CN107903208A - 一类联芳吡啶类去泛素化酶抑制剂、其制备方法及应用 - Google Patents

一类联芳吡啶类去泛素化酶抑制剂、其制备方法及应用 Download PDF

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Abstract

本发明设计并合成了一类联芳吡啶类去泛素化酶抑制剂，具有通式(Ⅰ)结构：

Description

一类联芳吡啶类去泛素化酶抑制剂、其制备方法及应用
技术领域
本发明涉及药物领域，具体地，本发明涉及一类新的联芳吡啶类去泛素化酶抑制剂、其制备方法和应用，以及所述化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
背景技术
恶性肿瘤是目前严重危害人类健康的重大疾病之一。肿瘤的防治已成为世界范围内广泛重视的课题，抗肿瘤药物的研制与开发也具有极其迫切的需要。各种肿瘤的发病率和死亡率持续攀升，肿瘤的治疗面临着极大的挑战(CA-Cancer.J.Clin.2016,66,115-132)。居高不下的肿瘤发病率和死亡率，也为肿瘤治疗药物提供了广阔的市场空间，2014年全球的抗肿瘤药物市场规模已经达到了600亿美元。因此，寻找肿瘤治疗的新药物靶点，并开发具有新型、高效、毒副作用小的治疗药物迫在眉睫。
泛素(ubiquitin,Ub)是一类存在于真核生物中高度保守的小分子多肽，含有76个氨基酸，其介导的泛素-蛋白酶体系统(Ubiquitin-proteasome system,UPS)是细胞内蛋白质降解的重要调节系统，参与了细胞周期调控、免疫应答、信号传递和DNA修复等重要的生命活动。该过程是一个可逆过程，而去泛素化酶(Deubiquitinase,DUBs)的存在保证了UPS及其相关生理过程的动态平衡，DUBs能够特异性的切断在泛素C末端与靶蛋白间形成的异肽键，使泛素脱离靶蛋白，从而使靶蛋白能够免于被降解、重新定位或者活化等。DUBs能够通过调控细胞周期中许多重要的转录因子以及相关信号通路蛋白(如NF-κB、p53、AKT、Smad以及TGF-β等)，而这类转录因子和信号通路蛋白在肿瘤的发生、发展过程中起到重要的作用，并随着对肿瘤分子机制研究的不断深入，DUBs的抑制和激活已成为抗肿瘤治疗的一个新药物靶点。
DUBs作为抗肿瘤的药物靶点是目前的研究热点，但是以DUBs为靶点的抑制剂由于效能低、多数抑制剂的IC50在微摩尔级别以及特异性不理想等问题，目前临床上还没有被正式批准上市的特异性强的DUBs抑制剂。因此，设计开发高活性、低毒副作用、特异性强的DUBs抑制剂迫在眉睫。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明所要解决的技术问题是：设计并合成了一类全新结构的联芳吡啶类泛素化酶(DUBs)抑制剂，并对该类化合物进行了活性评价以及对肿瘤细胞的增殖抑制活性评价。结果表明，该类化合物具有较好的DUBs抑制活性和细胞增殖抑制活性，作为新型DUBs抑制剂，有望为肿瘤的临床治疗提供新的药物选择。
本发明的目的是提供一种新的联芳吡啶类泛素化酶抑制剂化合物，所述的化合物具有下述通式结构：
其中：
环A选自C5-C7芳基、C5-C7杂芳基；
R1，R2各自独立分别选自H、卤素、芳基、杂环基、芳杂基、芳烷基、烷芳基、C1-C6烷基-D-Ra、卤代的C1-C6烷基-D-Ra，其中，D选自O，S，N(Rb)(Rc)，CON(Rd)，N(Rd)CO，CSN(Rd)，N(Rd)CS或缺失；Ra选自H，C1-C6烷基，芳基，芳烷基，烷芳基，芳杂基，芳杂烷基，卤代的C1-C6烷基或缺失；Rb，Rc，Rd各自独立选自H，OH，C1-C6烷基，N末端保护基，卤代的C1-C6烷基；
R3选自烷基、环烷基、芳基、杂环基、芳杂基、芳烷基，上述基团可以被C1-C6烷氧基、卤素、硝基、氨基、氰基等基团取代；
R4选自卤素、氰基、硝基或者缺失；
L选自或者缺失，其中Re选自H、C1-C6烷基、卤代的C1-C6烷基；
X选自O，N，S，或者是缺失；
Y，Z各自独立选自C、O、S、N。
本发明所述“芳基”为优选具有6至14个、特别是6至10个环碳原子的单环、双环或多环芳族体系，例如苯基、萘基、蒽基、菲基，优选苯基。芳基也可以是多环体系，例如四氢萘基、茚基、茚满基、芴基、联苯基，其中键接侧在芳族体系上。
本发明所述“杂环基”为具有至少一个环的碳环基团，其中至少一个碳原子被杂原子、优选被选自N、O、S、P、B、Si、Se的杂原子所代替并且其为饱和的或部分不饱和。所述杂环基优选含有3至8个环原子、特别是3至6个环原子，并且杂环中一个或更多个、优选1至4个、特别是1、2或3个杂原子，优选选自N、O和S，但是其中两个氧原子不应当直接相邻。杂环通常含有至多4个氮原子，和/或至多2个氧原子和/或至多2个硫原子。例如哌啶基、哌嗪基、吡啶基、吡嗪基、噻唑基、噻吩基、吗啉基、嘧啶基、异恶唑基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、吡咯啉基、咪唑啉基、四氢呋喃，优选吡啶基、吡嗪基、噻唑基、噻吩基、哌啶基和哌嗪基。
本发明所述“烷基”(其本身或作为化学基团的一部分)是直链烃或支链烃，优选具有1至6个碳原子，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1，2-二甲基丙基、1，1-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，2-二甲基丙基、1，3-二甲基丁基、1，4-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基丁基和2-乙基丁基。还优选具有1至4个碳原子的烷基，例如尤其是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
本发明所述“卤素”为氟、氯、溴或碘，特别是氟、氯或溴。
本发明所述“环烷基”(其本身或作为化学基团的一部分)是单环的烃，优选具有3至8个碳原子，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基。还优选具有3、4、5、6或7个碳原子的环烷基，例如尤其是环丙基或环丁基。
本发明所述“杂芳基”指5到12个环原子的不饱和的碳环，其中一个或多个碳被杂原子例如氧、氮、硫等置换。杂芳环可以是单环，也可以是双环，即通过两个环稠合而成。优选地对于5元到7元环而言，具有1至3个、优选1或2个相同或不同的来自上述组的杂原子。根据本发明的杂芳基为，例如吡咯基，呋喃基，噻吩基，噻唑基，吡唑基，咪唑基，恶唑基，噻唑基，异噻唑基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基和吡嗪基。
本发明所述“卤代的C1-C6烷基”为卤素取代的烷基，其优选具有1至9个相同或不同的卤素原子。卤代烷基的实例为三氯甲基、氯代二氟甲基、二氯氟甲基、氯甲基、溴甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、2，2，2-三氯乙基、2-氯-2，2-二氟乙基、五氟乙基和五氟-叔丁基。优选具有1至4个碳原子以及1至9个、优选1至5个相同或不同的选自氟、氯或溴的卤素原子的卤代烷基。特别优选具有1或2个碳原子且具有1至5个相同或不同的选自氟或氯的卤素原子的卤代烷基，例如尤其是二氟甲基、三氟甲基或2，2-二氟乙基。
本发明所述“C1-C6烷氧基”为直链或支链的O-烷基，优选具有1至6个碳原子，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。还优选具有1至4个碳原子的烷氧基。
本发明所述“芳杂基”为被芳基取代的杂环基，也包括稠合芳杂环基，比如优选的是吡啶基、嘧啶基、噻吩基、噻唑基、噻二唑基、吡嗪酮基、噁唑基、呋喃基、吲哚基，苯并咪唑基、苯并噁唑基、咪唑并吡啶基、苯并嗪基、苯并噻嗪基、噁唑并吡啶基、苯并呋喃基、喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并二氮杂卓基、吲哚基和异吲哚基。优选的是吡啶基、噻吩基、噻唑基、呋喃基和嘧啶基。
本发明所述“芳烷基”为被芳基取代的烷基，芳基优选苯基，烷基优选具有1至6个碳原子的烷基，如苯甲基、苯乙基、苯异丙基、苯叔丁基；
本发明所述“烷芳基”为被烷基取代的芳基，烷基优选具有1至6个碳原子的烷基，芳基优选苯基，如甲基苯基、乙基苯基、异丙基苯基、叔丁基苯基、异丁基苯基、戊基苯基；
本发明所述“芳杂烷基”为被芳杂基取代的的烷基，优选具有1至6个碳原子的烷基。
进一步地，环A选自C5-C7的苯基，呋喃基，噻吩基，噻唑基，吡唑基，咪唑基，恶唑基，异噻唑基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基；
R1，R2各自独立分别选自H、卤素、芳基、杂环基、芳杂基、芳烷基、烷芳基、C1-C6烷基-D-Ra，其中，D选自O，N(Rb)(Rc)，CON(Rd)，N(Rd)CO，CSN(Rd)，N(Rd)CS或缺失；Ra选自H，C1-C6烷基，芳基，芳烷基，烷芳基，芳杂基，芳杂烷基或缺失；
R3选自烷基、环烷基、芳基、杂环基、芳烷基，所述R3的基团可以被卤素、硝基、氨基、C1-C6烷氧基取代；
L为或者缺失，其中Re选自H、C1-C6烷基、卤代的C1-C6烷基；
X选自O，N，S，或者是缺失；
Y，Z各自独立选自C、O、S、N。
进一步地，环A选自C5-C6的苯基，噻吩基，噻唑基，恶唑基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基；
R1，R2各自独立分别选自H、卤素、芳基、杂环基、烷芳基、C1-C6烷基-D-Ra，其中，D选自O，CON(Rd)，CSN(Rd)或缺失；Ra选自H，C1-C6烷基，芳基，烷芳基或缺失；Rd各自独立选自H，OH，N末端保护基，C1-C6烷基；
R3选自烷基、环烷基、芳基、杂环基，所述R3的基团可以被卤素、氨基、C1-C6烷氧基取代；
R4为氰基、硝基或者缺失；
L选自或者缺失，其中Re选自H、C1-C6烷基；
X选自O，N，S，或者是缺失；
Y，Z各自独立选自C、S、N。
更进一步地，环A选自苯基、吡嗪基、吡啶基、噻唑基；
R1，R2各自独立分别选自H、卤素、杂芳基、C1-C6烷基-D-Ra；其中，D选自O或缺失；Ra选自H或缺失；
L选自或者缺失，其中Re选自H；
X选自N，S，
优选的，本发明所述的卤素选自氟、氯、溴、碘，优选为氟或氯；
C1-C6烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基；
芳基选自苯基、萘基、蒽基、菲基；
杂环基选自哌啶基、哌嗪基、吡啶基、吡嗪基、噻唑基、噻吩基、吗啉基、嘧啶基、异恶唑基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、吡咯啉基、咪唑啉基、四氢呋喃；
环烷基选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基；
杂芳基选自吡咯基，呋喃基，噻吩基，噻唑基，吡唑基，咪唑基，恶唑基，噻唑基，异噻唑基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基；
芳烷基选自苯甲基、苯乙基、苯异丙基、苯叔丁基；
烷芳基选自甲基苯基、乙基苯基、异丙基苯基、叔丁基苯基、异丁基苯基、戊基苯基。
更具体的，本发明具有通式(Ⅰ)结构的优选化合物为：
化合物Ⅰ-1：N-苯基-2-(5-(2-异丙基苯)吡啶-3-基硫)噻唑-5-甲酰胺
化合物Ⅰ-2：N-(4-氟苯基)-2-(5-(2-异丙基苯)吡啶-3-基硫)噻唑-5-甲酰胺
化合物Ⅰ-3：N-(4-甲氧基)-2-(5-(2-异丙基苯)吡啶-3-基硫)噻唑-5-甲酰胺
化合物Ⅰ-4：N-苄基-2-(5-(2-异丙基苯)吡啶-3-基硫)噻唑-5-甲酰胺
化合物Ⅰ-5：N-(1-甲基哌啶-4-)-2-(5-(2-异丙基苯)吡啶-3-基硫)噻唑-5-甲酰胺
化合物Ⅰ-6：N-(4-甲基哌嗪-1-)-2-(5-(2-异丙基苯)吡啶-3-基硫)噻唑-5-甲酮
化合物Ⅰ-7：N-(4-氟苯基)-2-(5-(2-乙基苯)吡啶-3-基硫)噻唑-5-甲酰胺
化合物Ⅰ-8：N-苄基-2-(5-(2-乙基苯)吡啶-3-基硫)噻唑-5-甲酰胺
化合物Ⅰ-9：N-(4-氟苯基)-2-(5-(2-甲氧基苯)吡啶-3-基硫)噻唑-5-甲酰胺
化合物Ⅰ-10：N-苄基-2-(5-(2-甲氧基苯)吡啶-3-基硫)噻唑-5-甲酰胺
化合物Ⅰ-11：N-(4-氟苯基)-5-(5-(2-异丙基苯)吡啶-3-基硫)-4-硝基噻吩-2-甲酰胺
化合物Ⅰ-12：N-苄基-5-(5-(2-异丙基苯)吡啶-3-基硫)-4-硝基噻吩-2-甲酰胺
化合物Ⅰ-13：N-(1-甲基哌啶-4-)-5-(5-(2-异丙基苯)吡啶-3-基硫)-4-硝基噻吩-2-甲酰胺
化合物Ⅰ-14：N-(4-甲基哌嗪-1-)-5-(5-(2-异丙基苯)吡啶-3-基硫)-4-硝基噻吩-2-)甲酮
化合物Ⅰ-15：N-(4-氟苯基)-5-(5-(2-异丙基苯)吡啶-3-基硫)-4-氰基噻吩-2-甲酰胺
化合物Ⅰ-16：N-苄基-5-(5-(2-异丙基苯)吡啶-3-基硫)-4-氰基噻吩-2-甲酰胺
化合物Ⅰ-17：N-(1-甲基哌啶-4-)-5-(5-(2-异丙基苯)吡啶-3-基硫)-4-氰基噻吩-2-甲酰胺
化合物Ⅰ-18：N-(4-甲基哌嗪-1-)-5-(5-(2-异丙基苯)吡啶-3-基硫)-4-氰基噻吩-2-甲酮
化合物Ⅰ-19：N-(4-氟苯基)-5-(5-(2-异丙基苯)吡啶-3-基硫)噻吩-2-甲酰胺
化合物Ⅰ-20：N-苄基-5-(5-(2-异丙基苯)吡啶-3-基硫)噻吩-2-甲酰胺
化合物Ⅰ-21：N-异丙基-5-(5-(2-吡啶-4-基)苯基)吡啶-3-基氨基)呋喃-2-硫代酰胺
化合物Ⅰ-22：1-(4-氯苯基)-3-(5-(5-(2-乙基苯基)吡啶-3-基氨基)噻吩-2-基)脲
化合物Ⅰ-23：N-异丙基-5-(5-(3-(噻唑-2-基)苯基)吡啶-3-基氨基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
化合物Ⅰ-24：N-(5-(3-乙基苯)吡啶-3-基)-4-(噻唑-2-基硫代氨甲酰基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
化合物Ⅰ-25：5-(5-(3,5-二氯苯基)吡啶-3-基氨基)-N-(吡啶-3-基甲基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
化合物Ⅰ-26：N-环己基-2-(5-(2,4-二氯苯基)吡啶-3-基硫)恶唑-5-甲酰胺
化合物Ⅰ-27：N2-(5-(3,4-二氯苯基)吡啶-3-基)-N4-(吡嗪-2-基)-1H-吡咯-2,4-二甲酰胺
化合物Ⅰ-28：N-(哌啶-4-基)-2-(5-(2-异丁基苯基)吡啶-3-基氧基)噻唑-5-磺酰胺
化合物Ⅰ-29：哌啶-1-基(2-(5-(2-三氟甲基苯基)吡啶-3-基氧)噻唑-5-基)甲酮
化合物Ⅰ-30：N-(4-甲氧基苯)-5-(5-(4-异丙基苯基)吡啶-3-基氧)-4-氰基噻吩-2-硫代酰胺
化合物Ⅰ-31：N-(4-氰基-5-(5-(2,3-二甲氧基苯基)烟酰基)呋喃-2-基)环己基甲酰胺
化合物Ⅰ-32：N-(5-(5-(2,3-二氯苯基)吡啶-3-基氨基)-4-氟噻吩-2-基)-3-苯丙酰胺
化合物Ⅰ-33：N-(2-(5-(吡嗪-2-基)吡啶-3-基氨基)恶唑-5-基)-2-(2-氟苯基)乙酰胺
化合物Ⅰ-34：5-(2-异丙基苯基)-N-(4-(哌啶-4-基)恶唑-2-基)烟酰胺
化合物Ⅰ-35：N-(吡啶-4-基)-2-(5-(噻唑-2-基)吡啶-3-基磺酰基)噻唑-5-甲酰胺.
本发明还提供了制备通式(Ⅰ)及其药学可接受衍生物的方法，通过化合物的三个主要组分，本发明称为化合物的头部(Ⅱ)、中心(Ⅲ)和尾巴(Ⅳ)的反应来制备通式(Ⅰ)化合物，部分通式(Ⅰ)化合物的合成路线如下：
如以上反应式所示，将式中心(Ⅲ)与式尾巴(Ⅳ)在碱和催化剂的存在下，在加热条件下反应，得到的中间体(Ⅴ)，然后脱保护得到中间体(Ⅵ)，再与头部(Ⅱ)在碱存在下反应，最后得到目标化合物(Ⅰ)。
其中：R1，R2各自独立分别选自H、卤素、芳基、杂环基、芳杂基、芳烷基、烷芳基、C1-C6烷基-D-Ra、卤代的C1-C6烷基-D-Ra，其中，D选自O，S，N(Rb)(Rc)，CON(Rd)，N(Rd)CO，CSN(Rd)，N(Rd)CS或缺失；Ra选自H，芳基，芳烷基，烷芳基，芳杂基，芳杂烷基，C1-C6烷基，卤代的C1-C6烷基或缺失；Rb，Rc，Rd各自独立选自H，OH，C1-C6烷基，N末端保护基，卤代的C1-C6烷基；
R3选自烷基、环烷基、芳基、杂环基、芳杂基、芳烷基，上述基团可以被C1-C6烷氧基、卤素、硝基、氨基、氰基等基团取代；
R4选自卤素、氰基、硝基或者缺失；
本发明的另一目的是提供了一种药物组合物，该药物组合以本发明中通式(I)所示结构化合物以及以上任意一种形式的优选化合物、或其多晶型物、立体异构体、前体药物、溶剂合物或可药用的盐作为活性组分，并包含一种或多种可药用的载体。
所述载体包括药学领域的常规稀释剂，赋形剂，填充剂，粘合剂，湿润剂，崩解剂，吸收促进剂，表面活性剂，吸附载体，润滑剂等，必要时还可以加入香味剂，甜味剂等。本发明药物可以制成片剂，粉剂，粒剂，胶囊，口服液及注射用药等多种形式，上述各剂型的药物均可以按照药学领域的常规方法制备。
本发明的药物组合物包括多种药物剂型，如口服、注射、吸入、植入等方式给药，优选注射给药和口服给药方式；本发明的所述组合物的剂型为注射剂、冻干粉针剂、片剂和胶囊或颗粒剂等剂型。
本发明的药物组合物和该组合物的各种制剂可使用常规的药用载体制备。
本发明的另一目的是提供了通式(I)所示结构化合物、以及以上任意一种形式的优选化合物及其药物组合在制备治疗肿瘤等疾病的药物中的应用。
其中，所述的肿瘤为骨髓瘤、淋巴瘤、白血病、巨球蛋白血症等血液肿瘤，以及乳腺癌、肉瘤、肺癌、前列腺癌、结肠癌、直肠癌、肾癌、胰腺癌、成神经细胞瘤、神经胶质瘤、头癌、颈癌、甲状腺癌、肝癌、卵巢癌、外阴癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、睾丸癌、膀胱癌、食管癌、胃癌、鼻咽癌、颊癌、口腔癌、胃肠道间质瘤、皮肤癌等。
实验证明，本发明所合成的联芳吡啶类去泛素化酶抑制剂对去泛素化酶具有较好的抑制活性，如化合物3、化合物5和化合物17的IC50小于10μM，而且对K562细胞、Hep-G2细胞、HCT-116细胞、WSD-DLCL2细胞和A549细胞等肿瘤细胞有较好的体外增殖抑制作用。本发明化合物的合成所需原料易得，路线设计合理，反应条件温和，各步产率高，操作简便，适合工业化生产。
具体实施方式
为了更好的理解本发明的实质，下面用实施例的形式进一步说明本发明，然而本发明的实施例用于说明本发明而非对本发明的限制，根据本发明的实质对本发明进行简单的改进都属于本发明要求保护的范围。
实施例1 3-溴-5-(4-甲氧基苄硫)吡啶
4-甲氧基苄硫醇(32.55g，211.07mmol)溶于500mL二甲基甲酰胺，加入NaH(9.29g，232.18mmol)，20℃反应30min，随即，加入3,5-二溴吡啶(1,50.00g，211.07mmol)，20℃反应16小时，加水100mL终止反应，乙酸乙酯(100mL x 3)萃取，有机层再用水(200mL x 3)洗，无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂，柱层析分离得到48.0g白色固体(化合物2)，收率73％。1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ＝8.38(d,J＝2.1Hz,1H),8.31(d,J＝1.9Hz,1H),7.60(t,J＝2.0Hz,1H),7.13-7.08(m,2H,Ar-H),6.79-6.73(m,2H,Ar-H),4.00(s,2H,CH2),3.71(s,3H,CH3).ESI-MS:m/z＝311[M+H]+.
实施例2 3-(2-异丙基苯)-5-(4-甲氧基苄硫)吡啶
化合物2(15.00g，48.35mmol)，2-异丙基苯硼酸(8.72g，53.19mmol)，Pd(dppf)Cl2(3.54g，4.84mmol)和碳酸钠(10.25g，96.71mmol)加入到二氧六环/水(10/1)150mL中，100℃搅拌反应16小时，反应结束后减压回收溶剂，加水20mL，二氯甲烷(50mL x 3)萃取，无水硫酸钠干燥后，减压回收溶剂，柱层析得到13.6g黄色油状物(化合物3)，产率78％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.52(d,J＝2.2Hz,1H,pyridine-H),8.36(d,J＝1.9Hz,1H,pyridine-H),7.48(t,J＝2.1Hz,1H,pyridine-H),7.42-7.35(m,2H,Ar-H),7.25-7.16(m,2H,Ar-H),7.11-7.02(m,1H,Ar-H),6.81(d,J＝8.6Hz,2H,Ar-H),4.10(s,2H,CH2),3.78(s,3H,CH3),2.86(q,J＝13.7,6.8Hz,1H,CH),1.15(t,J＝10.8Hz,6H,CH3).ESI-MS:m/z＝359.5[M+H]+.
实施例3 3-苄基-5-(4-甲氧基苄硫)吡啶
化合物4的合成：以化合物2和2-乙基苯硼酸为原料，合成及后处理同实施例2。得到11.7g黄色油状物(化合物4)，，产率72％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.52(d,J＝2.1Hz,1H,pyridine-H),8.38(d,J＝1.8Hz,1H,pyridine-H),7.50(t,J＝2.0Hz,1H,pyridine-H),7.39–7.15(m,5H,Ar-H),7.10(d,J＝7.7Hz,1H,Ar-H),6.81(d,J＝8.6Hz,2H,Ar-H),4.11(d,J＝7.4Hz,2H,CH2),3.78(s,3H,CH3),2.50(q,J＝7.5Hz,2H,CH2),1.07(t,J＝7.5Hz,3H,CH3).ESI-MS:m/z＝336.5[M+H]+.
实施例4 3-(2-甲氧基苯)-5-(4-甲氧基苄硫)吡啶
化合物5的合成，以化合物2和2-甲氧基苯硼酸为原料，合成及后处理同实施例2。得到13.5g黄色油状物(化合物5)，产率78％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.58(d,J＝1.8Hz,1H,pyridine-H),8.45(d,J＝2.0Hz,1H,pyridine-H),7.75(t,J＝2.0Hz,1H,pyridine-H),7.37(dd,J＝11.2,4.5Hz,1H,pyridine-H),7.27–7.16(m,3H,Ar-H),7.10–6.96(m,2H,Ar-H),6.86–6.79(m,2H,Ar-H),4.11(d,J＝6.7Hz,2H,CH2),3.81(s,3H,CH3),3.78(s,3H,CH3).ESI-MS:m/z＝338.4[M+H]+.
实施例5 3-巯基-5-(2-异丙基苯)吡啶
化合物3(6.00g，17.17mmol)溶于50mL甲苯，三氯化铝(6.87g，51.51mmol)溶于50mL甲苯，随即加入到上述溶液中，25℃反应3小时，加水500mL终止反应，乙酸乙酯(500mLx 3)萃取，无水硫酸钠干燥后，减压回收溶剂。固体用乙酸乙酯500mL溶解，以饱和碳酸钠水(200mL x 3)洗，用1M盐酸调节pH至2-3，乙酸乙酯(100mL x 3)萃取，无水硫酸钠干燥后，减压回收溶剂，柱层析分离得到3.1g黄色油状物(化合物6)，收率71％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.43(d,J＝2.2Hz,1H,pyridine-H),8.28(d,J＝1.9Hz,1H,pyridine-H),7.48(t,J＝2.1Hz,1H,pyridine-H),7.38–7.29(m,2H,Ar-H),7.21–7.14(m,1H,Ar-H),7.04(dd,J＝10.8,9.9Hz,1H,Ar-H),2.87(q,J＝6.6Hz,1H,CH),1.10(d,J＝6.9Hz,6H,CH3).ESI-MS:m/z＝239.3[M+H]+.
实施例6 3-巯基-5-苄基吡啶
化合物7的合成：以化合物4为原料，合成及后处理同实施例5。得到2.3g黄色油状物(化合物7)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.43(d,J＝2.2Hz,1H,pyridine-H),8.29(d,J＝1.9Hz,1H,pyridine-H),7.50(t,J＝2.1Hz,1H,pyridine-H),7.33–7.23(m,2H,Ar-H),7.21–7.16(m,1H,Ar-H),7.11–7.05(m,1H,Ar-H),2.50(q,J＝7.5Hz,2H,CH2),1.04(t,J＝7.6Hz,3H,CH3).ESI-MS:m/z＝216.3[M+H]+.
实施例7 3-巯基-5-(2-甲氧基苯)吡啶
化合物8的合成：以化合物6为原料，合成及后处理同实施例5。得到1.4g黄色油状物8。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.46(t,J＝7.7Hz,1H,pyridine-H),8.37(dd,J＝9.2,2.2Hz,1H,pyridine-H),7.72(t,J＝2.1Hz,1H,pyridine-H),7.36–7.27(m,1H,Ar-H),7.24–7.18(m,1H,Ar-H),7.05–6.89(m,2H,Ar-H),3.74(d,J＝9.1Hz,3H,CH3).ESI-MS:m/z＝218.1[M+H]+.
实施例8 2-(5-(2-异丙基苯)吡啶-3-硫)噻唑-5-羧酸
化合物6(1.50g，6.54mmol)，2-氯噻唑-5-羧酸甲酯(1.16g，6.54mmol)和碳酸钾(903.96mg，6.54mmol)溶于10mL乙腈，82℃搅拌反应16小时，减压回收溶剂，得到化合物9。
化合物9溶于20mL甲醇/水(10/1)，加入氢氧化钠(523.20mg,13.08mmol)，25℃反应2小时，加水50mL稀释，用甲基叔丁基醚(50mL x 2)萃取，用1M盐酸调节水层pH至2-3，用乙酸乙酯(200mL x 3)萃取，无水硫酸钠干燥后，减压回收溶剂，得到1.3g黄色固体(化合物10)。1H NMR(400MHz,DMSO):δ＝8.95(d,J＝2.0Hz,1H,pyridine-H),8.75(d,J＝1.9Hz,1H,pyridine-H),8.29(s,1H,thiazole-H),8.23(t,J＝2.0Hz,1H,pyridine-H),7.51(dt,J＝14.2,7.7Hz,2H,Ar-H),7.36(td,J＝7.4,1.4Hz,1H,Ar-H),7.29(d,J＝6.6Hz,1H,Ar-H),2.96(dt,J＝13.6,6.7Hz,1H，CH),1.18(d,J＝6.8Hz,6H,CH3).ESI-MS:m/z＝357.5[M+H]+.
实施例9 2-(5-苄基吡啶-3-硫)噻唑-5-羧酸
化合物11的合成：以化合物7和2-氯噻唑-5-羧酸甲酯为原料，合成及后处理同实施例8。
化合物12的合成：以化合物11为原料，合成及后处理同实施例8。得到3.5g黄色固体12。1H NMR(400MHz,DMSO):δ＝8.89(d,J＝2.1Hz,1H,pyridine-H),8.72(d,J＝2.0Hz,1H,thiazole-H),8.23(dd,J＝4.7,2.6Hz,2H,pyridine-H),7.42–7.37(m,2H,Ar-H),7.35–7.29(m,1H,Ar-H),7.27(d,J＝7.2Hz,1H,Ar-H),2.58(q,J＝7.5Hz,2H,CH),1.02(t,J＝7.5Hz,3H,CH3).ESI-MS:m/z＝343.1[M+H]+.
实施例10 2-(5-(2-甲氧基苯)吡啶-3-硫)噻唑-5-羧酸
化合物13的合成：以化合物8和2-氯噻唑-5-羧酸甲酯为原料，合成及后处理同实施例8。
化合物14的合成：以化合物13为原料，合成及后处理同实施例8。得到1.4g黄色固体14。1H NMR(400MHz,DMSO):δ＝8.86(d,J＝2.0Hz,1H,pyridine-H),8.81(t,J＝4.1Hz,1H,pyridine-H),8.33(t,J＝2.1Hz,1H,thiazole-H),8.24(d,J＝7.8Hz,1H,pyridine-H),7.48–7.41(m,2H,Ar-H),7.21–7.14(m,1H,Ar-H),7.13–7.05(m,1H,Ar-H),3.80(s,3H,CH3).ESI-MS:m/z＝345.1[M+H]+.
实施例11 2-氯-3-硝基噻吩-5-羧酸甲酯
2-氯噻吩-5-甲酸(化合物15,90.00g，553.54mmol)溶于500mL盐酸/甲醇溶液，60℃反应16小时，减压回收溶剂，加入500mL乙酸乙酯溶解，饱和碳酸钠水洗至pH至8-9，无水硫酸钠干燥后，减压回收溶剂，得到92.0g黄色油状物(化合物16)，收率94.1％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.58(d,J＝4.0Hz,1H,thienyl-H),6.93(d,J＝4.0Hz,1H,thienyl-H),3.87(s,3H,CH3).ESI-MS:m/z＝177.5[M+H]+.
化合物16(30.00g，169.86mmol)溶于60mL硫酸，硝酸(12.84g，203.83mmol)中加入12mL硫酸混匀，随即加入到上述溶液中，0℃反应3小时，加100mL冰水终止反应，用乙酸乙酯(100mL x 3)萃取，无水硫酸钠干燥后，减压回收溶剂，柱层析得到18.0g白色固体(化合物17)，收率47.8％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.19(s,1H,thienyl-H),3.94(s,1H,CH3).ESI-MS:m/z＝222.9[M+H]+.
实施例12 2-溴噻吩-5-羧酸甲酯
化合物19的合成：以2-溴噻吩-5-甲酸(化合物18)为原料，合成及后处理方法同实施例11。得到黄色油状物(化合物19)，收率95％。
实施例13 4氰基-5-甲磺基噻吩-2-羧酸甲酯
4-氰基-5-(甲硫基)噻吩-2-羧酸甲酯(化合物20,550.00mg，2.58mmol)溶于10mL二氯甲烷，加入间氯过氧苯甲酸(1.31g，6.45mmol)，25℃反应16小时，加入200mL无水硫酸钠水溶液终止反应，用二氯甲烷(20mL x 3)萃取，有机层用1M氢氧化钠200mL洗，无水硫酸钠干燥后，减压回收溶剂，得到0.59g白色固体(化合物21)，收率93.2％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.92(d,J＝4.6Hz,1H,thienyl-H),3.91(s,3H,CH3),3.30(s,3H,CH3).ESI-MS:m/z＝246.1[M+H]+.
实施例14 5-(5-(2-异丙基苯)吡啶-3-基硫)-4-硝基噻吩-2-羧酸
化合物6(1.00g，3.05mmol)，化合物17(676.44mg，3.05mmol)和碳酸钾(843.70mg，6.10mmol)溶于10mL乙腈，100℃反应2小时，减压回收溶剂，柱层析得到0.67g黄色油状物(化合物22)，产率31.8％。
化合物22(1.12g，1.62mmol)和氢氧化钠(129.60mg，3.24mmol)溶于10mL甲醇/水(10/1)，25℃反应1小时，减压回收溶剂，加适量水稀释，甲基叔丁基醚(50mL x 2)萃取，1M盐酸调节水层pH＝2，用乙酸乙酯(100mL x 3)萃取，无水硫酸钠干燥后，减压回收溶剂，得到0.47g黄色固体(化合物23)，收率56.51％。1H NMR(400MHz,DMSO):δ＝8.94(d,J＝2.1Hz,1H,pyridine-H),8.76(t,J＝8.4Hz,1H,pyridine-H),8.28(t,J＝2.1Hz,1H,pyridine-H),8.07(s,1H,thienyl-H),7.51–7.43(m,2H,Ar-H),7.34–7.21(m,2H,Ar-H),2.94(dt,J＝13.5,6.8Hz,1H,CH),1.13(d,J＝6.8Hz,6H,CH3).ESI-MS:m/z＝401.1[M+H]+.
实施例15 5-(5-(2-异丙基苯)吡啶-3-基硫)噻吩-2-羧酸
化合物6(750.00mg，3.27mmol)，化合物19(722.96mg，3.27mmol)，碘化铜(62.28mg，327.00μmol)和碳酸钾(903.96mg，6.54mmol)溶于5mL二甲基亚砜，80℃反应16小时，加水50mL终止反应，1M盐酸调节pH至2-3，乙酸乙酯(100mL x 3)萃取，无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂，得到化合物24，直接用于下一步反应，化合物24溶于10mL甲醇/水(10/1)，25℃反应2小时，减压回收溶剂，加适量水稀释，甲基叔丁基醚(50mL x 2)萃取，1M盐酸调节水层pH至2-3，用乙酸乙酯(100mL x 3)萃取，无水硫酸钠干燥后，减压回收溶剂，得到0.85g油状物(化合物25)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.54(s,1H,Ar-H),7.37(s,2H,Ar-H),7.22–7.14(m,2H,Ar-H),7.08–6.99(m,2H,Ar-H),6.90(d,J＝8.9Hz,2H,Ar-H),2.61(td,J＝20.0,8.5Hz,1H,CH),0.90(d,J＝6.6Hz,6H,CH3).ESI-MS:m/z＝356.1[M+H]+.
实施例16 5-(5-(2-异丙基苯)吡啶-3-基硫)-4-氰基噻吩-2-羧酸
化合物26的合成，以化合物6和化合物21为原料，合成和后处理过程同实施例14，化合物27的合成以化合物26为原料，合成和后处理过程同实施例14，得到0.4g黄色固体(化合物27)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.72(d,J＝2.2Hz,1H,pyridine-H),8.62(d,J＝1.9Hz,1H,pyridine-H),7.87(dd,J＝4.1,1.9Hz,2H,pyridine-H,thienyl-H),7.43(d,J＝3.8Hz,2H,Ar-H),7.30–7.26(m,1H,Ar-H),7.15(d,J＝7.5Hz,1H,Ar-H),2.88(dt,J＝13.6,6.8Hz,1H,CH),1.17(d,J＝6.8Hz,6H,CH3).ESI-MS:m/z＝381.1[M+H]+.
实施例17 5-(5-(2-异丙基苯)吡啶-3-基硫)-4-硝基噻吩-2-酰氯
化合物23(840.00mg，2.10mmol)和二甲基甲酰胺(15.33mg，209.75μmol)溶于10mL二氯甲烷，缓慢加入乙二酰氯(266.24mg，2.10mmol)，25℃反应1小时，减压回收溶剂，得到1.2g黄色油状物(化合物28)。
实施例18 5-(5-(2-异丙基苯)吡啶-3-基硫)噻吩-2-酰氯
化合物29的合成：以化合物25为原料，合成和后处理过程同实施例17，得到0.5g油状物(化合物29)。
实施例19 5-(5-(2-异丙基苯)吡啶-3-基硫)-4-氰基噻吩-2-酰氯
化合物30的合成：以化合物27为原料，合成和后处理过程同实施例17，得到0.42g黄色油状物(化合物30)。
实施例20 2-(5-(2-异丙基苯)吡啶-3-基硫)噻唑-5-酰氯
化合物31的合成：以化合物10为原料，合成和后处理过程同实施例17，得到2.3g黄色油状物(化合物31)。
实施例21 2-(5-苄基吡啶-3-基硫)噻唑-5-酰氯
化合物32的合成：以化合物12为原料，合成和后处理过程同实施例17，得到0.42g黄色油状物(化合物32)。
实施例22 2-(5-(2-甲氧基苯)吡啶-3-基硫)噻唑-5-酰氯
化合物33的合成：以化合物14为原料，合成和后处理过程同实施例17，得到0.42g黄色油状物(化合物33)。
实施例23 N-苯基-2-(5-(2-异丙基苯)吡啶-3-基硫)噻唑-5-甲酰胺
化合物31(224.95mg，600.00μmol)和苯胺(61.47mg，660.00μmol)溶于5mL二氯甲烷，加入三乙胺(121.43mg，1.20mmol)，25℃反应16小时，减压回收溶剂，柱层析得到201.5mg白色固体(化合物34)，产率71.8％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.79(s,1H,pyridine-H),8.56(s,1H,pyridine-H),8.15(s,1H,pyridine-H),7.97(d,J＝22.0Hz,2H,thiazole-H,NH),7.53(d,J＝7.9Hz,2H,Ar-H),7.38(d,J＝4.0Hz,2H,Ar-H),7.28(t,J＝7.8Hz,2H,Ar-H),7.22(dt,J＝7.2,3.7Hz,1H,Ar-H),7.09(t,J＝7.9Hz,2H,Ar-H),2.84(dt,J＝13.4,6.7Hz,1H,CH),1.12(d,J＝6.8Hz,6H,CH3).13C NMR(101MHz,DMSO):δ＝170.07,158.27,152.12,151.01,146.69,144.95,142.90,138.80,138.70,137.00,135.80,130.31,129.51,129.20,127.60,126.35,126.31,124.60,120.89,29.66,24.31.ESI-MS:m/z＝432.6[M+H]+.
实施例24 N-(4-氟苯基)-2-(5-(2-异丙基苯)吡啶-3-基硫)噻唑-5-甲酰胺
化合物35的合成：以化合物31和4-氟苯胺为原料，合成及后处理方法同实施例23，得到104.1mg白色固体(化合物35)，产率35.7％。1H NMR(400MHz,DMSO):δ＝10.49(s,1H,NH),8.90(d,J＝2.1Hz,1H,pyridine-H),8.70(d,J＝2.0Hz,1H,pyridine-H),8.53(s,1H,pyridine-H),8.18(t,J＝2.1Hz,1H,thiazole-H),7.67(dt,J＝10.6,4.3Hz,2H,Ar-H),7.46(ddd,J＝15.0,7.9,4.1Hz,2H,Ar-H),7.30(td,J＝7.4,1.4Hz,1H,Ar-H),7.26–7.15(m,3H,Ar-H),2.92(dt,J＝13.6,6.8Hz,1H,CH),1.13(d,J＝6.8Hz,6H,CH3).13C NMR(101MHz,DMSO):δ＝170.34,160.20,158.23,157.81,152.44,151.32,146.68,144.99,142.67,138.72,136.69,135.88,135.05,135.03,130.30,129.48,127.40,126.34,126.29,122.82,122.74,115.94,115.72,29.66,24.31.ESI-MS:m/z＝451.1[M+H]+.
实施例25 N-(4-甲氧基)-2-(5-(2-异丙基苯)吡啶-3-基硫)噻唑-5-甲酰胺
化合物36的合成：以化合物31和4-甲氧基苯胺为原料，合成及后处理方法同实施例23，得到183.5mg黄色固体(化合物36)，产率61.4％。1H NMR(400MHz,MeOD):δ＝8.86(d,J＝1.7Hz,1H,pyridine-H),8.64(d,J＝1.6Hz,1H,pyridine-H),8.35(s,1H,pyridine-H),8.15(t,J＝2.0Hz,1H,thiazole-H),7.55–7.39(m,4H,Ar-H),7.30(td,J＝7.4,1.5Hz,1H,Ar-H),7.23(dd,J＝7.6,1.2Hz,1H,Ar-H),6.95–6.84(m,2H,Ar-H),3.79(s,3H,Ar-H),2.97(m,1H,CH),1.20(d,J＝6.8Hz,6H,CH3).13C NMR(101MHz,DMSO):δ＝169.80,157.90,156.37,152.38,151.26,146.69,144.59,142.59,138.70,137.14,135.89,131.65,130.30,129.47,127.49,126.34,126.30,122.54,114.37,55.67,29.66,24.31.ESI-MS:m/z＝462.8[M+H]+.
实施例26 N-苄基-2-(5-(2-异丙基苯)吡啶-3-基硫)噻唑-5-甲酰胺
化合物37的合成，以化合物31和苄胺为原料，合成及后处理方法同实施例23，得到187.6mg白色固体(化合物37)，产率64.9％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.80(s,1H,pyridine-H),8.61(s,1H,thiazole-H),8.01(d,J＝6.8Hz,2H,pyridine-H),7.44(d,J＝4.2Hz,2H,Ar-H),7.37–7.26(m,6H,Ar-H),7.16(d,J＝7.6Hz,1H,Ar-H),4.57(d,J＝5.6Hz,2H,CH2),2.91(dt,J＝13.5,6.8Hz,1H,CH),1.17(d,J＝6.8Hz,6H,CH3).13C NMR(101MHz,DMSO):δ＝169.08,159.58,152.13,151.01,146.69,144.14,142.65,139.39,138.70,136.77,135.84,130.30,129.48,128.82,127.77,127.67,127.42,126.34,126.30,42.99,29.63,24.30.ESI-MS:m/z＝446.4[M+H]+.
实施例27 N-(1-甲基哌啶-4-)-2-(5-(2-异丙基苯)吡啶-3-基硫)噻唑-5-甲酰胺
化合物38的合成，以化合物31和4-氨基-1-甲基哌啶为原料，合成及后处理方法同实施例23，得到186.4mg白色固体(化合物38)，产率63.5％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.95(d,J＝6.9Hz,1H,pyridine-H),8.62(s,1H,pyridine-H),8.55(s,2H,Ar-H),8.08(s,1Hthiazole-H),7.43(d,J＝3.9Hz,2H,Ar-H),7.17(d,J＝7.6Hz,1H,Ar-H),4.23(s,3H,CH2,CH),3.59(d,J＝10.8Hz,2H,CH2),3.02(dd,J＝33.2,7.4Hz,2H,CH2),2.92–2.84(m,3H,CH2,CH),2.51–2.32(m,3H,CH3),2.18(d,J＝12.3Hz,2H,CH2),1.17(d,J＝6.8Hz,6H,CH3).13CNMR(101MHz,DMSO):δ＝169.07,159.12,151.97,150.88,146.68,144.39,142.72,138.74,136.73,135.80,130.29,129.51,127.77,126.34,126.31,52.85,49.31,44.87,42.83,29.64,29.03,26.36,24.31.ESI-MS:m/z＝453.7[M+H]+.
实施例28 N-(4-甲基哌嗪-1-)-2-(5-(2-异丙基苯)吡啶-3-基硫)噻唑-5-甲酮
化合物39的合成，以化合物31和1-甲基哌嗪为原料，合成及后处理方法同实施例23，得到133.9mg白色固体(化合物39)，产率47.0％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝9.02(s,1H,pyridine-H),8.65(s,1H,pyridine-H),8.25(s,1H,pyridine-H),8.04(s,1H,thiazole-H),7.50–7.41(m,2H,Ar-H),7.33–7.27(m,1H,Ar-H),7.17(d,J＝7.2Hz,1H,Ar-H),5.86(s,2H,NH),4.48(s,2H,CH2),3.59(s,2H,CH2),3.19(s,2H,CH),3.00–2.76(m,4H,CH2),1.17(d,J＝6.7Hz,6H,CH3).13C NMR(101MHz,DMSO):δ＝168.41,160.29,151.98,150.84,146.67,144.85,142.76,138.75,135.76,133.36,130.32,129.54,127.65,126.37,126.32,52.31,42.48,29.66,24.31.ESI-MS:m/z＝439.6[M+H]+.
实施例29 N-(4-氟苯基)-2-(5-(2-乙基苯)吡啶-3-基硫)噻唑-5-甲酰胺
化合物32(187.66mg，520.00μmol)和4-氟苯胺(63.56mg，572.00μmol)溶于5mL二氯甲烷，加入三乙胺(105.24mg，1.04mmol)，25℃反应16小时，减压回收溶剂，柱层析得到119.7mg白色固体(化合物40)，产率48.8％。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.96(d,J＝1.8Hz,1H,pyridine-H),8.75(d,J＝1.6Hz,1H,thiazole-H),8.38(dd,J＝5.2,3.2Hz,2H,pyridine-H),7.69–7.61(m,2H,Ar-H),7.47–7.40(m,2H,Ar-H),7.37–7.31(m,1H,Ar-H),7.28(d,J＝7.3Hz,1H,Ar-H),7.14–7.05(m,2H,Ar-H),2.65(q,J＝7.5Hz,2H,CH2),1.12(t,J＝7.6Hz,3H,CH3).13C NMR(101MHz,DMSO):δ＝170.12,160.20,158.24,157.80,152.15,152.07,150.92,150.84,145.04,143.04,142.98,141.97,138.74,136.79,136.76,136.29,136.27,135.06,130.44,129.40,129.34,127.60,126.63,122.81,122.73,115.91,115.69,26.00,15.79.ESI-MS:m/z＝436.5[M+H]+.
实施例30 N-苄基-2-(5-(2-乙基苯)吡啶-3-基硫)噻唑-5-甲酰胺
化合物41的合成：以化合物32和苄胺为原料，合成及后处理方法同实施例29，得到36.8mg白色固体(化合物41)，产率15.1％。1H NMR(400MHz,MeOD):δ＝8.99(d,J＝2.0Hz,1H,pyridine-H),8.78(d,J＝1.8Hz,1H,pyridine-H),8.47(t,J＝2.0Hz,1H,pyridine-H),8.25(s,1H,thiazole-H),7.48–7.40(m,2H,Ar-H),7.38–7.32(m,5H,Ar-H),7.27(m,2H,Ar-H),4.52(s,2H,CH2),2.63(q,J＝7.5Hz,2H,CH2),1.11(t,J＝7.6Hz,3H,CH3).13C NMR(101MHz,DMSO):δ＝170.08,160.20,158.28,157.80,156.73,151.41,150.83,145.15,143.37,136.70,135.72,135.08,135.06,131.04,130.95,127.50,124.94,122.83,122.76,121.57,115.91,115.69,112.44,56.17.ESI-MS:m/z＝432.6[M+H]+.
实施例31 N-(4-氟苯基)-2-(5-(2-甲氧基苯)吡啶-3-基硫)噻唑-5-甲酰胺
化合物42的合成：以化合物33和4-氟苯胺为原料，合成及后处理方法同实施例29，得到61.3mg白色固体(化合物42)，产率24.9％。1H NMR(400MHz,MeOD):δ＝9.03(d,J＝6.1Hz,2H,pyridine-H),8.83(s,1H,pyridine-H),8.44(s,1H,thiazole-H),7.66(dd,J＝8.8,4.8Hz,2H,pyridine-H),7.53(t,J＝7.9Hz,2H,Ar-H),7.16(m,4H,Ar-H),3.91(s,3H,CH3).13C NMR(101MHz,DMSO):δ＝169.12,159.59,152.12,150.86,144.19,142.78,141.95,139.40,138.67,136.75,136.33,130.44,129.39,129.32,128.81,127.78,127.72,127.42,126.62,43.00,25.98,15.78.ESI-MS:m/z＝438.5[M+H]+.
实施例32 N-苄基-2-(5-(2-甲氧基苯)吡啶-3-基硫)噻唑-5-甲酰胺
化合物43的合成：以化合物33和苄胺为原料，合成及后处理方法同实施例29，得到90.1mg白色固体(化合物43)，产率36.9％。1H NMR(400MHz,MeOD):δ＝8.99(d,J＝1.9Hz,1H,pyridine-H),8.96(d,J＝2.0Hz,1H,pyridine-H),8.75(t,J＝1.9Hz,1H,pyridine-H),8.27(s,1H,thiazole-H),7.55–7.47(m,2H,Ar-H),7.33(t,J＝4.9Hz,4H,Ar-H),7.26(dt,J＝8.8,4.4Hz,1H,Ar-H),7.21–7.11(m,2H,Ar-H),4.52(s,2H,CH2),3.87(s,3H,CH3).13CNMR(101MHz,DMSO):δ＝169.01,159.61,156.72,151.34,150.73,144.27,143.21,139.40,136.71,135.66,131.02,130.95,128.81,127.79,127.64,127.41,124.95,121.57,112.44,56.15,43.00.ESI-MS:m/z＝434.6[M+H]+.
实施例33 N-(4-氟苯基)-5-(5-(2-异丙基苯)吡啶-3-基硫)-4-硝基噻吩-2-甲酰胺
化合物44的合成：以化合物28和4-氟苯胺为原料，合成及后处理方法同实施例29，得到83.9mg白色固体(化合物44)，产率30.44％。1H NMR(400MHz,DMSO):δ＝10.59(s,1H,thienyl-H),8.94(d,J＝2.1Hz,1H,pyridine-H),8.77(d,J＝2.0Hz,1H,pyridine-H),8.70(s,1H,pyridine-H),8.28(t,J＝2.1Hz,1H,NH),7.72–7.63(m,2H,Ar-H),7.50–7.40(m,2H,Ar-H),7.33–7.14(m,4H,Ar-H),2.95(dt,J＝13.6,6.7Hz,1H,CH),1.13(d,J＝6.8Hz,6H,CH3).ESI-MS:m/z＝494.6[M+H]+.
实施例34 N-苄基-5-(5-(2-异丙基苯)吡啶-3-基硫)-4-硝基噻吩-2-甲酰胺
化合物45的合成：以化合物28和苄胺为原料，合成及后处理方法同实施例29，得到113.5mg白色固体(化合物45)，产率41.5％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.86(s,1H,pyridine-H),8.75(s,1H,pyridine-H),8.08(s,1H,pyridine-H),7.94(s,1H,thienyl-H),7.46(d,J＝4.0Hz,2H,Ar-H,NH),7.37–7.27(m,6H,Ar-H),7.20(d,J＝7.5Hz,1H,Ar-H),6.55(s,1H,Ar-H),4.56(d,J＝5.4Hz,2H,CH2),2.93(dt,J＝13.5,6.7Hz,1H,CH),1.20(d,J＝6.7Hz,6H,CH3).13C NMR(101MHz,DMSO):δ＝159.67,154.44,153.20,152.22,146.74,143.80,141.25,139.13,139.04,136.03,135.80,130.28,129.54,128.82,127.87,127.50,127.38,126.35,126.26,124.15,43.14,29.71,24.19.ESI-MS:m/z＝490.7[M+H]+.
实施例35 N-(1-甲基哌啶-4-)-5-(5-(2-异丙基苯)吡啶-3-基硫)-4-硝基噻吩-2-甲酰胺
化合物46的合成：以化合物28和4-氨基-1-甲基哌啶为原料，合成及后处理方法同实施例29，得到147.2mg白色固体(化合物47)，产率53.1％。1H NMR(400MHz,MeOD):δ＝9.10(d,J＝1.8Hz,1H,pyridine-H),8.90(d,J＝1.7Hz,1H,pyridine-H),8.56(t,J＝1.9Hz,1H,pyridine-H),8.35(s,1H,thienyl-H),7.51(dt,J＝14.9,7.3Hz,2H,Ar-H),7.39–7.24(m,2H,Ar-H),3.59(d,J＝12.7Hz,2H,CH2),3.16(t,J＝12.1Hz,2H,CH,CH),3.04–2.92(m,2H,CH2),2.89(s,3H,CH3),2.21(d,J＝13.5Hz,2H,CH2),1.99–1.84(m,2H,CH2),1.22(d,J＝6.8Hz,6H,CH3).13C NMR(101MHz,DMSO):δ＝159.78,159.17,154.31,152.96,151.99,146.73,143.99,141.26,141.19,139.08,135.94,135.71,130.25,129.58,127.49,126.35,126.26,124.42,52.75,44.91,42.79,29.71,28.94,24.19.ESI-MS:m/z＝497.6[M+H]+.
实施例36 N-(4-甲基哌嗪-1-)-5-(5-(2-异丙基苯)吡啶-3-基硫)-4-硝基噻吩-2-甲酮
化合物47的合成：以化合物28和1-甲基哌嗪为原料，合成及后处理方法同实施例29，得到119.9mg白色固体(化合物47)，产率44.4％。1H NMR(400MHz,MeOD):δ＝9.04(d,J＝1.9Hz,1H,pyridine-H),8.84(d,J＝1.8Hz,1H,pyridine-H),8.45(d,J＝1.8Hz,1H,pyridine-H),8.04(s,1H,thienyl-H),7.51(dt,J＝14.9,7.4Hz,2H,Ar-H),7.40–7.22(m,2H,Ar-H),4.56(d,J＝14.1Hz,2H,CH2),3.59(d,J＝12.8Hz,2H,CH2),3.20(t,J＝11.7Hz,2H,CH,CH),3.04–2.89(m,4H,CH2),1.23(d,J＝6.8Hz,6H,CH3).13C NMR(101MHz,DMSO):δ＝160.73,153.98,153.24,152.24,146.71,143.80,140.54,139.05,135.75,133.29,130.31,129.58,127.30,126.37,126.30,125.57,52.19,42.47,29.72,24.24.ESI-MS:m/z＝483.6[M+H]+.
实施例37 N-(4-氟苯基)-5-(5-(2-异丙基苯)吡啶-3-基硫)-4-氰基噻吩-2-甲酰胺
4-氟苯胺(29.17mg，262.50μmol)，三乙胺(53.12mg，525.00μmol)，加入5mL二氯甲烷，化合物30(104.72mg,262.50μmol)溶于2mL二氯甲烷，随即加入到上述溶液中，25℃反应16小时，减压回收溶剂，柱层析得到57mg白色固体(化合物48)，产率42.6％。1H NMR(400MHz,MeOD):δ＝8.87(d,J＝2.0Hz,1H,pyridine-H),8.67(d,J＝1.6Hz,1H,pyridine-H),8.13(s,2H,pyridine-H,thienyl-H),7.75–7.61(m,2H,Ar-H),7.55–7.43(m,2H,Ar-H),7.37–7.30(m,1H,Ar-H),7.24(d,J＝7.3Hz,1H,Ar-H),7.16–7.05(m,2H,Ar-H),2.87(dt,J＝13.6,6.8Hz,2H,CH2),1.18(d,J＝6.8Hz,6H,CH3).ESI-MS:m/z＝474.6[M+H]+.
实施例38 N-苄基-5-(5-(2-异丙基苯基)吡啶-3-基硫)-4-氰基噻吩-2-甲酰胺
化合物49的合成：以化合物30和苄胺为原料，合成及后处理方法同实施例37，得到47.7mg白色固体(化合物49)，产率35.9％。1H NMR(400MHz,MeOD):δ＝8.84(d,J＝2.1Hz,1H,pyridine-H),8.64(d,J＝1.8Hz,1H,pyridine-H),8.07(t,J＝2.0Hz,1H,pyridine-H),7.94(s,1H,thienyl-H),7.52–7.43(m,2H,Ar-H),7.36–7.20(m,7H,Ar-H),4.54(s,2H,CH2),2.83(dt,J＝13.7,6.8Hz,1H,CH),1.16(t,J＝10.5Hz,6H,CH3).13C NMR(101MHz,DMSO):δ＝159.45,149.68,149.51,149.41,146.64,143.61,139.91,139.15,138.61,135.76,130.53,130.42,130.26,129.49,128.82,127.84,127.49,126.32,113.93,113.82,43.14,29.61,24.29.ESI-MS:m/z＝470.6[M+H]+.
实施例39 N-(1-甲基哌啶-4-)-5-(5-(2-异丙基苯基)吡啶-3-基硫)-4-氰基噻吩-2-甲酰胺
化合物50的合成，以化合物30和4-氨基-1-甲基哌啶为原料，合成及后处理方法同实施例37，得到51.9mg白色固体(化合物50)，产率37.5％。1H NMR(400MHz,MeOD):δ＝8.92(s,1H,pyridine-H),8.73(s,1H,pyridine-H),8.22(s,1H,pyridine-H),8.04(t,J＝3.8Hz,1H,thienyl-H),7.60–7.45(m,2H,Ar-H),7.37–7.15(m,2H,Ar-H),4.11(dd,J＝13.8,9.7Hz,1H,CH),3.60(d,J＝12.8Hz,2H,CH2),3.18(t,J＝12.1Hz,2H,CH2),3.01–2.76(m,2H,CH2),2.23(d,J＝14.0Hz,2H,CH2),2.04–1.84(m,2H,CH2),1.17(dd,J＝6.8,3.5Hz,6H,CH3).13C NMR(101MHz,DMSO):δ＝158.97,149.75,149.58,149.48,146.63,143.46,139.82,138.58,135.78,130.77,130.47,130.25,129.49,126.32,113.79,113.75,52.79,44.98,42.82,29.61,28.95,24.29.ESI-MS:m/z＝477.7[M+H]+.
实施例40 N-(4-甲基哌嗪-1-)-5-(5-(2-异丙基苯基)吡啶-3-基硫)-4-氰基噻吩-2-甲酮
化合物51的合成，以化合物30和1-甲基哌嗪为原料，合成及后处理方法同实施例37，得到50.3mg黄色油状(化合物51)，产率24.0％。1H NMR(400MHz,MeOD):δ＝9.04(d,J＝1.9Hz,1H,pyridine-H),8.84(d,J＝1.8Hz,1H,pyridine-H),8.45(d,J＝1.8Hz,1H,pyridine-H),8.04(s,1H,thienyl-H),7.51(dt,J＝14.9,7.4Hz,2H,Ar-H),7.40–7.22(m,2H,Ar-H),4.56(d,J＝14.1Hz,2H,CH2),3.59(d,J＝12.8Hz,2H,CH2),3.20(t,J＝11.7Hz,2H,CH),3.04–2.89(m,4H,CH2),1.23(d,J＝6.8Hz,6H,CH3).13C NMR(101MHz,DMSO):δ＝160.54,149.44,149.24,148.54,146.66,140.42,140.05,138.66,135.67,132.12,130.56,130.29,129.55,126.34,113.90,113.57,52.26,42.44,29.63,24.32.ESI-MS:m/z＝463.6[M+H]+.
实施例41 N-(4-氟苯基)-5-(5-(2-异丙基苯基)吡啶-3-基硫)噻吩-2-甲酰胺
化合物29(250.00mg，668.59μmol)和4-氟苯胺(81.72mg，735.45μmol)溶于5mL二氯甲烷，加入三乙胺(135.31mg，1.34mmol)，25℃反应16小时，减压回收溶剂，柱层析得到40.8mg白色固体(化合物52)，产率12.6％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.38(s,2H,thienyl-H),8.27(s,1H,pyridine-H),7.72(s,2H,pyridine-H),7.61(dd,J＝8.5,4.6Hz,2H,Ar-H),7.48–7.40(m,2H,Ar-H),7.31(d,J＝13.6Hz,1H,Ar-H),7.10(d,J＝7.5Hz,1H,Ar-H),7.03(t,J＝8.3Hz,2H,Ar-H),2.86–2.72(m,1H,CH),1.15(d,J＝6.6Hz,6H,CH3).13C NMR(101MHz,DMSO):δ＝160.17,159.24,157.78,147.32,146.59,146.39,145.19,138.32,137.41,137.19,135.82,135.54,135.22,135.20,134.24,130.66,130.23,129.46,126.37,126.33,122.91,122.83,115.88,115.65,29.58,24.35.ESI-MS:m/z＝449.6[M+H]+.
实施例42 N-苄基-5-(5-(2-异丙基苯基)吡啶-3-基硫)噻吩-2-甲酰胺
化合物53的合成：以化合物30和苄胺为原料，合成及后处理方法同实施例41，得到50.3mg白色固体(化合物53)，产率15.5％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.38(s,2H,pyridine-H),7.71(s,1H,pyridine-H),7.51(s,1H,Ar-H),7.47–7.40(m,2H,thienyl-H),7.35(d,J＝2.6Hz,2H,Ar-H),7.32–7.24(m,4H,Ar-H),7.10(d,J＝7.5Hz,1H,Ar-H),6.53(s,1H,Ar-H),4.61(d,J＝5.4Hz,2H,CH2),2.76(dt,J＝13.5,6.7Hz,1H,CH),1.13(d,J＝6.7Hz,6H,CH3).13C NMR(101MHz,DMSO):δ＝160.58,147.11,146.59,146.08,145.56,139.62,138.29,137.54,137.20,135.79,134.20,130.23,129.59,129.46,128.78,127.73,127.36,126.38,126.33,42.99,29.54,24.35.ESI-MS:m/z＝445.6[M+H]+.
实施例43 N-异丙基-5-(5-(2-吡啶-4-基)苯基)吡啶-3-基氨基)呋喃-2-硫代酰胺：ESI-MS:m/z＝415.6[M+H]+.
实施例44 1-(4-氯苯基)-3-(5-(5-(2-乙基苯基)吡啶-3-基氨基)噻吩-2-基)脲：ESI-MS:m/z＝465.9[M+H]+.
实施例45 N-异丙基-5-(5-(3-(噻唑-2-基)苯基)吡啶-3-基氨基)-1H-吡咯-2-甲酰胺：ESI-MS:m/z＝404.5[M+H]+.
实施例46 N-(5-(3-乙基苯基)吡啶-3-基)-4-(噻唑-2-基硫代氨甲酰基)-1H-吡咯-2-甲酰胺：ESI-MS:m/z＝434.6[M+H]+.
实施例47 5-(5-(3,5-二氯苯基)吡啶-3-基氨基)-N-(吡啶-3-基甲基)-1H-吡咯-2-甲酰胺：ESI-MS:m/z＝439.3[M+H]+.
实施例48 N-环己基-2-(5-(2,4-二氯苯基)吡啶-3-基硫)恶唑-5-甲酰胺：ESI-MS:m/z＝449.4[M+H]+.
实施例49 N 2-(5-(3,4-二氯苯基)吡啶-3-基)-N 4-(吡嗪-2-基)-1H-吡咯-2,4-二甲酰胺：ESI-MS:m/z＝454.3[M+H]+.
实施例50 N-(哌啶-4-基)-2-(5-(2-异丁基苯基)吡啶-3-基氧基)噻唑-5-磺酰胺：ESI-MS:m/z＝473.6[M+H]+.
实施例51 哌啶-1-基(2-(5-(2-三氟甲基苯基)吡啶-3-基氧)噻唑-5-基)甲酮：ESI-MS:m/z＝435.4[M+H]+.
实施例52 N-(4-甲氧基苯基)-5-(5-(4-异丙基苯基)吡啶-3-基氧)-4-氰基噻吩-2-硫代酰胺：ESI-MS:m/z＝486.7[M+H]+.
实施例53 N-(4-氰基-5-(5-(2,3-二甲氧基苯基)烟酰基)呋喃-2-基)环己基甲酰胺：ESI-MS:m/z＝460.6[M+H]+.
实施例54 N-(5-(5-(2,3-二氯苯基)吡啶-3-基氨基)-4-氟噻吩-2-基)-3-苯丙酰胺：ESI-MS:m/z＝487.4[M+H]+.
实施例55 N-(2-(5-(吡嗪-2-基)吡啶-3-基氨基)恶唑-5-基)-2-(2-氟苯基)乙酰胺：ESI-MS:m/z＝391.4[M+H]+.
实施例56 5-(2-异丙基苯基)-N-(4-(哌啶-4-基)恶唑-2-基)烟酰胺：ESI-MS:m/z＝391.7[M+H]+.
实施例57 N-(吡啶-4-基)-2-(5-(噻唑-2-基)吡啶-3-基磺酰基)噻唑-5-甲酰胺：ESI-MS:m/z＝430.6[M+H]+.
试验实施例1、联芳吡啶类去泛素化酶抑制剂DUBs活性测试
实验方法：以泛素荧光检测试剂盒，检测不同化合物对酶的活性抑制，以初步评价化合物的抑制效果。将化合物与DUBs孵育后于460nm激发光、538nm接收光下测试荧光强度，判断化合物对DUBs活性的抑制情况。结果参见表1。
试验实施例2、联芳吡啶类去泛素化酶抑制剂对肿瘤细胞增殖抑制活性测试
实验方法：运用MTT法检测细胞存活率，即将生长在对数生长期的细胞，经0.01％的胰酶消化，计数，以2.0×103/well的细胞密度接种在96孔板中100ml，置于5％CO2培养箱内37℃培养过夜。每一化合物设六个浓度梯度，每一浓度设三个复孔，每一浓度分别加入到对应孔中，5％CO2 37℃培养箱内培养72小时，加入20ml的5mg/ml MTT。37℃孵育3小时后，吸弃上清，加入100ml的DMSO溶解，使用SpectraMAX 340测550nm(L1)光吸收值，参考波长690nm(L2)，将(L1-L2)值对抑制剂不同浓度作图，经公式拟合得IC50。结果参见表1。
表1、化合物对DUBs的抑制活性及对肿瘤细胞的增殖抑制活性
注：NT-没有测试
从表中数据可以看出，制得的化合物具有较好的体外肿瘤抑制活性，化合物3、化合物5和化合物17对去泛素化酶的抑制活性小于10μM，且化合物对上述几种肿瘤细胞株的抑制活性小于5μM，因此，本专利所涉及的化合物具有较强的抗肿瘤活性。综上所述，该类化合物有较好的抗肿瘤应用前景，因而具良好的商业价值。

Claims (10)

1.一种具有通式(Ⅰ)结构的化合物：
及其药学上可接受的盐或溶剂合物，
其中：
环A选自C5-C7芳基、C5-C7杂芳基；
R1，R2各自独立分别选自H、卤素、芳基、杂环基、芳杂基、芳烷基、烷芳基、C1-C6烷基-D-Ra、卤代的C1-C6烷基-D-Ra，其中，D选自O，S，N(Rb)(Rc)，CON(Rd)，N(Rd)CO，CSN(Rd)，N(Rd)CS或缺失；Ra选自H，芳基，芳烷基，烷芳基，芳杂基，芳杂烷基，C1-C6烷基，卤代的C1-C6烷基或缺失；Rb，Rc，Rd各自独立选自H，OH，C1-C6烷基，N末端保护基，卤代的C1-C6烷基；
R3选自烷基、环烷基、芳基、杂环基、芳杂基、芳烷基，所述R3的基团可以被C1-C6烷氧基、卤素、硝基、氨基、氰基取代；
R4选自卤素、氰基、硝基或者缺失；
L选自 或者缺失，其中Re选自H、C1-C6烷基、卤代的C1-C6烷基；
X选自O，N，S，或者是缺失；
Y，Z各自独立选自C、O、S、N。
2.根据权利要求1所述化合物，其特征在于所述化合物分别优选以下基团：
环A选自C5-C7的苯基，呋喃基，噻吩基，噻唑基，吡唑基，咪唑基，恶唑基，异噻唑基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基；
R1，R2各自独立分别选自H、卤素、芳基、杂环基、芳杂基、芳烷基、烷芳基、C1-C6烷基-D-Ra，其中，D选自O，N(Rb)(Rc)，CON(Rd)，N(Rd)CO，CSN(Rd)，N(Rd)CS或缺失；Ra选自H，C1-C6烷基，芳基，芳烷基，烷芳基，芳杂基，芳杂烷基或缺失；
R3选自烷基、环烷基、芳基、杂环基、芳烷基，所述R3的基团可以被C1-C6烷氧基、卤素、硝基、氨基取代；
L为或者缺失，其中Re选自H、C1-6烷基、卤代的C1-C 6烷基；
X选自O，N，S，或者是缺失；
Y，Z各自独立选自C、O、S、N。
3.根据权利要求1或2所述化合物，其特征在于所述化合物分别优选以下基团：
环A选自C5-C6的苯基，噻吩基，噻唑基，恶唑基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基；
R1，R2各自独立分别选自H、卤素、芳基、杂环基、烷芳基、C1-C6烷基-D-Ra，其中，D选自O，CON(Rd)，CSN(Rd)或缺失；Ra选自H，C1-C6烷基，芳基，烷芳基或缺失；Rd各自独立选自H，OH，N末端保护基，C1-C6烷基；
R3选自烷基、环烷基、芳基、杂环基，所述R3的基团可以被卤素、氨基取代、C1-C6烷氧基；
R4为氰基、硝基或者缺失；
L选自或者缺失，其中Re选自H、C1-C6烷基；
X选自O，N，S，或者是缺失；
Y，Z各自独立选自C、S、N。
4.根据权利要求3所述化合物，其特征在于所述化合物分别优选以下基团：
环A选自苯基、吡嗪基、吡啶基、噻唑基；
R1，R2各自独立分别选自H、卤素、杂芳基、C1-C6烷基-D-Ra；其中，D选自O或缺失；Ra选自H或缺失；
L选自或者缺失，其中Re选自H；
X选自N，S，
5.根据权利要求1-4任一项所述的化合物，其特征在于：
卤素选自氟、氯、溴、碘，优选为氟或氯；
C1-C6烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基；
芳基选自苯基、萘基、蒽基、菲基；
杂环基选自哌啶基、哌嗪基、吡啶基、吡嗪基、噻唑基、噻吩基、吗啉基、嘧啶基、异恶唑基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、吡咯啉基、咪唑啉基、四氢呋喃；
环烷基选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基；
杂芳基选自吡咯基，呋喃基，噻吩基，噻唑基，吡唑基，咪唑基，恶唑基，噻唑基，异噻唑基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基；
芳烷基选自苯甲基、苯乙基、苯异丙基、苯叔丁基；
烷芳基选自甲基苯基、乙基苯基、异丙基苯基、叔丁基苯基、异丁基苯基、戊基苯基。
6.具有式(Ⅰ)所示的化合物及其药学上可接受的盐或溶剂化物，他们是：
化合物Ⅰ-1：N-苯基-2-(5-(2-异丙基苯)吡啶-3-基硫)噻唑-5-甲酰胺
化合物Ⅰ-2：N-(4-氟苯基)-2-(5-(2-异丙基苯)吡啶-3-基硫)噻唑-5-甲酰胺
化合物Ⅰ-3：N-(4-甲氧基)-2-(5-(2-异丙基苯)吡啶-3-基硫)噻唑-5-甲酰胺
化合物Ⅰ-4：N-苄基-2-(5-(2-异丙基苯)吡啶-3-基硫)噻唑-5-甲酰胺
化合物Ⅰ-5：N-(1-甲基哌啶-4-)-2-(5-(2-异丙基苯)吡啶-3-基硫)噻唑-5-甲酰胺
化合物Ⅰ-6：N-(4-甲基哌嗪-1-)-2-(5-(2-异丙基苯)吡啶-3-基硫)噻唑-5-甲酮
化合物Ⅰ-7：N-(4-氟苯基)-2-(5-(2-乙基苯)吡啶-3-基硫)噻唑-5-甲酰胺
化合物Ⅰ-8：N-苄基-2-(5-(2-乙基苯)吡啶-3-基硫)噻唑-5-甲酰胺
化合物Ⅰ-9：N-(4-氟苯基)-2-(5-(2-甲氧基苯)吡啶-3-基硫)噻唑-5-甲酰胺
化合物Ⅰ-10：N-苄基-2-(5-(2-甲氧基苯)吡啶-3-基硫)噻唑-5-甲酰胺
化合物Ⅰ-11：N-(4-氟苯基)-5-(5-(2-异丙基苯)吡啶-3-基硫)-4-硝基噻吩-2-甲酰胺
化合物Ⅰ-12：N-苄基-5-(5-(2-异丙基苯)吡啶-3-基硫)-4-硝基噻吩-2-甲酰胺
化合物Ⅰ-13：N-(1-甲基哌啶-4-)-5-(5-(2-异丙基苯)吡啶-3-基硫)-4-硝基噻吩-2-甲酰胺
化合物Ⅰ-14：N-(4-甲基哌嗪-1-)-5-(5-(2-异丙基苯)吡啶-3-基硫)-4-硝基噻吩-2-)甲酮
化合物Ⅰ-15：N-(4-氟苯基)-5-(5-(2-异丙基苯)吡啶-3-基硫)-4-氰基噻吩-2-甲酰胺
化合物Ⅰ-16：N-苄基-5-(5-(2-异丙基苯)吡啶-3-基硫)-4-氰基噻吩-2-甲酰胺
化合物Ⅰ-17：N-(1-甲基哌啶-4-)-5-(5-(2-异丙基苯)吡啶-3-基硫)-4-氰基噻吩-2-甲酰胺
化合物Ⅰ-18：N-(4-甲基哌嗪-1-)-5-(5-(2-异丙基苯)吡啶-3-基硫)-4-氰基噻吩-2-甲酮
化合物Ⅰ-19：N-(4-氟苯基)-5-(5-(2-异丙基苯)吡啶-3-基硫)噻吩-2-甲酰胺
化合物Ⅰ-20：N-苄基-5-(5-(2-异丙基苯)吡啶-3-基硫)噻吩-2-甲酰胺
化合物Ⅰ-21：N-异丙基-5-(5-(2-吡啶-4-基)苯基)吡啶-3-基氨基)呋喃-2-硫代酰胺
化合物Ⅰ-22：1-(4-氯苯基)-3-(5-(5-(2-乙基苯基)吡啶-3-基氨基)噻吩-2-基)脲
化合物Ⅰ-23：N-异丙基-5-(5-(3-(噻唑-2-基)苯基)吡啶-3-基氨基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
化合物Ⅰ-24：N-(5-(3-乙基苯)吡啶-3-基)-4-(噻唑-2-基硫代氨甲酰基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
化合物Ⅰ-25：5-(5-(3,5-二氯苯基)吡啶-3-基氨基)-N-(吡啶-3-基甲基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
化合物Ⅰ-26：N-环己基-2-(5-(2,4-二氯苯基)吡啶-3-基硫)恶唑-5-甲酰胺
化合物Ⅰ-27：N2-(5-(3,4-二氯苯基)吡啶-3-基)-N4-(吡嗪-2-基)-1H-吡咯-2,4-二甲酰胺
化合物Ⅰ-28：N-(哌啶-4-基)-2-(5-(2-异丁基苯基)吡啶-3-基氧基)噻唑-5-磺酰胺
化合物Ⅰ-29：哌啶-1-基(2-(5-(2-三氟甲基苯基)吡啶-3-基氧)噻唑-5-基)甲酮
化合物Ⅰ-30：N-(4-甲氧基苯)-5-(5-(4-异丙基苯基)吡啶-3-基氧)-4-氰基噻吩-2-硫代酰胺
化合物Ⅰ-31：N-(4-氰基-5-(5-(2,3-二甲氧基苯基)烟酰基)呋喃-2-基)环己基甲酰胺
化合物Ⅰ-32：N-(5-(5-(2,3-二氯苯基)吡啶-3-基氨基)-4-氟噻吩-2-基)-3-苯丙酰胺
化合物Ⅰ-33：N-(2-(5-(吡嗪-2-基)吡啶-3-基氨基)恶唑-5-基)-2-(2-氟苯基)乙酰胺
化合物Ⅰ-34：5-(2-异丙基苯基)-N-(4-(哌啶-4-基)恶唑-2-基)烟酰胺
化合物Ⅰ-35：N-(吡啶-4-基)-2-(5-(噻唑-2-基)吡啶-3-基磺酰基)噻唑-5-甲酰胺。
7.一种药物组合物，所述药物组合物包含至少一种如权利要求1-6中任一项所述的化合物或其多晶型物、立体异构体、前体药物、溶剂合物或可药用的盐作为活性组分，并包含一种或多种可药用的载体。
8.权利要求1-6任一项所述的化合物、其在药学上可接受的盐，溶剂合物及权利要求7所述的药物组合物在制备抗肿瘤药物中的用途。
9.根据权利要求8所述的用途，其特征在于所述的肿瘤选自骨髓瘤、淋巴瘤、白血病、巨球蛋白血症等血液肿瘤，以及乳腺癌、肉瘤、肺癌、前列腺癌、结肠癌、直肠癌、肾癌、胰腺癌、成神经细胞瘤、神经胶质瘤、头癌、颈癌、甲状腺癌、肝癌、卵巢癌、外阴癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、睾丸癌、膀胱癌、食管癌、胃癌、鼻咽癌、颊癌、口腔癌、胃肠道间质瘤、皮肤癌。
10.根据权利要求7所述的药物组合物，在特征在于：所述药物组合物的剂型为注射剂、冻干粉针剂、片剂、胶囊或颗粒剂。
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