CN103864770A - 作为Hedgehog信号传导的嘧啶胺类和吡啶胺类抑制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及作为Hedgehog信号传导的嘧啶胺类和吡啶胺类抑制剂，其为具式（I）结构的化合物或其药学上可接受的盐，本发明还涉及这些化合物可以作为hedgehog信号传导抑制剂的医药用途。
Description
技术领域
本发明涉及生物医药领域，具体涉及一类具有式（I）结构的杂环胺类衍生物，及这些化合物作为Hedgehog信号通路抑制剂的医药用途。
背景技术
Hedgehog（Hh）信号通路是哺乳动物体内一条非常重要的通路，控制着细胞的生长和存活。在胚胎发育过程中，Hh通路对细胞分化增殖、器官形成等具有重要作用；在成人体内，Hh通路则与组织创伤修复、干细胞的维系等密切相关。研究表明，Hh信号转导与多种肿瘤的产生、侵袭、转移相关，包括皮肤基底细胞癌、髓母细胞瘤、横纹肌肉瘤、胰腺癌、结肠癌、胃癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、食道癌、乳腺癌、卵巢癌、白血病等。
Hh信号转导通路主要由分泌型糖蛋白配体Hh、跨膜蛋白受体Patched-1（Ptch1）、跨膜蛋白Smoothened（Smo）、核转录因子Gli蛋白组成。Hh信号转导是一个非常复杂的过程：在没有Hh信号时，Ptch1与Smo结合，抑制Smo的活性，转录因子Gli被剪切修饰，抑制下游目的基因效应；当Hh配体存在时，Hh能与Ptch1结合，解除Ptch1对受体Smo的抑制作用，释放转录因子Gli，从而激活靶基因的表达。研究发现Hh信号通路与肿瘤的发生发展存在三种可能的机制：（1）基因突变。当Hh信号通路中的PTCH1、SMO、SuFu等基因发生突变，即会导致肿瘤发生，例如在临床基底细胞癌、髓母细胞瘤中检测到PTCH1、SMO、SuFu等基因突变。（2）配体依赖方式。当Hh信号通路中的相关配体过量时，及使得对SMO的抑制作用减弱，从而刺激靶基因的过量表达，诱导肿瘤发生、促进肿瘤发展。有报道发现Hh信号分子过度表达存在于横纹肌肉瘤、胰腺癌、结肠癌、胃癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、食道癌、乳腺癌、卵巢癌、白血病等肿瘤。（3）肿瘤干细胞学说。近年有大量研究表明Hh信号通路参与到肿瘤细胞的自我更新（self-renewal）过程，与癌症的肿瘤干细胞相关。
目前Hh信号通路抑制剂用于治疗多种肿瘤的研发处于迅速上升阶段。2012年1月30日，FDA批准了Genentech（Roche）的小分子Hh抑制剂Vismodegib，用于治疗不适于手术性的晚期基底细胞癌。目前在各大公司的研发管线中有多个小分子Hh抑制剂药物处于不同研发阶段，所涉及临床适应症也种类繁多。其中Novartis公司开发的Erismodegib、Lilly公司的LY-2940680、BMS公司开发的BMS-833923在临床II期进展均较为顺利,此外，Pfizer公司的PF-04449913，Novartis公司的LEQ-506和日本武田公司的TAK-441正处于临床I期研究中。虽然已研究出了这些及其他化合物，但是Hh抑制剂的巨大医药价值并未被完全开发，目前仅有适应症较为狭窄，且报道过可能会产生耐药性问题，因此仍然需要Hh信号传导途径的有效抑制剂。
发明内容
本发明的目的是在于提供一种通式（I）所示的新的Hedgehog抑制剂。
本发明的另一目的是提供一种上述通式（I）化合物在医药方面的用途。
本发明的目的可以通过以下措施达到：
式（I）所示的化合物或其药学上可接受的盐，
其中：
X和Y各自独立为N或CH，且X和Y中至少有一个为N；
Z1和Z2各自独立为N或CH,且Z1和Z2中至少有一个为CH；
R1为氢、烷基或卤代烷基；
R2和R3各自独立的为氢、卤素、C1-C10烷基、C3-C10环烷基或C1-C10卤代烷基；
R4为C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C6-C10芳基或C2-C10杂芳基，其任选地被0或1个以上的R7基团所取代；
R5为氢、卤素、氨基、C1-C10烷基、C3-C10环烷基或C3-C10杂环烷基，其任选地被0或1个以上的C1-C10烷基取代；
R6为氢、-CONHR8、-NHCOR8、R8或者-CONR10aR10b；
或者R5、R6与含Z1、Z2的环一起形成苯并噻吩、苯并呋喃、苯并咪唑、喹啉、吲唑、吲哚或吲哚酮；
R7为氢、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、烷氨基、烷基烷基氨基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
R8为烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其任选地被0或1个以上的R9基团所取代；
R9为氢、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、-(CH2)nNR11aR11b、-(CH2)nOR11a、-(CH2)nCONR11aR11b、-CH2R16、-COR16、R16、-CONH(CH2)pR16、-CO(CH2)pR16、-O(CH2)pR16、羰基、烷基羰基、环烷基羰基、烷氨基、烷基烷基氨基、杂环烷基氨基、芳基或杂芳基，其任选地被0或1个以上下述基团所取代：卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、羰基、C1-C10烷基、卤代C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷氨基、C1-C10烷基C1-C10烷基氨基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷氧基、C3-C10环烷氨基、C3-C10环烷基C3-C10环烷基氨基、C3-C10杂环烷基、C3-C10杂环烷氧基、C3-C10杂环烷氨基、C3-C10杂环烷基C3-C10杂环烷基氨基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、C6-C10芳氨基、C6-C10芳基C6-C10芳基氨基、C5-C10杂芳基、C5-C10杂芳氧基、C5-C10杂芳氨基、C5-C10杂芳基C5-C10杂芳基氨基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C6-C10芳基取代的C1-C10烷基、C6-C10芳基取代的C1-C10烷氧基、C6-C10芳基取代的C1-C10烷氨基、C5-C10杂芳基取代的C1-C10烷基氨基；
当R10a为氢时，R10b为R8；
当R10a不为氢时，R10a、R10b与他们相连的N一起形成3至8元饱和或不饱和的单杂环，或者R10a、R10b与他们相连的N一起形成8至12元饱和或不饱和的双杂或螺杂环；其任选地被0个或1个以上下述基团所取代：烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
R11a和R11b各自独立的为氢、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氨烷基、烷基氨基烷基、烷基烷基氨基烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其任选地被0-3个下述基团所取代：卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、羰基、C1-C10烷基、卤代C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷氨基、C1-C10烷基C1-C10烷基氨基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷氧基、C3-C10环烷氨基、C3-C10环烷基C3-C10环烷基氨基、C3-C10杂环烷基、C3-C10杂环烷氧基、C3-C10杂环烷氨基、C3-C10杂环烷基C3-C10杂环烷基氨基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、C6-C10芳氨基、C6-C10芳基C6-C10芳基氨基、C5-C10杂芳基、C5-C10杂芳氧基、C5-C10杂芳氨基、C5-C10杂芳基C5-C10杂芳基氨基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C6-C10芳基取代的C1-C10烷基、C6-C10芳基取代的C1-C10烷氧基、C6-C10芳基取代的C1-C10烷氨基、C5-C10杂芳基取代的C1-C10烷基氨基；
或者R11a、R11b与他们相连的N一起形成3至8元饱和或不饱和单杂环，或者R11a、R11b与他们相连的N一起形成8至12元饱和或不饱和的双杂或螺杂环，其任选地被0个或1个以上下述基团所取代：烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
R16为取代或非取代的氨基、酰基、杂环烷基、芳基或杂芳基；所述取代基选自烷基、环烷基、羟基、氧代、硫代、杂环烷基、杂环烷基取代的烷基、环烷基取代的烷基、芳基取代的烷基、芳基或杂芳基、环烷基酰基、烷基酰基、羟基烷基酰基中的一种或多种；
m、n或p分别独立地为0、1、2、3或4。
在特定的实施方案中，R5、R6与含Z1、Z2的环一起形成稠环。在所述的实施方案中，具体的这些稠环可以是吲唑、吲哚酮。
在另一个实施方案中，本发明提供了的结构具有式II-a和II-b中的化合物、或其药学上可接受的盐：
其中：
X和Y各自独立为N或CH,且X，Y中至少有一个为N;
Z1和Z2各自独立为N或CH,且Z1，Z2中至少有一个为CH;
R1为氢或C1-C6烷基；
R2和R3各自独立的是氢、氟、C1-C6烷基、C3-C6环烷基或CF3；
R4为C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C6-C10芳基、C3-C10杂芳基；其中所述烷基、环烷基、芳基和杂芳基任选被1、2或3个R7取代基所取代；
R5为氢、卤素；
当R7存在时，各R7独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、烷基、烷氧基、氨基、烷氨基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、羰基、C1-C10烷基、卤代C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷氨基、C1-C10烷基C1-C10烷基氨基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷氧基、C3-C10环烷氨基、C3-C10环烷基C3-C10环烷基氨基、C3-C10杂环烷基、C3-C10杂环烷氧基、C3-C10杂环烷氨基、C3-C10杂环烷基C3-C10杂环烷基氨基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、C6-C10芳氨基、C6-C10芳基C6-C10芳基氨基、C5-C10杂芳基、C5-C10杂芳氧基、C5-C10杂芳氨基、C5-C10杂芳基C5-C10杂芳基氨基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C6-C10芳基C1-C10烷基、C6-C10芳基C1-C10烷氧基、C6-C10芳基C1-C10烷氨基、C5-C10杂芳基C1-C10烷基氨基的取代基所取代；
R8为烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选被1、2或3个R9取代基所取代；
当R9存在时，各R9独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、-(CH2)nNR11aR11b、-(CH2)nOR11a、-(CH2)nCONR11aR11b、羰基、烷基羰基、环烷基羰基、氨基、烷氨基、烷基烷基氨基、杂环烷基氨基、芳基、或者杂芳基，其中所述烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、羰基、烷基羰基、环烷基羰基、氨基、烷氨基、烷基烷基氨基、杂环烷基氨基、芳基或杂芳基，进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、羰基、C1-C10烷基、卤代C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷氨基、C1-C10烷基C1-C10烷基氨基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷氧基、C3-C10环烷氨基、C3-C10环烷基C3-C10环烷基氨基、C3-C10杂环烷基、C3-C10杂环烷氧基、C3-C10杂环烷氨基、C3-C10杂环烷基C3-C10杂环烷基氨基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、C6-C10芳氨基、C6-C10芳基C6-C10芳基氨基、C5-C10杂芳基、C5-C10杂芳氧基、C5-C10杂芳氨基、C5-C10杂芳基C5-C10杂芳基氨基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C6-C10芳基C1-C10烷基、C6-C10芳基C1-C10烷氧基、C6-C10芳基C1-C10烷氨基、C5-C10杂芳基C1-C10烷基氨基的取代基所取代；
当R10a为氢时，R10b为R8；
当R10a不为氢时，R10a、R10b与他们相连的N一起形成3至8元单环，所述3至8元单环是饱和的或者不饱和的，包括与R10a、R10b所连接的氮原子在内，所述的3至8元单环中含有一个或者多个各自独立地选自O、S或N的杂原子；或者R10a、R10b与他们相连的N一起形成8至12元双杂或螺杂环，所述8至12元双杂或螺杂环是饱和的或者不饱和的，包括与R10a、R10b所连接的氮原子在内，所述的8至12元双杂或螺杂环中含有一个或者多个各自独立地选自O、S或N的杂原子；所述的3至8元单环或者8至12元双杂或螺杂环可选地被一个或多个烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基的取代基所取代；
R11a和R11b各自独立的是氢、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氨烷基、烷基氨基烷基、烷基烷基氨基烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基；其中所述烷基、烷氧基、氨烷基、烷基氨基烷基、烷基烷基氨基烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基，进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、羰基、C1-C10烷基、卤代C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷氨基、C1-C10烷基C1-C10烷基氨基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷氧基、C3-C10环烷氨基、C3-C10环烷基C3-C10环烷基氨基、C3-C10杂环烷基、C3-C10杂环烷氧基、C3-C10杂环烷氨基、C3-C10杂环烷基C3-C10杂环烷基氨基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、C6-C10芳氨基、C6-C10芳基C6-C10芳基氨基、C5-C10杂芳基、C5-C10杂芳氧基、C5-C10杂芳氨基、C5-C10杂芳基C5-C10杂芳基氨基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C6-C10芳基C1-C10烷基、C6-C10芳基C1-C10烷氧基、C6-C10芳基C1-C10烷氨基、C5-C10杂芳基C1-C10烷基氨基的取代基所取代；
或者R11a、R11b与他们相连的N一起形成3至8元单环，所述3至8元单环是饱和的或者不饱和的，包括与R11a、R11b所连接的氮原子在内，所述的3至8元单环中含有一个或者多个各自独立地选自O、S或N的杂原子；或者R11a、R11b与他们相连的N一起形成8至12元双杂或螺杂环，所述8至12元双杂或螺杂环是饱和的或者不饱和的，包括与R11a、R11b所连接的氮原子在内，所述的8至12元双杂或螺杂环中含有一个或者多个各自独立地选自O、S或N的杂原子；所述的3至8元单环或者8至12元双杂或螺杂环可选地被一个或多个烷基，环烷基，杂环烷基，芳基，杂芳基的取代基所取代；
m为0、1；
n为0、1。
进一步，本发明提供的结构如式（II-a）和（II-b）所示的化合物或其药学上可接受的盐中，其中：
X和Y各自独立为N或CH,且X，Y中至少有一个为N;
Z1和Z2各自独立为N或CH,且Z1，Z2中至少有一个为CH;
R1为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、叔戊基、新戊基、己基；环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
R2和R3各自独立的是氢、氟、氯、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、叔戊基、新戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
R4为甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、叔戊基、新戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基；取代苯基、苯甲基、苯乙基、苯丙基、苯丁基、苯基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吲哚基、萘基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基；其中所述R4任选被1、2或3个R7取代基所取代；
R5为氢、氟、氯或溴；
当R7存在时，各R7独立地选自氢、氟、氯、羟基、巯基、氰基、硝基、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、叔戊基、新戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基；甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、叔戊氧基、新戊氧基、己氧基；氨基、甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基、丁氨基、异丁氨基、仲丁氨基、叔丁氨基、戊氨基、异戊氨基、叔戊氨基、新戊氨基、己氨基；二甲氨基、二乙胺基、二丙胺基、二异丙胺基、二丁胺基、二异丁氨基、二仲丁氨基、二叔丁氨基、二戊氨基、二异戊氨基、二叔戊氨基、二新戊氨基、二己氨基、二环己胺基；甲基乙基氨基、甲基丙基氨基、甲基丁基氨基、甲基异丙胺基、甲基异丁氨基；吗啉基、硫代吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌啶酮基、羟基哌啶基、哌啶哌啶基、吗啉哌啶基、哌嗪基、甲基哌嗪基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基；取代苯基、苯甲基、苯乙基、苯丙基、苯丁基；苯基、C1-C4烷基取代苯基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、三唑、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吲哚基、萘基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基；其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、羰基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氨基、C1-C6烷基C1-C6烷基氨基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷氧基、C3-C10环烷氨基、C3-C10环烷基C3-C10环烷基氨基、C3-C10杂环烷基、C3-C10杂环烷氧基、C3-C10杂环烷氨基、C3-C10杂环烷基C3-C10杂环烷基氨基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、C6-C10芳氨基、C6-C10芳基C6-C10芳基氨基、C5-C10杂芳基、C5-C10杂芳氧基、C5-C10杂芳氨基、C5-C10杂芳基C5-C10杂芳基氨基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C6-C10芳基C1-C6烷基、C6-C10芳基C1-C6烷氧基、C6-C10芳基C1-C6烷氨基、C5-C10杂芳基C1-C6烷基氨基的取代基所取代；
R8为甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、叔戊基、新戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基；吗啉基、硫代吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌啶酮基、羟基哌啶基、哌啶哌啶基、吗啉哌啶基、哌嗪基、甲基哌嗪基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基；取代苯基、苯甲基、苯乙基、苯丙基、苯丁基；苯基、C1-C4烷基取代苯基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、三唑、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吲哚基、萘基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选被1、2或3个R9取代基所取代；
当R9存在时，各R9独立地选自-CH2NR11aR11b、-OR11a、-CONR11aR11b、氢、氟、氯、溴、羟基、巯基、氰基、硝基、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、叔戊基、新戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基；甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、叔戊氧基、新戊氧基、己氧基；氨基、甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基、丁氨基、异丁氨基、仲丁氨基、叔丁氨基、戊氨基、异戊氨基、叔戊氨基、新戊氨基、己氨基；二甲氨基、二乙胺基、二丙胺基、二异丙胺基、二丁胺基、二异丁氨基、二仲丁氨基、二叔丁氨基、二戊氨基、二异戊氨基、二叔戊氨基、二新戊氨基、二己氨基、二环己胺基；甲基乙基氨基、甲基丙基氨基、甲基丁基氨基、甲基异丙胺基、甲基异丁氨基；吗啉基、硫代吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌啶酮基、羟基哌啶基、哌啶哌啶基、吗啉哌啶基、哌嗪基、甲基哌嗪基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基；苯甲基、苯乙基、苯丙基、苯丁基；苯基、C1-C4烷基取代苯基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、三唑、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吲哚基、萘基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基；羰基、氨基甲酰基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、环丙基酰基、氨基；其中所述烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、羰基、烷基羰基、环烷基羰基、氨基、烷氨基、烷基烷基氨基、杂环烷基氨基、芳基、或者杂芳基，进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、羰基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氨基、C1-C6烷基C1-C6烷基氨基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷氧基、C3-C10环烷氨基、C3-C10环烷基C3-C10环烷基氨基、C3-C10杂环烷基、C3-C10杂环烷氧基、C3-C10杂环烷氨基、C3-C10杂环烷基C3-C10杂环烷基氨基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、C6-C10芳氨基、C6-C10芳基C6-C10芳基氨基、C5-C10杂芳基、C5-C10杂芳氧基、C5-C10杂芳氨基、C5-C10杂芳基C5-C10杂芳基氨基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C6-C10芳基C1-C6烷基、C6-C10芳基C1-C6烷氧基、C6-C10芳基C1-C6烷氨基、C5-C10杂芳基C1-C6烷基氨基的取代基所取代；
当R10a为氢时，R10b为R8；
当R10a不为氢时，R10a、R10b与他们相连的N一起形成4至8元单杂环，这些单杂环包括并不限于吡咯烷、甲基吡咯烷、二甲基吡咯烷、吡咯烷取代的吡咯烷、四氢吡咯甲基吡咯烷、二甲氧基吡咯烷基、吗啉、硫代吗啉、二甲基吗啉、哌啶、哌啶酮、羟基哌啶、甲基哌啶、二甲基哌啶、四甲基哌啶、对哌啶基哌啶、哌啶酮、四甲基哌啶酮、苯并哌啶、噻吩并哌啶、哌嗪、甲基哌嗪、哌嗪酮、乙基哌嗪、苯基哌嗪、苄基哌嗪、环丙基甲酰基哌嗪、吡咯、吡唑、咪唑、三氮唑、四氮唑；或者R10a、R10b与他们相连的N一起形成8至12元双杂或螺杂环，这些双杂或螺杂环环包括并不限于苯并四氢吡咯、噻吩并四氢吡咯、吡咯并四氢吡咯、呋喃并四氢吡咯、苯并哌啶、噻吩并哌啶、吡咯并哌啶、呋喃并哌啶、苯并哌嗪、噻吩并哌嗪、吡咯并哌嗪、呋喃并哌嗪、八氢环戊烷并吡咯、八氢吡咯并吡咯、2-氧杂-6-氮杂-螺[3,3]庚烷、2-氧杂-6-氮杂-螺[3,5]壬烷；
所述的单杂环或者双杂或螺杂环可选地被一个或多个C1-C6烷基，C3-C10环烷基，C3-C10杂环烷基，苯基，苯甲基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、三氮唑、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吲哚基、萘基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基的取代基所取代；
R11a和R11b各自独立的是氢、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、叔戊基、新戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基；氨C2-C6烷基、甲氨C2-C6烷基、乙氨C2-C6烷基、丙氨C2-C6烷基、异丙氨C2-C6烷基、丁氨C2-C6烷基、异丁氨C2-C6烷基、仲丁氨C2-C6烷基、叔丁氨C2-C6烷基、戊氨C2-C6烷基、异戊氨C2-C6烷基、叔戊氨C2-C6烷基、新戊氨C2-C6烷基、己氨C2-C6烷基；二甲氨C2-C6烷基、二乙胺C2-C6烷基、二丙胺C2-C6烷基、二异丙胺C2-C6烷基、二丁胺C2-C6烷基、二异丁氨C2-C6烷基、二仲丁氨C2-C6烷基、二叔丁氨C2-C6烷基、二戊氨C2-C6烷基、二异戊氨C2-C6烷基、二叔戊氨C2-C6烷基、二新戊氨C2-C6烷基、二己氨C2-C6烷基、二环己胺C2-C6烷基；甲基乙基氨C2-C6烷基、甲基丙基氨C2-C6烷基、甲基丁基氨C2-C6烷基、甲基异丙胺C2-C6烷基、甲基异丁氨C2-C6烷基；苯甲基、苯乙基、苯丙基、苯丁基；呋喃甲基、噻吩甲基、吡咯甲基、吡啶甲基、嘧啶甲基、吡唑甲基、咪唑甲基、噁唑甲基、异噁唑甲基、噻唑甲基、三唑甲基、哒嗪甲基、吡嗪甲基、吲哚甲基、萘甲基、喹啉甲基、异喹啉甲基、苯并呋喃甲基、苯并咪唑甲基、苯并噁唑甲基；苯基、C1-C4烷基取代苯基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、三氮唑、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吲哚基、萘基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基；羰基、氨基甲酰基、酯基；吗啉基、硫代吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌啶酮基、羟基哌啶基、哌啶哌啶基、吗啉哌啶基、哌嗪基、甲基哌嗪基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基；其中所述烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、羰基、烷基羰基、氨烷基、烷氨基烷基、苯基、或者杂芳基，进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、羰基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氨基、C1-C6烷基C1-C6烷基氨基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷氧基、C3-C10环烷氨基、C3-C10环烷基C3-C10环烷基氨基、C3-C10杂环烷基、C3-C10杂环烷氧基、C3-C10杂环烷氨基、C3-C10杂环烷基C3-C10杂环烷基氨基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、C6-C10芳氨基、C6-C10芳基C6-C10芳基氨基、C5-C10杂芳基、C5-C10杂芳氧基、C5-C10杂芳氨基、C5-C10杂芳基C5-C10杂芳基氨基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C6-C10芳基C1-C6烷基、C6-C10芳基C1-C6烷氧基、C6-C10芳基C1-C6烷氨基、C5-C10杂芳基C1-C6烷基氨基的取代基所取代；
另外，当R11a、R11b与他们相连的N一起形成4至8元单杂环，这些单杂环包括并不限于吡咯烷、甲基吡咯烷、二甲基吡咯烷、吡咯烷取代的吡咯烷、四氢吡咯甲基吡咯烷、二甲氧基吡咯烷基、吗啉、硫代吗啉、二甲基吗啉、哌啶、哌啶酮、羟基哌啶、甲基哌啶、二甲基哌啶、四甲基哌啶、对哌啶基哌啶、哌啶酮、四甲基哌啶酮、苯并哌啶、噻吩并哌啶、哌嗪、甲基哌嗪、哌嗪酮、乙基哌嗪、苯基哌嗪、苄基哌嗪、环丙基甲酰基哌嗪、吡咯、吡唑、咪唑、三氮唑、四氮唑；或者R11a、R11b与他们相连的N一起形成8至12元双杂或螺杂环，这些双杂或螺杂环环包括并不限于苯并四氢吡咯、噻吩并四氢吡咯、吡咯并四氢吡咯、呋喃并四氢吡咯、苯并哌啶、噻吩并哌啶、吡咯并哌啶、呋喃并哌啶、苯并哌嗪、噻吩并哌嗪、吡咯并哌嗪、呋喃并哌嗪、八氢环戊烷并吡咯、八氢吡咯并吡咯、2-氧杂-6-氮杂-螺[3,3]庚烷、2-氧杂-6-氮杂-螺[3,5]壬烷；
所述的4至8元单环或者8至12元双杂或螺杂环可选地被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C1-C6烷基，C3-C10环烷基，C3-C10杂环烷基，苯基，苯甲基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、三唑、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吲哚基、萘基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基的取代基所取代；
更进一步地，本发明提供的结构如式（II）所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
X和Y各自独立为N或C,且X，Y中至少有一个为N;
Z1和Z2各自独立为N或C,且Z1，Z2中至少有一个为C;
R1为氢、或甲基；
R2和R3各自独立的是氢、氟、甲基、三氟甲基、乙基、丙基、环丙基；
R4为甲基、环丙基、取代苯基、苯甲基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三氮唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吲哚基、萘基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基；其中此处所述的R4任选被1，2，3个R7取代基所取代；
R5为氢、氟；
当R7存在时，各R7独立地选自氢、氟、氯、羟基、氰基、硝基、甲基、环丙基、甲氧基、三氟甲氧基；吗啉基、苯基；其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、羰基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氨基、C1-C6烷基C1-C6烷基氨基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷氧基、C3-C10环烷氨基、C3-C10环烷基C3-C10环烷基氨基、C3-C10杂环烷基、C3-C10杂环烷氧基、C3-C10杂环烷氨基、C3-C10杂环烷基C3-C10杂环烷基氨基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、C6-C10芳氨基、C6-C10芳基C6-C10芳基氨基、C5-C10杂芳基、C5-C10杂芳氧基、C5-C10杂芳氨基、C5-C10杂芳基C5-C10杂芳基氨基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C6-C10芳基C1-C6烷基、C6-C10芳基C1-C6烷氧基、C6-C10芳基C1-C6烷氨基、C5-C10杂芳基C1-C6烷基氨基的取代基所取代；
R8为异丙基、环己基；哌啶基；取代苯基、苯基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基任选被1，2，3个R9取代基所取代；
当R9存在时，各R9独立地选自-CH2NR11aR11b、-OR11a、-CONR11aR11b、氢、甲基、羰基、羟基乙酰基、氨基甲酰基、吡唑基、甲基吡唑基、四氢喹啉基；其中所述烷基、羰基、杂芳基，进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、羰基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氨基、C1-C6烷基C1-C6烷基氨基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷氧基、C3-C10环烷氨基、C3-C10环烷基C3-C10环烷基氨基、C3-C10杂环烷基、C3-C10杂环烷氧基、C3-C10杂环烷氨基、C3-C10杂环烷基C3-C10杂环烷基氨基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、C6-C10芳氨基、C6-C10芳基C6-C10芳基氨基、C5-C10杂芳基、C5-C10杂芳氧基、C5-C10杂芳氨基、C5-C10杂芳基C5-C10杂芳基氨基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C6-C10芳基C1-C6烷基、C6-C10芳基C1-C6烷氧基、C6-C10芳基C1-C6烷氨基、C5-C10杂芳基C1-C6烷基氨基的取代基所取代；
当R10a为氢时，R10b为R8；
当R10a不为氢时，R10a、R10b与他们相连的N一起形成6元环，这6元环包括并不限于哌啶；所述的6元环可选地被一个或多个C1-C6烷基，C3-C10环烷基，C3-C10杂环烷基，苯基，苯甲基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、三唑、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吲哚基、萘基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基的取代基所取代；
R11a和R11b各自独立的是氢、甲基、乙基、羟乙基、丙基、异丙基、叔丁基、环戊基、环己基、氨乙基、异丙氨乙基、二甲胺乙基、二甲氨丙基、二乙胺丙基、吗啉乙基、吗啉丙基、哌啶乙基、苯甲基、呋喃甲基、苯基、喹啉基、噻吩并哌啶基、三氮唑、四氢异喹啉基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、氨烷基、烷氨基烷基、苯基、或者杂芳基，进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、羰基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氨基、C1-C6烷基C1-C6烷基氨基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷氧基、C3-C10环烷氨基、C3-C10环烷基C3-C10环烷基氨基、C3-C10杂环烷基、C3-C10杂环烷氧基、C3-C10杂环烷氨基、C3-C10杂环烷基C3-C10杂环烷基氨基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、C6-C10芳氨基、C6-C10芳基C6-C10芳基氨基、C5-C10杂芳基、C5-C10杂芳氧基、C5-C10杂芳氨基、C5-C10杂芳基C5-C10杂芳基氨基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C6-C10芳基C1-C6烷基、C6-C10芳基C1-C6烷氧基、C6-C10芳基C1-C6烷氨基、C5-C10杂芳基C1-C6烷基氨基的取代基所取代；
另外，当R11a、R11b与他们相连的N一起形成5至8元单杂环，这些单杂环包括并不限于吡咯烷、甲基吡咯烷、四氢吡咯甲基吡咯烷、吗啉基哌啶、吗啉、硫代吗啉、二甲基吗啉、哌啶、哌啶酮、羟基哌啶、四甲基哌啶、对哌啶基哌啶、四甲基哌啶酮、苯并哌啶、噻吩并哌啶、哌嗪、甲基哌嗪、哌嗪酮、乙基哌嗪、苯基哌嗪、苄基哌嗪、环丙基甲酰基哌嗪、三氮唑；或者R11a、R11b与他们相连的N一起形成8至12元双杂或螺杂环，这些双杂或螺杂环环包括并不限于苯并哌啶、噻吩并哌啶、苯并哌嗪、八氢环戊烷并吡咯、八氢吡咯并吡咯、2-氧杂-6-氮杂-螺[3,3]庚烷、2-氧杂-6-氮杂-螺[3,5]壬烷；所述的5至8元单环或者8至12元双杂或螺杂环可选地被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C1-C6烷基，C3-C10环烷基，C3-C10杂环烷基，苯基，苯甲基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、三唑、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吲哚基、萘基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基的取代基所取代。
式（I）结构的化合物，
在一种优选方案中，X和Y各自独立为N或CH，且X和Y中至少有一个为N；进一步的，X和Y各自独立为N；
在一种优选方案中，Z1和Z2各自独立为N或CH，且Z1和Z2中至少有一个为CH；进一步的，Z1和Z2各自独立为CH；
在一种优选方案中，R1为氢或C1-C6烷基；进一步的，R1为氢、甲基、乙基、丙基或异丙基；
在一种优选方案中，R2和R3各自独立的是氢、氟、氯、C1-C6烷基、C3-C6环烷基或C1-C3卤代烷基；进一步的，R2和R3各自独立的为氢、氟、氯、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环戊基或环己基。
在一种优选方案中，R4为C1-C6烷基、C3-C6环烷基、苯基、吡啶基、吡唑基、呋喃基、咪唑基、噻吩基、三氮唑基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吲哚基、萘基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并咪唑基或苯并噁唑基；其任选地被0或1个以上的R7基团所取代；
进一步的，R4为取代或非取代的C1-3烷基、C3-6环烷基、苯基、吡啶基、吡唑基、呋喃基、咪唑基、噻吩基、三氮唑基、吡咯基或萘基；其任选地被0或1个以上的R7基团所取代。
在一种优选方案中，R7为氢、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、氨基、C1-C6烷氨基、C1-C6烷基C1-C6烷基氨基、C3-C6环烷基、苯基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡啶基、吡唑基、呋喃基、咪唑基、噻吩基、三氮唑基、吡咯基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吲哚基、萘基、喹啉基、异喹啉基、二氢喹啉基、苯并呋喃基、苯并咪唑基或苯并噁唑基。
进一步的，R7为氟、氯、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、三氟甲氧基、苯基、萘基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、噻吩基或吡咯基。
在一种优选方案中，R5为氢、氟或氯，或者R5、R6和含Z1、Z2的环一起构成吲唑或吲哚酮；m为0或1。
在一种优选方案中，R6为-CONHR8、-NHCOR8，或者取代或非取代的吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三氮唑基、四氮唑基、吡咯烷羰基、吗啉羰基、哌啶羰基、吡咯羰基、吡唑羰基、咪唑羰基、三氮唑羰基、四氮唑羰基、苯并哌啶羰基、噻吩并哌啶羰基、苯并四氢吡咯羰基、噻吩并四氢吡咯羰基、吡咯并四氢吡咯羰基、呋喃并四氢吡咯羰基、吡咯并哌啶羰基、呋喃并哌啶羰基、苯并哌嗪羰基、噻吩并哌嗪羰基、吡咯并哌嗪羰基、呋喃并哌嗪羰基、八氢环戊烷并吡咯羰基、八氢吡咯并吡咯羰基、2-氧杂-6-氮杂-螺[3,3]庚烷羰基或2-氧杂-6-氮杂-螺[3,5]壬烷羰基；所述取代基选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基、羟基、氧代、硫代、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三氮唑基、四氮唑基、苯基、萘基、呋喃基、噻吩基噁唑基、异噁唑基、噻唑基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基或C2-C6酰基中的一种或几种。
进一步的，R6为-CONHR8，或者取代或非取代的苯甲酰胺基、吗啉基或哌啶羰基，所述取代基选自C1-C3烷基、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基或三氮唑基中的一种或几种。
在一种优选方案中，R8为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、叔戊基、新戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、苯基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吲哚基、萘基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并咪唑基或苯并噁唑基；其任选地被0或1个以上的R9基团所取代。
进一步的，R8为异丙基、环已基、苯基、吡啶基、哌啶基或四氢异喹啉基，其任选地被0或1个以上的R9所取代。
在一种优选方案中，R9为-(CH2)nNR11aR11b、-(CH2)nOR11a、-(CH2)nCONR11aR11b、-CH2R16、-COR16、R16、-CONH(CH2)pR16、-CO(CH2)pR16、-O(CH2)pR16、氢、氟、氯、溴、羟基、巯基、氰基、硝基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷氨基、C1-C6烷基C1-C6烷基氨基、吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌啶基、哌嗪基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、苯基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、三唑、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吲哚基、萘基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基；羰基、氨基甲酰基、甲酰基、C1-C4烷基羰基或C3-C6环烷基羰基；其任选地被0或1个以上下述基团所取代：卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、羰基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氨基、C1-C6烷基C1-C6烷基氨基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷氧基、C3-C10环烷氨基、C3-C10环烷基C3-C10环烷基氨基、C3-C10杂环烷基、C3-C10杂环烷氧基、C3-C10杂环烷氨基、C3-C10杂环烷基C3-C10杂环烷基氨基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、C6-C10芳氨基、C6-C10芳基C6-C10芳基氨基、C5-C10杂芳基、C5-C10杂芳氧基、C5-C10杂芳氨基、C5-C10杂芳基C5-C10杂芳基氨基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C6-C10芳基取代的C1-C6烷基、C6-C10芳基取代的C1-C6烷氧基、C6-C10芳基取代的C1-C6烷氨基、C5-C10杂芳基取代的C1-C6烷基氨基；n为0或1；p为1、2或3。
进一步的，R9为-CH2NR11aR11b、-OR11a、-CONR11aR11b、-CH2R16、-COR16、R16、-CONH(CH2)pR16、-CO(CH2)pR16、-O(CH2)pR16、氢、C1-C3烷基、羰基、羟基乙酰基、氨基甲酰基、吡唑基、甲基吡唑基、四氢喹啉基；其任选地被0或1个以上下述基团所取代：卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、羰基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氨基、C1-C6烷基C1-C6烷基氨基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷氧基、C3-C10环烷氨基、C3-C10环烷基C3-C10环烷基氨基、C3-C10杂环烷基、C3-C10杂环烷氧基、C3-C10杂环烷氨基、C3-C10杂环烷基C3-C10杂环烷基氨基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、C6-C10芳氨基、C6-C10芳基C6-C10芳基氨基、C5-C10杂芳基、C5-C10杂芳氧基、C5-C10杂芳氨基、C5-C10杂芳基C5-C10杂芳基氨基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C6-C10芳基取代的C1-C6烷基、C6-C10芳基取代的C1-C6烷氧基、C6-C10芳基取代的C1-C6烷氨基、C5-C10杂芳基取代的C1-C6烷基氨基。
更进一步的，R9为C1-C3烷基、-CH2R16、-COR16、-R16、-CH2NR11aR11b、-CONH(CH2)pR16、-CO(CH2)pR16或-O(CH2)pR16。
在一种优选方案中，R11a和R11b各自独立的为氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、氨C2-C6烷基、甲氨C2-C6烷基、乙氨C2-C6烷基、丙氨C2-C6烷基、异丙氨C2-C6烷基、丁氨C2-C6烷基、异丁氨C2-C6烷基、仲丁氨C2-C6烷基、叔丁氨C2-C6烷基、戊氨C2-C6烷基、异戊氨C2-C6烷基、叔戊氨C2-C6烷基、新戊氨C2-C6烷基、己氨C2-C6烷基；二甲氨C2-C6烷基、二乙胺C2-C6烷基、二丙胺C2-C6烷基、二异丙胺C2-C6烷基、二丁胺C2-C6烷基、二异丁氨C2-C6烷基、二仲丁氨C2-C6烷基、二叔丁氨C2-C6烷基、二戊氨C2-C6烷基、二异戊氨C2-C6烷基、二叔戊氨C2-C6烷基、二新戊氨C2-C6烷基、二己氨C2-C6烷基、二环己胺C2-C6烷基；甲基乙基氨C2-C6烷基、甲基丙基氨C2-C6烷基、甲基丁基氨C2-C6烷基、甲基异丙胺C2-C6烷基、甲基异丁氨C2-C6烷基、苯甲基、苯乙基、苯丙基、苯丁基；呋喃甲基、噻吩甲基、吡咯甲基、吡啶甲基、嘧啶甲基、吡唑甲基、咪唑甲基、噁唑甲基、异噁唑甲基、噻唑甲基、三唑甲基、哒嗪甲基、吡嗪甲基、吲哚甲基、萘甲基、喹啉甲基、异喹啉甲基、苯并呋喃甲基、苯并咪唑甲基、苯并噁唑甲基、苯基、C1-C4烷基取代苯基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、三氮唑、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吲哚基、萘基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、羰基、氨基甲酰基、酯基、吗啉基、硫代吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌啶酮基、羟基哌啶基、哌啶哌啶基、吗啉哌啶基、哌嗪基、甲基哌嗪基、四氢喹啉基或四氢异喹啉基；
或者R11a、R11b与他们相连的N一起形成吡咯烷、甲基吡咯烷、二甲基吡咯烷、吡咯烷取代的吡咯烷、四氢吡咯甲基吡咯烷、二甲氧基吡咯烷基、吗啉、硫代吗啉、二甲基吗啉、哌啶、哌啶酮、羟基哌啶、甲基哌啶、二甲基哌啶、四甲基哌啶、对哌啶基哌啶、哌啶酮、四甲基哌啶酮、苯并哌啶、噻吩并哌啶、哌嗪、甲基哌嗪、哌嗪酮、乙基哌嗪、苯基哌嗪、苄基哌嗪、环丙基甲酰基哌嗪、吡咯、吡唑、咪唑、三氮唑、四氮唑、苯并四氢吡咯、噻吩并四氢吡咯、吡咯并四氢吡咯、呋喃并四氢吡咯、苯并哌啶、噻吩并哌啶、吡咯并哌啶、呋喃并哌啶、苯并哌嗪、噻吩并哌嗪、吡咯并哌嗪、呋喃并哌嗪、八氢环戊烷并吡咯、八氢吡咯并吡咯、氮杂双环庚烷基、2-氧杂-6-氮杂-螺[3,3]庚烷、2-氧杂-6-氮杂-螺[3,5]壬烷；其任选地被0个或1个以上下述基团所取代：卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、苯基、苯甲基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、三唑、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吲哚基、萘基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并咪唑基或苯并噁唑基。
进一步的，R11a和R11b各自独立的为氢、甲基、乙基、羟乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、环戊基、环己基、氨乙基、异丙氨乙基、二甲胺乙基、二甲氨丙基、二乙胺丙基、吗啉乙基、吗啉丙基、哌啶乙基、苯甲基、呋喃甲基、苯基、喹啉基、噻吩并哌啶基、三氮唑或四氢异喹啉基；
或者R11a、R11b与他们相连的N一起形成吡咯烷基、甲基吡咯烷基、四氢吡咯甲基吡咯烷基、吗啉基哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、二甲基吗啉基、哌啶基、哌啶酮基、羟基哌啶基、四甲基哌啶基、对哌啶基哌啶基、四甲基哌啶酮基、苯并哌啶基、噻吩并哌啶基、哌嗪基、甲基哌嗪基、哌嗪酮基、乙基哌嗪基、苯基哌嗪基、苄基哌嗪基、环丙基甲酰基哌嗪基、三氮唑基、苯并哌啶基、噻吩并哌啶基、苯并哌嗪基、八氢环戊烷并吡咯基、八氢吡咯并吡咯基、氮杂双环庚烷基、2-氧杂-6-氮杂-螺[3,3]庚烷基或2-氧杂-6-氮杂-螺[3,5]壬烷基。
更进一步的，R11a为甲基、乙基、氢、羟乙基、异丙基或环已基；R11b为苯甲基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、环戊基、环已基、哌啶基乙基、二甲氨基丙基、羟乙基、异丙氨基乙基、苯基或呋喃甲基；或者或者R11a、R11b与他们相连的N一起形成氮杂双环庚烷基。
在一种优选方案中，R16为取代或非取代的吗啉基、哌嗪基、吡唑基、吡咯烷基、哌啶基、三氮唑基、二氢喹啉基、氨基、C1-C6酰基、氮杂双环辛基、六氢吡咯并吡咯烷基、四氢噻吩并吡啶基、氮杂螺壬烷基、氮杂螺庚烷基、十氢吡咯并吡嗪基、二氮杂双环庚基、苯基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吲哚基、萘基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基；所述取代基选自C1-C6烷基、羟基、氧代、硫代、哌啶基、苯基、吡咯烷基、吡咯烷C1-C3烷基、哌啶基C1-C3烷基、C3-C6环烷基取代的C1-C3烷基、苯基C1-C3烷基、C3-C6环烷基取代的C1-C3酰基、羟基C1-C3酰基中的一种或多种。
进一步的，R16为吗啉基、甲基哌嗪基、甲基吡唑基、二甲氨基、吡咯烷基、羟基哌啶基、氧代哌啶基、哌啶基哌啶基、四甲基哌啶、哌啶基、二甲基吗啉基、硫代吗啉基、吡咯烷甲基吡咯烷基、环丙甲酰基哌嗪基、乙基哌嗪基、苯基哌嗪基、四甲基氧代哌啶基、氧代哌嗪基、哌嗪基、三氮唑基、二氢喹啉基、氮杂双环辛基、甲基六氢吡咯并吡咯烷基、四氢噻吩并吡啶基、羟乙酰基、羟乙酰基哌嗪基、羟基哌啶基、氧代氮杂螺壬烷基、氧代氮杂螺庚烷基、二乙基氨基、甲基哌啶基、环丙基甲基哌嗪基、八氢吡咯并吡嗪基或二氮杂双环庚基。
最优选地，本发明通式（I）所示的化合物包括但不限于实施例中的化合物1-186。
本发明还涉及一种药物组合物，包含治疗有效量的游离形式或可药用盐形式的通式化合物（I）作为活性成分。
本发明涉及的通式（I）所示的杂环胺类化合物、药物组合物可应用于抑制hedgehog信号通路活性，可用于治疗因hedgehog活性抑制而改善的疾病，这些疾病包括但不限于癌症。
作为优选地，所述的癌症选自基底细胞癌、成神经管细胞癌、髓母细胞癌、胰腺癌、前列腺癌、肝癌、结肠癌、小细胞肺癌、乳腺癌、横纹肌肉瘤、食道癌、胃癌、胆道癌、多发性骨髓瘤、白血病、脊膜瘤、恶性胶质瘤、黑色素瘤。
中间体和本发明化合物的制备
化学保护形式和前药可通过本领域技术人员所具备的技术方法，通过修饰给定化合物的相应的官能团，这些被修饰的官能团通过常规处理或者在体内重新形成原有官能团。本发明化合物的酰胺和酯可根据常规方法制备。
本发明化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物溶剂合物或其组合物可在其结构中具有不堆成的碳原子或者季胺化氮原子。可通过本文所述的合成方法制备，式（I）的化合物可作为单一异构体、外消旋体存在，也可作为几何异构体存在。
本发明的化合物可采用本领域技术人员已知的制备方法制备。除有非一致的规定，本文描述的反应在大气压下，在约-78°C至约150°C的温度范围内进行。除非如催化氢化等的另外说明，所有的反应均在氮气保护下发生。
为了完成本发明的目的，本发明采用如下技术方案（如下方案仅为说明本发明，而不是用来限定本发明）：
流程A
制备式(I)中的特定化合物（如实施例中的化合物1-2，化合物4-6）采用此流程A合成。其中起始物A1与相应化合物的硼试剂，在Pd催化剂（例如：Pd(PPh3)2Cl2、Pd(PPh3)4、Pd(dppf)Cl2、PdCl2等），碱性条件（K3PO4、K2CO3、KOH、Cs2CO3、Na2CO3、KF、CsF、Ba(OH)2、KOBU-t、NaOBu-t、KOMe、NEt3、DIPEA和t-BuNH2等），采用溶剂（Dioxane、THF、DMF、Toluene、H2O、EtOH、DMSO、n-BuOH等或其组合溶剂），与温度25-120°C的反应条件下发生suzuki偶联反应，得到A2，然后A2与相应的芳胺，在25-150°C温度、或酸催化（HCl、PTSA）或碱催化（NEt3、DIPEA等），在醇溶剂（异丙醇、正丁醇、叔丁醇等）中，得到A3（化合物1-2和4-6）;或者通过Buchwald偶联反应（采用Pd(OAc)2为催化剂，BINAP为配体，K3PO4、K2CO3、KOH、Cs2CO3、Na2CO3、KF、CsF、Ba(OH)2、KOBU-t、NaOBu-t、KOMe、NEt3、DIPEA和t-BuNH2为碱，溶剂为Dioxane等），得到A3。其他相似化合物可根据流程A合成。
流程B
制备式(I)中的特定化合物（如实施例中的化合物3,7-8,13-17,19-21,23,28,30,32-33,36,47,52,56,115,117,121,124,130,163,165,168-172,174,176）采用此流程B合成。A2与相应的芳胺采用亲核取代（条件同A2合成A3过程）或者发生Buchwald偶联反应（采用Pd(OAc)2为催化剂，BINAP为配体，K3PO4、K2CO3、KOH、Cs2CO3、Na2CO3、KF、CsF、Ba(OH)2、KOBU-t、NaOBu-t、KOMe、NEt3、DIPEA和t-BuNH2为碱，溶剂为Dioxane等），得到B2,B2与相应的R1Cl反应，得到B3，B3在碱性条件下水解，得到B4，B4与R8NH2缩合(在缩合剂如HATU和有机碱如DIPEA；或者制成酰氯)，得到B5。其他相似化合物可根据流程B合成。
流程C
制备式(I)中的特定化合物（如实施例中的化合物9-12,27,31,34-35,37-46,48-51,53-55,57-72,74-82,85-96,98-112,114,116,118-120,124-127，129-138，141-156，160-162，175,177-179）采用此流程C合成。C1与相应的芳胺缩合(在缩合剂如HATU和有机碱如DIPEA)，得到C2，C2经SOCl2氯代，然后与NHR11aR11b反应，得到C4。其他相似化合物可根据流程C合成。
流程D
制备式(I)中的特定化合物（如实施例中的化合物18,173）采用此流程D合成。D1与相应的溴代芳胺缩合(在缩合剂如HATU和有机碱如DIPEA)，得到D2，D2与硼试剂（硼酸物或其硼酸酯）发生偶联反应，得到D3。其他相似化合物可根据流程D合成。
流程E
制备式(I)中的特定化合物（如实施例中的化合物22,165,176）采用此流程E合成。E1与相应的溴代芳胺缩合(在缩合剂如HATU和有机碱如DIPEA)，得到E2，E2水解形成E3，E3与NHR11aR11b反应，得到E4。其他相似化合物可根据流程E合成。
流程F
制备式(I)中的特定化合物（如实施例中的化合物24）采用此流程F合成。F1与相应的邻苯二胺类化合物缩合(在缩合剂如HATU和有机碱如DIPEA，或者制成酰氯)，得到F2，F2与A2在微波条件下，反应F3。其他相似化合物可根据流程F合成。
流程G
制备式(I)中的特定化合物（如实施例中的化合物25,26,73,83,84,122,167）采用此流程G合成。G1与相应的芳胺缩合(在缩合剂如HATU和有机碱如DIPEA)，得到G2，G2与R11aCl发生反应，得到G3。其他相似化合物可根据流程G合成。
流程H
制备式(I)中的特定化合物（如实施例中的化合物29,31,128,129）的中间体H2，可采用此流程H合成。H1与相应R4MgCl格氏试剂反应，可得到中间体H2.其他相似化合物的相关步骤（在某些流程中A2中间体包括H2）。可根据流程G合成。
流程I
制备式(I)中的特定化合物（即R3为CF3时，如实施例中的化合物74，75，85,95,97,99,116,126,133-139,149-151,156-159）的中间体I4，可采用此流程I合成。I1与相应的芳胺，在DIPEA碱性条件下，在醇溶剂中搅拌，得到I2，I2与相应R4硼试剂进行suzuki偶联反应，可得到中间体I3,I3经水解即得I4。其他相似化合物的相关步骤（在某些流程中的相应中间体如B4，C1，D1，E1，G1等包括I4中间体）可根据流程I合成。
流程J
制备式(I)中的特定化合物（如实施例中的化合物113,123），可采用此流程J合成。J1与硼试剂化合物进行suzuki偶联，得到J2;J11与J12在缩合剂（如HATU/DIPEA）或者通过J12先制成酰氯，进行缩合得到J21，J21通过常规还原反应（如催化氢化，Fe/HCl，Zn/HOAc）得到J31;之后J31与J2进行Buchwald偶联反应，可得到J3。其他相似化合物的相关步骤可根据流程J合成。
流程K
制备式(I)中的特定化合物（如实施例中的化合物139），可采用此流程K合成。K1在缩合剂（如HATU/DIPEA）或者通过先制成酰氯的方式可得到K2，K2在酸性条件下脱除保护基，得到K3，K3与乙酰氧基乙酸进行缩合得到K4，K4水解得到K5。其他相似化合物的相关步骤可根据流程K合成。
流程L
制备式(I)中的特定化合物（如实施例中的化合物140），可采用此流程L合成。L1在缩合剂（如HATU/DIPEA）或者通过先制成酰氯的方式可得到L2，L2经MsCl反应得到L3，L3与NHR’R”进行亲核取代得到L4。其他相似化合物的相关步骤可根据流程L合成。
这些流程仅仅是对某些方法进行的示范性说明，并不能代表全部，也并不对本发明其他化合物的合成进行限制，可综合使用流程中的相关步骤，合成式(I)中的未详尽描述的化合物，也通过这些方法并在此基础上进行各种修饰，这对设计本公开的本领域技术人员而言是由提示作用的。代表性的本发明化合物的合成在下面的实施例方法中有详细的描述。用于制备这些化合物的起始原料和试剂或者可从试剂公司获得，或者通过本领域技术人员已知的方法进行合成和准备。
Hedgehog抑制活性评价原理
为了检验本发明提供的化合物对于Hedgehog通路抑制水平，通过Hedgehog信号传导通路的Gli-luciferase报道基因试验来评价。
Hedgehog蛋白结合于膜受体蛋白PTCH后激活Hedgehog通路，活化转录因子Gli-1从而诱导一系列Hedgehog通路基因表达。通过构建Gli-1Reporter-NIH3T3稳定转染细胞株，其包含8×Gli-1响应的萤火虫荧光蛋白报告基因。通过荧光蛋白的表达强弱用于检测该类化合物对Hedgehog通路活性的抑制程度。
发明的详细说明
除非有相反陈述，下列用在说明书和权利要求中的术语具有下述含义。
“烷基”指饱和的脂族烃基团。包括1至12个碳原子的直链或支链基团。优选含有1至10个碳原子的中等大小烷基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基或叔丁基等。
“卤素”表示氟、氯、溴或碘，优选为氟。
“卤代烷基”表示烷基，优选如上所定义的低级烷基，它被一个或多个相同或不同的卤原子取代，例如-CH2Cl、-CF3、-CCl3、-CH2CF3、-CH2CCl3等。
“环烷基”指3至8元全碳单环、全碳5元/6元或6元/6元稠和环或多环稠和环（“稠和”环意味着系统中的每个环与系统中的其它环共享毗邻的一对碳原子）基团，其中一个或多个环具有完全连接的π电子系统，环烷基的实例（不局限于）为环丙烷、环丁烷、环戊烷、环戊烯、环己烷、金刚烷、环己二烯、环庚烷和环庚三烯。
“芳基”表示6至10个碳原子的全碳单环或稠合多环基团，具有完全共轭的π电子系统。“芳基”包括：苯；萘等，芳基可以是取代的或未取代的。
“杂芳基”表示5至10个环原子的单环或稠合环基团，含有一个、两个、三个或四个选自N、O或S的环杂原子，其余环原子是C，另外具有完全共轭的π电子系统。杂芳基包括但不限于，吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、异噁唑、噻唑、吡唑、三氮唑、吡啶、吡啶酮、嘧啶、吡嗪、哒嗪、吲哚、吲唑、氮杂吲哚、苯并咪唑、吲哚啉、吲哚酮、喹啉、异喹啉、喹唑啉、苯并呋喃、苯并咪唑、苯并噁唑、噻吩并吡啶、噻吩并嘧啶等。此类基团的优选实施例为吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、异噁唑、噻唑、吡唑、三氮唑、吡啶、吡啶酮、嘧啶、吲唑、吲哚酮、喹啉。
“杂环烷基”表示单环或稠和环基团，在环中具有5到9个环原子，其中一个或两个环原子是选自N、O或S(O)p（其中p是0至2的整数）的杂原子，其余环原子是C。这些环可以具有一条或多条双键，但这些环不具有完全共轭的π电子系统。杂环烷基包括并不限于吗啉基、吗啉基哌啶基、硫代吗啉基、二甲基吗啉基、吡咯烷基、甲基吡咯烷基、四氢吡咯甲基吡咯烷基、二甲基吡咯烷基、二甲氧基吡咯烷基、哌啶基、哌啶酮基、羟基哌啶基、四甲基哌啶基、对哌啶基哌啶基、四甲基哌啶酮基、苯并哌啶基、噻吩并哌啶基、哌嗪基、甲基哌嗪基、乙基哌嗪基、哌嗪酮基、苯基哌嗪基、苄基哌嗪基、环丙基甲酰基哌嗪基、叔丁氧羰基哌嗪基等。
“烷氧基”表示-O-（未取代的烷基）和-O（未取代的环烷基）。代表性的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。
“烷基羰基”表示（烷基）CO-。代表性的实例包括但不限于甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基等。
“环烷基羰基”表示（环烷基）CO-。代表性的实例包括但不限于环丙基羰基、环丁基羰基等。
“烷氨基”表示-NH-（未取代的烷基）和-NH-（未取代的环烷基）。代表性实例包括但不限于甲氨基、乙氨基、丙氨基、丁氨基、环丙氨基、环丁氨基、环戊氨基、环己氨基等及其衍生物。
“烷基烷基氨基”表示-N-（未取代的烷基1）-（未取代的烷基2）和-N（未取代的环烷基1）-（未取代的环烷基2）。代表性实例包括但不限于甲基乙基氨基、甲基异丙基氨基、二甲氨基、甲基环丙基氨基、二环丙氨基等及其衍生物。
“酰基”表示-COH基团或-CO(烷基)基团，其一般包括1至12个碳原子，优选包括1至6个碳原子，进一步包括1至3个碳原子；具体如甲酰基、乙酰基、丙酰基等。
“羟基”表示-OH基团。
“巯基”表示-SH基团。
“氰基”表示-CN基团。
“氨基”表示-NH2基团。
“硝基”表示-NO2基团。
“羰基”表示-CO-基团。
在一些实施方案中，“被一个或多个基团取代”是指在指定的原子或基团中的一个、两个、三个或四个氢原子分别被指定范围的基团中选出的相同或不同的基团替换。
“药学上可接受的盐”表示保留母体化合物的生物有效性和性质的那些盐。这类盐包括：
（1）与酸成盐，通过母体化合物的游离碱与无机酸或有机酸的反应而得，无机酸包括盐酸、氢溴酸、硝酸、磷酸、偏磷酸、硫酸、亚硫酸和高氯酸等，有机酸包括乙酸、三氟乙酸、丙酸、丙烯酸、己酸、环戊烷丙酸、羟乙酸、丙酮酸、草酸、（D）或（L）苹果酸、富马酸、马来酸、苯甲酸、羟基苯甲酸、γ-羟基丁酸、甲氧基苯甲酸、邻苯二甲酸、甲磺酸、乙磺酸、萘-1-磺酸、萘-2-磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、肉桂酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、天冬氨酸、硬脂酸、扁桃酸、琥珀酸或丙二酸等。
（2）存在于母体化合物中的酸性质子被金属离子代替或者与有机碱配位化合所生成的盐，金属例子例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子，有机碱例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等。
“药物组合物”指将本发明中的化合物中的一个或多个或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药与别的化学成分，例如药学上可接受的载体，混合。药物组合物的目的是促进给药给动物的过程。
“药用载体”指的是对有机体不引起明显的刺激性和不干扰所给予化合物的生物活性和性质的药物组合物中的非活性成分，例如但不限于：碳酸钙、磷酸钙、各种糖（例如乳糖、甘露醇等）、淀粉、环糊精、硬脂酸镁、纤维素、碳酸镁、丙烯酸聚合物或甲基丙烯酸聚合物、凝胶、水、聚乙二醇、丙二醇、乙二醇、蓖麻油或氢化蓖麻油或多乙氧基氢化蓖麻油、芝麻油、玉米油、花生油等。
前述的药物组合物中，除了包括药学上可接受的载体外，还可以包括在药（剂）学上常用的辅剂，例如：抗细菌剂、抗真菌剂、抗微生物剂、保质剂、调色剂、增溶剂、增稠剂、表面活性剂、络合剂、蛋白质、氨基酸、脂肪、糖类、维生素、矿物质、微量元素、甜味剂、色素、香精或它们的结合等。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步解释说明，但下述实施例只是用来说明本发明，而非用来限定本发明的范围。部分化合物的制备实例如下：
实施例1
化合物1的制备
3-硝基-6-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)吡啶（中间体1-b）制备
称取2-氯-5-硝基吡啶（1-a,1.58g，1eq）和DMF（10mL）置于50mL三颈瓶中，加入2,6-二甲基吗啉（1.15g，1eq），K2CO3（2.76g，2eq），加毕，氮气保护下升温至80℃回流反应12h，冷却，加入冰水（50mL）,过滤，得黄色固体（2.30g，97%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=238.0.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ8.97(d,1H,ArH),8.24(dd,1H,ArH),7.00(d,1H,ArH),4.45(m,2H,(CH)2O),3.37-3.62(m,2H,CH2),2.62-2.68(m,2H,CH2),1.18(s,3H,CH3),1.16(s,3H,CH3)ppm.
3-氨基-6-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)吡啶（中间体1-c）制备
称取中间体1-b（2.1g，1eq）置于50mL瓶中，加入甲醇（20mL），加入5%Pd/C（0.2g）氢气氛围中室温搅拌反应12h，过滤，滤液浓缩干，得红色油状物（1.2g，67%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=208.1.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ7.60(d,1H,ArH),6.88(dd,1H,ArH),6.64(d,1H,ArH),4.61(brs,2H,NH2),3.82(m,2H,(CH)2O),3.61(m,2H,CH2),2.20(m,2H,CH2),1.17(s,3H,CH3),1.15(s,3H,CH3)ppm.
2-氯-4-对三氟甲氧基苯基-5-甲基嘧啶（中间体1-f）制备
称取1-d（0.5g，1eq）和1-e（0.644g，1eq）置于50mL瓶中，依此加入Pd(dppf)Cl2（0.25g，0.1eq），NEt3（0.87g，2.8eq），DMF（20mL）,H2O（1.5mL），氮气保护下升温至70℃反应5h，停止反应，过滤，滤液倾入冰水中，乙酸乙酯萃取，萃取液浓缩至干，经柱层析分离（石油醚：乙酸乙酯=5:1）得油状物（0.7g，73%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=289.0.1H-NMR(400M,CDCl3)δ8.53(s,1H,ArH),7.69(d,2H,ArH),7.35(d,2H,ArH),2.42(s,3H,ArCH3)ppm.
N-(6-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)吡啶-3-基)-5-甲基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-2-胺（1）制备
称取中间体1-f（65mg，1eq）和中间体1-c（62mg，1eq）置于10mL微波管中，加入对甲苯磺酸（5.7mg，0.1eq），正丁醇（2mL），升温至200℃回流2h，将反应液浓缩至干，经柱层析分离（石油醚：乙酸乙酯=5:1），得到化合物1（72mg，70%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=460.0.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ9.35(d,1H,NH),8.49(d,1H,ArH),8.38(s,1H,ArH),7.89(dd,1H,ArH),7.80(d,2H,ArH),7.20(d,2H,ArH),6.83(d,1H,ArH),4.00(m,2H,(CH)2O),3.61(m,2H,CH2),2.30(m,2H,CH2),2.20(s,3H,ArCH3),1.16(s,3H,CH3),1.14(s,3H,CH3)ppm,HPLC：96.41%.
实施例2
化合物2的制备
N-(5-甲基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-2-基)-1H-吲唑-5-胺（2）制备
采用制备化合物1相类似的方法可制得化合物2（58mg，43%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=386.0.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ12.89(s,1H,indazole-NH),9.57(s,1H,NH),8.43(s,1H,ArH),8.26(s,1H,ArH),7.98(s,1H,ArH),7.85(d,2H,ArH),7.59(m,1H,ArH),7.52(d,2H,ArH),7.43(m,1H,ArH),2.22(s,3H,ArCH3)ppm,HPLC：93.98%.
实施例3
化合物3的制备
4-((5-甲基-4-对三氟甲氧基苯基)嘧啶-2-氨基)苯甲酸甲酯（中间体3-a）制备
称取中间体1-f（81mg，1eq）置于微波管中，加入异丙醇（2mL），加入对氨基苯甲酸甲酯（60mg，1.5eq）和1滴盐酸，170℃微波反应2h，过滤，得到类白色固体（110mg，97%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=404.0.
4-((5-甲基-4-对三氟甲氧基苯基)嘧啶-2-氨基)苯甲酸（中间体3-b）制备
称取3-a（7mg，1eq）和NaOH（18mg，2.5eq）置于10mL瓶中，加入MeOH（5mL）,H2O（1mL），65℃反应1h，反应液倾入冰水中，调pH=7，有固体析出，过滤，得白色固体（70mg，97%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=390.0.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ12.53(s,1H,COOH),10.08(s,1H,NH),8.53(s,1H,ArH),7.92-7.85(m,6H,ArH),7.56(d,2H,ArH),2.52(s,3H,ArCH3)ppm.
N-(2,6-二甲基苯基)-4-((5-甲基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺（3）制备
称取中间体3-b（60mg，1eq）和2,6-二甲基苯胺（22mg，1.2eq）置于10mL瓶中，加入HATU（74mg，1.3eq）和DIPEA(125mg，6.5eq)，DMF（5mL），氮气氛围中50℃过夜反应，停止反应，将反应液浓缩至干，经柱层析分离（石油醚：乙酸乙酯=5:1），得到化合物3（20mg，26%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=493.1.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ10.00(s,1H,CONH),9.57(s,1H,NH),8.53(s,1H,ArH),7.95(d,4H,ArH),7.89(d,2H,ArH),7.57(d,2H,ArH),7.12(s,3H,ArH),2.27(s,3H,ArCH3),2.18(d,6H,2*ArCH3)ppm,HPLC：97.59%.
实施例4
化合物4的制备
2-氯-4-对三氟甲氧基苯基-5,6-二甲基嘧啶（中间体4-c）制备
采用制备中间体1-f相类似的方法可制得中间体4-c（47mg，40%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=303.0.1H-NMR(400M,CDCl3)δ7.60(d,2H,ArH),7.32(d,2H,ArH),2.59(s,3H,ArCH3),2.30(s,3H,ArCH3)ppm.
N-(5,6-二甲基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-2-基)-1H-吲唑-5-胺（4）制备
采用制备化合物2相类似的方法可制得化合物4（58mg，62%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=400.0.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ12.85(s,1H,indazole-NH),9.43(s,1H,NH),8.27(s,1H,ArH),7.95(s,1H,ArH),7.74(d,2H,ArH),7.58(d,1H,ArH),7.52(d,2H,ArH),7.43(d,1H,ArH),2.45(s,3H,ArCH3),2.14(s,3H,ArCH3)ppm,HPLC：99.34%.
实施例5
化合物5的制备
5-((5-甲基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-2-基)氨基)吲哚-2-酮（5）制备
采用制备化合物2相类似的方法可制得化合物5（56mg，81%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=401.0.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ10.22(s,1H,CONH),9.42(s,1H,NH),8.39(s,1H,ArH),7.82(d,2H,ArH),7.63(s,1H,ArH),7.52(m,3H,ArH),6.73(d,1H,ArH),3.46(s,2H,ArCH2CO),2.20(s,3H,ArCH3)ppm,HPLC：90.43%.
实施例6
5-((5,6-二甲基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-2-基)氨基)吲哚-2-酮（5）制备
采用制备化合物2相类似的方法可制得化合物6（50mg，73%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=415.0.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ10.19(s,1H,CONH),9.31(s,1H,NH),7.71(d,2H,ArH),7.58(m,2H,ArH),7.50(d,2H,ArH),6.69(d,1H,ArH),3.44(s,2H,ArCH2CO),2.42(s,3H,ArCH3),2.12(s,3H,ArCH3)ppm,HPLC：96.89%.
实施例7
化合物7的制备
2-氯-4-苯基-5-甲基嘧啶（中间体7-a）制备
采用制备中间体1-f相类似的方法可制得中间体7-a（110mg，89%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=205.0.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ8.72(s,1H,ArH),7.69(m,2H,ArH),7.55(m,3H,ArH),2.35(s,3H,ArCH3)ppm.
4-((5-甲基-4-苯基)嘧啶-2-氨基)苯甲酸甲酯（中间体7-b）制备
称取中间体7-a（110mg，1eq）置于微波管中，加入异丙醇（2mL），加入对氨基苯甲酸甲酯（90mg，1.1eq）和1滴盐酸，170℃微波反应2h，过滤，得到类白色固体（90mg，52%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=320.1.
4-((5-甲基-4-苯基)嘧啶-2-氨基)苯甲酸（中间体7-c）制备
采用相类似的方法可制得中间体7-c（85mg，51%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=320.1.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ12.47(s,1H,COOH),10.01(s,1H,NH),8.50(s,1H,ArH),7.92(d,2H,ArH),7.86(d,2H,ArH),7.69(m,2H,ArH),7.55(m,3H,ArH),2.25(s,3H,ArCH3)ppm.
N-(2,6-二甲基苯基)-4-((5-甲基-4-苯基嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺（7）制备
采用制备化合物3相类似的方法可制得化合物7（28mg，28%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=409.3.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ9.93(s,1H,CONH),9.54(s,1H,NH),8.51(s,1H,ArH),7.95(s,4H,ArH),7.73(d,2H,ArH),7.56(m,3H,ArH),7.12(s,3H,ArH),2.27(s,3H,ArCH3),2.19(d,6H,2*ArCH3)ppm,HPLC：95.52%.
实施例8
化合物8的制备
2-氯-4-对三氟甲氧基苯基-5,6-二甲基嘧啶（中间体8-a）制备
采用制备中间体1-f相类似的方法可制得中间体8-a（47mg，40%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=303.0.1H-NMR(400M,CDCl3)δ7.60(m,2H,ArH),7.32(d,2H,ArH),2.58(s,3H,ArCH3),2.30(s,3H,ArCH3)ppm.
4-((5,6-二甲基-4-对三氟甲氧基苯基)嘧啶-2-氨基)苯甲酸甲酯（中间体8-b）制备
采用相类似的方法可制备得到8-b（80mg，72%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=418.0.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ10.09(s,1H,NH),8.01(d,2H,ArH),7.93(d,2H,ArH),7.83(d,2H,ArH),7.60(d,2H,ArH),3.86(s,3H,OCH3),2.55(s,3H,ArCH3),2.24(s,3H,ArCH3)ppm.
4-((5,6-二甲基-4-对三氟甲氧基苯基)嘧啶-2-氨基)苯甲酸（中间体8-c）制备
采用相类似的方法可制得中间体8-c（152mg，92%）。MS(ESI)m/z:[M-H]-＝402.0.
N-(2,6-二甲基苯基)-4-((5,6-二甲基-4-对三氟甲氧基苯基嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺（8）制备
采用制备化合物3相类似的方法可制得化合物8（42mg，45%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=507.2.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ9.86(s,1H,CONH),9.52(s,1H,NH),7.92(s,4H,ArH),7.75(d,2H,ArH),7.52(d,2H,ArH),7.11(s,3H,ArH),2.50(s,3H,ArCH3),2.17(s,9H,3*ArCH3)ppm,HPLC：99.23%.
实施例9
化合物9的制备
N-(5-(羟甲基)-2-甲基苯基)-4-((5-甲基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺（中间体9-a）制备
将4-((5-甲基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸（3-b,562mg，1eq），3-氨基-4-甲基苯甲醇（277mg，1.4eq），HATU（823.5mg，1.5eq），DIPEA（1.21g，6.5eq）加到10ml DMF中，氮气保护，室温反应12h。向反应液中加水，二氯甲烷萃取3次，合并有机层后饱和氯化钠水洗3次，有机层无水硫酸钠干燥过滤，滤液浓缩柱层析（二氯甲烷/甲醇=30：1）得白色固体(690mg，94%),MS(ESI)m/z:[M+H]+＝509.2。1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ9.97(s,1H,CONH),9.63(s,1H,NH),8.52(s,1H,ArH),7.92(s,4H,ArH),7.87(d,2H,ArH),7.55(d,2H,ArH),7.29(s,1H,ArH),7.21(d,1H,ArH),7.10(d,1H,ArH),5.16(t,1H,OH),4.48(d,2H,PhCH2O),2.26(s,3H,ArCH3),2.20(s,3H,ArCH3)ppm.
N-(5-(氯甲基)-2-甲基苯基)-4-((5-甲基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺（中间体9-b）制备
将N-(5-(羟甲基)-2-甲基苯基)-4-((5-甲基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺（685mg，1eq）加到10ml二氯甲烷中，将二氯亚砜（0.5ml）滴加至反应液中，室温反应30min。向反应液中加入二氯甲烷，水洗2次，有机层无水硫酸钠干燥过滤，滤液得黄色固体(600mg，64%),MS(ESI)m/z:[M+H]+=527.2.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ9.98(s,1H,CONH),9.69(s,1H,NH),8.52(s,1H,ArH),7.93(s,4H,ArH),7.85(d,2H,ArH),7.53(d,2H,ArH),7.44(s,1H,ArH),7.28(d,1H,ArH),7.21(d,1H,ArH),4.76(s,2H,PhCH2Cl),2.26(s,3H,ArCH3),2.23(s,3H,ArCH3)ppm.
4-((5-甲基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-2-基)氨基)-N-(2-甲基-5-(吗啉基甲基)苯基)苯甲酰胺（9）制备
称取中间体9-b（36mg，1eq）和吗啉（7mg，1.5eq）置于10ml瓶中，加入催化量KI，加入K2CO3（19mg，2eq）和DMF(4ml)，室温搅拌过夜，停止反应，过滤，得到白色固体（27mg，69%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=578.3.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ9.97(s,1H,CONH),9.63(s,1H,NH),8.52(s,1H,ArH),7.92(s,4H,ArH),7.85(d,2H,ArH),7.53(d,2H,ArH),7.28(s,1H,ArH),7.19(d,1H,ArH),7.09(d,1H,ArH),3.57(s,4H,morpholine-H),3.43(s,2H,PhCH2N),2.36(s,4H,morpholine-H),2.26(s,3H,ArCH3),2.20(s,3H,ArCH3)ppm,HPLC：95.93%.
实施例10
化合物10的制备
4-((5-甲基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-2-基)氨基)-N-(2-甲基-5-(甲基苯甲基)氨甲基)苯基)苯甲酰胺（10）制备
采用制备化合物9相类似的方法可制得化合物10（45mg，78%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=612.2.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ9.98(s,1H,CONH),9.65(s,1H,NH),8.52(s,1H,ArH),7.96(s,4H,ArH),7.91(d,2H,ArH),7.85(d,2H,ArH),7.36(m,5H,ArH),7.21(m,2H,ArH),7.12(d,1H,ArH),3.47(s,2H,PhCH2),3.43(s,2H,PhCH2N),2.26(s,3H,ArCH3),2.21(s,3H,ArCH3),2.08(s,3H,ArCH3)ppm,HPLC：99.61%.
实施例11
化合物11的制备
4-((5-甲基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-2-基)氨基)-N-(2-甲基-5-(二甲基氨)甲基)苯基)苯甲酰胺（11）制备
采用制备化合物9相类似的方法可制得化合物11（46mg，92%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=536.3.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ9.96(s,1H,CONH),9.62(s,1H,NH),8.51(s,1H,ArH),7.92(s,4H,ArH),7.85(d,2H,ArH),7.52(d,2H,ArH),7.29(s,1H,ArH),7.19(d,1H,ArH),7.08(d,1H,ArH),3.39(s,2H,PhCH2N),2.26(s,3H,ArCH3),2.21(s,3H,ArCH3),2.17(s,6H,N(CH3)2)ppm,HPLC：99.61%.
实施例12
化合物12的制备
4-((5-甲基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-2-基)氨基)-N-(2-甲基-4-(甲基哌嗪基)甲基)苯基)苯甲酰胺（12）制备
采用制备化合物9相类似的方法可制得化合物12（25mg，74%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=591.3.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ9.96(s,1H,CONH),9.62(s,1H,NH),8.52(s,1H,ArH),7.92(s,4H,ArH),7.85(d,2H,ArH),7.53(d,2H,ArH),7.26(s,1H,ArH),7.18(d,1H,ArH),7.05(d,1H,ArH),3.41(s,2H,PhCH2N),2.33(m,8H,piperazine-H),2.26(s,3H,ArCH3),2.20(s,3H,ArCH3),2.14(s,3H,NCH3)ppm,HPLC：99.22%.
实施例13
化合物13的制备
2-氯-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶（13-a）制备
采用相类似的偶联方法可制得化合物13-a（611mg，85%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=275.0.1H-NMR(400M,CDCl3)δ8.88(d,1H,ArH),8.35(d,1H,NH),8.21(d,1H,ArH),7.59(d,2H,ArH)ppm.
4-(4-(4-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-2-基)氨基苯甲酸甲酯（13-b）制备
称取13-a（611mg，1eq）和对氨基苯甲酸甲酯（302mg，0.9eq）置于瓶中，加入Pd(OAc)2(50mg，0.09eq)和BINAP(248mg,0.18eq)，加入Cs2CO3（1950mg，2.5eq）和二氧六环（10ml），回流反应3h，停止反应，过滤，滤液经柱层析分离，得到白色固体13-b（687mg，73%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=390.1.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ10.21(s,1H,NH),8.38(d,1H,ArH),8.34(d,2H,ArH),7.93(m,4H,ArH),7.59(m,3H,ArH),3.83(s,3H,OCH3)ppm.
4-((4-(4-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸（13-c）制备
称取13-b（687mg，1eq）置于25ml瓶中，加入2N的NaOH水溶液5ml，甲醇（15ml），回流反应2h，停止反应，冰浴下，调pH至3-4，有固体析出，过滤，得到13-c（635mg，82%）。
N-(2,6-二甲基苯基)-4-(4-(4-三氟甲氧基苯基)嘧啶-2-基)氨基苯甲酰胺（13）制备
采用制备化合物3相类似的方法可制得化合物13（75mg，38%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=479.2.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ10.07(s,1H,CONH),9.59(s,1H,NH),8.66(d,1H,ArH),8.34(d,2H,ArH),7.99(m,4H,ArH),7.56(d,2H,ArH),7.53(d,1H,ArH),7.12(s,3H,ArH),2.19(d,6H,2*ArCH3)ppm,HPLC：99.11%.
实施例14
化合物14的制备
2-氯-5-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶（14-a）制备
采用相类似的偶联方法可制得化合物14-a（517mg，97%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=289.1.1H-NMR(400M,CDCl3)δ8.54(s,1H,ArH),7.57(m,2H,ArH),7.49(s,1H,ArH),7.37(d,1H,ArH),2.39(s,3H,ArCH3)ppm.
4-(5-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-2-基)氨基苯甲酸甲酯（14-b）制备
采用正丁醇回流的方法制备得到白色固体14-b（521mg，71%）。
4-((5-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸（14-c）制备
采用相似的水解的方法制备得到14-c（429mg，61%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=390.2.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ10.03(s,1H,NH),8.53(s,1H,ArH),7.88(d,2H,ArH),7.85(d,2H,ArH),7.77(d,1H,ArH),7.72(t,1H,ArH),7.54(d,1H,ArH),2.28(s,3H,ArCH3)ppm.
N-(2,6-二甲基苯基)-4-((5-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺（14）制备
采用制备化合物3相类似的方法可制得化合物14（51mg，40%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=493.2.1H-NMR(400M,CDCl3)δ8.40(s,1H,CONH),7.92(d,2H,ArH),7.81(d,2H,ArH),7.55(m,3H,ArH),7.42(s,1H,NH),7.34(d,2H,ArH),7.12(s,3H,ArH),2.31(s,3H,ArCH3),2.28(s,6H,2*ArCH3)ppm,HPLC：99.29%.
实施例15
化合物15的制备
2-氯-5-甲基-4-(2-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶（15-a）制备
采用相类似的偶联方法可制得化合物15-a（581mg，86%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=289.0.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ8.75(s,1H,ArH),7.86(m,2H,ArH),7.55(m,2H,ArH),2.36(s,3H,ArCH3)ppm.
4-(5-甲基-4-(2-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-2-基)氨基苯甲酸甲酯（15-b）制备
采用正丁醇回流的方法制备得到白色固体15-b（624mg，73%）。
4-((5-甲基-4-(2-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸（15-c）制备
采用相似的水解的方法制备得到15-c（423mg，60%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=390.2.
N-(2,6-二甲基苯基)-4-((5-甲基-4-(2-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺（15）制备
采用制备化合物3相类似的方法可制得化合物15（45mg，36%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=493.2.1H-NMR(400M,CDCl3)δ8.40(s,1H,CONH),7.90(d,2H,ArH),7.78(d,2H,ArH),7.53(m,1H,ArH),7.44(m,4H,ArH),7.32(s,1H,NH),7.11(s,3H,ArH),2.27(s,6H,2*ArCH3),2.08(s,3H,ArCH3)ppm,HPLC：97.41%.
实施例16
化合物16的制备
2-氯-5-甲基-4-(4-甲基苯基)嘧啶（16-a）制备
采用相类似的偶联方法可制得化合物16-a（319mg，81%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=219.1.
4-(5-甲基-4-(4-甲基苯基)嘧啶-2-基)氨基苯甲酸甲酯（16-b）制备
采用正丁醇回流的方法制备得到白色固体16-b（493mg，69%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=334.2.
4-((5-甲基-4-(4-甲基苯基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸（16-c）制备
采用相似的水解的方法制备得到16-c（360mg，77%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=320.2.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ12.51(brs,1H,COOH),9.99(s,1H,NH),8.47(s,1H,ArH),7.95(d,2H,ArH),7.83(d,2H,ArH),7.62(d,2H,ArH),7.36(d,2H,NH),2.39(s,3H,ArCH3),2.25(s,3H,ArCH3)ppm。
N-(2,6-二甲基苯基)-4-((5-甲基-4-(4-甲基苯基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺（16）制备
采用制备化合物3相类似的方法可制得化合物16（115mg，44%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=423.3.1H-NMR(400M,CDCl3)δ8.34(s,1H,CONH),7.91(d,2H,ArH),7.82(d,2H,ArH),7.56(d,2H,ArH),7.50(s,1H,NH),7.32(m,3H,ArH),7.12(s,3H,ArH),2.43(s,3H,ArCH3),2.31(s,3H,ArCH3),2.28(s,6H,2*ArCH3)ppm,HPLC：99.14%.
实施例17
化合物17的制备
2-氯-6-甲基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶（17-a）制备
采用相类似的偶联方法可制得化合物17-a（328mg，89%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=289.0.1H-NMR(400M,CDCl3)δ8.13(d,2H,ArH),7.48(s,1H,ArH),7.35(d,2H,ArH),2.60(s,3H,ArCH3)ppm.
4-((6-甲基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸甲酯（17-b）制备
采用相似的正丁醇回流的方法得到白色固体17-b（420mg，78%）。
4-((6-甲基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸（17-c）制备
采用相似的水解反应可得到17-c（350mg，69%）。
N-(2,6-二甲基苯基)-4-(6-甲基-(4-(4-三氟甲氧基)苯基嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺（17）制备
采用制备化合物3相类似的方法可制得化合物17（42mg，33%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=493.2.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ10.03(s,1H,CONH),9.60(s,1H,NH),9.32(d,2H,ArH),8.00(s,4H,ArH),7.56(d,2H,ArH),7.46(s,1H,ArH),7.12(s,3H,ArH),2.49(s,3H,ArCH3),2.19(s,6H,2*ArCH3)ppm,HPLC：94.27%.
实施例18
化合物18的制备
N-(5-溴-2-甲基苯基)-4-((5-甲基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺（18-a）制备
采用制备中间体9-a相类似的方法可制得中间体18-a（61mg，54%）,MS(ESI)m/z:[M-H]-=554.81H-NMR(400M,DMSO-d6)δ10.03(s,1H,CONH),9.71(s,1H,NH),8.53(s,1H,ArH),7.95(s,4H,ArH),7.88(d,2H,ArH),7.62(s,1H,ArH),7.56(d,2H,ArH),7.34(dd,1H,ArH),7.23(d,1H,ArH),2.26(s,3H,ArCH3),2.21(s,3H,ArCH3)ppm.
4-((5-甲基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-2-基)氨基)-N-(2-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)苯甲酰胺（18）制备
称取中间体18-a（60mg，1eq）和1-甲基吡唑-4-硼酸频哪醇酯（27mg，1.2eq）置于5ml微波管中，加入催化量Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2（9mg，0.1eq）和Na2CO3(15mg,2eq)，加入二氧六环（2ml)，120°C微波反应1h，停止反应，过滤，滤液浓缩干，经柱层析分离（CH2Cl2:MeOH=50:1）得到白色固体（46mg，75%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=559.2.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ10.00(s,1H,CONH),9.70(s,1H,NH),8.53(s,1H,ArH),8.11(s,1H,ArH),7.97(s,4H,ArH),7.88(d,2H,ArH),7.83(s,1H,ArH),7.53(m,3H,ArH),7.35(d,1H,ArH),7.25(d,1H,ArH),3.86(s,3H,pyrazole-1-CH3),2.26(s,3H,ArCH3),2.21(s,3H,ArCH3)ppm,HPLC：98.16%.
实施例19
化合物19的制备
2-氯-5-氟-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶（19-a）制备
采用相类似的偶联方法可制得化合物19-a（92mg，46%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=293.0.1H-NMR(400M,CDCl3)δ8.55(d,1H,ArH),8.23(d,2H,ArH),7.38(d,2H,ArH)ppm.
4-((5-氟-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸甲酯（19-b）制备
称取19-a（298mg，1eq）和对氨基苯甲酸甲酯（139mg，0.9eq）置于瓶中，加入Pd(OAc)2(20mg，0.09eq)和BINAP(115mg,0.18eq)，加入Cs2CO3（900mg，2.5eq）和二氧六环（10ml），回流反应3h，停止反应，过滤，滤液经柱层析分离，得到白色固体19-b（282mg，68%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=408.1.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ10.31(s,1H,NH),8.76(d,1H,ArH),8.21(d,2H,ArH),7.93(s,4H,ArH),7.63(d,2H,ArH),3.82(s,3H,OCH3)ppm.
4-((5-氟-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸（19-c）制备
称取19-b（282mg，1eq）置于25ml瓶中，加入1N的NaOH水溶液10ml，甲醇2ml，回流反应2h，停止反应，冰浴下调pH至3-4，有固体析出，过滤，得到19-c（240mg，88%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=394.3.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ12.57(s,1H,COOH),10.26(s,1H,NH),8.76(d,1H,ArH),8.21(d,2H,ArH),7.93(s,4H,ArH),7.63(d,2H,ArH)ppm.
N-(2,6-二甲基苯基)-4-((5-氟-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺（19）制备
采用制备化合物3相类似的方法可制得化合物19（35mg，26%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=497.2.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ10.18(s,1H,CONH),9.60(s,1H,NH),8.76(s,1H,ArH),8.22(d,2H,ArH),8.00(d,2H,ArH),7.93(d,2H,ArH),7.63(d,2H,ArH),7.12(s,3H,ArH),2.19(s,6H,2*ArCH3)ppm,HPLC：95.72%.
实施例20
化合物20的制备
N-环己基-4-((5-甲基-4-(4-三氟甲氧基苯基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺（20）制备
采用制备化合物3相类似的方法可制得化合物20（65mg，73%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=471.3.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ9.87(s,1H,NH),8.50(s,1H,ArH),7.96(d,1H,CONH),7.86(m,4H,ArH),7.78(d,2H,ArH),7.54(d,2H,ArH),3.74(m,1H,NCH),1.80(m,2H,CH2),1.72(m,2H,CH2),1.29(m,4H,CH2CH2),1.23(m,2H,CH2)ppm,HPLC：91.00%.
实施例21
化合物21的制备
N-异丙基-4-((5-甲基-4-(4-三氟甲氧基苯基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺（21）制备
采用制备化合物3相类似的方法可制得化合物21（45mg，55%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=431.2.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ9.88(s,1H,NH),8.50(s,1H,ArH),7.98(d,1H,CONH),7.86(m,4H,ArH),7.79(d,2H,ArH),7.55(d,2H,ArH),4.09(m,1H,NCH),0.85(m,6H,(CH3)2)ppm,HPLC：89.95%.
实施例22
化合物22的制备
4-甲基-3-(4-((5-甲基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺基)苯甲酸甲酯（中间体22-a）制备
称取羧酸（200mg，1eq），加入SOCl2（5ml）回流反应30min,冷却至室温，浓缩掉SOCl2，制得酰氯中间体（22-a），冰浴下加入二氯甲烷（5ml），加入对甲基间氨基苯甲酸甲酯（128mg，1.5eq），加入三乙胺（3eq），室温搅拌过夜，停止反应，反应液浓缩，经柱层析分离（CH2Cl2:MeOH=50:1）得到白色固体（161mg，58%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=537.21H-NMR(400M,DMSO-d6)δ10.00(s,1H,CONH),9.79(s,1H,NH),8.53(s,1H,ArH),8.01(s,1H,ArH),7.94(s,4H,ArH),7.88(d,2H,ArH),7.75(d,1H,ArH),7.55(d,2H,ArH),7.43(d,1H,ArH),3.85(s,3H,OCH3),2.32(s,3H,ArCH3),2.26(s,3H,ArCH3)ppm.
N-(3-(二乙氨基)丙基)-4-甲基-3-(4-((5-甲基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺基)苯甲酰胺（22）制备
称取中间体22-a（160mg，1eq）置于5ml微波管中，加入5倍量的N,N-二乙基丙二胺，150°C微波反应2h，停止反应，过滤，滤液浓缩干，经柱层析分离（CH2Cl2:MeOH=50:1）得到白色固体（46mg，25%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=635.3.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ9.99(s,1H,CONH),9.79(s,1H,NH),8.53(s,2H,ArH),7.94(s,4H,ArH),7.88(d,2H,ArH),7.81(s,1H,ArH),7.64(d,2H,ArH),7.55(d,2H,ArH),7.36(d,1H,ArH),3.28(m,2H,NCH2),2.44(m,6H,CH2N(CH2)2),2.27(s,3H,ArCH3),2.26(s,3H,ArCH3),1.63(m,2H,CH2),0.94(m,6H,(CH3)2)ppm,HPLC：94.39%.
实施例23
化合物23的制备
4-((5-甲基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-2-基)氨基)-N-(邻甲苯基)苯甲酰胺（23）制备采用制备化合物3相类似的方法可制得化合物23（25mg，73%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=479.2.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ9.99(s,1H,CONH),9.65(s,1H,NH),8.52(s,1H,ArH),7.93(s,4H,ArH),7.87(d,2H,ArH),7.55(d,2H,ArH),7.35(d,1H,ArH),7.27(d,1H,ArH),7.17(m,2H,ArH),2.26(s,3H,ArCH3),2.23(s,3H,ArCH3)ppm,HPLC：96.15%.
实施例24
化合物24的制备
2-甲基-N-(4-((5-甲基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)苯甲酰胺（24）制备
采用制备化合物1相类似的方法可制得化合物24（70mg，62%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=479.2.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ10.16(s,1H,CONH),9.56(s,1H,NH),8.43(s,1H,ArH),7.85(d,2H,ArH),7.73(d,2H,ArH),7.65(d,2H,ArH),7.54(d,2H,ArH),7.45(d,1H,ArH),7.34(m,1H,ArH),7.29(m,2H,ArH),2.39(s,3H,ArCH3),2.23(s,3H,ArCH3)ppm,HPLC：97.56%.
实施例25
化合物25的制备
N-(5-羟基-2-甲基苯基)-4-((5-甲基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺（25-a）制备
采用制备化合物22-a相类似的方法可制得化合物25-a（45mg，7%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=495.2.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ9.98(s,1H,CONH),9.49(s,1H,NH),9.25(s,1H,PhOH),8.52(s,1H,ArH),7.91(s,4H,ArH),7.83(d,2H,ArH),7.55(d,2H,ArH),7.36(d,1H,ArH),7.03(d,1H,ArH),6.84(d,1H,ArH),6.56(dd,1H,ArH),2.25(s,3H,ArCH3),2.21(s,3H,ArCH3)ppm.
4-((5-甲基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-2-基)氨基)-N-(2-甲基-5-(2-吗啉乙氧基)苯基)苯甲酰胺（25）制备
称取25-a（45mg，1eq）溶于DMF（5mL）中，加入K2CO3（20.7mg，1.5eq），加入氯乙基吗啉盐酸盐（19mg，1eq），升温至80℃回流2h，将反应液冷却，过滤，柱层析分离（21mg，47%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=608.3.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ10.00(s,1H,CONH),9.65(s,1H,NH),8.52(s,1H,ArH),7.96(m,4H,ArH),7.87(d,2H,ArH),7.55(d,2H,ArH),7.15(d,1H,ArH),7.00(s,1H,ArH),6.76(d,1H,ArH),4.07(m,2H,OCH2),3.89(m,4H,morpholine-H),2.71(m,2H,NCH2),2.51(m,4H,morpholine-H),2.26(s,3H,ArCH3),2.16(s,3H,ArCH3)ppm,HPLC：95.04%.
实施例26
化合物26的制备
4-((5-甲基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-2-基)氨基)-N-(2-甲基-5-(二甲胺乙氧基)苯基)苯甲酰胺（26）制备
采用制备化合物25相类似的方法可制得化合物26（31mg，58%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=566.3.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ9.99(s,1H,CONH),9.58(s,1H,NH),8.52(s,1H,ArH),7.92(s,4H,ArH),7.87(d,2H,ArH),7.55(d,2H,ArH),7.15(d,1H,ArH),7.00(s,1H,ArH),6.76(d,1H,ArH),4.03(m,2H,OCH2),2.67(m,2H,NCH2),2.26(s,9H,N(CH3)2+ArCH3),2.16(s,3H,ArCH3)ppm,HPLC：92.51%.
实施例27
化合物27的制备
3-氟-4-((5-甲基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸（27-a）制备
称取2-氯-5-甲基-4-对三氟甲氧基嘧啶（380mg,1eq）和间氟对氨基苯甲酸（184mg,0.9eq）溶于二氧六环（10ml）中，加入Pd(OAc)2（27mg,0.09eq）、BINAP（150mg,0.18eq）、Cs2CO3（1160mg,2.5eq），微波条件下，150℃反应3h，停止反应，加入水，稀HCl调pH至6-7，乙酸乙酯萃取，浓缩，经柱层析分离（CH2Cl2：MeOH=50:1），得到白色产品27-a（412mg，85%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=408.1.
3-氟-N-(5-(羟甲基)-2-甲基苯基)-4-((5-甲基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺（中间体27-b）制备
采用制备化合物L相类似的方法可制得化合物27-b（53mg，38%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=527.2。1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ9.83(s,1H,CONH),9.36(s,1H,NH),8.49(s,1H,ArH),8.18(t,1H,ArH),7.82(m,4H,ArH),7.53(d,2H,ArH),7.28(s,1H,ArH),7.22(d,1H,ArH),7.12(d,1H,ArH),5.18(t,1H,OH),4.48(d,2H,PhCH2O),2.26(s,3H,ArCH3),2.20(s,3H,ArCH3)ppm.
3-氟-N-(5-(氯甲基)-2-甲基苯基)-4-((5-甲基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺（中间体27-c）制备
采用制备化合物M相类似的方法可制得化合物27-c（34mg，72%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=545.2.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ9.88(s,1H,CONH),9.36(s,1H,NH),8.50(s,1H,ArH),8.17(t,1H,ArH),7.83(m,4H,ArH),7.53(d,2H,ArH),7.42(s,1H,ArH),7.30(d,1H,ArH),7.25(d,1H,ArH),4.76(s,2H,PhCH2Cl),2.26(s,3H,ArCH3),2.22(s,3H,ArCH3)ppm.
3-氟-4-((5-甲基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-2-基)氨基)-N-(2-甲基-5-(吗啉基甲基)苯基)苯甲酰胺（27）制备
采用制备化合物9相类似的方法可制得化合物27（32mg，92%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=596.3.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ9.83(s,1H,CONH),9.35(s,1H,NH),8.49(s,1H,ArH),8.16(t,1H,ArH),7.83(m,4H,ArH),7.53(d,2H,ArH),7.27(s,1H,ArH),7.23(d,1H,ArH),7.11(d,1H,ArH),3.57(s,4H,morpholine-H),3.43(s,2H,PhCH2N),2.36(s,4H,morpholine-H),2.26(s,3H,ArCH3),2.20(s,3H,ArCH3)ppm,HPLC：90.04%.
实施例28
化合物28的制备
2-氯-5-氟-4-(4-氟苯基)嘧啶（28-a）制备
采用相类似的偶联方法可制得化合物28-a（250mg，63%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=223.1.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ8.71(s,1H,ArH),7.77(dd,2H,ArH),7.38(t,2H,ArH),2.35(s,3H,ArCH3)ppm.
4-((5-氟-4-(4-氟苯基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸甲酯（28-b）制备
采用相似的正丁醇回流反应得到白色固体28-b（320mg，72%）。
4-((5-氟-4-(4-氟苯基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸（28-c）制备
采用相似的水解反应得到28-c（281mg，77%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=324.1.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ12.50(s,1H,COOH),10.03(s,1H,NH),8.50(s,1H,ArH),7.91(d,2H,ArH),7.86(d,2H,ArH),7.78(dd,2H,ArH),7.37(t,2H,ArH),2.25(s,3H,ArCH3)ppm.
N-(2,6-二甲基苯基)-4-((5-甲基-4-(4-氟苯基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺（28）制备
采用制备化合物16相类似的方法可制得化合物28（135mg，94%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=427.2.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ9.95(s,1H,CONH),9.55(s,1H,NH),8.49(s,1H,ArH),7.94(m,4H,ArH),7.79(m,2H,ArH),7.38(m,2H,ArH),7.11(s,3H,ArH),2.26(s,3H,ArCH3),2.18(s,6H,2*ArCH3)ppm,HPLC：98.73%.
实施例29
化合物29的制备
2-氯-4,5-二甲基嘧啶（中间体29-a）制备
称取2,4-二氯-5-甲基嘧啶（1.63g，1eq）和乙酰丙酮铁（1.06g，0.3eq）加入在干燥的瓶中，加入预干燥的THF（100ml），冷却至0℃，加入甲基氯化镁（3.0M in THF，1.2eq），升至室温反应12h，向反应液中加入饱和氯化铵水溶液，二氯甲烷萃取，浓缩干，经柱层析分离，得到29-a（1.10g，77%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=143.1.1H-NMR(400M,CDCl3)δ8.29(s,1H,ArH),2.49(s,3H,ArCH3),2.25(s,3H,ArCH3)ppm.
4-((4,5-二甲基嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸（中间体29-b）制备
称取2-氯-4,5-二甲基嘧啶（0.71g，1eq）和对氨基苯甲酸甲酯（0.76g，1.1eq）置于10mL微波管中，加入对甲苯磺酸（95mg，0.1eq），正丁醇（5mL），升温至200℃回流2h，将反应液浓缩至干，加入水，乙酸乙酯萃取，萃取液浓缩干，加入NaOH的MeOH/H2O混合溶液，回流3h，得到29-b（0.55g，51%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=244.1.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ12.47(s,1H,COOH),9.84(s,1H,NH),8.24(s,1H,ArH),7.89(d,2H,ArH),7.84(d,2H,ArH),2.37(s,3H,ArCH3),2.14(s,3H,ArCH3)ppm.
N-(2,6-二甲基苯基)-4-((4,5-二甲基嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺（29）制备
采用相类似的方法可制得化合物29（158mg，58%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=347.2.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ9.73(s,1H,CONH),9.53(s,1H,NH),8.24(s,1H,ArH),7.91(m,4H,ArH),7.12(s,3H,ArH),2.38(s,3H,ArCH3),2.18(s,6H,2*ArCH3),2.14(s,3H,ArCH3)ppm,HPLC:94.09%.
实施例30
化合物30的制备
2-氯-4-环丙基-5-甲基嘧啶（中间体30-a）制备
采用相类似的suzuki偶联方法可制得中间体30-a（0.35g，50%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=169.1.
4-((4-环丙基-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸（中间体30-b）制备
采用相类似的方法可制得中间体30-b（0.15g，46%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=270.2.
N-(2,6-二甲基苯基)-4-((4-环丙基-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺（30）制备
采用相类似的方法可制得化合物30（28mg，48%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=373.2.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ9.58(s,1H,CONH),9.54(s,1H,NH),8.19(s,1H,ArH),7.93(d,2H,ArH),7.85(d,2H,ArH),7.11(s,3H,ArH),2.26(s,3H,ArCH3),2.17(s,7H,cyclopropyl-CH+2*ArCH3),1.09(m,4H,cyclopropyl-CH2CH2)ppm,HPLC:90.56%.
实施例31
化合物31的制备
4-((4,5-二甲基嘧啶-2-基)氨基)-N-(5-(羟甲基)-2-甲基苯基)苯甲酰胺（中间体31-a）制备
采用相类似的酰氯后缩合的方法可制得中间体31-a（0.15g，60%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=362.2.
4-((4,5-二甲基嘧啶-2-基)氨基)-N-(5-(氯甲基)-2-甲基苯基)苯甲酰胺（中间体31-b）制备
采用相类似的方法可制得中间体31-b（85mg，82%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=381.2.
N-(2-甲基-5-((苄氨基)甲基)苯基)-4-((4,5-二甲基嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺（31）制备
采用相类似的方法可制得化合物31（25mg，43%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=466.3.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ9.75(s,1H,CONH),9.65(s,1H,NH),8.24(s,1H,ArH),7.91(s,4H,ArH),7.33(m,5H,ArH),7.24(dd,2H,ArH),7.14(d,1H,ArH),3.41(s,4H,PhCH2NCH2Ar),2.38(s,3H,NCH3),2.21(s,3H,ArCH3),2.15(s,3H,ArCH3),2.08(s,3H,ArCH3)ppm,HPLC:91.91%.
实施例32
化合物32的制备
2-氯-5-氟-4-(4-氟苯基)嘧啶（32-a）制备
采用相类似的偶联方法可制得化合物32-a（304mg，66%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=253.1.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ8.68(s,1H,ArH),7.58(m,2H,ArH),7.32(t,1H,ArH),3.93(s,3H,OCH3),2.38(s,3H,ArCH3)ppm.
4-((5-氟-4-(4-氟苯基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸甲酯（32-b）制备
采用相似的正丁醇回流反应得到白色固体32-b（423mg，69%）。
4-((5-氟-4-(4-氟苯基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸（32-c）制备
采用相似的水解反应得到32-c（332mg，78%）。
N-(2,6-二甲基苯基)-4-((5-甲基-4-(3-氟-4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺（32）制备
采用制备化合物16相类似的方法可制得化合物32（57mg，72%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=457.2.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ9.90(s,1H,CONH),9.53(s,1H,NH),8.47(s,1H,ArH),7.94(m,4H,ArH),7.79(m,2H,ArH),7.61(m,2H,ArH),7.35(t,1H,ArH),7.11(s,3H,ArH),3.93(s,3H,OCH3),2.29(s,3H,ArCH3),2.18(s,6H,2*ArCH3)ppm,HPLC：99.33%.
实施例33
化合物33的制备
2-氯-4-(3-吡啶基)-5-甲基嘧啶（中间体33-a）制备
采用相类似的suzuki偶联方法可制得中间体33-a（0.81g，48%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=206.1.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ8.88(s,1H,ArH),8.77(s,1H,ArH),8.75(d,1H,ArH),8.14(d,1H,ArH),7.59(m,2H,ArH),2.37(s,3H,ArCH3)ppm,
N-(2,6-二甲基苯基)-4-((4-环丙基-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺（33）制备
称取33-a(100mg,1eq)和N-(2,6-二甲基苯基)对氨基苯甲酰胺（240mg，1eq）加入至二氧六环（10ml）中，加入Pd(OAc)2(21.8mg，0.2eq)和BINAP(121.4mg,0.4eq)，加入Cs2CO3(471.4mg,3eq),回流反应3h，停止反应，反应液过滤，滤液浓缩干，经柱层析分离得到化合物33（133mg，67%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=410.2.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ10.00(s,1H,CONH),9.54(s,1H,NH),8.92(s,1H,ArH),8.72(d,1H,ArH),8.54(s,1H,ArH),8.15(d,1H,ArH),7.96(m,4H,ArH),7.58(t,1H,ArH),7.11(s,3H,ArH),2.27(s,3H,ArCH3),2.17(s,6H,2*ArCH3)ppm,HPLC:98.42%.
实施例34
化合物34的制备
4-((5-甲基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-2-基)氨基)-N-(2-甲基-5-(二乙基胺)甲基)苯基)苯甲酰胺（34）制备
采用制备化合物9相类似的方法可制得化合物34（25mg，74%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=564.3.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ9.98(s,1H,CONH),9.64(s,1H,NH),8.52(s,1H,ArH),7.93(s,4H,ArH),7.87(d,2H,ArH),7.55(d,2H,ArH),7.30(s,1H,ArH),7.20(d,1H,ArH),7.10(d,1H,ArH),3.50(s,2H,PhCH2N),2.51(m,4H,CH2NCH2),2.26(s,3H,ArCH3),2.20(s,3H,ArCH3),0.99(s,6H,(CH3)2)ppm,HPLC：97.64%.
实施例35
化合物35的制备
4-((5-甲基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-2-基)氨基)-N-(2-甲基-5-(吡咯烷)甲基)苯基)苯甲酰胺（35）制备
采用制备化合物9相类似的方法可制得化合物34（25mg，74%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=562.3.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ9.98(s,1H,CONH),9.63(s,1H,NH),8.52(s,1H,ArH),7.93(s,4H,ArH),7.87(d,2H,ArH),7.55(d,2H,ArH),7.29(s,1H,ArH),7.20(d,1H,ArH),7.09(d,1H,ArH),3.55(s,2H,PhCH2N),2.44(m,4H,pyrolidine-H),2.26(s,3H,ArCH3),2.21(s,3H,ArCH3),1.69(m,4H,pyrolidine-H)ppm,HPLC：98.77%.
实施例36
化合物36的制备
2-氯-5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶（中间体36-a）制备
将2，6-二氯-5-甲基嘧啶（900mg，1eq）、1-甲基-4-吡唑硼酸频哪醇酯（1.13g，0.98eq）、双三苯基膦二氯化钯（388mg，0.1eq）、三乙胺（1.56g，2.8eq）以及1.5ml水加到20ml DMF中，氮气保护，85℃反应12h。向反应液中加水，二氯甲烷萃取3次，合并有机层后饱和氯化钠水洗3次，有机层无水硫酸钠干燥过滤，滤液浓缩柱层析（石油醚/乙酸乙酯=3：1）得黄色固体382mg，MS (ESI)m/z:[M+H]+=209.1。1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ8.53(s,1H,ArH),8.49(s,1H,ArH),8.09(s,1H,ArH),3.94(s,3H,NCH3),2.40(s,3H,ArCH3)ppm。
4-((5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸甲酯（中间体36-b）制备
将2-氯-5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶（328mg，1eq）、4-氨基苯甲酸甲酯（333mg，1.2eq）、对甲苯磺酸（35mg，0.1eq）加到10ml正丁醇中，微波170℃反应3h。浓缩反应液，柱层析（石油醚/乙酸乙酯=2：1）得黄色固体319mg，MS(ESI)m/z:[M+H]+＝324.2。1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ9.87(s,1H,NH),8.39(d,2H,ArH),8.11(s,1H,ArH),7.94(m,4H,ArH),3.96(s,3H,ArCH3),3.81(s,3H,OCH3),2.33(s,3H,ArCH3)ppm。
4-((5-甲基-4–(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸（中间体36-c）制备
将4-((5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸甲酯（314mg，1eq）、一水合氢氧化锂（122.5mg，3eq）加到15ml甲醇中，加入3ml水，70℃反应12h。浓缩反应液，1N HCl调节pH至3~4，过滤干燥，得黄色固体300mg，MS(ESI)m/z:[M+H]+=310.1。1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ9.99(s,1H,NH),8.42(s,1H,ArH),8.38(s,1H,ArH),8.12(s,1H,ArH),7.90(s,4H,ArH),4.14(s,3H,ArCH3),2.34(s,3H,ArCH3)ppm。
N-(2,6-二甲基苯基)-4-((5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺（37）制备
将4-((5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸（80mg，1eq）、2,6-二甲基苯胺（47mg，1.5eq）、HATU（138mg，1.4eq）、DIPEA（73.5mg，2.2eq）加到10ml DMF中，氮气保护，85℃反应12h。向反应液中加水，二氯甲烷萃取3次，合并有机层后饱和氯化钠水洗3次，有机层无水硫酸钠干燥过滤，滤液浓缩柱层析（二氯甲烷/甲醇=40：1）得白色固体22mg，MS(ESI)m/z:[M+H]+=413.2。1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ9.73(s,1H,CONH),9.55(s,1H,NH),8.38(d,2H,ArH),8.11(s,1H,ArH),7.97(m,4H,ArH),7.11(s,3H,ArH),3.96(s,3H,ArCH3),2.33(s,3H,ArCH3),2.18(s,6H,2*ArCH3)ppm,HPLC：98.39%.
实施例37
化合物37的制备
4-((5-甲基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-2-基)氨基)-N-(2-甲基-5-(4-羟基哌啶-1-基)甲基)苯基)苯甲酰胺（37）制备
采用制备化合物9相类似的方法可制得化合物37（72mg，74%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=592.3.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ9.97(s,1H,CONH),9.63(s,1H,NH),8.52(s,1H,ArH),7.92(s,4H,ArH),7.85(d,2H,ArH),7.55(d,2H,ArH),7.25(s,1H,ArH),7.19(d,1H,ArH),7.06(d,1H,ArH),4.52(m,1H,CHO),3.39(s,2H,PhCH2N),2.67(t,2H,piperidine-H),2.26(s,3H,ArCH3),2.19(s,3H,ArCH3),2.07(t,2H,piperidine-H),1.70(m,2H,CH2),1.38(m,2H,CH2)ppm,HPLC：94.90%.
实施例38
化合物38的制备
4-((5-甲基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-2-基)氨基)-N-(2-甲基-5-(4-氧代哌啶-1-基)甲基)苯基)苯甲酰胺（38）制备
采用制备化合物9相类似的方法可制得化合物38（103mg，81%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=590.3.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ9.99(s,1H,CONH),9.67(s,1H,NH),8.53(s,1H,ArH),7.93(s,4H,ArH),7.88(d,2H,ArH),7.56(d,2H,ArH),7.35(s,1H,ArH),7.25(d,1H,ArH),7.13(d,1H,ArH),3.59(s,2H,PhCH2N),2.70(t,4H,piperidone-H),2.36(t,4H,piperidone-H),2.27(s,3H,ArCH3),2.25(s,3H,ArCH3)ppm,HPLC：91.31%.
实施例39
化合物39的制备
4-((5-甲基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-2-基)氨基)-N-(2-甲基-5-(((2-(1-哌啶基)乙基)氨基)甲基)苯基)苯甲酰胺（39）制备
采用制备化合物9相类似的方法可制得化合物39（30mg，45%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=619.3.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ9.98(s,1H,CONH),9.64(s,1H,NH),8.52(s,1H,ArH),7.92(s,4H,ArH),7.87(d,2H,ArH),7.55(d,2H,ArH),7.31(s,1H,ArH),7.21(d,1H,ArH),7.11(d,1H,ArH),3.72(s,2H,PhCH2N),2.63(t,2H,CH2N),2.40(t,2H,NCH2),2.32(m,4H,N(CH2)2),2.26(s,3H,ArCH3),2.20(s,3H,ArCH3),1.47(m,4H,(CH2)2),1.36(m,2H,CH2)ppm,HPLC：93.44%.
实施例40
化合物40的制备
4-((5-甲基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-2-基)氨基)-N-(2-甲基-5-(4-哌啶基哌啶)甲基)苯基)苯甲酰胺（40）制备
采用制备化合物9相类似的方法可制得化合物40（28mg，49%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=659.3.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ9.98(s,1H,CONH),9.63(s,1H,NH),8.52(s,1H,ArH),7.92(s,4H,ArH),7.85(d,2H,ArH),7.55(d,2H,ArH),7.29(s,1H,ArH),7.21(d,1H,ArH),7.11(d,1H,ArH),3.52(s,2H,PhCH2N),3.21(m,1H,CHN),2.90(m,2H,CH2N),2.67(m,2H,NCH2),2.52(m,4H,N(CH2)2),2.26(s,3H,ArCH3),2.20(s,3H,ArCH3),1.95(m,4H,(CH2)2),1.56(m,4H,(CH2)2),1.36(m,2H,CH2)ppm,HPLC：98.05%.
实施例41
化合物41的制备
N-(5-(羟甲基)-2-甲基苯基)-4-((5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺(41-a)制备
将4-((5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸（350mg，1eq）、3-氨基-4-甲基苯甲醇（217mg，1.4eq）、HATU（430mg，1.5eq）、DIPEA（950mg，6.5eq）加到10ml DMF中，氮气保护，室温反应12h。向反应液中加水，二氯甲烷萃取3次，合并有机层后饱和氯化钠水洗3次，有机层无水硫酸钠干燥过滤，滤液浓缩柱层析（二氯甲烷/甲醇=20：1）得黄色固体165mg，MS(ESI)m/z:[M+H]+=429.2。1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ9.75(s,1H,CONH),9.65(s,1H,NH),8.39(d,2H,ArH),8.11(s,1H,ArH),7.95(s,4H,ArH),7.30(s,1H,ArH),7.21(d,1H,ArH),7.10(d,1H,ArH),5.18(t,1H,OH),4.48(d,2H,PhCH2O),3.96(s,3H,ArCH3),2.33(s,3H,ArCH3),2.21(s,3H,ArCH3)ppm。
N-(5-(氯甲基)-2-甲基苯基)-4-((5-甲基-4-(1-甲基-1H-4-吡唑基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺(41-b)制备
将N-(5-(羟甲基)-2-甲基苯基)-4-((5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺（80mg，1eq）加到15ml二氯甲烷中，将二氯亚砜（0.5ml）滴加至反应液中，室温反应1h。反应液浓缩，加水过滤，得黄色固体80mg，MS(ESI)m/z:[M+H]+=447.2。1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ9.84(s,1H,CONH),9.73(s,1H,NH),8.41(d,2H,ArH),8.12(s,1H,ArH),7.96(m,4H,ArH),7.29(d,1H,ArH),7.23(d,1H,ArH),7.10(d,1H,ArH),4.76(s,2H,PhCH2Cl),3.96(s,3H,ArCH3),2.34(s,3H,ArCH3),2.24(s,3H,ArCH3)ppm。
4-((5-甲基-4-(1-甲基-1H-4-吡唑基)嘧啶-2-基)氨基)-N-(2-甲基-5-(吗啉基甲基)苯基)苯甲酰胺(41)制备
将N-(5-(氯甲基)-2-甲基苯基)-4-((5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺(70mg，1eq)、吗啉(16.5mg，1.2eq)、碳酸钾(43.5mg，2eq)、碘化钾(3mg，0.1eq)加到10ml乙腈中，氮气保护，85℃反应12h。反应液浓缩加水，过滤干燥，制备板分离(二氯甲烷/甲醇=20：1)得白色固体50mg，MS(ESI)m/z:[M+H]+=498.3。1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ9.75(s,1H,CONH),9.65(s,1H,NH),8.39(d,2H,ArH),8.12(s,1H,ArH),7.95(s,4H,ArH),7.29(s,1H,ArH),7.22(d,1H,ArH),7.09(d,1H,ArH),3.96(s,3H,ArCH3),3.57(m,4H,morpholine-H),3.43(s,2H,PhCH2N),2.36(s,4H morpholine-H),2.33(s,3H,ArCH3),2.21(s,3H,ArCH3)ppm,HPLC：99.15%.
实施例42
化合物42的制备
N-(3-羟甲基苯基)-4-((5-甲基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺（中间体42-a）制备
采用制备化合物9-a相类似的方法可制得中间体42-a(74mg，48%),MS(ESI)m/z:[M+H]+=495.2.
N-(3-氯甲基苯基)-4-((5-甲基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺（中间体42-b）制备
采用制备化合物9-b相类似的方法可制得中间体42-b(58mg，79%),MS(ESI)m/z:[M+H]+=513.2.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ10.11(s,1H,CONH),10.03(s,1H,NH),8.53(s,1H,ArH),7.95(s,4H,ArH),7.93(m,1H,ArH),7.88(d,2H,ArH),7.73(d,1H,ArH),7.56(d,2H,ArH),7.34(t,1H,ArH),7.15(d,1H,ArH),4.76(s,2H,PhCH2Cl),2.26(s,3H,ArCH3)ppm.
4-((5-甲基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-2-基)氨基)-N-((3-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)苯甲酰胺（42）制备
采用制备化合物9相类似的方法可制得中间体42（30mg，53%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=577.3.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ10.04(s,1H,CONH),10.00(s,1H,NH),8.53(s,1H,ArH),7.95(s,4H,ArH),7.93(m,1H,ArH),7.88(d,2H,ArH),7.80(d,2H,ArH),7.66(d,1H,ArH),7.56(d,2H,ArH),7.32(t,1H,ArH),7.04(d,1H,ArH),3.54(s,2H,PhCH2N),2.53(m,8H,piperazine-H),2.53(s,3H,NCH3),2.26(s,3H,ArCH3)ppm,HPLC：93.29%.
实施例43
化合物43的制备
4-((5-甲基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-2-基)氨基)-N-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)苯甲酰胺（43）制备
采用制备化合物25相类似的方法可制得化合物43（23mg，41%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=577.3.1H-NMR(400M,(CD3)2CO)δ9.40(s,1H,CONH),8.98(s,1H,NH),8.49(s,1H,ArH),8.06(d,2H,ArH),7.99(d,2H,ArH),7.92(d,2H,ArH),7.86(d,2H,ArH),7.54(d,2H,ArH),7.34(d,2H,ArH),3.70(s,2H,PhCH2N),3.43(m,4H,piperazine-H),3.04(s,3H,NCH3),2.98(m,4H,piperazine-H),2.33(s,3H,ArCH3)ppm,HPLC：93.22%.
实施例44
化合物44的制备
4-((5-甲基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-2-基)氨基)-N-(2-甲基-5-(2,2,6,6-四甲基哌啶)甲基)苯基)苯甲酰胺（44）制备
采用制备化合物9相类似的方法可制得化合物44（28mg，49%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=632.3.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ9.97(s,1H,CONH),9.58(s,1H,NH),8.52(s,1H,ArH),7.92(s,4H,ArH),7.87(d,2H,ArH),7.55(d,2H,ArH),7.37(s,1H,ArH),7.20(d,1H,ArH),7.13(d,1H,ArH),3.74(s,2H,PhCH2N),2.26(s,3H,ArCH3),2.16(s,3H,ArCH3),1.59(m,2H,CH2),1.46(m,4H,(CH2)2),0.97(s,12H,4*CH3)ppm,HPLC：96.98%.
实施例45
化合物45的制备
3-氟-4-((5-甲基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-2-基)氨基)-N-(2-甲基-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)苯甲酰胺（45）制备
采用制备化合物27相类似的方法可制得化合物45（94mg，47%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=609.3.1H-NMR(400M,MeOD)δ8.64(t,1H,ArH),8.47(s,1H,ArH),7.83(m,4H,ArH),7.45(d,2H,ArH),7.31(s,1H,ArH),7.27(d,1H,ArH),7.18(d,1H,ArH),3.53(s,2H,PhCH2N),2.55(s,4H,piperazine-H),2.32(s,6H,NCH3+ArCH3),2.28(s,3H,ArCH3)ppm,HPLC：97.39%.
实施例46
化合物46的制备
4-((5-甲基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-2-基)氨基)-N-(2-甲基-5-(哌啶-1-基甲基))苯基)苯甲酰胺（46）制备
采用制备化合物9相类似的方法可制得化合物46（28mg，49%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=576.3.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ9.98(s,1H,CONH),9.64(s,1H,NH),8.52(s,1H,ArH),7.92(s,4H,ArH),7.87(d,2H,ArH),7.55(d,2H,ArH),7.25(s,1H,ArH),7.20(d,1H,ArH),7.07(d,1H,ArH),3.38(s,2H,PhCH2N),2.32(m,4H,(CH2)2N),2.26(s,3H,ArCH3),2.20(s,3H,ArCH3),1.48(m,4H,(CH2)2),1.39(m,2H,CH2)ppm,HPLC：99.51%.
实施例47
化合物47的制备
2-氯-4-(3-呋喃基)-5-甲基嘧啶（47-a）制备
将2,6-二氯-5-甲基嘧啶（343mg，1eq）、3-呋喃硼酸（235mg，0.98eq）、双三苯基膦二氯化钯（147mg，0.1eq）、三乙胺（595mg，2.8eq）以及0.5ml水加到5ml DMF中，氮气保护，85℃反应12h。向反应液中加水，二氯甲烷萃取3次，合并有机层后饱和氯化钠水洗3次，有机层无水硫酸钠干燥过滤，滤液浓缩柱层析（石油醚/乙酸乙酯=20：1）得黄色固体285mg，MS(ESI)m/z:[M+H]+=195.0。1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ8.62(s,1H,ArH),8.47(s,1H,ArH),7.89(s,1H,ArH),7.09(d,1H,ArH),2.41(s,3H,ArCH3)ppm。
4-((4–(3-呋喃基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸甲酯（47-b）制备
将2-氯-4-(3-呋喃基)-5-甲基嘧啶(280mg，1eq)、4-氨基苯甲酸甲酯(262mg，1.2eq)、对甲苯磺酸(27.5mg，0.1eq)加到10ml正丁醇中，微波170℃，反应3h。浓缩反应液，柱层析(石油醚/乙酸乙酯=5：1)得黄色固体312mg，MS(ESI)m/z:[M+H]+=310.2。1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ9.96(s,1H,NH),8.43(s,1H,ArH),8.38(s,1H,ArH),7.96(d,4H,ArH),7.87(s,1H,ArH),7.14(s,1H,ArH),3.81(s,3H,OCH3),2.64(s,3H,ArCH3)ppm。
4-((4-(3-呋喃基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸（47-c）制备
将4-((4–(3-呋喃基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸甲酯（305mg，1eq）、一水合氢氧化锂（125mg，3eq）加到20ml甲醇中，加入3ml水，70℃反应12h。浓缩反应液，1N HCl调节pH至3~4，过滤干燥，得黄色固体240mg，MS(ESI)m/z:[M+H]+=296.1。1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ9.94(s,1H,NH),8.42(s,1H,ArH),8.38(s,1H,ArH),7.93(m,5H,ArH),7.13(s,1H,ArH),2.33(s,3H,ArCH3)ppm。
N-(2,6-二甲基苯基)-4-((4-(3-呋喃基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺（47）制备
将4-((4-(3-呋喃基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸（100mg，1eq）、2,6-二甲基苯胺（61.5mg，1.5eq）、HATU（180mg，1.4eq）、DIPEA（96mg，2.2eq）加到10ml DMF中，氮气保护，85℃反应12h。向反应液中加水，二氯甲烷萃取3次，合并有机层后饱和氯化钠水洗3次，有机层无水硫酸钠干燥过滤，滤液浓缩柱层析(石油醚/乙酸乙酯=2：1)得白色固体30mg，MS(ESI)m/z:[M+H]+＝399.2。1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ9.82(s,1H,CONH),9.55(s,1H,NH),8.42(s,1H,ArH),8.38(s,1H,ArH),7.98(d,4H,ArH),7.88(s,1H,ArH),7.14(m,4H,ArH),2.34(s,3H,ArCH3),2.18(s,6H,2*ArCH3)ppm,HPLC：97.59%。
实施例48
化合物48的制备
4-((5-甲基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-2-基)氨基)-N-(2-甲基-5-(2,6-二甲基吗啉-1-基)甲基)苯基)苯甲酰胺（48）制备
采用制备化合物9相类似的方法可制得化合物48（50mg，49%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=606.3.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ10.01(s,1H,CONH),9.78(s,1H,NH),8.52(s,1H,ArH),7.94(s,4H,ArH),7.87(d,2H,ArH),7.58(s,1H,ArH),7.55(d,2H,ArH),7.42(d,1H,ArH),7.36(d,1H,ArH),4.27(s,2H,PhCH2N),3.98(m,2H,CHOCH),3.26(d,2H,CH2N),2.68(m,2H,CH2N),2.27(s,3H,ArCH3),2.26(s,3H,ArCH3),1.12(s,3H,CH3),1.12(s,3H,CH3)ppm,HPLC：95.70%.
实施例49
化合物49的制备
4-((5-甲基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-2-基)氨基)-N-(2-甲基-5-(硫代吗啉)甲基)苯基)苯甲酰胺（49）制备
采用制备化合物9相类似的方法可制得化合物49（37mg，42%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=594.2.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ9.97(s,1H,CONH),9.63(s,1H,NH),8.51(s,1H,ArH),7.92(s,4H,ArH),7.87(d,2H,ArH),7.54(d,2H,ArH),7.27(s,1H,ArH),7.20(d,1H,ArH),7.07(d,1H,ArH),3.46(s,2H,PhCH2N),2.60(m,8H,(CH2)4),2.25(s,3H,ArCH3),2.20(s,3H,ArCH3)ppm,HPLC：99.55%.
实施例50
化合物50的制备
4-((5-甲基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-2-基)氨基)-N-(2-(甲基哌嗪基)甲基)苯基)苯甲酰胺（50）制备
采用相类似的方法可制得化合物50（26mg，39%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=577.3.1H-NMR(400M,(CD3)2CO)δ11.15(s,1H,CONH),9.01(s,1H,NH),8.51(d,2H,ArH),8.11(d,2H,ArH),7.99(d,2H,ArH),7.93(d,2H,ArH),7.54(d,2H,ArH),7.33(t,1H,ArH),7.26(d,1H,ArH),7.04(t,1H,ArH),3.78(s,2H,PhCH2N),2.64(m,8H,(CH2)4),2.34(s,6H,2*ArCH3)ppm,HPLC：95.44%.
实施例51
化合物51的制备
4-((5-甲基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-2-基)氨基)-N-(2-甲基-5-((2-(1-吡咯烷基甲基)-1-吡咯烷基)甲基)苯基)苯甲酰胺（51）制备
采用制备化合物9相类似的方法可制得化合物51（30mg，52%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=645.3.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ9.97(s,1H,CONH),9.64(s,1H,NH),8.52(s,1H,ArH),7.92(s,4H,ArH),7.87(d,2H,ArH),7.55(d,2H,ArH),7.26(s,1H,ArH),7.19(d,1H,ArH),7.07(d,1H,ArH),4.12(d,1H,CH),3.31(s,2H,PhCH2N),3.24(m,2H,CH2),2.80(m,2H,CH2),2.60(m,2H,CH),2.26(s,3H,ArCH3),2.19(s,3H,ArCH3),2.10(m,1H,CH2),1.91(m,1H,CH2),1.67(m,4H,CH2CH2),1.62(m,4H,CH2CH2)ppm,HPLC：97.13%.
实施例52
化合物52的制备
2-氯-4-对氰基苯基-5-甲基嘧啶（52-a）制备
采用相似的方法可制得52-a（486mg，78%），MS(ESI)m/z:[M+H]+=230.1。1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ8.79(s,1H,ArH),8.05(d,2H,ArH),7.89(d,2H,ArH),2.34(s,3H,ArCH3)ppm。
4-((4–对氰基苯基-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸（52-b）制备
采用相似的方法可制得52-b（130mg，70%），MS(ESI)m/z:[M+H]+=331.1。1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ12.42(s,1H,COOH),10.11(s,1H,CONH),9.96(s,1H,NH),8.01(d,2H,ArH),7.96(m,6H,ArH),2.26(s,3H,ArCH3)ppm。
N-(2,6-二甲基苯基)-4-((4-对氰基苯基-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺（52）制备
采用相似的方法可制得52（30mg,53%），MS(ESI)m/z:[M+H]+=434.2。1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ10.02(s,1H,CONH),9.55(s,1H,NH),8.55(s,1H,ArH),8.04(d,2H,ArH),7.94(m,6H,ArH),7.11(s,3H,ArH),2.24(s,3H,ArCH3),2.18(s,6H,2*ArCH3)ppm,HPLC：95.68%。
实施例53
化合物53的制备
N-(5-(((3-(二甲氨基)丙基)(甲基)氨基)甲基)-2-甲基苯基)-4-((5-甲基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺（53）制备
采用制备化合物9相类似的方法可制得化合物53（39mg，56%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=607.3.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ9.99(s,1H,CONH),9.67(s,1H,NH),8.52(s,1H,ArH),7.92(m,4H,ArH),7.87(d,2H,ArH),7.55(d,2H,ArH),7.32(s,1H,ArH),7.22(d,1H,ArH),7.09(d,1H,ArH),3.38(s,2H,PhCH2N),2.82(t,2H,CH2),2.56(s,6H,2*CH3),2.41(t,2H,CH2),2.26(s,3H,ArCH3),2.22(s,3H,ArCH3),2.17(s,3H,CH3),1.78(m,2H,CH2)ppm,HPLC：99.02%.
实施例54
化合物54的制备
N-(5-((叔丁基氨基)甲基)-2-甲基苯基)-4-((5-甲基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺（54）制备
采用制备化合物9相类似的方法可制得化合物54（60mg，93%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=564.3.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ9.98(s,1H,CONH),9.65(s,1H,NH),8.52(s,1H,ArH),7.92(s,4H,ArH),7.87(d,2H,ArH),7.55(d,2H,ArH),7.32(s,1H,ArH),7.19(d,1H,ArH),7.13(d,1H,ArH),3.67(s,2H,PhCH2N),2.26(s,3H,ArCH3),2.19(s,3H,ArCH3),1.11(s,9H,(CH3)3)ppm,HPLC：92.47%.
实施例55
化合物55的制备
N-(5-((甲基(丙基)氨基)甲基)-2-甲基苯基)-4-((5-甲基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺（55）制备
采用制备化合物9相类似的方法可制得化合物55（67mg，94%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=564.3.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ9.98(s,1H,CONH),9.64(s,1H,NH),8.52(s,1H,ArH),7.92(s,4H,ArH),7.87(d,2H,ArH),7.55(d,2H,ArH),7.28(s,1H,ArH),7.21(d,1H,ArH),7.08(d,1H,ArH),3.43(s,2H,PhCH2N),2.30(s,2H,CH2N),2.26(s,3H,ArCH3),2.20(s,3H,ArCH3),2.12(s,3H,NCH3),1.48(m,2H,CH2),0.85(t,3H,CH3)ppm,HPLC：97.29%.
实施例56
化合物56的制备
2-氯-4-(吡啶-4-基)-5-甲基嘧啶（56-a）制备
采用相似的方法可制得56-a（80mg，78%），MS(ESI)m/z:[M+H]+=206.1。1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ8.93(s,1H,ArH),8.79(d,2H,ArH),8.20(d,2H,ArH),2.39(s,3H,ArCH3)ppm。
N-(2,6-二甲基苯基)-4-((4-(吡啶-4-基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺（56）制备
采用相似的方法可制得52（64mg,52%），MS(ESI)m/z:[M+H]+=434.2。1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ10.02(s,1H,CONH),9.55(s,1H,NH),8.78(d,2H,ArH),8.57(s,1H,ArH),7.95(m,4H,ArH),7.71(d,2H,ArH),7.11(s,3H,ArH),2.25(s,3H,ArCH3),2.17(s,6H,2*ArCH3)ppm,HPLC：99.38%。
实施例57
化合物57的制备
N-(5-(羟甲基)-2-甲基苯基)-4-硝基苯甲酰胺（57-a）制备
采用相似的缩合方法可制得57-b（186mg，49%），MS(ESI)m/z:[M+H]+=287.1。1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ10.22(s,1H,CONH),8.39(d,2H,ArH),8.21(d,2H,ArH),7.30(s,1H,ArH),7.25(d,1H,ArH),7.15(d,1H,ArH),5.21(t,1H,OH),4.49(d,2H,CH2O),2.22(s,3H,ArCH3)ppm。
N-(5-(氯甲基)-2-甲基苯基)-4-硝基苯甲酰胺（57-b）制备
采用相似的二氯亚砜氯化可制得57-b（96mg，54%），MS(ESI)m/z:[M+H]+=305.1
N-(5-(氯甲基)-2-甲基苯基)-4-硝基苯甲酰胺（57-c）制备
采用相似的合成方法可制得57-c（100mg，92%），MS(ESI)m/z:[M+H]+=369.2。
N-(2-甲基-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-硝基苯甲酰胺（57-d）制备
称取57-c（90mg，1eq）置于50ml瓶中，加入Pd/c(20mg),甲醇（25ml），氢气气氛下室温反应2h，停止反应，过滤，滤液浓缩干，得到57-d（66mg，59%），MS(ESI)m/z:[M+H]+=339.2。
4-((5-甲基-4-(吡啶-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-N-(2-甲基-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)苯甲酰胺（57）制备
采用相类似的偶联实验方法可制得化合物57（40mg，68%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=508.3.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ10.06(s,1H,CONH),9.66(s,1H,NH),8.78(d,2H,ArH),8.57(s,1H,ArH),7.92(s,4H,ArH),7.70(d,2H,ArH),7.28(s,1H,ArH),7.21(d,1H,ArH),7.08(d,1H,ArH),3.44(s,2H,PhCH2N),2.42(m,8H,N(CH2)2(CH2)2N),2.26(s,3H,ArCH3),2.23(s,3H,ArCH3),2.20(s,3H,NCH3)ppm,HPLC：91.52%.
实施例58
化合物58的制备
4-((5-甲基-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-N-(2-甲基-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)苯甲酰胺（58）制备
采用制备化合物57的方法可制得化合物58（15mg，28%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=508.3.1H-NMR(400M,MeOD)δ8.91(s,1H,ArH),8.66(d,1H,ArH),8.47(s,1H,ArH),8.21(d,1H,ArH),7.92(s,4H,ArH),7.62(dd,1H,ArH),7.33(s,1H,ArH),7.27(d,1H,ArH),7.18(d,1H,ArH),3.58(s,2H,PhCH2N),2.75(m,8H,N(CH2)2(CH2)2N),2.46(s,3H,ArCH3),2.33(s,3H,ArCH3),2.29(s,3H,NCH3)ppm,HPLC：94.98%.
实施例59
化合物59的制备
N-(5-((4-(环丙甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-4-((5-甲基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺（59）制备
采用制备化合物9相类似的方法可制得化合物59（25mg，49%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=645.3.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ9.98(s,1H,CONH),9.65(s,1H,NH),8.52(s,1H,ArH),7.93(s,4H,ArH),7.87(d,2H,ArH),7.55(d,2H,ArH),7.30(s,1H,ArH),7.22(d,1H,ArH),7.10(d,1H,ArH),3.66(s,2H,PhCH2N),3.47(s,4H,CH2NCH2),2.40(m,4H,CH2NCH2),2.26(s,3H,ArCH3),2.21(s,3H,ArCH3),1.94(m,1H,cyclopropyl-H),1.48(m,2H,CH2),0.70(m,4H,cyclopropyl-H)ppm,HPLC：94.61%.
实施例60
化合物60的制备
N-(5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-4-((5-甲基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺（60）制备
采用制备化合物9相类似的方法可制得化合物60（50mg，91%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=605.3.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ9.99(s,1H,CONH),9.64(s,1H,NH),8.52(s,1H,ArH),7.92(s,4H,ArH),7.87(d,2H,ArH),7.55(d,2H,ArH),7.26(s,1H,ArH),7.20(d,1H,ArH),7.07(d,1H,ArH),3.41(s,2H,PhCH2N),2.36(m,10H,CH2N(CH2)4)N),2.26(s,3H,ArCH3),2.20(s,3H,ArCH3),0.96(t,3H,CH3)ppm,HPLC：91.69%.
实施例61
化合物61的制备
N-(5-((4-苯基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-4-((5-甲基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺（61）制备
采用制备化合物9相类似的方法可制得化合物61（10mg，72%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=653.3.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ9.97(s,1H,CONH),9.65(s,1H,NH),8.52(s,1H,ArH),7.92(s,4H,ArH),7.87(d,2H,ArH),7.55(d,2H,ArH),7.31(s,1H,ArH),7.21(m,3H,ArH),7.12(t,1H,ArH),6.92(d,2H,ArH),6.76(t,1H,ArH),3.50(s,2H,PhCH2N),3.12(s,4H,N(CH2)2),2.50(s,4H,N(CH2)2),2.26(s,3H,ArCH3),2.22(s,3H,ArCH3)ppm,HPLC：98.57%.
实施例62
化合物62的制备
N-(5-(异丙基(甲基)氨基甲基)-2-甲基苯基)-4-((5-甲基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺（62）制备
采用制备化合物9相类似的方法可制得化合物62（70mg，92%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=564.3.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ10.00(s,1H,CONH),9.67(s,1H,NH),8.52(s,1H,ArH),7.94(s,4H,ArH),7.88(d,2H,ArH),7.56(d,2H,ArH),7.32(s,1H,ArH),7.22(d,1H,ArH),7.12(d,1H,ArH),3.53(s,2H,PhCH2N),2.91(s,1H,CHN),2.26(s,3H,ArCH3),2.22(s,3H,ArCH3),2.06(s,3H,NCH3),1.05(d,6H,(CH3)2)ppm,HPLC：95.99%.
实施例63
化合物63的制备
4-((5-甲基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-2-基)氨基)-N-(2-甲基-5-((2,2,6,6-四甲基-4-氧代哌啶-1-基)甲基)苯基)苯甲酰胺（63）制备
采用制备化合物9相类似的方法可制得化合物63（13mg，26%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=646.3.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ9.94(s,1H,CONH),9.58(s,1H,NH),8.51(s,1H,ArH),7.92(s,4H,ArH),7.87(d,2H,ArH),7.54(d,2H,ArH),7.28(s,1H,ArH),7.18(d,1H,ArH),7.07(d,1H,ArH),3.86(s,2H,PhCH2N),2.39(s,4H,CH2COCH2),2.25(s,3H,ArCH3),2.18(s,3H,ArCH3),1.96(s,12H,(CH3)4)ppm,HPLC：95.12%.
实施例64
化合物64的制备
N-(5-(二(羟乙基)氨基甲基)-2-甲基苯基)-4-((5-甲基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺（64）制备
采用制备化合物9相类似的方法可制得化合物64（50mg，74%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=596.3.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ9.95(s,1H,CONH),9.62(s,1H,NH),8.52(s,1H,ArH),7.92(s,4H,ArH),7.87(d,2H,ArH),7.55(d,2H,ArH),7.29(s,1H,ArH),7.19(d,1H,ArH),7.12(d,1H,ArH),4.32(t,1H,OH),3.61(s,2H,PhCH2N),3.46(m,4H,2*CH2O),2.56(t,4H,2*CH2N),2.26(s,3H,ArCH3),2.20(s,3H,ArCH3)ppm,HPLC：96.30%.
实施例65
化合物65的制备
N-(5-(环戊氨基甲基)-2-甲基苯基)-4-((5-甲基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺（65）制备
采用制备化合物9相类似的方法可制得化合物65（20mg，30%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=576.3.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ9.99(s,1H,CONH),9.65(s,1H,NH),8.52(s,1H,ArH),7.92(s,4H,ArH),7.88(d,2H,ArH),7.56(d,2H,ArH),7.29(s,1H,ArH),7.19(d,1H,ArH),7.12(d,1H,ArH),3.66(s,2H,PhCH2N),3.00(m,1H,CHN),2.26(s,3H,ArCH3),2.19(s,3H,ArCH3),1.73(m,2H,CH2),1.64(m,2H,CH2),1.46(m,2H,CH2),1.34(m,2H,CH2)ppm,HPLC：95.00%.
实施例66
化合物66的制备
N-(5-((异丙基(2-(异丙基氨基)乙基)氨基)甲基)-2-甲基苯基)-4-((5-甲基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺（66）制备
采用制备化合物9相类似的方法可制得化合物66（39mg，56%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=635.3.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ9.99(s,1H,CONH),9.63(s,1H,NH),8.52(s,1H,ArH),7.92(s,4H,ArH),7.88(d,2H,ArH),7.56(d,2H,ArH),7.28(s,1H,ArH),7.20(d,1H,ArH),7.10(d,1H,ArH),3.69(s,2H,PhCH2N),2.93(m,2H,2*CHN),2.50(m,2H,2*CH2N),2.26(s,3H,ArCH3),2.20(s,3H,ArCH3),0.94(m,12H,4*CH3)ppm,HPLC：95.01%.
实施例67
化合物67的制备
N-(5-((乙氨基)甲基)-2-甲基苯基)-4-((5-甲基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺（67）制备
采用制备化合物9相类似的方法可制得化合物67（99mg，62%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=536.2.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ10.01(s,1H,CONH),9.72(s,1H,NH),8.53(s,1H,ArH),7.94(s,4H,ArH),7.88(d,2H,ArH),7.56(d,2H,ArH),7.54(s,1H,ArH),7.35(d,1H,ArH),7.29(d,1H,ArH),4.11(s,2H,PhCH2N),2.97(m,2H,CH2N),2.26(s,6H,2*ArCH3),1.21(t,3H,CH3)ppm,HPLC：98.79%.
实施例68
化合物68的制备
N-(5-((羟乙氨基)甲基)-2-甲基苯基)-4-((5-甲基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺（68）制备
采用制备化合物9相类似的方法可制得化合物68（75mg，78%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=552.3.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ9.98(s,1H,CONH),9.63(s,1H,NH),8.52(s,1H,ArH),7.92(s,4H,ArH),7.87(d,2H,ArH),7.55(d,2H,ArH),7.29(s,1H,ArH),7.18(d,1H,ArH),7.11(d,1H,ArH),4.47(s,1H,OH),3.68(s,2H,CH2O),3.46(s,2H,PhCH2N),2.57(m,2H,CH2N),2.26(s,3H,ArCH3),2.20(s,3H,ArCH3)ppm,HPLC：94.56%.
实施例69
化合物69的制备
3-氟-4-((5-甲基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-2-基)氨基)-N-(2-甲基-5-((二甲胺基)甲基)苯基)苯甲酰胺（69）制备
采用制备化合物27相类似的方法可制得化合物69（32mg，47%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=554.2.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ9.81(s,1H,CONH),9.34(s,1H,NH),8.49(s,1H,ArH),8.18(t,1H,ArH),7.84(m,4H,ArH),7.53(d,2H,ArH),7.26(s,1H,ArH),7.22(d,1H,ArH),7.09(d,1H,ArH),3.33(s,2H,PhCH2N),2.26(s,3H,ArCH3),2.21(s,3H,ArCH3),2.14(s,6H,N(CH3)2)ppm,HPLC：92.07%.
实施例70
化合物70的制备
3-氟-4-((5-甲基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-2-基)氨基)-N-(2-甲基-5-((二乙胺基)甲基)苯基)苯甲酰胺（70）制备
采用制备化合物27相类似的方法可制得化合物69（38mg，50%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=582.3.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ9.81(s,1H,CONH),9.34(s,1H,NH),8.49(s,1H,ArH),8.16(t,1H,ArH),7.85(d,4H,ArH),7.53(d,2H,ArH),7.26(s,1H,ArH),7.21(d,1H,ArH),7.11(d,1H,ArH),3.49(s,2H,PhCH2N),2.46(m,4H,2*CH2),2.26(s,3H,ArCH3),2.20(s,3H,ArCH3),0.97(m,6H,(CH3)2)ppm,HPLC：91.83%.
实施例71
化合物71的制备
3-氟-4-((5-甲基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-2-基)氨基)-N-(2-甲基-5-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)苯甲酰胺（71）制备
采用制备化合物27相类似的方法可制得化合物71（14mg，31%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=580.3.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ9.83(s,1H,CONH),9.36(s,1H,NH),8.49(s,1H,ArH),8.16(t,1H,ArH),7.85(m,4H,ArH),7.53(d,2H,ArH),7.31(s,1H,ArH),7.23(d,1H,ArH),7.14(d,1H,ArH),3.65(s,2H,PhCH2N),2.51(m,4H,N(CH2)2),2.26(s,3H,ArCH3),2.21(s,3H,ArCH3),1.72(m,4H,(CH2)2)ppm,HPLC：99.31%.
实施例72
化合物72的制备
3-氟-4-((5-甲基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-2-基)氨基)-N-(2-甲基-5-(哌啶-1-基甲基)苯基)苯甲酰胺（72）制备
采用制备化合物27相类似的方法可制得化合物72（24mg，42%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=594.3.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ9.82(s,1H,CONH),9.34(s,1H,NH),8.49(s,1H,ArH),8.16(t,1H,ArH),7.85(m,4H,ArH),7.53(d,2H,ArH),7.24(s,1H,ArH),7.21(d,1H,ArH),7.09(d,1H,ArH),3.38(s,2H,PhCH2N),2.32(m,4H,N(CH2)2),2.26(s,3H,ArCH3),2.20(s,3H,ArCH3),1.48(m,4H,(CH2)2),1.38(m,2H,CH2)ppm,HPLC：93.04%.
实施例73
化合物73的制备
4-((5-甲基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-2-基)氨基)-N-(2-甲基-5-(吗啉-1-基丙氧基))苯基苯甲酰胺（73）制备
采用制备化合物25相类似的方法可制得化合物73（14mg，40%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=622.3.1H-NMR(400M,MeOD)δ8.43(s,1H,ArH),7.92(s,4H,ArH),7.84(d,2H,ArH),7.44(d,2H,ArH),7.17(d,1H,ArH),7.00(s,1H,ArH),6.78(dd,1H,ArH),4.03(t,2H,OCH2),3.73(t,4H,CH2OCH2),2.64(m,6H,N(CH2)3),2.31(s,3H,ArCH3),2.22(s,3H,ArCH3),2.00(m,2H,CH2)ppm,HPLC：97.06%.
实施例74
化合物74的制备
4-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸甲酯（中间体74-a）制备
称取2,4-二氯-5-三氟甲基嘧啶（712mg，1eq）和对氨基苯甲酸甲酯（500mg，1eq）溶于叔丁醇（30ml）中，加入DIPEA（427mg，1.1eq），室温搅拌过夜，次日停止反应，过滤，得到白色固体中间体74-a（530mg，49%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=332.0.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ11.03(s,1H,NH),8.89(s,1H,ArH),7.96(d,2H,ArH),7.89(d,2H,ArH),3.84(s,3H,OCH3)ppm。
4-((4-对三氟甲氧基苯基-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸甲酯（中间体74-b）制备
采用相似的偶联方法，可得到白色固体中间体74-b（456mg，62%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=458.1.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ10.82(s,1H,NH),8.99(s,1H,ArH),7.93(s,4H,ArH),7.74(d,2H,ArH),7.56(d,2H,ArH),3.82(s,3H,OCH3)ppm。
4-((4-对三氟甲氧基苯基-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸（中间体74-c）制备
将原料74-b（443mg，1eq）溶解于丙酮（12ml）和水（12ml）中，加入NaOH（388mg 10eq），回流反应1h，停止反应，调pH=2-3，有固体析出，过滤，得到白色固体74-c（251mg，58%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=444.1.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ12.66(s,1H,COOH),10.78(s,1H,NH),8.99(s,1H,ArH),7.91(s,4H,ArH),7.74(d,2H,ArH),7.56(d,2H,ArH)ppm。
N-(5-(羟甲基)-2-甲基苯基)-4-((4-(4-(三氟甲氧基)苯基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺（中间体74-d）制备
采用相似的缩合方法可得到白色固体74-d（142mg，48%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=563.1.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ10.65(s,1H,CONH),9.72(s,1H,NH),9.01(s,1H,ArH),7.99(m,4H,ArH),7.75(d,2H,ArH),7.50(d,2H,ArH),7.29(s,1H,ArH),7.22(d,1H,ArH),7.11(d,1H,ArH),5.17(s,1H,OH),4.48(s,2H,CH2O),2.21(s,3H,ArCH3)ppm。
N-(5-(氯甲基)-2-甲基苯基)-4-((4-(4-(三氟甲氧基)苯基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺（中间体74-e）制备
采用相似的SOCl2的方法可得到白色固体74-e（29mg，43%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=581.1。
4-((5-三氟甲基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-2-基)氨基)-N-(2-甲基-5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)苯甲酰胺（74）制备
采用制备化合物25相类似的方法可制得化合物74（23mg，92%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=659.3.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ10.77(s,1H,CONH),9.83(s,1H,NH),8.99(s,1H,ArH),8.01(d,2H,ArH),7.96(d,2H,ArH),7.75(d,2H,ArH),7.57(d,2H,ArH),7.28(s,1H,ArH),7.22(d,1H,ArH),7.10(d,1H,ArH),3.38(s,2H,PhCH2N),2.52(m,10H,5*(CH2)N),2.22(s,3H,ArCH3),1.06(m,3H,CH3)ppm,HPLC：95.28%.
实施例75
化合物75的制备
4-((5-三氟甲基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-2-基)氨基)-N-(2-甲基-5-((吗啉-1-基)甲基)苯基)苯甲酰胺（75）制备采 用制备化合物74相类似的方法可制得化合物75（35mg，94%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=632.2.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ10.75(s,1H,CONH),9.74(s,1H,NH),8.99(s,1H,ArH),7.98(d,2H,ArH),7.93(d,2H,ArH),7.75(d,2H,ArH),7.55(d,2H,ArH),7.28(s,1H,ArH),7.22(d,1H,ArH),7.10(d,1H,ArH),3.57(s,4H,CH2OCH2),3.43(s,2H,PhCH2N),2.35(s,4H,CH2NCH2),2.20(s,3H,ArCH3)ppm,HPLC：93.35%.
实施例76
化合物76的制备
4-((5-甲基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-2-基)氨基)-N-(2-甲基-5-((3-氧代哌嗪-1-基)甲基)苯基)苯甲酰胺（76）制备
采用制备化合物9相类似的方法可制得化合物76（35mg，78%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=591.3.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ10.00(s,1H,CONH),9.67(s,1H,NH),8.52(s,1H,ArH),7.93(s,4H,ArH),7.88(d,2H,ArH),7.55(d,2H,ArH),7.31(s,1H,ArH),7.23(d,1H,ArH),7.10(d,1H,ArH),3.51(s,2H,PhCH2N),3.17(s,2H,NCH2),2.80(m,2H,NCH2),2.51(s,2H,NCH2),2.26(s,3H,ArCH3),2.21(s,3H,ArCH3)ppm,HPLC：95.10%.
实施例77
化合物77的制备
4-((5-甲基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-2-基)氨基)-N-(2-甲基-5-((哌嗪-1-基)甲基)苯基)苯甲酰胺（77）制备
采用制备化合物9相类似的方法可制得化合物77（35mg，71%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=577.3.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ10.00(s,1H,CONH),9.66(s,1H,NH),8.52(s,1H,ArH),7.93(s,4H,ArH),7.88(d,2H,ArH),7.55(d,2H,ArH),7.27(s,1H,ArH),7.21(d,1H,ArH),7.08(d,1H,ArH),3.45(s,2H,PhCH2N),2.77(m,4H,N(CH2)2),2.35(m,4H,N(CH2)2),2.26(s,3H,ArCH3),2.20(s,3H,ArCH3)ppm,HPLC：98.69%.
实施例78
化合物78的制备
4-((5-甲基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-2-基)氨基)-N-(2-甲基-5-((二环己基氨基)甲基)苯基)苯甲酰胺（78）制备
采用制备化合物9相类似的方法可制得化合物78（111mg，86%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=672.4.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ9.98(s,1H,CONH),9.60(s,1H,NH),8.52(s,1H,ArH),7.92(s,4H,ArH),7.88(d,2H,ArH),7.55(d,2H,ArH),7.29(s,1H,ArH),7.14(m,2H,ArH),3.67(s,2H,PhCH2N),2.26(s,3H,ArCH3),2.18(s,3H,ArCH3),1.79(m,2H,2*NCH),1.69(m,8H,4*(CH2)),1.23(m,8H,4*(CH2)),1.23(m,4H,2*(CH2))ppm,HPLC：94.54%.
实施例79
化合物79的制备
4-((5-甲基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-2-基)氨基)-N-(2-甲基-5-((苯氨基)甲基)苯基)苯甲酰胺（79）制备
采用制备化合物9相类似的方法可制得化合物79（63mg，74%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=584.3.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ9.98(s,1H,CONH),9.64(s,1H,NH),8.52(s,1H,ArH),7.91(s,4H,ArH),7.87(d,2H,ArH),7.55(d,2H,ArH),7.33(s,1H,ArH),7.21(d,1H,ArH),7.15(d,1H,ArH),7.02(m,2H,ArH),6.56(m,2H,ArH),6.51(m,1H,ArH),6.24(brs,1H,ArNH),4.24(s,2H,PhCH2N),2.26(s,3H,ArCH3),2.18(s,3H,ArCH3)ppm,HPLC：98.77%.
实施例80
化合物80的制备
N-(5-((1H-1,2,4-三氮唑-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-4-((5-甲基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺（80）制备
采用制备化合物9相类似的方法可制得化合物80（47mg，86%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=560.2.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ9.98(s,1H,CONH),9.67(s,1H,NH),8.66(s,1H,triazol-H),8.52(s,1H,ArH),7.97(s,1H,triazol-H),7.91(s,4H,ArH),7.87(d,2H,ArH),7.55(d,2H,ArH),7.28(s,1H,ArH),7.26(d,1H,ArH),7.10(d,1H,ArH),5.39(s,2H,PhCH2N),2.26(s,3H,ArCH3),2.20(s,3H,ArCH3)ppm,HPLC：99.89%.
实施例81
化合物81的制备
N-(5-((3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)甲基)-2-甲基苯基)-4-((5-甲基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺（81）制备
采用制备化合物9相类似的方法可制得化合物81（48mg，81%）。MS(ESI)m/z:1/2[M+H]+=312.7.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ9.98(s,1H,CONH),9.64(s,1H,NH),8.52(s,1H,ArH),7.91(m,6H,ArH),7.54(m,2H,ArH),7.24(d,2H,ArH),7.04(s,1H,ArH),6.87(m,2H,ArH),6.45(m,2H,ArH),4.44(s,2H,PhCH2N),2.72(m,2H,CH2N),2.26(s,3H,ArCH3),2.18(s,3H,ArCH3),1.92(m,2H,PhCH2),1.23(m,2H,CH2)ppm,HPLC：98.32%.
实施例82
化合物82的制备
N-(5-(((呋喃-2-基甲基)氨基)甲基)-2-甲基苯基)-4-((5-甲基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺（82）制备
采用制备化合物9相类似的方法可制得化合物82（55mg，99%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=588.3.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ9.99(s,1H,CONH),9.67(s,1H,NH),8.53(s,1H,ArH),7.93(s,4H,ArH),7.87(d,2H,ArH),7.65(s,1H,ArH),7.55(d,2H,ArH),7.41(s,1H,ArH),7.26(d,1H,ArH),7.18(d,1H,ArH),6.45(s,1H,furan-H),6.42(s,1H,furan-H),3.89(s,2H,CH2N),3.85(s,2H,PhCH2N),2.26(s,3H,ArCH3),2.23(s,3H,ArCH3)ppm,HPLC：97.57%.
实施例83
化合物83的制备
3-氟-N-(5-羟基-2-甲基苯基)-4-((5-甲基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺（中间体83-a）制备
采用相类似的方法可制得化合物83-a（120mg，81%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=513.2。1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ9.66(s,1H,OH),9.34(s,1H,CONH),9.24(s,1H,NH),8.49(s,1H,ArH),8.17(t,1H,ArH),7.85(m,4H,ArH),7.53(d,2H,ArH),7.04(d,1H,ArH),6.81(s,1H,ArH),6.59(d,1H,ArH),2.25(s,3H,ArCH3),2.11(s,3H,ArCH3)ppm.
3-氟-4-((5-甲基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-2-基)氨基)-N-(2-甲基-5-(2-吗啉乙氧基)苯基)苯甲酰胺（83）制备
采用制备化合物9相类似的方法可制得化合物83（13mg，30%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=626.3.1H-NMR(400M,(CD3)2CO)δ8.92(s,1H,CONH),8.68(t,1H,ArH),8.52(s,1H,NH),8.27(s,1H,ArH),7.88(m,4H,ArH),7.53(d,2H,ArH),7.36(s,1H,ArH),7.16(d,1H,ArH),6.75(d,1H,ArH),4.19(s,2H,CH2O),3.69(s,4H,morpholine-H),2.66(s,4H,morpholine-H),2.36(s,3H,ArCH3),2.28(s,3H,ArCH3)ppm,HPLC：94.90%.
实施例84
化合物84的制备
3-氟-4-((5-甲基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-2-基)氨基)-N-(2-甲基-5-(3-吗啉丙氧基)苯基)苯甲酰胺（84）制备
采用制备化合物9相类似的方法可制得化合物84（10mg，30%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=640.3.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ9.75(s,1H,CONH),9.36(s,1H,NH),8.49(s,1H,ArH),8.16(t,1H,ArH),7.84(m,4H,ArH),7.53(d,2H,ArH),7.16(d,1H,ArH),6.96(d,1H,ArH),6.75(dd,1H,ArH),3.98(s,2H,CH2O),3.57(s,4H,morpholine-H),2.26(s,6H,N(CH2)3),2.36(s,3H,ArCH3),2.28(s,3H,ArCH3),1.86(m,2H,CH2)ppm,HPLC：95.10%.
实施例85
化合物85的制备
4-((5-三氟甲基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-2-基)氨基)-N-(2-甲基-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)苯甲酰胺（85）制备
采用制备化合物74相类似的方法可制得化合物85（47mg，27%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=645.3.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ10.75(s,1H,CONH),9.72(s,1H,NH),8.99(s,1H,ArH),7.98(d,2H,ArH),7.93(d,2H,ArH),7.75(d,2H,ArH),7.57(d,2H,ArH),7.26(s,1H,ArH),7.21(d,1H,ArH),7.08(d,1H,ArH),3.42(s,2H,PhCH2N),2.36(m,8H,piperazine-H),2.23(s,3H,NCH3),2.20(s,3H,ArCH3)ppm,HPLC：97.35%。
实施例86
4-((5-氟-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-2-基)氨基)-N-(5-(羟甲基)-2-甲基苯基)苯甲酰胺（86-d）制备
采用HATU缩合法制得86-d（77mg，79%）。1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ10.20(s,1H,CONH),9.70(s,1H,NH),8.76(d,1H,ArH),8.22(d,2H,ArH),7.99(d,2H,ArH),7.93(d,2H,ArH),7.63(d,2H,ArH),7.30(s,1H,ArH),7.22(d,1H,ArH),7.11(d,1H,ArH),5.18(t,1H,OH),4.49(d,2H,ArCH2O),2.21(s,3H,ArCH3)ppm。
4-((5-氟-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-2-基)氨基)-N-(5-(氯甲基)-2-甲基苯基)苯甲酰胺（86-e）制备
采用SOCl2氯代法制得86-e（430mg，75%）。1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ10.21(s,1H,CONH),9.75(s,1H,NH),8.77(d,1H,ArH),8.22(d,2H,ArH),7.99(d,2H,ArH),7.93(d,2H,ArH),7.63(d,2H,ArH),7.44(s,1H,ArH),7.27(d,1H,ArH),7.24(d,1H,ArH),4.76(s,2H,ArCH2Cl),2.24(s,3H,ArCH3)ppm。
4-((5-氟-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-2-基)氨基)-N-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)苯甲酰胺（86）制备
采用相类似的方法制得86（67mg，74%），MS(ESI)m/z:[M+H]+=595.3。1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ10.20(s,1H,CONH),9.70(s,1H,NH),8.76(d,1H,ArH),8.22(d,2H,ArH),7.99(d,2H,ArH),7.93(d,2H,ArH),7.63(d,2H,ArH),7.27(s,1H,ArH),7.22(d,1H,ArH),7.08(d,1H,ArH),3.43(s,2H,ArCH2N),2.40(m,8H,piperazine-H),2.21(s,3H,ArCH3),2.20(s,3H,NCH3)ppm。HPLC：98.21%。
实施例87
4-(4-(4-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-2-基)氨基-N-(5-(羟甲基)-2-甲基苯基)苯甲酰胺（87-d）制备
采用HATU缩合法制得87-d（611mg，73%）。1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ10.11(s,1H,CONH),9.70(d,1H,NH),8.67(d,1H,ArH),8.35(d,2H,ArH),7.98(s,4H,ArH),7.59(m,3H,ArH),7.30(s,1H,ArH),7.22(d,1H,ArH),7.11(d,1H,ArH),5.18(t,1H,OH),4.49(d,2H,ArCH2O),2.22(s,3H,ArCH3)ppm。
4-(4-(4-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-2-基)氨基-N-(5-(氯甲基)-2-甲基苯基)苯甲酰胺（87-e）制备
采用SOCl2氯代法制得87-e（580mg，91%）。1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ10.12(s,1H,CONH),9.76(s,1H,NH),8.67(d,1H,ArH),8.35(d,2H,ArH),7.99(s,4H,ArH),7.59(m,3H,ArH),7.45(s,1H,ArH),7.30(d,1H,ArH),7.24(d,1H,ArH),4.77(d,2H,ArCH2Cl),2.25(s,3H,ArCH3)ppm。
4-(4-(4-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-2-基)氨基-N-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)苯甲酰胺（87）制备
采用相类似的方法制得87（75mg，83%），MS(ESI)m/z:[M+H]+=577.3。1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ10.11(s,1H,CONH),9.72(s,1H,NH),8.67(d,1H,ArH),8.35(d,2H,ArH),7.99(s,4H,ArH),7.59(m,3H,ArH),7.28(s,1H,ArH),7.22(d,1H,ArH),7.08(d,1H,ArH),2.40(m,8H,piperazine-H),2.22(s,3H,ArCH3),2.22(d,6H,ArCH3+NCH3)ppm。HPLC：98.89%。
实施例88
化合物88的制备
N-(5-(3-(3-氮杂双环[3.3.0]辛基))甲基-2-甲基苯基)-4-((5-甲基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺（88）制备
采用制备化合物9相类似的方法可制得化合物88（39mg，68%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=602.3.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ10.02(s,1H,CONH),9.70(s,1H,NH),8.54(s,1H,ArH),7.95(s,4H,ArH),7.89(d,2H,ArH),7.57(d,3H,ArH),7.38(d,1H,ArH),7.27(d,1H,ArH),3.57(s,2H,PhCH2N),2.71(m,4H,CH2NCH2),2.30(s,3H,ArCH3),2.28(s,3H,ArCH3)1.71(m,4H,2*CH2),1.54(m,2H,CHCH),1.44(m,2H,CH2)ppm,HPLC：97.32%.
实施例89
化合物89的制备
4-((5-甲基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-2-基)氨基)-N-(2-甲基-5-((1-甲基六氢吡咯[3,4-b]吡咯烷-5(1H)-基)甲基)苯基)苯甲酰胺（89）制备
采用制备化合物9相类似的方法可制得化合物89（82mg，40%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=617.3.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ9.99(s,1H,CONH),9.65(s,1H,NH),8.54(s,1H,ArH),7.94(s,4H,ArH),7.89(d,2H,ArH),7.57(d,2H,ArH),7.28(d,1H,ArH),7.22(d,1H,ArH),7.10(d,1H,ArH),3.56(s,2H,PhCH2N),2.84(m,2H,NCH2),2.64(m,2H,NCH2),2.22(m,13H,NCH3+ArCH3+CH2),1.88(m,1H,CH2),1.48(m,1H,CH2)ppm,HPLC：93.34%.
实施例90
化合物90的制备
N-(5-((4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)-2-甲基苯基)-4-((5-甲基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺（90）制备
采用制备化合物9相类似的方法可制得化合物90（72mg，92%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=630.2.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ9.97(s,1H,CONH),9.64(s,1H,NH),8.52(s,1H,ArH),7.92(s,4H,ArH),7.87(d,2H,ArH),7.55(d,2H,ArH),7.35(d,1H,ArH),7.25(m,2H,ArH),7.13(d,1H,ArH),6.76(d,1H,ArH),3.64(s,2H,PhCH2N),3.44(s,2H,NCH2),2.80(m,2H,NCH2),2.76(m,2H,ArCH2),2.26(s,3H,ArCH3),2.22(s,3H,ArCH3)ppm,HPLC：99.50%.
实施例91
化合物91的制备
N-(5-(羟甲基)-2-甲基苯基)-4-((5-甲基-4-苯基嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺（中间体91-a）制备采用相似的缩合方法可制备得到91-a（80mg，58%），MS(ESI)m/z:[M+H]+=425.2。
N-(5-(氯甲基)-2-甲基苯基)-4-((5-甲基-4-苯基嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺（中间体91-b）制备
采用相似的方法可制备得到91-b（87mg，100%），MS(ESI)m/z:[M+H]+=443.2。1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ9.96(s,1H,CONH),9.69(s,1H,NH),8.50(s,1H,ArH),7.93(m,4H,ArH),7.72(d,2H,ArH),7.55(m,3H,ArH),7.44(s,1H,ArH),7.26(d,1H,ArH),7.23(d,1H,ArH),4.76(s,2H,PhCH2Cl),2.26(s,3H,ArCH3),2.23(s,3H,ArCH3)ppm。
N-(5-((吗啉-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-4-((5-甲基-4-苯基嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺（91）制备
采用制备化合物9相类似的方法可制得化合物91（23mg，69%），MS(ESI)m/z:[M+H]+=494.3。1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ9.94(s,1H,CONH),9.63(s,1H,NH),8.50(s,1H,ArH),7.92(m,4H,ArH),7.72(d,2H,ArH),7.55(m,3H,ArH),7.28(s,1H,ArH),7.21(d,1H,ArH),7.09(d,1H,ArH),3.57(m,4H,morpholine-H),3.43(s,2H,PhCH2N),2.35(m,4H,morpholine-H),2.26(s,3H,ArCH3),2.20(s,3H,ArCH3)ppm,HPLC：93.81%。
实施例92
化合物92的制备
N-(5-((哌啶-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-4-((5-甲基-4-苯基嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺（92）制备
采用制备化合物9相类似的方法可制得化合物92（22mg，92%），MS(ESI)m/z:[M+H]+=492.3。1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ9.95(s,1H,CONH),9.64(s,1H,NH),8.50(s,1H,ArH),7.93(m,4H,ArH),7.72(d,2H,ArH),7.57(m,3H,ArH),7.26(m,2H,ArH),7.10(m,1H,ArH),3.34(s,2H,PhCH2N),2.33(m,4H,piperidine-H),2.26(s,3H,ArCH3),2.21(s,3H,ArCH3),1.51(m,4H,piperidine-H),1.24(m,2H,piperidine-H)ppm,HPLC：97.79%。
实施例93
化合物93的制备
3-氟-4-((5-甲基-4-苯基嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸（中间体93-a）制备
采用类似于制备27-a的偶联方法可制备得到93-a（50mg，16%），MS(ESI)m/z:[M+H]+=324.1。1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ12.90(s,1H,COOH),9.32(s,1H,NH),8.48(s,1H,ArH),8.23(t,1H,ArH),7.74(m,4H,ArH),7.53(m,3H,ArH),2.25(s,3H,ArCH3)ppm。
3-氟-N-(5-(羟甲基)-2-甲基苯基)-4-((5-甲基-4-苯基嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺（中间体93-b）制备
采用类似于制备27-b的方法可制备得到93-a（58mg，85%），MS(ESI)m/z:[M+H]+=443.2。
3-氟-N-(5-(氯甲基)-2-甲基苯基)-4-((5-甲基-4-苯基嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺（中间体93-c）制备采用类似于制备27-c的方法可制备得到93-c（28mg，54%），MS(ESI)m/z:[M+H]+=461.2。1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ9.88(s,1H,CONH),9.29(s,1H,NH),8.48(s,1H,ArH),8.23(t,1H,ArH),7.83(m,2H,ArH),7.70(m,2H,ArH),7.56(m,3H,ArH),7.44(s,1H,ArH),7.26(m,2H,ArH),4.77(s,3H,PhCH2O),2.26(s,3H,ArCH3),2.24(s,3H,ArCH3)ppm。
3-氟-N-(5-((吗啉-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-4-((5-甲基-4-(4-苯基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺（93）制备
采用类似于制备27的方法可制备得到93（30mg，97%），MS(ESI)m/z:[M+H]+=512.3。1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ9.81(s,1H,CONH),9.28(s,1H,NH),8.47(s,1H,ArH),8.22(t,1H,ArH),7.83(m,2H,ArH),7.70(m,2H,ArH),7.54(m,3H,ArH),7.50(s,1H,ArH),7.27(d,1H,ArH),7.11(d,1H,ArH),3.58(m,4H,morpholine-H),3.43(s,2H,PhCH2N),2.35(m,4H,morpholine-H),2.25(s,3H,ArCH3),2.20(s,3H,ArCH3)ppm,HPLC：97.70%。
实施例94
化合物94的制备
N-(5-(羟甲基)-2-甲基苯基)-4-((6-甲基-4-((4-三氟甲氧基)苯基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺（中间体94-a）制备
采用相似的缩合方法可制备得到94-a（80mg,61%），MS(ESI)m/z:[M+H]+=509.2。1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ10.04(s,1H,CONH),9.70(s,1H,NH),8.34(d,2H,ArH),8.00(m,4H,ArH),7.57(d,2H,ArH),7.47(s,1H,ArH),7.31(s,1H,ArH),7.23(d,1H,ArH),7.12(d,1H,ArH),5.21(t,1H,OH),4.49(d,2H,PhCH2O),2.50(s,3H,ArCH3),2.23(s,3H,ArCH3)ppm。
N-(5-(氯甲基)-2-甲基苯基)-4-((6-甲基-4-((4-三氟甲氧基)苯基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺（中间体94-b）制备
采用相似的氯代方法可制备得到94-b（55mg,65%），MS(ESI)m/z:[M+H]+=527.2。1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ10.07(s,1H,CONH),9.78(s,1H,NH),8.34(d,2H,ArH),8.00(m,4H,ArH),7.57(d,2H,ArH),7.48(m,2H,ArH),7.30(d,1H,ArH),7.25(d,1H,ArH),4.77(s,2H,PhCH2Cl),2.50(s,3H,ArCH3),2.26(s,3H,ArCH3)ppm。
N-(5-((吗啉-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-4-(6-甲基-(4-((4-三氟甲氧基)苯基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺（94）制备
采用相类似的方法可制得化合物94（58mg，33%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=591.3.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ10.05(s,1H,CONH),9.68(s,1H,NH),8.33(d,2H,ArH),8.00(m,4H,ArH),7.57(d,2H,ArH),7.47(s,1H,ArH),7.28(s,1H,ArH),7.22(d,1H,ArH),7.08(d,1H,ArH),3.44(s,2H,PhCH2N),2.49(s,3H,ArCH3),2.40(m,8H,morpholine-H),2.22(s,6H,ArCH3+NCH3)ppm,HPLC：98.43%.
实施例95
化合物95的制备
4-((5-三氟甲基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-2-基)氨基)-N-(2-甲基-5-((哌啶-1-基)甲基)苯基)苯甲酰胺（95）制备
采用制备化合物74相类似的方法可制得化合物95（20mg，27%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=630.3.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ10.74(s,1H,CONH),9.72(s,1H,NH),8.99(s,1H,ArH),7.98(d,2H,ArH),7.92(d,2H,ArH),7.75(d,2H,ArH),7.57(d,2H,ArH),7.25(s,1H,ArH),7.20(d,1H,ArH),7.07(d,1H,ArH),3.38(s,2H,PhCH2N),2.32(m,4H,piperidine-H),2.20(s,3H,ArCH3),1.48(m,4H,piperidine-H),1.38(m,2H,piperidine-H)ppm,HPLC：97.36%。
实施例96
化合物96的制备
2-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基嘧啶(96-a)制备
采用相似的偶联的方法得固体96-a（580mg，46%），MS(ESI)m/z:[M+H]+=209.1。
4-((4-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸(96-b)制备
采用相似的方法，先进行取代反应后，进行水解反应，得到96-b（353mg，45%），1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ12.47(s,1H,COOH),9.89(s,1H,NH),8.41(s,1H,ArH),8.11(s,1H,ArH),7.99(d,2H,ArH),7.91(d,2H,ArH),7.10(s,1H,ArH),3.94(s,3H,ArCH3),2.39(s,3H,ArCH3)ppm。
N-(5-(羟甲基)-2-甲基苯基)-4-((4-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺(96-c)制备
采用相似缩合方法得到96-c（280mg，73%），1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ9.82(s,1H,CONH),9.66(s,1H,NH),8.76(s,1H,ArH),8.52(s,1H,ArH),7.99(m,4H,ArH),7.32(s,1H,ArH),7.23(d,1H,ArH),7.12(d,1H,ArH),7.10(s,1H,ArH),5.19(t,1H,OH),4.50(d,2H,PhCH2O),3.94(s,3H,ArCH3),2.40(s,3H,ArCH3),2.00(s,3H,ArCH3)ppm。
N-(5-(氯甲基)-2-甲基苯基)-4-((4-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺(96-d)制备
采用相似的氯代的方法得到96-d（150mg，53%），MS(ESI)m/z:[M+H]+=447.2。
4-((4-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-N-(2-甲基-5-(吗啉基甲基)苯基)苯甲酰胺(41)制备
采用相似的制备化合物41的方法制得96（57mg，32%）MS(ESI)m/z:[M+H]+=498.3。1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ9.82(s,1H,CONH),9.69(s,1H,NH),8.41(s,1H,ArH),8.11(s,1H,ArH),7.99(m,4H,ArH),7.33(s,1H,ArH),7.22(s,1H,ArH),7.09(d,2H,ArH),3.93(s,3H,ArCH3),3.60(m,4H,morpholine-H),3.45(s,2H,PhCH2N),2.39(m,7H ArCH3+morpholine-H),2.23(s,3H,ArCH3)ppm,HPLC：99.55%.
实施例97
化合物97的制备
N-(2,6-二甲基苯基)-4-((4-(4-(三氟甲氧基)苯基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺（97）制备
采用制备化合物25相类似的方法以74-c为起始原料可制得化合物97（91mg，29%）。MS (ESI)m/z:[M+H]+=547.2.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ10.72(s,1H,CONH),9.62(s,1H,NH),8.98(s,1H,ArH),8.00(d,2H,ArH),7.92(d,2H,ArH),7.75(d,2H,ArH),7.57(d,2H,ArH),7.12(s,3H,ArH),2.17(s,6H,2*ArCH3)ppm,HPLC：98.17%.
实施例98
化合物98的制备
N-(5-羟甲基苯基)-4-((6-甲基-4-((4-三氟甲氧基)苯基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺（中间体98-a）制备采用相似的缩合方法可制备得到98-a（108mg,84%），MS(ESI)m/z:[M+H]+=495.2。
N-(5-氯甲基苯基)-4-((6-甲基-4-((4-三氟甲氧基)苯基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺（中间体98-b）制备
采用相似的氯代方法可制备得到98-b（84mg,75%），MS(ESI)m/z:[M+H]+=513.1。1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ10.15(s,1H,CONH),10.06(s,1H,NH),8.32(d,2H,ArH),8.01(m,4H,ArH),7.93(s,1H,ArH),7.75(d,1H,ArH),7.58(d,2H,ArH),7.47(s,1H,ArH),7.35(t,1H,ArH),7.16(d,1H,ArH),4.77(s,2H,PhCH2Cl),2.49(s,3H,ArCH3)ppm。
4-((4-甲基-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-2-基)氨基)-N-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)苯甲酰胺（98）制备
采用相类似的方法可制得化合物98（38mg，48%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=577.3.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ10.13(s,1H,CONH),10.04(s,1H,NH),8.33(d,2H,ArH),8.02(m,4H,ArH),7.77(s,1H,ArH),7.72(d,1H,ArH),7.58(d,2H,ArH),7.30(t,1H,ArH),7.04(d,1H,ArH),3.44(s,2H,PhCH2N),2.57(m,8H,piperazine-H),2.49(s,3H,ArCH3),2.37(s,3H,NCH3)ppm,HPLC：99.60%.
实施例99
化合物99的制备
4-((5-三氟甲基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-2-基)氨基)-N-(2-甲基-5-((吡咯烷-1-基)甲基)苯基)苯甲酰胺（99）制备
采用制备化合物74相类似的方法可制得化合物99（15mg，43%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=616.2.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ10.73(s,1H,CONH),9.71(s,1H,NH),8.98(s,1H,ArH),7.97(d,2H,ArH),7.92(d,2H,ArH),7.75(d,2H,ArH),7.57(d,2H,ArH),7.27(s,1H,ArH),7.20(d,1H,ArH),7.09(d,1H,ArH),3.53(s,2H,PhCH2N),2.42(m,4H,2*CH2),2.20(s,3H,ArCH3),1.68(m,4H,2*CH2)ppm,HPLC：96.95%。
实施例100
化合物100的制备
N-(5-羟基-2-甲基苯基)-4-((5-氟-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺（100-a）制备
采用相类似的方法可制得化合物100-a（40mg，63%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=499.1.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ10.19(s,1H,CONH),9.53(s,1H,NH),9.22(s,1H,PhOH),8.76(d,1H,ArH),8.22(d,2H,ArH),7.95(s,4H,ArH),7.63(d,2H,ArH),7.04(d,1H,ArH),6.85(d,1H,ArH),6.56(dd,1H,ArH),2.12(s,3H,ArCH3)ppm.
4-((5-氟-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-2-基)氨基)-N-(2-甲基-5-(2-吗啉乙氧基)苯基)苯甲酰胺（100）制备
采用制备化合物25相类似的方法可制备得到100（29mg，59%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=608.3.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ10.20(s,1H,CONH),9.63(s,1H,NH),8.76(d,1H,ArH),8.23(d,2H,ArH),7.96(m,4H,ArH),7.64(d,2H,ArH),7.17(d,1H,ArH),7.02(d,1H,ArH),6.77(dd,1H,ArH),4.07(m,2H,OCH2),3.59(m,4H,morpholine-H),2.71(m,2H,NCH2),2.51(m,4H,morpholine-H),2.18(s,3H,ArCH3)ppm,HPLC：94.29%.
实施例101
3-氟-4-((5-甲基-4-苯基嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸（中间体101-a）制备
采用类似于制备27-a的偶联方法可制备得到93-a（174mg，50%），MS(ESI)m/z:[M+H]+=412.1。
1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ13.03(s,1H,COOH),9.68(s,1H,NH),8.73(d,1H,ArH),8.17(d,2H,ArH),8.11(t,1H,ArH),7.81(d,1H,ArH),7.73(d,1H,ArH),7.60(d,2H,ArH)ppm。
3-氟-4-((5-氟-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-2-基)氨基)-N-(5-(羟甲基)-2-甲基苯基)苯甲酰胺（中间体101-b）制备
采用类似于制备27-b的方法可制备得到93-a（170mg，75%），MS(ESI)m/z:[M+H]+=531.2。1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ9.86(s,1H,CONH),9.65(s,1H,NH),8.73(d,1H,ArH),8.17(d,2H,ArH),8.09(t,1H,ArH),7.87(t,2H,ArH),7.60(d,2H,ArH),7.29(s,1H,ArH),7.23(d,1H,ArH),7.13(d,1H,ArH),5.19(t,1H,OH),4.49(d,2H,PhCH2O)ppm。
3-氟-4-((5-氟-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-2-基)氨基)-N-(5-(氯甲基)-2-甲基苯基)苯甲酰胺（中间体101-c）制备
采用类似于制备27-c的方法可制备得到93-c（143mg，81%），1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ9.93(s,1H,CONH),9.67(s,1H,NH),8.73(d,1H,ArH),8.18(d,2H,ArH),8.11(t,1H,ArH),7.87(t,2H,ArH),7.61(d,2H,ArH),7.43(s,1H,ArH),7.31(d,1H,ArH),7.26(d,1H,ArH),4.77(s,2H,PhCH2Cl)ppm。
3-氟-N-(5-((甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-4-((5-甲基-4-(4-苯基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺（101）制备
采用类似于制备27的方法可制备得到101（30mg，54%），MS(ESI)m/z:[M+H]+=613.3。1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ9.86(s,1H,CONH),9.65(s,1H,NH),8.72(d,1H,ArH),8.15(d,2H,ArH),8.08(t,1H,ArH),7.87(m,2H,ArH),7.60(d,2H,ArH),7.26(s,1H,ArH),7.23(d,1H,ArH),7.10(d,1H,ArH),3.43(s,2H,PhCH2N),2.37(m,8H,piperazine-H),2.21(s,3H,ArCH3),2.17(s,3H,NCH3)ppm,HPLC：96.22%。
实施例102
4-((5-氟-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-2-基)氨基)-N-(5-((吗啉-1-基)甲基)-2-甲基苯基)苯甲酰胺（102）制备
采用制备86的相类似的方法制得102（50mg，91%），MS(ESI)m/z:[M+H]+=562.2。1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ10.21(s,1H,CONH),9.72(s,1H,NH),8.76(d,1H,ArH),8.22(d,2H,ArH),7.99(d,2H,ArH),7.93(d,2H,ArH),7.63(d,2H,ArH),7.29(s,1H,ArH),7.23(d,1H,ArH),7.11(d,1H,ArH),3.58(m,4H,morpholine-H),3.44(s,2H,ArCH2N),2.37(m,4H,morpholine-H),2.22(s,3H,ArCH3)ppm。HPLC：98.11%。
实施例103
4-(4-(4-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-2-基)氨基-N-(5-((吗啉-1-基)甲基)-2-甲基苯基)苯甲酰胺（103）制备
采用制备87相类似的方法制得103（30mg，91%），MS(ESI)m/z:[M+H]+=584.2。1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ10.11(s,1H,CONH),9.71(s,1H,NH),8.67(d,1H,ArH),8.35(d,2H,ArH),7.99(s,4H,ArH),7.59(m,3H,ArH),7.30(s,1H,ArH),7.23(d,1H,ArH),7.10(d,1H,ArH),3.58(m,4H,morpholine-H),3.44(s,2H,ArCH2N),2.36(m,4H,morpholine-H),2.22(s,3H,ArCH3)。HPLC：99.17%。
实施例104
4-((5-氟-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-2-基)氨基)-N-(5-((哌啶-1-基)甲基)-2-甲基苯基)苯甲酰胺（104）制备
采用制备86的相类似的方法制得104（43mg，79%），MS(ESI)m/z:[M+H]+=560.3。1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ10.19(s,1H,CONH),9.69(s,1H,NH),8.76(d,1H,ArH),8.22(d,2H,ArH),7.98(d,2H,ArH),7.92(d,2H,ArH),7.63(d,2H,ArH),7.26(s,1H,ArH),7.21(d,1H,ArH),7.08(d,1H,ArH),3.39(s,2H,ArCH2N),2.33(m,4H,piperidine-H),2.21(s,3H,ArCH3),1.49(m,4H,piperidine-H),1.38(m,2H,piperidine-H)ppm。HPLC：93.34%。
实施例105
4-(4-(4-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-2-基)氨基-N-(5-((哌啶-1-基)甲基)-2-甲基苯基)苯甲酰胺（105）制备
采用制备87相类似的方法制得105（51mg，93%），MS(ESI)m/z:[M+H]+=562.3。1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ10.10(s,1H,CONH),9.71(s,1H,NH),8.67(d,1H,ArH),8.35(d,2H,ArH),7.99(s,4H,ArH),7.58(m,3H,ArH),7.27(s,1H,ArH),7.21(d,1H,ArH),7.08(d,1H,ArH),3.40(s,2H,ArCH2N),2.33(m,4H,piperidine-H),2.22(s,3H,ArCH3),1.49(m,4H,piperidine-H),1.39(m,2H,piperidine-H)ppm。HPLC：97.72%。
实施例106
4-((5-氟-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-2-基)氨基)-N-(5-((吡咯烷-1-基)甲基)-2-甲基苯基)苯甲酰胺（106）制备
采用制备86的相类似的方法制得106（41mg，76%），MS(ESI)m/z:[M+H]+=566.3。1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ10.20(s,1H,CONH),9.70(s,1H,NH),8.76(d,1H,ArH),8.23(d,2H,ArH),8.00(d,2H,ArH),7.93(d,2H,ArH),7.64(d,2H,ArH),7.30(s,1H,ArH),7.21(d,1H,ArH),7.10(d,1H,ArH),3.56(s,2H,ArCH2N),2.45(m,4H,pyrrolidine-H),2.22(s,3H,ArCH3),1.70(m,4H,pyrrolidine-H)ppm。HPLC：98.16%。
实施例107
4-(4-(4-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-2-基)氨基-N-(5-((吡咯烷-1-基)甲基)-2-甲基苯基)苯甲酰胺（107）制备
采用制备87相类似的方法制得107（47mg，88%），MS(ESI)m/z:[M+H]+=548.2。1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ10.10(s,1H,CONH),9.71(s,1H,NH),8.67(d,1H,ArH),8.35(d,2H,ArH),8.00(s,4H,ArH),7.59(m,3H,ArH),7.30(s,1H,ArH),7.21(d,1H,ArH),7.10(d,1H,ArH),3.56(s,2H,ArCH2N),2.33(m,4H,piperidine-H),2.22(s,3H,ArCH3),1.49(m,4H,piperidine-H),1.39(m,2H,piperidine-H)ppm。。HPLC：94.74%。
实施例108
4-((5-氟-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-2-基)氨基)-N-(5-(N,N-二甲基氨基)甲基-2-甲基苯基)苯甲酰胺（108）制备
采用制备86的相类似的方法制得108（35mg，68%），MS(ESI)m/z:[M+H]+=540.2。1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ10.19(s,1H,CONH),9.68(s,1H,NH),8.75(d,1H,ArH),8.22(d,2H,ArH),7.99(d,2H,ArH),7.93(d,2H,ArH),7.63(d,2H,ArH),7.29(s,1H,ArH),7.22(d,1H,ArH),7.08(d,1H,ArH),3.38(s,2H,ArCH2N),2.22(s,3H,ArCH3),2.17(s,6H,N(CH3)2)ppm。HPLC：96.21%。
实施例109
4-(4-(4-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-2-基)氨基-N-(5-(N,N-二甲基氨基)甲基-2-甲基苯基)苯甲酰胺（109）制备
采用制备87相类似的方法制得109（25mg，49%），MS(ESI)m/z:[M+H]+=548.2。1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ10.10(s,1H,CONH),9.69(s,1H,NH),8.67(d,1H,ArH),8.35(d,2H,ArH),7.99(s,4H,ArH),7.59(m,3H,ArH),7.30(s,1H,ArH),7.22(d,1H,ArH),7.09(d,1H,ArH),3.40(s,2H,ArCH2N),2.23(s,3H,ArCH3),2.18(s,6H,N(CH3)2)ppm。HPLC：94.74%。
实施例110
4-((5-氟-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-2-基)氨基)-N-(5-(N,N-二乙基氨基)甲基-2-甲基苯基)苯甲酰胺（110）制备
采用制备86的相类似的方法制得110（41mg，76%），MS(ESI)m/z:[M+H]+=568.3。1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ10.19(s,1H,CONH),9.69(s,1H,NH),8.75(d,1H,ArH),8.22(d,2H,ArH),7.99(d,2H,ArH),7.93(d,2H,ArH),7.63(d,2H,ArH),7.29(s,1H,ArH),7.20(d,1H,ArH),7.10(d,1H,ArH),3.50(s,2H,ArCH2N),2.51(m,4H,N(CH2)2),2.21(s,3H,ArCH3),0.98(m,6H,(CH3)2)ppm。HPLC：97.81%。
实施例109
4-(4-(4-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-2-基)氨基-N-(5-(N,N-二乙基氨基)甲基-2-甲基苯基)苯甲酰胺（111）制备
采用制备87相类似的方法制得111（41mg，76%），MS(ESI)m/z:[M+H]+=550.3。1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ10.10(s,1H,CONH),9.70(s,1H,NH),8.67(d,1H,ArH),8.35(d,2H,ArH),7.99(s,4H,ArH),7.59(m,3H,ArH),7.30(s,1H,ArH),7.21(d,1H,ArH),7.10(d,1H,ArH),3.51(s,2H,ArCH2N),2.46(m,4H,N(CH2)2),2.22(s,3H,ArCH3),0.98(m,6H,(CH3)2)ppm。HPLC：96.85%。
实施例112
化合物112的制备
2-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶(112-a)制备
采用制备96-a的方法得固体112-a（450mg，78%），MS(ESI)m/z:[M+H]+=195.1。1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ8.65(d,1H,ArH),8.56(s,1H,ArH),8.18(s,1H,ArH),7.77(d,1H,ArH),3.91(s,3H,ArCH3)ppm。
4-((4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸甲酯(112-b)制备
采用相似偶联反应得到112-b（400mg，68%），1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ9.99(s,1H,NH),8.46(m,2H,ArH),8.14(s,1H,ArH),8.00(d,2H,ArH),7.94(d,2H,ArH),7.19(d,1H,ArH),3.94(s,3H,ArCH3),3.82(s,3H,OCH3)ppm。
4-((4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸(112-c)制备
采用与前面相似的水解反应得到112-c（165mg，36%），MS(ESI)m/z:[M+H]+=296.2。1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ12.52(s,1H,COOH),9.94(s,1H,NH),8.47(d,2H,ArH),8.13(s,1H,ArH),7.97(d,2H,ArH),7.91(d,2H,ArH),7.18(d,1H,ArH),3.93(s,3H,ArCH3)ppm。
N-(5-(羟甲基)-2-甲基苯基)-4-((4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺(112-d)制备
采用相似缩合方法得到112-d（147mg，58%），MS(ESI)m/z:[M+H]+=415.2。
N-(5-(氯甲基)-2-甲基苯基)-4-((4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺(112-e)制备
采用相似的氯代的方法得到112-e（87mg，83%），MS(ESI)m/z:[M+H]+=433.2。1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ9.88(s,1H,CONH),9.72(s,1H,NH),8.47(m,2H,ArH),8.13(s,1H,ArH),7.98(s,4H,ArH),7.45(s,1H,ArH),7.29(d,1H,ArH),7.24(d,1H,ArH),7.17(d,1H,ArH),4.76(s,2H,PhCH2Cl),3.94(s,3H,ArCH3),2.25(s,3H,ArCH3)ppm。
4-((4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-N-(2-甲基-5-((吗啉-1-基)甲基)苯基)苯甲酰胺(112)制备
采用相似的制备化合物41的方法制得112（47mg，53%）MS(ESI)m/z:[M+H]+=484.3。1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ9.87(s,1H,CONH),9.66(s,1H,NH),8.47(m,2H,ArH),8.13(s,1H,ArH),7.97(s,4H,ArH),7.29(s,1H,ArH),7.22(d,1H,ArH),7.17(d,1H,ArH),7.09(d,1H,ArH),3.94(s,3H,ArCH3),3.57(m,4H,morpholine-H),3.44(s,2H,PhCH2N),2.36(m,4H morpholine-H),2.22(s,3H,ArCH3)ppm,HPLC：98.54%
实施例113
化合物113的制备
2-氯-4-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶（113-a）制备
将2-氯-4-溴吡啶（375mg，1.1eq）、4-三氟甲氧基苯硼酸（319mg，1eq）、双三苯基膦二氯化钯（116mg，0.1eq）、三乙胺（470mg，2.8eq）以及2ml水加到15ml DMF中，氮气保护，85℃反应12h。向反应液中加水，二氯甲烷萃取3次，合并有机层后饱和氯化钠水洗3次，有机层无水硫酸钠干燥过滤，滤液浓缩柱层析（石油醚/乙酸乙酯=100：1）得白色固体（370mg，87%），MS:[M+H]+=274.0。1H-NMR(400M,CDCl3)δ8.46(d,1H,ArH),7.65(d,2H,ArH),7.52(s,1H,ArH),7.41(d,1H,ArH),7.36(d,2H,ArH)ppm。
N-(2,6-二甲基苯基)-4-((4-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-2-基)氨基)苯甲酰胺（113）制备
采用合成化合物33相类似的方法制备得到化合物133（82mg，34%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=389.1.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ9.54(s,2H,CONH+NH),8.32(s,1H,ArH),7.97(d,2H,ArH),7.87(m,4H,ArH),7.55(d,2H,ArH),7.17(d,2H,ArH),7.12(s,3H,ArH),2.19(s,6H,2*ArCH3)ppm,HPLC:98.84%.
实施例114
化合物114的制备
4-氨基-3-氟-N-(3-(羟甲基)苯基)苯甲酰胺（114-a）制备
采用类似于制备57-a的方法制得114-a（407mg，49%），MS(ESI)m/z:[M+H]+=261.1。1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ9.83(s,1H,CONH),7.72(m,2H,ArH),7.63(m,2H,ArH),7.28(t,1H,ArH),7.01(d,1H,ArH),6.83(d,1H,ArH),5.82(s,2H,ArNH2),5.20(d,1H,OH),4.49(s,2H,CH2O)ppm。
4-氨基-N-(3-(氯甲基)苯基)-3-氟苯甲酰胺（114-b）制备
采用类似于制备57-b的方法制得114-b（411mg，94%），MS(ESI)m/z:[M+H]+=279.1.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ9.93(s,1H,CONH),7.87(s,1H,ArH),7.70(m,2H,ArH),7.63(d,1H,ArH),7.34(t,1H,ArH),7.13(d,1H,ArH),6.83(d,1H,ArH),5.85(s,2H,ArNH2),4.75(s,2H,CH2Cl)ppm。
4-氨基-3-氟-N-(3-(吗啉甲基)苯基)苯甲酰胺（114-c）制备
采用类似于制备57-c的方法制得114-c（160mg，67%），MS(ESI)m/z:[M+H]+=330.2。1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ9.85(s,1H,CONH),7.71(m,3H,ArH),7.63(d,1H,ArH),7.29(t,1H,ArH),7.01(d,1H,ArH),6.84(d,1H,ArH),5.84(s,2H,ArNH2),3.60(t,4H,morpholine-H),3.45(s,2H,ArCH2N),2.37(t,4H,morpholine-H)ppm。
3-氟-N-(3-(吗啉甲基)苯基)-4-((4-丙基-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺（114）制备
采用类似于制备57的方法制得114（37mg，37%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=610.2.1H-NMR(400M,CDCl3)δ8.92(t,1H,ArH),8.12(d,2H,ArH),7.85(s,1H,ArH),7.73(m,2H,ArH),7.61(m,3H,ArH),7.37(m,3H,ArH),7.12(s,2H,CONH+NH),3.73(s,4H,morpholine-H),3.52(s,2H,PhCH2N),2.75(m,2H,ArCH2),2.47(s,4H,morpholine-H),1.83(t,2H,CH2),1.07(t,3H,CH3)ppm,HPLC：97.61%.
实施例115
化合物115的制备
2-氯-4-丙基-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶（115-a）制备
采用类似的方法制得115-a（545mg，49%），MS(ESI)m/z:[M+H]+=317.1。1H-NMR(400M,DMSO-d)δ8.33(d,2H,ArH),8.09(s,1H,ArH),7.57(d,2H,ArH),2.80(t,2H,ArCH2),1.79(m,2H,CH2),0.97(t,2H,CH3)ppm。
N-(2,6-二甲基苯基)-4-((4-丙基-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺（115）制备
采用类似于制备57的方法制得115（87mg，58%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=521.2.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ10.01(s,1H,CONH),9.59(s,1H,NH),8.35(d,2H,ArH),8.01(s,4H,ArH),7.58(d,2H,ArH),7.46(m,3H,ArH),7.13(s,3H,ArH),3.66(s,2H,PhCH2N),2.73(t,2H,ArCH2),2.20(s,6H,2*CH3),1.83(m,2H,CH2),1.83(t,2H,CH2),1.01(t,3H,CH3)ppm,HPLC：98.41%.
实施例116
化合物116的制备
4-((5-三氟甲基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-2-基)氨基)-N-(2-甲基-5-((N,N-二甲基氨基)甲基)苯基)苯甲酰胺（116）制备
采用制备化合物74相类似的方法可制得化合物116（12mg，34%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=630.3.1H-NMR(400M,MeOD)δ8.85(s,1H,ArH),7.99(m,4H,ArH),7.46(m,3H,ArH),7.39(d,1H,ArH),7.28(d,1H,ArH),4.03(s,2H,PhCH2N),2.67(s,6H,N(CH3)2),2.34(s,3H,ArCH3)ppm,HPLC：96.97%。
实施例117
化合物117的制备
2-环丙基-3-醛基乙酸甲酯(117-a)制备
称取环丙基乙酸甲酯（600mg，1eq）加入50ml瓶中，氮气保护下，冷却至-78°C，滴入LDA（3.22ml，1.2eq），加毕，-78°C反应1h，滴入甲酸乙酯（257mg，1eq），加毕，升至室温反应2h，停止反应，水洗，浓缩干，得到117-a（600mg，90%），MS(ESI)m/z:[M+H]+=143.1。
5-环丙基-2-硫代-2,3-二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(117-b)制备
将117-a（600mg，1eq）加入甲醇（10ml）中溶解，加入硫脲（264mg，2eq），回流反应过夜，停止反应，加入水50ml，调pH至3-4，乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层浓缩干，经柱层析分离，得到117-b（187mg，23%），MS(ESI)m/z:[M+H]+=169.0。1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ12.38(s,1H,NH),12.18(s,1H,NH),7.02(s,1H,ArH),1.62(m,1H,cyclopropyl-CH),0.75(m,2H,cyclopropyl-CH2),0.61(d,2H,cyclopropyl-CH2)ppm。
5-环丙基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(117-c)制备
称取117-b（87mg，1eq）加入氯乙酸（138mg，2.8eq），加入乙醇（2ml）和水（10ml），回流反应7h，停止反应，冷却，有固体析出，过滤，得到117-c（55mg，70%），MS(ESI)m/z:[M+H]+=153.1。1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ10.99(s,1H,NH),10.62(s,1H,NH),6.99(d,1H,ArH),1.56(m,1H,
cyclopropyl-CH),0.72(m,2H,cyclopropyl-CH2),0.42(m,2H,cyclopropyl-CH2)ppm。
2,4-二氯-5-环丙基嘧啶(117-d)制备
称取117-c（55mg，1eq）加入POCl3（10ml）和DMF（1drop），100°C反应2h，停止反应，蒸出溶剂，加入冰，乙酸乙酯萃取，浓缩得到117-d（70mg，90%），MS(ESI)m/z:[M+H]+=189.0。1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ8.49(s,1H,ArH),1.99(m,1H,cyclopropyl-CH),1.08(m,2H,cyclopropyl-CH2),0.92(m,2H,cyclopropyl-CH2)ppm。
2-氯-5-环丙基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶(117-e)制备
采用相似偶联方法得到117-e（74mg，62%），MS(ESI)m/z:[M+H]+=315.0。1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ8.54(s,1H,ArH),7.95(d,2H,ArH),7.56(d,2H,ArH),1.94(m,1H,cyclopropyl-CH),1.01(m,2H,cyclopropyl-CH2),0.95(m,2H,cyclopropyl-CH2)ppm。
4-((5-环丙基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-2-基)氨基)-N-(2,6-二甲基苯基)苯甲酰胺(117)制备
采用相似的制备化合物113的方法制得117（35mg，42%）MS(ESI)m/z:[M+H]+=519.2。1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ10.00(s,1H,CONH),9.54(s,1H,NH),8.39(s,1H,ArH),7.99(d,2H,ArH),7.96(m,4H,ArH),7.56(d,2H,ArH),7.11(s,3H,ArH),2.17(s,6H,2*CH3),1.90(m,1H,cyclopropyl-CH),0.88(m,2H,cyclopropyl-CH2),0.71(m,2H,cyclopropyl-CH2)ppm,HPLC：99.02%.
实施例118
化合物118的制备
2-氯-4-(3-吡啶基)嘧啶（中间体118-a）制备
采用相类似33-a的制备方法可制得中间体118-a（690g，52%）。1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ9.35(s,1H,ArH),8.91(d,1H,ArH),8.79(d,1H,ArH),8.55(d,1H,ArH),8.27(d,1H,ArH),7.63(m,1H,ArH)ppm。
4-氨基-3-氟-N-(3-((甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)苯甲酰胺（118-b）制备
采用类似于制备114-c的方法制得118-b（200mg，82%），MS(ESI)m/z:[M+H]+=343.2。1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ9.84(s,1H,CONH),7.71(m,3H,ArH),7.63(d,1H,ArH),7.28(t,1H,ArH),6.99(d,1H,ArH),6.83(d,1H,ArH),5.83(s,2H,ArNH2),3.37(s,2H,ArCH2N),2.37(m,8H,piperazine-H),2.17(s,3H,NCH3)ppm。
3-氟-N-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-((4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺（118）制备
采用类似于制备114的方法制得118（72mg，42%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=498.3.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ10.20(s,1H,CONH),9.57(s,1H,NH),9.33(s,1H,ArH),8.74(d,1H,ArH),8.66(d,1H,ArH),8.50(d,1H,ArH),8.16(t,1H,ArH),7.91(t,2H,ArH),7.62(m,2H,ArH),7.31(t,1H,ArH),7.04(d,1H,ArH),3.46(s,2H,ArCH2N),2.39(m,8H,piperazine-H),2.16(s,3H,NCH3)ppm,HPLC：97.07%.
实施例119
化合物119的制备
2-氯-4-(4-吡啶基)嘧啶（中间体119-a）制备
采用相类似33-a的制备方法可制得中间体119-a（400g，67%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=210.0.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ9.09(s,1H,ArH),8.85(d,2H,ArH),7.95(d,2H,ArH)ppm。
3-氟-N-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(((4-(4-吡啶基)-5-氟)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺（119）制备
采用类似于制备114的方法制得119（72mg，78%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=498.3.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ10.19(s,1H,CONH),9.75(s,1H,NH),8.82(d,2H,ArH),8.79(d,1H,ArH),8.08(s,1H,ArH),7.95(m,2H,ArH),7.91(m,2H,ArH),7.72(d,2H,ArH),7.31(t,1H,ArH),7.03(d,1H,ArH),3.45(s,2H,ArCH2N),2.35(m,8H,piperazine-H),2.16(s,3H,NCH3)ppm,HPLC：97.35%.
实施例120
化合物120的制备
2-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶（中间体120-a）制备
采用相类似96-a的制备方法可制得中间体120-a（450g，77%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=195.1.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ8.65(d,1H,ArH),8.56(s,1H,ArH),8.18(s,1H,ArH),7.77(d,1H,ArH),3.91(s,3H,NCH3)ppm。
3-氟-4-((4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-N-(3-(吗啉甲基)苯基)苯甲酰胺（120）制备
采用类似于制备114的方法制得120（37mg，37%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=488.2.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ10.17(s,1H,CONH),9.17(s,1H,NH),8.45(d,1H,ArH),8.40(s,1H,ArH),8.30(t,1H,ArH),8.10(s,1H,ArH),7.89(d,2H,ArH),7.74(m,2H,ArH),7.32(t,1H,ArH),7.19(d,1H,ArH),7.05(d,1H,ArH),3.92(s,3H,ArCH3),3.59(m,4H,morpholine-H),3.46(s,2H,ArCH2N),2.38(m,4H,morpholine-H)ppm,HPLC：97.58%.
实施例121
化合物121的制备
2-氯-5-甲基-4-(4-(4-吗啉基)苯基)嘧啶（121-a）制备
采用相类似的偶联方法可制得化合物121-a（363mg，80%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=290.2.1H-NMR(400M,CDCl3)δ8.41(s,1H,ArH),7.68(d,2H,ArH),6.98(d,2H,ArH),3.89(t,4H,morpholine-H),3.29(t,4H,morpholine-H),2.42(s,3H,ArCH3)ppm.
4-((5-甲基-4-(4-(4-吗啉基)苯基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸（121-b）制备
采用相似的正丁醇回流的方法制得甲酯后，经水解得到白色固体121-b（396mg，81%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=391.2.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ12.53(brs,1H,COOH),9.91(s,1H,NH),8.41(s,1H,ArH),7.93(d,2H,ArH),7.85(d,2H,ArH),7.70(d,2H,ArH),7.09(d,2H,ArH),3.78(t,4H,morpholine-H),3.25(t,4H,morpholine-H),2.30(s,3H,ArCH3)ppm.
N-(2,6-二甲基苯基)-4-(5-甲基-(4-(4-吗啉基)苯基嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺（121）制备
采用制备化合物3相类似的方法可制得化合物121（34mg，28%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=494.3.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ9.83(s,1H,CONH),9.54(s,1H,NH),8.41(s,1H,ArH),7.94(s,4H,ArH),7.71(d,2H,ArH),7.11(s,3H,ArH),7.09(d,2H,ArH),3.78(m,4H,morpholine-H),3.25(m,4H,morpholine-H),2.30(s,3H,ArCH3),2.18(s,6H,2*ArCH3)ppm,HPLC：97.88%.
实施例122
化合物122的制备
N-(5-羟基-2-甲基苯基)-4-((5-甲基-4-苯基嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺（122-a）制备
采用制备25相类似的方法可制得化合物122-a（250mg，74%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=411.2.
4-((5-甲基-4-苯基嘧啶-2-基)氨基)N-(2-甲基-5-(2-吗啉乙氧基)苯基)苯甲酰胺（122）制备
采用制备化合物25相类似的方法可制备得到122（50mg，39%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=524.3.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ9.95(s,1H,CONH),9.55(s,1H,NH),8.50(s,1H,ArH),7.95(m,4H,ArH),7.72(d,2H,ArH),7.56(m,3H,ArH),7.15(d,1H,ArH),7.01(d,1H,ArH),6.76(dd,1H,ArH),4.07(t,2H,OCH2),3.59(t,4H,morpholine-H),2.69(t,2H,NCH2),2.50(m,4H,morpholine-H),2.26(s,3H,ArCH3),2.16(s,3H,ArCH3)ppm,HPLC：96.28%.
实施例123
化合物123的制备
2-氯-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶（123-a）制备
将2-溴-6-氯吡啶（453mg，1.1eq）、4-三氟甲氧基苯硼酸（384mg，1eq）、双三苯基膦二氯化钯（140mg，0.1eq）、三乙胺（566mg，2.8eq）以及2ml水加到15ml DMF中，氮气保护，85℃反应12h。向反应液中加水，二氯甲烷萃取3次，合并有机层后饱和氯化钠水洗3次，有机层无水硫酸钠干燥过滤，滤液浓缩柱层析（石油醚/乙酸乙酯=100：1）得白色固体428mg，MS(ESI)m/z:[M+H]+=274.0。1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ8.20(d,2H,ArH),8.05(t,2H,ArH),7.53(t,3H,ArH)ppm。
4-((6-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-2-基)氨基)苯甲酸甲酯（123-b）制备
将2-氯-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶（400mg，1eq）、4-氨基N-(2,6-二甲基苯基)苯甲酰胺（310mg，1.4eq）、BINAP（183mg，0.2eq）、醋酸钯（33mg，0.1eq）、碳酸铯（956mg，2eq）加至10ml二氧六环中，170℃微波反应1h。反应液浓缩制砂，柱层析（石油醚/乙酸乙酯=10：1）得白色固体426mg，MS (ESI)m/z:[M+H]+=389.1。1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ9.67(s,1H,NH),8.22(d,2H,ArH),7.93(s,4H,ArH),7.78(t,1H,ArH),7.64(d,1H,ArH),7.52(m,3H,ArH)3.82(s,3H,OCH3)ppm。
4-((6-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-2-基)氨基)苯甲酸（123-c）制备
将4-((6-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-2-基)氨基)苯甲酸甲酯（420mg，1eq）、一水合氢氧化锂（137mg，3eq）加到15ml甲醇中，加入2ml水，70℃反应12h。浓缩反应液，1N HCl调节pH至3~4，过滤干燥，得黄色固体328mg，MS(ESI)m/z:[M+H]+=375.1。1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ9.70(s,1H,NH),8.22(d,2H,ArH),7.90(s,4H,ArH),7.77(t,1H,ArH),7.52(m,3H,ArH),6.95(d,1H,ArH)ppm。
N-(2,6-二甲基苯基)-4-((6-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-2-基)氨基)苯甲酰胺（123）制备
将4-((6-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-2-基)氨基)苯甲酸（330mg，1eq）、2,6-二甲基苯胺（160mg，1.5eq）、HATU（470mg，1.4eq）、DIPEA（250mg，2.2eq）加到15ml DMF中，氮气保护，85℃反应12h。向反应液中加水，二氯甲烷萃取3次，合并有机层后饱和氯化钠水洗3次，有机层无水硫酸钠干燥过滤，滤液浓缩柱层析（石油醚/乙酸乙酯=3：1）得白色固体64mg，MS(ESI)m/z:[M+H]+=478.2。1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ9.58(s,2H,CONH+NH),8.23(d,2H,ArH),8.03(d,2H,ArH),7.95(d,2H,ArH),7.77(t,1H,ArH),7.52(d,2H,ArH),7.46(d,1H,ArH),7.12(s,3H,ArH),6.94(d,1H,ArH),2.21(s,6H,2*ArCH3)ppm。
实施例124
化合物124的制备
4-(甲基(5-甲基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸甲酯（124-a）制备
将3-a（835mg，1eq）、碘甲烷（359mg，1.2eq）和K2CO3（571mg，2eq）加到5ml DMF中，60℃反应12h。向反应液中加水，乙酸乙酯萃取3次，有机层浓缩干，经柱层析（石油醚/乙酸乙酯=20：1）得白色固体428mg，MS(ESI)m/z:[M+H]+=418.1。
4-(甲基(5-甲基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸（124-b）制备
采用相似的水解反应可得到124-b（45mg，95%），MS(ESI)m/z:[M+H]+=404.1。
N-(2,6-二甲基苯基)-4-(甲基(5-甲基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺（124）制备
采用制备化合物3相类似的方法可制得化合物124（14mg，23%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=507.2.
1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ9.71(s,1H,CONH),8.39(s,1H,ArH),8.01(d,2H,ArH),7.81(d,2H,ArH),7.57(d,2H,ArH),7.50(d,2H,ArH),7.12(s,3H,ArH),3.57(s,3H,NCH3),2.23(s,3H,ArCH3),2.19(s,6H,2*ArCH3)ppm,HPLC：97.97%.
实施例125
化合物125的制备
4-((5-环丙基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸甲酯（125-a）制备
采用制备19-b的方法可得到125-a（160mg，32%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=430.1.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ10.13(s,1H,NH),8.39(s,1H,ArH),7.99(d,2H,ArH),7.94(m,4H,ArH),7.55(d,2H,ArH),3.81(s,3H,OCH3),1.91(m,1H,ArCH),0.90(m,2H,CH2),0.70(m,2H,CH2)ppm。
4-((5-环丙基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸（125-b）制备
采用制备19-c的方法可制得125-b（350mg,68%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=416.1.
4-((5-环丙基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-2-基)氨基)-N-(5-(羟甲基)-2-甲基苯基)苯甲酰胺（125-c）制备
采用HATU缩合法制得125-c（160mg，82%）。1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ10.02(s,1H,CONH),9.66(s,1H,NH),8.40(s,1H,ArH),8.01(d,2H,ArH),7.94(s,4H,ArH),7.55(d,2H,ArH),7.30(s,1H,ArH),7.22(d,1H,ArH),7.11(d,1H,ArH),5.18(t,1H,OH),4.49(d,2H,ArCH2O),2.21(s,3H,ArCH3)1.91(m,1H,ArCH),0.90(m,2H,CH2),0.71(m,2H,CH2)ppm。
4-((5-环丙基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-2-基)氨基)-N-(5-(氯甲基)-2-甲基苯基)苯甲酰胺（125-d）制备
采用SOCl2氯代法制得125-d（86mg，76%）。1H-NMR(400M,DMSO-d6δ10.04(s,1H,CONH),9.73(s,1H,NH),8.40(s,1H,ArH),8.01(d,2H,ArH),7.94(s,4H,ArH),7.57(d,2H,ArH),7.44(s,1H,ArH),7.30(d,1H,ArH),7.24(d,1H,ArH),4.77(s,2H,ArCH2Cl),2.24(s,3H,ArCH3)1.91(m,1H,ArCH),0.90(m,2H,CH2),0.72(m,2H,CH2)ppm。
4-((5-环丙基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-2-基)氨基)-N-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)苯甲酰胺（125）制备
采用相类似的方法制得125（18mg，21%），MS(ESI)m/z:[M+H]+=617.3。1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ10.00(s,1H,CONH),9.63(s,1H,NH),8.39(s,1H,ArH),7.99(d,2H,ArH),7.92(s,4H,ArH),7.56(d,2H,ArH),7.28(s,1H,ArH),7.21(d,1H,ArH),7.08(d,1H,ArH),3.45(s,2H,ArCH2N),2.40(m,8H,piperazine-H),2.20(s,3H,ArCH3),1.91(m,1H,ArCH),0.89(m,2H,CH2),0.70(m,2H,CH2)ppm。HPLC：96.19%。
实施例126
化合物126的制备
4-((4-苯基-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸甲酯（中间体126-a）制备
采用相似的制备74-b的方法可得到126-a（350mg，72%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=374.1.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ10.78(s,1H,NH),8.97(s,1H,ArH),7.95(s,4H,ArH),7.60(m,5H,ArH),3.82(s,3H,OCH3)ppm。
4-((4-苯基-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸（中间体126-b）制备
采用制备74-c相似的水解条件得到126-b（150mg，82%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=360.1.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ12.64(s,1H,COOH),10.74(s,1H,NH),8.97(s,1H,ArH),7.93(m,4H,ArH),7.59(m,5H,ArH)ppm。
N-(5-(羟甲基)-2-甲基苯基)-4-((5-(三氟甲基)-4-苯基嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺（中间体126-c）制备
采用相似的合成74-d的缩合方法可得到126-c（130mg，47%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=479.2.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ10.69(s,1H,CONH),9.70(s,1H,NH),8.96(s,1H,ArH),7.97(m,4H,ArH),7.59(m,5H,ArH),7.29(s,1H,ArH),7.21(d,1H,ArH),7.11(d,1H,ArH),5.17(t,1H,OH),4.48(d,2H,CH2O),2.20(s,3H,ArCH3)ppm。
N-(5-(氯甲基)-2-甲基苯基)-4-(5-(三氟甲基)-4-苯基嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺（中间体126-d）制备
采用相似的SOCl2的方法可得到白色固体126-d（110mg，76%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=497.1。1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ10.70(s,1H,CONH),9.76(s,1H,NH),8.96(s,1H,ArH),7.98(m,4H,ArH),7.58(m,5H,ArH),7.44(s,1H,ArH),7.29(d,1H,ArH),7.23(d,1H,ArH),4.75(s,2H,ArCH2Cl),2.23(s,3H,ArCH3)ppm。
4-((5-三氟甲基-4-苯基嘧啶-2-基)氨基)-N-(2-甲基-5-(吗啉甲基)苯基)苯甲酰胺（126）制备
采用制备化合物74相类似的方法可制得化合物126（45mg，53%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=548.3.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ10.69(s,1H,CONH),9.70(s,1H,NH),8.96(s,1H,ArH),7.97(m,4H,ArH),7.58(m,5H,ArH),7.28(s,1H,ArH),7.22(d,1H,ArH),7.10(d,1H,ArH),3.56(m,4H,morpholine-H),3.43(s,2H,PhCH2N),2.35(m,4H,morpholine-H),2.20(s,3H,ArCH3)ppm,HPLC：97.88%.
实施例127
化合物127的制备
4-((5-环丙基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-2-基)氨基)-N-(5-(吗啉甲基)-2-甲基苯基)苯甲酰胺（127）制备
采用相类似于制备125的方法制得127（35mg，72%），MS(ESI)m/z:[M+H]+=604.3。1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ10.01(s,1H,CONH),9.66(s,1H,NH),8.40(s,1H,ArH),8.00(d,2H,ArH),7.93(s,4H,ArH),7.57(d,2H,ArH),7.29(s,1H,ArH),7.23(d,1H,ArH),7.10(d,1H,ArH),3.57(m,4H,morpholine-H),3.37(s,2H,ArCH2N),2.37(m,4H,morpholine-H),2.24(s,3H,ArCH3),1.91(m,1H,ArCH),0.90(m,2H,CH2),0.71(m,2H,CH2)ppm。HPLC：96.79%。
实施例128
化合物128的制备
4-苄基-2-氯-5-甲基嘧啶（128-a）制备
将2，6-二氯-5-甲基嘧啶（1.63g，1eq）、乙酰丙酮铁（1.06g，0.3eq）加到150ml无水四氢呋喃中，氮气保护，0℃下加入苄基氯化镁（1.80g，1.2eq），随后室温反应12h。向反应液中加饱和氯化铵水溶液，二氯甲烷萃取3次，合并有机层后无水硫酸钠干燥过滤，滤液浓缩柱层析（石油醚/乙酸乙酯=20：1）得无色液体1.35g，MS(ESI)m/z:[M+H]+=233.2。1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ8.52(s,1H,ArH),7.34(dd,2H,ArH),7.25(t,3H,ArH),4.13(s,2H,ArCH2),2.27(s,3H,ArCH3)ppm。
4-((4-苄基-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-N-(2,6-二甲基苯基)苯甲酰胺（128）制备
将4-苄基-2-氯-5-甲基嘧啶（116mg，1eq）、4-氨基-N-(2,6-二甲基苯基)苯甲酰胺（144mg，1.2eq）、BINAP（62mg，0.2eq）、醋酸钯（11mg，0.1eq）、碳酸铯（326mg，2eq）加至10ml二氧六环中，170℃微波反应1h。反应液浓缩制砂，柱层析(石油醚/乙酸乙酯=2：1)得白色固体150mg，MS(ESI)m/z:[M+H]+=423.2。1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ9.77(s,1H,CONH),9.52(s,1H,NH),8.28(s,1H,ArH),7.88(d,2H,ArH),7.82(d,2H,ArH),7.36(m,5H,ArH),7.11(s,3H,ArH),3.17(s,2H,ArCH2),2.17(s,9H,3*ArCH3)ppm,HPLC：97.72%。
实施例129
化合物129的制备
4-((4-苄基-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸甲酯（129-a）制备
将4-苄基-2-氯-5-甲基嘧啶（1.45g，1eq）、4-氨基苯甲酸甲酯（1.33g，1.4eq）、BINAP（778mg，0.2eq）、醋酸钯（140mg，0.1eq）、碳酸铯（4.08g，2eq）加至20ml二氧六环中，170℃微波反应1h。反应液浓缩制砂，柱层析（石油醚/乙酸乙酯=5：1）得白色固体1.21g，MS(ESI)m/z:[M+H]+=334.2。1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ9.93(s,1H,NH),8.30(s,1H,ArH),7.79(s,4H,ArH),7.36(t,2H,ArH),7.29(t,3H,ArH),4.07(s,2H,ArCH2),3.81(s,3H,OCH3),2.17(s,3H,ArCH3)ppm。
4-((4-苄基-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸（129-b）制备
将4-((4-苄基-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸甲酯（1.2g，1eq）、一水合氢氧化锂（454mg，3eq）加到30ml甲醇中，加入3ml水，70℃反应12h。浓缩反应液，1N HCl调节pH至3~4，过滤干燥，得黄色固体1.13g，MS(ESI)m/z:[M+H]+＝320.2。1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ9.86(s,1H,NH),8.29(s,1H,ArH),7.77(s,4H,ArH),7.36(m,2H,ArH),7.30(m,3H,ArH),4.07(s,2H,ArCH2),2.17(s,3H,ArCH3)ppm。
4-((4-苄基-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-N-(5-羟甲基-2-甲基苯基)苯甲酰胺（129-c）制备
将4-((4-苄基-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸（350mg，1eq）、3-氨基-4-甲基苯甲醇（226mg，1.5eq）、HATU（584mg，1.4eq）、DIPEA（312mg，2.2eq）加到15ml DMF中，氮气保护，室温反应12h。向反应液中加水，二氯甲烷萃取3次，合并有机层后饱和氯化钠水洗3次，有机层无水硫酸钠干燥过滤，滤液浓缩柱层析(二氯甲烷/甲醇=40：1)得黄色固体450mg，MS(ESI)m/z:[M+H]+＝439.2。1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ9.78(s,1H,CONH),9.61(s,1H,NH),8.28(s,1H,ArH),7.91(m,5H,ArH),7.34(m,5H,ArH),7.21(m,1H,ArH),7.10(m,1H,ArH),5.15(t,1H,OH),4.48(d,2H,ArCH2O),4.09(s,2H,ArCH2),3.43(s,3H,ArCH3),2.21(s,3H,ArCH3)ppm。
4-((4-苄基-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-N-(5-氯甲基-2-甲基苯基)苯甲酰胺（129-d）制备
将4-((4-苄基-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-N-(5-羟甲基-2-甲基苯基)苯甲酰胺（450mg，1eq）加到10ml二氯甲烷中，将二氯亚砜（1ml）滴加至反应液中，室温反应30min。反应液浓缩，加水二氯甲烷萃取3次，有机层干燥浓缩制砂，柱层析(二氯甲烷/甲醇=80：1)得黄色固体236mg，MS(ESI)m/z:[M+H]+=458.2。1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ9.78(s,1H,CONH),9.61(s,1H,NH),8.28(s,1H,ArH),7.91(m,5H,ArH),7.34(m,5H,ArH),7.21(m,1H,ArH),7.10(m,1H,ArH),4.75(s,2H,ArCH2Cl),4.09(s,2H,ArCH2),3.43(s,3H,ArCH3),2.21(s,3H,ArCH3)ppm。
4-((4-苄基-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-N-(2-甲基-5-((4-甲基-1-哌嗪基)甲基)苯基)苯甲酰胺（129）制备
将4-((4-苄基-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-N-(5-氯甲基-2-甲基苯基)苯甲酰胺（136mg，1eq）、N-甲基哌嗪（60mg，2eq）、加到10ml乙腈中，室温反应12h。反应液浓缩制砂，柱层析(二氯甲烷/甲醇=10：1)得白色固体30mg，MS(ESI)m/z:[M+H]+=521.3。1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ9.78(s,1H,CONH),9.60(s,1H,NH),8.29(s,1H,ArH),7.85(dd,4H,ArH),7.36(m,6H,ArH),7.21(d,1H,ArH),7.07(d,1H,ArH),4.06(s,2H,ArCH2),3.44(s,2H,ArCH2N),2.43(s,8H,piperazine-H),2.23(s,3H,CH3N),2.20(s,3H,ArCH3),2.16(s,3H,ArCH3)ppm,HPLC：97.62%。
实施例130
化合物130的制备
2-氯-4-(4-三氟甲氧基)苯基-5-乙基嘧啶（130-a）制备
采用相制备56-a的方法可制得130-a（221mg，64%），MS(ESI)m/z:[M+H]+=303.1。1H-NMR(400M,CDCl3)δ8.57(s,1H,ArH),7.63(d,2H,ArH),7.36(d,2H,ArH),2.75(m,2H,ArCH2),1.26(m,3H,CH3)ppm。
N-(2,6-二甲基苯基)-4-((4-(4-三氟甲氧基)苯基-5-乙基嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺（130）制备
采用相似的制备56方法可制得130（75mg,74%），MS(ESI)m/z:[M+H]+=507.2。1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ10.00(s,1H,CONH),9.54(s,1H,NH),8.57(s,1H,ArH),7.95(m,4H,ArH),7.78(d,2H,ArH),7.55(d,2H,ArH),7.11(s,3H,ArH),2.61(m,2H,ArCH2),2.17(s,6H,2*ArCH3),1.11(m,3H,CH3)ppm,HPLC：98.89%。
实施例131
化合物131的制备
N-(2,6-二甲基苯基)-4-((4-(4-三氟甲氧基)苯基-5-乙基嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺（131）制备
采用相似的制备56方法可制得131（28mg,25%），MS(ESI)m/z:[M+H]+=605.3。1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ10.01(s,1H,CONH),9.63(s,1H,NH),8.57(s,1H,ArH),7.94(s,4H,ArH),7.78(d,2H,ArH),7.55(d,2H,ArH),7.26(s,1H,ArH),7.20(d,1H,ArH),7.07(d,1H,ArH),3.57(s,2H,ArCH2N),2.61(m,2H,ArCH2),2.51(m,8H,piperazine-H),2.35(s,3H,NCH3),2.16(s,3H,ArCH3),1.15(m,3H,CH3)ppm,HPLC：90.76%。
实施例132
化合物132的制备
N-(2-甲基-5-(吗啉代甲基)苯基)-4-硝基苯甲酰胺（132-a）制备
将N-(5-(氯甲基)-2-甲基苯基)-4-硝基苯甲酰胺（597mg，1eq）、吗啉（342mg，2eq）加至40ml乙腈中，80℃反应5h。反应液浓缩加水，二氯甲烷萃取3次，有机层水洗3次后合并，浓缩干燥得黄色液体（618mg，89%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=356.2。
4-氨基-N-(2-甲基-5-(吗啉代甲基)苯基)苯甲酰胺（132-b）制备
将N-(2-甲基-5-(吗啉代甲基)苯基)-4-硝基苯甲酰胺（618mg）、钯碳（20mg）加至30ml甲醇中，通氢气，室温反应2h。反应液过滤，滤液制砂，柱层析（二氯甲烷/甲醇=40：1）得白色固体（300mg，53%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=326.2。
4-((4-苄基-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)N-(2-甲基-5-(吗啉代甲基)苯基)苯甲酰胺（132）制备
将4-苄基-2-氯-5-甲基嘧啶(46.4mg，1eq)、4-氨基-N-(2-甲基-5-(吗啉代甲基)苯基)苯甲酰胺（65mg，1eq）、BINAP(25mg，0.2eq)、醋酸钯(5mg，0.1eq)、碳酸铯(130mg，2eq)加至5ml二氧六环中，170℃微波反应1h。反应液浓缩制砂，柱层析(二氯甲烷/甲醇=50：1)得白色固体(55mg，54%)。MS(ESI)m/z:[M+H]+=508.3。1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ9.80(s,1H,CONH),9.65(s,1H,NH),8.30(s,1H,ArH),7.86(dd,4H,ArH),7.37(m,7H,ArH),7.14(d,1H,ArH),4.07(s,2H,ArCH2),3.61(s,4H,morpholine-H),3.44(s,2H,ArCH2N),2.36(s,4H,morpholine-H),2.23(s,3H,ArCH3),2.17(s,3H,ArCH3)ppm,HPLC：95.76%。
实施例133
化合物133的制备
4-((4-(吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸甲酯（中间体133-a）制备
采用相似的74-b的制备方法，可得到白色固体中间体133-a（252mg，47%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=375.1.
4-((4-(吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸（中间体133-b）制备
采用相似的水解反应得到白色固体133-b（119mg，49%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=361.1.
N-(5-(羟甲基)-2-甲基苯基)-4-((4-(吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺（中间体133-c）制备
采用相似的缩合方法可得到白色固体133-c（20mg，13%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=480.2.
N-(5-(氯甲基)-2-甲基苯基)-4-((4-(吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺（中间体133-d）制备
采用相似的SOCl2的方法可得到白色固体133-d（20mg，96%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=498.1。
4-((5-三氟甲基-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-N-(2-甲基-5-(吗啉甲基)苯基)苯甲酰胺（133）制备
采用制备化合物25相类似的方法可制得化合物133（9mg，41%）。MS (ESI)m/z:[M+H]+=549.2.1H-NMR(400M,CDCl3)δ8.90(s,1H,ArH),8.83(s,1H,ArH),8.79(d,1H,ArH),7.95(m,4H,ArH),7.83(d,2H,ArH),7.75(s,1H,ArH),7.47(m,1H,ArH),7.19(m,1H,ArH),3.74(s,4H,morpholine-H),3.56(s,2H,PhCH2N),2.51(s,4H,morpholine-H),2.34(s,3H,ArCH3)ppm,HPLC：93.24%.
实施例134
化合物134的制备
4-((4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸甲酯（中间体134-a）制备
采用相似的74-b的制备方法，可得到白色固体中间体134-a（24mg，27%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=378.1.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ10.56(s,1H,NH),8.83(s,1H,ArH),8.34(s,1H,ArH),8.02(s,1H,ArH),7.97(m,4H,ArH),3.97(s,3H,ArCH3),3.84(s,3H,OCH3)ppm.
4-((4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸（中间体134-b）制备
采用相似的水解反应得到白色固体134-b（90mg，86%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=364.1.
N-(5-(羟甲基)-2-甲基苯基)-4-((4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺（中间体134-c）制备
采用相似的缩合方法可得到白色固体134-c（120mg，99%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=483.2.
N-(5-(氯甲基)-2-甲基苯基)-4-((4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺（中间体134-d）制备
采用相似的SOCl2的方法可得到白色固体134-d（45mg，36%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=501.1。
4-((5-三氟甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-N-(2-甲基-5-(吗啉甲基)苯基)苯甲酰胺（134）制备
采用制备化合物25相类似的方法可制得化合物134（24mg,48%）。MS (ESI)m/z:[M+H]+=552.3.1H-NMR(400M,CDCl3)δ8.68(s,1H,CONH),8.19(s,1H,NH),8.04(s,1H,ArH),7.94(d,3H,ArH),7.83(d,2H,ArH),7.64(s,1H,ArH),7.51(s,1H,ArH),7.21(d,1H,ArH),7.11(d,1H,ArH),4.01(s,3H,ArCH3),3.73(t,4H,morpholine-H),3.51(s,2H,PhCH2N),2.47(s,4H,morpholine-H),2.35(s,3H,ArCH3)ppm,HPLC：95.04%.
实施例135
化合物135的制备
4-((5-三氟甲基-4-苯基嘧啶-2-基)氨基)-N-(2-甲基-5-((二甲基氨基)甲基)苯基)苯甲酰胺（135）制备
采用制备化合物74相类似的方法可制得化合物135（10mg，40%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=506.2.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ10.70(s,1H,CONH),9.70(s,1H,NH),8.97(s,1H,ArH),7.95(m,4H,ArH),7.56(m,5H,ArH),7.27(s,1H,ArH),7.21(d,1H,ArH),7.07(d,1H,ArH),3.32(s,2H,PhCH2N),2.20(s,3H,ArCH3),2.14(s,6H,N(CH3)2)ppm,HPLC：91.00%.
实施例136
化合物136的制备
4-((4-(4-氰基苯基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸甲酯（中间体136-a）制备
采用相似的74-b的制备方法，可得到白色固体中间体136-a（100mg，74%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=399.1.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ10.88(s,1H,NH),9.02(s,1H,ArH),8.05(d,2H,ArH),7.92(s,4H,ArH),7.79(d,2H,ArH),3.82(s,3H,OCH3)ppm.
4-((4-(4-氰基苯基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸（中间体136-b）制备
采用相似的水解反应得到白色固体136-b（60mg，62%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=385.1.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ12.73(s,1H,COOH),10.83(s,1H,NH),9.01(s,1H,ArH),8.04(d,2H,ArH),7.92(s,4H,ArH),7.78(d,2H,ArH)ppm.
N-(5-(羟甲基)-2-甲基苯基)-4-((4-(4-氰基苯基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺（中间体136-c）制备
采用相似的缩合方法可得到白色固体136-c（45mg，57%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=504.2.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ12.79(s,1H,CONH),9.72(s,1H,NH),9.01(s,1H,ArH),8.05(d,2H,ArH),7.97(d,2H,ArH),7.91(d,2H,ArH),7.79(d,2H,ArH),7.29(s,1H,ArH),7.22(d,1H,ArH),7.11(d,1H,ArH),5.19(t,1H,OH),4.48(d,2H,PhCH2O),2.20(s,3H,ArCH3)ppm.
N-(5-(氯甲基)-2-甲基苯基)-4-((4-(4-氰基苯基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺（中间体136-d）制备
采用相似的SOCl2的方法可得到白色固体136-d（25mg，54%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=522.1。1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ10.80(s,1H,CONH),9.78(s,1H,NH),9.01(s,1H,ArH),8.05(d,2H,ArH),7.97(d,2H,ArH),7.92(d,2H,ArH),7.79(d,2H,ArH),7.44(s,1H,ArH),7.29(d,1H,ArH),7.24(d,1H,ArH),4.76(s,2H,PhCH2Cl),2.23(s,3H,ArCH3)ppm.
4-((5-三氟甲基-4-(4-氰基苯基)嘧啶-2-基)氨基)-N-(2-甲基-5-(吗啉甲基)苯基)苯甲酰胺（136）制备
采用制备化合物25相类似的方法可制得化合物136（14mg，52%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=573.2.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ10.79(s,1H,CONH),9.72(s,1H,NH),9.01(s,1H,ArH),8.05(d,2H,ArH),7.95(d,4H,ArH),7.79(d,2H,ArH),7.28(s,1H,ArH),7.22(d,1H,ArH),7.09(d,1H,ArH),3.56(s,4H,morpholine-H),3.43(s,2H,PhCH2N),2.35(s,4H,morpholine-H),2.20(s,3H,ArCH3)ppm,HPLC：96.65%.
实施例137
化合物137的制备
4-((5-三氟甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-N-(2-甲基-5-(吡咯烷甲基)苯基)苯甲酰胺（137）制备
采用制备化合物25相类似的方法可制得化合物137（45mg,47%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=536.3.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ10.51(s,1H,CONH),9.73(s,1H,NH),8.82(s,1H,ArH),8.33(s,1H,ArH),8.10(m,5H,ArH),7.28(s,1H,ArH),7.21(d,1H,ArH),7.14(d,1H,ArH),3.98(s,3H,ArCH3),3.54(s,2H,PhCH2N),2.43(s,4H,pyrolidine-H),2.21(s,3H,ArCH3),1.69(s,4H,pyrolidine-H)ppm,HPLC：96.89%.
实施例138
化合物138的制备
4-((4-(4-甲氧基吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸甲酯（中间体138-a）制备
采用相似的74-b的制备方法，可得到白色固体中间体138-a（260mg，43%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=405.1.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ10.81(s,1H,NH),8.99(d,1H,ArH),8.43(s,1H,ArH),7.94(s,4H,ArH),7.93(s,1H,ArH),7.03(dd,1H,ArH),3.96(s,3H,OCH3),3.84(s,3H,OCH3)ppm.
4-((4-(4-甲氧基吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸（中间体138-b）制备
采用相似的水解反应得到白色固体138-b（200mg，80%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=391.1.
N-(5-(羟甲基)-2-甲基苯基)-4-((4-(4-甲氧基吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺（中间体138-c）制备
采用相似的缩合方法可得到白色固体138-c（140mg，69%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=510.2.
N-(5-(氯甲基)-2-甲基苯基)-4-((4-(4-甲氧基吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺（中间体138-d）制备
采用相似的SOCl2的方法可得到白色固体138-d（90mg，62%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=528.1。1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ10.73(s,1H,CONH),9.79(s,1H,NH),8.97(s,1H,ArH),8.44(s,1H,ArH),7.99(m,5H,ArH),7.44(s,1H,ArH),7.29(m,2H,ArH),7.02(d,1H,ArH),4.76(s,2H,PhCH2Cl),3.95(s,3H,OCH3),2.25(s,3H,ArCH3)ppm.
4-((5-三氟甲基-4-(4-甲氧基吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-N-(2-甲基-5-(吗啉甲基)苯基)苯甲酰胺（138）制备
采用制备化合物25相类似的方法可制得化合物138（66mg，69%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=563.3.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ10.72(s,1H,CONH),9.72(s,1H,NH),8.97(s,1H,ArH),8.44(s,1H,ArH),7.98(m,5H,ArH),7.28(s,1H,ArH),7.20(d,1H,ArH),7.09(d,1H,ArH),7.02(d,1H,ArH),3.95(s,3H,OCH3),3.54(s,2H,PhCH2N),2.42(s,4H,pyrolidine-H),2.20(s,3H,ArCH3),1.69(s,4H,pyrolidine-H)ppm,HPLC：97.54%.
实施例139
化合物139的制备
4-(4-((4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯（中间体139-a）制备
采用相似的缩合的制备方法，可得到白色固体中间体139-a（220mg，100%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=573.2.1H-NMR(400M,CDCl3)δ8.76(s,1H,CONH),8.51(d,1H,NH),7.89(dd,1H,ArH),7.76(m,4H,ArH),7.65(s,1H,ArH),6.87(d,1H,ArH),4.06(s,3H,OCH3),4.03(m,1H,NCH),2.92(m,2H,NCH2),2.02(m,2H,NCH2),1.60(m,4H,2*CH2),1.47(s,9H,3*CH3)ppm.
4-((4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-N-(哌啶-4-基)苯甲酰胺（中间体139-b）制备
称取139-a（220mg，1eq）溶于二氯甲烷（3ml）中，加入TFA（0.5ml），室温反应2h，停止反应，NaHCO3洗涤3次，浓缩干得到白色固体139-b（180mg，100%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=473.2.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ10.64(s,1H,CONH),8.95(d,1H,NH),8.44(s,1H,ArH),8.12(d,1H,ArH),7.98(d,1H,ArH),7.87(m,4H,ArH),7.03(d,1H,ArH),3.95(s,3H,OCH3),3.83(m,1H,NCH),2.97(m,2H,NCH2),2.51(m,2H,NCH2),1.74(m,2H,CH2),1.46(m,2H,CH2)ppm.
4-((4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-N-((1-乙酰氧基乙酰基)哌啶-4-基)苯甲酰胺（中间体139-c）制备
采用相似的缩合方法可得到白色固体139-c（102mg，100%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=573.2.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ10.65(s,1H,CONH),8.95(d,1H,NH),8.43(s,1H,ArH),8.20(d,1H,ArH),8.18(d,1H,ArH),7.84(m,4H,ArH),7.02(d,1H,ArH),4.82(m,2H,OCH2CO),4.25(m,1H,NCH),4.03(m,1H,NCH2),3.95(s,3H,OCH3),3.75(m,1H,NCH2),3.11(m,1H,NCH2),2.75(m,1H,NCH2),1.86(m,2H,CH2),1.40(m,2H,CH2)ppm.
N-(1-(2-羟乙酰基)哌啶-4-基)-4-((4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺（139）制备
采用相类似的水解反应方法可制得化合物139（80mg，84%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=531.21H-NMR(400M,DMSO-d6)δ10.65(s,1H,CONH),8.95(d,1H,NH),8.43(s,1H,ArH),8.18(d,1H,ArH),7.97(d,1H,ArH),7.85(m,4H,ArH),7.02(d,1H,ArH),4.54(t,1H,OH),4.34(m,1H,NCH),4.12(m,2H,OCH2CO),4.09(m,1H,NCH2),3.95(s,3H,OCH3),3.72(m,1H,NCH2),3.10(m,1H,NCH2),3.03(m,1H,NCH2),1.85(m,2H,CH2),1.48(m,2H,CH2)ppm,HPLC：97.36%.
实施例140
化合物140的制备
(3-羟哌啶-1-基)(4-((4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基)氨基)苯基)甲酮（中间体140-a）制备
采用相似的缩合的制备方法，可得到白色固体中间体140-a（109mg，89%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=474.2.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ10.60(s,1H,NH),8.93(s,1H,ArH),8.42(s,1H,ArH),7.96(dd,1H,ArH),7.84(d,2H,ArH),7.38(d,2H,ArH),7.01(d,1H,ArH),4.90(s,1H,OH),4.03(s,1H,OCH),3.92(s,3H,OCH3),3.50(m,2H,NCH2),3.12(m,2H,NCH2),1.99(m,1H,CH2),1.86(m,1H,CH2),1.70(m,2H,CH2)ppm.
1-(4-((4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰基)哌啶-3-基甲磺酸酯（中间体140-b）制备
采用相似缩合反应得到白色固体140-b（96mg，100%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=552.2.
(4-((4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)(3-吗啉基哌啶-1-基)甲酮（140）制备称取140-b(90mg，1eq)，加入二氧六环(5ml)和吗啉(0.5ml)，回流反应17h，停止反应，浓缩干，经柱层析分离，可得化合物140(57mg，35%)。MS(ESI)m/z:[M+H]+=543.3.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ10.61(s,1H,NH),8.93(s,1H,ArH),8.42(s,1H,ArH),7.96(d,1H,ArH),7.84(d,2H,ArH),7.37(d,2H,ArH),7.01(d,1H,ArH),3.94(s,3H,OCH3),3.62(m,4H,morpholine-H),3.54(m,4H,morpholine-H),2.96(m,2H,NCH2),2.28(m,4H,morpholine-H),2.18(m,2H,NCH2),1.99(m,1H,CH2),1.86(m,1H,CH2),1.70(m,2H,CH2)ppm,HPLC：95.43%.
实施例141
化合物141的制备
4-((5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-N-(2-甲基-5-(甲基哌嗪基甲基)苯基)苯甲酰胺(141)制备
采用制备化合物41的方法可制备得到化合物141（43mg，80%）MS(ESI)m/z:[M+H]+=511.3。1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ9.77(s,1H,CONH),9.66(s,1H,NH),8.40(d,2H,ArH),8.13(s,1H,ArH),7.96(s,4H,ArH),7.28(s,1H,ArH),7.22(d,1H,ArH),7.09(d,1H,ArH),3.97(s,3H,ArCH3),3.43(s,2H,PhCH2N),2.52(s,3H,NCH3),2.35(m,8H,piperazine-H),2.22(s,3H,ArCH3),2.17(s,3H,ArCH3)ppm,HPLC：99.37%.
实施例142
化合物142的制备
4-((5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-N-(2-甲基-5-(吡咯烷甲基)苯基)苯甲酰胺(142)制备
采用制备化合物41的方法可制备得到化合物142（51mg，76%）MS(ESI)m/z:[M+H]+=483.3。1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ9.77(s,1H,CONH),9.66(s,1H,NH),8.40(d,2H,ArH),8.13(s,1H,ArH),7.97(s,4H,ArH),7.31(s,1H,ArH),7.21(d,1H,ArH),7.10(d,1H,ArH),3.97(s,3H,ArCH3),3.57(s,2H,PhCH2N),2.46(m,4H,pyrolidine-H),2.35(s,3H,ArCH3),2.23(s,3H,ArCH3),1.70(m,4H,pyrolidine-H)ppm,HPLC：98.80%.
实施例143
化合物143的制备
4-((4-(1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-N-(2-甲基-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)苯甲酰胺(143)制备
采用相似的流程方法制得143（5mg，6%）。LC-MS(ESI)m/z:[M+H]+=484.3。
实施例144
化合物144的制备
N-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-4-((5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺(144)制备
采用制备化合物41的方法可制备得到化合物144（41mg，81%）MS(ESI)m/z:[M+H]+=454.3。1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ9.95(s,1H,CONH),9.77(s,1H,NH),8.39(d,2H,ArH),8.12(s,1H,ArH),7.95(s,4H,ArH),7.53(d,2H,ArH),7.09(d,1H,ArH),3.97(s,3H,ArCH3),3.59(s,2H,PhCH2N),3.03(d,2H,NCH2),2.81(d,2H,NCH2),2.70(m,2H,ArCH2),2.42(s,3H,ArCH3),2.34(s,3H,ArCH3)ppm,HPLC：98.18%.
实施例145
化合物145的制备
2-氯-4-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-5-甲基嘧啶(145-a)制备
采用制备96-a的方法得固体145-a（400mg，78%），MS(ESI)m/z:[M+H]+=223.1。
4-((4-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸甲酯(145-b)制备
采用相似偶联反应得到145-b（460mg，68%），MS(ESI)m/z:[M+H]+=338.2。1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ9.90(s,1H,NH),8.42(m,2H,ArH),8.13(s,1H,ArH),7.94(m,4H,ArH),4.27(m,2H,ArCH2),3.81(s,3H,OCH3),2.34(s,3H,ArCH3),1.46(t,3H,CH3)ppm。
4-((4-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸(145-c)制备
采用与前面相似的水解反应得到145-c（235mg，36%），MS(ESI)m/z:[M+H]+=324.2。1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ9.85(s,1H,NH),8.42(m,2H,ArH),8.13(s,1H,ArH),7.94(m,4H,ArH),4.27(m,2H,ArCH2),2.34(s,3H,ArCH3),1.46(t,3H,CH3)ppm。
N-(5-(羟甲基)-2-甲基苯基)-4-((4-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺(145-d)制备
采用相似缩合方法得到145-d（137mg，58%），MS(ESI)m/z:[M+H]+=443.2。1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ9.77(s,1H,CONH),9.67(s,1H,NH),8.42(s,1H,ArH),8.37(s,1H,ArH),8.14(s,1H,ArH),7.96(m,4H,ArH),7.31(s,1H,ArH),7.22(d,1H,ArH),7.11(d,1H,ArH),5.21(t,1H,OH),4.49(d,2H,PhCH2O),4.29(m,2H,ArCH2),2.35(s,3H,ArCH3),2.22(s,3H,ArCH3),1.46(t,3H,CH3)ppm。
N-(5-(氯甲基)-2-甲基苯基)-4-((4-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺(145-e)制备
采用相似的氯代的方法得到145-e（100mg，83%），MS(ESI)m/z:[M+H]+=460.2。1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ9.78(s,1H,CONH),9.72(s,1H,NH),8.42(s,1H,ArH),8.37(s,1H,ArH),8.14(s,1H,ArH),7.96(s,4H,ArH),7.45(s,1H,ArH),7.29(d,1H,ArH),7.24(d,1H,ArH),4.77(s,2H,PhCH2Cl),4.27(m,2H,ArCH2),2.35(s,3H,ArCH3),2.24(s,3H,ArCH3),1.46(t,3H,CH3)ppm。
4-((4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-N-(2-乙基-5-(甲基哌嗪甲基)苯基)苯甲酰胺(145)制备
采用相似的制备化合物41的方法制得145（87mg，53%）MS(ESI)m/z:[M+H]+=525.3。δ9.77(s,1H,CONH),9.67(s,1H,NH),8.42(s,1H,ArH),8.37(s,1H,ArH),8.14(s,1H,ArH),7.96(s,4H,ArH),7.31(s,1H,ArH),7.22(d,1H,ArH),7.11(d,1H,ArH),4.27(m,2H,ArCH2),3.44(s,2H,PhCH2N),2.57(m,8H,piperazine-H),2.35(s,3H,ArCH3),2.24(s,3H,ArCH3),2.22(s,3H,NCH3),1.46(t,3H,CH3)ppm,HPLC：98%.
实施例146
化合物146的制备
4-((5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-N-(2-甲基-5-(2,6-二甲基吗啉甲基)苯基)苯甲酰胺(146)制备
采用制备化合物41的方法可制备得到化合物146（42mg，73%）MS(ESI)m/z:[M+H]+=526.3。1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ9.77(s,1H,CONH),9.67(s,1H,NH),8.40(d,2H,ArH),8.13(s,1H,ArH),7.97(s,4H,ArH),7.29(s,1H,ArH),7.23(d,1H,ArH),7.10(d,1H,ArH),3.98(s,3H,ArCH3),3.58(m,2H,CHOCH),3.42(s,2H,PhCH2N),2.71(m,2H,morpholine-H),2.35(s,3H,ArCH3),2.22(s,3H,ArCH3),1.65(m,2H,morpholine-H),1.04(d,6H,2*CH3)ppm,HPLC：98.4%.
实施例147
化合物147的制备
4-((5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-N-(2-甲基-5-(哌啶甲基)苯基)苯甲酰胺(147)制备
采用化合物41的方法制备得到化合物147（50mg，82%）MS (ESI)m/z:[M+H]+=496.3。1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ9.76(s,1H,CONH),9.66(s,1H,NH),8.39(d,2H,ArH),8.12(s,1H,ArH),7.97(s,4H,ArH),7.28(s,1H,ArH),7.21(d,1H,ArH),7.09(d,1H,ArH),3.96(s,3H,ArCH3),3.34(s,2H,PhCH2N),2.50(m,4H,piperidine-H),2.34(s,3H,ArCH3),2.22(s,3H,ArCH3),1.50(m,4H,piperidine-H),1.40(m,2H,piperidine-H)ppm,HPLC：98.4%.
实施例148
化合物148的制备
N-(5-((4-(2-羟乙酰基)哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-4-((5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺(148)制备
采用化合物41的方法制备得到化合物148（5mg，43%）.LC-MS(ESI)m/z:[M+H]+=555.3。
实施例149
化合物149的制备
4-((4-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸甲酯(149-a)制备
采用相似偶联反应得到149-a（170mg，62%），MS(ESI)m/z:[M+H]+=392.1。1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ10.57(s,1H,NH),8.83(s,1H,ArH),8.36(s,1H,ArH),8.04(s,1H,ArH),7.97(m,4H,ArH),4.29(m,2H,ArH),3.83(s,3H,OCH3),1.44(t,3H,CH3)ppm。
4-((4-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸(149-b)制备
采用与前面相似的水解反应得到149-b（104mg，76%），MS(ESI)m/z:[M+H]+=378.1。
N-(5-(羟甲基)-2-甲基苯基)-4-((4-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺(149-c)制备
采用相似缩合方法得149-c（120mg,85%），MS(ESI)m/z:[M+H]+=497.2。1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ10.48(s,1H,CONH),9.75(s,1H,NH),8.82(s,1H,ArH),8.33(s,1H,ArH),8.04(m,3H,ArH),7.95(d,2H,ArH),7.30(s,1H,ArH),7.22(d,1H,ArH),7.11(d,1H,ArH),5.18(t,1H,OH),4.49(m,2H,ArCH2),3.97(s,2H,OCH2),2.22(s,3H,ArCH3),1.27(t,3H,CH3)ppm.
N-(5-(氯甲基)-2-甲基苯基)-4-((4-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺(149-d)制备
采用相似的氯代的方法得到149-d（87mg，73%），MS(ESI)m/z:[M+H]+=515.2。
4-((4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基)氨基)-N-(2-乙基-5-((吗啉-1-基)甲基)苯基)苯甲酰胺(149)制备
采用相似的制备化合物41的方法制得149（47mg，53%）MS(ESI)m/z:[M+H]+=566.3。1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ10.48(s,1H,CONH),9.75(s,1H,NH),8.82(s,1H,ArH),8.35(s,1H,ArH),8.05(s,1H,ArH),8.02(d,2H,ArH),7.95(d,2H,ArH),7.29(s,1H,ArH),7.23(d,1H,ArH),7.10(d,1H,ArH),4.31(m,2H,ArCH2),3.57(m,4H,morpholine-H),3.44(s,2H,OCH2),2.36(m,4H,morpholine-H),2.22(s,3H,ArCH3),1.44(t,3H,CH3)ppm,HPLC：91.63%.
实施例150
化合物150的制备
4-((5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-N-(2-甲基-5-(4-羟基哌啶-1-基)甲基苯基)苯甲酰胺(150)制备
采用化合物41的方法制备得到化合物150（60mg，57%）MS(ESI)m/z:[M+H]+=512.3。1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ9.79(s,1H,CONH),9.67(s,1H,NH),8.41(d,2H,ArH),8.13(s,1H,ArH),7.98(s,4H,ArH),7.27(s,1H,ArH),7.22(d,1H,ArH),7.08(d,1H,ArH),4.56(s,1H,OH),3.97(s,3H,ArCH3),3.41(m,1H,CHO),3.36(s,2H,PhCH2N),2.68(m,2H,piperidine-H),2.35(s,3H,ArCH3),2.22(s,3H,ArCH3),2.02(m,2H,piperidine-H),1.71(m,2H,piperidine-H),1.39(m,2H,piperidine-H)ppm,HPLC：98.60%.
实施例151
化合物151的制备
4-((5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-N-(2-甲基-5-(叔丁基氨基)甲基苯基)苯甲酰胺(151)制备
采用化合物41的方法制备得到化合物151（25mg，35%）MS(ESI)m/z:[M+H]+=512.3。1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ9.77(s,1H,CONH),9.67(s,1H,NH),8.40(d,2H,ArH),8.12(s,1H,ArH),7.95(s,4H,ArH),7.33(s,1H,ArH),7.17(d,1H,ArH),7.13(d,1H,ArH),3.96(s,3H,ArCH3),3.66(s,2H,PhCH2N),2.30(s,3H,ArCH3),2.20(s,3H,ArCH3),1.11(s,9H,3*CH3)ppm,HPLC：96.92%.
实施例152
化合物152的制备
N-(5-(2-氧代-6-氮杂螺[3.5]壬-7-基甲基)-2-甲基苯基)-4-((5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺(152)制备
采用化合物41的方法制备得到化合物152（5mg，9%）LC-MS(ESI)m/z:[M+H]+=538.3。
实施例153
化合物153的制备
N-(5-(2-氧代-6-氮杂螺[3.3]庚-7-基甲基)-2-甲基苯基)-4-((5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺(153)制备
采用化合物41的方法制备得到化合物153（6mg，80%）.LC-MS(ESI)m/z:[M+H]+=510.3。
实施例154
化合物154的制备
2-氯-4-(1-咪唑基)-5-甲基嘧啶(154-a)制备
称取2,4-二氯-5-甲基嘧啶（300mg，1eq）和咪唑（151mg，1.2eq）加入乙腈（10ml）中，65°C反应40h，停止反应，浓缩干，经柱层析分离得到154-a（320mg，89%），MS(ESI)m/z:[M+H]+=195.1。1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ8.83(s,1H,ArH),8.35(s,1H,ArH),7.82(d,1H,ArH),7.19(s,1H,ArH),2.44(s,3H,ArCH3)ppm。
4-((4-(1-咪唑基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸(154-b)制备
采用与前面相似的偶联反应得到154-b（484mg，68%），MS(ESI)m/z:[M+H]+=296.2。1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ10.20(s,1H,NH),8.62(s,1H,ArH),8.35(s,1H,ArH),7.91(m,4H,ArH),7.82(s,1H,ArH),7.19(s,1H,ArH),2.33(s,3H,ArCH3)ppm。
N-(5-(羟甲基)-2-甲基苯基)-4-((4-(1-咪唑基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺(154-c)制备
采用相似缩合方法得到154-c（280mg，45%），MS(ESI)m/z:[M+H]+=415.2。1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ10.14(s,1H,CONH),9.70(s,1H,NH),8.62(s,1H,ArH),8.36(s,1H,ArH),7.98(d,2H,ArH),7.90(d,2H,ArH),7.83(s,1H,ArH),7.31(s,1H,ArH),7.23(t,2H,ArH),7.12(s,1H,ArH),5.19(t,1H,OH),4.49(d,2H,OCH2Ph),2.34(s,3H,ArCH3),2.22(s,3H,ArCH3)ppm。
N-(5-(氯甲基)-2-甲基苯基)-4-((4-(1-咪唑基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺(154-d)制备
采用相似的氯代的方法得到154-d（276mg，94%），MS(ESI)m/z:[M+H]+=433.2。1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ10.16(s,1H,CONH),9.76(s,1H,NH),8.62(s,1H,ArH),8.36(s,1H,ArH),7.99(d,2H,ArH),7.90(d,2H,ArH),7.83(s,1H,ArH),7.46(s,1H,ArH),7.28(m,2H,ArH),7.19(s,1H,ArH),4.77(s,2H,ClCH2Ph),2.34(s,3H,ArCH3),2.25(s,3H,ArCH3)ppm。
4-((4-(1-咪唑基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-N-(2-甲基-5-((吗啉-1-基)甲基)苯基)苯甲酰胺(154)制备
采用相似的制备化合物41的方法制得154（7mg，53%）MS(ESI)m/z:[M+H]+=484.3。
实施例155
化合物155的制备
4-((4-(1-咪唑基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-N-(2-甲基-5-(吡咯烷甲基)苯基)苯甲酰胺(155)制备
采用相似的制备化合物41的方法制得155（20mg，76%）MS(ESI)m/z:[M+H]+=468.3。1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ10.14(s,1H,CONH),9.68(s,1H,NH),8.61(s,1H,ArH),8.35(s,1H,ArH),7.97(d,2H,ArH),7.89(d,2H,ArH),7.82(s,1H,ArH),7.28(s,1H,ArH),7.28(d,2H,ArH),7.09(s,1H,ArH),3.54(s,2H,NCH2Ph),2.43(s,4H,CH2NCH2),2.33(s,3H,ArCH3),2.21(s,3H,ArCH3),1.69(s,4H,CH2CH2)ppm,HPLC：98.62%
实施例156
化合物156的制备
4-((5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-N-(2-甲基-5-((甲基(丙基)氨基)甲基)苯基)苯甲酰胺(156)制备
采用化合物41的方法制备得到化合物156（40mg，40%）。LC-MS(ESI)m/z:[M+H]+=484.3。1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ9.80(s,1H,CONH),9.73(s,1H,NH),8.40(d,2H,ArH),8.12(s,1H,ArH),7.97(s,4H,ArH),7.57(s,1H,ArH),7.34(d,2H,ArH),3.96(s,3H,ArCH3),3.35(s,2H,PhCH2N),2.65(m,2H,CH2N),2.34(s,3H,ArCH3),2.28(s,3H,CH3N),1.28(m,2H,CH2),0.89(m,3H,CH3)ppm,HPLC：99.24%.
实施例157
化合物157的制备
4-((5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-N-(2-甲基-5-((二(羟乙基)氨基)甲基)苯基)苯甲酰胺(157)制备
采用化合物41的方法制备得到化合物157（50mg，43%）MS(ESI)m/z:[M+H]+=516.3。1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ9.77(s,1H,CONH),9.67(s,1H,NH),8.40(d,2H,ArH),8.12(s,1H,ArH),7.98(m,4H,ArH),7.29(s,1H,ArH),7.20(d,1H,ArH),7.13(d,1H,ArH),4.37(t,2H,2*OH),3.96(s,3H,ArCH3),3.61(s,2H,PhCH2N),3.46(m,4H,2*CH2O),3.17(m,4H,2*CH2N),2.34(s,3H,ArCH3),2.21(s,3H,ArCH3)ppm,HPLC：98%.
实施例158
化合物158的制备
2-氯-5-甲基-4-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)嘧啶(158-a)制备
称取2,4-二氯-5-甲基嘧啶（1000mg，1eq）和三氮唑（2114mg，5eq），加入碳酸钾（2500mg，3eq）和DMF（15ml）中，45°C反应22h，停止反应，倾入到冰水中，过滤得到固体，经柱层析分离得到158-a（250mg，21%），MS(ESI)m/z:[M+H]+=196.1。1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ9.02(s,1H,ArH),8.47(s,1H,ArH),8.36(s,1H,ArH),2.63(s,3H,ArCH3)ppm。
4-((5-甲基-4-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸叔丁酯(158-b)制备
采用与前面相似的偶联反应得到158-b（130mg，52%），MS(ESI)m/z:[M+H]+=353.2。1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ10.27(s,1H,NH),9.35(s,1H,ArH),8.66(s,1H,ArH),8.40(s,1H,ArH),7.89(m,4H,ArH),2.42(s,3H,ArCH3),1.54(s,9H,3*CH3)ppm。
4-((5-甲基-4-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸(158-c)制备
称取158-b（320mg，1eq）溶解于DCM中，冷至0°C，滴入CF3COOH(2ml)，之后滴入HNO3（0.5ml），升至室温反应8h，蒸除DCM，加冰水搅拌，有固体析出，经甲醇洗涤，得到158-c（230mg，78%），MS(ESI)m/z:[M+H]+=297.2。1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ10.59(s,1H,COOH),10.28(s,1H,NH),9.34(s,1H,ArH),8.67(s,1H,ArH),8.40(s,1H,ArH),7.93(m,4H,ArH),2.42(s,3H,ArCH3)ppm。
N-(5-(羟甲基)-2-甲基苯基)-4-((5-甲基-4-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺(158-d)制备
采用相似缩合方法得到158-d（150mg，41%），MS(ESI)m/z:[M+H]+=416.2。1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ10.22(s,1H,CONH),9.71(s,1H,NH),9.34(s,1H,ArH),8.67(s,1H,ArH),8.40(s,1H,ArH),7.99(d,2H,ArH),7.89(d,2H,ArH),7.30(s,1H,ArH),7.22(d,1H,ArH),7.11(d,1H,ArH),5.20(t,1H,OH),4.49(d,2H,OCH2Ph),2.42(s,3H,ArCH3),2.21(s,3H,ArCH3)ppm。
N-(5-(氯甲基)-2-甲基苯基)-4-((5-甲基-4-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺(158-e)制备
采用相似的氯代的方法得到158-e（276mg，94%），MS(ESI)m/z:[M+H]+=433.2。1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ10.23(s,1H,CONH),9.76(s,1H,NH),9.34(s,1H,ArH),8.67(s,1H,ArH),8.40(s,1H,ArH),7.99(d,2H,ArH),7.90(d,2H,ArH),7.45(s,1H,ArH),7.29(d,1H,ArH),7.24(d,1H,ArH),4.77(s,2H,ClCH2Ph),2.42(s,3H,ArCH3),2.24(s,3H,ArCH3)ppm。
4-((5-甲基-4-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-N-(2-甲基-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)苯甲酰胺(158)制备
采用相似的制备化合物41的方法制得158（28mg，46%）MS(ESI)m/z:[M+H]+=498.3。1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ10.23(s,1H,CONH),9.70(s,1H,NH),9.34(s,1H,ArH),8.67(s,1H,ArH),8.40(s,1H,ArH),7.99(d,2H,ArH),7.89(d,2H,ArH),7.28(s,1H,ArH),7.22(d,1H,ArH),7.08(d,1H,ArH),3.43(s,2H,NCH2Ph),2.51(m,8H,piperazine-H),2.42(s,3H,ArCH3),2.21(s,6H,NCH3+ArCH3)ppm,HPLC：98%.
实施例159
化合物159的制备
2-氯-5-甲基-4-(1H-吡唑-1-基)嘧啶(159-a)制备
采用制备158-a相似的方法可制备得到159-a（1200mg，97%），MS(ESI)m/z:[M+H]+=195.1。1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ8.75(s,1H,ArH),8.65(s,1H,ArH),7.99(s,1H,ArH),6.68(s,1H,ArH),2.59(s,3H,ArCH3)ppm。
4-((5-甲基-4-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸叔丁酯(158-b)制备
采用与前面158-b相似的偶联反应得到159-b（550mg，84%），MS(ESI)m/z:[M+H]+=352.2。1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ10.12(s,1H,NH),8.64(d,1H,ArH),8.55(s,1H,ArH),7.93(s,1H,ArH),7.86(s,4H,ArH),6.65(s,1H,ArH),2.42(s,3H,ArCH3),1.54(s,9H,3*CH3)ppm。
4-((5-甲基-4-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸(159-c)制备
采用与158-c相似的酸水解反应得到159-c（65mg，75%），MS(ESI)m/z:[M+H]+=296.2。1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ12.60(s,1H,COOH),10.19(s,1H,NH),8.65(d,1H,ArH),8.56(s,1H,ArH),7.93(s,1H,ArH),7.90(m,4H,ArH),6.66(s,1H,ArH),2.49(s,3H,ArCH3)ppm。
N-(5-(羟甲基)-2-甲基苯基)-4-((5-甲基-4-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺(159-d)制备
采用相似缩合方法得到159-d（260mg，62%），MS(ESI)m/z:[M+H]+=415.2。1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ10.09(s,1H,CONH),9.70(s,1H,NH),8.65(d,1H,ArH),8.56(s,1H,ArH),7.99(m,3H,ArH),7.89(d,2H,ArH),7.30(s,1H,ArH),7.22(d,1H,ArH),7.11(d,1H,ArH),6.67(t,1H,ArH),5.20(t,1H,OH),4.48(d,2H,OCH2Ph),2.49(s,3H,ArCH3),2.21(s,3H,ArCH3)ppm。
N-(5-(氯甲基)-2-甲基苯基)-4-((5-甲基-4-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺(159-e)制备
采用相似的氯代的方法得到159-e（130mg，83%），MS(ESI)m/z:[M+H]+=432.0。1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ10.09(s,1H,CONH),9.76(s,1H,NH),8.65(d,1H,ArH),8.56(s,1H,ArH),7.99(m,3H,ArH),7.90(d,2H,ArH),7.45(s,1H,ArH),7.29(d,1H,ArH),7.24(d,1H,ArH),6.66(t,1H,ArH),4.77(s,2H,ClCH2Ph),2.49(s,3H,ArCH3),2.24(s,3H,ArCH3)ppm。
4-((5-甲基-4-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-N-(2-甲基-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)苯甲酰胺(159)制备
采用相似的方法制得159（29mg，34%）MS(ESI)m/z:[M+H]+=497.3。1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ10.08(s,1H,CONH),9.70(s,1H,NH),8.64(s,1H,ArH),8.56(s,1H,ArH),7.96(m,3H,ArH),7.89(d,2H,ArH),7.28(s,1H,ArH),7.22(d,1H,ArH),7.09(d,1H,ArH),6.67(t,1H,ArH),3.44(s,2H,NCH2Ph),2.51(m,8H,piperazine-H),2.42(s,3H,ArCH3),2.21(s,6H,NCH3+ArCH3)ppm,HPLC：98.20%.
实施例160
化合物160的制备
4-((5-甲基-4-(N-甲基吡咯-2-基)嘧啶-2-基)氨基)-N-(2-甲基-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)苯甲酰胺(160)制备
采用相似的路线方法制得160（4mg,18%）LC-MS(ESI)m/z:[M+H]+=510.3。
实施例161
化合物161的制备
6-((5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-N-(2-甲基-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-3-甲酰胺(161)制备
采用相似的路线方法制得161（27mg,51%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=512.3。1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ10.02(s,1H,CONH),9.88(s,1H,NH),8.89(s,1H,ArH),8.48(m,3H,ArH),8.37(d,1H,ArH),8.16(s,1H,ArH),7.31(s,1H,ArH),7.25(d,1H,ArH),7.12(d,1H,ArH),3.97(s,3H,ArCH3),3.37(s,2H,NCH2Ph),2.51(m,8H,piperazine-H),2.37(s,3H,ArCH3),2.24(s,6H,NCH3+ArCH3)ppm,HPLC：97.70%.
实施例162
化合物162的制备
5-((5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-N-(2-甲基-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-2-甲酰胺(162)制备
采用相似的路线方法制得162（2mg,13%）LC-MS(ESI)m/z:[M+H]+=512.3。
实施例163
化合物163的制备
4-((5-甲基-4-(2-吡啶基)嘧啶-2-基)氨基)-N-(2-甲基-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)苯甲酰胺(163)制备
采用相似的路线方法制得163（23mg,72%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=508.3。1H-NMR(400M,CDCl3)δ8.75(d,1H,ArH),8.43(s,1H,CONH),8.00(m,1H,ArH),7.95(s,1H,NH),7.89(m,3H,ArH),7.83(d,2H,ArH),7.64(s,1H,ArH),7.41(m,2H,ArH),7.19(d,1H,ArH),7.08(d,1H,ArH),3.55(s,2H,NCH2Ph),2.60(m,8H,piperazine-H),2.48(s,3H,ArCH3),2.39(s,3H,NCH3),2.33(s,3H,ArCH3)ppm,HPLC：98%.
实施例164
化合物164的制备
4-((5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-N-(2-甲基-5-(吗啉-4-甲酰基)苯基)苯甲酰胺(164)制备
采用制备41和22相关实验方法可制备得到164（43mg，42%），MS(ESI)m/z:[M+H]+=512.3。1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ9.81(s,1H,CONH),9.77(s,1H,NH),8.41(d,2H,ArH),8.13(s,1H,ArH),7.97(s,4H,ArH),7.45(s,1H,ArH),7.36(d,1H,ArH),7.22(d,1H,ArH),3.97(s,3H,ArCH3),3.62(m,8H,morpholine-H),3.38(s,2H,NCH2Ph),2.35(s,3H,ArCH3),2.30(s,3H,ArCH3)ppm,HPLC：99.88%.
实施例165
化合物165的制备
4-((5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-N-(2-甲基-5-(甲基哌嗪-4-甲酰基)苯基)苯甲酰胺(165)制备
采用制备164的方法可制备得到165（2mg，4%），LC-MS(ESI)m/z:[M+H]+=525.3。
实施例166
化合物166的制备
N-(2-(二乙基氨基)乙基)-4-甲基-3-(4-((5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺基)苯甲酰胺(166)制备
采用制备164的方法可制备得到166（5mg，42%），LC-MS(ESI)m/z:[M+H]+=541.3。
实施例167
化合物167的制备
4-((5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-N-(2-甲基-5-(2-吗啉乙氧基)苯基)苯甲酰胺（167）制备
采用制备25的方法可制备得到167（68mg，55%），MS(ESI)m/z:[M+H]+=528.3。1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ9.78(s,1H,CONH),9.60(s,1H,NH),8.40(d,2H,ArH),8.12(s,1H,ArH),7.95(s,4H,ArH),7.16(d,1H,ArH),7.02(d,1H,ArH),6.76(dd,1H,ArH),4.07(m,2H,OCH2),3.97(s,3H,ArCH3),3.59(m,4H,morpholine-H),3.37(s,2H,NCH2Ph),2.73(m,2H,NCH2),2.56(m,4H,morpholine-H),2.34(s,3H,ArCH3),2.17(s,3H,ArCH3)ppm,HPLC：96.75%.
实施例168
化合物168的制备
4-((5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基)苯甲酰胺(168)制备
采用化合物41和42的合成方法可制备得到得168（3mg，53%）。LC-MS(ESI)m/z:[M+H]+=497.3.
实施例169
化合物169的制备
4-((5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺(169)制备
采用化合物168的合成步骤可制备得到得169（2mg，17%）。LC-MS(ESI)m/z:[M+H]+=498.3.
实施例170
化合物170的制备
4-((5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-N-(4-(吗啉基甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺(170)制备
采用化合物169的合成步骤可制备得到得170（12mg，17%）。LC-MS(ESI)m/z:[M+H]+=484.3.
实施例171
化合物171的制备
N-(2-氟-5-(羟甲基)苯基)-4-((5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺(171-a)制备
采用相类似的合成步骤可制备得到得171-a（43mg，26%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=433.2.
N-(5-(氯甲基)-2-氟苯基)-4-((5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺(171-b)制备
采用相类似的合成步骤可制备得到得171-b（36mg，83%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=451.2.
4-((5-甲基-4-(1-甲基-1H-4-吡唑基)嘧啶-2-基)氨基)-N-(2-氟-5-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基)苯甲酰胺(171)制备
采用相类似的合成步骤可制备得到得171（22mg，65%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=515.3.1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ9.87(s,1H,CONH),9.80(s,1H,NH),8.40(d,2H,ArH),8.12(s,1H,ArH),7.95(s,4H,ArH),7.56(d,1H,ArH),7.25(m,1H,ArH),7.17(m,1H,ArH),3.96(s,3H,ArCH3),3.58(s,4H,morpholine-H),3.46(s,2H,NCH2Ph),2.37(s,4H,morpholine-H),2.34(s,3H,ArCH3)ppm,HPLC：97%.
实施例172
化合物172的制备
4-((5-甲基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-2-基)氨基)-N-(2-甲基-5-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)苯基)苯甲酰胺（172）制备
采用制备化合物25相类似的方法可制得化合物172。LC-MS(ESI)m/z:[M+H]+＝606.3.
实施例173
化合物173的制备
4-((5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)N-(2-甲基-5-吗啉基苯基)苯甲酰胺(173)制备
采用化合物18的相类似的合成步骤可制备得到得173（6mg）。LC-MS(ESI)m/z:[M+H]+=484.3.
实施例174
化合物174的制备
4-((5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-N-(2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)苯甲酰胺(174)制备
采用相类似的合成可制备得到得174（3mg）。LC-MS(ESI)m/z:[M+H]+=497.3.
实施例175
化合物175的制备
2-氯-6-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶（175-a）制备
采用相似的偶联方法得黄色固体175-a（690mg，66%），MS(ESI)m/z:[M+H]+=209.1。1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ8.50(s,1H,ArH),8.14(s,1H,ArH),7.67(s,1H,ArH),3.90(s,3H,ArCH3),2.44(s,3H,ArCH3)ppm。
4-((6-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸甲酯（175-b）制备
采用相似的偶联法制得黄色固体175-b（692mg，65%），MS(ESI)m/z:[M+H]+=324.2。1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ9.98(s,1H,NH),8.43(s,1H,ArH),8.12(s,1H,ArH),8.02(d,2H,ArH),7.93(d,2H,ArH),7.11(s,1H,ArH),3.96(s,3H,ArCH3),3.81(s,3H,OCH3),2.38(s,3H,ArCH3)ppm。
4-((6-甲基-4–(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸（175-c）制备
采用相似的水解方法制得黄色固体175-c（650mg，99%），MS(ESI)m/z:[M+H]+=310.1。1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ10.05(s,1H,NH),8.46(s,1H,ArH),8.14(s,1H,ArH),7.94(dd,4H,ArH),7.15(s,1H,ArH),3.94(s,3H,ArCH3),2.40(s,3H,ArCH3)ppm。
N-(5-(羟甲基)-2-甲基苯基)-4-((6-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺（175-d）制备
采用相似的缩合法制得黄色固体175-d（510mg，57%），MS(ESI)m/z:[M+H]+=429.2。1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ9.83(s,1H,CONH),9.66(s,1H,NH),8.41(s,1H,ArH),8.11(s,1H,ArH),8.01(dd,4H,ArH),7.30(s,1H,ArH),7.21(d,1H,ArH),7.10(d,1H,ArH),7.09(s,1H,ArH),5.18(t,1H,OH),4.48(d,2H,ArCH2O),3.93(s,3H,ArCH3),2.38(s,3H,ArCH3),2.21(s,3H,ArCH3)ppm。
N-(5-(氯甲基)-2-甲基苯基)-4-((6-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺（175-e）制备
采用二氯亚砜氯代得白色固体175-e（500mg，95%），MS(ESI)m/z:[M+H]+=447.2。1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ9.87(s,1H,CONH),9.73(s,1H,NH),8.42(s,1H,ArH),8.12(s,1H,ArH),8.01(dd,4H,ArH),7.45(s,1H,ArH),7.29(d,1H,ArH),7.23(d,1H,ArH),7.10(s,1H,ArH),4.76(s,2H,ArCH2Cl),3.93(s,3H,ArCH3),2.39(s,3H,ArCH3),2.24(s,3H,ArCH3)ppm。
N-(2-甲基-5-((4-甲基-1-哌嗪基)甲基)苯基)-4-((4-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺（175）制备
采用相似的方法得白色固体175（90mg，79%），MS(ESI)m/z:[M+H]+=511.3。1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ9.85(s,1H,CONH),9.68(s,1H,NH),8.42(s,1H,ArH),8.11(s,1H,ArH),8.01(dd,4H,ArH),7.30(s,1H,ArH),7.22(d,1H,ArH),7.09(d,2H,ArH),3.93(s,3H,ArCH3),3.57(s,2H,ArCH2N),3.43(s,3H,NCH3),2.37(s,8H,piperazine-H),2.21(s,3H,ArCH3),2.17(s,3H,ArCH3)ppm。HPLC：97.7%。
实施例176
化合物176的制备
N-(5-(4-(环丙基甲基)哌嗪-1-甲酰基)-2-甲基苯基)-4-((5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺(176)制备
采用制备164的方法可制备得到176（7.5mg，72%），LC-MS(ESI)m/z:[M+H]+=565.3。
实施例177
化合物177的制备
N-(5-(7-氮杂双环[2.2.1]庚-7-基甲基)-2-甲基苯基)-4-((5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺(177)制备
采用化合物41的方法制备得到化合物177（4mg）。LC-MS(ESI)m/z:[M+H]+=508.3。
实施例178
化合物178的制备
N-(5-((八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)甲基)-2-甲基苯基)-4-((5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺(178)制备
采用化合物41的方法制备得到化合物178（7mg）。LC-MS(ESI)m/z:[M+H]+=537.3。
实施例179
化合物179的制备
N-(5-(2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基甲基)-2-甲基苯基)-4-((5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺(178)制备
采用化合物41的方法制备得到化合物178（3mg）。LC-MS(ESI)m/z:[M+H]+=509.3。
实施例180
化合物180的制备
2-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶（180-a）制备
采用相似的偶联方法制备黄色固体180-a（980mg，102%），MS(ESI)m/z:[M+H]+=194.1。1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ8.50(s,1H,ArH),8.32(d,1H,ArH),8.14(s,1H,ArH),7.73(s,1H,ArH),7.60(d,1H,ArH),3.88(s,3H,ArCH3)ppm。
4-((4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)氨基)苯甲酸甲酯（180-b）制备
采用偶联法得到黄色固体180-b（740mg，47%），，MS(ESI)m/z:[M+H]+=309.2。1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ9.98(s,1H,NH),8.43(s,1H,ArH),8.12(s,1H,ArH),8.02(d,2H,ArH),7.93(d,2H,ArH),7.11(s,1H,ArH),3.96(s,3H,ArCH3),3.81(s,3H,OCH3)。
4-((4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)氨基)苯甲酸（180-c）制备
经水解反应得到黄色固体180-c（700mg，99%），MS(ESI)m/z:[M+H]+=295.1。1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ8.50(s,1H,NH),8.15(d,1H,ArH),8.13(s,1H,ArH),7.97(d,2H,ArH),7.60(d,2H,ArH),7.33(s,1H,ArH),7.31(d,1H,ArH),3.91(s,3H,ArCH3)ppm。
N-(5-(羟甲基)-2-甲基苯基)-4-((4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)氨基)苯甲酰胺（180-d）制备
采用相似的缩合法得黄色固体180-d（540mg，55%），MS(ESI)m/z:[M+H]+=414.2。1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ9.63(s,1H,CONH),9.42(s,1H,NH),8.26(s,1H,ArH),8.18(d,1H,ArH),7.92(d,3H,ArH),7.82(d,2H,ArH),7.30(s,1H,ArH),7.21(d,1H,ArH),7.10(s,1H,ArH),7.04(d,1H,ArH),7.01(s,1H,ArH),5.19(t,1H,OH),4.48(d,2H,ArCH2O),3.90(s,3H,ArCH3),2.21(s,3H,ArCH3)ppm。
N-(5-(氯甲基)-2-甲基苯基)-4-((4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)氨基)苯甲酰胺（180-e）制备
采用二氯亚砜氯代得白色固体180-e（535mg，96%），MS(ESI)m/z:[M+H]+=432.2。1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ9.69(s,1H,CONH),9.45(s,1H,NH),8.26(s,1H,ArH),8.18(d,1H,ArH),7.93(d,3H,ArH),7.83(d,2H,ArH),7.44(d,1H,ArH),7.28(d,1H,ArH),7.23(d,1H,ArH),7.04(d,2H,ArH),4.76(s,2H,ArCH2Cl),3.90(s,3H,ArCH3),2.24(s,3H,ArCH3)ppm。
4-((4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)氨基)-N-(2-甲基-5-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基)苯基)苯甲酰胺（180）制备
采用相似的方法得白色固体180（85mg，74%），MS(ESI)m/z:[M+H]+=496.3。1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ9.64(s,1H,CONH),9.46(s,1H,NH),8.26(s,1H,ArH),8.18(d,1H,ArH),7.92(d,3H,ArH),7.84(d,2H,ArH),7.29(s,1H,ArH),7.22(d,1H,ArH),7.08(d,1H,ArH),7.04(d,2H,ArH),3.90(s,3H,ArCH3),3.46(s,2H,ArCH2N),3.40(s,4H,piperadine-H),2.45(s,4H,piperadine-H),2.37(s,3H,NCH3),2.21(s,3H,ArCH3)ppm.HPLC:99.4%。
实施例181
化合物181的制备
4-((4-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-N-(2-乙基-5-(吗啉基甲基)苯基)苯甲酰胺(181)制备
采用相似的制备化合物145的方法制得181（27mg，76%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=512.3。δ9.77(s,1H,CONH),9.67(s,1H,NH),8.42(s,1H,ArH),8.37(s,1H,ArH),8.14(s,1H,ArH),7.95(s,4H,ArH),7.29(s,1H,ArH),7.22(d,1H,ArH),7.10(d,1H,ArH),4.27(m,2H,ArCH2),3.57(s,4H,morpholine-H),3.36(s,2H,PhCH2N),2.35(m,7H,morpholine-4H+ArCH3),2.21(s,3H,ArCH3),1.44(t,3H,CH3)ppm,HPLC：97.03%.
实施例182
化合物182的制备
6-((5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-N-(2-甲基-5-(吗啉基甲基)苯基)吡啶-3-甲酰胺(182)制备
采用相似的路线方法制得182（23mg,41%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=499.3。1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ10.02(s,1H,CONH),9.88(s,1H,NH),8.88(s,1H,ArH),8.48(m,3H,ArH),8.37(d,1H,ArH),8.15(s,1H,ArH),7.29(s,1H,ArH),7.24(d,1H,ArH),7.12(d,1H,ArH),3.97(s,3H,ArCH3),3.57(m,4H,morpholine-H),3.44(s,2H,NCH2Ph),2.36(m,7H,morpholine-4H+ArCH3),2.22(s,3H,ArCH3)ppm,HPLC：94.36%.
实施例183
化合物183的制备
4-((5-甲基-4-(2-吡啶基)嘧啶-2-基)氨基)-N-(2-甲基-5-(吗啉基甲基)苯基)苯甲酰胺(183)制备
采用相似的路线方法制得183（33mg,65%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=508.3。1H-NMR(400M,CDCl3)δ8.75(d,1H,ArH),8.44(s,1H,CONH),8.00(m,1H,ArH),7.95(s,1H,NH),7.92(m,3H,ArH),7.83(d,2H,ArH),7.63(s,1H,ArH),7.41(m,2H,ArH),7.19(d,1H,ArH),7.09(d,1H,ArH),3.72(m,4H,morpholine-H),3.50(s,2H,NCH2Ph),2.48(s,7H,morpholine-4H+ArCH3),2.33(s,3H,ArCH3)ppm,HPLC:97%.
实施例184
化合物184的制备
N-(2-甲基-5-(吗啉基甲基)苯基)-4-((4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺(184)制备
采用相似的路线方法制得184（20mg,44%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=481.2。1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ10.16(s,1H,CONH),9.73(s,1H,NH),9.39(d,1H,ArH),8.76(dd,1H,ArH),8.70(d,1H,ArH),8.56(d,1H,ArH),7.98(s,4H,ArH),7.64(m,2H,ArH),7.29(s,1H,ArH),7.23(d,1H,ArH),7.10(d,1H,ArH),3.57(m,4H,morpholine-H),3.44(s,2H,NCH2Ph),2.36(s,4H,morpholine-H),2.22(s,3H,ArCH3)ppm,HPLC:98.3%.
实施例185
化合物185的制备
N-(2-甲基-5-(吗啉基甲基)苯基)-5-((4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基)氨基)-2-吡啶甲酰胺(185)制备
参照化合物162的合成路线方法制得185（30mg,68%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=481.2。1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ10.47(s,1H,CONH),10.12(s,1H,NH),9.39(s,1H,ArH),9.13(d,1H,ArH),8.78(d,1H,ArH),8.75(d,1H,ArH),8.58(m,2H,ArH),8.17(d,1H,ArH),7.86(s,1H,ArH),7.69(d,1H,ArH),7.65(m,1H,ArH),7.23(d,1H,ArH),7.05(d,1H,ArH),3.58(m,4H,morpholine-H),3.45(s,2H,NCH2Ph),2.37(s,4H,morpholine-H),2.31(s,3H,ArCH3)ppm,HPLC:99.66%.
实施例186
化合物186的制备
N-(2-甲基-5-(吗啉基甲基)苯基)-6-((4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基)氨基)-3-吡啶甲酰胺(185)制备
参照化合物182的合成路线方法制得186（27mg,45%）。MS(ESI)m/z:[M+H]+=481.2。
实施例187
化合物生物活性筛选试验：（Hedgehog信号传导通路Gli-luciferase报道基因试验）
检验本发明提供的化合物对于Hedgehog通路抑制水平，通过Hedgehog信号传导通路的Gli-luciferase报道基因试验来评价。Hedgehog蛋白结合于膜受体蛋白PTCH后激活Hedgehog通路，活化转录因子Gli-1从而诱导一系列Hedgehog通路基因表达。通过构建Gli-1Reporter-NIH3T3稳定转染细胞株，其包含8×Gli-1响应的萤火虫荧光蛋白报告基因。通过荧光蛋白的表达强弱用于检测该类化合物对Hedgehog通路活性的抑制程度。
实验步骤：
收集对数期生长的Gli Reporter-NIH3T3细胞，以2×104/孔接种于96孔板中，37°CO2培养箱孵育培养过夜。第二天，待细胞生长铺满96孔板后轻柔去除细胞培养液。配置含0.5%FBS、0.7μg/mL SonicHedgehog激动剂的培养基。阳性化合物以上述培养基配置，以300nM开始，三倍梯度稀释，设8个梯度浓度组，DMSO为0.1%。设一组含SHH，不含药物为阳性对照；设一组不含SHH，不含药物做阴性对照。继续培养于37CO2培养箱培养48h。使用Reporter Assay检测试剂盒检测Luciferase荧光。
数据处理
相对荧光倍数=SHH刺激组荧光值/非SHH刺激组荧光值
结果及计算：
化合物的浓度和相对荧光倍数通过Prism5.0（GraphPad的软件）统计分析，基于此计算化合物的IC50值（达到抑制率最大值的50%所需的化合物的浓度）。IC50值越低，表示待测化合物活性越高。以GDC-0449为内标化合物，多次测试的化合物IC50取其平均值。
下表1表示根据上述程序采用Gli-luciferase reporter测得的具体化合物抑制hedgehog通路信号传导的平均IC50值(nM)。
A表示IC50<20nM；B表示IC50范围20-100nM；C表示IC50范围100-500nM；D表示IC50>500nM；-表示未测试。
给出以上优选地实施方案以解释说明本发明的范围和实质。本文所提供的描述使得其他实施方案和实施例对于本领域的技术人员来说是显而易见的。这些其他实施方案和实施例也在本发明的考虑范围内。因此，本发明仅受所附权利要求的限制。
Claims (22)
1.式（I）所示的化合物或其药学上可接受的盐，
其中：
X和Y各自独立为N或CH，且X和Y中至少有一个为N；
Z1和Z2各自独立为N或CH,且Z1和Z2中至少有一个为CH；
R1为氢、烷基或卤代烷基；
R2和R3各自独立的为氢、卤素、C1-C10烷基、C3-C10环烷基或C1-C10卤代烷基；
R4为C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C6-C10芳基或C2-C10杂芳基，其任选地被0或1个以上的R7基团所取代；
R5为氢、卤素、氨基、C1-C10烷基、C3-C10环烷基或C3-C10杂环烷基，其任选地被0或1个以上的C1-C10烷基取代；
R6为氢、-CONHR8、-NHCOR8、R8或者-CONR10aR10b；
或者R5、R6与含Z1、Z2的环一起形成苯并噻吩、苯并呋喃、苯并咪唑、喹啉、吲唑、吲哚或吲哚酮；
R7为氢、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、烷氨基、烷基烷基氨基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
R8为烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其任选地被0或1个以上的R9基团所取代；
R9为氢、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、-(CH2)nNR11aR11b、-(CH2)nOR11a、-(CH2)nCONR11aR11b、-CH2R16、-COR16、R16、-CONH(CH2)pR16、-CO(CH2)pR16、-O(CH2)pR16、羰基、烷基羰基、环烷基羰基、烷氨基、烷基烷基氨基、杂环烷基氨基、芳基或杂芳基，其任选地被0或1个以上下述基团所取代：卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、羰基、C1-C10烷基、卤代C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷氨基、C1-C10烷基C1-C10烷基氨基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷氧基、C3-C10环烷氨基、C3-C10环烷基C3-C10环烷基氨基、C3-C10杂环烷基、C3-C10杂环烷氧基、C3-C10杂环烷氨基、C3-C10杂环烷基C3-C10杂环烷基氨基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、C6-C10芳氨基、C6-C10芳基C6-C10芳基氨基、C5-C10杂芳基、C5-C10杂芳氧基、C5-C10杂芳氨基、C5-C10杂芳基C5-C10杂芳基氨基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C6-C10芳基取代的C1-C10烷基、C6-C10芳基取代的C1-C10烷氧基、C6-C10芳基取代的C1-C10烷氨基、C5-C10杂芳基取代的C1-C10烷基氨基；
当R10a为氢时，R10b为R8；
当R10a不为氢时，R10a、R10b与他们相连的N一起形成3至8元饱和或不饱和的单杂环，或者R10a、R10b与他们相连的N一起形成8至12元饱和或不饱和的双杂或螺杂环；其任选地被0个或1个以上下述基团所取代：烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
R11a和R11b各自独立的为氢、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氨烷基、烷基氨基烷基、烷基烷基氨基烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其任选地被0-3个下述基团所取代：卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、羰基、C1-C10烷基、卤代C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷氨基、C1-C10烷基C1-C10烷基氨基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷氧基、C3-C10环烷氨基、C3-C10环烷基C3-C10环烷基氨基、C3-C10杂环烷基、C3-C10杂环烷氧基、C3-C10杂环烷氨基、C3-C10杂环烷基C3-C10杂环烷基氨基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、C6-C10芳氨基、C6-C10芳基C6-C10芳基氨基、C5-C10杂芳基、C5-C10杂芳氧基、C5-C10杂芳氨基、C5-C10杂芳基C5-C10杂芳基氨基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C6-C10芳基取代的C1-C10烷基、C6-C10芳基取代的C1-C10烷氧基、C6-C10芳基取代的C1-C10烷氨基、C5-C10杂芳基取代的C1-C10烷基氨基；
或者R11a、R11b与他们相连的N一起形成3至8元饱和或不饱和单杂环，或者R11a、R11b与他们相连的N一起形成8至12元饱和或不饱和的双杂或螺杂环，其任选地被0个或1个以上下述基团所取代：烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
R16为取代或非取代的氨基、酰基、杂环烷基、芳基或杂芳基；所述取代基选自烷基、环烷基、羟基、氧代、硫代、杂环烷基、杂环烷基取代的烷基、环烷基取代的烷基、芳基取代的烷基、芳基或杂芳基、环烷基酰基、烷基酰基、羟基烷基酰基中的一种或多种；
m、n或p分别独立地为0、1、2、3或4。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，，其中
X和Y各自独立为N或CH，且X和Y中至少有一个为N；
Z1和Z2各自独立为N或CH，且Z1和Z2中至少有一个为CH；
R1为氢或C1-C6烷基；
R2和R3各自独立的是氢、氟、氯、C1-C6烷基、C3-C6环烷基或C1-C3卤代烷基。
3.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，，其中
X和Y各自独立为N；
Z1和Z2各自独立为CH；
R1为氢、甲基、乙基、丙基或异丙基；
R2和R3各自独立的为氢、氟、氯、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环戊基或环己基。
4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，，其中
R4为C1-C6烷基、C3-C6环烷基、苯基、吡啶基、吡唑基、呋喃基、咪唑基、噻吩基、三氮唑基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吲哚基、萘基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并咪唑基或苯并噁唑基；其任选地被0或1个以上的R7基团所取代；
R7为氢、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、氨基、C1-C6烷氨基、C1-C6烷基C1-C6烷基氨基、C3-C6环烷基、苯基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡啶基、吡唑基、呋喃基、咪唑基、噻吩基、三氮唑基、吡咯基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吲哚基、萘基、喹啉基、异喹啉基、二氢喹啉基、苯并呋喃基、苯并咪唑基或苯并噁唑基。
5.根据权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐，，其中
R4为取代或非取代的C1-3烷基、C3-6环烷基、苯基、吡啶基、吡唑基、呋喃基、咪唑基、噻吩基、三氮唑基、吡咯基或萘基；其任选地被0或1个以上的R7基团所取代；
R7为氟、氯、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、三氟甲氧基、苯基、萘基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、噻吩基或吡咯基。
6.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R5为氢、氟或氯，或者R5、R6和含Z1、Z2的环一起构成吲唑或吲哚酮；
m为0或1。
7.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R6为-CONHR8、-NHCOR8，或者取代或非取代的吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三氮唑基、四氮唑基、吡咯烷羰基、吗啉羰基、哌啶羰基、吡咯羰基、吡唑羰基、咪唑羰基、三氮唑羰基、四氮唑羰基、苯并哌啶羰基、噻吩并哌啶羰基、苯并四氢吡咯羰基、噻吩并四氢吡咯羰基、吡咯并四氢吡咯羰基、呋喃并四氢吡咯羰基、吡咯并哌啶羰基、呋喃并哌啶羰基、苯并哌嗪羰基、噻吩并哌嗪羰基、吡咯并哌嗪羰基、呋喃并哌嗪羰基、八氢环戊烷并吡咯羰基、八氢吡咯并吡咯羰基、2-氧杂-6-氮杂-螺[3,3]庚烷羰基或2-氧杂-6-氮杂-螺[3,5]壬烷羰基；所述取代基选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基、羟基、氧代、硫代、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三氮唑基、四氮唑基、苯基、萘基、呋喃基、噻吩基噁唑基、异噁唑基、噻唑基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基或C2-C6酰基中的一种或几种。
8.根据权利要求7所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R6为-CONHR8，或者取代或非取代的苯甲酰胺基、吗啉基或哌啶羰基，所述取代基选自C1-C3烷基、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基或三氮唑基中的一种或几种。
9.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R8为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、叔戊基、新戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、苯基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吲哚基、萘基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并咪唑基或苯并噁唑基；其任选地被0或1个以上的R9基团所取代。
10.根据权利要求9所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R8为异丙基、环已基、苯基、吡啶基、哌啶基或四氢异喹啉基，其任选地被0或1个以上的R9所取代。
11.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R9为-(CH2)nNR11aR11b、-(CH2)nOR11a、-(CH2)nCONR11aR11b、-CH2R16、-COR16、R16、-CONH(CH2)pR16、-CO(CH2)pR16、-O(CH2)pR16、氢、氟、氯、溴、羟基、巯基、氰基、硝基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷氨基、C1-C6烷基C1-C6烷基氨基、吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌啶基、哌嗪基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、苯基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、三唑、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吲哚基、萘基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基；羰基、氨基甲酰基、甲酰基、C1-C4烷基羰基或C3-C6环烷基羰基；其任选地被0或1个以上下述基团所取代：卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、羰基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氨基、C1-C6烷基C1-C6烷基氨基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷氧基、C3-C10环烷氨基、C3-C10环烷基C3-C10环烷基氨基、C3-C10杂环烷基、C3-C10杂环烷氧基、C3-C10杂环烷氨基、C3-C10杂环烷基C3-C10杂环烷基氨基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、C6-C10芳氨基、C6-C10芳基C6-C10芳基氨基、C5-C10杂芳基、C5-C10杂芳氧基、C5-C10杂芳氨基、C5-C10杂芳基C5-C10杂芳基氨基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C6-C10芳基取代的C1-C6烷基、C6-C10芳基取代的C1-C6烷氧基、C6-C10芳基取代的C1-C6烷氨基、C5-C10杂芳基取代的C1-C6烷基氨基；
n为0或1；
p为1、2或3。
12.根据权利要求11所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R9为-CH2NR11aR11b、-OR11a、-CONR11aR11b、-CH2R16、-COR16、R16、-CONH(CH2)pR16、-CO(CH2)pR16、-O(CH2)pR16、氢、C1-C3烷基、羰基、羟基乙酰基、氨基甲酰基、吡唑基、甲基吡唑基、四氢喹啉基；其任选地被0或1个以上下述基团所取代：卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、羰基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氨基、C1-C6烷基C1-C6烷基氨基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷氧基、C3-C10环烷氨基、C3-C10环烷基C3-C10环烷基氨基、C3-C10杂环烷基、C3-C10杂环烷氧基、C3-C10杂环烷氨基、C3-C10杂环烷基C3-C10杂环烷基氨基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、C6-C10芳氨基、C6-C10芳基C6-C10芳基氨基、C5-C10杂芳基、C5-C10杂芳氧基、C5-C10杂芳氨基、C5-C10杂芳基C5-C10杂芳基氨基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C6-C10芳基取代的C1-C6烷基、C6-C10芳基取代的C1-C6烷氧基、C6-C10芳基取代的C1-C6烷氨基、C5-C10杂芳基取代的C1-C6烷基氨基。
13.根据权利要求1或11所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R9为C1-C3烷基、-CH2R16、-COR16、-R16、-CH2NR11aR11b、-CONH(CH2)pR16、-CO(CH2)pR16或-O(CH2)pR16。
14.根据权利要求1或11所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R11a和R11b各自独立的为氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、氨C2-C6烷基、甲氨C2-C6烷基、乙氨C2-C6烷基、丙氨C2-C6烷基、异丙氨C2-C6烷基、丁氨C2-C6烷基、异丁氨C2-C6烷基、仲丁氨C2-C6烷基、叔丁氨C2-C6烷基、戊氨C2-C6烷基、异戊氨C2-C6烷基、叔戊氨C2-C6烷基、新戊氨C2-C6烷基、己氨C2-C6烷基；二甲氨C2-C6烷基、二乙胺C2-C6烷基、二丙胺C2-C6烷基、二异丙胺C2-C6烷基、二丁胺C2-C6烷基、二异丁氨C2-C6烷基、二仲丁氨C2-C6烷基、二叔丁氨C2-C6烷基、二戊氨C2-C6烷基、二异戊氨C2-C6烷基、二叔戊氨C2-C6烷基、二新戊氨C2-C6烷基、二己氨C2-C6烷基、二环己胺C2-C6烷基；甲基乙基氨C2-C6烷基、甲基丙基氨C2-C6烷基、甲基丁基氨C2-C6烷基、甲基异丙胺C2-C6烷基、甲基异丁氨C2-C6烷基、苯甲基、苯乙基、苯丙基、苯丁基；呋喃甲基、噻吩甲基、吡咯甲基、吡啶甲基、嘧啶甲基、吡唑甲基、咪唑甲基、噁唑甲基、异噁唑甲基、噻唑甲基、三唑甲基、哒嗪甲基、吡嗪甲基、吲哚甲基、萘甲基、喹啉甲基、异喹啉甲基、苯并呋喃甲基、苯并咪唑甲基、苯并噁唑甲基、苯基、C1-C4烷基取代苯基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、三氮唑、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吲哚基、萘基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、羰基、氨基甲酰基、酯基、吗啉基、硫代吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌啶酮基、羟基哌啶基、哌啶哌啶基、吗啉哌啶基、哌嗪基、甲基哌嗪基、四氢喹啉基或四氢异喹啉基；
或者R11a、R11b与他们相连的N一起形成吡咯烷、甲基吡咯烷、二甲基吡咯烷、吡咯烷取代的吡咯烷、四氢吡咯甲基吡咯烷、二甲氧基吡咯烷基、吗啉、硫代吗啉、二甲基吗啉、哌啶、哌啶酮、羟基哌啶、甲基哌啶、二甲基哌啶、四甲基哌啶、对哌啶基哌啶、哌啶酮、四甲基哌啶酮、苯并哌啶、噻吩并哌啶、哌嗪、甲基哌嗪、哌嗪酮、乙基哌嗪、苯基哌嗪、苄基哌嗪、环丙基甲酰基哌嗪、吡咯、吡唑、咪唑、三氮唑、四氮唑、苯并四氢吡咯、噻吩并四氢吡咯、吡咯并四氢吡咯、呋喃并四氢吡咯、苯并哌啶、噻吩并哌啶、吡咯并哌啶、呋喃并哌啶、苯并哌嗪、噻吩并哌嗪、吡咯并哌嗪、呋喃并哌嗪、八氢环戊烷并吡咯、八氢吡咯并吡咯、氮杂双环庚烷基、2-氧杂-6-氮杂-螺[3,3]庚烷、2-氧杂-6-氮杂-螺[3,5]壬烷；其任选地被0个或1个以上下述基团所取代：卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、苯基、苯甲基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、三唑、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吲哚基、萘基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并咪唑基或苯并噁唑基。
15.根据权利要求14所述的化合物，其中
R11a和R11b各自独立的为氢、甲基、乙基、羟乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、环戊基、环己基、氨乙基、异丙氨乙基、二甲胺乙基、二甲氨丙基、二乙胺丙基、吗啉乙基、吗啉丙基、哌啶乙基、苯甲基、呋喃甲基、苯基、喹啉基、噻吩并哌啶基、三氮唑或四氢异喹啉基；
或者R11a、R11b与他们相连的N一起形成吡咯烷基、甲基吡咯烷基、四氢吡咯甲基吡咯烷基、吗啉基哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、二甲基吗啉基、哌啶基、哌啶酮基、羟基哌啶基、四甲基哌啶基、对哌啶基哌啶基、四甲基哌啶酮基、苯并哌啶基、噻吩并哌啶基、哌嗪基、甲基哌嗪基、哌嗪酮基、乙基哌嗪基、苯基哌嗪基、苄基哌嗪基、环丙基甲酰基哌嗪基、三氮唑基、苯并哌啶基、噻吩并哌啶基、苯并哌嗪基、八氢环戊烷并吡咯基、八氢吡咯并吡咯基、氮杂双环庚烷基、2-氧杂-6-氮杂-螺[3,3]庚烷基或2-氧杂-6-氮杂-螺[3,5]壬烷基。
16.根据权利要求15所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R11a为甲基、乙基、氢、羟乙基、异丙基或环已基；
R11b为苯甲基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、环戊基、环已基、哌啶基乙基、二甲氨基丙基、羟乙基、异丙氨基乙基、苯基或呋喃甲基；或者
或者R11a、R11b与他们相连的N一起形成氮杂双环庚烷基。
17.根据权利要求1或11所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R16为取代或非取代的吗啉基、哌嗪基、吡唑基、吡咯烷基、哌啶基、三氮唑基、二氢喹啉基、氨基、C1-C6酰基、氮杂双环辛基、六氢吡咯并吡咯烷基、四氢噻吩并吡啶基、氮杂螺壬烷基、氮杂螺庚烷基、十氢吡咯并吡嗪基、二氮杂双环庚基、苯基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吲哚基、萘基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基；所述取代基选自C1-C6烷基、羟基、氧代、硫代、哌啶基、苯基、吡咯烷基、吡咯烷C1-C3烷基、哌啶基C1-C3烷基、C3-C6环烷基取代的C1-C3烷基、苯基C1-C3烷基、C3-C6环烷基取代的C1-C3酰基、羟基C1-C3酰基中的一种或多种。
18.根据权利要求17所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R16为吗啉基、甲基哌嗪基、甲基吡唑基、二甲氨基、吡咯烷基、羟基哌啶基、氧代哌啶基、哌啶基哌啶基、四甲基哌啶、哌啶基、二甲基吗啉基、硫代吗啉基、吡咯烷甲基吡咯烷基、环丙甲酰基哌嗪基、乙基哌嗪基、苯基哌嗪基、四甲基氧代哌啶基、氧代哌嗪基、哌嗪基、三氮唑基、二氢喹啉基、氮杂双环辛基、甲基六氢吡咯并吡咯烷基、四氢噻吩并吡啶基、羟乙酰基、羟乙酰基哌嗪基、羟基哌啶基、氧代氮杂螺壬烷基、氧代氮杂螺庚烷基、二乙基氨基、甲基哌啶基、环丙基甲基哌嗪基、八氢吡咯并吡嗪基或二氮杂双环庚基。
19.化合物或其药学上可接受的盐，其中所述的化合物选自：
20.一种药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的游离形式或可药用盐形式的权利要求1至19中任意一项所定义的化合物作为活性成分；一种或多种药用载体物质和/或稀释剂。
21.权利要求1至19中任何一项所述的化合物、权利要求20中的药物组合物在制备用于抑制hedgehog信号通路活性的药物，特别是抗癌症药物中的应用。
22.根据权利要求权利要求21所述的应用，其中所述的癌症选自基底细胞癌、成神经管细胞癌、髓母细胞癌、胰腺癌、前列腺癌、肝癌、结肠癌、小细胞肺癌、乳腺癌、横纹肌肉瘤、食道癌、胃癌、胆道癌、多发性骨髓瘤、白血病、脊膜瘤、恶性胶质瘤或黑色素瘤。
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