPEA(0.14mL，0.80mmol)。将该反应在室温搅拌过夜，用水淬灭，并将该混合液用EtOAc萃取三次。将合并的萃取物用水洗涤三次，然后干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。将产物经SiO2色谱用MeOH/EtOAc梯度洗脱(0至10％MeOH)来纯化，得到0.075g(41％)84。
如实施例12的步骤3所述通过苄基的催化氢解将84b转化至I-111。
如实施例12的步骤3所述通过苄基的催化氢解由82a制备I-110。
实施例19
3-(7-叔丁基-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-1H-吡啶-2-酮
依据实施例18中的方法制备标题化合物，由5-溴-7-叔丁基-1-甲基-1H-吲哚起始，通过钯-催化偶联引入2-苄氧基-吡啶-3-基并进行苄基的催化氢解。
5-溴-7-叔丁基-1-甲基-1H-吲哚-向82a和DMF(3.0mL)的溶液中加入NaH(0.024g，60％分散于矿物油中)，并将得到的溶液在室温搅拌15分钟。向该溶液中滴加碘代甲烷(0.04mL)。将该反应在室温搅拌1.25小时。将该反应用水淬灭，并用Et2O萃取两次。用水洗涤合并的萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤，并浓缩。将粗制产物经SiO2色谱用EtOAc/己烷梯度洗脱(0至5％EtOAc)来纯化，得到0.560g(51％)标题化合物。
实施例20
N-{1-[5-溴-7-(1-甲基-环丙基)-苯并呋喃-3-羰基]-吡咯烷-3-基甲基}-甲磺酰胺(92)
Figure BDA0000052360800000771
步骤1-向2-(1-甲基环丙基)苯酚(86a，0.55g，3.4mmol；CASRN433684-77-6)在MeCN(7mL)中的溶液中加入低聚甲醛(0.68g，23mmol)、MgCl2(0.48g，0.051mmol)和TEA(1.3g，13mmol)。该混合液将搅拌，并在回流下加热5小时。冷却至室温后，将该反应混合液在DCM和1M HCl水溶液之间分配，并干燥有机萃取物(Na2SO4)，过滤，并浓缩。将粗制残余物经SiO2色谱用EtOAc/己烷洗脱来纯化，得到0.34g(58％)2-羟基-3-(1-甲基环丙基)-苯甲醛(86b)，为淡黄色油状物。
步骤2：向86b(0.34g，1.9mmol)在DCM-MeOH(3∶2，20mL)中的溶液中加入四丁基三溴化铵(0.98g，2.0mmol)，并将得到的混合液在室温搅拌75分钟。减压除去溶剂，并将残余物在EtOAc和水之间分配。相继用水和盐水洗涤EtOAc层，干燥(Na2SO4)，过滤，并浓缩。将粗制残余物经SiO2色谱用EtOAc/己烷洗脱来纯化，得到0.45g(91％)5-溴-2-羟基-3-(1-甲基环丙基)苯甲醛(88)，为淡黄色固体。
如实施例1的步骤2所述使用重氮乙酸乙酯和氟硼酸醚合物将水杨醛衍生物88转化为90。依据实施例1的步骤3至8所述的方法将乙酯90转化为92。
实施例21
N-{4-[7-叔丁基-5-(3-氧代-3，4-二氢-吡嗪-2-基)-苯并呋喃-3-羰基]-吗啉-2-基甲基}-甲磺酰胺(100)
Figure BDA0000052360800000781
2-苄氧基-3-氯吡嗪(95)-向2，3-二氯-吡嗪(50.0g，0.335mol)、苄醇(39.9g)和THF(250mL)的溶液中加入固体KOH。发生缓慢放热使其温度上升至约40℃。将该反应温度保持在40-45℃直至反应完成。用水洗涤盐，蒸发THF，并通过简单蒸馏纯化95。
步骤1-将烧瓶中装入A-2b(R2＝叔丁基(tert-Bu)，1.00g，3.07mmol)、双(频哪醇合)二硼(bis(pinacolato)diboron)(0.820g，3.22mmol，CASRN73183-34-3)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(0.0074g，0.09mmol)、dppf(0.050g，0.09mmol)、KOAc(0.900g，9.20mmol)和二烷(20mL)，在80℃加热72小时。将该反应混合液冷却至室温，并用H2O淬灭。用EtOAc萃取得到的溶液，并干燥合并的萃取物(MgSO4)，过滤，并在真空下浓缩。将粗制产物经SiO2色谱(80g Analogix柱)用10％EtOAc/己烷洗脱来纯化，得到0.510g(45％)94，为黄色固体。
步骤2-将微波试管中装入95(0.251g，1.14mmol)、94(0.509g，1.37mmol)、Pd(PPh3)4(66mg，0.057mmol)、Na2CO3(0.242g，2.28mmol)、MeOH(6mL)和DCM(1.5mmol)，密封，并在微波反应器中在115℃辐照40分钟。反应未完全，再加入95(50mg)和Pd(PPh3)4(20mg)的等分部分，将试管密封，并在115℃再辐照20分钟。将该反应混合液冷却至室温，用DCM和CHCl3稀释，并用H2O和盐水洗涤有机溶液。用DCM反萃取水相，并干燥合并的有机萃取物(MgSO4)，过滤并蒸发。将粗制产物经SiO2色谱(Analogix，40g)用EtOAc/己烷梯度洗脱(0至20％EtOAc)来纯化，得到0.384g 94，为甲酯或乙酯的混合物。
步骤3依据实施例1的步骤5中所述的方法进行，不同之处在于碱是用NaOH替代LiOH，且溶剂为EtOH水溶液。步骤4依据实施例1的步骤8中所述的方法进行，不同之处在于用N-(2-吗啉基甲基)-甲磺酰胺(CASRN 1153762-77-6)替代22，所述N-(2-吗啉基甲基)-甲磺酰胺可商购获得，或使用类似于本文所述的那些方法通过2-氨基甲基吗啉-4-甲酸叔丁基酯(CASRN 140645-53-0)的磺酰化和脱保护而轻易制备。
步骤5-在室温将98(0.101g)、湿的20％Pd/C(10mg)和MeOH的混合液在用气球保持的H2气氛下搅拌。将将该反应混合液经由CELITE垫过滤，并用DCM/MeOH冲洗，并浓缩滤液，经SiO2色谱用MeOH/DCM(包含0.5％NH4OH)梯度洗脱(0至5％MeOH)来纯化，得到58mg(68％)100，为黄色固体：MS(M+H)+＝489；IC50NS5B聚合酶＝28nM。
类似地制备N-{1-[7-叔丁基-5-(3-氧代-3，4-二氢-吡嗪-2-基)-苯并呋喃-3-羰基]-哌啶-3-基甲基}-甲磺酰胺(102)(MS：(M+H)+＝487；mp172.0-174.0℃；IC50NS5B聚合酶＝8.0nM)，不同之处在于在步骤4中，用N-(3-哌啶基甲基)-甲磺酰胺(CASRN 86504-28-5)替代N-(2-吗啉基甲基)-甲磺酰胺，所述N-(3-哌啶基甲基)-甲磺酰胺可以使用类似于本文所述的那些方法由3-(氨基甲基)-N-Boc-哌啶(CASRN 162167-97-7)通过磺酰化和脱保护而制备。
实施例22
N-{4-[7-叔丁基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯并[b]噻吩-3-羰基]-吗啉-2-基甲基}-甲磺酰胺(112)
Figure BDA0000052360800000801
步骤1-使用空气加热枪将纯硫代氨基甲酸酯102a(9.2g，通过用N，N-二甲基硫代氨基甲酰氯酰化2-叔丁基-4-溴-苯酚而制备)加热20分钟。(通过TLC发现在20分钟时开始探测到外来峰)。冷却反应物，并经SiO2色谱(Analogix，80g)用EtOAc/己烷梯度洗脱来纯化，得到4.6g(50％)102b，为浅褐色固体。
步骤2-向102b(4.6g，14.5mmol)在MeOH(30mL)中的溶液中加入KOH(1.3g，21.8mmol)，并将该反应混合液在65℃加热过夜。所述硫代氨基甲酸酯水解完全，并缓慢加入溴代乙醛二甲基缩醛(1.9mL，16.0mmol)，继续加热3小时。将该反应冷却至室温，并蒸发溶剂。将残余物溶于H2O中，并用Et2O萃取三次。干燥合并的萃取物(MgSO4)，过滤并蒸发。将粗制产物经SiO2色谱(Analogix，80g)用10％EtOAc/己烷洗脱来纯化，得到3.28g(68％)102c，为褐色油状物。
步骤3-将250mL圆底烧瓶中装入多磷酸(15g)和氯苯(30mL)，并在剧烈搅拌下加热至100℃，得到一个两相的混合物。向该溶液中加入102c(3.25g，9.75mmol)和氯苯(10mL)的溶液。将得到的褐色溶液在130℃加热2小时，然后冷却至室温。通过吸管移去上层的氯苯层，并用甲苯冲洗深色的PPA残余物，通过吸管移去甲苯。浓缩合并的芳族溶液，并将残余物经SiO2色谱用EtOAc/己烷梯度洗脱(5至10％EtOAc)来纯化，得到1.82g(69％)106a，为橙色油状物。
步骤4-向106a(1.80g，6.7mmol)和DCE(20mL)的冷却至0℃的溶液中加入乙酰基氯(0.57mL，8.0mmol)，随后加入SnCl4(0.94mL，1.0M DCM溶液)。将得到的溶液在室温搅拌过夜。将该反应混合液倾入冰/水中，并用DCM萃取。用饱和NaHCO3水溶液洗涤合并的萃取物，并用DCM反萃取含水萃取物。干燥合并的有机萃取物(MgSO4)，过滤，并在真空下浓缩。将粗制产物经SiO2色谱(Analogix，40g)用EtOAc/己烷梯度洗脱(5至30％EtOAc)来纯化，得到0.395g(38％)106b，为米黄色固体。
步骤5-向NaOH(0.870g)和H2O(10mL)的冷却至0℃的溶液中滴加Br2(0.45mL，8.75mmol)。向得到的均质的黄色溶液中缓慢加入106b(0.780g，2.50mmol)和二
Figure BDA0000052360800000811
烷(15mL)的溶液。使得到的溶液温至室温，并搅拌2小时。将该反应用固体NaHSO3(约300mg)淬灭，然后用1.0MHCl酸化。过滤生成的沉淀物，洗涤用水和在高真空下干燥，得到0.711g(91％)106c，为米黄色固体。
步骤6-向混悬于MeOH中106c(700mg，2.23mmol)的混悬液中缓慢加入浓H2SO4，并将得到的混合液在80℃加热8小时，然后冷却至室温，并搅拌过夜。在真空下浓缩该溶液，并将固体溶于DCM中，并用1.0M NaOH洗涤。干燥有机相(MgSO4)，过滤并蒸发，得到662mg(91％)106d，为褐色固体。
步骤7-依据实施例12的步骤2中的方法将106d和2-苄氧基-吡啶-3-基硼酸进行钯催化偶联，得到108a。
步骤8-依据实施例21的步骤3使用在EtOH中的NaOH水解该酯，得到108b。
步骤9-向N-吗啉-2-基甲基-甲磺酰胺的HCl盐(0.067g，0.29mmol)、108b(0.100g，0.24mmol)、EDCI(0.050g，0.26mmol)、HOBt(0.035g，0.26mmol)和DMF(3mL)的溶液中加入DIPEA(0.11mL，0.60mmol)，并得到的溶液在室温搅拌过夜。将该反应用H2O淬灭，并用EtOAc萃取。将有机萃取物用H2O然后用盐水洗涤三次，然后干燥(MgSO4)，过滤，并在真空下浓缩。将粗制产物经SiO2色谱(Analogix，8g)用EtOAc/己烷梯度洗脱(30至100％EtOAc)来纯化，得到122mg(86％)110，为白色泡沫。
步骤10-依据实施例21的步骤5对110的苄醚进行氢解，得到112：MS(M+H)+＝504；mp 175.0-177.0℃；IC50NS5B聚合酶＝4nM。
类似地制备N-{1-[7-叔丁基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯并[b]噻吩-3-羰基]-哌啶-3-基甲基}-甲磺酰胺(114)，不同之处在于在步骤9中，用N-哌啶-3-基甲基-甲磺酰胺替代N-吗啉-2-基甲基-甲磺酰胺，得到114：mp175.0-177.0；IC50NS5B聚合酶＝3nM。
类似地制备N-{(R)-1-[7-叔丁基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯并[b]噻吩-3-羰基]-吡咯烷-2-基甲基}-甲磺酰胺(116)，不同之处在于在步骤9中，用N-(R)-1-吡咯烷-2-基甲基-甲磺酰胺替代N-吗啉-2-基甲基-甲磺酰胺，得到114：mp 289.0-291.0；IC50 NS5B聚合酶＝4nM。
实施例23
N-{1-[7-叔丁基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯并呋喃-3-羰基]-3-氟-哌啶-3-基甲基}-甲磺酰胺(124)
Figure BDA0000052360800000821
步骤1-向N-Boc-3-哌啶酮(1.6g，8.0mmol)和THF(5mL)的溶液中加入KCN(0.745g，12.0mmol)和H2O(10mL)，并将得到的溶液冷却至0℃。向得到的均质的橙色溶液中加入NaHSO3(1.25g)和H2O(10mL)的溶液。将得到的溶液在0℃搅拌1小时。将该溶液用DCM萃取两次，并干燥合并的萃取物(MgSO4)，过滤并蒸发，得到1.80g 120a，为橙色固体。
步骤2-向120a(1.8g，8.0mol)和DCM(20mL)的冷却至-78℃的溶液中滴加DAST(1.16mL，8.8mmol)，并将得到的溶液在-78℃搅拌1小时。将该反应温至0℃，并再搅拌1小时。将该反应混合液用DCM稀释，并用饱和NaHCO3水溶液淬灭。干燥合并的萃取物(MgSO4)，过滤，并在真空下浓缩。将粗制产物经SiO2色谱用EtOAc/己烷梯度洗脱(10至20％EtOAc)来纯化，得到1.25g(69％)120b，为浅黄色油状物。
步骤3&4-向120b(0.480g，2.1mmol)在THF(10mL)中的冷却至0℃的溶液中加入LiAlH4(2.3mL，2.3mmol，1.0M在THF中)。将该反应在0℃搅拌1小时，然后在室温搅拌3小时。将该反应用Na2SO4·10H2O淬灭，并将得到的混合液剧烈搅拌30分钟。过滤固体，并用EtOAc冲洗滤液。浓缩滤液，得到0.420g浅黄色油状物。残余物位于DCM(10ml)中，并将该溶液冷却至0℃。向该溶液中相继加入TEA(0.370mL，2.7mmol)和甲磺酰氯(0.18mL，2.3mmol)，并将该溶液在0℃搅拌1小时。将该反应用H2O淬灭，并用DCM萃取。干燥合并的萃取物(MgSO4)，过滤，并在真空下浓缩。将残余物经SiO2色谱(Analogix，24g)用EtOAc/己烷洗脱(20至50％EtOAc)来纯化，得到0.220g(34％)122a，为白色泡沫。
步骤5-将122a(0.220g，0.770mmol)和1.0M在MeOH中的HCl(向MeOH中添加AcCl而得到)的溶液在50℃搅拌1小时。将该反应混合液冷却至室温，并在真空下浓缩，得到160mg(92％)122b，为吸湿性的白色泡沫。
依据实施例22的步骤9和10中所述的方法将122b转化为标题化合物。将步骤9的粗制产物经SiO2色谱用EtOAc/己烷梯度洗脱(30至100％EtOAc)来纯化。将苄醚氢解得到124：mp 180.0-182.0；IC50 NS5B聚合酶＝6nM。
实施例24
3-{7-叔丁基-3-[3-(2-甲磺酰基-乙基)-哌啶-1-羰基]-苯并呋喃-5-基}-1H-吡啶-2-酮(132)
Figure BDA0000052360800000841
步骤1-将管中装入126a(0.540g，1.85mmol，CASRN 210564-54-8)和甲亚磺酸钠盐(0.283g 2.77mmol)，密封，并在微波反应器中在120℃辐照801分钟。将该反应混合液冷却至室温，并用EtOAc稀释。将该溶液用H2O、盐水洗涤三次，干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到0.439g 126b，为油状物。
步骤2-在室温将126b(0.430g，1.48mmol)和在二
Figure BDA0000052360800000842
烷中的HCl(1.11mL，4.43mL，1.0M在二
Figure BDA0000052360800000843
烷中)溶液搅拌7小时。过滤白色沉淀物，用Et2O冲洗，并干燥，得到0.273g 128的HCl盐。
步骤3-依据实施例22的步骤9中所述的方法缩合128与130，不同之处在于用TEA替代DIPEA，得到132，将其经制备SiO2色谱纯化：MS(M+H)+＝485；mp 145.0-147.0；IC50 NS5B聚合酶＝29nM。
实施例25
HCV NS5B RNA聚合酶活性
将HCV聚合酶(NS5B570n-Con1)的酶活性以放射标记的核苷酸单磷酸在酸不溶性RNA产物中的掺入来测量。未掺入的放射标记的底物通过过滤除去，添加闪烁剂至经洗涤和干燥的、含有放射标记RNA产物的滤板。反应结束时由NS5B570-Con1产生的RNA产物的量直接与闪烁剂发射的光的量成比例。
源自HCV Con1株的N-末端6-组氨酸标记的HCV聚合酶基因型1b(NS5B570n-Con1)，相对于全长HCV聚合酶，在C-末端含有21氨基酸缺失，且纯化自大肠杆菌(E.coli)菌株BL21(DE)pLysS。将含有HCV NS5BCon1编码序列(GenBank登录号AJ242654)的构建体插入质粒构建体pET17b，即T7启动子表达盒的下游，并转化至大肠杆菌中。使单一集落生长过夜作为起始培养物，以后用于在37℃接种添加有100μg/mL氨苄西林的10L LB培养基。当培养物在600nM的光密度为0.6至0.8时，添加0.25mM异丙基-β-D-硫代吡喃半乳糖苷(IPTG)引发蛋白表达，在30℃达16至18小时后收集细胞。使用三步方案将NS5B570n-Con1纯化至均质，包括随后的Ni-NTA、SP-Sepharose HP和Superdex 75树脂柱色谱。
每50μl酶反应含有衍生自内核糖体进入位点(cIRES)互补序列的20nM RNA模板、20nM NS5B570n-Con1酶、0.5μCi氚标记的UTP(PerkinElmer目录号TRK-412；比活性：30至60Ci/mmol；储备溶液浓度为7.5x10-5M至20.6x10-6M)、各1μM ATP、CTP和GTP、40mM Tris-HCl pH8.0、40mM NaCl、4mM DTT(二硫苏糖醇)、4mM MgCl2和5μl化合物的DMSO系列稀释液。将反应混合物汇集在96-孔滤板(cat#MADVN0B，Millipore Co.)，在30℃孵育2小时。添加最终10％(v/v)三氯乙酸终止反应，并在4℃孵育40分钟。将反应物过滤，用8个反应体积10％(v/v)三氯乙酸、4个反应体积的70％(v/v)乙醇洗涤，风干，向各个反应孔添加25μl闪烁剂(Microscint 20，Perkin-Elmer)。
将闪烁剂释放的光的量转化为
Figure BDA0000052360800000851
平板读数仪(Perkin-Elmer，能量范围：低；效率模式：正常；计数时间：1分钟；背景扣除：无；串扰降低：关)上的每分钟计数(CPM)。
用
Figure BDA0000052360800000852
和
Figure BDA0000052360800000853
分析数据。酶不存在时的反应用于确定背景信号，将其从酶反应中扣除。阳性对照反应在化合物不存在时进行，从中将背景校正的活性设为100％聚合酶活性。所有数据表示为阳性对照的百分比。酶催化的RNA合成的速率被降低50％的化合物浓度(IC50)通过将公式(i)拟合至数据而计算，
Y = % Min + ( % Max - % Min ) [ 1 + X ( IC 50 ) S ] - - - ( i )
其中“Y”对应于相对酶活性(％)，“％Min”是饱和化合物浓度时的残余相对活性，“％Max”相对最大酶活性，“X”对应于化合物浓度，“S”是Hill系数(或斜率)。
实施例26
HCV复制子试验
该试验测定式I化合物抑制HCV RNA复制的能力以及因此它们治疗HCV感染的潜在用途。该试验利用报道基因简单读出细胞内HCV复制子RNA水平。将花虫型荧光素酶(Renilla luciferase)基因引入基因型1b复制子构建体NK5.1的第一开放阅读框(N.Krieger等人，J.Virol.200175(10)：4614)，紧邻内核糖体进入位点(IRES)序列之后，并经由来自手足口病毒的自裂解肽2A与新霉素磷酸转移酶(NPTII)基因融合(M.D.Ryan & J.Drew，EMBO 199413(4)：928-933)。体外转录后，将RNA电穿孔至人肝细胞瘤Huh7细胞，分离抗G418的集落，并扩展。稳定选择的细胞系2209-23含有复制HCV亚基因组RNA，复制子所表达的花虫型荧光素酶的活性反映了其在细胞中的RNA水平。该试验在一式两份的板中进行，一张板为不透明白板，一张为透明板，以平行测定化合物的抗病毒活性和细胞毒性，确保所观察到的活性不是由于细胞增殖降低所致或由于细胞死亡所致。
将表达花虫型荧光素酶报道基因的HCV复制子细胞(2209-23)在含有5％胎牛血清(FBS，Invitrogen目录号10082-147)的Dulbecco’s MEM(Invitrogen目录号10569-010)中培养，并以5000细胞每孔接种至96-孔板，孵育过夜。24小时后，向各孔添加化学化合物在生长培养基中的不同稀释液，然后在37℃再培养三天。在孵育时间结束时，收集白板中的细胞，使用花虫型荧光素酶试验系统(Promega目录号E2820)测量荧光素酶活性。以下段落中描述的所有试剂均包括在制造商的试剂盒中，并遵循制造商的使用说明制备试剂。将细胞用每孔100μl磷酸盐缓冲的盐水(pH 7.0)(PBS)洗涤一次，用20μl1x花虫型荧光素酶试验裂解缓冲液裂解，然后在室温孵育20分钟。然后将板插入Centro LB 960平板光度计(BertholdTechnologies)中，向每孔注射100μl花虫型荧光素酶试验缓冲液，使用2-秒延迟、2-秒测量程序测量信号。IC50即相对于未处理细胞对照值降低复制子水平50％所需的药物浓度，可由如上所述荧光素酶活性降低百分比相对于药物浓度的图表计算。
来自Roche Diagnostic(目录号1644807)的WST-1试剂用于细胞毒性试验。将10μl WST-1试剂添加至透明板的各孔，包括仅含有培养基作为空白的孔。然后将细胞在37℃孵育2小时，使用MRX Revelation微量滴定板读数仪(Lab System)在450nm(参比滤波650nm)测量OD值。同样可以由如上所述的WST-1值的降低百分比相对药物浓度的图表计算CC50，即相对于未处理的细胞对照值降低细胞增殖50％所需的药物浓度。
实施例27
如该实施例所述制备经过若干途径施用的本发明化合物的药物组合物。
口服施用组合物(A)
Figure BDA0000052360800000881
将各成分混和，分散至胶囊中，每粒胶囊含100mg；一粒胶囊约为总日剂量。
口服施用组合物(B)
Figure BDA0000052360800000882
将各成分合并，使用溶剂如甲醇制粒。然后将制剂干燥，用适合的压片机形成片剂(含约20mg活性化合物)。
口服施用组合物(C)
Figure BDA0000052360800000883
Figure BDA0000052360800000891
将各成分混和，形成用于口服施用的悬液。
胃肠外制剂(D)
Figure BDA0000052360800000892
将活性成分溶解于一部分注射用水中。然后在搅拌下添加足量的氯化钠以使溶液等张。用剩余的注射用水将溶液补足重量，经0.2微米的膜滤器过滤，在无菌条件下包装。
前述描述中或以下权利要求所公开的、以其特定形式或以执行所公开功能的手段或以获得所公开结果的方法或工艺的方式表示的特征，可酌情分别或以所述特征的任意组合用于以多种形式实现本发明。
为了清楚和理解的目的，前述发明已经通过示例和实施例详细描述。对本领域技术人员显而易见的是，在所附权利要求范围内可以进行改变和修饰。因此，应当理解，以上描述是阐释性的而非限制性的。因此，本发明的范围不应当参照以上描述确定，而应当参照以下所附权利要求、连同这些权利要求所等同的全部范围确定。
本文所引用的专利、公开申请和科学文献确立了本领域技术人员的知识，因此全部并入本文作为参考，如同各自被具体和单独地并入本文作为参考。本文所引用文献和本说明书的具体教导之间的任何冲突将以后者为准。同样，本领域所理解的词语和短语的定义与本说明书具体教导的词语或短语的定义之间的任何冲突以后者为准。

Claims (22)

1.式I化合物或其可药用盐：
Figure FDA0000052360790000011
其中：
C2和C3之间的键是单键或双键；
Z是N或CH；
R1是氢、C1-6羟基烷基、-(CR7 2)mCOX、-(CR7 2)mCN、C1-3羟基烷基、苯基或杂芳基，其中所述杂芳基是吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基，且所述苯基或所述杂芳基任选地被一个至三个选自以下的取代基独立地取代：羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C1-3烷氧基-C1-6烷基、-(CR7 2)mNRaRb、氰基、硝基、-(CR7 2)mCOR4、-(CR7 2)mSO2NRcRd和-O(CR7 2)mCOR4；
R2a、R2b和R2c(i)当独立取值时独立地选自C1-3烷基、C1-2烷氧基、氟或C1-2氟烷基或(ii)当一起时，R2a和R2b一起是C2-4亚甲基且R2c是C1-3烷基、C1-2烷氧基或C1-2氟烷基；
R3在每种情况下独立地是卤素、C1-3烷基、C1-3卤代烷基或C1-3烷氧基；
R4是羟基、C1-6烷氧基或NRcRd；
R5是氢、C1-6烷基、C1-3酰基、C1-3烷基磺酰基或SO2NRiRj；
R6是羟基或C1-6烷氧基；
R7在每种情况下独立地是氢或C1-3烷基；
X是羟基、C1-6烷氧基、NReRf、苯基或杂芳基，其中所述杂芳基是吡啶基、噻吩基或呋喃基，且所述苯基和所述杂芳基任选地被一至三个独立地选自以下的取代基所取代：羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基或卤素；
Ra和Rb(i)当独立取值时是氢、C1-3烷基、C1-3羟基烷基、C1-3酰基、C1-6烷基磺酰基、C3-7环烷基磺酰基、-SO2-NRcRd，其中Ra和Rb中至少一个是氢、C1-3羟基烷基或C1-3烷基，或，
(ii)当Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起时形成吡咯烷、哌啶或氮杂
Figure FDA0000052360790000021
环，所述吡咯烷、哌啶或氮杂
Figure FDA0000052360790000022
环任选地被1至3个独立地选自以下的基团所取代：羟基、氨基、C1-3烷基胺、C1-3二烷基胺、氨基-C1-3烷基、C1-3烷基胺-C1-3烷基或C1-3二烷基胺-C1-3烷基、羧基、卤素或C1-3烷基；或，
(iii)Ra和Rb一起是(CH2)2X1(CH2)2；
Rc和Rd(i)当独立取值时是氢、C1-3烷基；或，
(ii)当Rc和Rd与它们所连接的氮原子一起时形成吡咯烷、哌啶或氮杂
Figure FDA0000052360790000023
环；或
(iii)Rc和Rd一起是(CH2)2X1(CH2)2；
Re和Rf(i)当独立取值时是氢、C1-6烷基、C1-3烷氧基-C1-3烷基、C3-7环烷基、苯基或噻唑-2-基，所述环烷基环任选地被C1-3羟基烷基取代，且所述苯基任选地被羟基或(CH2)mNRgRh取代；或，
(ii)Re和Rf当与它们所连接的氮原子一起时形成氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、氮杂
Figure FDA0000052360790000024
吗啉、吡唑烷-1-基、噻唑烷-3-基、异噻唑烷-2-基、异唑烷-2-基或
Figure FDA0000052360790000026
唑烷-3-基环，其各自任选地被一个或两个独立地在每种情况下选自以下的基团所取代：卤素、羟基、C1-3烷基、C1-3羟基烷基、-(CR7 2)mNRgRh、-(CR7 2)mCONRgRh、-(CR7 2)mSO2-C1-3烷基或-(CR7 2)mCOR4，或
(iii)Re和Rf一起是(CH2)2X1(CH2)2或[1，4]二氮杂环庚烷-1-基，其任选地被C1-3羟基烷基、(CR7 2)mNRgRh或C1-3烷基取代；
Rg和Rh(i)当独立取值时是氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6酰基、C1-6卤代烷基羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6卤代烷基磺酰基、C3-7环烷基磺酰基、苯磺酰基、-SO2-NRiRj，或C1-6烷氧基羰基；或，
(ii)Rg和Rh一起是任选地被C1-3羟基烷基取代的(CH2)2X2(CH2)2；
Ri和Rj独立地是氢或C1-3烷基；
X1独立地是S(O)n或NR5；
X2独立地是O、S(O)n或NR5；
Y是O、S或NR7；条件是当C2和C3之间的键是单键时，Y是O；
m在每种情况下独立地是0至3；
n是0至2；
p是0至2。
2.依据权利要求1的化合物，其中Z是CH，其为式Ia化合物：
Figure FDA0000052360790000031
其中C2和C3之间的键是单键或双键，
R1是-(CR7 2)mCOX、-(CR7 2)mCN、C1-3羟基烷基、苯基或杂芳基，其中所述杂芳基是吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基，且所述苯基或所述杂芳基任选地被一个至三个选自以下的取代基独立地取代：羟基、C1-6烷氧基、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C1-3烷氧基-C1-6烷基、-(CR7 2)mNRaRb、氰基、硝基、-(CR7 2)mCOR4、-(CR7 2)mSO2NRcRd和-O(CR7 2)mCOR4，
R2a、R2b和R2c(i)当独立取值时，独立地选自C1-3烷基、C1-2烷氧基或C1-2氟烷基或
(ii)当一起时，R2a和R2b一起是C2-4亚甲基且R2c是C1-3烷基、C1-2烷氧基或C1-2氟烷基，
R3在每种情况下独立地是卤素、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基；
R4是羟基、C1-6烷氧基或NRcRd，
R5是氢、C1-6烷基、C1-3酰基、SO2-C1-3烷基或SO2NRiRj，
R6是羟基或C1-6烷氧基，
R7在每种情况下独立地是氢或C1-3烷基，
X是羟基、C1-6烷氧基、NReRf、苯基或杂芳基，其中所述杂芳基是吡啶基、噻吩基或呋喃基，且所述苯基和所述杂芳基任选地被1至3个独立地选自以下的取代基所取代：羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基或卤素，
Ra和Rb(i)当独立取值时是氢、C1-3烷基、C1-3羟基烷基、C1-3酰基、-SO2-C1-6烷基、-SO2-C3-7-环烷基、-SO2-NRcRd，其中Ra和Rb中至少一个是氢、C1-3羟基烷基或C1-3烷基，或当一起时，
(ii)Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成吡咯烷、哌啶或氮杂
Figure FDA0000052360790000041
环，所述吡咯烷、哌啶或氮杂
Figure FDA0000052360790000042
环任选地被1至3个独立地选自以下的基团所取代：羟基、氨基、C1-3烷基胺或C1-3二烷基胺、氨基-C1-3烷基、C1-3烷基胺-C1-3烷基或C1-3二烷基胺-C1-3烷基、羧基、卤素和C1-3烷基；或，
(iii)Ra和Rb一起是(CH2)2X1(CH2)2；
Rc和Rd(i)当独立取值时是氢、C1-3烷基，或当一起时，或
(ii)Rc和Rd与它们所连接的氮原子一起形成吡咯烷、哌啶或氮杂
Figure FDA0000052360790000043
环；或
(iii)Ra和Rb一起是(CH2)2X1(CH2)2；
Re和Rf(i)当独立取值时是氢、C1-6烷基、C1-3烷氧基-C1-3烷基、C3-7环烷基、苯基；所述环烷基环任选地被1至4个独立地选自C1-3羟基烷基的取代基所取代；且所述苯基任选地被羟基取代；或当一起时
(ii)Re和Rf与它们所连接的氮原子一起形成吡咯烷、哌啶、氮杂
Figure FDA0000052360790000044
吗啉基、吡唑烷-1-基、噻唑烷-3-基、异噻唑烷-2-基、异唑烷-2-基或
Figure FDA0000052360790000046
唑烷-3-基环，其任选地被1或2个独立地在每种情况下选自以下的基团所取代：卤素、羟基、C1-3烷基、C1-3羟基烷基、(CH2)mNRgRh、-(CH2)mCONRgRh或-(CH2)mCOR；，或
(iii)Re和Rf一起是任选地被C1-3羟基烷基或C1-3烷基取代的(CH2)2X1(CH2)2；
Rg和Rh(i)当独立取值时是氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6酰基、-SO2C1-3烷基、-SO2-C3-7环烷基、-SO2-NRiRj、C1-6烷氧基羰基或，
(ii)Rg和Rh一起是任选地被C1-3羟基烷基取代的(CH2)2X2(CH2)2；
Ri和Rj独立地是氢或C1-3烷基；
Y是O或NR7；条件是当C2和C3之间的键是单键时，Y是O；
X1和X2独立地是O、S(O)m或NR5；
m独立地是0至2；
n是0至3；
p是0至2；
或其可药用盐。
3.依据权利要求1或2的化合物，其中Y是O且Z是CH。
4.依据权利要求3的化合物，其中：
C2和C3之间的键是双键；
R1是-(CR7 2)mCOX，其中m是0；
X是NReRf；
Re和Rf与它们所连接的氮一起是哌啶、吡咯烷或吗啉，其各自任选被(CR7 2)mNRgRh取代，其中m是0或1且R7在每种情况下是氢；
n和p是0或1；
Rg是氢或C1-3烷基；且，
Rh是氢、C1-3烷基、C1-3烷基磺酰基、环丙基磺酰基或SO2NRiRj，其中Ri和Rj独立地是氢或C1-3烷基。
5.依据权利要求2的化合物，其中R2a、R2b和R2c是甲基，R3是卤素或C1-3烷基且p是1。
6.依据权利要求4的的化合物，其中Re和Rf与它们所连接的氮一起是哌啶基、吡咯烷基或吗啉基，其被(CR7 2)mNRgRh所取代，其中m是0或1且R7在每种情况下是氢；Rg是氢且Rh是C1-3烷基磺酰基或环丙基磺酰基。
7.依据权利要求2的化合物，其中C2和C3之间的键是双键，且R1是任选地被取代的苯基或吡啶基。
8.依据权利要求7的化合物，其中R1是被以下基团取代的苯基或吡啶基：
(a)-(CR7 2)mNRaRb；Ra是氢、C1-3烷基或C1-3羟基烷基，且Rh是氢、C1-3烷基或C1-3烷基磺酰基或环丙基磺酰基；或，
(b)-(CR7 2)mCOR4且R4是NRcRd；
其中m是0或1，且R7在每种情况下是氢。
9.依据权利要求7的化合物，其中R1是苯基或吡啶基，且所述苯基或吡啶基任选地被一个至三个独立地选自以下的取代基取代：羟基、C1-6烷氧基、氰基和-O(CR7 2)mCOR4，其中m是0或1且R7在每种情况下是氢。
10.依据权利要求1或2的化合物，其中Y是NR7且R7是C1-3烷基。
11.依据权利要求10的化合物，其中：
R1是-(CR7 2)mCOX，其中m是0或1且R7在每种情况下是氢；
X是NReRf；
Re和Rf与它们所连接的氮一起是哌啶、吡咯烷或吗啉，其各自任选被(CR7 2)mNRgRh取代；
p是0或1；
Rg是氢或C1-3烷基；且，
Rh是氢、C1-3烷基、C1-3烷基磺酰基、环丙基磺酰基或SO2NRiRj，其中Ri和Rj独立地是氢、C1-3烷基。
12.依据权利要求1或2的化合物，所述化合物选自：
[7-叔丁基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯并呋喃-3-基]-乙腈；
[7-叔丁基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯并呋喃-3-基]-乙酸；
3-[7-叔丁基-3-(吗啉-4-羰基)-苯并呋喃-5-基]-1H-吡啶-2-酮；
3-(7-叔丁基-3-羟基甲基-苯并呋喃-5-基)-1H-吡啶-2-酮；
7-叔丁基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯并呋喃-3-甲酸异丙基酰胺；
7-叔丁基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯并呋喃-3-甲酸异丁基酰胺；
7-叔丁基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯并呋喃-3-甲酸异丁基-甲基-酰胺；
3-[7-叔丁基-3-(4-羟基-哌啶-1-羰基)-苯并呋喃-5-基]-1H-吡啶-2-酮；
3-[7-叔丁基-3-(哌啶-1-羰基)-苯并呋喃-5-基]-1H-吡啶-2-酮；
3-[7-叔丁基-3-(3-羟基甲基-哌啶-1-羰基)-苯并呋喃-5-基]-1H-吡啶-2-酮；
3-[7-叔丁基-3-(2-羟基甲基-吗啉-4-羰基)-苯并呋喃-5-基]-1H-吡啶-2-酮；
3-[7-叔丁基-3-((R)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-羰基)-苯并呋喃-5-基]-1H-吡啶-2-酮；
3-[7-叔丁基-3-((S)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-羰基)-苯并呋喃-5-基]-1H-吡啶-2-酮；
7-叔丁基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯并呋喃-3-甲酸(1-羟基甲基-环戊基)-酰胺；
7-叔丁基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯并呋喃-3-甲酸二-(2-甲氧基-乙基)-酰胺；
3-(3-苯甲酰基-7-叔丁基-苯并呋喃-5-基)-1H-吡啶-2-酮；
7-叔丁基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯并呋喃-3-甲酸(3-羟基-苯基)-酰胺；
7-叔丁基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯并呋喃-3-甲酸甲基酰胺；
7-叔丁基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯并呋喃-3-甲酸苯基酰胺；
3-(7-叔丁基-3-苯基-苯并呋喃-5-基)-1H-吡啶-2-酮；
7-叔丁基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯并呋喃-3-甲酸乙基-(2-甲氧基-乙基)-酰胺；
3-[7-叔丁基-3-(3-羟基-哌啶-1-羰基)-苯并呋喃-5-基]-1H-吡啶-2-酮；
3-[3-(4-氨基-哌啶-1-羰基)-7-叔丁基-苯并呋喃-5-基]-1H-吡啶-2-酮；
3-[3-(4-氨基-哌啶-1-羰基)-7-叔丁基-苯并呋喃-5-基]-1H-吡啶-2-酮；
3-[7-叔丁基-3-(3-甲氧基-苯甲酰基)-苯并呋喃-5-基]-1H-吡啶-2-酮；
3-[7-叔丁基-3-(3-甲基-噻吩-2-羰基)-苯并呋喃-5-基]-1H-吡啶-2-酮；
3-[7-叔丁基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯并呋喃-3-基]-苄腈；
3-[7-叔丁基-3-(3-甲氧基-苯基)-苯并呋喃-5-基]-1H-吡啶-2-酮；
3-[7-叔丁基-3-(3-羟基-苯基)-苯并呋喃-5-基]-1H-吡啶-2-酮；
4-[7-叔丁基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯并呋喃-3-基]-苄腈；
3-[7-叔丁基-3-(3-羟基-苯甲酰基)-苯并呋喃-5-基]-1H-吡啶-2-酮；
N-{4-[7-叔丁基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯并呋喃-3-基]-苄基}-甲磺酰胺；
{(R)-1-[7-叔丁基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯并呋喃-3-羰基]-哌啶-3-基}-氨基甲酸叔丁基酯；
{1-[7-叔丁基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯并呋喃-3-羰基]-哌啶-4-基}-氨基甲酸叔丁基酯；
{(S)-1-[7-叔丁基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯并呋喃-3-羰基]-哌啶-3-基}-氨基甲酸叔丁基酯；
3-[3-((S)-3-氨基-哌啶-1-羰基)-7-叔丁基-苯并呋喃-5-基]-1H-吡啶-2-酮；
3-[3-((R)-3-氨基-哌啶-1-羰基)-7-叔丁基-苯并呋喃-5-基]-1H-吡啶-2-酮；
{1-[7-叔丁基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯并呋喃-3-羰基]-哌啶-3-基甲基}-氨基甲酸叔丁基酯；
{1-[7-叔丁基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯并呋喃-3-羰基]-吡咯烷-3-基甲基}-氨基甲酸叔丁基酯；
N-{(R)-1-[7-叔丁基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯并呋喃-3-羰基]-哌啶-3-基}-甲磺酰胺；
N-{(S)-1-[7-叔丁基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯并呋喃-3-羰基]-哌啶-3-基}-甲磺酰胺；
3-[3-(3-氨基-吡咯烷-1-羰基)-7-叔丁基-苯并呋喃-5-基]-1H-吡啶-2-酮；
3-[3-(3-氨基甲基-吡咯烷-1-羰基)-7-叔丁基-苯并呋喃-5-基]-1H-吡啶-2-酮；
3-[3-(3-氨基甲基-哌啶-1-羰基)-7-叔丁基-苯并呋喃-5-基]-1H-吡啶-2-酮
3-[7-叔丁基-3-(吡咯烷-1-羰基)-苯并呋喃-5-基]-1H-吡啶-2-酮；
3-[3-(4-乙酰基-哌嗪-1-羰基)-7-叔丁基-苯并呋喃-5-基]-1H-吡啶-2-酮；
3-[7-叔丁基-3-((S)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-羰基)-苯并呋喃-5-基]-1H-吡啶-2-酮；与甲酸的化合物；
3-[7-叔丁基-3-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-苯并呋喃-5-基]-1H-吡啶-2-酮；与甲酸的化合物；
N-{1-[7-叔丁基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯并呋喃-3-羰基]-哌啶-4-基}-2，2，2-三氟-乙酰胺；
1-[7-叔丁基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯并呋喃-3-羰基]-哌啶-4-甲酰胺；
3-[3-(4-氨基甲基-苯基)-7-叔丁基-苯并呋喃-5-基]-1H-吡啶-2-酮；
N-{1-[7-叔丁基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯并呋喃-3-羰基]-吡咯烷-3-基}-2，2，2-三氟-乙酰胺；
1-[7-叔丁基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯并呋喃-3-羰基]-哌啶-3-甲酰胺；
3-[3-(3-氨基甲基-苯基)-7-叔丁基-苯并呋喃-5-基]-1H-吡啶-2-酮；
(2S，4R)-1-[7-叔丁基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯并呋喃-3-羰基]-4-羟基-吡咯烷-2-甲酸甲酯；
1-[7-叔丁基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯并呋喃-3-羰基]-4-羟基-哌啶-4-甲酰胺；
3-[7-叔丁基-3-(3-羟基-吡咯烷-1-羰基)-苯并呋喃-5-基]-1H-吡啶-2-酮；
1-[7-叔丁基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯并呋喃-3-羰基]-4-乙基氨基-哌啶-4-甲酰胺；甲酸盐；
3-[7-叔丁基-3-((R)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-羰基)-苯并呋喃-5-基]-1H-吡啶-2-酮；甲酸盐；
3-[7-叔丁基-3-(4，4-二氟-哌啶-1-羰基)-苯并呋喃-5-基]-1H-吡啶-2-酮；
3-[7-叔丁基-3-(3，3-二甲基-哌啶-1-羰基)-苯并呋喃-5-基]-1H-吡啶-2-酮；
3-[7-叔丁基-3-(3-羟基甲基-吡咯烷-1-羰基)-苯并呋喃-5-基]-1H-吡啶-2-酮；
3-[7-叔丁基-3-(噻唑烷-3-羰基)-苯并呋喃-5-基]-1H-吡啶-2-酮；
N-{(S)-1-[7-叔丁基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯并呋喃-3-羰基]-吡咯烷-3-基甲基}-甲磺酰胺；
N-{(R)-1-[7-叔丁基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯并呋喃-3-羰基]-吡咯烷-3-基甲基}-甲磺酰胺；
N-{(R)-1-[7-叔丁基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯并呋喃-3-羰基]-吡咯烷-3-基甲基}-乙酰胺；
N-{4-[7-叔丁基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯并呋喃-3-基]-苄基}-N-(2-羟基-乙基)-甲磺酰胺；
N-{4-[7-叔丁基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯并呋喃-3-基]-苄基}-N-甲基-甲磺酰胺；
3-[7-叔丁基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯并呋喃-3-基]-苯甲酰胺
N-{4-[7-叔丁基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯并呋喃-3-基]-苯基}-甲磺酰胺；
N-{4-[7-叔丁基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯并呋喃-3-基]-苯基}-乙酰胺；
N-{3-[7-叔丁基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯并呋喃-3-基]-苄基}-甲磺酰胺；
N-{3-[7-叔丁基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯并呋喃-3-基]-苯基}-甲磺酰胺；
7-叔丁基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯并呋喃-3-甲酸(3-甲磺酰基氨基-苯基)-酰胺；
7-叔丁基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯并呋喃-3-甲酸噻唑-2-基酰胺；
7-叔丁基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯并呋喃-3-甲酸[3-(甲磺酰基氨基-甲基)-苯基]-酰胺；
3-[3-(4-氨基-苯基)-7-叔丁基-苯并呋喃-5-基]-1H-吡啶-2-酮；
4-[7-叔丁基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯并呋喃-3-基]-苯甲酰胺；
N-(1-{4-[7-叔丁基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯并呋喃-3-基]-苯基}-乙基)-甲磺酰胺；
3-[3-(2-氨基-嘧啶-5-基)-7-叔丁基-苯并呋喃-5-基]-1H-吡啶-2-酮；
N-{1-[7-叔丁基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯并呋喃-3-羰基]-哌啶-3-基甲基}-甲磺酰胺；
3-[7-叔丁基-3-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯并呋喃-5-基]-1H-吡啶-2-酮；
N-{5-[7-叔丁基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯并呋喃-3-基]-吡啶-2-基甲基}-甲磺酰胺；
3-[3-(氮杂环丁烷-1-羰基)-7-叔丁基-苯并呋喃-5-基]-1H-吡啶-2-酮；
3-[7-叔丁基-3-(3-羟基甲基-氮杂环丁烷-1-羰基)-苯并呋喃-5-基]-1H-吡啶-2-酮；
3-[3-(6-氨基-吡啶-3-基)-7-叔丁基-苯并呋喃-5-基]-1H-吡啶-2-酮；
N-{4-[7-叔丁基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯并呋喃-3-基]-3-甲氧基甲基-苄基}-甲磺酰胺；
N-{1-[7-叔丁基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯并呋喃-3-羰基]-哌啶-4-基}-甲磺酰胺；
N-{(S)-1-[7-叔丁基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯并呋喃-3-羰基]-哌啶-3-基甲基}-甲磺酰胺；
N-{(R)-1-[7-叔丁基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯并呋喃-3-羰基]-哌啶-3-基甲基}-甲磺酰胺；
3-[7-叔丁基-3-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-羰基)-苯并呋喃-5-基]-1H-吡啶-2-酮；
N-{1-[7-叔丁基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯并呋喃-3-羰基]-氮杂环丁烷-3-基甲基}-甲磺酰胺；
N-{1-[7-叔丁基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯并呋喃-3-羰基]-哌啶-3-基甲基}-N-甲基-甲磺酰胺；
N-{(S)-1-[7-叔丁基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯并呋喃-3-羰基]-吡咯烷-3-基甲基}-N-甲基-甲磺酰胺；
乙磺酸{(S)-1-[7-叔丁基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯并呋喃-3-羰基]-吡咯烷-3-基甲基}-酰胺；
环丙磺酸{(S)-1-[7-叔丁基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯并呋喃-3-羰基]-吡咯烷-3-基甲基}-酰胺；
丙烷-2-磺酸{(S)-1-[7-叔丁基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯并呋喃-3-羰基]-吡咯烷-3-基甲基}-酰胺；或，
N-{4-[7-叔丁基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯并呋喃-3-羰基]-吗啉-2-基甲基}-甲磺酰胺。
13.依据权利要求1的化合物：
7-叔丁基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-2，3-二氢-苯并呋喃-3-甲酸甲酯。
14.依据权利要求1或2的化合物，所述化合物选自：
N-{4-[7-叔丁基-5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯并呋喃-3-基]-苄基}-甲磺酰胺；
N-{(S)-1-[7-叔丁基-5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯并呋喃-3-羰基]-吡咯烷-3-基甲基}-甲磺酰胺；
N-{(S)-1-[7-叔丁基-5-(6-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯并呋喃-3-羰基]-吡咯烷-3-基甲基}-甲磺酰胺。
15.依据权利要求1的化合物，其中Y是NR7且R7是-CH3：
7-叔丁基-1-甲基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-甲腈；
N-{(S)-1-[7-叔丁基-1-甲基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-羰基]-吡咯烷-3-基甲基}-甲磺酰胺；或，
7-叔丁基-1-甲基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺。
16.权利要求1至15中任意一项的化合物作为抗病毒剂用于治疗由丙型肝炎病毒(HCV)引起的疾病的应用。
17.权利要求1至15中任意一项的化合物作为抗病毒剂与至少一种免疫系统调节剂和/或抑制HCV复制的至少一种抗病毒剂组合用于治疗由丙型肝炎病毒(HCV)引起的疾病的应用。
18.依据权利要求17的应用，其中免疫系统调节剂是干扰素、白介素、肿瘤坏死因子或集落刺激因子。
19.依据权利要求17的应用，其中抗病毒化合物选自：HCV蛋白酶抑制剂、另外的HCV聚合酶抑制剂、HCV解旋酶抑制剂、HCV引发酶抑制剂和HCV融合抑制剂。
20.用于治疗由丙型肝炎病毒(HCV)引起的疾病的方法，其包括向有需要的患者施用治疗有效量的依据权利要求1的化合物。
21.权利要求12的方法，其进一步包括共同施用至少一种免疫系统调节剂和/或抑制HCV复制的至少一种抗病毒剂。
22.药物组合物，其包含与至少一种可药用载体、稀释剂或赋形剂混合的治疗有效量的依据权利要求1的化合物。
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