CN109311880A - 用于治疗和预防乙型肝炎病毒感染的新的四氢吡啶并嘧啶类化合物 - Google Patents

用于治疗和预防乙型肝炎病毒感染的新的四氢吡啶并嘧啶类化合物 Download PDF

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Abstract

本发明提供了具有通式(I)的新化合物、包含该化合物的组合物以及使用该化合物的方法，其中R1至R4、A、W、Q和Y如文中所定义。

Description

用于治疗和预防乙型肝炎病毒感染的新的四氢吡啶并嘧啶类 化合物
本发明涉及可用于哺乳动物的治疗和/或预防的有机化合物，并且特别涉及可用于治疗乙型肝炎病毒感染的HBsAg(HBV表面抗原)抑制剂和HBV DNA生成的抑制剂。
发明领域
本发明涉及具有药物活性的新的四氢吡啶并嘧啶类化合物、它们的制备、包含它们的药物组合物以及它们作为药物的潜在用途。
本发明涉及式I的化合物或其可药用盐或对映体或非对映体，
其中R1至R4、A、W、Q和Y如下所述。
乙型肝炎病毒(HBV)是有包膜的、部分双链的DNA病毒。紧凑的3.2kb HBV基因组由四个重叠的开放阅读框(ORF)组成，其编码核、聚合酶(Pol)、包膜和X-蛋白。Pol ORF是最长的并且包膜ORF位于其内，而X和核ORF与Pol ORF重叠。HBV的生命周期有两个主要事件：1)由松弛环状(RC DNA)生成闭合环状DNA(cccDNA)，和2)前基因组RNA(pgRNA)逆转录生成RCDNA。在宿主细胞感染之前，HBV基因组作为RC DNA存在于病毒体内。已经确定HBV病毒体能够通过非特异性结合至存在于人肝细胞表面的带负电荷的蛋白聚糖(Schulze,A.,P.Gripon&S.Urban.Hepatology,46,(2007),1759-68)和经由HBV表面抗原(HBsAg)特异性结合至肝细胞牛磺胆酸钠共转运多肽(NTCP)受体(Yan,H.等人,J Virol,87,(2013),7977-91)而进入到宿主细胞中。一旦病毒体进入细胞，病毒核和衣壳化的RC DNA通过宿主因子经由核定位信号，通过Impβ/Impα核转运受体转运到细胞核中。在细胞核内，宿主DNA修复酶将RC DNA转化为cccDNA。cccDNA充当所有病毒mRNA的模板，因此，它是受感染个体中HBV持久性的原因。由cccDNA生成的转录物被分成两类：前基因组RNA(pgRNA)和亚基因组RNA。亚基因组转录物编码三种包膜(L、M和S)和X蛋白，并且pgRNA编码前核、核和Pol蛋白(Quasdorff,M.&U.Protzer.J Viral Hepat,17,(2010),527-36)。HBV基因表达或HBV RNA合成的抑制导致HBV病毒复制和抗原生成的抑制(Mao,R.等人,PLoS Pathog,9,(2013),e1003494；Mao,R.等人,J Virol,85,(2011),1048-57)。例如，IFN-α显示通过减少从HBV共价闭合环状DNA(cccDNA)微型染色体的pgRNA和亚基因组RNA的转录而抑制HBV复制和病毒HBsAg生成。(Belloni,L.等人,J Clin Invest,122,(2012),529-37；Mao,R.等人,J Virol,85,(2011),1048-57)。所有HBV病毒mRNA均被封端并多聚腺苷酸化，然后输出至细胞质进行翻译。在细胞质中，新病毒体的组装被引发并且新生的pgRNA与病毒Pol一起包装，从而可以开始经由单链DNA中间体将pgRNA逆转录成RC DNA。含有RC DNA的成熟核壳体被细胞脂质以及病毒L、M和S蛋白包封，然后感染性HBV颗粒通过在细胞内膜出芽释放(Locarnini,S.Semin Liver Dis,(2005),25Suppl 1,9-19)。有趣的是，也生成非感染性颗粒，其在数量上远远超过感染性病毒体。这些空的、包封的颗粒(L、M和S)被称为亚病毒颗粒。重要地是，由于亚病毒颗粒与感染性颗粒具有相同的包膜蛋白，因此推测它们可作为宿主免疫系统的诱饵并且已被用于HBV疫苗。S、M和L包膜蛋白由含有3个不同起始密码子的单个ORF表达。所有三种蛋白在它们的C-末端共享226aa序列、S-结构域。M和L分别具有额外的pre-S结构域，Pre-S2以及Pre-S2和Pre-S1。然而，正是S-结构域具有HBsAg表位(Lambert,C.&R.Prange.Virol J,(2007),4,45)。
病毒感染的控制需要宿主先天免疫系统的密切监视，其可以在感染后数分钟至数小时内产生响应以影响病毒的初始生长，并且限制慢性和持久感染的发展。尽管目前有基于IFN和核苷(核苷酸)类似物的治疗，但是乙型肝炎病毒(HBV)感染仍然是世界范围内的主要健康问题，其涉及估计约3亿5千万慢性携带者，他们具有更高的肝硬化和肝细胞癌的风险。
肝细胞和/或肝内免疫细胞响应于乙型肝炎病毒感染而分泌抗病毒细胞因子在被感染肝的病毒清除中起关键作用。然而，由于病毒采用了多种逃避策略来对抗宿主细胞识别系统和随后的抗病毒响应，慢性感染的患者仅显示出弱的免疫响应。
许多观察结果显示若干HBV病毒蛋白可以通过干扰病毒识别信号转导系统并随后干扰干扰素(IFN)抗病毒活性而对抗最初的宿主细胞响应。其中，HBV空亚病毒颗粒(SVP，HBsAg)的过度分泌可能参与在慢性感染患者(CHB)中观察到的免疫耐受状态的维持。持续暴露于HBsAg和其他病毒抗原可以导致HBV-特异性T细胞缺失或导致进行性的功能受损(Nayersina等人,Journal of Immunology(1993),150,4659–4671；Kondo等人,Journal ofMedical Virology(2004),74,425–433；Fisicaro等人,Gastroenterology,(2010),138,682-93)。此外，还报道了HBsAg通过直接相互作用而抑制免疫细胞如单核细胞、树突细胞(DC)和自然杀伤(NK)细胞的功能(Op den Brouw等人,Immunology,(2009b),126,280-9；Woltman等人,PLoS One,(2011),6,e15324；Shi等人,J Viral Hepat.(2012),19,e26-33；Kondo等人,ISRN Gasteroenterology,(2013),文章编号935295)。
HBsAg定量是用于慢性乙型肝炎的预后和治疗响应的显著生物标志物。然而，在慢性感染患者中很少观察到HBsAg消失和血清转化，其仍然是治疗的终极目标。当前疗法如核苷(核苷酸)类似物是抑制HBV DNA合成但不降低HBsAg水平的分子。即使采用延长的治疗，核苷(核苷酸)类似物所显示的HBsAg清除率也与自然观察到的那些相当(在-1％-2％之间)(Janssen等人,Lancet,(2005),365,123-9；Marcellin等人,N.Engl.J.Med.,(2004),351,1206-17；Buster等人,Hepatology,(2007),46,388-94)。因此，仍然存在靶向HBsAg来治疗HBV的医学需要(Wieland,S.F.&F.V.Chisari.J Virol,(2005),79,9369-80；Kumar等人,JVirol,(2011),85,987-95；Woltman等人,PLoS One,(2011),6,e15324；Op den Brouw等人,Immunology,(2009b),126,280-9)。
发明概述
本发明的目的是新的式I化合物，它们的制备，基于本发明化合物的药物及其制备以及式I化合物作为HBV抑制剂以及用于治疗或预防乙型肝炎病毒感染的用途。式I化合物显示出优异的抗HBV活性。
本发明涉及式I的化合物或其可药用盐或对映体或非对映体，
其中
R1是氨基C1-6烷基、氨基羰基C1-6烷基、C1-6烷基、C3-7环烷基、羧基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氢或羟基C1-6烷基；
R2是C1-6烷氧基、C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤素或氢；
R3和R4之一是C3-7环烷基C1-6烷基、C1-6烷基或氢；另一个是1,1-二氧代硫杂环己基、氨基羰基C1-6烷基、氮杂环丁基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰基氮杂环丁基、C1-6烷基磺酰基哌啶基、C1-6烷基磺酰基、C3-7环烷基羰基、C3-7环烷基磺酰基、羧基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基羰基、苯基羰基、苯基磺酰基或四氢吡喃基；或
R3和R4与它们所连接的氮一起形成1,1-二氧代-噻唑烷基；1,1-二氧代-硫代吗啉基；2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基；2-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬基；3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛基；6-氧代-2-氧杂-7-氮杂螺[3.4]辛基；氮杂环丁基；氧代咪唑烷基；氧代吡咯烷基；取代的氮杂环丁基；取代的吗啉基；取代的氧代唑烷基；取代的氧代哌嗪基；取代的氧代吡咯烷基；取代的哌嗪基；取代的哌啶基或取代的吡咯烷基；其中所述取代的氮杂环丁基、取代的吗啉基、取代的氧代唑烷基、取代的氧代哌嗪基、取代的氧代吡咯烷基、取代的哌嗪基、取代的哌啶基和取代的吡咯烷基被一个、两个或三个独立地选自氨基羰基、氨基羰基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基羰基、羧基、羧基C1-6烷基、氰基、卤素、羟基和羟基C1-6烷基的取代基取代；
A是N或CH；
W、Q和Y之一是N，其余的是CH；
条件是不包括N-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]甲磺酰胺和N-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]甲磺酰胺。
发明详述
定义
本文所用的单独的或在组合中的术语“C1-6烷基”表示包含1-6个、特别是1-4个碳原子的饱和直链或支链烷基基团，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、1-丁基、2-丁基、叔丁基等。具体的“C1-6烷基”是甲基、乙基、异丙基和叔丁基。更具体的“C1-6烷基”是甲基或乙基。
单独的或在组合中的术语“C3-7环烷基”是指包含3-7个碳原子、特别是3-6个碳原子的饱和碳环，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。具体的“C3-7环烷基”基团是环丙基、环丁基、环戊基和环己基。更具体的“C3-7环烷基”基团是环丙基。
单独的或在组合中的术语“C1-6烷氧基”表示基团C1-6烷基-O-，其中“C1-6烷基”如以上所定义；C1-6烷氧基的例子是甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、2-丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等。具体的“C1-6烷氧基”基团是甲氧基、乙氧基和丙氧基。更具体的“C1-6烷氧基”基团是甲氧基。
术语“卤素”表示氟、氯、溴或碘。
术语“卤代C1-6烷基”是指C1-6烷基基团，其中C1-6烷基基团的至少一个氢原子被相同或不同的卤原子、特别是氟原子替代。卤代C1-6烷基的实例包括一氟-、二氟-或三氟-甲基、-乙基或-丙基，例如3,3,3-三氟丙基、3,3-二氟丙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、氟甲基、二氟甲基或三氟甲基。具体的“卤代C1-6烷基”基团是二氟甲基、2,2-二氟乙基或三氟甲基。更具体的“卤代C1-6烷基”基团是2,2-二氟乙基。
术语“卤代C1-6烷氧基”是指C1-6烷氧基基团，其中C1-6烷氧基基团的至少一个氢原子被相同或不同的卤原子、特别是氟原子替代。卤代C1-6烷氧基的实例包括一氟-、二氟-或三氟-甲氧基、-乙氧基或-丙氧基，例如氟丙氧基、二氟丙氧基、三氟丙氧基、氟乙氧基、二氟乙氧基、三氟乙氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。具体的“卤代C1-6烷氧基”基团是3-氟丙氧基、3,3-二氟丙氧基、3,3,3-三氟丙氧基、2-氟乙氧基、2,2-二氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。
术语“氨基”是指式-NR’R”的基团，其中R’和R”独立地是氢或C1-6烷基。或者，R’和R”与它们所连接的氮一起可以形成杂C3-7环烷基。
单独的或在组合中的术语“羰基”是指基团-C(O)-。
单独的或在组合中的术语“氰基”是指基团-CN。
术语“C1-6烷基磺酰基”是指基团-SO2-C1-6烷基，其中“C1-6烷基”如以上所定义。C1-6烷基磺酰基的例子包括甲基磺酰基和乙基磺酰基。
术语“对映体”是指化合物的两种彼此互为不能重叠的镜像的立体异构体。
术语“非对映体”是指具有两个或多个手性中心并且其分子不互为镜像的立体异构体。非对映体具有不同的物理性质，例如熔点、沸点、光谱特性和反应性。
本发明的化合物可以以它们的可药用盐的形式存在。术语“可药用盐”是指保留了式I化合物的生物学效力和特性并且由适宜的无毒有机或无机酸或有机或无机碱形成的常规的酸加成盐或碱加成盐。酸加成盐包括衍生自无机酸例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸的那些，以及衍生自有机酸例如对甲苯磺酸、水杨酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、富马酸等的那些。碱加成盐包括衍生自铵、钾、钠和季铵氢氧化物，例如，四甲基氢氧化铵的那些。将药物化合物化学修饰成盐是制药化学家所熟知的一种用来提高化合物的物理和化学稳定性、吸湿性、流动性和溶解性的技术。其例如描述于Bastin R.J.等人,Organic Process Research&Development(有机工艺研发)2000,4,427-435。特别是式I化合物的钠盐。
包含一个或多个手性中心的通式I的化合物可以以外消旋体、非对映体混合物或光学活性的单一异构体的形式存在。可以根据已知方法将外消旋体分离成对映体。具体地讲，通过与光学活性的酸例如D-或L-酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸或樟脑磺酸反应从外消旋混合物形成可以通过结晶分离的非对映异构体盐。
HBsAg的抑制剂
本发明提供了(i)具有通式I的化合物或其可药用盐或对映体或非对映体:
其中
R1是氨基C1-6烷基、氨基羰基C1-6烷基、C1-6烷基、C3-7环烷基、羧基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氢或羟基C1-6烷基；
R2是C1-6烷氧基、C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤素或氢；
R3和R4之一是C3-7环烷基C1-6烷基、C1-6烷基或氢；另一个是1,1-二氧代硫杂环己基、氨基羰基C1-6烷基、氮杂环丁基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰基氮杂环丁基、C1-6烷基磺酰基哌啶基、C1-6烷基磺酰基、C3-7环烷基羰基、C3-7环烷基磺酰基、羧基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基羰基、苯基羰基、苯基磺酰基或四氢吡喃基；或
R3和R4与它们所连接的氮一起形成1,1-二氧代-噻唑烷基；1,1-二氧代-硫代吗啉基；2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基；2-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬基；3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛基；6-氧代-2-氧杂-7-氮杂螺[3.4]辛基；氮杂环丁基；氧代咪唑烷基；氧代吡咯烷基；取代的氮杂环丁基；取代的吗啉基；取代的氧代唑烷基；取代的氧代哌嗪基；取代的氧代吡咯烷基；取代的哌嗪基；取代的哌啶基或取代的吡咯烷基；其中所述取代的氮杂环丁基、取代的吗啉基、取代的氧代唑烷基、取代的氧代哌嗪基、取代的氧代吡咯烷基、取代的哌嗪基、取代的哌啶基和取代的吡咯烷基被一个、两个或三个独立地选自氨基羰基、氨基羰基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基羰基、羧基、羧基C1-6烷基、氰基、卤素、羟基和羟基C1-6烷基的取代基取代；
A是N或CH；
W、Q和Y之一是N，其余的是CH；
条件是不包括N-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]甲磺酰胺和N-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]甲磺酰胺。
本发明的又一个实施方案是(ii)式I的化合物或其可药用盐或对映体或非对映体，其中,
R1是C1-6烷基；
R2是卤素；
R3和R4之一是C3-7环烷基C1-6烷基、C1-6烷基或氢；另一个是1,1-二氧代硫杂环己基、氨基羰基C1-6烷基、氮杂环丁基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰基氮杂环丁基、C1-6烷基磺酰基哌啶基、C1-6烷基磺酰基、C3-7环烷基羰基、C3-7环烷基磺酰基、羧基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基羰基、苯基羰基、苯基磺酰基或四氢吡喃基；或
R3和R4与它们所连接的氮一起形成1,1-二氧代-噻唑烷基；1,1-二氧代-硫代吗啉基；2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基；2-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬基；3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛基；6-氧代-2-氧杂-7-氮杂螺[3.4]辛基；氮杂环丁基；氧代咪唑烷基；氧代吡咯烷基；取代的氮杂环丁基；取代的吗啉基；取代的氧代唑烷基；取代的氧代哌嗪基；取代的氧代吡咯烷基；取代的哌嗪基；取代的哌啶基或取代的吡咯烷基；其中所述取代的氮杂环丁基、取代的吗啉基、取代的氧代唑烷基、取代的氧代哌嗪基、取代的氧代吡咯烷基、取代的哌嗪基、取代的哌啶基和取代的吡咯烷基被一个、两个或三个独立地选自氨基羰基、氨基羰基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基羰基、羧基、羧基C1-6烷基、氰基、卤素、羟基和羟基C1-6烷基的取代基取代；
A是N或CH；
W、Q和Y之一是N，其余的是CH。
本发明的另一个实施方案是(iii)式I的化合物或其可药用盐或对映体或非对映体，其中：
R1是C1-6烷基；
R2是卤素；
R3和R4之一是C3-7环烷基C1-6烷基、C1-6烷基或氢；另一个是1,1-二氧代硫杂环己基、氨基羰基C1-6烷基、氮杂环丁基、C1-6烷基羰基氮杂环丁基、C1-6烷基磺酰基哌啶基、羧基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基羰基、苯基羰基、苯基磺酰基或四氢吡喃基；或
R3和R4与它们所连接的氮一起形成
2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基；
2-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬基；
3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛基；
6-氧代-2-氧杂-7-氮杂螺[3.4]辛基；
被一个或两个独立地选自氨基羰基、C1-6烷氧基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基羰基、羧基、氰基、卤素、羟基和羟基C1-6烷基的取代基取代的氮杂环丁基；
被一个或两个独立地选自氨基羰基、C1-6烷氧基C1-6烷基羧基、羧基C1-6烷基和羟基C1-6烷基的取代基取代的吗啉基；
被一个或两个独立地选自羧基和羟基C1-6烷基的取代基取代的氧代吡咯烷基；
被一个、两个或三个独立地选自氨基羰基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基磺酰基、羧基和羧基C1-6烷基的取代基取代的哌嗪基；
被一个或两个独立地选自氨基羰基、C1-6烷基磺酰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基羰基和羧基的取代基取代的哌啶基；或
被一个、两个或三个独立地选自氨基羰基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基氨基羰基、C1-6烷基、羧基、卤素、羟基和羟基C1-6烷基的取代基取代的吡咯烷基；
A是N或CH；
W、Q和Y之一是N，其余的是CH。
本发明的又一个实施方案是(iv)式I的化合物或其可药用盐或对映体或非对映体，其中
R1是C1-6烷基；
R2是卤素；
R3和R4之一是C3-7环烷基C1-6烷基、C1-6烷基或氢；另一个是1,1-二氧代硫杂环己基、氨基羰基C1-6烷基、氮杂环丁基、C1-6烷基羰基氮杂环丁基、C1-6烷基磺酰基哌啶基、羧基C1-6烷基、羟基C1-6烷基羰基、苯基羰基；苯基磺酰基或四氢吡喃基；或
R3和R4与它们所连接的氮一起形成
2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基；
2-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬基；
3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛基；
6-氧代-2-氧杂-7-氮杂螺[3.4]辛基；
被一个或两个独立地选自氨基羰基、C1-6烷氧基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基羰基、羧基、氰基、卤素、羟基和羟基C1-6烷基的取代基取代的氮杂环丁基；
被一个或两个独立地选自氨基羰基、C1-6烷氧基C1-6烷基、羧基、羧基C1-6烷基和羟基C1-6烷基的取代基取代的吗啉基；
被一个或两个独立地选自羧基和羟基C1-6烷基的取代基取代的氧代吡咯烷基；
被一个、两个或三个独立地选自氨基羰基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基磺酰基、羧基和羧基C1-6烷基的取代基取代的哌嗪基；
被一个或两个独立地选自氨基羰基、C1-6烷基磺酰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基羰基和羧基的取代基取代的哌啶基；或
被一个、两个或三个独立地选自氨基羰基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、羧基、卤素、羟基和羟基C1-6烷基的取代基取代的吡咯烷基；
A是N；
W、Q和Y之一是N，其余的是CH。
本发明的另一个实施方案是(v)式I的化合物或其可药用盐或对映体或非对映体，其中R1是甲基，并且所有其余的取代基具有以上给出的含义。
本发明的又一个实施方案是(vi)式I的化合物或其可药用盐或对映体或非对映体，其中R2是氟，并且所有其余的取代基具有以上给出的含义。
本发明的又一个实施方案是(vii)式I的化合物或其可药用盐或对映体或非对映体，其中R3和R4与它们所连接的氮一起形成2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基；2-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬基；被一个或两个独立地选自C1-6烷氧基、卤素和羟基C1-6烷基的取代基取代的氮杂环丁基；(C1-6烷氧基C1-6烷基)吗啉基；(C1-6烷氧基C1-6烷基磺酰基)哌嗪基；(C1-6烷基磺酰基氨基)哌啶基；或被一个或两个独立地选自氨基羰基、C1-6烷氧基、卤素、羟基和羟基C1-6烷基的取代基取代的吡咯烷基；并且所有其余的取代基具有以上给出的含义。
本发明的又一个实施方案是(viii)式I的化合物或其可药用盐或对映体或非对映体，其中R3和R4与它们所连接的氮一起形成2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基；2-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬基；被一个或两个独立地选自氟、羟基甲基和甲氧基的取代基取代的氮杂环丁基；(甲氧基甲基)吗啉基；(甲氧基乙基磺酰基)哌嗪基；(甲基磺酰基氨基)哌啶基；或被一个或两个独立地选自氨基羰基、氟、羟基、羟基甲基和甲氧基的取代基取代的吡咯烷基；并且所有其余的取代基具有以上给出的含义。
本发明的另一个实施方案是(ix)式I的化合物或其可药用盐或对映体或非对映体，其中
R1是C1-6烷基；
R2是卤素；
R3和R4与它们所连接的氮一起形成
被一个或两个独立地选自C1-6烷氧基和卤素的取代基取代的氮杂环丁基；
(C1-6烷基磺酰基氨基)-哌啶基；或
被一个或两个独立地选自C1-6烷氧基和卤素的取代基取代的吡咯烷基；
A是N；
W、Q和Y之一是N，其余的是CH。
本发明的又一个实施方案是(x)式I的化合物或其可药用盐或对映体或非对映体，其中,
R1是甲基；
R2是氟；
R3和R4与它们所连接的氮一起形成
被一个或两个独立地选自氟和甲氧基的取代基取代的氮杂环丁基；(甲基磺酰基氨基)-哌啶基；或
被一个或两个独立地选自甲氧基和氟的取代基取代的吡咯烷基；
A是N；
W、Q和Y之一是N，其余的是CH。
本发明的另一个实施方案是(xi)选自下列的化合物：
6-[[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]氨基]己酸；
6-[[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]氨基]己酸；
N-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]-2-羟基-乙酰胺；
8-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]-3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
8-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]-3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
7-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]-2-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷；
7-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]-2-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷；
4-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]-2-(甲氧基甲基)吗啉；
4-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]-2-(甲氧基甲基)吗啉；
6-[6-氟-4-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-[4-氟-6-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-[4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-6-氟-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-[6-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-4-氟-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
[4-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]吗啉-2-基]甲醇；
[4-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]吗啉-2-基]甲醇；
4-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]吗啉-2-甲酸；
4-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]吗啉-2-甲酸；
2-[4-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]吗啉-2-基]乙酸；
2-[4-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]吗啉-2-基]乙酸；
[1-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]吡咯烷-2-基]甲醇；
[1-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]吡咯烷-2-基]甲醇；
1-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]吡咯烷-2-甲酸；
1-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]吡咯烷-2-甲酸；
6-[6-氟-4-[2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-[4-氟-6-[2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
1-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]吡咯烷-3-醇；
1-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]吡咯烷-3-醇；
1-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]吡咯烷-3-甲酸；
1-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]吡咯烷-3-甲酸；
1-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]吡咯烷-2-甲酰胺；
1-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]吡咯烷-2-甲酰胺；
1-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]吡咯烷-3-甲酰胺；
1-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]吡咯烷-3-甲酰胺；
4-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]吗啉-2-甲酰胺；
4-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]吗啉-2-甲酰胺；
2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-N-四氢吡喃-4-基-吡啶-4-胺；
4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-N-四氢吡喃-4-基-吡啶-2-胺；
4-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]哌嗪-2-甲酸；
1-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]哌啶-4-甲酸；
1-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]哌啶-4-甲酸；
1-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]哌啶-4-甲酰胺；
1-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]哌啶-4-甲酰胺；
1-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]-N-甲基磺酰基-氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]-N-甲基磺酰基-氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]-N-甲基磺酰基-哌啶-4-甲酰胺；
1-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]-N-甲基磺酰基-哌啶-4-甲酰胺；
N-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]苯磺酰胺；
N-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]苯磺酰胺；
1-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
6-[6-氟-4-[4-(2-甲氧基乙基磺酰基)哌嗪-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
N-[1-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]-4-哌啶基]甲磺酰胺；
N-[1-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]-4-哌啶基]甲磺酰胺；
2-[4-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]哌嗪-1-基]乙酸；
2-[4-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]哌嗪-1-基]乙酸；
2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-N-(1-甲基磺酰基-4-哌啶基)吡啶-4-胺；
2-[4-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]哌嗪-1-基]乙酰胺；
2-[4-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]哌嗪-1-基]乙酰胺；
3-[4-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]哌嗪-1-基]丙酰胺；
3-[4-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]哌嗪-1-基]丙酰胺；
6-[2-氟-6-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)-4-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-[4-氟-6-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-[6-氟-4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
N-[1-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]氮杂环丁烷-3-基]甲磺酰胺；
N-[1-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]氮杂环丁烷-3-基]甲磺酰胺；
N-(氮杂环丁烷-3-基)-4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)吡啶-2-胺；
N-(氮杂环丁烷-3-基)-2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)吡啶-4-胺；
6-[4-氟-6-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-[6-氟-4-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
1-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]氮杂环丁烷-3-醇；
6-[6-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-4-氟-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-[4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷；
6-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷；
N-[1-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]氮杂环丁烷-3-基]乙酰胺；
N-[1-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]氮杂环丁烷-3-基]乙酰胺；
[1-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]氮杂环丁烷-3-基]甲醇；
[1-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]氮杂环丁烷-3-基]甲醇；
5-[[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]氨基]戊酰胺；
N-(1,1-二氧代硫杂环己烷-4-基)-2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)吡啶-4-胺；
1-[3-[[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]氨基]氮杂环丁烷-1-基]乙酮；
1-[3-[[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]氨基]氮杂环丁烷-1-基]乙酮；
5-[[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]-甲基-氨基]戊酰胺；
5-[[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]-甲基-氨基]戊酰胺；
5-[环丙基甲基-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]氨基]戊酰胺；
1-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]氮杂环丁烷-3-甲腈；
1-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸；
6-[2-氟-6-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-4-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-[2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-4-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-[2-氟-6-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-4-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
7-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]-2-氧杂-7-氮杂螺[3.4]辛-6-酮；
1-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]-4-(羟基甲基)吡咯烷-2-酮；
6-[6-氟-4-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷；
N-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]-N-甲基-苯磺酰胺；和
N-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]-N-甲基-苯甲酰胺；
或其可药用盐或对映体或非对映体。
本发明的又一个实施方案是(xii)选自下列的化合物：
6-[6-氟-4-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-[4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-6-氟-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-[6-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-4-氟-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
N-[1-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]-4-哌啶基]甲磺酰胺；
6-[2-氟-6-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)-4-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-[6-氟-4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-[6-氟-4-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；和
6-[4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
或其可药用盐或对映体或非对映体。
本发明的另一个实施方案是(xiii)式I的化合物或其可药用盐或对映体或非对映体，其中
R1是C1-6烷基；
R2是卤素；
R3和R4之一是氢；另一个是卤代C1-6烷基；或
R3和R4与它们所连接的氮一起形成氨基羰基哌啶基、氨基羰基吡咯烷基、C1-6烷基磺酰基氨基羰基吡咯烷基、C1-6烷氧基吡咯烷基、羧基吡咯烷基或羟基吡咯烷基；
A是CH；
W和Q之一是N，另一个是CH；
Y是CH。
本发明的又一个实施方案是(xiv)式I的化合物或其可药用盐或对映体或非对映体，其中R1是甲基，并且所有其余的取代基具有以上给出的含义。
本发明的又一个实施方案是(xv)式I的化合物或其可药用盐或对映体或非对映体，其中R2是氟，并且所有其余的取代基具有以上给出的含义。
本发明的另一个实施方案是(xvi)式I的化合物或其可药用盐或对映体或非对映体，其中R3和R4与它们所连接的氮一起形成氨基羰基哌啶基、羟基吡咯烷基或C1-6烷氧基吡咯烷基，并且所有其余的取代基具有以上给出的含义。
本发明的又一个实施方案是(xvii)式I的化合物或其可药用盐或对映体或非对映体，其中R3和R4与它们所连接的氮一起形成氨基羰基哌啶基、羟基吡咯烷基或甲氧基吡咯烷基，并且所有其余的取代基具有以上给出的含义。
本发明的另一个实施方案是(xviii)选自下列的化合物：
1-[4-氟-6-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-2-吡啶基]吡咯烷-3-醇；
1-[2-氟-6-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-4-吡啶基]吡咯烷-3-醇；
1-[4-氟-6-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-2-吡啶基]吡咯烷-3-甲酰胺；
1-[2-氟-6-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-4-吡啶基]吡咯烷-3-甲酰胺；
1-[4-氟-6-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-2-吡啶基]吡咯烷-3-甲酸；
1-[2-氟-6-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-4-吡啶基]吡咯烷-3-甲酸；
1-[2-氟-6-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-4-吡啶基]哌啶-4-甲酰胺；
1-[4-氟-6-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-2-吡啶基]哌啶-4-甲酰胺；
1-[2-氟-6-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-4-吡啶基]哌啶-3-甲酰胺；
1-[4-氟-6-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-2-吡啶基]哌啶-3-甲酰胺；
N-(2,2-二氟乙基)-2-氟-6-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]吡啶-2-胺；
N-(2,2-二氟乙基)-4-氟-6-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]吡啶-2-胺；
6-[6-氟-4-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)-2-吡啶基]-5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-[4-氟-6-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)-2-吡啶基]-5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
1-[4-氟-6-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-2-吡啶基]-N-甲基磺酰基-吡咯烷-3-甲酰胺；和
1-[2-氟-6-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-4-吡啶基]-N-甲基磺酰基-吡咯烷-3-甲酰胺；
或其可药用盐或对映体或非对映体。
本发明的又一个实施方案是(xix)化合物1-[2-氟-6-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-4-吡啶基]哌啶-4-甲酰胺；或其可药用盐或对映体或非对映体。
本发明的另一个实施方案是(xx)式I的化合物或其可药用盐或对映体或非对映体，其中
R1是C1-6烷基；
R2是卤素；
R3和R4之一是C1-6烷基；另一个是C1-6烷基羰基、C1-6烷基磺酰基、C3-7环烷基羰基或C3-7环烷基磺酰基；或
R3和R4与它们所连接的氮一起形成
1,1-二氧代-噻唑烷基；
1,1-二氧代-硫代吗啉基；
氮杂环丁基；
被C1-6烷基取代一次或两次的吗啉基；
氧代咪唑烷基；
二C1-6烷基-氧代唑烷基；
被一个或两个独立地选自C1-6烷基、C1-6烷基羰基和C1-6烷基磺酰基的取代基取代的氧代哌嗪基；
氧代吡咯烷基；
C1-6烷基氧代吡咯烷基；
被一个、两个或三个独立地选自C1-6烷基、C1-6烷基羰基和C1-6烷基磺酰基的取代基取代的哌嗪基；或
被一个、两个或三个独立地选自C1-6烷基和羧基的取代基取代的吡咯烷基；
A是N或CH；
W、Q和Y之一是N，其余的是CH。
本发明的另一个实施方案是(xxi)式I的化合物或其可药用盐或对映体或非对映体，其中R1是甲基，并且所有其余的取代基具有以上给出的含义。
本发明的另一个实施方案是(xxii)式I的化合物或其可药用盐或对映体或非对映体，其中R2是氟，并且所有其余的取代基具有以上给出的含义。
本发明的另一个实施方案是(xxiii)式I的化合物或其可药用盐或对映体或非对映体，其中R3和R4与它们所连接的氮一起形成氮杂环丁基；被C1-6烷基取代一次或两次的吗啉基；C1-6烷基氧代哌嗪基；C1-6烷基氧代吡咯烷基；被一个、两个或三个独立地选自C1-6烷基、C1-6烷基羰基和C1-6烷基磺酰基的取代基取代的哌嗪基；或C1-6烷基吡咯烷基，并且所有其余的取代基具有以上给出的含义。
本发明的又一个实施方案是(xxiv)式I的化合物或其可药用盐或对映体或非对映体，其中R3和R4与它们所连接的氮一起形成氮杂环丁基；甲基吗啉基；乙基吗啉基；二甲基吗啉基；甲基氧代哌嗪基；甲基氧代吡咯烷基；被一个、两个或三个独立地选自乙酰基、乙基磺酰基、甲基和甲基磺酰基的取代基取代的哌嗪基；或甲基吡咯烷基，并且所有其余的取代基具有以上给出的含义。
本发明的另一个实施方案是(xxv)式I的化合物或其可药用盐或对映体或非对映体，其中A是N，并且所有其余的取代基具有以上给出的含义。
本发明的另一个实施方案是(xxvi)式I的化合物或其可药用盐或对映体或非对映体，其中
R1是C1-6烷基；
R2是卤素；
R3和R4与它们所连接的氮一起形成
被一个、两个或三个独立地选自C1-6烷基、C1-6烷基羰基和C1-6烷基磺酰基的取代基取代的哌嗪基；
A是N或CH；
W、Q和Y之一是N，其余的是CH。
本发明的又一个实施方案是(xxvii)式I的化合物或其可药用盐或对映体或非对映体，其中
R1是甲基；
R2是氟；
被一个、两个或三个独立地选自乙酰基、乙基磺酰基、甲基和甲基磺酰基的取代基取代的哌嗪基；
A是N或CH；
W、Q和Y之一是N，其余的是CH。
本发明的另一个实施方案是(xxviii)选自下列的化合物：
4-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]-2-甲基-吗啉；
4-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]-2-甲基-吗啉；
2-乙基-4-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]吗啉；
2-乙基-4-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]吗啉；
4-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]-2,2-二甲基-吗啉；
4-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]-2,2-二甲基-吗啉；
1-[4-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]哌嗪-1-基]乙酮；
1-[4-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]哌嗪-1-基]乙酮；
6-[6-氟-4-(3-甲基吡咯烷-1-基)-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-[4-氟-6-(3-甲基吡咯烷-1-基)-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
4-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]-3-甲基-吗啉；
4-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]-3-甲基-吗啉；
6-[4-氟-6-(4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-[6-氟-4-(4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
1-[4-[2-氟-6-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-4-吡啶基]哌嗪-1-基]乙酮；
1-[4-[4-氟-6-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-2-吡啶基]哌嗪-1-基]乙酮；
6-[6-氟-4-(4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)-2-吡啶基]-5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-[4-氟-6-(4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)-2-吡啶基]-5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-[4-(4-乙基磺酰基哌嗪-1-基)-6-氟-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-[6-(4-乙基磺酰基哌嗪-1-基)-4-氟-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
1-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]-4,4-二甲基-吡咯烷-3-甲酸；
1-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]-4,4-二甲基-吡咯烷-3-甲酸；
(5R)-6-[6-氟-4-(4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(5S)-6-[6-氟-4-(4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-[6-(3,3-二甲基-4-甲基磺酰基-哌嗪-1-基)-4-氟-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-[4-(3,3-二甲基-4-甲基磺酰基-哌嗪-1-基)-6-氟-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-[4-氟-6-(3-甲基-4-甲基磺酰基-哌嗪-1-基)-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-[6-氟-4-(3-甲基-4-甲基磺酰基-哌嗪-1-基)-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-[2-氟-6-(4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)-4-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-[6-(氮杂环丁烷-1-基)-4-氟-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-[4-(氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
1-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]吡咯烷-2-酮；
3-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]-5,5-二甲基-唑烷-2-酮；
2-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]-1,2-噻唑烷1,1-二氧化物；
4-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]-3-甲基-哌嗪-2-酮；
4-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]-3-甲基-哌嗪-2-酮；
4-乙酰基-1-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]哌嗪-2-酮；
1-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]-4-甲基磺酰基-哌嗪-2-酮；
4-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]-6-甲基-哌嗪-2-酮；
4-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]-6-甲基-哌嗪-2-酮；
4-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]-1,4-硫代吗啉1,1-二氧化物；
6-[2-(氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-4-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
1-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]-3-甲基-吡咯烷-2-酮；
N-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]-N-甲基-乙酰胺；
N-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]-N-甲基-丙酰胺；
N-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]-N-甲基-环丙烷甲酰胺；
1-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]咪唑烷-2-酮；
N-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]-N-甲基-甲磺酰胺；
N-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]-N-甲基-环丙烷磺酰胺；和
2-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]硫代吗啉1,1-二氧化物；
或其可药用盐或对映体或非对映体。
本发明的另一个实施方案是(xxix)选自下列的化合物：
1-[4-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]哌嗪-1-基]乙酮；
1-[4-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]哌嗪-1-基]乙酮；
6-[6-氟-4-(4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
1-[4-[2-氟-6-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-4-吡啶基]哌嗪-1-基]乙酮；
1-[4-[4-氟-6-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-2-吡啶基]哌嗪-1-基]乙酮；
6-[6-氟-4-(4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)-2-吡啶基]-5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-[6-(4-乙基磺酰基哌嗪-1-基)-4-氟-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(5R)-6-[6-氟-4-(4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-[6-氟-4-(3-甲基-4-甲基磺酰基-哌嗪-1-基)-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；和
6-[2-氟-6-(4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)-4-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
或其可药用盐或对映体或非对映体。
合成
本发明的化合物可以通过任何常规手段制备。用于合成这些化合物的合适方法以及它们的起始原料在以下流程和实施例中提供。除非另有指明，所有取代基，特别是A、W、Q和Y如上所定义。此外，除非另有明确说明，否则所有反应、反应条件、缩写和符号具有有机化学领域的普通技术人员熟知的含义。
化合物Ia-A、Ia-B和Ia-C的通用合成路线(方案1)
方案1
式Ia-A、Ia-B和Ia-C的化合物可以按照方案1制备，其中R2是F、Cl或Br。
将化合物II用DMFDMA在不存在或存在适宜的溶剂例如DMF和CH3CN的条件下处理生成中间体III。将中间体III与化合物IV成环得到化合物V。该反应可在适宜的碱例如NaOMe、NaHCO3或K2CO3的存在下在适宜的溶剂例如MeOH或EtOH中进行。将化合物V用酸例如HCl或TFA脱保护生成中间体VI。将中间体VI与卤代吡啶VII在适宜的碱例如DIPEA的存在下在适宜的溶剂例如DMSO或NMP中偶联得到化合物Ia-1和Ia-2。化合物Ia-A、Ia-B和Ia-C可以分别通过将化合物Ia-1或Ia-2与NHR3R4在适宜的碱例如K2CO3或DIPEA的存在下、在适宜的溶剂例如NMP或DMSO中反应得到。
化合物Ib的通用合成路线(方案2)
方案2
式Ib的化合物可以按照方案2制备，其中L1是Cl、Br或I。
将中间体VI与氟吡啶Ib-1在适宜的碱例如DIPEA或NaHCO3的存在下在适宜的溶剂例如DMSO中缩合生成化合物Ib-2。化合物Ib可以通过将化合物Ib-2与胺NHR3R4在适宜的催化剂例如Pd(OAc)2、适宜的配体例如Xantphos和适宜的碱例如Cs2CO3的存在下在适宜的溶剂例如二恶烷中偶联而得到。
本发明还涉及制备式I化合物的方法，其包括如下步骤之一：
(a)将式(A)的化合物
与式(B)的化合物
NHR3R4(B)
在碱的存在下偶联；
其中R1、R3和R4、A、U、W、Q和Y如上所定义；R2是F、Cl或Br；碱可以是例如K2CO3或DIPEA；
(b)将式(C)的化合物
与式(B)的化合物
NHR3R4(B)
在催化剂、配体和碱的存在下偶联；
其中R1至R4、A、U、W、Q和Y如上所定义；L1是Cl、Br或I；催化剂可以是例如Pd(OAc)2；配体可以是例如Xantphos；碱可以是例如Cs2CO3。
按照上述方法制备的式I化合物也是本发明的目的之一。
药物组合物和给药
本发明还涉及用作治疗活性物质的式I的化合物。
另一个实施方案提供含有本发明的化合物和治疗上惰性的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物或药物，以及使用本发明的化合物来制备这些组合物和药物的方法。在一个实施例中，式(I)的化合物可以通过在环境温度下、在适当pH下并以所需的纯度与生理学可接受的载体(即，在所采用的剂量和浓度下对接受者是无毒的载体)混合而配制成盖仑制剂给药形式。制剂的pH主要取决于化合物的具体用途和浓度，但通常优选约3至约8的范围。在一个实施例中，式(I)的化合物在pH 5的乙酸盐缓冲液中配制。在另一个实施方案中，式(I)的化合物是无菌的。化合物可以例如作为固体或无定形组合物、作为冻干制剂或作为水溶液储存。
组合物以符合良好医学实践的方式进行配制、定剂量和给药。在此上下文中考虑的因素包括被治疗的具体病症、被治疗的具体哺乳动物、个体患者的临床病症、病症的病因、药剂的递送部位、给药方法、给药时间安排和执业医师已知的其他因素。要给药的化合物的“有效量”将受这些考虑控制，并且是抑制HBsAg所需的最低量。例如，这样的量可以低于对正常细胞或作为整体的哺乳动物而言是有毒的量。
在一个实施例中，每个剂量胃肠外给药的本发明化合物的药物有效量将在约0.01至100mg/kg，或者约0.01至100mg/kg患者体重/天的范围内，其中所使用的化合物的典型初始范围为0.3至15mg/kg/天。在另一个实施方案中，口服单位剂型如片剂和胶囊优选含有约0.1至约1000mg的本发明化合物。
本发明的化合物可以通过任何合适的方式给药，包括经口、局部(包括含服和舌下)、直肠、阴道、透皮、胃肠外、皮下、腹膜内、肺内、皮内、鞘内和硬膜外及鼻内给药，以及在期望用于局部治疗时，病变内给药。胃肠外输注包括肌肉内、静脉内、动脉内、腹膜内或皮下给药。
本发明的化合物可以以任何方便的给药形式给药，例如片剂、散剂、胶囊、溶液、分散液、混悬剂、糖浆剂、喷雾剂、栓剂、凝胶、乳液、贴剂等。这些组合物可以含有药物制剂中常见的组分，例如稀释剂、载体、pH调节剂、甜味剂、填充剂和其他活性物质。
典型制剂通过混合本发明的化合物和载体或赋形剂进行制备。合适的载体和赋形剂对于本领域技术人员是熟知的。制剂还可以包含一种或多种缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、湿润剂、润滑剂、乳化剂、助悬剂、防腐剂、抗氧化剂、遮光剂、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、芳香剂、矫味剂、稀释剂和其它公知的添加剂，以便使药物(即本发明的化合物或其药物组合物)具有优美的外观或有助于药物产品(即药物)的生产。
适合的口服剂型的实例是包含约0.1至1000mg本发明的化合物、约0至2000mg无水乳糖、约0至2000mg交联羧甲基纤维素钠、约0至2000mg聚乙烯吡咯烷酮(PVP)K30和约0至2000mg硬脂酸镁的片剂。首先将粉状成分混合在一起，然后与PVP的溶液混合。可以将所得组合物干燥、制粒、与硬脂酸镁混合并使用常规设备压制成片剂。气雾剂制剂的一个实例可以通过将例如0.1至1000mg的本发明化合物溶解在合适的缓冲溶液例如磷酸盐缓冲液中，在需要时添加张力剂例如盐如氯化钠而制备。所述溶液可以过滤，例如使用0.2微米滤器过滤，以除去杂质和污染物。
因此，一个实施方案包括包含式I的化合物或其立体异构体或可药用盐的药物组合物。在另一个实施方案中，包括包含式I的化合物或其立体异构体或可药用盐以及可药用载体或赋形剂药物组合物。
以下实施例A和B示例本发明的典型组合物，但是其仅仅是作为本发明的代表。
实施例A
式I的化合物可以以本身已知的方式作为活性成分用于生产具有以下组成的片剂：
实施例B
式I的化合物可以以本身已知的方式作为活性成分用于生产具有以下组成的胶囊：
适应症和治疗方法
本发明的化合物可以抑制HBsAg生成或分泌并且抑制HBV基因表达。因此，本发明的化合物可用于治疗或预防HBV感染。
本发明涉及式I的化合物用于抑制HBsAg生成或分泌的用途。
本发明涉及式I的化合物用于抑制HBV DNA生成的用途。
本发明涉及式I的化合物用于抑制HBV基因表达的用途。
本发明涉及式I的化合物用于治疗或预防HBV感染的用途。
式I化合物用于制备可用于治疗或预防与HBV感染相关的疾病的药物的用途是本发明的一个目的。
本发明特别涉及式I化合物用于制备用于治疗或预防HBV感染的药物的用途。
另一个实施方案包括一种用于治疗或预防HBV感染的方法，所述方法包括施用有效量的式I的化合物、其立体异构体、互变异构体、前药、缀合物或可药用盐。
实施例
通过参考以下实施例将更全面地理解本发明。然而，它们不应被解释为限制本发明的范围。
文中使用的缩写如下:
μL: 微升
μm: 微米
μM: 微摩尔/升
(Boc)2O: 二碳酸二叔丁酯
BSA: 牛血清白蛋白
IC50: 半数最大抑制浓度
LC/MS: 液相色谱/质谱
M: 摩尔浓度
MHz: 兆赫兹
min: 分钟
hr(s): 小时
mM: 毫摩尔/升
MS(ESI): 质谱(电喷雾解离)
nM: 纳摩尔/升
NMR: 核磁共振
obsd. 实测值
rt: 室温
Pd/C: 钯/活性碳
Pd(OAc)2 乙酸钯(II)
TFA: 三氟乙酸
δ: 化学位移
Xantphos: 4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽
DMFDMA: N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛
DIPEA: N,N-二异丙基乙基胺
CDI: 1,1'-羰基二咪唑
NMP: N-甲基-2-吡咯烷酮
DMA: N,N-二甲基乙酰胺
通用实验条件
中间体和最终化合物通过快速色谱使用以下仪器之一进行纯化：i)Biotage SP1系统和Quad 12/25Cartridge组件；ii)ISCO组合快速色谱仪。硅胶品牌和孔径：i)KP-SIL粒度：40-60μm；ii)CAS注册号：硅胶：63231-67-4，粒度：47-60微米硅胶；iii)来自青岛海洋化工股份有限公司(Qingdao Haiyang Chemical Co.,Ltd)的ZCX，孔：200-300或300-400。
中间体和最终化合物通过使用X BridgeTM Perp C18(5μm,OBDTM30×100mm)柱或SunFireTM Perp C18(5μm,OBDTM 30×100mm)柱的反相柱制备型HPLC纯化。
手性分离在Thar 350制备型SFC上用ChiralPak AD-10u(200x50mm I.D.)进行，流动相A为CO2，B为乙醇。
LC/MS光谱使用Acquity Ultra Performance LC-3100质量检测器或AcquityUltra Performance LC-SQ检测器获得。标准LC/MS条件如下(运行时间3分钟)：
酸性条件：A：0.1％甲酸的H2O溶液；B：0.1％甲酸的乙腈溶液；
碱性条件：A：0.05％NH3·H2O的H2O溶液；B：乙腈；
中性条件：A：H2O；B：乙腈。
质谱(MS)：通常仅报告指示母核质量的离子，并且除非另有说明，引述的质量离子是正质量离子(M+H)+。
微波辅助反应在Biotage Initiator Sixty或CEM Discover中进行。
NMR谱图使用Bruker Avance 400MHz获得。
旋光度在V自动旋光仪上测定。
所有涉及空气敏感试剂的反应均在氩气氛下进行。除非另有说明，试剂在从商业供应商处获得后不经进一步纯化直接使用。
制备实施例
实施例1和2
6-[[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]氨基]己酸和6-[[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]氨基]己酸
步骤1：2-甲基-4-氧代-2,3-二氢吡啶-1-甲酸苄酯的制备
向搅拌中的4-甲氧基吡啶(50.0g,458mmol)的无水THF(500mL)溶液中在-25℃下加入氯甲酸苄酯(50.0g,458mmol)的无水THF(400mL)溶液。在相同的温度下搅拌1小时后，将反应混合物冷却至-40℃。然后向冷却的混合物中滴加甲基溴化镁(3.0M的乙醚溶液,183mL,550mmol)。加完后，移走冷却浴。将形成的混合物在室温下搅拌0.5小时然后倒入10％HCl水溶液(1L)。将形成的混合物在室温下继续搅拌10分钟。以相同的规模进行该反应4次。将4批的混合物合并，然后用乙酸乙酯(2L)萃取两次。将有机层合并，依次用饱和NaHCO3水溶液(1L)和盐水(1L)洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过柱色谱纯化(洗脱剂：PE/EA＝3/1,v:v)得到无色油状的2-甲基-4-氧代-2,3-二氢吡啶-1-甲酸苄酯(420.0g)。
步骤2：2-甲基-4-氧代-2,3-二氢吡啶-1,3-二甲酸O1-苄酯O3-乙酯的制备
向2-甲基-4-氧代-2,3-二氢吡啶-1-甲酸苄酯(100.0g,400mmol)的THF(1L)溶液中在-70℃下滴加二(三甲基硅烷基)氨基锂(1.0M的THF溶液,960mL,960mmol)。将形成的混合物于该温度下搅拌1小时。然后向反应混合物中加入氯甲酸乙酯(55.4g,440mmol)并将形成的混合物在-70℃下继续搅拌3小时。以相同的规模进行该反应4次。将4批的混合物合并，用饱和NH4Cl水溶液(300mL)稀释，然后用乙酸乙酯(3L)萃取。将有机层依次用水(1L)和盐水(1L)洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到黄色油状的2-甲基-4-氧代-2,3-二氢吡啶-1,3-二甲酸O1-苄酯O3-乙酯(440.0g,粗品)，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤3：2-甲基-4-氧代-哌啶-1,3-二甲酸O1-苄酯O3-乙酯的制备
向2-甲基-4-氧代-2,3-二氢吡啶-1,3-二甲酸O1-苄酯O3-乙酯(110g,347mmol)的乙酸(1L)溶液中分批加入Zn(113g,1733mmol,Alfa)。将形成的混合物于75℃搅拌加热3小时。以相同的规模进行该反应4次。将4批的混合物合并然后过滤。将滤液真空浓缩。将残余物用乙酸乙酯(3L)稀释。将形成的混合物依次用水(1L)、NaHCO3水溶液(500mL)和盐水(1L)洗涤然后真空浓缩。将残余物通过柱色谱纯化(洗脱剂：PE/EA＝20/1,v:v)得到黄色油状的2-甲基-4-氧代-哌啶-1,3-二甲酸O1-苄酯O3-乙酯(210g)。
步骤4：4-羟基-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-甲酸苄酯的制备
向2-甲基-4-氧代-哌啶-1,3-二甲酸O1-苄酯O3-乙酯(100.0g,313mmol)的2,2,2-三氟乙醇(700mL)溶液中加入K2CO3(129.8g,939mmol)和2-脒基嘧啶盐酸盐(54.6g,344mmol)。将形成的混合物在氮气氛下于80℃加热20小时。以相同的规模进行该反应两次。将2批的混合物合并然后过滤。将滤液真空浓缩。将残余物通过柱色谱纯化(洗脱剂：DCM/MeOH＝20/1,v:v)得到黄色油状的4-羟基-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-甲酸苄酯(170g)。
步骤5：4-氯-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-甲酸苄酯的制备
向4-羟基-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-甲酸苄酯(85.0g,225mmol)的MeCN(800mL)溶液中滴加POCl3(172.7g,1130mmol)。将混合物于60℃搅拌加热3小时。以相同的规模进行该反应2次。将2批的混合物合并，然后倒入冰水(2L)中。然后将形成的混合物搅拌10分钟并真空浓缩除去MeCN。将得到的含水混合物用饱和NaHCO3水溶液碱化至pH 7-8，然后用乙酸乙酯(1L)萃取两次。将合并的有机层用盐水(500mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过柱色谱纯化(洗脱剂：DCM/MeOH＝20/1,v:v)得到绿色油状的4-氯-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-甲酸苄酯(150.0g)。
步骤6：5-甲基-2-嘧啶-2-基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备
向4-氯-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-甲酸苄酯(30.0g,75.8mmol)的EtOH(600mL)溶液中加入NH4OH(150mL)、H2O(150mL)和Pd/C(9.0g,10％wt)。将混合物在H2(20psi)气氛下于15℃搅拌12小时。以相同的规模进行该反应5次。将5批的混合物混合并过滤。将滤液真空浓缩。将残余物溶于MeOH(800mL)，然后向溶液中加入K2CO3(83.8g,606.6mmol)。将形成的混合物于15℃搅拌1小时然后过滤。将滤液真空浓缩得到绿色固体状5-甲基-2-嘧啶-2-基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(45.0g)，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤7：6-(4,6-二氟-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶和6-(2,6-二氟-4-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备
向5-甲基-2-嘧啶-2-基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(2.0g,8.8mmol)和2,4,6-三氟吡啶(1.4g,10.6mmol)在NMP(15mL)中的混合物中加入DIPEA(3.4g,26.4mmol)。然后将反应容器密封并在微波下于150℃加热1小时。在相同的规模下进行该反应10次。将10批的混合物混合并用乙酸乙酯(600mL)稀释。将形成的混合物依次用水(200mL)和盐水(200mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过柱色谱(洗脱剂：DCM/MeOH＝20/1,v:v)和制备型HPLC纯化得到6-(4,6-二氟-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(3.5g)和6-(2,6-二氟-4-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(1.0g)。
步骤8：6-[[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]氨基]己酸和6-[[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]氨基]己酸的制备
将6-(4,6-二氟-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(100mg,294μmol)、6-氨基己酸(57.8mg,441μmol)和碳酸钾(81.2mg,588μmol)在DMSO(2mL)中的混合物在微波反应器中于120℃加热1小时。将混合物冷却至室温并通过制备型HPLC纯化得到浅棕色固体状6-[[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]氨基]己酸(40mg)和6-[[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]氨基]己酸(10mg)。
实施例1：6-[[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]氨基]己酸，1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm:1.46(br s,2H),1.55(d,3H),1.59-1.72(m,4H),2.14-2.42(m,3H),3.07-3.31(m,3H),3.38-3.51(m,1H),4.33-4.46(m,1H),5.53(d,1H),5.65-5.88(m,1H),7.62-7.70(m,1H),8.20(s,1H),8.85(s,1H),9.02(d,2H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:452。
实施例2：6-[[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]氨基]己酸，1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm:1.40-1.71(m,9H),2.28-2.37(m,2H),3.05-3.24(m,4H),3.40-3.56(m,1H),4.51(br dd,1H),5.54(d,1H),5.68-5.90(m,1H),7.61-7.66(m,1H),8.11(br s,1H),8.89(s,1H),9.04(br d,2H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:452。
实施例3
N-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]-2-羟基-乙酰胺
在0℃下，向搅拌中的2-羟基乙酰胺(26.5mg,0.35mmol)的DMF(1mL)溶液中依次加入NaH(28mg,0.70mmol)和6-(4,6-二氟-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(实施例1中步骤7的一个产物,100mg,0.29mmol)。在80℃下加热1小时后，将形成的混合物在乙酸乙酯(150mL)和盐水(50mL)之间进行分配。将分离的有机层用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化得到浅黄色固体状N-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]-2-羟基-乙酰胺(24mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.10(s,1H),8.99(d,2H),8.95(s,1H),7.63(t,1H),7.17(s,1H),6.82(s,1H),5.56(m,1H),4.32(d,1H),4.02(s,2H),3.47-3.54(m,1H),2.97-3.11(m,2H),1.47-1.57(m,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:396。
实施例4和5
4-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]-2-甲基-吗啉和4-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]-2-甲基-吗啉
将6-(4,6-二氟-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(实施例1中步骤7的一个产物,80.0mg,0.235mmol)、2-甲基吗啉(71.3mg,0.705mmol)和K2CO3(97.4mg,0.705mmol)在DMA(3mL)中的混合物于110℃加热15小时。将形成的混合物倒入盐水(4mL)中然后用DCM(3mL)萃取4次。将合并的有机层依次用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化得到黄色固体状的4-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]-2-甲基-吗啉(12.7mg)和黄色固体状的4-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]-2-甲基-吗啉(11.0mg)。
实施例4：4-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]-2-甲基-吗啉，1H NMR(400MHz CDCl3)δppm:8.98-9.06(m,2H),8.81(s,1H),7.43(t,1H),5.82(s,1H),5.63-5.74(m,2H),4.33-4.42(m,1H),3.97-4.05(m,1H),3.72(br.s.,2H),3.42-3.59(m,3H),3.20-3.30(m,2H),2.97(d,1H),2.63(d,1H),1.56(d,3H),1.27(d,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:422。
实施例5：4-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]-2-甲基-吗啉，1H NMR(400MHz CDCl3)δppm:9.03(d,2H),8.81(s,1H),7.44(t,1H),5.79-5.88(m,1H),5.72(d,1H),5.56-5.65(m,1H),4.37-4.50(m,1H),4.01(br.s.,3H),3.69(dd,2H),3.40-3.51(m,1H),3.19-3.32(m,2H),2.95(s,1H),2.61(s,1H),1.57(d,3H),1.28(d,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:422。
实施例6和7
2-乙基-4-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]吗啉和2-乙基-4-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]吗啉
将6-(4,6-二氟-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(实施例1中步骤7的一个产物,80.0mg,0.235mmol)、2-乙基吗啉(81.2mg,0.705mmol)和K2CO3(97.4mg,0.705mmol)在DMA(3mL)中的混合物于110℃加热15小时，然后倒入盐水(4mL)。将形成的混合物用DCM(3mL)萃取4次。将合并的有机层依次用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化得到浅黄色固体状的2-乙基-4-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]吗啉(23.7mg)和黄色固体状的2-乙基-4-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]吗啉(10.6mg)。
实施例6：2-乙基-4-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]吗啉，1H NMR(400MHz CDCl3)δppm:9.02(d,2H),8.81(s,1H),7.43(t,1H),5.82(s,1H),5.65-5.74(m,2H),4.30-4.44(m,1H),3.98-4.08(m,1H),3.64-3.77(m,1H),3.38-3.59(m,4H),3.17-3.35(m,2H),2.92-3.04(m,1H),2.58-2.69(m,1H),1.56(m,5H),1.03(t,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:436。
实施例7：2-乙基-4-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]吗啉，1H NMR(400MHz CDCl3)δppm:9.04(d,2H),8.80(s,1H),7.41-7.46(m,1H),5.80-5.87(m,1H),5.69-5.75(m,1H),5.58-5.67(m,1H),4.36-4.47(m,1H),3.89-4.09(m,3H),3.64-3.75(m,1H),3.39-3.52(m,2H),3.18-3.29(m,2H),2.91-3.03(m,1H),2.58-2.68(m,1H),1.61-1.70(m,2H),1.57(d,3H),1.04(t,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:436。
实施例8和9
4-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]-2,2-二甲基-吗啉和4-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]-2,2-二甲基-吗啉
将6-(4,6-二氟-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(实施例1中步骤7的一个产物,80.0mg,0.235mmol)、2,2-二甲基吗啉(81.2mg,0.705mmol)和K2CO3(97.4mg,0.705mmol)在DMA(3mL)中的混合物于110℃加热15小时，然后于130℃加热15小时。将形成的混合物倒入盐水(4mL)中并用DCM(3mL)萃取4次。将合并的有机层依次用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化得到浅黄色固体状的4-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]-2,2-二甲基-吗啉(21.5mg)和黄色固体状的4-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]-2,2-二甲基-吗啉(11.2mg)。
实施例8：4-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]-2,2-二甲基-吗啉，1H NMR(400MHz CDCl3)δppm:9.00-9.05(m,2H),8.81(s,1H),7.41-7.45(m,1H),5.76-5.80(m,1H),5.68-5.73(m,1H),5.67(s,1H),4.32-4.42(m,1H),3.81-3.90(m,2H),3.41-3.53(m,1H),3.19-3.33(m,4H),3.11(s,2H),1.53-1.59(m,3H),1.30(s,6H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:436。
实施例9：4-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]-2,2-二甲基-吗啉，1H NMR(400MHz CDCl3)δppm:9.03(d,2H),8.81(s,1H),7.41-7.46(m,1H),5.77-5.83(m,1H),5.65-5.72(m,1H),5.56-5.64(m,1H),4.37-4.48(m,1H),3.79-3.90(m,2H),3.39-3.61(m,3H),3.17-3.36(m,4H),1.57(d,3H),1.30(s,6H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:436。
实施例10和11
8-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]-3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷和8-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]-3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷
将6-(4,6-二氟-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(实施例1中步骤7的一个产物,100mg,0.3mmol)、3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷盐酸盐(132mmol)和K2CO3(122mg,0.9mmol)在DMA(1mL)中的混合物于110℃搅拌加热12小时。将形成的混合物冷却至室温并真空浓缩。将残余物在DCM(10mL)和盐水(5mL)之间进行分配。将有机层真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化得到白色固体状的8-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]-3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷(7.8mg)和白色固体状的8-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]-3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷(3.1mg)。
实施例10：8-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]-3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷，1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:9.05(d,2H),8.83(s,1H),7.45(t,1H),5.77-5.67(m,2H),5.62(s,1H),4.46-4.35(m,1H),4.11(br.s.,2H),3.87(d,2H),3.58(d,2H),3.54-3.43(m,1H),3.37-3.19(m,2H),2.19-2.03(m,4H),1.60(br.s.,3H)MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:434。
实施例11：8-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]-3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷，1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:9.05(d,2H),8.82(s,1H),7.45(t,1H),5.82(d,1H),5.69(d,1H),5.65(d,1H),4.46-4.33(m,3H),3.92-3.83(m,2H),3.66-3.60(m,2H),3.53-3.42(m,1H),3.33-3.22(m,2H),2.15-1.96(m,4H),1.59(br.s.,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:434。
实施例12和13
7-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]-2-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷和7-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]-2-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷
将6-(4,6-二氟-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(实施例1中步骤7的一个产物,100mg,0.3mmol)、2-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷(112mmol)和K2CO3(122mg,0.9mmol)在DMA(1mL)中的混合物于110℃搅拌加热12小时。将形成的混合物冷却至室温并真空浓缩。将残余物在DCM(10mL)和H2O(5mL)之间进行分配。将有机层真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化得到白色固体状的7-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]-2-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷(31.2mg)和白色固体状的7-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]-2-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷(17.9mg)。
实施例12：7-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]-2-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷，1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:9.05(d,2H),8.83(s,1H),7.45(t,1H),5.72(d,1H),5.54(s,1H),5.48(s,1H),4.49-4.33(m,1H),3.98(t,2H),3.79-3.66(m,2H),3.55-3.16(m,7H),2.19-1.88(m,4H),1.59(br.s.,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:436。
实施例13：7-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]-2-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷，1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:9.05(d,2H),8.83(s,1H),7.45(t,1H),5.77(d,1H),5.74-5.66(m,1H),5.48(d,1H),4.52-4.41(m,1H),3.98(t,2H),3.82-3.65(m,2H),3.62-3.39(m,5H),3.35-3.18(m,2H),2.14-1.89(m,4H),1.60(br.s.,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:436。
实施例14和15
4-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]-2-(甲氧基甲基)吗啉和4-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]-2-(甲氧基甲基)吗啉
将6-(4,6-二氟-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(实施例1中步骤7的一个产物,100.0mg,0.29mmol)、2-(甲氧基甲基)吗啉盐酸盐(147.5mg,0.88mmol)和K2CO3(121.6mg,0.88mmol)在DMA(3mL)中的混合物于110℃搅拌加热48小时。将形成的混合物倒入盐水(4mL)中并用DCM(3mL)萃取4次。将合并的有机层依次用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化得到白色固体状的4-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]-2-(甲氧基甲基)吗啉(29mg)和白色固体状的4-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]-2-(甲氧基甲基)吗啉(15mg)。
实施例14：4-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]-2-(甲氧基甲基)吗啉，1H NMR(400MHz CDCl3)δppm:9.03(d,2H),8.82(s,1H),7.43(s,1H),5.82-5.86(m,1H),5.67-5.74(m,2H),4.33-4.44(m,1H),4.02-4.11(m,1H),3.71-3.83(m,2H),3.58-3.66(m,1H),3.46-3.58(m,4H),3.44(s,3H),3.20-3.34(m,2H),2.96-3.08(m,1H),2.77-2.87(m,1H),1.57(d,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:452。
实施例15：4-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]-2-(甲氧基甲基)吗啉，1H NMR(400MHz CDCl3)δppm:9.02(d,2H),8.80(s,1H),7.43(t,1H),5.81-5.87(m,1H),5.69-5.76(m,1H),5.56-5.64(m,1H),4.35-4.48(m,1H),3.89-4.12(m,3H),3.66-3.80(m,2H),3.48-3.58(m,2H),3.43(s,4H),3.20-3.27(m,2H),2.93-3.03(m,1H),2.77(s,1H),1.56(d,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:452。
实施例16和17
1-[4-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]哌嗪-1-基]乙酮和1-[4-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]哌嗪-1-基]乙酮
将6-(4,6-二氟-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(实施例1中步骤7的一个产物,100.0mg,0.29mmol)、1-(哌嗪-1-基)乙酮(112.7mg,0.88mmol)和K2CO3(121.6mg,0.88mmol)在DMA(3mL)中的混合物于110℃搅拌加热15小时。将形成的混合物倒入盐水(4mL)中并用DCM(3mL)萃取4次。将合并的有机层依次用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化得到黄色固体状的1-[4-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]哌嗪-1-基]乙酮(26mg)和黄色固体状的1-[4-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]哌嗪-1-基]乙酮(12mg)。
实施例16：1-[4-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]哌嗪-1-基]乙酮，1H NMR(400MHz CDCl3)δppm:9.02(d,2H),8.81(s,1H),7.43(s,1H),5.82(s,1H),5.65-5.74(m,2H),4.30-4.44(m,1H),3.73-3.82(m,2H),3.62(d,2H),3.46-3.53(m,1H),3.37(dt,4H),3.25(dd,2H),2.15(s,3H),1.57(d,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:449。
实施例17：1-[4-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]哌嗪-1-基]乙酮，1H NMR(400MHz CDCl3)δppm:9.02(d,2H),8.80(s,1H),7.40-7.45(m,1H),5.81-5.89(m,1H),5.70-5.76(m,1H),5.57-5.66(m,1H),4.35-4.47(m,1H),3.70-3.78(m,2H),3.60(s,4H),3.49(d,3H),3.19-3.31(m,2H),2.15(s,3H),1.57(d,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:449。
实施例18和19
6-[6-氟-4-(3-甲基吡咯烷-1-基)-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶和6-[4-氟-6-(3-甲基吡咯烷-1-基)-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶
向6-(4,6-二氟-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(实施例1中步骤7的一个产物,80mg,0.23mmol)和3-甲基吡咯烷盐酸盐(86mg,0.70mmol)在DMA(1mL)中的溶液中加入K2CO3(97mg,0.70mmol)。将混合物于110℃搅拌加热12小时然后冷却至室温。将混合物真空浓缩并将残余物在DCM(10mL)和H2O(5mL)之间进行分配。将有机层真空浓缩并将残余物通过制备型HPLC纯化得到白色固体状的6-[6-氟-4-(3-甲基吡咯烷-1-基)-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(18mg)和白色固体状的6-[4-氟-6-(3-甲基吡咯烷-1-基)-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(9.8mg)。
实施例18：6-[6-氟-4-(3-甲基吡咯烷-1-基)-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶，1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:9.05(d,2H),8.83(br.s.,1H),7.45(t,1H),5.73(d,1H),5.53(s,1H),5.47(s,1H),4.42(d,1H),3.56-3.16(m,8H),2.92(t,1H),2.43(dd,1H),2.23-2.10(m,1H),1.73-1.61(m,2H),1.16(d,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:406。
实施例19：6-[4-氟-6-(3-甲基吡咯烷-1-基)-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶，1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:9.05(d,1H),8.82(s,1H),7.44(t,1H),5.73(d,2H),5.47(d,1H),4.47(d,1H),3.72-3.16(m,7H),2.99(t,1H),2.49-2.31(m,1H),2.20-2.07(m,1H),1.68-1.62(m,1H),1.58(s,2H),1.16(d,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:406。
实施例20和21
6-[6-氟-4-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶和6-[4-氟-6-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶
向6-(4,6-二氟-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(实施例1中步骤7的一个产物,80mg,0.23mmol)和3-甲氧基吡咯烷盐酸盐(96mg,0.70mmol)在DMA(1mL)中的溶液中加入K2CO3(97mg,0.70mmol)。将混合物于110℃搅拌加热12小时然后冷却至室温。将混合物真空浓缩并将残余物在DCM(10mL)和H2O(5mL)之间进行分配。将有机层真空浓缩并将残余物通过制备型HPLC纯化得到白色固体状的6-[6-氟-4-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(34.0mg)和白色固体状的6-[4-氟-6-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(5.4mg)。
实施例20：6-[6-氟-4-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶，1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:9.05(d,2H),8.83(s,1H),7.44(t,1H),5.81-5.65(m,1H),5.55(s,1H),5.49(s,1H),4.48-4.34(m,1H),4.12(d,1H),3.57-3.37(m,9H),3.35-3.17(m,2H),2.27-2.04(m,2H),1.57(d,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:422。
实施例21：6-[4-氟-6-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶，1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:8.96(d,2H),8.72(s,1H),7.35(t,1H),5.73-5.59(m,2H),5.40(d,1H),4.37(dd,1H),4.07-3.94(m,1H),3.57-3.35(m,5H),3.34-3.28(m,3H),3.24-3.09(m,2H),2.16-1.91(m,2H),1.49(d,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:422。
实施例22和23
6-[4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-6-氟-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶和6-[6-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-4-氟-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶
向6-(4,6-二氟-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(实施例1中步骤7的一个产物,80mg,0.23mmol)和3,3-二氟吡咯烷盐酸盐(100mg,0.70mmol)在DMA(1mL)中的溶液中加入K2CO3(97mg,0.70mmol)。将混合物于110℃搅拌加热12小时然后冷却至室温。将混合物真空浓缩并将残余物在DCM(10mL)和H2O(5mL)之间进行分配。将有机层真空浓缩并将残余物通过制备型HPLC纯化得到白色固体状的6-[4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-6-氟-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(13.6mg)和白色固体状的6-[6-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-4-氟-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(7.2mg)。
实施例22：6-[4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-6-氟-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶，1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:8.96(d,1H),8.74(s,1H),7.36(t,1H),5.63(q,1H),5.44(s,1H),5.39(s,1H),4.32(d,1H),3.65(t,2H),3.52(t,2H),3.46-3.34(m,2H),3.23-3.14(m,2H),2.52-2.37(m,2H),1.51(s,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:428。
实施例23：6-[6-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-4-氟-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶，1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:8.96(d,2H),8.74(s,1H),7.36(t,1H),5.75(d,1H),5.60(q,1H),5.41(d,1H),4.42-4.29(m,1H),3.78(t,2H),3.58(t,2H),3.44-3.31(m,1H),3.22-3.12(m,2H),2.41(tt,2H),1.51(br.s.,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:428。
实施例24和25
[4-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]吗啉-2-基]甲醇和[4-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]吗啉-2-基]甲醇
将6-(4,6-二氟-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(实施例1中步骤7的一个产物,100mg,0.29mmol)、吗啉-2-基甲醇盐酸盐(68mg,0.44mmol)和K2CO3(122mg,0.88mmol)在DMA(2mL)中的混合物于110℃搅拌加热12小时。然后将混合物冷却并在H2O(5mL)和乙酸乙酯(20mL)之间进行分配。将水层用乙酸乙酯萃取(20mL)两次。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化得到黄色固体状的[4-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]吗啉-2-基]甲醇(12mg)和浅黄色固体状的[4-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]吗啉-2-基]甲醇(10mg)。
实施例24：[4-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]吗啉-2-基]甲醇，1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm:9.03(d,2H),8.87(s,1H),7.65(t,1H),6.10(s,1H),5.84(s,1H),5.73(q,1H),4.46-4.56(m,1H),4.02(dd,1H),3.61-3.84(m,6H),3.43-3.56(m,1H),3.06-3.25(m,2H),2.87-3.00(m,1H),2.64-2.76(m,1H),1.57(d,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:438。
实施例25：[4-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]吗啉-2-基]甲醇，1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm:9.03(d,2H),8.86-8.93(m,1H),7.65(t,1H),6.03(d,1H),5.85(d,1H),5.75(q,1H),4.52(d,1H),3.96-4.22(m,3H),3.55-3.73(m,4H),3.43-3.53(m,1H),3.11-3.19(m,2H),2.91(tt,1H),2.60-2.73(m,1H),1.58(d,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:438。
实施例26和27
4-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]吗啉-2-甲酸和4-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]吗啉-2-甲酸
将6-(4,6-二氟-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(实施例1中步骤7的一个产物,200mg,0.59mmol)、吗啉-2-甲酸盐酸盐(295mg,1.76mmol)和K2CO3(406mg,2.94mmol)在NMP(5mL)中的混合物于140℃搅拌加热12小时。将混合物冷却至室温并用H2O(10mL)稀释。将形成的混合物用乙酸乙酯(30mL)萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化得到黄色固体状的4-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]吗啉-2-甲酸(35mg)和浅黄色固体状的4-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]吗啉-2-甲酸(22mg)。
实施例26：4-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]吗啉-2-甲酸，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.99(d,2H),8.91(s,1H),7.63(t,1H),6.13(s,1H),5.89(s,1H),5.70(q,1H),4.47(dd,1H),4.15(d,1H),3.99(d,1H),3.54-3.77(m,4H),3.10-3.20(m,2H),2.95-3.06(m,2H),1.48(d,3H).。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:452。
实施例27：4-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]吗啉-2-甲酸，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.99(s,1H),8.87(s,1H),7.64(s,1H),6.15(d,1H),5.96(d,1H),5.67(s,1H)4.50(m,1H),3.94-4.22(m,3H),3.55-3.81(m,3H),3.01(m,4H),1.50(br.s.,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:452。
实施例28和29
2-[4-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]吗啉-2-基]乙酸和2-[4-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]吗啉-2-基]乙酸
将6-(4,6-二氟-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(实施例1中步骤7的一个产物,100mg,0.29mmol)、2-(吗啉-2-基)乙酸盐酸盐(160mg,0.88mmol)和K2CO3(203mg,1.47mmol)在NMP(3mL)中的混合物于140℃搅拌加热12小时。将混合物冷却至室温并用H2O(5mL)洗涤。将形成的混合物用乙酸乙酯(20mL)萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化得到浅黄色固体状的2-[4-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]吗啉-2-基]乙酸(31mg)和浅黄色固体状的2-[4-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]吗啉-2-基]乙酸(13mg)。
实施例28：2-[4-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]吗啉-2-基]乙酸，1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm:9.03(d,2H),8.87(s,1H),7.64(t,1H),6.10(s,1H),5.83(s,1H),5.73(q,1H),4.44-4.56(m,1H),3.96(dd,2H),3.85(d,1H),3.64-3.75(m,2H),3.42-3.54(m,1H),3.07-3.25(m,2H),2.90-3.02(m,1H),2.64-2.75(m,1H),2.47-2.61(m,2H),1.57(d,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:466。
实施例29：2-[4-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]吗啉-2-基]乙酸，1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm:9.03(d,2H),8.90(s,1H),7.64(s,1H),6.03(d,1H),5.84(d,1H),5.72-5.80(m,1H),4.47(t,1H),4.17-4.35(m,1H),3.85-4.06(m,3H),3.60-3.72(m,1H),3.44-3.58(m,1H),3.13(m,2H),2.93(t,1H),2.64(t,1H),2.55(m,1H),1.58(d,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:466。
实施例30和31
[1-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]吡咯烷-2-基]甲醇和[1-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]吡咯烷-2-基]甲醇
向6-(4,6-二氟-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(实施例1中步骤7的一个产物,80mg,0.23mmol)和吡咯烷-2-基甲醇(90mg,0.70mmol)在DMA(1mL)中的溶液中加入K2CO3(97mg,0.70mmol)。将混合物于110℃搅拌加热12小时。然后将形成的混合物冷却至室温并真空浓缩。将残余物在DCM(10mL)和H2O(5mL)之间进行分配。将有机层真空浓缩并将残余物通过制备型HPLC纯化得到白色固体状的[1-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]吡咯烷-2-基]甲醇(36.3mg)和白色固体状的[1-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]吡咯烷-2-基]甲醇(3.2mg)。
实施例30：[1-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]吡咯烷-2-基]甲醇，1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:9.05(d,2H),8.83(s,1H),7.45(t,1H),5.78-5.65(m,2H),5.60(s,1H),4.41(d,1H),3.94(br.s.,1H),3.79-3.61(m,2H),3.56-3.40(m,2H),3.37-3.20(m,3H),2.18-1.97(m,4H),1.57(br.s.,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:422。
实施例31：[1-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]吡咯烷-2-基]甲醇，1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:8.96(d,2H),8.75(s,1H),7.36(t,1H),5.71(d,1H),5.61(d,1H),5.47(d,1H),4.39(br.s.,1H),4.23(d,1H),3.73(dd,1H),3.65-3.56(m,1H),3.50-3.32(m,2H),3.26-3.05(m,3H),2.08-1.80(m,3H),1.71(d,1H),1.49-1.43(m,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:422。
实施例32和33
1-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]吡咯烷-2-甲酸和1-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]吡咯烷-2-甲酸
将6-(4,6-二氟-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(实施例1中步骤7的一个产物,80mg,0.23mmol)、吡咯烷-2-甲酸甲酯盐酸盐(116mg,0.70mmol)和K2CO3(97mg,0.70mmol)在DMA(1mL)中的混合物于110℃搅拌加热12小时。将混合物冷却至室温并真空浓缩。将残余物在DCM(10mL)和H2O(5mL)之间进行分配。将有机层真空浓缩并将残余物溶于H2O和MeOH的混合物(1mL/1mL)。向形成的溶液中加入NaOH(92mg)。将形成的混合物于50℃搅拌加热5小时。冷却至室温后，将混合物真空浓缩。将残余物溶于H2O(3mL)并用1M HCl将形成的溶液酸化至pH＝6。将混合物用DCM(5mL)萃取5次。将合并的有机层真空浓缩并将残余物通过制备型HPLC纯化得到白色固体状的1-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]吡咯烷-2-甲酸(30.4mg)和白色固体状的1-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]吡咯烷-2-甲酸(12.4mg)。
实施例32：1-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]吡咯烷-2-甲酸，1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:8.94-8.90(t,2H),8.70(d,1H),7.33(t,1H),5.60(m,1H),5.51(d,1H),5.41(s,1H),4.34-4.20(m,2H),3.43-3.10(m,5H),1.45(m.3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:436。
实施例33：1-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]吡咯烷-2-甲酸，1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:9.05(m,2H),8.82(m,1H),7.45(m,1H),5.85(m,1H),5.57-5.40(m,2H),4.62(s,1H),4.27(m,1H),3.70-3.10(m,5H),2.09(s,2H),1.55(m.3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:436。
实施例34和35
6-[6-氟-4-[2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶和6-[4-氟-6-[2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶
将6-(4,6-二氟-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(实施例1中步骤7的一个产物,80mg,0.23mmol)、2-(甲氧基甲基)-吡咯烷(80mg,0.70mmol)和K2CO3(97mg,0.70mmol)在DMA(1mL)中的混合物于120℃搅拌加热12小时。冷却至室温后，将混合物真空浓缩。将残余物在DCM(10mL)和H2O(5mL)之间进行分配。将有机层真空浓缩并将残余物通过制备型HPLC纯化得到白色固体状的6-[6-氟-4-[2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(21.7mg)和白色固体状的6-[4-氟-6-[2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(12.8mg)。
实施例34：6-[6-氟-4-[2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶，1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:9.04(d,2H),8.82(s,1H),7.44(t,1H),5.78-5.64(m,2H),5.58(s,1H),4.48-4.34(m,1H),3.95(d,1H),3.54-3.43(m,3H),3.40(d,3H),3.37-3.18(m,4H),2.16-1.95(m,4H),1.58(dd,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:436。
实施例35：6-[4-氟-6-[2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶，1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:9.05(d,2H),8.80(d,1H),7.48-7.42(m,1H),5.83-5.69(m,2H),5.54(d,1H),4.49-4.36(m,1H),4.28(br.s.,1H),3.69(ddd,16.3Hz,1H),3.53-3.45(m,2H),3.43(d,3H),3.34-3.17(m,4H),2.15-1.89(m,4H),1.59(br.s.,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:436。
实施例36和37
1-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]吡咯烷-3-醇和1-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]吡咯烷-3-醇
将6-(4,6-二氟-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(实施例1中步骤7的一个产物,80mg,0.23mmol)、吡咯烷-3-醇(61mg,0.70mmol)和K2CO3(97mg,0.70mmol)在DMA(1mL)中的混合物于120℃搅拌加热12小时然后冷却至室温。将混合物真空浓缩并将残余物在DCM(10mL)和H2O(5mL)之间进行分配。将有机层真空浓缩并将残余物通过制备型HPLC纯化得到白色固体状的1-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]吡咯烷-3-醇(23.6mg)和白色固体状1-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]吡咯烷-3-醇(10.2mg)。
实施例36：1-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]吡咯烷-3-醇，1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:9.04(d,2H),8.83(s,1H),7.45(t,1H),5.78-5.66(m,1H),5.56(s,1H),5.50(s,1H),4.66(br.s.,1H),4.49-4.35(m,1H),3.66-3.41(m,4H),3.39-3.19(m,3H),2.28-2.07(m,2H),1.75(d,1H),1.58(dd,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:408。
实施例37：1-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]吡咯烷-3-醇，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.05(d,2H),8.82(s,1H),7.45(t,1H),5.82-5.68(m,2H),5.51(d,1H),4.63(br.s.,1H),4.46(d,,1H),3.72-3.39(m,5H),3.33-3.18(m,2H),2.25-2.01(m,2H),1.65(d,1H),1.58(br.s.,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:408。
实施例38和39
1-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]吡咯烷-3-甲酸和1-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]吡咯烷-3-甲酸
将6-(4,6-二氟-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(实施例1中步骤7的一个产物,80mg,0.23mmol)、吡咯烷-3-甲酸甲酯(90mg,0.70mmol)和K2CO3(97mg,0.70mmol)在DMA(1mL)中的混合物于120℃搅拌加热12小时然后冷却至室温。将混合物真空浓缩并将残余物在DCM(10mL)和H2O(5mL)之间进行分配。将有机层浓缩得到固体(100mg)。然后将得到的固体(50mg)溶于H2O(1mL)和MeOH(1mL)，然后加入NaOH(22mg,0.55mmol)。将形成的混合物于50℃搅拌加热12小时然后真空浓缩。将残余物溶于H2O(2mL)并用1M HCl酸化至pH＝6。将形成的混合物用DCM(5mL)萃取4次。将合并的有机层真空浓缩并将残余物通过制备型HPLC纯化得到白色固体状的1-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]吡咯烷-3-甲酸(12.8mg)和白色固体状的1-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]吡咯烷-3-甲酸(9.9mg)。
实施例38：1-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]吡咯烷-3-甲酸，1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:8.96(d,2H),8.75(d,1H),7.37(t,1H),5.61(q,1H),5.48(s,1H),5.41(s,1H),4.35(d,1H),3.66-3.50(m,2H),3.48-3.29(m,3H),3.26-3.09(m,3H),2.28(q,2H),1.48(d,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:436。
实施例39：1-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]吡咯烷-3-甲酸，1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:9.05(d,2H),8.84(s,1H),7.45(t,1H),5.77(d,2H),5.49(d,1H),4.43(d,1H),3.77(br.s.,2H),3.60(br.s.,1H),3.47(br.s.,2H),3.24(br.s.,3H),2.32(br.s.,2H),1.58(d,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:436。
实施例40和41
4-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]-3-甲基-吗啉和4-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]-3-甲基-吗啉
将6-(4,6-二氟-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(实施例1中步骤7的一个产物,80.0mg,0.235mmol)、3-甲基吗啉(71.3mg,0.705mmol)和DIPEA(91.1mg,0.705mmol)在NMP(3mL)中的混合物于140℃加热32小时。将混合物倒入盐水(4mL)中并将形成的混合物用DCM(3mL)萃取4次。将合并的有机层依次用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化得到白色固体状的4-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]-3-甲基-吗啉(12mg)和黄色固体状的4-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]-3-甲基-吗啉(10mg)。
实施例40：4-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]-3-甲基-吗啉，1H NMR(400MHz CDCl3)δppm:8.99-9.06(m,2H),8.81(s,1H),7.40-7.46(m,1H),5.75-5.81(m,1H),5.64-5.73(m,2H),4.33-4.44(m,1H),3.99-4.06(m,1H),3.75-3.90(m,3H),3.59-3.70(m,1H),3.42-3.53(m,1H),3.18-3.35(m,4H),1.55-1.59(m,3H),1.21-1.29(m,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:422。
实施例41：4-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]-3-甲基-吗啉，1H NMR(400MHz CDCl3)δppm:9.03(d,2H),8.77-8.84(m,1H),7.40-7.46(m,1H),5.79-5.85(m,1H),5.56-5.70(m,2H),4.33-4.49(m,1H),4.13-4.33(m,1H),3.99-4.07(m,1H),3.69-3.87(m,3H),3.57-3.66(m,1H),3.40-3.51(m,1H),3.15-3.33(m,3H),1.55-1.59(m,3H),1.22-1.29(m,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:422。
实施例42和43
1-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]吡咯烷-2-甲酰胺和1-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]吡咯烷-2-甲酰胺
步骤1：吡咯烷-2-甲酰胺的制备
将吡咯烷-2-甲酸甲酯盐酸盐(500mg,3.01mmol)在NH3的THF溶液(10mL)中的混合物于50℃搅拌加热12小时。将混合物真空浓缩得到白色固体状吡咯烷-2-甲酰胺(450mg,粗品)，其不经任何进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤2：1-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]吡咯烷-2-甲酰胺和1-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]吡咯烷-2-甲酰胺的制备
将6-(4,6-二氟-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(实施例1中步骤7的一个产物,80mg,0.23mmol)、吡咯烷-2-甲酰胺(105mg,0.70mmol)和K2CO3(97mg,0.70mmol)在DMA(1mL)中的混合物于120℃搅拌加热12小时。冷却至室温后，将混合物真空浓缩。将残余物在DCM(10mL)和H2O(5mL)之间进行分配。将有机层真空浓缩并将残余物通过制备型HPLC纯化得到棕色固体状的1-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]吡咯烷-2-甲酰胺(11.3mg)和棕色固体状的1-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]吡咯烷-2-甲酰胺(5.7mg)。
实施例42：1-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]吡咯烷-2-甲酰胺，1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:9.03(d,2H),8.82(s,1H),7.41-7.46(m,1H),6.03-6.13(m,1H),5.63-5.73(m,1H),5.61(s,1H),5.56(s,1H),5.35-5.46(m,1H),4.33-4.44(m,1H),4.10-4.20(m,1H),3.61-3.72(m,1H),3.32-3.52(m,2H),3.19-3.30(m,2H),2.26-2.41(m,2H),1.99-2.18(m,2H),1.52-1.57(m,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:435。
实施例43：1-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]吡咯烷-2-甲酰胺，1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:9.05(d,2H),8.83(s,1H),7.45(t,1H),6.40-6.19(m,1H),5.87(d,1H),5.75-5.66(m,1H),5.63(d,1H),5.35-5.15(m,1H),4.54(t,1H),4.43-4.26(m,1H),3.69-3.55(m,1H),3.54-3.43(m,1H),3.36(q,1H),3.29-3.20(m,2H),2.41-2.16(m,2H),2.15-2.04(m,2H),1.58(br.s.,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:435。
实施例44和45
1-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]吡咯烷-3-甲酰胺和1-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]吡咯烷-3-甲酰胺
将6-(4,6-二氟-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(实施例1中步骤7的一个产物,80.0mg,0.235mmol)、吡咯烷-3-甲酰胺(80.5mg,0.705mmol)和K2CO3(97.5mg,0.705mmol)在DMA(3mL)中的混合物于130℃搅拌加热24小时。将混合物用盐水(4mL)稀释并用DCM(30mL)萃取4次。将合并的有机层依次用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化得到黄色固体状的1-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]吡咯烷-3-甲酰胺(19.0mg)和白色固体状的1-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]吡咯烷-3-甲酰胺(6.4mg)。
实施例44：1-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]吡咯烷-3-甲酰胺，1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:9.03(d,2H),8.81(s,1H),7.43(s,1H),5.54(s,4H),5.47(s,1H),4.35-4.46(m,1H),3.57-3.64(m,2H),3.50-3.57(m,1H),3.35-3.49(m,2H),3.18-3.33(m,2H),3.06-3.15(m,1H),2.25-2.37(m,2H),1.56(d,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:435。
实施例45：1-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]吡咯烷-3-甲酰胺，1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:9.03(d,2H),8.81(s,1H),7.41-7.46(m,1H),5.74-5.80(m,1H),5.58-5.74(m,2H),5.49(dd,2H),4.37-4.50(m,1H),3.74-3.82(m,1H),3.61-3.73(m,2H),3.39-3.51(m,2H),3.17-3.31(m,2H),3.03-3.13(m,1H),2.25-2.34(m,2H),1.54-1.59(m,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:435。
实施例46
4-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]吗啉-2-甲酰胺
将4-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]吗啉-2-甲酸(实施例26,60mg,0.13mmol)、NH4Cl(71mg,1.33mmol)、HATU(252mg,0.66mmol)和DIPEA(86mg,0.66mmol)在DMSO(3mL)中的混合物于90℃搅拌加热12小时。将混合物冷却至室温并用H2O(5mL)稀释。将形成的混合物用乙酸乙酯(10mL)萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化得到黄色固体状4-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]吗啉-2-甲酰胺(31mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm:9.03(d,2H),8.88(s,1H),7.64(t,1H),6.12(s,1H),5.86(s,1H),5.74(q,1H),4.45-4.58(m,1H),4.00-4.15(m,3H),3.67-3.84(m,2H),3.43-3.56(m,1H),3.09-3.20(m,2H),3.01(td,1H),2.82-2.92(m,1H),1.58(d,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:451。
实施例47
4-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]吗啉-2-甲酰胺
将4-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]吗啉-2-甲酸(实施例27,10mg,0.02mmol)、NH4Cl(12mg,0.22mmol)、HATU(42mg,0.11mmol)和DIPEA(29mg,0.22mmol)在DMSO(1mL)中的混合物于90℃搅拌加热12小时。然后将混合物冷却至室温并用H2O(2mL)稀释。将形成的混合物用乙酸乙酯(5mL)萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化得到白色固体状4-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]吗啉-2-甲酰胺(4mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm:9.03(d,2H),8.92(s,1H),7.65(t,1H),6.06(d,1H),5.88(d,1H),5.79(t,1H),4.43-4.58(m,2H),3.94-4.18(m,3H),3.73(td,1H),3.43-3.57(m,1H),3.09-3.20(m,2H),2.98(td,1H),2.79(t,1H),1.58(dd,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:451。
实施例48和49
2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-N-四氢吡喃-4-基-吡啶-4-胺和4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-N-四氢吡喃-4-基-吡啶-2-胺
将6-(4,6-二氟-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(实施例1中步骤7的一个产物,80.0mg,0.235mmol)、四氢-2H-吡喃-4-胺(71.0mg,0.702mmol)和DIPEA(100.0mg,0.774mmol)在NMP(3mL)中的混合物于120℃搅拌加热48小时。将混合物倒入盐水(4mL)中并用DCM(3mL)萃取4次。将合并的有机层依次用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化得到浅黄色固体状的2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-N-四氢吡喃-4-基-吡啶-4-胺(22.1mg)和浅黄色固体状的4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-N-四氢吡喃-4-基-吡啶-2-胺(6.0mg)。
实施例48：2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-N-四氢吡喃-4-基-吡啶-4-胺，1H NMR(400MHz CDCl3)δppm:9.03(d,2H),8.80(s,1H),7.43(t,1H),5.59-5.73(m,2H),5.51(s,1H),4.27-4.40(m,1H),4.10-4.20(m,1H),3.96-4.07(m,2H),3.53(s,4H),3.23(br.s.,2H),2.03(d,2H),1.45-1.59(m,5H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:422。
实施例49：4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-N-四氢吡喃-4-基-吡啶-2-胺，1H NMR(400MHz CDCl3)δppm:9.03(d,2H),8.79(s,1H),7.43(s,1H),5.73-5.82(m,1H),5.59-5.70(m,1H),5.45-5.56(m,1H),4.33-4.47(m,2H),3.94-4.08(m,2H),3.64-3.79(m,1H),3.49-3.60(m,2H),3.37-3.47(m,1H),3.15-3.31(m,2H),1.98-2.10(m,2H),1.56(d,5H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:422。
实施例50
4-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]哌嗪-2-甲酸
步骤1：4-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]哌嗪-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯的制备
将6-(4,6-二氟-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(实施例1中步骤7的一个产物,340mg,1mmol)和碳酸钾(276mg,2mmol)、哌嗪-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(366mg,1.5mmol)在DMSO(15mL)中的混合物于120℃搅拌加热10小时。冷却至室温后，将混合物用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(80mL)萃取。将有机层用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过快速色谱纯化(洗脱剂：DCM/MeOH＝10/1,v:v)得到红色油状4-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]哌嗪-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(282mg)。
步骤2：1-叔丁氧基羰基-4-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]哌嗪-2-甲酸的制备
向4-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]哌嗪-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(282mg,0.5mol)在甲醇(5mL)、THF(2mL)和水(1mL)中的溶液中加入LiOH(84mg,2mol)。将形成的混合物在室温下搅拌过夜然后用2.0M盐酸酸化至pH＝6-7。将混合物用DCM(50mL)萃取两次并将合并的有机层用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩得到1-叔丁氧基羰基-4-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]哌嗪-2-甲酸粗品(275mg)，其不经纯化直接用于下一步骤。
步骤3：4-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]哌嗪-2-甲酸的制备
向1-叔丁氧基羰基-4-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]哌嗪-2-甲酸(275mg,0.5mmol)的DCM(5mL)溶液中在0℃下滴加TFA(1mL)并将形成的混合物室温搅拌4小时。将形成的反应混合物倒入冰水中，然后用NH4OH将pH调至8。将形成的混合物用DCM(50mL)萃取两次并将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化得到白色粉末状4-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]哌嗪-2-甲酸(8mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm:8.93(d,2H),8.79(s,1H),7.55(s,1H),6.06-6.16(m,1H),5.78-5.87(m,1H),5.60-5.72(m,1H),4.39-4.52(m,1H),4.11-4.23(m,1H),3.79-3.92(m,1H),3.58-3.71(m,1H),3.37-3.48(m,1H),3.27-3.36(m,1H),2.95-3.18(m,5H),1.49(d,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:451。
实施例51和52
1-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]哌啶-4-甲酸和1-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]哌啶-4-甲酸
将6-(4,6-二氟-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(实施例1中步骤7的一个产物,100mg,0.29mmol)、六氢异烟酸(114mg,0.88mmol)和K2CO3(122mg,0.88mmol)在NMP(2mL)中的混合物在微波反应器中于170℃加热1小时。将形成的混合物用H2O(10mL)稀释并用DCM(100mL)萃取。将有机层用水(10mL)洗涤。将合并的水层真空浓缩并将残余物通过制备型HPLC纯化得到浅黄色固体状的1-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]哌啶-4-甲酸(30mg)和浅黄色固体状的1-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]哌啶-4-甲酸(30mg)。
实施例51：1-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]哌啶-4-甲酸，1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:9.05(d,2H),8.82(s,1H),7.44(t,1H),5.78(m,2H),5.63(q,1H),4.44(d,1H),4.20(d,2H),3.36-3.51(m,1H),3.16-3.32(m,2H),3.01(t,2H),2.54-2.70(m,1H),2.05(d,2H),1.77-1.85(m,2H),1.58(d,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:450。
实施例52：1-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]哌啶-4-甲酸，1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:9.04(d,2H),8.82(s,1H),7.44(t,1H),5.85(s,1H),5.63-5.78(m,2H),4.33-4.48(m,1H),3.80(d,2H),3.40-3.56(m,1H),3.18-3.36(m,2H),2.96-3.11(m,2H),2.56-2.70(m,1H),2.06(d,2H),1.80-1.91(m,2H),1.57(d,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:450。
实施例53和54
1-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]氮杂环丁烷-3-甲酸和1-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]氮杂环丁烷-3-甲酸
将6-(4,6-二氟-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(实施例1中步骤7的一个产物,100mg,0.29mmol)、氮杂环丁烷-3-甲酸(89mg,0.88mmol)和K2CO3(122mg,0.88mmol)在NMP(1mL)中的混合物在微波反应器中于170℃加热1小时。然后将反应混合物用H2O(10mL)稀释并用DCM(100mL)萃取。将有机层用水(10mL)洗涤。将合并的水层真空浓缩并将残余物通过制备型HPLC纯化得到浅黄色固体状的1-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]氮杂环丁烷-3-甲酸(12.5mg)和浅黄色固体状的1-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]氮杂环丁烷-3-甲酸(33.7mg)。
实施例53：1-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]氮杂环丁烷-3-甲酸，1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm:9.02(d,2H),8.87(s,1H),7.64(t,1H),5.97(dd,1H),5.75(q,1H),5.45(m,1H),4.48-4.60(m,1H),4.04-4.18(m,4H),3.40-3.53(m,2H),3.05-3.23(m,2H),1.52-1.61(m,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:422。
实施例54：1-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]氮杂环丁烷-3-甲酸，1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm:9.02(d,2H),8.87(s,1H),7.64(t,1H),5.69(q,1H),5.63(s,1H),5.38(d,1H),4.41-4.52(m,1H),4.03-4.21(m,4H),3.40-3.64(m,2H),3.05-3.23(m,2H),1.56(d,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:422。
实施例55和56
1-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]哌啶-4-甲酰胺和1-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]哌啶-4-甲酰胺
将6-(4,6-二氟-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(实施例1中步骤7的一个产物,80mg,0.23mmol)、哌啶-4-甲酰胺(90mg,0.71mmol)和K2CO3(98mg,0.71mmol)在NMP(1mL)中的混合物在微波反应器中于170℃加热1小时然后在DCM(80mL)和H2O(20mL)之间进行分配。将有机层分离，然后用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化得到浅黄色固体状的1-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]哌啶-4-甲酰胺(23mg)和浅黄色固体状的1-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]哌啶-4-甲酰胺(42mg)。
实施例55：1-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]哌啶-4-甲酰胺，1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm:9.02(d,2H),8.89(s,1H),7.64(t,1H),5.96(d,1H),5.85(d,1H),5.74(m,1H),4.46-4.56(m,1H),4.36(d,2H),3.41-3.55(m,1H),3.07-3.19(m,2H),2.79-2.94(m,2H),2.41-2.54(m,1H),1.86(d,2H),1.63-1.77(m,2H),1.58(d,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:449。
实施例56：1-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]哌啶-4-甲酰胺，1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm:9.02(d,1H),8.85(s,1H),7.63(t,1H),6.07(s,1H),5.81(s,1H),5.70(q,1H),4.48(dd,1H),3.99(d,2H),3.40-3.56(m,1H),3.05-3.24(m,2H),2.93(t,2H),2.49(m,1H),1.87(d,2H),1.65-1.81(m,2H),1.56(d,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:449。
实施例57和58
6-[4-氟-6-(4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶和6-[6-氟-4-(4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶
将6-(4,6-二氟-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(实施例1中步骤7的一个产物,100mg,0.29mmol)、1-(甲基磺酰基)哌嗪(145mg,0.88mmol)和K2CO3(122mg,0.88mmol)在NMP(2mL)中的混合物在微波反应器中于180℃加热2小时。将混合物用DCM(10mL)稀释并过滤。将滤液真空浓缩并将残余物通过制备型HPLC纯化得到浅黄色固体状的6-[4-氟-6-(4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(28mg)和浅黄色固体状的6-[6-氟-4-(4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(35mg)。
实施例57：6-[4-氟-6-(4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶，1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm:9.03(d,2H),8.90(s,1H),7.65(t,1H),6.05(d,1H),5.91(d,1H),5.72-5.80(m,1H),4.52(d,1H),3.64-3.71(m,4H),3.44-3.60(m,1H),3.27-3.30(m,4H),3.11-3.20(m,2H),2.86(s,3H),1.59(d,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:485。
实施例58：6-[6-氟-4-(4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶，1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm:9.03(d,2H),8.87(s,1H),7.65(t,1H),6.13(s,1H),5.88(s,1H),5.74(q,1H),4.45-4.56(m,1H),3.45-3.56(m,5H),3.34(m,4H),3.08-3.19(m,2H),2.87(s,3H),1.58(d,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:485。
实施例59和60
1-[4-氟-6-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-2-吡啶基]吡咯烷-3-醇和1-[2-氟-6-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-4-吡啶基]吡咯烷-3-醇
步骤1：4-羟基-5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-甲酸苄酯的制备
向2-甲基-4-氧代-哌啶-1,3-二甲酸O1-苄酯O3-乙酯(75.0g,235mmol)在2,2,2-三氟乙醇(750mL)中的溶液中加入2-脒基吡啶盐酸盐(38.9g,247mmol)和K2CO3(97.4g,705mmol)。将混合物于80℃搅拌加热12小时。冷却至室温后，将混合物过滤并将滤液真空浓缩。将残余物通过柱色谱纯化(洗脱剂：DCM/MeOH＝20/1,v:v)得到黄色固体状4-羟基-5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-甲酸苄酯(60.0g)。
步骤2：4-氯-5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-甲酸苄酯的制备
向4-羟基-5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-甲酸苄酯(60.0g,159mmol)的MeCN(500mL)溶液中滴加POCl3(122.2g,797mmol)。将混合物于60℃搅拌加热3小时，然后倒入水中并继续搅拌10分钟。将形成的混合物真空浓缩以除去有机溶剂。将得到的含水混合物用饱和NaHCO3水溶液调节至pH 7-8，然后用乙酸乙酯(300mL)萃取两次。将合并的有机层用盐水(500mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过柱色谱纯化(洗脱剂：DCM/MeOH＝20/1,v:v)得到黄色油状的4-氯-5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-甲酸苄酯(60.0g)。
步骤3：5-甲基-2-(2-吡啶基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备
向4-氯-5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-甲酸苄酯(30.0g,76.2mmol)在EtOH/NH4OH/H2O混合物(600mL/150mL/150mL)中的溶液中加入Pd/C(6.0g,10％wt)。将形成的混合物在H2(30psi)气氛下室温搅拌12小时。以相同的规模平行进行该反应四次。将反应混合物过滤，将合并的滤液真空浓缩。将残余物溶于MeOH(200mL)和DCM(2.0L)，然后用K2CO3(210.6g,152.4mmol)处理。将形成的混合物在室温下搅拌1小时然后过滤。将滤液真空浓缩得到黄色油状的5-甲基-2-(2-吡啶基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(60.0g,粗品)，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤4：6-(4,6-二氟-2-吡啶基)-5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备
将5-甲基-2-(2-吡啶基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(1.5g,6.6mmol)、2,4,6-三氟吡啶(1.1g,8.0mmol)和DIPEA(2.6g,19.8mmol)在NMP(15mL)中的混合物在微波反应器中于150℃搅拌加热1小时。将形成的混合物在H2O(40mL)和DCM(40mL)之间进行分配。将水层用DCM(100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化得到黄色固体状6-(4,6-二氟-2-吡啶基)-5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(400mg)。
步骤5：1-[4-氟-6-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-2-吡啶基]吡咯烷-3-醇和1-[2-氟-6-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-4-吡啶基]吡咯烷-3-醇的制备
将6-(4,6-二氟-2-吡啶基)-5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(100mg,0.295mmol)、3-吡咯烷醇(77mg,0.884mmol)和K2CO3(122mg,0.884mmol)在DMA(2mL)中的混合物在微波反应器中于110℃加热1.5小时。将混合物过滤并将滤液在乙酸乙酯(200mL)和盐水(200mL)直接进行分配。将有机层用盐水(200mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化得到黄色固体状的1-[4-氟-6-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-2-吡啶基]吡咯烷-3-醇(12mg)和黄色固体状的1-[2-氟-6-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-4-吡啶基]吡咯烷-3-醇(5mg)。
实施例59：1-[4-氟-6-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-2-吡啶基]吡咯烷-3-醇，1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:8.85(d,1H),8.71(s,1H),8.50(d,1H),7.83-7.90(m,1H),7.36-7.43(m,1H),5.75(d,1H),5.66(br d,1H),5.49(d,1H),4.62(br s,1H),4.44(br d,1H),3.52-3.70(m,4H),3.38-3.47(m,1H),3.10-3.23(m,2H),2.03-2.22(m,2H),1.57(br s,3H)。MS实测值(ESI)[(M+H)+]:407。
实施例60：1-[2-氟-6-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-4-吡啶基]吡咯烷-3-醇，1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:8.85(d,1H),8.71(s,1H),8.50(d,1H),7.87(t,1H),7.38-7.43(m,1H),5.67(br d,1H),5.55(s,1H),5.48(s,1H),4.65(br s,1H),4.39(br d,1H),3.53-3.60(m,2H),3.41-3.51(m,2H),3.33(br d,1H),3.14-3.25(m,2H),2.07-2.21(m,2H),1.54-1.56(d,3H)。MS实测值(ESI)[(M+H)+]:407。
实施例61和62
1-[4-氟-6-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-2-吡啶基]吡咯烷-3-甲酰胺和1-[2-氟-6-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-4-吡啶基]吡咯烷-3-甲酰胺
将6-(4,6-二氟-2-吡啶基)-5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(实施例59中步骤4的产物,100mg,0.295mmol)、吡咯烷-3-甲酰胺盐酸盐(133mg,0.884mmol)和K2CO3(244mg,1.768mmol)在NMP(3mL)中的混合物于130℃搅拌加热16小时。冷却至室温后，将混合物过滤并将滤液在乙酸乙酯(200mL)和盐水(200mL)之间进行分配。将有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化得到白色固体状的1-[4-氟-6-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-2-吡啶基]吡咯烷-3-甲酰胺(9mg)和白色固体状的1-[2-氟-6-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-4-吡啶基]吡咯烷-3-甲酰胺(20mg)。
实施例61：1-[4-氟-6-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-2-吡啶基]吡咯烷-3-甲酰胺，1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:8.85(d,1H),8.71(s,1H),8.50(d,1H),7.84-7.90(m,1H),7.41(dd,1H),5.76(d,1H),5.56-5.68(m,2H),5.49(brd,2H),4.45(br d,1H),3.74-3.82(m,1H),3.60-3.73(m,2H),3.38-3.51(m,2H),3.03-3.22(m,3H),2.26-2.34(m,2H),1.55(d,3H)。MS实测值(ESI)[(M+H)+]:434。
实施例62：1-[2-氟-6-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-4-吡啶基]吡咯烷-3-甲酰胺，1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:8.85(d,1H),8.71(s,1H),8.50(d,1H),7.87(td,1H),7.37-7.44(m,1H),5.65(br d,1H),5.46-5.59(m,4H),4.40(br d,1H),3.59-3.65(m,2H),3.52-3.58(m,1H),3.38-3.49(m,2H),3.09-3.29(m,3H),2.29-2.37(m,2H),1.53-1.56(d,3H)。MS实测值(ESI)[(M+H)+]:434。
实施例63和64
1-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]-N-甲基磺酰基-氮杂环丁烷-3-甲酰胺和1-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]-N-甲基磺酰基-氮杂环丁烷-3-甲酰胺
步骤1：3-(甲基磺酰基氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯的制备
将1-苄氧基羰基氮杂环丁烷-3-甲酸(500mg,2.13mmol)和CDI(414mg,2.55mmol)在DMF(5mL)中的混合物于65℃搅拌加热1小时。将形成的混合物冷却至0℃，然后向冷却的混合物中加入NaH(510mg,12.7mmol)和甲磺酰胺(607mg,6.38mmol)在DMF(5mL)中的混合物。将形成的混合物升温至室温并搅拌1小时，然后用甲酸中和并用乙酸乙酯(200mL)萃取。将有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到无色油状的3-(甲基磺酰基氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯(900mg,粗品)，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤2：N-甲基磺酰基氮杂环丁烷-3-甲酰胺的制备
向3-(甲基磺酰基氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯(900mg,粗品)的MeOH(15mL)溶液中加入Pd/C(100mg,10％wt)。将形成的混合物在H2气氛(H2气囊)下室温搅拌12小时然后过滤。将滤饼依次用MeOH(20mL)和H2O(30mL)洗涤。将滤液真空浓缩得到白色固体状N-甲基磺酰基氮杂环丁烷-3-甲酰胺(200mg)，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤3：1-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]-N-甲基磺酰基-氮杂环丁烷-3-甲酰胺和1-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]-N-甲基磺酰基-氮杂环丁烷-3-甲酰胺的制备
将6-(4,6-二氟-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(实施例1中步骤7的一个产物,100mg,0.29mmol)、K2CO3(122mg,0.88mmol)和N-甲基磺酰基氮杂环丁烷-3-甲酰胺(63mg,0.35mmol)在NMP(1mL)中的混合物在微波反应器中于150℃加热1小时。将形成的混合物用H2O(20mL)稀释并用乙酸乙酯(80mL)萃取。将有机层用水(20mL)洗涤并将合并的水层真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化得到紫色固体状的1-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]-N-甲基磺酰基-氮杂环丁烷-3-甲酰胺(17.2mg)和浅黄色固体状的1-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]-N-甲基磺酰基-氮杂环丁烷-3-甲酰胺(56.7mg)。
实施例63：1-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]-N-甲基磺酰基-氮杂环丁烷-3-甲酰胺，1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm:9.03(d,1H),8.87(s,1H),7.64(t,1H),5.99(m,1H),5.75(q,1H),5.48(m,1H),4.50-4.63(m,1H),4.05-4.17(m,4H),3.39-3.58(m,2H),3.20(s,3H),3.06-3.17(m,2H),1.57(d,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:499。
实施例64：1-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]-N-甲基磺酰基-氮杂环丁烷-3-甲酰胺，1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm:9.02(d,2H),8.86(s,1H),7.64(t,1H),5.69(q,1H),5.63(s,1H),5.38(d,1H),4.46(dd,1H),4.04-4.20(m,4H),3.54-3.66(m,1H),3.39-3.51(m,1H),3.27(s,3H),3.05-3.22(m,2H),1.56(d,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:499。
实施例65和66
1-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]-N-甲基磺酰基-哌啶-4-甲酰胺和1-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]-N-甲基磺酰基-哌啶-4-甲酰胺
步骤1：4-(甲基磺酰基氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸苄酯的制备
向1-苄氧基羰基哌啶-4-甲酸(5.0g,19.0mmol)的DMF(30mL)溶液中加入CDI(9.24g,57.0mmol)。将形成的混合物于65℃搅拌加热1小时然后冷却至0℃。向冷却的混合物中缓慢加入NaH(3.8g,95.0mmol)和甲磺酰胺(10.8g,114.0mmol)在DMF(30mL)中的混合物。将形成的混合物在室温下搅拌12小时然后在乙酸乙酯(500mL)和H2O(100mL)之间进行分配。将分离的有机层用盐水(100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过柱色谱纯化(洗脱剂：DCM/MeOH＝20/1,v:v)得到黄色固体状4-(甲基磺酰基氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸苄酯(6.0g)。
步骤2：N-甲基磺酰基哌啶-4-甲酰胺的制备
向4-(甲基磺酰基氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸苄酯(1.0g,2.94mmol)的MeOH(15mL)溶液中加入Pd/C(100mg,10％wt)。将混合物在H2气氛(H2气囊)下室温搅拌12小时然后过滤。将滤饼依次用MeOH(20mL)和H2O(30mL)洗涤。将水溶液真空浓缩得到白色固体状N-甲基磺酰基哌啶-4-甲酰胺(400mg)，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤3：1-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]-N-甲基磺酰基-哌啶-4-甲酰胺和1-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]-N-甲基磺酰基-哌啶-4-甲酰胺的制备
将6-(4,6-二氟-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(实施例1中步骤7的一个产物,100mg,0.059mmol)、K2CO3(122mg,0.88mmol)和N-甲基磺酰基哌啶-4-甲酰胺(73mg,0.35mmol)在NMP(0.5mL)中的混合物在微波反应器中于150℃加热1小时。将形成的混合物在乙酸乙酯(80mL)和H2O(20mL)之间进行分配。将分离的有机层用水(20mL)洗涤。将合并的水层真空浓缩并将残余物通过制备型HPLC纯化得到浅黄色固体状的1-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]-N-甲基磺酰基-哌啶-4-甲酰胺(12mg)和浅黄色固体状的1-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]-N-甲基磺酰基-哌啶-4-甲酰胺(42mg)。
实施例65：1-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]-N-甲基磺酰基-哌啶-4-甲酰胺，1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm:9.02(d,1H),8.88(s,1H),7.64(t,1H),5.97(d,1H),5.85(d,1H),5.74(d,1H),4.50(d,1H),4.33(d,2H),3.42-3.54(m,1H),3.21(s,3H),3.07-3.18(m,1H),2.81-2.96(m,1H),2.52(t,1H),1.83-1.94(m,2H),1.69(m,2H),1.58(d,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:527。
实施例66：1-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]-N-甲基磺酰基-哌啶-4-甲酰胺，1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm:9.05(d,2H),8.89(s,1H),7.66(t,1H),6.10(s,1H),5.84(s,1H),5.74(q,1H),4.44-4.57(m,1H),3.99(d,2H),3.43-3.58(m,1H),3.24(s,3H),3.09-3.21(m,2H),2.92-3.04(m,2H),2.55(m,1H),1.93(d,2H),1.69-1.85(m,2H),1.59(d,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:527。
实施例67和68
1-[4-氟-6-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-2-吡啶基]吡咯烷-3-甲酸和1-[2-氟-6-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-4-吡啶基]吡咯烷-3-甲酸
将6-(4,6-二氟-2-吡啶基)-5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(实施例59中步骤4的产物,100mg,0.3mmol)、吡咯烷-3-甲酸甲酯(116mg,0.9mmol)和K2CO3(124mg,0.9mmol)在NMP(1mL)中的混合物于120℃搅拌加热12小时。冷却至室温后，将混合物过滤并将滤液真空浓缩。将残余物溶于MeOH(1mL)，然后与NaOH(63mg,1.56mmol)的H2O(1mL)溶液一起于30℃搅拌12小时。用1M HCl水溶液酸化至pH＝7后，将形成的混合物真空浓缩并将残余物通过制备型HPLC纯化得到白色固体状的1-[4-氟-6-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-2-吡啶基]吡咯烷-3-甲酸(10mg)和白色固体状的1-[2-氟-6-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-4-吡啶基]吡咯烷-3-甲酸(11mg)。
实施例67：1-[4-氟-6-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-2-吡啶基]吡咯烷-3-甲酸，1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm:8.71-8.81(m,2H)8.52(br d,1H)8.00(br t,1H)7.49-7.60(m,1H)7.49-7.60(m,1H)5.85-6.06(m,1H)5.78(br dd,1H)5.57(br dd,1H)4.24-4.75(m,2H)3.38-3.60(m,3H)2.96-3.22(m,2H)2.22-2.40(m,1H)2.02-2.17(m,3H)1.49-1.62(m,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:435。
实施例68：1-[2-氟-6-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-4-吡啶基]吡咯烷-3-甲酸，1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm:8.79(s,1H)8.73(brd,1H)8.52(d,1H)8.00(t,1H)7.54(dd,1H)5.72(s,1H)5.54-5.66(m,1H)5.50(br s,1H)4.43(br dd,1H)4.09-4.21(m,1H)3.59(br s,1H)3.35-3.52(m,2H)3.01-3.17(m,2H)2.26-2.43(m,1H)2.08-2.22(m,2H)2.01-2.07(m,1H)1.55(dd,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:435。
实施例69和70
1-[4-[2-氟-6-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-4-吡啶基]哌嗪-1-基]乙酮和1-[4-[4-氟-6-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-2-吡啶基]哌嗪-1-基]乙酮
将6-(4,6-二氟-2-吡啶基)-5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(实施例59中步骤4的产物,136mg,0.4mmol)、1-(哌嗪-1-基)乙酮(154mg,1.2mmol)和K2CO3(166mg,1.2mmol)在DMA(1mL)中的混合物于110℃搅拌加热20小时。冷却至室温后，将反应混合物过滤并将滤液通过制备型HPLC纯化得到黄色粉末状的1-[4-[2-氟-6-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-4-吡啶基]哌嗪-1-基]乙酮(60mg)和黄色粉末状的1-[4-[4-氟-6-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-2-吡啶基]哌嗪-1-基]乙酮(17mg)。
实施例69：1-[4-[2-氟-6-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-4-吡啶基]哌嗪-1-基]乙酮，1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:8.83(dd,1H),8.70(s,1H),8.49(d,1H),7.85(dt,1H),7.39(ddd,1H),5.82(s,1H),5.69(d,1H),5.63(q,1H),4.42-4.32(m,1H),3.81-3.71(m,2H),3.67-3.58(m,2H),3.53-3.31(m,5H),3.28-3.11(m,2H),2.14(s,3H),1.55(d,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:448。
实施例70：1-[4-[4-氟-6-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-2-吡啶基]哌嗪-1-基]乙酮，1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:8.85(dd,1H),8.72(s,1H),8.51(d,1H),7.87(dt,1H),7.41(ddd,1H),5.86(dd,1H),5.74(dd,1H),5.57(q,1H),4.47-4.37(m,1H),3.76(dd,2H),3.67-3.57(m,4H),3.53-3.41(m,3H),3.23-3.16(m,2H),2.17(s,3H),1.57(d,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:448。
实施例71和72
6-[6-氟-4-(4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)-2-吡啶基]-5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶和6-[4-氟-6-(4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)-2-吡啶基]-5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶
将6-(4,6-二氟-2-吡啶基)-5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(实施例59中步骤4的产物,136mg,0.4mmol)、1-(甲基磺酰基)哌嗪(197mg,1.2mmol)和K2CO3(166mg,1.2mmol)在DMA(1mL)中的混合物于110℃搅拌加热20小时。冷却至室温后，将反应混合物过滤并将滤液通过制备型HPLC纯化得到黄色粉末状的6-[6-氟-4-(4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)-2-吡啶基]-5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(65mg)和黄色粉末状的6-[4-氟-6-(4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)-2-吡啶基]-5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(13mg)。
实施例71：6-[6-氟-4-(4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)-2-吡啶基]-5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶，1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:8.88-8.82(m,1H),8.72(s,1H),8.50(d,1H),7.87(dt,1H),7.41(ddd,1H),5.85(s,1H),5.73(d,1H),5.65(q,1H),4.42-4.33(m,1H),3.54-3.44(m,5H),3.40-3.34(m,4H),3.24-3.17(m,2H),2.84(s,3H),1.57(d,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:484。
实施例72：6-[4-氟-6-(4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)-2-吡啶基]-5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶，1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:8.86(dd,1H),8.73(s,1H),8.52(d,1H),7.88(dt,1H),7.42(ddd,1H),5.88(dd,1H),5.76(dd,1H),5.56(q,1H),4.48-4.38(m,1H),3.72-3.64(m,4H),3.52-3.42(m,1H),3.35(t,4H),3.24-3.17(m,2H),2.83(s,3H),1.58(d,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:484。
实施例73和74
1-[2-氟-6-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-4-吡啶基]哌啶-4-甲酰胺和1-[4-氟-6-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-2-吡啶基]哌啶-4-甲酰胺
将6-(4,6-二氟-2-吡啶基)-5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(实施例59中步骤4的产物,136mg,0.4mmol)、哌啶-4-甲酰胺(154mg,1.2mmol)和K2CO3(166mg,1.2mmol)在DMA(1mL)中的混合物于110℃搅拌加热20小时。冷却至室温后，将反应混合物过滤并将滤液通过制备型HPLC纯化得到黄色粉末状的1-[2-氟-6-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-4-吡啶基]哌啶-4-甲酰胺(65mg)和黄色粉末状的1-[4-氟-6-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-2-吡啶基]哌啶-4-甲酰胺(25mg)。
实施例73：1-[2-氟-6-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-4-吡啶基]哌啶-4-甲酰胺，1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:8.86-8.82(m,1H),8.72(s,1H),8.50(d,1H),7.86(dt,1H),7.40(ddd,1H),5.87(s,1H),5.81(br s,1H),5.74(s,1H),5.70-5.60(m,2H),4.44-4.33(m,1H),3.85(dd,1H),3.68(br d,1H),3.52-3.40(m,1H),3.28-3.12(m,3H),3.08-2.98(m,1H),2.57-2.43(m,1H),2.09-1.99(m,1H),1.90-1.61(m,3H),1.55(d,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:448。
实施例74：1-[4-氟-6-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-2-吡啶基]哌啶-4-甲酰胺，1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:8.89-8.83(m,1H),8.72(s,1H),8.51(d,1H),7.87(dt,1H),7.41(ddd,1H),5.78(ddd,2H),5.62-5.38(m,3H),4.48-4.38(m,1H),4.32(br d,2H),3.49-3.41(m,1H),3.28-3.11(m,2H),2.98-2.87(m,2H),2.43(tt,1H),1.98(br d,2H),1.78(dq,2H),1.57(d,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:448。
实施例75和76
1-[2-氟-6-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-4-吡啶基]哌啶-3-甲酰胺和1-[4-氟-6-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-2-吡啶基]哌啶-3-甲酰胺
将6-(4,6-二氟-2-吡啶基)-5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(实施例59中步骤4的产物,136mg,0.4mmol)、哌啶-3-甲酰胺(154mg,1.2mmol)和K2CO3(166mg,1.2mmol)在DMA(1mL)中的混合物于110℃加热20小时。冷却至室温后，将反应混合物过滤并将滤液通过制备型HPLC纯化得到黄色粉末状的1-[2-氟-6-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-4-吡啶基]哌啶-3-甲酰胺(57mg)和黄色粉末状的1-[4-氟-6-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-2-吡啶基]哌啶-3-甲酰胺(18mg)。
实施例75：1-[2-氟-6-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-4-吡啶基]哌啶-3-甲酰胺，1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:8.84(d,1H),8.71(s,1H),8.50(d,1H),7.87(dt,1H),7.44-7.37(m,1H),5.84(s,1H),5.72(s,1H),5.68-5.56(m,3H),4.44-4.30(m,1H),3.88(br d,2H),3.53-3.41(m,1H),3.29-3.11(m,2H),3.02-2.89(m,2H),2.42(tt,1H),1.98(br d,2H),1.89-1.73(m,2H),1.55(d,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:448。
实施例76：1-[4-氟-6-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-2-吡啶基]哌啶-3-甲酰胺，1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:8.90-8.81(m,1H),8.72(s,1H),8.51(dd,1H),7.88(dt,1H),7.41(ddd,1H),6.33-6.14(m,1H),5.87-5.74(m,2H),5.64-5.39(m,2H),4.47-4.35(m,1H),3.98-3.86(m,1H),3.82-3.61(m,2H),3.54-3.41(m,1H),3.33-3.12(m,3H),2.55(br dd,1H),2.10-1.88(m,2H),1.82-1.63(m,2H),1.57(dd,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:448。
实施例77和78
N-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]苯磺酰胺和N-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]苯磺酰胺
向6-(4,6-二氟-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(实施例1中步骤7的一个产物,200mg,588μmol)在NMP(4mL)中的溶液中加入苯磺酰胺(102mg,646μmol)和碳酸钾(162mg,1.18mmol)。将反应混合物在微波反应器中于150℃加热4小时。将反应混合物过滤并将滤液通过制备型HPLC纯化得到浅黄色固体状的N-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]苯磺酰胺(102mg)和浅黄色固体状的N-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]苯磺酰胺(10mg)。
实施例77：N-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]苯磺酰胺，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.99(d,2H),8.78(s,1H),8.00-7.90(m,2H),7.69-7.60(m,4H),6.37-6.30(m,1H),6.01-5.92(m,1H),5.37-5.24(m,1H),4.35-4.21(m,1H),3.32-3.23(m,1H),2.92-2.76(m,2H),1.35(d,3H).[(M+H)+]:478。
实施例78：N-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]苯磺酰胺，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.99(d,2H),8.96(s,1H),7.95-7.90(m,2H),7.71-7.56(m,4H),6.37(s,1H),6.00(s,1H),5.50-5.39(m,1H),4.27-4.17(m,1H),3.49-3.37(m,1H),3.02-2.95(m,2H),1.45(d,3H).[(M+H)+]:478。
实施例79和80
N-(2,2-二氟乙基)-2-氟-6-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]吡啶-2-胺和N-(2,2-二氟乙基)-4-氟-6-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]吡啶-2-胺
将6-(4,6-二氟-2-吡啶基)-5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(实施例59中步骤4的产物,130mg,383μmol)、2,2-二氟乙胺(93.2mg,1.15mmol)和K2CO3(159mg,1.15mmol)在NMP(5mL)中的混合物于100℃搅拌加热过夜。将形成的混合物过滤并将滤液通过制备型HPLC纯化得到浅黄色固体状的N-(2,2-二氟乙基)-2-氟-6-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]吡啶-2-胺(10mg)和浅黄色固体状的N-(2,2-二氟乙基)-4-氟-6-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]吡啶-2-胺(10mg)。
实施例79：N-(2,2-二氟乙基)-2-氟-6-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]吡啶-2-胺，1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:1.55(d,3H),3.09-3.27(m,2H),3.40-3.50(m,1H),3.52-3.65(m,2H),4.29-4.38(m,1H),4.46(br s,1H),5.55(d,1H),5.61(q,1H),5.70(s,1H),5.76-6.08(m,1H),7.42(dd,1H),7.88(td,1H),8.49(d,1H),8.70(s,1H),8.80-8.87(m,1H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:401。
实施例80：N-(2,2-二氟乙基)-4-氟-6-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]吡啶-2-胺，1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:1.55(d,3H),3.11-3.25(m,2H),3.37-3.49(m,1H),3.69-3.83(m,2H),4.32-4.44(m,1H),4.51-4.64(m,1H),5.50-5.62(m,2H),5.76-6.13(m,2H),7.36-7.45(m,1H),7.82-7.92(m,1H),8.46-8.54(m,1H),8.70(s,1H),8.80-8.88(m,1H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:401。
实施例81和82
1-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]氮杂环丁烷-3-甲酰胺和1-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]氮杂环丁烷-3-甲酰胺
步骤1：3-氨基甲酰基氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯的制备
向1-苄氧基羰基氮杂环丁烷-3-甲酸(1.5g,6.38mmol)的DMF(20mL)溶液中加入NH4Cl(3.41g,63.8mmol)、DIPEA(4.12g,31.9mmol)和HATU(3.64g,9.56mmol)。将混合物在室温下搅拌12小时然后用H2O(20mL)稀释。将形成的混合物用乙酸乙酯(80mL)萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物悬浮在MeOH(30mL)中并过滤。将滤液真空浓缩得到黄色固体状3-氨基甲酰基氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯(700mg,粗品)，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤2：氮杂环丁烷-3-甲酰胺的制备
向3-氨基甲酰基氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯(500mg,2.13mmol)的MeOH(10mL)溶液中加入Pd/C(100mg,10％wt)。将混合物在H2气氛(H2气囊)下室温搅拌12小时然后过滤。将滤液真空浓缩得到黄色油状的氮杂环丁烷-3-甲酰胺(150mg,粗品)，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤3：1-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]氮杂环丁烷-3-甲酰胺和1-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]氮杂环丁烷-3-甲酰胺的制备
将6-(4,6-二氟-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(实施例1中步骤7的一个产物,80mg,0.23mmol)、K2CO3(98mg,0.71mmol)和氮杂环丁烷-3-甲酰胺(35mg,0.35mmol)在NMP(1mL)中的混合物在微波反应器中于150℃加热1小时。将形成的混合物在乙酸乙酯(10mL)和H2O(5mL)之间进行分配。将分离的有机层真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化得到橙色固体状的1-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]氮杂环丁烷-3-甲酰胺(15mg)和橙色固体状的1-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]氮杂环丁烷-3-甲酰胺(43mg)。
实施例81：1-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]氮杂环丁烷-3-甲酰胺，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.99(d,2H),8.88(s,1H),7.64(t,1H),7.47(br.s.,1H),6.95-7.08(br.s.,1H),6.07(d,1H),5.61-5.75(m,1H),5.51(d1H),4.52(d,1H),4.02(t,2H),3.88-3.96(m,2H),3.31-3.41(m,2H),2.95-3.11(m,2H),1.49(d,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:421。
实施例82：1-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]氮杂环丁烷-3-甲酰胺，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.99(d,1H),8.91(s,1H),7.64(t,1H),7.51(br.s.,1H),7.06(br.s.,1H),5.57-5.73(m,2H),5.40(s,1H),4.40(dd,1H),4.03(m,2H),3.87-3.97(m,2H),3.33-3.46(m,2H),2.92-3.12(m,2H),1.47(d,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:421。
实施例83和84
6-[6-氟-4-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)-2-吡啶基]-5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶和6-[4-氟-6-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)-2-吡啶基]-5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶
将6-(4,6-二氟-2-吡啶基)-5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(实施例59中步骤4的产物,170mg,0.5mmol)、K2CO3(207mg,1.5mmol)和3-甲氧基吡咯烷盐酸盐(137mg,1.0mmol)在NMP(5mL)中的混合物于110℃搅拌加热15小时。将形成的混合物倒入水(20mL)中并用DCM(50mL)萃取两次。将有机层合并并用盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化得到黄色粉末状的6-[6-氟-4-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)-2-吡啶基]-5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(23mg)和黄色粉末状的6-[4-氟-6-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)-2-吡啶基]-5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(10mg)。
实施例83：6-[6-氟-4-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)-2-吡啶基]-5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶，1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:8.81-8.91(m,1H),8.67-8.75(m,1H),8.43-8.54(m,1H),7.80-7.96(m,1H),7.38-7.47(m,1H),5.61-5.73(m,1H),5.51-5.57(m,1H),5.43-5.50(m,1H),4.35-4.46(m,1H),4.08-4.16(m,1H),3.41-3.53(m,5H),3.39(d,3H),3.10-3.30(m,2H),2.17-2.26(m,1H),2.02-2.14(m,1H),1.47-1.59(m,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:421。
实施例84：6-[4-氟-6-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)-2-吡啶基]-5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶，1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:8.71-8.82(m,1H),8.62(s,1H),8.37-8.46(m,1H),7.73-7.84(m,1H),7.28-7.36(m,1H),5.62-5.70(m,1H),5.53-5.61(m,1H),5.36-5.44(m,1H),4.31-4.41(m,1H),3.97-4.05(m,1H),3.51(d,2H),3.40-3.47(m,2H),3.33-3.39(m,1H),3.31(d,3H),3.00-3.18(m,2H),1.96-2.12(m,2H),1.47(d,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:421。
实施例85和86
1-[4-氟-6-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-2-吡啶基]-N-甲基磺酰基-吡咯烷-3-甲酰胺和1-[2-氟-6-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-4-吡啶基]-N-甲基磺酰基-吡咯烷-3-甲酰胺
步骤1：3-(甲基磺酰基氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸苄酯的制备
向1-苄氧基羰基吡咯烷-3-甲酸(2.0g,8.02mmol)的DCM(20mL)溶液中加入N,N'-二环己基碳二亚胺(2.48g,12.03mmol)的DCM(5mL)溶液，然后加入甲磺酰胺(763mg,8.02mmol)和4-二甲基氨基吡啶(980mg,8.02mmol)。将混合物在室温下搅拌16小时然后过滤。将滤液真空浓缩。将残余物通过柱色谱纯化(洗脱剂：DCM/MeOH＝40/1,v:v)得到白色固体状3-(甲基磺酰基氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸苄酯(2.2g)。
步骤2：N-甲基磺酰基吡咯烷-3-甲酰胺的制备
向3-(甲基磺酰基氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸苄酯(2.2g,6.74mmol)的MeOH(20mL)溶液中加入Pd/C(400mg,10％wt)。将混合物在H2气氛(H2气囊)下室温搅拌16小时。然后将混合物过滤并将滤液真空浓缩得到白色固体状N-甲基磺酰基吡咯烷-3-甲酰胺(1.3g,粗品)。
步骤3：1-[4-氟-6-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-2-吡啶基]-N-甲基磺酰基-吡咯烷-3-甲酰胺和1-[2-氟-6-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-4-吡啶基]-N-甲基磺酰基-吡咯烷-3-甲酰胺的制备
将6-(4,6-二氟-2-吡啶基)-5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(实施例59中步骤4的产物,100mg,0.295mmol)、K2CO3(122mg,0.884mmol)和N-甲基磺酰基吡咯烷-3-甲酰胺(170mg,0.884mmol)在NMP(3mL)中的混合物在微波反应器中于150℃加热1小时。将形成的混合物过滤并将滤液在乙酸乙酯(200mL)和盐水(100mL)之间进行分配。将分离的有机层用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化得到白色固体状的1-[4-氟-6-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-2-吡啶基]-N-甲基磺酰基-吡咯烷-3-甲酰胺(3mg)和白色固体状的1-[2-氟-6-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-4-吡啶基]-N-甲基磺酰基-吡咯烷-3-甲酰胺(8mg)。
实施例85：1-[4-氟-6-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-2-吡啶基]-N-甲基磺酰基-吡咯烷-3-甲酰胺，1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm:8.80(s,1H),8.72(br d,1H),8.51(d,1H),7.99(td,1H),7.50-7.55(m,1H),5.88(d,1H),5.73(q,1H),5.49(d,1H),4.64(s,1H),4.53(br d,1H),3.70(br s,1H),3.53-3.64(m,2H),3.37-3.49(m,2H),3.04-3.15(m,5H),2.22(q,2H),1.56(d,3H)。MS实测值(ESI)[(M+H)+]:512。
实施例86：1-[2-氟-6-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-4-吡啶基]-N-甲基磺酰基-吡咯烷-3-甲酰胺，1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm:8.81(s,1H),8.72(d,1H),8.52(d,1H),7.99(td,1H),7.50-7.56(m,1H),5.72(s,1H),5.63(br d,1H),5.51(s,1H),4.64(s,1H),4.40-4.51(m,1H),3.33-3.59(m,5H),3.04-3.22(m,5H),2.25(q,2H),1.55(d,3H)。MS实测值(ESI)[(M+H)+]:512。
实施例87
6-[6-氟-4-[4-(2-甲氧基乙基磺酰基)哌嗪-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶
步骤1：4-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
将6-(4,6-二氟-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(实施例1中步骤7的一个产物,300mg,881μmol)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(330mg,1.76mmol)在DMSO(3mL)和DIPEA(3mL)中的混合物于130℃搅拌加热20小时。将反应混合物冷却至室温并真空浓缩。将残余物通过柱色谱纯化(洗脱剂：DCM/MeOH＝20/1,v:v)得到黄色固体状4-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.4g)。
步骤2：6-[6-氟-4-[4-(2-甲氧基乙基磺酰基)哌嗪-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备
向4-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.4g)的MeOH(5mL)溶液中加入HCl的MeOH溶液(10％)(5mL)。将反应液于室温下搅拌18小时并真空浓缩。将残余物溶于DCM(10mL)并冷却至0℃。向溶液中依次加入三乙胺(0.55mL)和2-甲氧基乙磺酰氯(162.8mg)。将形成的混合物缓慢升温至室温并在室温下搅拌2小时。将反应混合物真空浓缩并将残余物通过制备型HPLC纯化得到浅黄色固体状6-[6-氟-4-[4-(2-甲氧基乙基磺酰基)哌嗪-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(31mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.99(d,2H),8.90(s,1H),7.63(t,1H),6.16(s,1H),5.93(s,1H),5.75-5.66(m,1H),4.52-4.43(m,1H),3.66(t,2H),3.51-3.44(m,4H),3.46-3.40(m,1H),3.37(t,2H),3.29-3.20(m,7H),3.12-2.94(m,2H),1.49(d,3H)。MS实测值(ESI)[(M+H)+]:529。
实施例88和89
N-[1-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]-4-哌啶基]甲磺酰胺和N-[1-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]-4-哌啶基]甲磺酰胺
步骤1：N-[1-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]-4-哌啶基]氨基甲酸叔丁酯和N-[1-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]-4-哌啶基]氨基甲酸叔丁酯的制备
向6-(4,6-二氟-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(实施例1中步骤7的一个产物,300mg,881μmol)在DMSO(3mL)和DIPEA(3mL)中的溶液中加入哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(353mg,1.76mmol)并将形成的混合物于130℃搅拌加热20小时。将形成的混合物冷却至室温并真空浓缩。将残余物通过柱色谱纯化(洗脱剂：DCM/MeOH＝20/1,v:v)得到黄色固体状的N-[1-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]-4-哌啶基]氨基甲酸叔丁酯和N-[1-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]-4-哌啶基]氨基甲酸叔丁酯的混合物(0.42g)。
步骤2：N-[1-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]-4-哌啶基]甲磺酰胺和N-[1-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]-4-哌啶基]甲磺酰胺的制备
向N-[1-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]-4-哌啶基]氨基甲酸叔丁酯和N-[1-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]-4-哌啶基]氨基甲酸叔丁酯(0.42g)的DCM(5mL)溶液中加入TFA(5mL)。将反应液室温搅拌18小时并真空浓缩。将残余物溶于DCM(10mL)并冷却至0℃。向冷却的溶液中依次加入三乙胺(0.56mL)和甲磺酸酐(140.4mg)。缓慢升温至室温并搅拌2小时后，将形成的反应混合物真空浓缩并将残余物通过制备型HPLC纯化得到浅黄色固体状的N-[1-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]-4-哌啶基]甲磺酰胺(64mg)和浅黄色固体状的N-[1-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]-4-哌啶基]甲磺酰胺(14mg)。
实施例88:N-[1-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]-4-哌啶基]甲磺酰胺，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.99(d,2H),8.90(s,1H),7.64(t,1H),7.11(d,1H),6.10(s,1H),5.88(s,1H),5.75-5.66(m,1H),4.54-4.42(m,1H),3.89-3.83(m,2H),3.48-3.36(m,2H),3.09-2.97(m,3H),2.95(s,3H),1.91-1.83(m,2H),1.48(d,3H),1.46-1.37(m,2H)。MS实测值(ESI)[(M+H)+]:499。
实施例89:N-[1-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]-4-哌啶基]甲磺酰胺，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.99(d,2H),8.90(s,1H),7.63(t,1H),7.08(d,1H),6.10-6.02(m,1H),6.00-5.93(m,1H),5.73-5.63(m,1H),4.51-4.40(m,1H),4.23-4.10(m,2H),3.47-3.38(m,2H),3.07-2.97(m,3H),2.94(s,3H),1.93-1.83(m,2H),1.50(d,3H),1.47-1.38(m,2H)。MS实测值(ESI)[(M+H)+]:499。
实施例90和91
6-[4-(4-乙基磺酰基哌嗪-1-基)-6-氟-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶和6-[6-(4-乙基磺酰基哌嗪-1-基)-4-氟-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶
步骤1：4-乙基磺酰基哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
向哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.5g,8.05mmol)和三乙胺(2.18g,3mL,21.5mmol)的DCM(10mL)溶液中在0℃下加入乙磺酰氯(1.04g,8.05mmol)。升温至室温并搅拌2小时后，将形成的反应混合物用H2O(40mL)稀释并用乙酸乙酯(50mL)萃取三次。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到棕色油状4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯粗品(2.3g)，其不经任何进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤2：1-乙基磺酰基哌嗪的制备
向4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯粗品(2.3g,8.26mmol)的DCM(10mL)溶液中加入TFA(5mL)并将该混合物在室温下搅拌2小时。然后将形成的混合物真空浓缩得到棕色油状的1-(乙基磺酰基)-哌嗪粗品(1.5g)，其不经任何进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤3：6-[4-(4-乙基磺酰基哌嗪-1-基)-6-氟-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶和6-[6-(4-乙基磺酰基哌嗪-1-基)-4-氟-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备
将6-(4,6-二氟-2-吡啶基)-5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(实施例1中步骤7的一个产物,150mg,441μmol)和1-(乙基磺酰基)哌嗪(236mg,1.32mmol)在DMSO(3mL)和DIPEA(5mL)中的混合物于150℃搅拌加热过夜。将形成的混合物用H2O(40mL)稀释并用乙酸乙酯(50mL)萃取三次。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化得到浅黄色固体状的6-[4-(4-乙基磺酰基哌嗪-1-基)-6-氟-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(30mg)和浅黄色固体状的6-[6-(4-乙基磺酰基哌嗪-1-基)-4-氟-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(10mg)。
实施例90：6-[4-(4-乙基磺酰基哌嗪-1-基)-6-氟-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶，1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:1.40(t,3H),1.57(d,3H),2.91-3.08(m,2H),3.22-3.29(m,2H),3.38-3.53(m,9H),4.31-4.47(m,1H),5.65-5.77(m,2H),5.85(s,1H),7.45(t,1H),8.82(s,1H),9.03(d,2H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:499。
实施例91：6-[6-(4-乙基磺酰基哌嗪-1-基)-4-氟-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶，1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:1.40(t,3H),1.58(d,3H),2.99(q,2H),3.15-3.36(m,2H),3.36-3.50(m,5H),3.54-3.72(m,4H),4.41(dt,1H),5.60(q,1H),5.75(d,1H),5.86(d,1H),7.44(t,1H),8.82(s,1H),9.03(d,2H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:499。
实施例92和93
1-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]-4,4-二甲基-吡咯烷-3-甲酸和1-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]-4,4-二甲基-吡咯烷-3-甲酸
将6-(4,6-二氟-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(实施例1中步骤7的一个产物,100mg,0.29mmol)、K2CO3(122mg,0.88mmol)和4,4-二甲基吡咯烷-3-甲酸盐酸盐(158mg,0.88mmol)在NMP(1mL)中的混合物在微波反应器中于190℃加热1.5小时。将形成的混合物在DCM(10mL)和H2O(5mL)之间进行分配。将分离的水层用1M HCl酸化然后通过制备型HPLC纯化得到黄色固体状的1-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]-4,4-二甲基-吡咯烷-3-甲酸(5.4mg)和黄色固体状的1-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]-4,4-二甲基-吡咯烷-3-甲酸(17.6mg)。
实施例92：1-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]-4,4-二甲基-吡咯烷-3-甲酸，1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm:9.03(d,2H),8.89(s,1H),7.64(t,1H),5.88(d,1H),5.80(m,1H),5.53-5.53(m,1H),4.60(s,1H),4.55(m,1H),3.62-3.83(m,2H),3.40-3.53(m,2H),3.23(m,1H),3.09-3.15(m,1H),2.81(m,1H),1.54-1.65(m,3H),1.30(s,3H),1.10(s,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:464。
实施例93：1-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]-4,4-二甲基-吡咯烷-3-甲酸，1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm:9.03(d,2H),8.88(s,1H),7.65(t,1H),5.64-5.77(m,2H),5.51(s,1H),4.48(m,1H),3.66-3.78(m,1H),3.60(br t,1H),3.43-3.54(m,1H),3.46(s,1H),3.18-3.26(m,2H),3.16-3.16(m,1H),3.04-3.18(m,1H),2.86-2.99(m,1H),1.58(dd,3H),1.32(d,3H),1.11(d,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:464。
实施例94和95
2-[4-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]哌嗪-1-基]乙酸和2-[4-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]哌嗪-1-基]乙酸
步骤1：4-(2-叔丁氧基-2-氧代-乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
向哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.0g,10.74mmol)的THF(20mL)溶液中加入Et3N(2.17g,21.48mmol)和溴乙酸叔丁酯(2.09g,10.74mmol)。将形成的混合物在室温下搅拌12小时，然后在乙酸乙酯(200mL)和水(100mL)之间进行分配。将有机层分离并用盐水(100mL)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过柱色谱纯化(洗脱剂：PE/EA＝5/1,v:v)得到白色固体状4-(2-叔丁氧基-2-氧代-乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.5g)。
步骤2：2-哌嗪-1-基乙酸的制备
将4-(2-叔丁氧基-2-氧代-乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.0g,3.3mmol)和HCl的MeOH溶液(1.0M,15mL)的混合物在室温下搅拌12小时。将形成的混合物真空浓缩。将残余物溶于MeOH(10mL)，然后用碱树脂处理并过滤。将滤液真空浓缩得到白色固体状2-哌嗪-1-基乙酸(350mg)。
步骤3：2-[4-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]哌嗪-1-基]乙酸和2-[4-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]哌嗪-1-基]乙酸的制备
将6-(4,6-二氟-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(实施例1中步骤7的一个产物,100mg,0.294mmol)、2-哌嗪-1-基乙酸(51mg,0.353mmol)和K2CO3(122mg,0.881mmol)在NMP(3mL)中的混合物在微波反应器中于180℃加热1小时，然后在乙酸乙酯(100mL)和水(20mL)之间进行分配。将分离的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化得到黄色固体状的2-[4-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]哌嗪-1-基]乙酸(13mg)和黄色固体状的2-[4-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]哌嗪-1-基]乙酸(3mg)。
实施例94：2-[4-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]哌嗪-1-基]乙酸，1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm:9.03(d,2H),8.88(s,1H),7.64(t,1H),6.08(s,1H),5.82(s,1H),5.68-5.76(m,1H),4.51(br d,1H),3.40-3.47(m,5H),3.09-3.26(m,2H),3.03(s,2H),2.62-2.71(m,4H),1.57(d,3H)。MS实测值(ESI)[(M+H)+]:465。
实施例95：2-[4-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]哌嗪-1-基]乙酸，1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm:9.02(d,2H),8.90(s,1H),7.64(t,1H),5.98(d,1H),5.68-5.87(m,2H),4.50(br d,1H),3.37-3.58(m,5H),3.09-3.20(m,2H),3.04(s,2H),2.59-2.70(m,4H),1.54-1.60(m,3H)。MS实测值(ESI)[(M+H)+]:465。
实施例96
2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-N-(1-甲基磺酰基-4-哌啶基)吡啶-4-胺
步骤1：6-(6-氟-4-碘-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备
向5-甲基-2-(嘧啶-2-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶盐酸盐(实施例1中步骤6的产物,2.5g,9.48mmol)的DMSO(30mL)溶液中加入2,6-二氟-4-碘吡啶(2.74g,11.4mmol)和碳酸氢钠(3.98g,47.4mmol)。将形成的混合物于80℃搅拌加热18小时。将形成的反应混合物用H2O(20mL)稀释并用DCM(50mL)萃取两次。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过柱色谱纯化(洗脱剂：DCM/MeOH＝20/1,v:v)得到棕色固体状6-(6-氟-4-碘-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(1.9g)。
步骤2：4-[[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
向6-(6-氟-4-碘-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(130mg,290μmol)、4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(69.7mg,348μmol)和碳酸铯(189mg,580μmol)的二恶烷(5mL)溶液中加入Xantphos(33.6mg,58μmol)和Pd(OAc)2(6.51mg,29μmol)。将形成的混合物在氩气氛下于100℃搅拌加热20小时。将形成的反应混合物过滤并将滤液真空浓缩得到4-[[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯粗品(0.2g)，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤3：2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-N-(1-甲基磺酰基-4-哌啶基)吡啶-4-胺的制备
向4-[[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯粗品(200mg)的DCM(5mL)溶液中加入TFA(5mL)并将反应于室温下搅拌18小时。将形成的反应混合物真空浓缩并将残余物溶于DCM(10mL)。将形成的溶液冷却至0℃并向冷却的溶液中依次加入三乙胺(146mg,201μL,1.44mmol)和甲磺酸酐(50.2mg,288μmol)。将形成的混合物缓慢升温至室温并搅拌2小时。将形成的反应混合物真空浓缩并将残余物通过制备型HPLC纯化得到浅黄色固体状2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-N-(1-甲基磺酰基-4-哌啶基)吡啶-4-胺(11mg)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm:9.03(d,2H),8.79(s,1H),7.43(t,1H),5.63(s,1H),5.49(s,1H),4.34-4.28(m,1H),4.16-4.10(m,1H),3.85-3.76(m,2H),3.52-3.41(m,2H),3.31-3.18(m,2H),2.97-2.87(m,2H),2.83(s,3H),2.20-2.12(m,2H),1.56(d,3H),1.36-1.23(m,2H)。MS实测值(ESI)[(M+H)+]:499。
实施例97和98
(-)-6-[6-氟-4-(4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶和(+)-6-[6-氟-4-(4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶
将6-[6-氟-4-(4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(实施例58,700mg)通过手性制备型HPLC分离得到白色固体状的(-)-6-[6-氟-4-(4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(330mg)和白色固体状的(+)-6-[6-氟-4-(4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(254mg)。
实施例97：(-)-6-[6-氟-4-(4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶，1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm:8.91-8.98(m,2H),8.75-8.80(m,1H),7.52-7.58(m,1H),6.01-6.07(m,1H),5.76-5.81(m,1H),5.61-5.69(m,1H),4.37-4.46(m,1H),3.36-3.48(m,5H),3.28-3.21(m,4H),2.98-3.15(m,2H),2.79(s,3H),1.49(d,3H)。MS实测值(ESI)[(M+H)+]:485。[a]D 20＝-102.2°(0.05g/100mL,甲醇)。
实施例98：(+)-6-[6-氟-4-(4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶，1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm:8.91-8.98(m,2H),8.75-8.80(m,1H),7.52-7.58(m,1H),6.01-6.07(m,1H),5.76-5.81(m,1H),5.61-5.69(m,1H),4.37-4.46(m,1H),3.36-3.48(m,5H),3.28-3.21(m,4H),2.98-3.15(m,2H),2.79(s,3H),1.49(d,3H)。MS实测值(ESI)[(M+H)+]:485。
实施例99和100
6-[6-(3,3-二甲基-4-甲基磺酰基-哌嗪-1-基)-4-氟-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶和6-[4-(3,3-二甲基-4-甲基磺酰基-哌嗪-1-基)-6-氟-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶
步骤1：3,3-二甲基-4-甲基磺酰基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
向搅拌中的3,3-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(300mg,1.4mmol)的DCM(3mL)溶液中加入MsCl(321mg,2.8mmol)和K2CO3(425mg,4.2mmol)。于20℃搅拌4小时后，将形成的混合物用DCM(80mL)稀释，然后用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过柱色谱纯化(洗脱剂：PE/EA＝5/1,v:v)得到无色油状的3,3-二甲基-4-甲基磺酰基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(270mg)。
步骤2：2,2-二甲基-1-甲基磺酰基-哌嗪的制备
将3,3-二甲基-4-甲基磺酰基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(270mg,0.92mmol)和HCl的MeOH溶液(1.0M,3mL)的混合物在室温下搅拌4小时。将形成的反应混合物真空浓缩得到白色固体状2,2-二甲基-1-甲基磺酰基-哌嗪(180mg)，其不经任何纯化直接用于下一步骤。
步骤3：6-[6-(3,3-二甲基-4-甲基磺酰基-哌嗪-1-基)-4-氟-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶和6-[4-(3,3-二甲基-4-甲基磺酰基-哌嗪-1-基)-6-氟-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备
将6-(4,6-二氟-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(实施例1中步骤7的一个产物,100mg,0.29mmol)、K2CO3(122mg,0.88mmol)和2,2-二甲基-1-甲基磺酰基-哌嗪(134mg,0.59mmol)在NMP(1mL)中的混合物在微波反应器中于190℃搅拌加热1.5小时。将形成的反应混合物用DCM(10mL)稀释并用水(5mL)洗涤。将分离的有机层真空浓缩并将残余物通过制备型HPLC纯化得到黄色固体状的6-[6-(3,3-二甲基-4-甲基磺酰基-哌嗪-1-基)-4-氟-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(9mg)和白色固体状的6-[4-(3,3-二甲基-4-甲基磺酰基-哌嗪-1-基)-6-氟-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(17mg)。
实施例99：6-[6-(3,3-二甲基-4-甲基磺酰基-哌嗪-1-基)-4-氟-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶，1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm:9.03(d,2H),8.91(s,1H),7.65(t,1H),5.99(dd,1H),5.70-5.79(m,2H),4.46-4.57(m,1H),3.56-3.78(m,6H),3.42-3.54(m,1H),3.11-3.19(m,2H),2.98(s,3H),1.59(d,3H),1.50(d,6H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:513。
实施例100：6-[4-(3,3-二甲基-4-甲基磺酰基-哌嗪-1-基)-6-氟-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶，1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm:9.04(d,2H),8.88(s,1H),7.66(t,1H),5.98(s,1H),5.78(s,1H),5.71-5.77(m,1H),4.52(m,1H),3.65-3.75(m,2H),3.52-3.59(m,2H),3.44-3.52(m,2H),3.06-3.25(m,2H),2.99(s,3H),1.58(d,3H),1.52(d,6H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:513。
实施例101和102
2-[4-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]哌嗪-1-基]乙酰胺和2-[4-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]哌嗪-1-基]乙酰胺
步骤1：4-(2-氨基-2-氧代-乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
向搅拌中的1-Boc-哌嗪(1.0g,5.37mmol)的THF(15mL)溶液中加入2-溴乙酰胺(889mg,6.44mmol)和Et3N(1.63g,16.1mmol)。于室温下搅拌12小时并用乙酸乙酯(200mL)稀释后，将形成的混合物用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过快速柱纯化(洗脱剂：PE/EA＝1/1,v:v)得到白色固体状4-(2-氨基-2-氧代-乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.0g)。
步骤2：2-[4-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]哌嗪-1-基]乙酰胺和2-[4-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]哌嗪-1-基]乙酰胺的制备
将4-(2-氨基-2-氧代-乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(400mg,1.64mmol)和HCl的MeOH溶液(5mL)的混合物在室温下搅拌4小时。将形成的混合物真空浓缩并将残余物溶于NMP(2mL)。向形成的溶液中加入6-(4,6-二氟-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(实施例1中步骤7的一个产物,150mg,0.44mmol)和K2CO3(183mg,1.32mmol)。将形成的混合物在微波反应器中于170℃搅拌加热2小时，然后冷却至室温，用DCM(10mL)稀释并用水(5mL)洗涤。将有机层真空浓缩并将残余物通过制备型HPLC纯化得到黄色固体状的2-[4-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]哌嗪-1-基]乙酰胺(33mg)和黄色固体状的2-[4-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]哌嗪-1-基]乙酰胺(38mg)。
实施例101：2-[4-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]哌嗪-1-基]乙酰胺，1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm:9.03(d,2H),8.89(s,1H),7.65(t,1H),6.02(d,1H),5.86(d,1H),5.75(q,1H),4.51(m,1H),3.54-3.69(m,4H),3.48(m,1H),3.03-3.26(m,4H),2.62-2.79(m,4H),1.58(d,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:464。
实施例102：2-[4-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]哌嗪-1-基]乙酰胺，1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm:9.03(d,2H),8.87(s,1H),7.64(t,1H),6.09(s,1H),5.83(s,1H),5.72(q,1H),4.44-4.56(m,1H),3.47-3.55(m,1H),3.41-3.47(m,4H),3.12-3.22(m,2H),3.10(s,2H),2.62-2.75(m,4H),1.57(d,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:464。
实施例103和104
3-[4-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]哌嗪-1-基]丙酰胺和3-[4-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]哌嗪-1-基]丙酰胺
步骤1：4-(3-氨基-3-氧代-丙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
将1-Boc-哌嗪(500mg,2.68mmol)、丙烯酰胺(210mg,2.95mmol)和AcOH(16mg,0.27mmol)的混合物于70℃搅拌加热12小时。将形成的反应混合物用DCM(100mL)稀释，然后用饱和NaHCO3水溶液(30mL)、水(30mL)和盐水(30mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到白色固体状4-(3-氨基-3-氧代-丙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯粗品(300mg)，其不经任何纯化直接用于下一步骤。
步骤2：3-哌嗪-1-基丙酰胺的制备
将4-(3-氨基-3-氧代-丙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(300mg,1.17mmol)和HCl的MeOH溶液(5mL,1M)的混合物在室温下搅拌2小时。将形成的反应混合物真空浓缩得到白色固体状3-哌嗪-1-基丙酰胺(250mg)，其不经任何纯化直接用于下一步骤。
步骤3：3-[4-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]哌嗪-1-基]丙酰胺和3-[4-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]哌嗪-1-基]丙酰胺的制备
将6-(4,6-二氟-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(实施例1中步骤7的一个产物,150mg,0.44mmol)、K2CO3(183mg,1.32mmol)和3-哌嗪-1-基丙酰胺(171mg,0.88mmol)在NMP(2mL)中的混合物在微波反应器中于170℃搅拌加热2小时。将形成的反应混合物用DCM(10mL)稀释并用水(5mL)洗涤。将有机层真空浓缩并将残余物通过制备型HPLC纯化得到黄色固体状的3-[4-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]哌嗪-1-基]丙酰胺(5mg)和白色固体状的3-[4-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]哌嗪-1-基]丙酰胺(26mg)。
实施例103：3-[4-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]哌嗪-1-基]丙酰胺，1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm:9.02(d,2H),8.88(s,1H),7.63(t,1H),6.00(d,1H),5.83(d,1H),5.73(q,1H),4.50(m,1H),3.51-3.61(m,4H),3.42-3.51(m,1H),3.02-3.23(m,2H),2.66-2.79(m,2H),2.60(m,4H),2.46(t,2H),1.57(d,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:478。
实施例104：3-[4-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]哌嗪-1-基]丙酰胺，1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm:9.02(d,2H),8.86(s,1H),7.63(t,1H),6.07(s,1H),5.82(s,1H),5.71(q,1H),4.48(m,1H),3.43-3.54(m,1H),3.35-3.43(m,4H),3.04-3.24(m,2H),2.69-2.79(m,2H),2.54-2.67(m,4H),2.45(t,2H),1.56(d,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:478。
实施例105和106
6-[4-氟-6-(3-甲基-4-甲基磺酰基-哌嗪-1-基)-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶和6-[6-氟-4-(3-甲基-4-甲基磺酰基-哌嗪-1-基)-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶
步骤1：3-甲基-4-甲基磺酰基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
向搅拌中的3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(400mg,2.0mmol)的DCM(5mL)溶液中加入Et3N(606mg,5.99mmol)和MsCl(686mg,5.99mmol)。将形成的混合物在室温下搅拌12小时并用乙酸乙酯(100mL)稀释。将形成的混合物用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过快速柱纯化(洗脱剂：PE/EA＝5/1,v:v)得到白色固体状3-甲基-4-甲基磺酰基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(400mg)。
步骤2：2-甲基-1-甲基磺酰基-哌嗪的制备
将3-甲基-4-甲基磺酰基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(400mg,1.44mmol)和HCl的MeOH溶液(1.0M,5mL)的混合物在室温下搅拌2小时。将形成的混合物真空浓缩并将残余物溶于MeOH(5mL)。将溶液与碱性树脂(200mg)一起在室温下搅拌2小时然后过滤。将滤液真空浓缩得到无色油状的2-甲基-1-甲基磺酰基-哌嗪(250mg)，其不经任何纯化直接用于下一步骤。
步骤3：6-[4-氟-6-(3-甲基-4-甲基磺酰基-哌嗪-1-基)-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶和6-[6-氟-4-(3-甲基-4-甲基磺酰基-哌嗪-1-基)-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备
将6-(4,6-二氟-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(实施例1中步骤7的一个产物,100mg,0.29mmol)、K2CO3(122mg,0.88mmol)和2-甲基-1-甲基磺酰基-哌嗪(157mg,0.88mmol)在NMP(1mL)中的混合物在微波反应器中于180℃搅拌加热2小时。冷却至室温后，将形成的混合物过滤并将滤液通过制备型HPLC纯化得到黄色固体状的6-[4-氟-6-(3-甲基-4-甲基磺酰基-哌嗪-1-基)-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(20.3mg)和黄色固体状的6-[6-氟-4-(3-甲基-4-甲基磺酰基-哌嗪-1-基)-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(31mg)。
实施例105：6-[4-氟-6-(3-甲基-4-甲基磺酰基-哌嗪-1-基)-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶，1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm:9.04(d,2H),8.91(s,1H),7.65(t,1H),6.01(m,1H),5.87(d,1H),5.76(t,1H),4.53(br s,1H),4.25(m,1H),4.22-4.31(m,1H),4.17(m,1H),4.05-4.34(m,1H),3.64(m,1H),3.43-3.57(m,1H),3.34-3.41(m,1H),3.13-3.14(m,1H),3.12-3.23(m,2H),3.06(s,1H),2.96(s,3H),1.55-1.66(m,3H),1.22-1.38(m,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:499。
实施例106：6-[6-氟-4-(3-甲基-4-甲基磺酰基-哌嗪-1-基)-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶，1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm:9.03(d,2H),8.87(s,1H),7.64(t,1H),6.07(s,1H),5.83(s,1H),5.73(q,1H),4.45-4.55(m,1H),4.06-4.20(m,1H),3.87(m,1H),3.71-3.83(m,1H),3.64(m,1H),3.35-3.54(m,2H),3.22-3.29(m,1H),3.04-3.20(m,3H),2.95(s,3H),1.57(d,3H),1.33(dd,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:499。
实施例107
6-[2-氟-6-(4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)-4-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶
将6-(2,6-二氟-4-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(实施例1中步骤7的一个产物,204mg,0.6mmol)、1-(甲基磺酰基)哌嗪(123mg,0.75mmol)和K2CO3(165mg,1.2mmol)在NMP(5mL)中的混合物在微波反应器中于180℃搅拌加热2小时。将形成的混合物倒入水(20mL)中并用DCM(50mL)萃取两次。将合并的有机层用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化得到淡黄色粉末状6-[2-氟-6-(4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)-4-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(18mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm:9.02-9.09(m,2H),8.88-8.92(m,1H),7.59-7.71(m,1H),6.09-6.17(m,1H),5.99-6.06(m,1H),5.37-5.46(m,1H),4.13-4.23(m,1H),3.37-3.71(m,5H),3.15-3.32(m,6H),2.88(s,3H),1.62(d,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:485。
实施例108
6-[2-氟-6-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)-4-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶
将6-(2,6-二氟-4-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(实施例1中步骤7的一个产物,170mg,0.5mmol)、K2CO3(207mg,1.5mmol)和3-甲氧基吡咯烷盐酸盐(137mg,1.0mmol)在NMP(5mL)中的混合物于110℃搅拌加热15小时。将形成的混合物倒入水(20mL)中并用DCM(50mL)萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化得到白色粉末状6-[2-氟-6-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)-4-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(30mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm:9.05(d,2H),8.90(s,1H),7.62-7.70(m,1H),5.89-5.97(m,1H),5.67-5.75(m,1H),5.33-5.43(m,1H),4.12(m,2H),3.42-3.64(m,5H),3.39(d,3H),3.14-3.28(m,2H),2.04-2.21(m,2H),1.61(dd,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:422。
实施例109和110
6-[6-(氮杂环丁烷-1-基)-4-氟-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶和6-[4-(氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶
将6-(4,6-二氟-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(实施例1中步骤7的一个产物,100mg,0.29mmol)、氮杂环丁烷(50.3mg,0.88mmol)和K2CO3(122mg,0.88mmol)在NMP(1mL)中的混合物在微波反应器中于130℃搅拌加热2小时。将形成的反应混合物用DCM(5mL)稀释并过滤。将滤液真空浓缩并将残余物通过制备型HPLC纯化得到红色固体状的6-[6-(氮杂环丁烷-1-基)-4-氟-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(5.4mg)和黄色固体状的6-[4-(氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(18.2mg)。
实施例109：6-[6-(氮杂环丁烷-1-基)-4-氟-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶，1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm:9.02(d,2H),8.86(s,1H),7.64(t,1H),5.93(dd,1H),5.74(q,1H),5.40(dd,1H),4.48-4.59(m,1H),3.97(t,4H),3.38-3.50(m,1H),3.03-3.20(m,2H),2.35(m,2H),1.56(d,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:378。
实施例110：6-[4-(氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶，1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm:9.02(d,2H),8.85(s,1H),7.63(t,1H),5.66(q,1H),5.56(s,1H),5.31(d,1H),4.37-4.49(m,1H),3.97(t,4H),3.39-3.52(m,1H),3.04-3.22(m,2H),2.41(m,2H),1.55(d,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:378。
实施例111和112
6-[4-氟-6-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶和6-[6-氟-4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶
将6-(4,6-二氟-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(实施例1中步骤7的一个产物,100mg,0.29mmol)、3-甲氧基氮杂环丁烷(76.8mg,0.88mmol)和K2CO3(121.8mg,0.88mmol)在NMP(1mL)中的混合物在微波反应器中于130℃搅拌加热2小时。将形成的反应混合物用DCM(5mL)稀释并过滤。将滤液真空浓缩并将残余物通过制备型HPLC纯化得到粉色固体状的6-[4-氟-6-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(8.4mg)和黄色固体状的6-[6-氟-4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(32.6mg)。
实施例111：6-[4-氟-6-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶，1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm:9.02(d,2H),8.87(s,1H),7.64(t,1H),5.96(dd,1H),5.74(q,1H),5.46(dd,1H),4.49-4.60(m,1H),4.28-4.37(m,1H),4.10-4.20(m,2H),3.78(m,2H),3.39-3.51(m,1H),3.33(s,3H),3.05-3.21(m,2H),1.57(d,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:408。
实施例112：6-[6-氟-4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶，1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm:9.02(d,2H),8.85(s,1H),7.63(t,1H),5.68(q,1H),5.61(s,1H),5.36(d,1H),4.44(m,1H)4.40-4.50(m,1H),4.30-4.40(m,1H),4.15(t,2H),3.77(dd,2H),3.40-3.52(m,1H),3.34(s,3H),3.02-3.23(m,2H),1.55(d,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:408。
实施例113
1-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]吡咯烷-2-酮
向6-(6-氟-4-碘-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(实施例96中步骤1的产物,100mg,223μmol)的二恶烷(3mL)溶液中加入吡咯烷-2-酮(38mg,446μmol)、碳酸铯(145mg,446μmol)、Xantphos(25.8mg,44.6μmol)和Pd(OAc)2(5.01mg,22.3μmol)。将形成的混合物在氩气氛下于100℃搅拌加热20小时。将形成的反应混合物过滤并将滤液真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化得到浅黄色固体状的1-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]吡咯烷-2-酮(8mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.99(d,2H),8.95(s,1H),7.64(t,1H),6.91(s,1H),6.84(s,1H),5.72-5.61(m,1H),4.51-4.37(m,1H),3.93-3.84(m,2H),3.54-3.44(m,1H),3.11-2.98(m,2H),2.58-2.53(m,2H),2.13-2.01(m,2H),1.52(d,3H)。MS实测值(ESI)[(M+H)+]:406。
实施例114
3-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]-5,5-二甲基-唑烷-2-酮
向6-(6-氟-4-碘-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(实施例96中步骤1的产物,100mg,223μmol)的二恶烷(3mL)溶液中加入5,5-二甲基唑烷-2-酮(51.4mg,446μmol)、碳酸铯(145mg,446μmol)、Xantphos(25.8mg,44.6μmol)和Pd(OAc)2(5.01mg,22.3μmol)。将反应混合物在氩气氛下于100℃搅拌加热20小时。冷却至室温后，将形成的混合物过滤并将滤液真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化得到浅黄色固体状3-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]-5,5-二甲基-唑烷-2-酮(8mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.99(d,2H),8.95(s,1H),7.64(t,1H),6.72(s,1H),6.70(s,1H),5.71-5.66(m,1H),4.51-4.40(m,1H),3.93(s,2H),3.56-3.44(m,1H),3.12-2.97(m,2H),1.53(d,3H),1.49(d,6H)。MS实测值(ESI)[(M+H)+]:436。
实施例115
2-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]-1,2-噻唑烷1,1-二氧化物
向6-(6-氟-4-碘-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(实施例96中步骤1的产物,100mg,223μmol)的二恶烷(3mL)溶液中加入异噻唑烷1,1-二氧化物(54.1mg,446μmol)、碳酸铯(145mg,446μmol)、Xantphos(25.8mg,44.6μmol)和Pd(OAc)2(5.01mg,22.3μmol)。在氩气氛下于100℃搅拌加热20小时后，将形成的反应混合物过滤并将滤液真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化得到浅黄色固体状2-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]-1,2-噻唑烷1,1-二氧化物(8mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.99(d,2H),8.95(s,1H),7.64(t,1H),6.32(s,1H),6.15(s,1H),5.69-5.64(m,1H),4.47-4.36(m,1H),3.89-3.79(m,2H),3.68-3.59(m,2H),3.54-3.43(m,1H),3.14-2.98(m,2H),2.42-2.37(m,2H),1.52(d,3H)。MS实测值(ESI)[(M+H)+]:442。
实施例116和117
4-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]-3-甲基-哌嗪-2-酮和4-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]-3-甲基-哌嗪-2-酮
将6-(4,6-二氟-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(实施例1中步骤7的一个产物,100mg,0.29mmol)、3-甲基哌嗪-2-酮(101mg,0.88mmol)和DIPEA(0.15mL,0.88mmol)在NMP(0.5mL)中的混合物在微波反应器中于200℃搅拌加热2小时。将形成的反应混合物真空浓缩并将残余物通过制备型HPLC纯化得到黄色固体状的4-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]-3-甲基-哌嗪-2-酮(4.5mg)和浅黄色固体状的4-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]-3-甲基-哌嗪-2-酮(7.5mg)。
实施例116：4-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]-3-甲基-哌嗪-2-酮，1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm:9.03(d,2H),8.91(s,1H),7.66(d,1H),6.03(d,1H),5.85(d,1H),5.68-5.79(m,1H),4.44-4.67(m,2H),4.07-4.25(m,1H),3.37-3.61(m,4H),3.16(s,2H),1.60(d,3H),1.47(dd,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:435。
实施例117：4-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]-3-甲基-哌嗪-2-酮，1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm:9.03(d,2H),8.88(s,1H),7.65(t,1H),6.01(d,1H),5.80(s,1H),5.68-5.77(m,1H),4.37-4.57(m,2H),3.79-3.92(m,1H),3.36-3.54(m,4H),3.08-3.24(m,2H),1.58(dd,3H),1.47(t,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:435。
实施例118和119
N-[1-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]氮杂环丁烷-3-基]甲磺酰胺和N-[1-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]氮杂环丁烷-3-基]甲磺酰胺
步骤1：3-(甲磺酰氨基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯的制备
在0℃下，向1-Boc-3-(氨基)氮杂环丁烷(1.0g,5.81mmol)的DCM(10mL)溶液中加入三乙胺(2.43mL,17.42mmol)和甲磺酰氯(0.67mL,8.71mmol)。升温至室温并在室温下搅拌12小时后，将形成的反应混合物用DCM(80mL)稀释并用水(20mL)两次，然后用盐水(20mL)洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。然后将残余物通过柱色谱纯化(洗脱剂：PE/EA＝5/1,v:v)得到黄色固体状3-(甲磺酰氨基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.2g)。
步骤2：N-(氮杂环丁烷-3-基)甲磺酰胺的制备
向3-(甲磺酰氨基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(300mg,1.2mmol)的DCM(3mL)溶液中于0℃下加入TFA(1.0mL)。升温至室温并搅拌12小时后，将形成的混合物真空浓缩得到黄色油状的N-(氮杂环丁烷-3-基)甲磺酰胺粗品(160mg)，其不经任何纯化直接用于下一步骤。
步骤3：N-[1-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]氮杂环丁烷-3-基]甲磺酰胺和N-[1-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]氮杂环丁烷-3-基]甲磺酰胺的制备
将6-(4,6-二氟-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(实施例1中步骤7的一个产物,100mg,0.29mmol)、N-(氮杂环丁烷-3-基)甲磺酰胺(132mg,0.88mmol)和碳酸钾(122mg,0.88mmol)在NMP(1mL)中的混合物在微波反应器中于140℃搅拌加热2小时。将形成的反应混合物用DCM(5mL)稀释，过滤并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化得到黄色固体状的N-[1-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]氮杂环丁烷-3-基]甲磺酰胺(25mg)和黄色固体状的N-[1-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]氮杂环丁烷-3-基]甲磺酰胺(27mg)。
实施例118：N-[1-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]氮杂环丁烷-3-基]甲磺酰胺，1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm:9.03(d,2H),8.87(s,1H),7.64(t,1H),6.00(dd,1H),5.75(q,1H),5.48(dd,1H),4.50-4.59(m,1H),4.35-4.43(m,1H),4.30(m,2H),3.84(m,2H),3.40-3.51(m,1H),3.08-3.21(m,2H),2.97(s,3H),1.57(d,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:471。
实施例119：N-[1-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]氮杂环丁烷-3-基]甲磺酰胺，1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm:9.03(d,2H),8.87(s,1H),7.64(t,1H),5.69(q,1H),5.64(s,1H),5.39(d,1H),4.40-4.53(m,2H),4.32(m,2H),3.83(m,2H),3.42-3.55(m,1H),3.09-3.19(m,2H),2.97(s,3H),1.56(d,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:471。
实施例120
N-(氮杂环丁烷-3-基)-4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)吡啶-2-胺
步骤1：3-[[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]氨基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯和3-[[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]氨基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯的制备
将6-(4,6-二氟-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(实施例1中步骤7的一个产物,100mg,0.29mmol)、1-Boc-3-(氨基)氮杂环丁烷(152mg,0.88mmol)和碳酸钾(122mg,0.88mmol)在NMP(0.5mL)中的混合物在微波反应器中于170℃搅拌加热2小时。然后将形成的反应混合物用甲醇(3mL)稀释，过滤并通过制备型HPLC纯化得到3-[[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]氨基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(25mg)和3-[[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]氨基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(25mg)。
步骤2：N-(氮杂环丁烷-3-基)-4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)吡啶-2-胺的制备
向搅拌中的3-[[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]氨基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(25mg,0.05mmol)的DCM(0.5mL)溶液中加入三氟乙酸(0.25mL)。将形成的混合物在室温下搅拌12小时然后真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化得到黄色固体状N-(氮杂环丁烷-3-基)-4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)吡啶-2-胺(5mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm:9.04(d,2H),8.87(s,1H),7.66(t,1H),5.99(m,1H),5.67-5.74(m,1H),5.65(m,1H),4.59(br s,1H),4.47-4.56(m,1H),4.30-4.45(m,2H),4.03(m,2H),3.42-3.54(m,1H),3.10-3.18(m,2H),1.58(d,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:393。
实施例121
N-(氮杂环丁烷-3-基)-2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)吡啶-4-胺
向搅拌中的3-[[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]氨基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(25mg,0.05mmol)的DCM(0.5mL)溶液中加入三氟乙酸(0.25mL)。将形成的混合物于20℃搅拌12小时然后真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化得到黄色固体状N-(氮杂环丁烷-3-基)-2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)吡啶-4-胺(14.4mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm:9.03(d,2H),8.87(s,1H),7.65(t,1H),5.80(s,1H),5.69(q,1H),5.54(d,1H),4.58-4.67(m,1H),4.37-4.48(m,3H),3.96-4.05(m,2H),3.45-3.55(m,1H),3.11-3.18(m,2H),1.57(d,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:393。
实施例122和123
6-[4-氟-6-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶和6-[6-氟-4-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶
将6-(4,6-二氟-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(实施例1中步骤7的一个产物,100mg,0.29mmol)、3-氟氮杂环丁烷(88.24mg,1.18mmol)和碳酸钾(162.4mg,1.18mmol)在NMP(1mL)中的混合物在微波反应器中于130℃搅拌加热2小时。将形成的反应混合物用DCM(5mL)稀释，过滤并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化得到黄色固体状的6-[4-氟-6-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(6.2mg)和浅黄色固体状的6-[6-氟-4-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(6mg)。
实施例122：6-[4-氟-6-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶，1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm:9.05(d,2H),8.90(s,1H),7.67(t,1H),6.03(dd,1H),5.78(q,1H),5.52-5.56(m,1H),5.48-5.52(m,0.5H),5.31-5.40(m,0.5H),4.58(br d,1H),4.21-4.38(m,2H),3.94-4.10(m,2H),3.43-3.55(m,1H),3.09-3.21(m,2H),1.60(d,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:396。
实施例123：6-[6-氟-4-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶，1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm:9.03(d,2H),8.87(s,1H),7.65(t,1H),5.70(q,1H),5.66(s,1H),5.51–5.55(m,0.5H),5.41(d,1H),5.35-5.40(m,0.5H),4.40-4.54(m,1H),4.20-4.35(m,2H),3.94-4.11(m,2H),3.40-3.56(m,1H),3.07-3.20(m,2H),1.57(d,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:396。
实施例124
1-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]氮杂环丁烷-3-醇
将6-(4,6-二氟-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(实施例1中步骤7的一个产物,100mg,0.29mmol)、氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐(86mg,1.18mmol)和碳酸钾(162mg,1.18mmol)在NMP(1mL)中的混合物在微波反应器中于130℃搅拌加热2小时。将形成的反应混合物用DCM(5mL)稀释，过滤并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化得到黄色固体状1-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]氮杂环丁烷-3-醇(6.8mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm:9.03(d,2H),8.87(s,1H),7.64(t,1H),5.64-5.74(m,1H),5.62(s,1H),5.37(s,1H),4.70(m,1H),4.46(d,1H),4.21(t,2H),3.74(dd,2H),3.39-3.54(m,1H),3.05-3.24(m,2H),1.56(d,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:394。
实施例125和126
6-[6-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-4-氟-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶和6-[4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶
将6-(4,6-二氟-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(实施例1中步骤7的一个产物,100mg,0.29mmol)、3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(114mg,0.88mmol)和DIPEA(0.15mL,0.88mmol)在NMP(2mL)中的混合物在微波反应器中于160℃搅拌加热2小时。将形成的反应混合物冷却至室温，真空浓缩并通过制备型HPLC纯化得到棕色固体状的6-[6-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-4-氟-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(10mg)和棕色固体状的6-[4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(15mg)。
实施例125：6-[6-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-4-氟-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶，1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm:9.03(d,2H),8.88(s,1H),7.64(t,1H),6.10(d,1H),5.70-5.83(m,1H),5.62(d,1H),4.54(m,1H),4.32(t,4H),3.42-3.54(m,1H),3.06-3.23(m,2H),1.58(d,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:414。
实施例126：6-[4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶，1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm:9.03(d,2H),8.87(s,1H),7.64(t,1H),5.76(s,1H),5.69-5.75(m,1H),5.50(s,1H),4.44-4.54(m,1H),4.34(t,4H),3.43-3.56(m,1H),3.05-3.25(m,2H),1.58(d,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:414。
实施例127
4-乙酰基-1-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]哌嗪-2-酮
步骤1：4-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]-3-氧代-哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
向6-(6-氟-4-碘-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(实施例1中步骤7的一个产物,300mg,669μmol)的二恶烷(3mL)溶液中加入3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯(134mg,669μmol)、碳酸铯(436mg,1.34mmol)、Xantphos(77.5mg,134μmol)和Pd(OAc)2(15mg,66.9μmol)。在氩气氛下于100℃搅拌加热20小时后，将形成的反应混合物过滤并将滤液真空浓缩。将残余物通过柱色谱纯化(洗脱剂：DCM/MeOH＝20/1,v:v)得到黄色固体状4-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]-3-氧代-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(256mg)。
步骤2：1-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]哌嗪-2-酮的制备
向4-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]-3-氧代-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(256mg)的DCM(5mL)溶液中加入TFA(5mL)并将形成的混合物在室温下搅拌16小时。将形成的反应混合物真空浓缩得到1-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]哌嗪-2-酮粗品(300mg)，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤3：4-乙酰基-1-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]哌嗪-2-酮的制备
向1-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]哌嗪-2-酮粗品(150mg)的DCM(3mL)溶液中在0℃下依次加入三乙胺(68.2mg,674μmol)和乙酸酐(34.4mg,337μmol)。缓慢升温至室温并搅拌2小时后，将形成的混合物真空浓缩并将残余物通过制备型HPLC纯化得到浅黄色固体状4-乙酰基-1-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]哌嗪-2-酮(12mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.99(d,2H),8.94(s,1H),7.64(t,1H),6.87(s,1H),6.48-6.46(m,1H),5.68-5.66(m,1H),4.55-4.40(m,1H),4.32-4.21(m,2H),3.91-3.77(m,4H),3.55-3.40(m,1H),2.09-2.06(m,3H),1.54(d,3H)。MS实测值(ESI)[(M+H)+]:463。
实施例128
1-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]-4-甲基磺酰基-哌嗪-2-酮
向1-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]哌嗪-2-酮(实施例127中步骤2的产物,150mg)的DCM(3mL)溶液中在0℃下依次加入三乙胺(68.2mg,674μmol)和甲磺酸酐(58.7mg,337μmol)。缓慢升温至室温并在室温下搅拌2小时后，将形成的混合物真空浓缩并将残余物通过制备型HPLC纯化得到浅黄色固体状1-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]-4-甲基磺酰基-哌嗪-2-酮(5mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.99(d,2H),8.94(s,1H),7.64(t,1H),6.90(s,1H),6.47(s,1H),5.71-5.62(m,1H),4.50-4.40(m,1H),4.01(s,2H),3.94-3.87(m,2H),3.59-3.56(m,2H),3.51-3.37(m,1H),3.07(s,3H),3.07-3.01(m,2H),1.54(d,3H)。MS实测值(ESI)[(M+H)+]:499。
实施例129和130
6-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷和6-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷
将6-(4,6-二氟-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(实施例1中步骤7的一个产物,100mg,0.29mmol)、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷(87mg,0.88mmol)和碳酸钾(122mg,0.88mmol)在NMP(1mL)中的混合物在微波反应器中于140℃搅拌加热2小时。将形成的反应混合物用MeOH(4mL)稀释，过滤并通过制备型HPLC纯化得到黄色固体状的6-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷(5.4mg)和黄色固体状的6-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷(37mg)。
实施例129：6-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷，1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm:9.03(d,2H),8.88(s,1H),7.65(t,1H),5.98(m,1H),5.76(q,1H),5.47(m,1H),4.84(s,4H),4.50-4.59(m,1H),4.09-4.15(m,4H),3.40-3.51(m,1H),3.09-3.17(m,2H),1.57(d,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:420。
实施例130：6-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷，1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm:9.02(d,2H),8.86(s,1H),7.64(t,1H),5.68(q,1H),5.62(s,1H),5.36(d,1H),4.84(s,3H),4.81-4.87(m,1H),4.40-4.50(m,1H),4.08-4.16(m,4H),3.40-3.52(m,1H),3.04-3.22(m,2H),1.55(d,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:420。
实施例131和132
N-[1-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]氮杂环丁烷-3-基]乙酰胺和N-[1-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]氮杂环丁烷-3-基]乙酰胺
步骤1：3-乙酰氨基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯的制备
向1-Boc-3-(氨基)氮杂环丁烷(1.0g,5.81mmol)的DCM(10mL)溶液中在0℃下加入乙酰氯(0.5mL,6.97mmol)。升温至室温并搅拌2小时后，将形成的混合物用DCM(80mL)稀释并依次用水(20mL)和盐水洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到3-乙酰氨基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯粗品(500mg)，其不经任何进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤2：N-(氮杂环丁烷-3-基)乙酰胺的制备
向3-乙酰氨基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(500mg,2.33mmol)的DCM(3mL)溶液中在0℃下加入三氟乙酸(1.5mL,19.47mmol)。将混合物升温至室温并搅拌12小时。将反应混合物真空浓缩得到黄色油状的N-(氮杂环丁烷-3-基)乙酰胺粗品(250mg)，将其直接用于下一步骤。
步骤3：N-[1-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]氮杂环丁烷-3-基]乙酰胺和N-[1-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]氮杂环丁烷-3-基]乙酰胺的制备
将6-(4,6-二氟-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(实施例1中步骤7的一个产物,100mg,0.29mmol)、N-(氮杂环丁烷-3-基)乙酰胺(101mg,0.88mmol)和碳酸钾(122mg,0.88mmol)在NMP(1mL)中的混合物在微波反应器中于140℃搅拌加热2小时。将形成的反应混合物用DCM(5mL)稀释并过滤。将滤液真空浓缩并将残余物通过制备型HPLC纯化得到红色固体状的N-[1-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]氮杂环丁烷-3-基]乙酰胺(5.2mg)和淡红色固体状的N-[1-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]氮杂环丁烷-3-基]乙酰胺(59mg)。
实施例131：N-[1-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]氮杂环丁烷-3-基]乙酰胺，1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm:9.03(d,2H),8.88(s,1H),7.65(t,1H),5.99(d,1H),5.76(d,1H),5.48(d,1H),4.65-4.71(m,1H),4.55(d,1H),4.21-4.31(m,2H),3.74-3.84(m,2H),3.43-3.52(m,1H),3.13(s,2H),1.97(s,3H),1.58(d,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:435。
实施例132：N-[1-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]氮杂环丁烷-3-基]乙酰胺，1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm:9.03(d,2H),8.86(s,1H),7.64(t,1H),5.68(q,1H),5.63(s,1H),5.37(d,1H),4.68-4.81(m,1H),4.38-4.54(m,1H),4.21-4.34(m,2H),3.78(m,2H),3.39-3.53(m,1H),3.04-3.20(m,2H),1.95-2.00(m,3H),1.56(d,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:435。
实施例133和134
4-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]-6-甲基-哌嗪-2-酮和4-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]-6-甲基-哌嗪-2-酮
将6-(4,6-二氟-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(实施例1中步骤7的一个产物,100mg,0.29mmol)、6-甲基哌嗪-2-酮(101mg,0.88mmol)和DIPEA(114mg,0.88mmol)在NMP(1mL)中的混合物在微波反应器中于200℃搅拌加热2小时。将形成的反应混合物真空浓缩并将残余物通过制备型HPLC纯化得到黄色固体状的4-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]-6-甲基-哌嗪-2-酮(27mg)和黄色固体状的4-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]-6-甲基-哌嗪-2-酮(38mg)。
实施例133：4-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]-6-甲基-哌嗪-2-酮，1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm:9.03(d,2H),8.91(s,1H),7.64(t,1H),6.05(dd,1H),5.88(d,1H),5.77(m,1H),4.47-4.58(m,1H),4.27(dd,1H),3.94-4.04(m,2H),3.64-3.75(m,1H),3.44-3.55(m,1H),3.26-3.30(m,1H),3.09-3.20(m,2H),1.59(dd,3H),1.26(dd,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:435。
实施例134：4-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]-6-甲基-哌嗪-2-酮，1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm:9.03(d,2H),8.87(s,1H),7.64(t,1H),6.04(s,1H),5.82(s,1H),5.75(d,1H),4.47-4.58(m,1H),3.85-4.10(m,2H),3.80(m,1H),3.66-3.76(m,1H),3.42-3.55(m,1H),3.05-3.25(m,3H),1.58(d,3H),1.28(dd,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:435。
实施例135和136
[1-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]氮杂环丁烷-3-基]甲醇和[1-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]氮杂环丁烷-3-基]甲醇
将6-(4,6-二氟-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(实施例1中步骤7的一个产物,100.0mg,0.290mmol)、氮杂环丁烷-3-基甲醇(76.8mg,0.880mmol)和DIPEA(0.15mL,0.880mmol)在NMP(2mL)中的混合物在微波反应器中于120℃搅拌加热1小时。将形成的反应混合物冷却至室温并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化得到白色固体状的[1-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]氮杂环丁烷-3-基]甲醇(46.1mg)和白色固体状的[1-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]氮杂环丁烷-3-基]甲醇(14.4mg)。
实施例135：[1-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]氮杂环丁烷-3-基]甲醇，1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm:9.03(d,2H),8.87(s,1H),7.64(t,1H),5.68(q,1H),5.59(s,1H),5.34(d,1H),4.45(br dd,1H),4.01(td,2H),3.66-3.81(m,4H),3.41-3.53(m,1H),3.04-3.24(m,2H),2.83-2.98(m,1H),1.56(d,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:408。
实施例136：[1-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]氮杂环丁烷-3-基]甲醇，1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm:9.03(d,2H),8.87(s,1H),7.64(t,1H),5.94(dd,1H),5.75(q,1H),5.42(dd,1H),4.51-4.60(m,1H),4.01(td,2H),3.68-3.78(m,4H),3.39-3.51(m,1H),3.04-3.23(m,2H),2.84(dq,1H),1.57(d,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:408。
实施例137
5-[[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]氨基]戊酰胺
步骤1：5-(叔丁氧基羰基氨基)戊酸的制备
向搅拌中的5-氨基戊酸(5.0g,42.68mmol)的二恶烷(100mL)溶液中加入氢氧化钠(1.79g,44.81mmol)的水(100mL)溶液并将形成的混合物在室温下搅拌0.5小时。然后向形成的混合物中缓慢加入Boc2O(9.78g,44.81mmol)。将反应混合物在室温下继续搅拌16小时，然后真空浓缩。将残余物用H2O(100mL)稀释，然后用HCl溶液(6M)酸化至pH＝3并用乙酸乙酯(50mL)萃取三次。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到无色油状的5-(叔丁氧基羰基氨基)-戊酸(8.7g)，其不经任何进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤2：N-(5-氨基-5-氧代-戊基)氨基甲酸叔丁酯的制备
向搅拌中的5-(叔丁氧基羰基氨基)戊酸(1.0g,4.6mmol)和4-甲基吗啉(0.51g,5.06mmol)的THF(20mL)溶液中在-20℃下加入氯甲酸异丁酯(0.69g,5.06mmol)。将形成的混合物升温至0℃并搅拌1小时。然后向形成的混合物中滴加NH3的MeOH溶液(在0℃下饱和的)。于0℃下搅拌0.5小时并升温至室温后，将形成的混合物在氮气氛下室温搅拌16小时然后真空浓缩。将残余物用H2O(30mL)稀释并用乙酸乙酯(30mL)萃取三次。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩得到白色固体状N-(5-氨基-5-氧代-戊基)氨基甲酸叔丁酯(780mg)，其不经任何进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤3：5-氨基戊酰胺的制备
向搅拌中的N-(5-氨基-5-氧代-戊基)氨基甲酸叔丁酯(770.0mg,3.56mmol)的乙酸乙酯(15mL)溶液中加入HCl的二恶烷溶液(2.67mL,10.68mmol)。将形成的混合物在室温下搅拌16小时然后过滤。将滤饼真空干燥得到白色固体状5-氨基戊酰胺(400mg)。
步骤4：5-[[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]氨基]戊酰胺的制备
将6-(4,6-二氟-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(实施例1中步骤7的一个产物,99.41mg,0.290mmol)、5-氨基戊酰胺(101.79mg,0.880mmol)和碳酸钾(121.11mg,0.880mmol)在NMP(2mL)中的混合物在微波反应器中于160℃搅拌加热2小时。将形成的反应混合物冷却至室温并过滤。将滤液真空浓缩并将残余物通过制备型HPLC纯化得到白色固体状5-[[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]氨基]戊酰胺(11mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm:9.03(d,2H),8.87(s,1H),7.64(t,1H),5.83(s,1H),5.64(q,1H),5.54(d,1H),4.40(dd,1H),3.41-3.53(m,1H),3.05-3.23(m,4H),2.22-2.33(m,2H),1.60-1.79(m,4H),1.56(d,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:437。
实施例138
N-(1,1-二氧代硫杂环己烷-4-基)-2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)吡啶-4-胺
将6-(4,6-二氟-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(实施例1中步骤7的一个产物,170mg,0.5mmol)、碳酸钾(207mg,1.5mmol)和4-氨基四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物(224mg,1.5mmol)在NMP(5mL)中的混合物于130℃搅拌加热15小时。冷却至室温后，将混合物倒入水(50mL)中并用DCM(75mL)萃取两次。将有机层合并，然后用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化得到白色固体状N-(1,1-二氧代硫杂环己烷-4-基)-2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)吡啶-4-胺(2mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:8.93(d,2H),8.76(s,1H),7.54(m,1H),5.78(s,1H),5.53-5.60(m,1H),5.50-5.53(m,1H),4.26-4.36(m,1H),3.68(m,1H),3.32-3.43(m,1H),3.11-3.17(m,2H),2.94-3.09(m,4H),2.23(m,2H),1.93-2.14(m,2H),1.46(d,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:470
实施例139和140
1-[3-[[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]氨基]氮杂环丁烷-1-基]乙酮和1-[3-[[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]氨基]氮杂环丁烷-1-基]乙酮
步骤1：N-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
向搅拌中的3-Boc-氨基氮杂环丁烷盐酸盐(2.0g,9.58mmol)和三乙胺(4.01mL,28.75mmol)的DCM(40mL)溶液中于0℃下缓慢加入乙酰氯(1.02mL,14.38mmol)并将形成的混合物于0℃搅拌1小时。将形成的反应混合物用DCM(20mL)稀释，然后依次用H2O(10mL)和盐水(10mL)洗涤。将有机相用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过快速柱纯化(洗脱剂：PE/EA＝5/1,v:v)得到黄色油状的N-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(1.85g)。
步骤2：1-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)乙酮的制备
将N-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(1.0g,4.67mmol)和TFA(2.0mL,25.96mmol)在DCM(10mL)中的混合物于20℃搅拌1小时。将形成的反应混合物真空浓缩得到1-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)乙酮粗品(450mg)，其不经任何进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤3：1-[3-[[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]氨基]氮杂环丁烷-1-基]乙酮和1-[3-[[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]氨基]氮杂环丁烷-1-基]乙酮的制备
将6-(4,6-二氟-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(实施例1中步骤7的一个产物,201.13mg,0.880mmol)、1-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)乙酮(100.0mg,0.290mmol)和碳酸钾(203.05mg,1.47mmol)在NMP(0.500mL)中的混合物在微波反应器中于170℃搅拌加热2小时。将形成的反应混合物过滤并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化得到黄色固体状的1-[3-[[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]氨基]氮杂环丁烷-1-基]乙酮(6.8mg)和黄色固体状的1-[3-[[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]氨基]氮杂环丁烷-1-基]乙酮(12.2mg)。
实施例139：1-[3-[[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]氨基]氮杂环丁烷-1-基]乙酮，1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm:9.03(d,2H),8.90(s,1H),7.65(t,1H),5.94(d,1H),5.70-5.82(m,1H),5.60(dd,1H),4.54-4.67(m,2H),4.44-4.53(m,1H),4.34(q,1H),4.05-4.13(m,1H),3.90(dt,1H),3.41-3.54(m,1H),3.06-3.21(m,2H),1.91(s,3H),1.58(d,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:435。
实施例140：1-[3-[[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]氨基]氮杂环丁烷-1-基]乙酮，1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm:9.03(d,2H),8.87(s,1H),7.64(t,1H),5.78(s,1H),5.66(q,1H),5.51(d,1H),4.59(br t,1H),4.32-4.47(m,3H),4.01(dd,1H),3.77-3.87(m,1H),3.42-3.55(m,1H),3.06-3.24(m,2H),1.90(d,3H),1.56(d,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:435。
实施例141和142
5-[[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]-甲基-氨基]戊酰胺和5-[[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]-甲基-氨基]戊酰胺
步骤1：5-(苄氧基羰基氨基)戊酸的制备
向冷却至0℃的5-氨基戊酸(10.0g,0.085mol)和NaOH水溶液(50mL,2.0M)的混合物中同时加入CbzCl(16.0g,0.094mol)和NaOH水溶液(50mL,2.0M)。将形成的混合物升温至室温并搅拌0.5小时，然后用乙酸乙酯(300mL)萃取三次。将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到白色固体状5-(苄氧基羰基氨基)-戊酸粗品(20.0g)，其不经任何进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤2：5-[苄氧基羰基(甲基)氨基]戊酸甲酯的制备
向5-(苄氧基羰基氨基)-戊酸(2.0g,7.96mmol)的DMF(40mL)溶液中在0℃下加入NaH(60％的油分散液,0.57g,23.88mmol)。将混合物于0℃搅拌1小时，然后向形成的混合物中在0℃下加入MeI(4.88mL,47.76mmol)。将形成的混合物升温至室温并搅拌2小时，然后用饱和NH4Cl(150mL)终止反应并用乙酸乙酯(100mL)萃取三次。将合并的有机相用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩并将残余物通过柱色谱纯化(洗脱剂：PE/EA＝10/1,v:v)得到黄色油状的5-[苄氧基羰基(甲基)氨基]戊酸甲酯(2.2g)。
步骤3：5-[苄氧基羰基(甲基)氨基]戊酸的制备
向5-[苄氧基羰基(甲基)氨基]戊酸甲酯(2.2g,7.88mmol)的THF(22mL)溶液中在0℃下加入LiOH(1.32g,31.5mmol)的水(10mL)溶液。于60℃搅拌加热1小时后冷却至室温，将形成的混合物真空浓缩至体积大约为25mL，将残余物用1M HCl酸化至pH＝5并用乙酸乙酯(100mL)萃取三次。将合并的有机相用无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩得到黄色油状的5-[苄氧基羰基-(甲基)氨基]戊酸(1.6g)，其不经任何进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤4：N-(5-氨基-5-氧代-戊基)-N-甲基-氨基甲酸苄酯的制备
向5-[苄氧基羰基(甲基)氨基]戊酸(1.5g,5.65mmol)的DMF(20mL)溶液中在室温下加入HATU(4.3g,11.31mmol)、NH4Cl(0.91g,16.96mmol)和DIPEA(2.95mL,16.96mmol)。将形成的混合物在室温下搅拌3小时，然后用水(100mL)稀释并用乙酸乙酯(100mL)萃取三次。将合并的有机相用无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩并将残余物通过制备型HPLC纯化得到淡黄色油状N-(5-氨基-5-氧代-戊基)-N-甲基-氨基甲酸苄酯(1.2g)。
步骤5：N-(5-氨基-5-氧代-戊基)-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯的制备
向N-(5-氨基-5-氧代-戊基)-N-甲基-氨基甲酸苄酯(1.2g,4.54mmol)的MeOH(20mL)溶液中加入Pd/C(10％,300mg)和Boc2O(1.98g,9.08mmol)。将形成的混合物脱气，充入氢气(15psi)，然后于室温搅拌2小时。将混合物过滤并将滤液真空浓缩。将残余物通过柱色谱纯化(洗脱剂：PE/EA＝5/1,v:v)得到无色油状的N-(5-氨基-5-氧代-戊基)-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(0.9g)。
步骤6：5-(甲基氨基)戊酰胺的制备
向N-(5-氨基-5-氧代-戊基)-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(0.5g,2.17mmol)的乙酸乙酯(5mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(3.0mL,4M)。将形成的混合物在室温下搅拌2小时然后真空浓缩得到黄色胶状5-(甲基氨基)戊酰胺(0.4g)，其不经任何进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤7：5-[[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]-甲基-氨基]戊酰胺和5-[[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]-甲基-氨基]戊酰胺的制备
将6-(4,6-二氟-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(实施例1中步骤7的一个产物,100.0mg,0.290mmol)、K2CO3(203.05mg,1.47mmol)和5-(甲基氨基)戊酰胺(45.9mg,0.350mmol)在DMSO(2mL)中的混合物在微波反应器中于150℃搅拌加热1小时。将形成的反应混合物用DCM(100mL)稀释，用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化得到黄色固体状的5-[[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]-甲基-氨基]戊酰胺(8mg)和黄色固体状的5-[[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]-甲基-氨基]戊酰胺(5.5mg)。
实施例141：5-[[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]-甲基-氨基]戊酰胺，1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm:9.05(d,2H),8.90(s,1H),7.66(t,1H),5.84(s,1H),5.68-5.73(m,1H),5.66(s,1H),4.67(br s,2H),4.47(brdd,1H),3.48-3.53(m,1H),3.41-3.47(m,2H),3.13-3.25(m,2H),3.03(s,3H),2.24-2.32(m,2H),1.67(br d,4H),1.59(d,3H)。MS实测值(ESI)[(M+H)+]:451。
实施例142：5-[[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]-甲基-氨基]戊酰胺，1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm:9.05(d,2H),8.91(s,1H),7.66(t,1H),5.91(d,1H),5.78(q,1H),5.65(d,1H),4.48-4.69(m,2H),4.45-4.56(m,1H),3.58(br s,2H),3.46-3.54(m,1H),3.12-3.23(m,2H),3.01(s,3H),2.23-2.30(m,2H),1.64-1.72(m,4H),1.60(d,3H)。MS实测值(ESI)[(M+H)+]:451。
实施例143
5-[环丙基甲基-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]氨基]戊酰胺
步骤1：5-[苄氧基羰基(环丙基甲基)氨基]戊酸的制备
向5-(苄氧基羰基氨基)戊酸(3.0g,11.94mmol)的DMF(50mL)溶液中在0℃下加入NaH(60％的油分散液,1.19g,29.85mmol)。将形成的混合物在0℃下搅拌1小时。在0℃下向混合物中加入(溴甲基)-环丙烷(2.9mL,29.85mmol)。于50℃搅拌加热2小时后，将形成的混合物用饱和NH4Cl(100mL)终止反应并用乙酸乙酯(100mL)萃取两次。将合并的有机相用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩得到淡黄色油状5-[苄氧基羰基(环丙基甲基)氨基]戊酸粗品(4.9g)。
步骤2：5-[苄氧基羰基(环丙基甲基)氨基]-戊酸甲酯的制备
向5-[苄氧基羰基(环丙基甲基)氨基]戊酸(4.9g,9.63mmol)的DMF(30mL)溶液中加入K2CO3(3.99g,28.88mmol)和MeI(5.9mL,57.77mmol)。将形成的混合物在室温下搅拌2小时，然后用饱和NH4Cl水溶液(100mL)稀释并用乙酸乙酯(80mL)萃取三次。将合并的有机相用盐水(100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩并将残余物通过柱色谱纯化(洗脱剂：PE/EA＝5/1,v:v)得到淡黄色油状5-[苄氧基羰基(环丙基甲基)氨基]-戊酸甲酯(2g)。
步骤3：5-[苄氧基羰基(环丙基甲基)氨基]戊酸的制备
向5-[苄氧基羰基(环丙基甲基)氨基]-戊酸甲酯(2.9g,9.08mmol)的THF(20mL)溶液中在0℃下滴加LiOH一水合物(1.52g,36.32mmol)的水(10mL)溶液。于60℃搅拌加热1小时后，将形成的混合物冷却至室温并真空浓缩至体积大约为25mL。将残余物用1M HCl酸化至pH＝5并用乙酸乙酯(100mL)萃取两次。将合并的有机相用无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩得到黄色油状的5-[苄氧基羰基-(环丙基甲基)氨基]戊酸(2.6g)，其不经任何进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤4：N-(5-氨基-5-氧代-戊基)-N-(环丙基甲基)-氨基甲酸苄酯的制备
向5-[苄氧基羰基-(环丙基甲基)氨基]戊酸(2.5g,8.19mmol)的DMF(25mL)溶液中加入HATU(4.67g,12.28mmol)、NH4Cl(1.31g,24.56mmol)和DIPEA(4.28mL,24.56mmol)。在室温下搅拌3小时后，将形成的混合物用水(100mL)稀释并用乙酸乙酯(100mL)萃取三次。将合并的有机相用无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩并将残余物通过制备型HPLC纯化得到淡黄色油状N-(5-氨基-5-氧代-戊基)-N-(环丙基甲基)-氨基甲酸苄酯(1.6g)。
步骤5：N-(5-氨基-5-氧代-戊基)-N-(环丙基甲基)-氨基甲酸叔丁酯的制备
向N-(5-氨基-5-氧代-戊基)-N-(环丙基甲基)-氨基甲酸苄酯(1.6g,5.26mmol)的甲醇(20mL)溶液中加入Pd/C(1.12g,10％wt)和Boc2O(2.29g,10.51mmol)。将形成的混合物脱气，充入氢气(15psi)并于室温下搅拌2小时。将形成的反应混合物过滤并将滤液真空浓缩。将残余物通过柱色谱纯化(洗脱剂：PE/EA＝5/1,v:v)得到无色油状的N-(5-氨基-5-氧代-戊基)-N-(环丙基甲基)-氨基甲酸叔丁酯(1.4g)。
步骤6：5-(环丙基甲基氨基)戊酰胺的制备
将N-(5-氨基-5-氧代-戊基)-N-(环丙基甲基)-氨基甲酸叔丁酯(400mg,1.48mmol)在HCl的MeOH溶液(4mL,1M)中室温搅拌2小时。将形成的反应混合物用碱性树脂碱化并过滤。将滤液真空浓缩得到黄色油状的5-(环丙基甲基-氨基)戊酰胺(300mg)，其不经任何进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤7：5-[环丙基甲基-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]氨基]戊酰胺的制备
将6-(4,6-二氟-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(实施例1中步骤7的一个产物,100mg,0.29mmol)、5-(环丙基甲基氨基)戊酰胺(150mg,0.88mmol)和K2CO3(122mg,0.88mmol)在DMSO(1mL)中的混合物在微波反应器中于160℃搅拌加热1小时。将形成的反应混合物用乙酸乙酯(30mL)稀释，然后依次用H2O(20mL)和盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化得到黄色固体状的5-[环丙基甲基-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]氨基]戊酰胺(5mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm:9.03(d,2H),8.90(s,1H),7.64(t,1H),5.86(s,1H),5.61-5.74(m,2H),4.45(d,1H,)3.54-3.55(m,1H),3.42-3.55(m,2H),3.21-3.29(m,2H),3.07-3.20(m,2H),2.27(s,2H),1.67(br.s,4H),1.58(d,3H),1.07(d,1H),0.57(d,2H),0.31(d,2H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:491。
实施例144
1-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]氮杂环丁烷-3-甲腈
将6-(4,6-二氟-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(实施例1中步骤7的一个产物,100mg,0.29mmol)、氮杂环丁烷-3-甲腈(72mg,0.88mmol)和DIPEA(114mg,0.88mmol)在NMP(1mL)中的混合物在微波反应器中于160℃加热1小时。将形成的反应混合物用MeOH(4mL)稀释，过滤并通过制备型HPLC纯化得到红色固体状1-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]氮杂环丁烷-3-甲腈(8mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm:9.03(d,2H),8.86(s,1H),7.64(t,1H),5.63-5.76(m,2H),5.42(s,1H),4.41-4.52(m,1H),4.28(m,2H),4.08-4.19(m,2H),3.81(m,1H),3.40-3.55(m,1H),3.03-3.23(m,2H),1.57(d,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:403。
实施例145
1-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸
步骤1：1-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯的制备
向6-(6-氟-4-碘-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(实施例96中步骤1的产物,150mg,335μmol)的二恶烷(3mL)溶液中加入5-氧代吡咯烷-3-甲酸甲酯(95.8mg,669μmol)、碳酸铯(218mg,669μmol)、Xantphos(38.7mg,66.9μmol)和Pd(OAc)2(7.51mg,33.5μmol)。将形成的混合物在氩气氛下于100℃搅拌加热20小时。冷却至室温后，将形成的反应混合物过滤并将滤液真空浓缩得到1-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯粗品(210mg)，其不经任何进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤2：1-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸的制备
向1-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯粗品(210mg)在MeOH(3mL)和水(1mL)混合溶剂中的溶液中在室温下加入氢氧化锂一水合物(49.4mg)。将形成的混合物在室温下搅拌2小时，然后用乙酸酸化并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化得到浅黄色固体状1-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸(18mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.99(d,2H),8.95(s,1H),7.64(t,1H),6.90(d,1H),6.84(d,1H),5.73-5.65(m,1H),4.53-4.43(m,1H),4.15-4.07(m,1H),4.07-3.99(m,1H),3.53-3.44(m,1H),3.13-2.98(m,2H),2.88-2.71(m,3H),1.52(d,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:450。
实施例146
4-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]-1,4-硫代吗啉1,1-二氧化物
将6-(4,6-二氟-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(实施例1中步骤7的一个产物,170mg,0.5mmol)、硫代吗啉1,1-二氧化物(203mg,1.5mmol)和碳酸钾(207mg,1.5mmol)在NMP(5mL)中的混合物在氮气氛下于110℃搅拌加热15小时。冷却至室温后，将形成的混合物用水(25mL)稀释并用DCM(75mL)萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化得到白色固体状4-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]-1,4-硫代吗啉1,1-二氧化物(2mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.99(d,2H),8.90(s,1H),7.63(t,1H),6.20(s,1H),6.03(s,1H),5.73(q,1H),4.49(br dd,1H),3.94(br s,4H),3.35-3.49(m,1H),3.09-3.18(m,4H),2.90-3.08(m,2H),1.50(d,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:456。
实施例147
6-[2-(氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-4-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶
将6-(2,6-二氟-4-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(实施例1中步骤7的一个产物,170mg,0.5mmol)、氮杂环丁烷盐酸盐(94mg,1.0mmol)和碳酸钾(207mg,1.5mmol)在NMP(5mL)中的混合物在氮气氛下于110℃搅拌加热15小时。冷却至室温后，将形成的混合物用水(25mL)稀释并用DCM(75mL)萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化得到浅黄色固体状6-[2-(氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-4-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(85mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm:9.05(d,2H),8.90(s,1H),7.67(t,1H),5.97(t,1H),5.61(s,1H),5.36(q,1H),4.08-4.19(m,1H),4.01(t,4H),3.55-3.64(m,1H),3.14-3.31(m,2H),2.34-2.42(m,2H),1.61(d,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:378。
实施例148
6-[2-氟-6-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-4-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶
将6-(2,6-二氟-4-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(实施例1中步骤7的一个产物,170mg,0.5mmol)、3-甲氧基氮杂环丁烷盐酸盐(124mg,1.0mmol)和碳酸钾(207mg,1.5mmol)在NMP(5mL)中的混合物在氮气氛下于110℃搅拌加热15小时。冷却至室温后，将形成的混合物用水(25mL)稀释并用DCM(75mL)萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化得到白色固体状6-[2-氟-6-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-4-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(100mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm:9.05(d,2H),8.89(s,1H),7.66(t,1H),5.99(t,1H),5.66(s,1H),5.36(d,1H),4.34(tt,1H),4.08-4.21(m,3H),3.81(dd,2H),3.53-3.65(m,1H),3.35(s,3H),3.13-3.27(m,2H),1.61(d,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:408。
实施例149
6-[2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-4-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶
将6-(2,6-二氟-4-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(实施例1中步骤7的一个产物,170mg,0.5mmol)、3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(156mg,1.0mmol)和碳酸钾(207mg,1.5mmol)在NMP(5mL)中的混合物在氮气氛下于110℃搅拌加热15小时。冷却至室温后，将形成的混合物用水(25mL)稀释并用DCM(75mL)萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化得到白色固体状6-[2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-4-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(35mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm:9.05(d,2H),8.89(s,1H),7.67(t,1H),6.10(t,1H),5.84(s,1H),5.39(q,1H),4.34(t,4H),4.08-4.28(m,1H),3.56-3.69(m,1H),3.11-3.30(m,2H),1.62(d,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:414。
实施例150
6-[2-氟-6-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-4-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶
将6-(2,6-二氟-4-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(实施例1中步骤7的一个产物,170mg,0.5mmol)、3-氟氮杂环丁烷盐酸盐(110mg,1.0mmol)和碳酸钾(207mg,1.5mmol)在NMP(5mL)中的混合物在氮气氛下于110℃搅拌加热15小时。冷却至室温后，将形成的混合物用水(25mL)稀释并用DCM(75mL)萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化得到白色固体状6-[2-氟-6-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-4-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(75mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm:8.93(d,2H),8.78(s,1H),7.55(t,1H),5.91(t,1H),5.59(s,1H),5.19-5.31(m,2H),4.12-4.23(m,2H),3.87-4.07(m,3H),3.33-3.56(m,1H),3.02-3.20(m,2H),1.49(d,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:396。
实施例151
7-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]-2-氧杂-7-氮杂螺[3.4]辛-6-酮
向6-(6-氟-4-碘-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(实施例96中步骤1的产物,100mg,223μmol)的二恶烷(3mL)溶液中加入2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-7-酮(42.5mg,335μmol)、碳酸铯(145mg,446μmol)、Xantphos(25.8mg,44.6μmol)和Pd(OAc)2(5.01mg,22.3μmol)。将形成的混合物在氩气氛下于100℃搅拌加热20小时。冷却至室温后，将反应混合物过滤并将滤液真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化得到浅黄色固体状7-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]-2-氧杂-7-氮杂螺[3.4]辛-6-酮(12mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.99(d,2H),8.96(s,1H),7.64(t,1H),6.88(s,1H),6.84(s,1H),5.74-5.64(m,1H),4.65-4.58(m,4H),4.50-4.43(m,1H),4.22(s,2H),3.55-3.45(m,1H),3.13-3.03(m,2H),2.98(s,2H),1.53(d,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:448。
实施例152
1-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]-3-甲基-吡咯烷-2-酮
向6-(6-氟-4-碘-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(实施例96中步骤1的产物,100mg,223μmol)的二恶烷(3mL)溶液中加入3-甲基吡咯烷-2-酮(33.2mg,335μmol)、碳酸铯(145mg,446μmol)、Xantphos(25.8mg,44.6μmol)和Pd(OAc)2(5.01mg,22.3μmol)。将形成的混合物在氩气氛下于100℃搅拌加热20小时。冷却至室温后，将形成的反应混合物过滤并将滤液真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化得到浅黄色固体状1-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]-3-甲基-吡咯烷-2-酮(15mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.99(d,2H),8.95(s,1H),7.64(t,1H),6.98(d,1H),6.81(d,1H),5.72-5.66(m,1H),4.50-4.39(m,1H),3.91-3.72(m,2H),3.55-3.44(m,1H),3.13-2.98(m,2H),2.78-2.66(m,1H),2.38-2.27(m,1H),1.76-1.64(m,1H),1.53(d,3H),1.17(d,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:420。
实施例153
1-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]-4-(羟基甲基)吡咯烷-2-酮
向6-(6-氟-4-碘-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(实施例96中步骤1的产物,100mg,223μmol)的二恶烷(3mL)溶液中加入4-(羟基甲基)吡咯烷-2-酮(38.5mg,335μmol)、碳酸铯(145mg,446μmol)、Xantphos(25.8mg,44.6μmol)和Pd(OAc)2(5.01mg,22.3μmol)。将形成的混合物在氩气氛下于100℃搅拌加热20小时。冷却至室温后，将形成的反应混合物过滤并将滤液真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化得到浅黄色固体状1-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]-4-(羟基甲基)吡咯烷-2-酮(12mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.99(d,2H),8.95(s,1H),7.64(t,1H),6.90-6.87(m,1H),6.87-6.85(m,1H),5.73-5.63(m,1H),4.96-4.84(m,1H),4.54-4.39(m,1H),4.01-3.90(m,1H),3.72-3.64(m,1H),3.53-3.41(m,3H),3.12-2.99(m,2H),2.72-2.63(m,1H),2.60-2.53(m,1H),2.41-2.33(m,1H),1.53(d,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:436。
实施例154
N-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]-N-甲基-乙酰胺
步骤1：2-氟-N-甲基-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)吡啶-4-胺的制备
向搅拌中的6-(4,6-二氟-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(实施例1中步骤7的一个产物,600.0mg,1.76mmol)的DMA(10mL)溶液中加入K2CO3(3.66g,26.44mmol)和甲胺盐酸盐(1.79g,26.44mmol)。将形成的混合物于40℃搅拌加热12小时然后过滤。将滤液真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化得到黄色固体状2-氟-N-甲基-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)吡啶-4-胺(280mg)。
步骤2：N-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]-N-甲基-乙酰胺的制备
向2-氟-N-甲基-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)吡啶-4-胺(20mg,0.06mmol)的DCM(0.5mL)溶液中在室温下加入乙酰氯(13.4mg,0.17mmol)和DIPEA(22.07mg,0.17mmol)。将形成的混合物在室温下搅拌1小时，然后用MeOH(1mL)稀释并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化得到黄色固体状N-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]-N-甲基-乙酰胺(18mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm:9.03(d,2H),8.90(s,1H),7.65(t,1H),6.76(s,1H),6.24(s,1H),5.77(q,1H),4.55-4.61(m,1H),3.51-3.64(m,1H),3.29(s,3H),3.14-3.22(m,2H),2.07(s,3H),1.62(d,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:394。
实施例155
N-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]-N-甲基-丙酰胺
向2-氟-N-甲基-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)吡啶-4-胺(实施例154中步骤1的产物,20mg,0.06mmol)的DCM(0.5mL)溶液中在室温下加入丙酰氯(22.1mg,0.17mmol)和DIPEA(22.07mg,0.17mmol)。将形成的混合物在室温下搅拌1小时，然后用MeOH(1mL)稀释并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化得到黄色固体状N-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]-N-甲基-丙酰胺(3mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm:9.03(d,2H),8.90(s,1H),7.65(t,1H),6.75(s,1H),6.23(s,1H),5.76(q,1H),4.58(d,1H),3.49-3.66(m,1H),3.28(s,3H),3.14-3.22(m,2H),2.35(q,2H),1.62(d,3H),1.09(t,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:408。
实施例156
N-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]-N-甲基-环丙烷甲酰胺
向2-氟-N-甲基-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)吡啶-4-胺(实施例154中步骤1的产物,20mg,0.06mmol)的DCM(0.5mL)溶液中在室温下加入环丙烷羰基氯(17.9mg,0.17mmol)和DIPEA(22.07mg,0.17mmol)。将形成的混合物在室温下搅拌1小时，然后用MeOH(1mL)稀释并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化得到黄色固体状N-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]-N-甲基-环丙烷甲酰胺(6mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm:9.03(d,2H),8.90(s,1H),7.64(t,1H),6.80(s,1H),6.28(s,1H),5.77(q,1H),4.52-4.63(m,1H),3.50-3.67(m,1H),3.13-3.23(m,2H),1.67-1.78(m,1H),1.62(d,3H),0.94-1.01(m,2H),0.74-0.85(m,2H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:420。
实施例157
1-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]咪唑烷-2-酮
向6-(6-氟-4-碘-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(实施例96中步骤1的产物,100mg,223μmol)的二恶烷(3mL)溶液中加入咪唑烷-2-酮(28.8mg,335μmol)、碳酸铯(145mg,446μmol)、Xantphos(25.8mg,44.6μmol)和Pd(OAc)2(5.01mg,22.3μmol)。将形成的混合物在氩气氛下于100℃搅拌加热20小时。冷却至室温后，将反应混合物过滤并将滤液真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化得到浅黄色固体状1-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]咪唑烷-2-酮(8mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.99(d,2H),8.94(s,1H),7.64(t,1H),7.37(s,1H),6.76(s,1H),6.71(s,1H),5.71-5.62(m,1H),4.45-4.38(m,1H),3.96-3.86(m,2H),3.51-3.41(m,3H),3.12-2.99(m,2H),1.51(d,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:407。
实施例158
6-[6-氟-4-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷
将6-(2,6-二氟-4-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(实施例1中步骤7的一个产物,170mg,0.5mmol)、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷半草酸盐(144mg,1.0mmol)和碳酸钾(207mg,1.5mmol)在NMP(5mL)中的的混合物在氮气氛下于110℃搅拌加热15小时。冷却至室温后，将形成的混合物用水(25mL)稀释并用DCM(75mL)萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化得到白色固体状6-[6-氟-4-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷(68mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:9.00(d,2H),8.87(s,1H),7.64(t,1H),5.99(s,1H),5.67(s,1H),5.38(q,1H),4.68-4.75(m,4H),4.00-4.13(m,5H),3.43-3.57(m,1H),2.94-3.14(m,2H),1.49(d,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:420。
实施例159
N-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]-N-甲基-甲磺酰胺
向2-氟-N-甲基-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)吡啶-4-胺(实施例154中步骤1的产物,30mg,0.09mmol)的吡啶(0.5mL)溶液中在室温下加入甲磺酰氯(29mg,0.26mmol)。将混合物在室温下搅拌12小时然后真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化得到红色固体状N-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]-N-甲基-甲磺酰胺(10mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm:9.03(d,2H),8.90(s,1H),7.65(t,1H),6.73(s,1H),6.37(s,1H),5.69-5.81(m,1H),4.50-4.59(m,1H),3.50-3.61(m,1H),3.36(s,3H),3.13-3.23(m,1H),3.12-3.13(m,1H),2.96-3.06(m,3H),1.61(d,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:430。
实施例160
N-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]-N-甲基-环丙烷磺酰胺
向2-氟-N-甲基-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)吡啶-4-胺(实施例154中步骤1的产物,40mg,0.11mmol)的吡啶(0.5mL)溶液中在室温下加入环丙烷磺酰氯(48mg,0.34mmol)。将形成的混合物在室温下搅拌12小时然后真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化得到淡绿色固体状N-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]-N-甲基-环丙烷磺酰胺(23mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm:9.03(br d,2H),8.91(s,1H),7.65(t,1H),6.76(s,1H),6.39(s,1H),5.74(q,1H),4.54(m,1H),3.48-3.65(m,1H),3.38(s,3H),3.10-3.21(m,2H),2.62-2.78(m,1H),1.61(d,3H),0.96-1.14(m,4H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:456。
实施例161
N-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]-N-甲基-苯磺酰胺
向2-氟-N-甲基-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)吡啶-4-胺(实施例154中步骤1的产物,20mg,0.06mmol)的吡啶(0.5mL)溶液中在室温下加入苯磺酰氯(0.03mL,0.260mmol)。将形成的混合物在室温下搅拌1小时然后真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化得到浅黄色固体状N-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]-N-甲基-苯磺酰胺(27mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm:9.03(d,2H),8.88(s,1H),7.61-7.74(m,4H),7.50-7.60(m,1H),7.50-7.60(m,1H),6.53(s,1H),6.13(s,1H),5.64(q,1H),4.49(s,1H),4.46(s,1H),3.43-3.58(m,1H),3.27(s,3H),3.06-3.16(m,2H),1.55(d,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:492。
实施例162
2-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]硫代吗啉1,1-二氧化物
向6-(6-氟-4-碘-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(实施例96中步骤1的产物,100mg,223μmol)的二恶烷(3mL)溶液中加入1,2-硫代吗啉1,1-二氧化物(30.2mg,223μmol)、碳酸铯(145mg,446μmol)、Xantphos(25.8mg,44.6μmol)和Pd(OAc)2(5.01mg,22.3μmol)。在氩气氛下于100℃搅拌加热20小时并冷却至室温后，将形成的反应混合物过滤。将滤液真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化得到浅黄色固体状2-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]硫代吗啉1,1-二氧化物(15mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm:9.06(d,2H),8.92(s,1H),7.67(t,1H),6.67(s,1H),6.26(s,1H),5.75-5.73(m,1H),4.65-4.50(m,1H),3.90-3.80(m,2H),3.65-3.50(m,1H),3.35–3.25(m,2H),3.26–3.15(m,2H),2.40–2.25(m,2H),2.01–1.85(m,2H),1.62(d,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:456。
实施例163
N-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]-N-甲基-苯甲酰胺
向2-氟-N-甲基-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)吡啶-4-胺(实施例154中步骤1的产物,20mg,0.06mmol)的DCM(0.5mL)溶液中在室温下加入苯甲酰氯(17.9mg,0.17mmol)和DIPEA(22.07mg,0.17mmol)。将形成的混合物室温搅拌1小时然后用MeOH(1mL)稀释。将形成的混合物真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化得到黄色固体状N-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]-N-甲基-苯甲酰胺(12mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm:9.03(d,2H),8.81(s,1H),7.64(t,1H),7.38-7.44(m,2H),7.26-7.37(m,2H),7.26-7.37(m,1H),6.36(s,1H),6.16(s,1H),5.45(q,1H),4.34(m,1H),3.49(s,3H),3.34-3.43(m,1H),2.90-3.10(m,2H),1.40(d,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:456。
生物学实施例
实施例164材料和方法
HBV细胞系
将组成性表达HBV的细胞系HepG2.2.15细胞(Acs等.Proc Natl Acad Sci USA,84,(1987),4641-4)在保持在5％CO2、37℃的DMEM+Glutamax-I培养基(Invitrogen,Carlsbad,CA,USA)中培养，所述培养基补充有10％胎牛血清(Invitrogen)和最终浓度为200mg/L的G418(Invitrogen)。
HBsAg试验
将HepG2.2.15细胞一式两份地以1.5x104个细胞/孔接种到白色96孔板中。将细胞用化合物在DMSO中的三倍系列稀释液处理。在所有孔中的最终DMSO浓度为1％，并将DMSO用作无药物对照。
使用HBsAg化学发光免疫测定(CLIA)试剂盒(Autobio Diagnostics Co.，中国郑州，目录号：CL0310-2)来半定量地测量分泌的HBV抗原的水平。对于该检测，使用50μL/孔培养上清液并用HBsAg化学发光免疫测定(CLIA)试剂盒(Autobio Diagnostics Co.，中国郑州，目录号：CL0310-2)对HBsAg进行定量，将50μL的上清液转移至CLIA测定板并将50μL的酶结合试剂添加到每个孔中。将板密封并在室温下温和搅拌1小时。弃去上清液-酶-混合物并将孔用300μL的PBS洗涤6次。通过将CLIA板正面向下放置在吸水纸巾上将残余液体除去。向每个孔中添加25μL的底物A和B。在温育10分钟后使用照度计(Mithras LB940 MultimodeMicroplate Reader)测量发光度。生成剂量-响应曲线并使用E-WorkBook Suite(IDBusiness Solutions Ltd.,Guildford,UK)外推IC50值。IC50定义为相比于无药物对照，HBsAg分泌减少50％时的化合物浓度(或经调节的培养基对数稀释)。
按照本文的描述测试式I化合物抑制HBsAg的能力。在以上试验中测试实施例化合物并发现其具有低于50μM的IC50。发现式I的特定化合物具有低于0.50μM的IC50。发现式I的更为特定的化合物具有低于0.100μM的IC50。HBsAg试验的结果在表1中给出。
表1:在HBsAg试验中的活性数据
HBV DNA试验
该试验采用实时qPCR(TaqMan)直接测量细胞上清液中的细胞外HBV DNA拷贝数。将HepG2.2.15细胞接种于96孔微量滴定板中，然后用完全培养液(DMEM,Glutamax,10％FBS,1％青霉素/链霉素,250μg/mL Genetycin,最终DMSO浓度为1％)处理。只使用靠内的孔以减少细胞培养过程中观察到的“边缘效应”，靠外的孔中充满完全培养液以使样品的蒸发减至最小。1小时后，将HepG2.2.15细胞用各种浓度的试验化合物一式两份地进行处理(根据测得的HBsAg IC50，使用5μM、2μM或0.5μM的最高浓度，进行1/3的连续稀释(总共稀释10次))。在首次加入试验化合物6天后，收集细胞培养上清液；用自动化系统(Magnapure)进行DNA提取，然后用实时qPCR/TaqMan试验检测HBV DNA拷贝数。从HBV DNA水平的降低计算抗病毒活性(IC50)。
按照本文的描述测试本发明化合物抑制HBV DNA的能力。在以上试验中测试实施例化合物并发现其具有低于50μM的IC50。HBV DNA试验的结果在表2中给出。
表2:在HepG2.2.15细胞中抗HBV DNA生成的活性
实施例号 IC<sub>50</sub>(nM)
20 0.15
90 1.1
97 1.9
112 0.6
115 3.2
123 0.43

Claims (39)

1.式I的化合物或其可药用盐或对映体或非对映体，
其中
R1是氨基C1-6烷基、氨基羰基C1-6烷基、C1-6烷基、C3-7环烷基、羧基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氢或羟基C1-6烷基；
R2是C1-6烷氧基、C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤素或氢；
R3和R4之一是C3-7环烷基C1-6烷基、C1-6烷基或氢；另一个是1,1-二氧代硫杂环己基、氨基羰基C1-6烷基、氮杂环丁基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰基氮杂环丁基、C1-6烷基磺酰基哌啶基、C1-6烷基磺酰基、C3-7环烷基羰基、C3-7环烷基磺酰基、羧基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基羰基、苯基羰基、苯基磺酰基或四氢吡喃基；或
R3和R4与它们所连接的氮一起形成1,1-二氧代-噻唑烷基；1,1-二氧代-硫代吗啉基；2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基；2-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬基；3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛基；6-氧代-2-氧杂-7-氮杂螺[3.4]辛基；氮杂环丁基；氧代咪唑烷基；氧代吡咯烷基；取代的氮杂环丁基；取代的吗啉基；取代的氧代唑烷基；取代的氧代哌嗪基；取代的氧代吡咯烷基；取代的哌嗪基；取代的哌啶基或取代的吡咯烷基；其中所述取代的氮杂环丁基、取代的吗啉基、取代的氧代唑烷基、取代的氧代哌嗪基、取代的氧代吡咯烷基、取代的哌嗪基、取代的哌啶基和取代的吡咯烷基被一个、两个或三个独立地选自氨基羰基、氨基羰基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基羰基、羧基、羧基C1-6烷基、氰基、卤素、羟基和羟基C1-6烷基的取代基取代；
A是N或CH；
W、Q和Y之一是N，其余的是CH；
条件是不包括N-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]甲磺酰胺和N-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]甲磺酰胺。
2.根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐或对映体或非对映体，其中
R1是C1-6烷基；
R2是卤素；
R3和R4之一是C3-7环烷基C1-6烷基、C1-6烷基或氢；另一个是1,1-二氧代硫杂环己基、氨基羰基C1-6烷基、氮杂环丁基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰基氮杂环丁基、C1-6烷基磺酰基哌啶基、C1-6烷基磺酰基、C3-7环烷基羰基、C3-7环烷基磺酰基、羧基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基羰基、苯基羰基、苯基磺酰基或四氢吡喃基；或
R3和R4与它们所连接的氮一起形成1,1-二氧代-噻唑烷基；1,1-二氧代-硫代吗啉基；2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基；2-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬基；3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛基；6-氧代-2-氧杂-7-氮杂螺[3.4]辛基；氮杂环丁基；氧代咪唑烷基；氧代吡咯烷基；取代的氮杂环丁基；取代的吗啉基；取代的氧代唑烷基；取代的氧代哌嗪基；取代的氧代吡咯烷基；取代的哌嗪基；取代的哌啶基或取代的吡咯烷基；其中所述取代的氮杂环丁基、取代的吗啉基、取代的氧代唑烷基、取代的氧代哌嗪基、取代的氧代吡咯烷基、取代的哌嗪基、取代的哌啶基和取代的吡咯烷基被一个、两个或三个独立地选自氨基羰基、氨基羰基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基羰基、羧基、羧基C1-6烷基、氰基、卤素、羟基和羟基C1-6烷基的取代基取代；
A是N或CH；
W、Q和Y之一是N，其余的是CH。
3.根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐或对映体或非对映体，其中
R1是C1-6烷基；
R2是卤素；
R3和R4之一是C3-7环烷基C1-6烷基、C1-6烷基或氢；另一个是1,1-二氧代硫杂环己基、氨基羰基C1-6烷基、氮杂环丁基、C1-6烷基羰基氮杂环丁基、C1-6烷基磺酰基哌啶基、羧基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基羰基、苯基羰基、苯基磺酰基或四氢吡喃基；或
R3和R4与它们所连接的氮一起形成
2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基；
2-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬基；
3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛基；
6-氧代-2-氧杂-7-氮杂螺[3.4]辛基；
被一个或两个独立地选自氨基羰基、C1-6烷氧基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基羰基、羧基、氰基、卤素、羟基和羟基C1-6烷基的取代基取代的氮杂环丁基；
被一个或两个独立地选自氨基羰基、C1-6烷氧基C1-6烷基羧基、羧基C1-6烷基和羟基C1-6烷基的取代基取代的吗啉基；
被一个或两个独立地选自羧基和羟基C1-6烷基的取代基取代的氧代吡咯烷基；
被一个、两个或三个独立地选自氨基羰基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基磺酰基、羧基和羧基C1-6烷基的取代基取代的哌嗪基；
被一个或两个独立地选自氨基羰基、C1-6烷基磺酰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基羰基和羧基的取代基取代的哌啶基；或
被一个、两个或三个独立地选自氨基羰基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基氨基羰基、C1-6烷基、羧基、卤素、羟基和羟基C1-6烷基的取代基取代的吡咯烷基；
A是N或CH；
W、Q和Y之一是N，其余的是CH。
4.根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐或对映体或非对映体，其中
R1是C1-6烷基；
R2是卤素；
R3和R4之一是C3-7环烷基C1-6烷基、C1-6烷基或氢；另一个是1,1-二氧代硫杂环己基、氨基羰基C1-6烷基、氮杂环丁基、C1-6烷基羰基氮杂环丁基、C1-6烷基磺酰基哌啶基、羧基C1-6烷基、羟基C1-6烷基羰基、苯基羰基；苯基磺酰基或四氢吡喃基；或
R3和R4与它们所连接的氮一起形成
2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基；
2-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬基；
3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛基；
6-氧代-2-氧杂-7-氮杂螺[3.4]辛基；
被一个或两个独立地选自氨基羰基、C1-6烷氧基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基羰基、羧基、氰基、卤素、羟基和羟基C1-6烷基的取代基取代的氮杂环丁基；
被一个或两个独立地选自氨基羰基、C1-6烷氧基C1-6烷基、羧基、羧基C1-6烷基和羟基C1-6烷基的取代基取代的吗啉基；
被一个或两个独立地选自羧基和羟基C1-6烷基的取代基取代的氧代吡咯烷基；
被一个、两个或三个独立地选自氨基羰基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基磺酰基、羧基和羧基C1-6烷基的取代基取代的哌嗪基；
被一个或两个独立地选自氨基羰基、C1-6烷基磺酰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基羰基和羧基的取代基取代的哌啶基；或
被一个、两个或三个独立地选自氨基羰基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、羧基、卤素、羟基和羟基C1-6烷基的取代基取代的吡咯烷基；
A是N；
W、Q和Y之一是N，其余的是CH。
5.根据权利要求1至4任意一项所述的化合物或其可药用盐或对映体或非对映体，其中R1是甲基。
6.根据权利要求1至5任意一项所述的化合物或其可药用盐或对映体或非对映体，其中R2是氟。
7.根据权利要求1至6任意一项所述的化合物或其可药用盐或对映体或非对映体，其中R3和R4与它们所连接的氮一起形成2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基；2-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬基；被一个或两个独立地选自C1-6烷氧基、卤素和羟基C1-6烷基的取代基取代的氮杂环丁基；(C1-6烷氧基C1-6烷基)吗啉基；(C1-6烷氧基C1-6烷基磺酰基)哌嗪基；(C1-6烷基磺酰基氨基)哌啶基；或被一个或两个独立地选自氨基羰基、C1-6烷氧基、卤素、羟基和羟基C1-6烷基的取代基取代的吡咯烷基。
8.根据权利要求1至7任意一项所述的化合物或其可药用盐或对映体或非对映体，其中R3和R4与它们所连接的氮一起形成2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基；2-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬基；被一个或两个独立地选自氟、羟基甲基和甲氧基的取代基取代的氮杂环丁基；(甲氧基甲基)吗啉基；(甲氧基乙基磺酰基)哌嗪基；(甲基磺酰基氨基)哌啶基；或被一个或两个独立地选自氨基羰基、氟、羟基、羟基甲基和甲氧基的取代基取代的吡咯烷基。
9.根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐或对映体或非对映体，其中
R1是C1-6烷基；
R2是卤素；
R3和R4与它们所连接的氮一起形成
被一个或两个独立地选自C1-6烷氧基和卤素的取代基取代的氮杂环丁基；
(C1-6烷基磺酰基氨基)-哌啶基；或
被一个或两个独立地选自C1-6烷氧基和卤素的取代基取代的吡咯烷基；
A是N；
W、Q和Y之一是N，其余的是CH。
10.根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐或对映体或非对映体，其中
R1是甲基；
R2是氟；
R3和R4与它们所连接的氮一起形成
被一个或两个独立地选自氟和甲氧基的取代基取代的氮杂环丁基；
(甲基磺酰基氨基)-哌啶基；或
被一个或两个独立地选自甲氧基和氟的取代基取代的吡咯烷基；
A是N；
W、Q和Y之一是N，其余的是CH。
11.根据权利要求1所述的化合物，选自
6-[[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]氨基]己酸；
6-[[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]氨基]己酸；
N-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]-2-羟基-乙酰胺；
8-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]-3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
8-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]-3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
7-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]-2-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷；
7-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]-2-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷；
4-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]-2-(甲氧基甲基)吗啉；
4-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]-2-(甲氧基甲基)吗啉；
6-[6-氟-4-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-[4-氟-6-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-[4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-6-氟-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-[6-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-4-氟-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
[4-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]吗啉-2-基]甲醇；
[4-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]吗啉-2-基]甲醇；
4-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]吗啉-2-甲酸；
4-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]吗啉-2-甲酸；
2-[4-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]吗啉-2-基]乙酸；
2-[4-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]吗啉-2-基]乙酸；
[1-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]吡咯烷-2-基]甲醇；
[1-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]吡咯烷-2-基]甲醇；
1-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]吡咯烷-2-甲酸；
1-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]吡咯烷-2-甲酸；
6-[6-氟-4-[2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-[4-氟-6-[2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
1-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]吡咯烷-3-醇；
1-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]吡咯烷-3-醇；
1-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]吡咯烷-3-甲酸；
1-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]吡咯烷-3-甲酸；
1-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]吡咯烷-2-甲酰胺；
1-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]吡咯烷-2-甲酰胺；
1-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]吡咯烷-3-甲酰胺；
1-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]吡咯烷-3-甲酰胺；
4-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]吗啉-2-甲酰胺；
4-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]吗啉-2-甲酰胺；
2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-N-四氢吡喃-4-基-吡啶-4-胺；
4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-N-四氢吡喃-4-基-吡啶-2-胺；
4-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]哌嗪-2-甲酸；
1-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]哌啶-4-甲酸；
1-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]哌啶-4-甲酸；
1-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]哌啶-4-甲酰胺；
1-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]哌啶-4-甲酰胺；
1-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]-N-甲基磺酰基-氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]-N-甲基磺酰基-氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]-N-甲基磺酰基-哌啶-4-甲酰胺；
1-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]-N-甲基磺酰基-哌啶-4-甲酰胺；
N-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]苯磺酰胺；
N-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]苯磺酰胺；
1-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
6-[6-氟-4-[4-(2-甲氧基乙基磺酰基)哌嗪-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
N-[1-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]-4-哌啶基]甲磺酰胺；
N-[1-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]-4-哌啶基]甲磺酰胺；
2-[4-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]哌嗪-1-基]乙酸；
2-[4-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]哌嗪-1-基]乙酸；
2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-N-(1-甲基磺酰基-4-哌啶基)吡啶-4-胺；
2-[4-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]哌嗪-1-基]乙酰胺；
2-[4-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]哌嗪-1-基]乙酰胺；
3-[4-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]哌嗪-1-基]丙酰胺；
3-[4-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]哌嗪-1-基]丙酰胺；
6-[2-氟-6-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)-4-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-[4-氟-6-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-[6-氟-4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
N-[1-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]氮杂环丁烷-3-基]甲磺酰胺；
N-[1-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]氮杂环丁烷-3-基]甲磺酰胺；
N-(氮杂环丁烷-3-基)-4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)吡啶-2-胺；
N-(氮杂环丁烷-3-基)-2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)吡啶-4-胺；
6-[4-氟-6-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-[6-氟-4-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
1-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]氮杂环丁烷-3-醇；
6-[6-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-4-氟-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-[4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷；
6-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷；
N-[1-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]氮杂环丁烷-3-基]乙酰胺；
N-[1-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]氮杂环丁烷-3-基]乙酰胺；
[1-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]氮杂环丁烷-3-基]甲醇；
[1-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]氮杂环丁烷-3-基]甲醇；
5-[[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]氨基]戊酰胺；
N-(1,1-二氧代硫杂环己烷-4-基)-2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)吡啶-4-胺；
1-[3-[[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]氨基]氮杂环丁烷-1-基]乙酮；
1-[3-[[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]氨基]氮杂环丁烷-1-基]乙酮；
5-[[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]-甲基-氨基]戊酰胺；
5-[[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]-甲基-氨基]戊酰胺；
5-[环丙基甲基-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]氨基]戊酰胺；
1-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]氮杂环丁烷-3-甲腈；
1-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸；
6-[2-氟-6-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-4-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-[2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-4-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-[2-氟-6-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-4-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
7-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]-2-氧杂-7-氮杂螺[3.4]辛-6-酮；
1-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]-4-(羟基甲基)吡咯烷-2-酮；
6-[6-氟-4-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷；
N-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]-N-甲基-苯磺酰胺；和
N-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]-N-甲基-苯甲酰胺；
或其可药用盐或对映体或非对映体。
12.根据权利要求1所述的化合物，选自
6-[6-氟-4-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-[4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-6-氟-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-[6-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-4-氟-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
N-[1-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]-4-哌啶基]甲磺酰胺；
6-[2-氟-6-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)-4-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-[6-氟-4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-[6-氟-4-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；和
6-[4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
或其可药用盐或对映体或非对映体。
13.根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐或对映体或非对映体，其中
R1是C1-6烷基；
R2是卤素；
R3和R4之一是氢；另一个是卤代C1-6烷基；或
R3和R4与它们所连接的氮一起形成氨基羰基哌啶基、氨基羰基吡咯烷基、C1-6烷基磺酰基氨基羰基吡咯烷基、C1-6烷氧基吡咯烷基、羧基吡咯烷基或羟基吡咯烷基；
A是CH；
W和Q之一是N，另一个是CH；
Y是CH。
14.根据权利要求1、2、3和13任意一项所述的化合物或其可药用盐或对映体或非对映体，其中R1是甲基。
15.根据权利要求1、2、3、13和14任意一项所述的化合物或其可药用盐或对映体或非对映体，其中R2是氟。
16.根据权利要求1、2、3和13至15任意一项所述的化合物或其可药用盐或对映体或非对映体，其中R3和R4与它们所连接的氮一起形成氨基羰基哌啶基、羟基吡咯烷基或C1-6烷氧基吡咯烷基。
17.根据权利要求1至3和13至16任意一项所述的化合物或其可药用盐或对映体或非对映体，其中R3和R4与它们所连接的氮一起形成氨基羰基哌啶基、羟基吡咯烷基或甲氧基吡咯烷基。
18.根据权利要求1所述的化合物，选自
1-[4-氟-6-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-2-吡啶基]吡咯烷-3-醇；
1-[2-氟-6-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-4-吡啶基]吡咯烷-3-醇；
1-[4-氟-6-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-2-吡啶基]吡咯烷-3-甲酰胺；
1-[2-氟-6-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-4-吡啶基]吡咯烷-3-甲酰胺；
1-[4-氟-6-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-2-吡啶基]吡咯烷-3-甲酸；
1-[2-氟-6-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-4-吡啶基]吡咯烷-3-甲酸；
1-[2-氟-6-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-4-吡啶基]哌啶-4-甲酰胺；
1-[4-氟-6-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-2-吡啶基]哌啶-4-甲酰胺；
1-[2-氟-6-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-4-吡啶基]哌啶-3-甲酰胺；
1-[4-氟-6-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-2-吡啶基]哌啶-3-甲酰胺；
N-(2,2-二氟乙基)-2-氟-6-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]吡啶-2-胺；
N-(2,2-二氟乙基)-4-氟-6-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]吡啶-2-胺；
6-[6-氟-4-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)-2-吡啶基]-5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-[4-氟-6-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)-2-吡啶基]-5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
1-[4-氟-6-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-2-吡啶基]-N-甲基磺酰基-吡咯烷-3-甲酰胺；和
1-[2-氟-6-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-4-吡啶基]-N-甲基磺酰基-吡咯烷-3-甲酰胺；
或其可药用盐或对映体或非对映体。
19.根据权利要求1所述的化合物，该化合物是
1-[2-氟-6-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-4-吡啶基]哌啶-4-甲酰胺；或其可药用盐或对映体或非对映体。
20.根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐或对映体或非对映体，其中
R1是C1-6烷基；
R2是卤素；
R3和R4之一是C1-6烷基；另一个是C1-6烷基羰基、C1-6烷基磺酰基、C3-7环烷基羰基或C3-7环烷基磺酰基；或
R3和R4与它们所连接的氮一起形成
1,1-二氧代-噻唑烷基；
1,1-二氧代-硫代吗啉基；
氮杂环丁基；
被C1-6烷基取代一次或两次的吗啉基；
氧代咪唑烷基；
二C1-6烷基-氧代唑烷基；
被一个或两个独立地选自C1-6烷基、C1-6烷基羰基和C1-6烷基磺酰基的取代基取代的氧代哌嗪基；
氧代吡咯烷基；
C1-6烷基氧代吡咯烷基；
被一个、两个或三个独立地选自C1-6烷基、C1-6烷基羰基和C1-6烷基磺酰基的取代基取代的哌嗪基；或
被一个、两个或三个独立地选自C1-6烷基和羧基的取代基取代的吡咯烷基；
A是N或CH；
W、Q和Y之一是N，其余的是CH。
21.根据权利要求1、2和20任意一项所述的化合物或其可药用盐或对映体或非对映体，其中R1是甲基。
22.根据权利要求1、2、20和21任意一项所述的化合物或其可药用盐或对映体或非对映体，其中R2是氟。
23.根据权利要求1、2和20至22任意一项所述的化合物或其可药用盐或对映体或非对映体，其中R3和R4与它们所连接的氮一起形成氮杂环丁基；被C1-6烷基取代一次或两次的吗啉基；C1-6烷基氧代哌嗪基；C1-6烷基氧代吡咯烷基；被一个、两个或三个独立地选自C1-6烷基、C1-6烷基羰基和C1-6烷基磺酰基的取代基取代的哌嗪基；或C1-6烷基吡咯烷基。
24.根据权利要求1、2和20至23任意一项所述的化合物或其可药用盐或对映体或非对映体，其中R3和R4与它们所连接的氮一起形成氮杂环丁基；甲基吗啉基；乙基吗啉基；二甲基吗啉基；甲基氧代哌嗪基；甲基氧代吡咯烷基；被一个、两个或三个独立地选自乙酰基、乙基磺酰基、甲基和甲基磺酰基的取代基取代的哌嗪基；或甲基吡咯烷基。
25.根据权利要求1、2和20至24任意一项所述的化合物或其可药用盐或对映体或非对映体，其中A是N。
26.根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐或对映体或非对映体，其中
R1是C1-6烷基；
R2是卤素；
R3和R4与它们所连接的氮一起形成
被一个、两个或三个独立地选自C1-6烷基、C1-6烷基羰基和C1-6烷基磺酰基的取代基取代的哌嗪基；
A是N或CH；
W、Q和Y之一是N，其余的是CH。
27.根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐或对映体或非对映体，其中
R1是甲基；
R2是氟；
被一个、两个或三个独立地选自乙酰基、乙基磺酰基、甲基和甲基磺酰基的取代基取代的哌嗪基；
A是N或CH；
W、Q和Y之一是N，其余的是CH。
28.根据权利要求1所述的化合物，选自
4-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]-2-甲基-吗啉；
4-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]-2-甲基-吗啉；
2-乙基-4-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]吗啉；
2-乙基-4-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]吗啉；
4-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]-2,2-二甲基-吗啉；
4-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]-2,2-二甲基-吗啉；
1-[4-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]哌嗪-1-基]乙酮；
1-[4-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]哌嗪-1-基]乙酮；
6-[6-氟-4-(3-甲基吡咯烷-1-基)-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-[4-氟-6-(3-甲基吡咯烷-1-基)-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
4-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]-3-甲基-吗啉；
4-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]-3-甲基-吗啉；
6-[4-氟-6-(4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-[6-氟-4-(4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
1-[4-[2-氟-6-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-4-吡啶基]哌嗪-1-基]乙酮；
1-[4-[4-氟-6-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-2-吡啶基]哌嗪-1-基]乙酮；
6-[6-氟-4-(4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)-2-吡啶基]-5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-[4-氟-6-(4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)-2-吡啶基]-5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-[4-(4-乙基磺酰基哌嗪-1-基)-6-氟-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-[6-(4-乙基磺酰基哌嗪-1-基)-4-氟-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
1-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]-4,4-二甲基-吡咯烷-3-甲酸；
1-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]-4,4-二甲基-吡咯烷-3-甲酸；
(5R)-6-[6-氟-4-(4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(5S)-6-[6-氟-4-(4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-[6-(3,3-二甲基-4-甲基磺酰基-哌嗪-1-基)-4-氟-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-[4-(3,3-二甲基-4-甲基磺酰基-哌嗪-1-基)-6-氟-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-[4-氟-6-(3-甲基-4-甲基磺酰基-哌嗪-1-基)-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-[6-氟-4-(3-甲基-4-甲基磺酰基-哌嗪-1-基)-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-[2-氟-6-(4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)-4-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-[6-(氮杂环丁烷-1-基)-4-氟-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-[4-(氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
1-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]吡咯烷-2-酮；
3-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]-5,5-二甲基-唑烷-2-酮；
2-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]-1,2-噻唑烷1,1-二氧化物；
4-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]-3-甲基-哌嗪-2-酮；
4-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]-3-甲基-哌嗪-2-酮；
4-乙酰基-1-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]哌嗪-2-酮；
1-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]-4-甲基磺酰基-哌嗪-2-酮；
4-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]-6-甲基-哌嗪-2-酮；
4-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]-6-甲基-哌嗪-2-酮；
4-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]-1,4-硫代吗啉1,1-二氧化物；
6-[2-(氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-4-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
1-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]-3-甲基-吡咯烷-2-酮；
N-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]-N-甲基-乙酰胺；
N-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]-N-甲基-丙酰胺；
N-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]-N-甲基-环丙烷甲酰胺；
1-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]咪唑烷-2-酮；
N-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]-N-甲基-甲磺酰胺；
N-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]-N-甲基-环丙烷磺酰胺；和
2-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]硫代吗啉1,1-二氧化物；
或其可药用盐或对映体或非对映体。
29.根据权利要求1所述的化合物，选自
1-[4-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]哌嗪-1-基]乙酮；
1-[4-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]哌嗪-1-基]乙酮；
6-[6-氟-4-(4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
1-[4-[2-氟-6-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-4-吡啶基]哌嗪-1-基]乙酮；
1-[4-[4-氟-6-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-2-吡啶基]哌嗪-1-基]乙酮；
6-[6-氟-4-(4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)-2-吡啶基]-5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-[6-(4-乙基磺酰基哌嗪-1-基)-4-氟-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(5R)-6-[6-氟-4-(4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-[6-氟-4-(3-甲基-4-甲基磺酰基-哌嗪-1-基)-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；和
6-[2-氟-6-(4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)-4-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
或其可药用盐或对映体或非对映体。
30.制备根据权利要求1至29任意一项所述的化合物的方法，包括
(a)将式(A)的化合物
与式(B)的化合物
NHR3R4(B)
在碱的存在下偶联；
其中R1、R3和R4、A、U、W、Q和Y如权利要求1至29中任意一项所定义；R2是F、Cl或Br；
或
(b)将式(C)的化合物
与式(B)的化合物
NHR3R4(B)
在催化剂、配体和碱的存在下偶联；
其中R1至R4、A、U、W、Q和Y如权利要求1至29中任意一项所定义；L1是Cl、Br或I。
31.用作治疗活性物质的根据权利要求1至29任意一项所述的化合物。
32.包含根据权利要求1至29任意一项所述的化合物和治疗惰性载体的药物组合物。
33.根据权利要求1至29任意一项所述的化合物用于治疗或预防HBV感染的用途。
34.根据权利要求1至29任意一项所述的化合物在制备用于治疗或预防HBV感染的药物中的用途。
35.根据权利要求1至29任意一项所述的化合物用于抑制HbsAg生成或分泌或用于抑制HBV DNA生成的用途。
36.用于治疗或预防HBV感染的根据权利要求1至29任意一项所述的化合物。
37.按照权利要求30所述的方法制备的根据权利要求1至29任意一项所述的化合物。
38.治疗或预防HBV感染的方法，所述方法包括施用有效量的根据权利要求1至29任意一项所定义的化合物。
39.如上所述的本发明。
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