CN101305010A - Raf抑制剂化合物及其用法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了可用于抑制Raf激酶和用于治疗由其介导的病症的式I的化合物。本发明公开了使用式I的化合物及其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂合物和可药用盐在体外、原地、和体内诊断、预防或治疗哺乳动物细胞中的所述病症或相关病理学状况的方法。

Description

Raf抑制剂化合物及其用法
相关申请的交叉引用
本申请要求2005年9月1日提交的美国临时申请系列号60/713,630的优先权，其全部内容被并入本文作为参考。
发明背景
发明领域
提供了作为Raf激酶抑制剂的化合物，以及包含这些化合物的组合物及其用法。所述化合物可用于抑制Raf激酶和用于治疗由其介导的病症。还提供了使用本发明的化合物在体外、原地、和体内诊断或治疗哺乳动物细胞和/或相关病理学状况的方法。
背景技术
Raf/MEK/ERK(胞外信号调节激酶)激酶级联是将信号从膜受体传递到控制基因表达并且最终调节细胞周期进展的转录因子的中枢(Robinson，MJ和Cobb，MH(1997)Curr.Opin.Cell Biol.，9：180-186)。这个级联可以通过凋亡性和细胞周期调节蛋白的ERK2和p90(Rsk)激活和磷酸化防止细胞死亡(Shelton，JG等人，(2003)Oncogene，22(16)：2478-92)。PI3K/Akt激酶级联还控制细胞程序死亡并且可以使许多凋亡性和细胞周期调节蛋白磷酸化。这些途径是交织的，因为Akt可以使Raf磷酸化并且导致其灭活，而Raf可能是Akt抗凋亡作用所需要的。Raf是关键的丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶，其参与生长、抗凋亡、和分化信息的传递。这些信号可以在受体连接之后引发并且传递给MAP激酶级联的成员，其随后激活控制基因表达的转录因子。
Raf是多基因家族，其表达癌蛋白激酶：A-Raf、B-Raf和C-Raf(又称为Raf-1)，并且由mRNA的差别剪接产生的同工酶变体是已知的(McCubrey，JA等人，(1998)Leukemia 12(12)：1903-1929；Ikawa等人，(1988)Mol.and Cell.Biol.，8(6)：2651-2654；Sithanandam等人，(1990)Oncogene，5：1775-1780；Konishi等人，(1995)Biochem.andBiophys.Res.Comm.，216(2)：526-534)。所有的三种Raf激酶功能性地存在于某些人类造血细胞中，并且它们的异常表达可以引起细胞因子依赖性的取消。它们的调节机制不同，因为C-Raf和A-Raf在激酶结构域的N区内需要另外的丝氨酸和酪氨酸磷酸化以发挥完全的活性(Mason等人，(1999)EMBO J.，18：2137-2148)，而B-Raf具有比A-Raf或C-Raf高得多的基础激酶活性。三种Raf癌蛋白在促有丝分裂信号和抗凋亡信号的传递中起到关键作用。最近，已经表明B-Raf在各种人类癌症中经常突变(Wan等人，(2004)Cell，116：855-867)。特异性Raf抑制剂的开发可能在癌症治疗中显示效力。胞浆的丝氨酸-苏氨酸激酶B-Raf和血小板衍生生长因子受体(PDGFR)家族的受体酪氨酸激酶经常在癌症中通过等效氨基酸的突变激活。结构研究已经对为什么这些显著不同的激酶共有相似的致癌基因热点和为什么PDGFR近膜区域也是经常的致癌基因靶标提供了重要的理解(Dibb，NJ(2004)Nature Reviews Cancer，4(9)：718-27)。
正常黑素细胞到黑素瘤细胞的转化通过生长刺激途径的激活，典型地引起细胞增殖以及凋亡途径和肿瘤抑制剂途径的失活完成。正在对生长刺激途径中蛋白质的小分子抑制剂进行活跃的研究，并且将它们施用给黑素瘤患者代表了抑制细胞增殖或诱导细胞死亡的新的治疗策略(Polsky，D.，(2003)Oncogene，22(20)：3087-3091；Konopleva，M.等人，(2003)Blood，102(11)：625a)。
B-Raf编码RAS-调节的激酶，其介导细胞生长和恶性转化激酶途径激活。在66％黑素瘤和较小百分比的许多其它人类癌症中已鉴定出激活B-Raf突变。B-Raf突变还是非小细胞肺癌(NSCLC)中常见的MAP激酶途径激活的原因，包括V600E和其它确定为新型的突变，改变在AKT介导的B-Raf磷酸化中重要的残基，提示AKT诱导的B-Raf抑制的破坏可能在恶性转化中起作用。尽管黑素瘤中＞90％的B-Raf突变涉及密码子600(60分之57)，但是至今报告的NSCLC中9分之8的B-Raf突变为非V600(89％；P＜10-7)，强烈地暗示NSCLC中的B-Raf突变性质上不同于黑素瘤中的那些；因此，在肺癌和黑素瘤之间在对RAF抑制剂的响应方面可能有治疗学差异。尽管罕见，但是人肺癌中的B-Raf突变可能确定对靶向治疗敏感的肿瘤子集(Brose，MS等人，(2002)Cancer Research，62(23)：6997-7000)。
Raf蛋白激酶是特定胞外刺激物用以引发哺乳动物细胞中精确的细胞响应的信号转导途径的关键组分。激活的细胞表面受体激活质膜内侧的ras/rap蛋白，其又募集和激活Raf蛋白。激活的Raf蛋白磷酸化并且激活胞内的蛋白激酶MEK1和MEK2。接下来，激活的MEK催化p42/p44促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)的磷酸化和激活。激活的MAPK的各种胞浆和细胞核底物是已知的，其直接或间接促进细胞对环境变化的响应。
Raf/MEK/ERK途径的小分子抑制剂正在被开发用于抗癌治疗(Thompson等人，(2005)Current Opinion in Pharmacology 5：1-7)。已经提出将Raf激酶的抑制剂用于破坏肿瘤细胞生长，并且由此治疗癌症，例如，组织细胞淋巴瘤、肺腺癌、小细胞肺癌、和胰腺和乳腺的癌症；以及用于治疗和/或预防与缺血性事件引起的神经元退化有关的病症，包括心动停止之后的脑缺血、中风和多梗塞性痴呆，以及脑缺血事件之后的病症，例如由头损伤、外科手术和/或分娩过程中(神经外伤)引起的那些。特别地，已经提出B-Raf是由神经营养蛋白，神经生长因子(NGF)激活的主要的Raf同工酶，因为NGF通过激酶激活诱导胞外信号传递(York等人，(2000)Mol.and Cell.Biol.20(2 1)：8069-8083)。
发明内容
在一个方面中，本发明涉及作为Raf激酶抑制剂的化合物，特别是作为B-Raf激酶抑制剂的化合物。某些过度增生性疾病的特征在于Raf激酶功能的过度活化，例如由蛋白的突变或超量表达引起的。因此，本发明的化合物可用于治疗过度增生性疾病例如癌症。
更具体地，本发明的一个方面提供式I的化合物
Figure A20068004103700251
及其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂合物、代谢物、和可药用的盐和前体药物，其中X、Y、Z1、Z2、Z3、R1、R2和R4如本文中定义的。
还提供式VI的化合物
及其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂合物、代谢物和盐(包括可药用盐)、和可药用的前体药物，其中Y、R1、R3和R4如本文中定义的。
还提供式II的化合物
Figure A20068004103700262
及其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂合物、代谢物和可药用盐，其中X、Y、Z1、Z2、Z3、R1、R2、R5和n如本文中定义的。
还提供式VII的化合物
Figure A20068004103700263
及其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂合物、代谢物和盐(包括可药用盐)和可药用的前体药物，其中Y、R1、R3、R5和n如本文中定义的。
本发明的另一个方面提供抑制Raf激酶活性的方法，包括使Raf激酶接触有效抑制量的本发明的化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂合物、代谢物、或可药用的盐或前体药物。
本发明的另一个方面提供预防或治疗由Raf激酶调节的疾病或病症的方法，包括对需要这种治疗的哺乳动物给予有效量的本发明的化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂合物、代谢物、或可药用的盐或前体药物。这种疾病和病症的实例包括但不限于过度增生性疾病(例如癌症，包括黑素瘤和皮肤的其它癌症)、神经变性、心脏肥大、疼痛、偏头痛、和神经外伤性疾病。
本发明的另一个方面提供预防或治疗癌症的方法，包括对需要这种治疗的哺乳动物给予单独的或与一种或多种具有抗癌性质的另外的化合物组合的有效量的本发明的化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂合物、代谢物、或可药用的盐或前体药物。
本发明的另一个方面包括试剂盒，其包括本发明的化合物(或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂合物、代谢物、或可药用的盐或前体药物)、容器、和任选的指示治疗的包装说明书或标签。
本发明的另一个方面包括本发明化合物的制备方法、分离方法和纯化方法。
发明详述
RAF抑制剂化合物
现在详细说明本发明的某些实施方案，以所附结构和式举例说明其实例。虽然结合列举的实施方案描述本发明，但是应该理解，不是意在将本发明限制于那些实施方案。相反地，本发明意在涵盖所有可能包括在权利要求限定的本发明范围内的备选方案、变型、和等价内容。本领域技术人员会认识到可用于实践本发明的与本文中所述那些相似或等效的许多方法和材料。本发明不以任何方式限制于所述的方法和材料。如果并入的文献和类似的材料中有一项或多项与本申请不同或与之相反，包括但不限于定义的术语、术语用法、描述的技术等，以本申请为准。
定义
本文使用的术语“烷基”是指具有一个到十二个碳原子的饱和的直链或支链单价烃基，其中烷基可任选地独立地被一个或多个如下所述的取代基取代。烷基的实例包括但不限于甲基(Me、-CH3)、乙基(Et、-CH2CH3)、1-丙基(n-Pr、n-丙基、-CH2CH2CH3)、2-丙基(i-Pr、i-丙基、-CH(CH3)2)、1-丁基(n-Bu、n-丁基、-CH2CH2CH2CH3)、2-甲基-1-丙基(i-Bu、i-丁基、-CH2CH(CH3)2)、2-丁基(s-Bu、s-丁基、-CH(CH3)CH2CH3)、2-甲基-2-丙基(t-Bu、t-丁基、-C(CH3)3)、1-戊基(n-戊基、-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2，3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3，3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3、1-庚基、1-辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、和环辛基。
术语“烯基”是指具有二到十二个碳原子的直链或支链的单价烃基，具有至少一个不饱和位置，即碳-碳sp2双键，其中烯基可任选地独立地被一个或多个本文中所述的取代基取代，并且包括具有“顺式”和“反式”取向或“E”和“Z”取向的基团。实例包括但不限于乙烯基(ethylenyl)或乙烯基(vinyl)(-CH＝CH2)、烯丙基(-CH2CH＝CH2)、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、5-环己烯基、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基、和1-环己-3-烯基。
术语“炔基”是指具有二到十二个碳原子的直链或支链的单价烃基，具有至少一个不饱和位置，即，碳-碳sp三键，其中炔基可任选地独立地被一个或多个本文所述的取代基取代。实例包括但不限于乙炔基(-C≡CH)和丙炔基(丙炔基、-CH2C≡CH)。
“碳环”和“碳环基”是指单价的非芳香族的、饱和或不饱和的环，具有3到12个碳原子的单环或具有7到12个碳原子的双环。具有7到12个原子的双环碳环可以布置为例如双环[4，5]、[5，5]、[5，6]或[6，6]系统，具有9或10个环原子的双环碳环可以布置为双环[5，6]或[6，6]系统，或作为桥接的系统例如双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷和双环[3.2.2]壬烷。单环碳环的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基、1-环己-3-烯基、环己二烯基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基和环十二烷基。
“芳基”是指通过从母体芳环系统的一个碳原子除去一个氢原子衍生的6-20个碳原子的单价芳香烃基。一些芳基在示例性结构中表示为“Ar”。芳基包括由芳环与稠合的非芳香族环、部分不饱和的环、或芳环构成的二环基团。典型的芳基包括但不限于衍生自苯、取代苯、萘、蒽、联苯、茚基、茚满基、1，2-二氢萘、1，2，3，4-四氢萘基等的基团。
“杂芳基”、“杂环基”、和“杂环”都是指其中一个或多个环原子是杂原子(例如，氮、氧、和硫)的环系统。杂环基包括1到20个碳原子和1到6个选自N、O、P、和S的杂原子。杂环基可为饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的。杂环基可为芳香族的或非芳香族的。杂环可为具有3到7个环成员(2到6个碳原子和1到3个选自N、O、P、和S的杂原子)的单环或具有7到10个环成员(4到9个碳原子和1到3个选自N、O、P、和S的杂原子)的双环，例如双环[4，5]、[5，5]、[5，6]、或[6，6]系统。杂环在Paquette，Leo A.；″Principles of Modern HeterocyclicChemistry″(W.A.Benjamin，New York，1968)，特别是第1、3、4、6、7、和9章；″The Chemistry of Heterocyclic Compounds，A series ofMonographs″(John Wiley & Sons，New York，1950到现在)，特别是第13、14、16、19、和28卷；和J.Am.Chem.Soc.(1960)82：5566中有所描述。
杂环基的实例包括但不限于吡啶基、二氢吡啶基、4-二烷基氨基吡啶鎓、四氢吡啶基(哌啶基)、噻唑基、四氢噻吩基、硫氧化的四氢噻吩基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、四唑基、苯并呋喃基、硫杂萘基、吲哚基、假吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、哌啶基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、吡咯啉基、四氢呋喃基、3-氧代-四氢呋喃基、3-肟基-四氢呋喃基、双-四氢呋喃基、四氢吡喃基、4-氧代-四氢吡喃基、4-肟基四氢吡喃基、双-四氢吡喃基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、八氢异喹啉基、吖辛因基、三嗪基、6H-1，2，5-噻二嗪基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、噻吩基、噻蒽基、吡喃基、异苯并呋喃基、色烯基、呫吨基、phenoxathinyl、2H-吡咯基、异噻唑基、异噁唑基、吡嗪基、哒嗪基、中氮茚基、异氮茚基、3H-吲哚基、1H-吲唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、2，3-二氮杂萘基、1，5-二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、1，2-二氮杂萘基、蝶啶基、4H-咔唑基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、嘧啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、呋咱基、吩噁嗪基、异色满基、苯并二氢吡喃基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌嗪基、二氢吲哚基、异二氢氮茚基、奎宁环基、吗啉基、噁唑烷基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、羟吲哚基、苯并噁唑啉基、和邻氨苯基乙酮酰基(isatinoyl)。
术语“杂芳基”还包括1)包含一个或多个独立地选自氮、氧、和硫的杂原子的单环的芳香族5-、6-、和7-元环，和2)8到20个原子的稠环系统，其中至少一个芳环包含一个或多个独立地选自氮、氧、和硫的杂原子。杂芳基的实例是吡啶基(包括，例如，2-羟基吡啶基)、咪唑基、咪唑并吡啶基、嘧啶基(包括例如4-羟基嘧啶基)、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、1，2-二氮杂萘基、吲唑基、中氮茚基、2，3-二氮杂萘基、哒嗪基、三嗪基、异氮茚基、蝶啶基、嘌呤基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，5-二氮杂萘基、和呋喃并吡啶基。一些杂芳基在本文中表示为“hetAr”。杂芳基任选地独立地被本文中所述一个或多个取代基取代。
举例来说并且是非限制性的，与碳键合的杂环是在吡啶的2、3、4、5、或6位结合；在哒嗪的3、4、5、或6位结合；在嘧啶的2、4、5、或6位结合；在吡嗪的2、3、5、或6位结合；在呋喃、四氢呋喃、噻吩、噻吩、吡咯或四氢吡咯的2、3、4、或5位结合；在噁唑、咪唑或噻唑的2、4、或5位结合；在异噁唑、吡唑或异噻唑的3、4、或5位结合；在氮丙啶的2或3位结合；在氮杂环丁烷的2、3、或4位结合；在喹啉的2、3、4、5、6、7、或8位结合；或在异喹啉的1、3、4、5、6、7、或8位结合。更典型地，与碳键合的杂环包括2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、5-吡啶基、6-吡啶基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、5-哒嗪基、6-哒嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、6-嘧啶基、2-吡嗪基、3-吡嗪基、5-吡嗪基、6-吡嗪基、2-噻唑基、4-噻唑基、或5-噻唑基。
举例来说并且是非限制性的，与氮键合的杂环是在氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯、吡咯烷、2-吡咯啉、3-吡咯啉、咪唑、咪唑烷、2-咪唑啉、3-咪唑啉、吡唑、吡唑啉、2-吡唑啉、3-吡唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚、二氢吲哚、1H-吲唑的1位结合；在异吲哚、或异吲哚啉的2位结合；在吗啉的4位结合；和在咔唑或β-咔啉的9位结合。更典型地，与氮键合的杂环包括1-氮丙啶基、1-氮杂环丁烷基、1-吡咯基、1-咪唑基、1-吡唑基、和1-哌啶基。
取代基也可为烷基、烯基、炔基、碳环、芳基、和杂芳基的组合，例如环丙基甲基、环己基乙基、苯甲基、和N-乙基吗啉代、及其被取代形式。
“取代烷基”、“取代芳基”、“取代杂环基”和“取代环烷基”分别是指其中一个或多个氢原子各自独立地被取代基代替的烷基、芳基、杂环基、和环烷基。典型的取代基包括但不限于F、Cl、Br、I、CN、CF3、OR、R、＝O、＝S、＝NR、＝N+(O)(R)、＝N(OR)、＝N+(O)(OR)、＝N-NRR′、-C(＝O)R、-C(＝O)OR、-C(＝O)NRR′、-NRR′、-N+RR′R″、-N(R)C(＝O)R′、-N(R)C(＝O)OR′、-N(R)C(＝O)NR′R″、-SR、-OC(＝O)R、-OC(＝O)OR、-OC(＝O)NRR′、-OS(O)2(OR)、-OP(＝O)(OR)2、-OP(OR)2、-P(＝O)(OR)2、-P(＝O)(OR)NR′R″、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)2NR、-S(O)(OR)、-S(O)2(OR)、-SC(＝O)R、-SC(＝O)OR、＝O和-SC(＝O)NRR′；其中每个R、R′和R″独立地选自H、C1-C10烷基、C1-C10烯基、C1-C10炔基、C6-C20芳基和C2-C20杂环。上述的烯基和炔基也可以被同样地取代。
术语“治疗”或“处理”是指治疗和预防性措施，其中目的是预防或减慢(缩小)不期望的生理变化或病症，例如癌症的进展或扩散。对于本发明而言，有益的或期望的临床结果包括但不限于症状减轻、疾病程度变弱、疾病状态稳定(即，不恶化)、疾病进展延迟或减缓、疾病状态改善或减缓、和症状缓解(无论部分的或完全的)，无论可检测到的或不可检测到的。“治疗”还可以意味着与没有接受治疗的预期存活期相比延长存活期。需要治疗的那些包括已经患有病况或病症的那些以及具有患所述病况或病症倾向的那些、或其中要预防所述病况或病症的那些。术语“医治”、“治疗”、或“处理”都包括预防处理(即，预防性)和姑息疗法。
短语“治疗有效量”是指本发明的化合物的量，其(i)治疗或预防特定的疾病、病况、或病症，(ii)减弱、改善、或消除所述特定疾病、病况、或病症的一种或多种症状，或(iii)预防或延迟本文中所述的特定疾病、病况、或病症的一种或多种症状的发作。在癌症的情况中，药物的治疗有效量可以减少癌细胞数；减小肿瘤大小；抑制(即，在某种程度上延缓，优选终止)癌细胞浸润到周围器官中；抑制(即，在某种程度上延缓，优选终止)肿瘤转移；在某种程度上抑制瘤生长；和/或在某种程度上减轻与癌症有关的一种或多种症状。达到药物可以防止生存癌细胞生长和/或杀死生存癌细胞的程度，其可为抑制细胞生长和/或细胞毒性。对于癌症治疗，可以通过例如评价疾病进展时间(TTP)和/或测定响应速率(RR)来测量效力。
术语“生物利用度”是指给予患者的给定量的药物的系统利用率(即，血液/血浆水平)。生物利用度是绝对术语(absolute term)，表示药物从被给予剂型到达系统循环的时间(速率)和总量(程度)的量度。
术语“癌症”和“癌症的”是指或描述典型地以不受调节的细胞生长为特征的哺乳动物的生理情况。“肿瘤”包括一种或多种癌症细胞。癌的实例包括但不限于癌、淋巴瘤、胚细胞瘤、肉瘤、和白血病或恶性淋巴瘤。这种癌症的更具体实例包括鳞状细胞癌(例如，上皮鳞状细胞癌)；肺癌，包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌(“NSCLC”)、肺腺癌和肺鳞状细胞癌；腹膜癌、肝细胞癌；胃癌，包括胃肠癌；胰腺癌；成胶质细胞瘤；宫颈癌；卵巢癌；肝癌；膀胱癌；肝细胞瘤；乳腺癌；结肠癌；直肠癌；结肠直肠癌；子宫内膜癌或子宫癌；唾液腺癌；肾癌；前列腺癌；外阴癌；甲状腺癌；肝癌(hepatic carcinoma)；肛门癌；阴茎癌；以及头颈癌。
“化疗剂”是可用于治疗癌症的化合物。化疗剂的实例包括埃罗替尼(TARCEVA
Figure A20068004103700321
Genentech/OSI Pharm.)、硼替佐米(VELCADE
Figure A20068004103700322
Millenium Pharm.)、Fulvestrant(FASLODEX
Figure A20068004103700323
AstraZeneca)、舒尼替尼(SU11248，Pfizer)、来曲唑(FEMARANovartis)、甲磺酸伊马替尼(GLEEVECNovartis)、PTK787/ZK 2225 84(Novartis)、奥沙利铂(Eloxatin
Figure A20068004103700326
Sanofi)、5-FU(5-氟尿嘧啶)、亚叶酸、雷帕霉素(西罗莫司，RAPAMUNE
Figure A20068004103700331
Wyeth)、拉帕替尼(GSK572016，Glaxo Smith Kline)、洛那法尼(SCH 66336)、索拉非尼(BAY43-9006，Bayer Labs)、和吉非替尼(IRESSAAstraZeneca)、AG1478、AG1571(SU 5271；Sugen)；烷化剂，例如噻替派和CYTOXAN
Figure A20068004103700333
环磷酰胺；烷基磺酸酯，例如白消安、英丙舒凡和哌泊舒凡；氮丙啶类，例如苯佐替派(benzodopa)、卡波醌、美妥替派(meturedopa)、和乌瑞替派(uredopa)；氮丙啶类和甲基蜜胺类(methylamelamines)，包括六甲蜜胺、曲他胺、三乙撑磷酰胺、三乙撑硫代磷酰胺和三甲基蜜胺(trimethylomelamine)；乙酰精宁(特别是布拉他辛和布拉他辛酮)；喜树碱(包括合成的类似物拓扑替康)；苔藓抑素；callystatin；CC-1065(包括其阿多来新、卡折来新和比折来新合成类似物)；cryptophycin(特别是cryptophycin 1和cryptophycin 8)；多拉斯他汀；多卡霉素(包括合成的类似物，KW-2189和CB1-TM1)；艾榴塞洛素；水鬼蕉碱；sarcodictyin类；海绵素；氮芥类，例如苯丁酸氮芥、萘氮芥、氯磷酰胺、雌莫司汀、异环磷酰胺、氮芥、氮芥氧化物盐酸盐、美法仑、新氮介、胆甾醇对苯乙酸氮芥、泼尼莫司汀、曲磷胺、乌拉莫司汀；亚硝基脲类，例如卡莫司汀、氯脲菌素、福莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀、和雷莫司汀；抗生素类，例如烯二炔类抗生素(例如、加里刹霉素/特别是加里刹霉素γ1I和加里刹霉素ωI1(Angew Chem.Intl.Ed.Engl.(1994)33：183-186)；达内霉素，包括达内霉素A；双膦酸盐，例如氯膦酸盐；埃斯培拉霉素；以及新制癌菌素生色团和相关的色蛋白烯二炔抗生素生色团)、阿克拉霉素、放线菌素、氨茴霉素、偶氮丝氨酸、博来霉素、放线菌素C、卡柔比星、洋红霉素、嗜癌霉素、色霉素、放线菌素D、柔红霉素、地托比星、6-重氮基-5-氧代-L-正亮氨酸、ADRIAMYCIN
Figure A20068004103700334
(多柔比星)、吗啉代-多柔比星、氰基吗啉代-多柔比星、2-吡咯啉基-多柔比星和脱氧多柔比星)、表柔比星、依索比星、伊达比星、麻西罗霉素、丝裂霉素例如丝裂霉素C、麦考酚酸、诺拉霉素、橄榄霉素、培洛霉素、potfiromycin、嘌罗霉素、三铁阿霉素、罗多比星、链黑霉素、链佐星、杀结核菌素、乌苯美司、净司他丁、佐柔比星；抗代谢物，例如甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶(5-FU)；叶酸类似物，例如二甲叶酸、甲氨蝶呤、蝶罗呤、三甲曲沙；嘌呤类似物，例如氟达拉滨、6-巯基嘌呤、硫咪嘌呤、硫鸟嘌呤；嘧啶类似物，例如安西他滨、阿扎胞苷、6-氮杂尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、二脱氧尿苷、去氧氟尿苷、依诺他滨、氮尿苷；雄激素类，例如卡普睾酮、丙酸屈他雄酮、环硫雄醇、美雄烷、睾内酯；抗肾上腺药类，例如氨鲁米特，米托坦，曲洛司坦；叶酸补充剂，例如亚叶酸(frolinic acid)；醋葡醛内酯；醛磷酰胺苷；氨基乙酰丙酸；恩尿嘧啶；安吖啶；百垂布西；比生群；依达曲沙(edatraxate)；戴弗法名；秋水仙胺；地吖醌；依氟鸟氨酸；依利醋铵；埃坡霉素(epothilone)；依托格鲁；硝酸镓；羟基脲；香菇多糖；劳尼代宁；美登素类(maytansinoids)，例如美登素和美登木素；米托胍腙；米托蒽醌；莫哌达醇；氨三肼(nitraerine)；喷司他丁；蛋氨氮芥；吡柔比星；洛索蒽醌；鬼臼酸；2-乙基酰肼、丙卡巴肼、PSK
Figure A20068004103700341
聚糖复合物(JHS Natural Products，Eugene，OR)；雷佐生；根霉素；西佐喃；锗螺胺；细格孢氮杂酸；三亚胺醌；2，2′，2″-三氯三乙基胺；单端孢菌素(trichothecenes)(特别是T-2毒素、verracurin A、杆孢菌素(roridin)A和蛇形菌素)；氨基甲酸酯；长春地辛；达卡巴嗪；甘露莫司汀；二溴甘露醇；二溴卫矛醇；哌泊溴烷；gacytosine；阿拉伯糖苷(″Ara-C″)；环磷酰胺；塞替派；紫杉烷(taxoid)类，例如，TAXOL
Figure A20068004103700342
(紫杉醇；Bristol-Myers Squibb Oncology，Princeton，N.J.)、ABRAXANETM(Cremophor-free)、紫杉醇的白蛋白-改造的纳米颗粒制剂(American Pharmaceutical Partners，Schaumberg，Illinois)、和TAXOTERE
Figure A20068004103700343
(多西他赛(doxetaxel)；
Figure A20068004103700344
-Poulenc Rorer，Antony，France)；苯丁酸氮芥；GEMZAR
Figure A20068004103700345
(吉西他滨)；6-硫代鸟嘌呤；巯嘌呤；甲氨蝶呤；铂类似物，例如顺铂和卡铂；长春碱；依托泊苷(VP-16)；异环磷酰胺；米托蒽醌；长春新碱；NAVELBINE
Figure A20068004103700346
(长春瑞滨)；诺安托；替尼泊苷；依达曲沙；道诺霉素；氨基蝶呤；希罗达；伊班膦酸盐；CPT-11；拓扑异构酶抑制剂RFS 2000；二氟甲基鸟苷酸(DMFO)；类视色素，例如维生素A酸；卡培他滨；和上述的任一种的可药用盐、酸和衍生物。
“化疗剂”的定义中还包括：(i)作用是调节或抑制激素对肿瘤的作用的抗激素剂，例如抗雌激素类和选择性的雌激素受体调节剂(SERMs)，包括例如他莫昔芬(包括NOLVADEX
Figure A20068004103700347
枸橼酸它莫西芬)、雷洛昔芬、屈洛昔芬、4-羟基它莫西芬、曲沃昔芬、雷洛昔芬盐酸盐、LY117018、奥那司酮、和FARESTON
Figure A20068004103700348
(托瑞米芬酒石酸盐)；(ii)抑制芳香酶酶类的芳香酶抑制剂，其调节肾上腺中的雌激素产生，诸如例如，4(5)-咪唑类，氨鲁米特、MEGASE
Figure A20068004103700349
(醋酸甲地孕酮)、AROMASIN
Figure A20068004103700351
(依西美坦；Pfizer)、福美坦(formestanie)、法倔唑、RIVISOR
Figure A20068004103700352
(伏氯唑)、FEMARA
Figure A20068004103700353
(来曲唑；Novartis)、和ARIMIDEX
Figure A20068004103700354
(阿那曲唑；AstraZeneca)；(iii)抗雄激素，例如氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺、亮丙立德、和戈舍瑞林；以及曲沙他滨(1，3-二氧杂环戊烷核苷胞嘧啶类似物)；(iv)蛋白激酶抑制剂；(v)脂质激酶抑制剂；(vi)反义寡核苷酸，特别是抑制在与异常细胞增殖有关的信号传导途径中基因表达的那些，诸如例如，PKC-α、Ralf和H-Ras；(vii)核酶，例如VEGF表达抑制剂(例如，ANGIOZYME
Figure A20068004103700355
)和HER2表达抑制剂；(viii)疫苗类，例如基因治疗疫苗，例如，ALLOVECTIN
Figure A20068004103700356
LEUVECTIN
Figure A20068004103700357
和VAXID
Figure A20068004103700358
PROLEUKIN
Figure A20068004103700359
rIL-2；拓扑异构酶1抑制剂，例如LURTOTECAN
Figure A200680041037003510
ABARELIXrmRH；(ix)抗生血管剂，例如贝伐单抗(AVASTIN
Figure A200680041037003512
Genentech)；和(x)上述任一种的可药用盐、酸和衍生物。
本申请中使用的术语“前体药物”是指本发明的化合物的前体或衍生物形式，与母体化合物或药物相比，其对细胞的细胞毒性更小，并且能够以酶促或水解形式活化或转化为更具活性的母体形式。参见例如，Wilman，″Prodrugs in Cancer Chemotherapy″Biochemical SocietyTransactions，14，pp.375-382，615th Meeting Belfast(1986)和Stella等人，″Prodrugs：A Chemical Approach to Targeted Drug Delivery，″DirectedDrug Delivery，Borchardt等人(编辑)，pp.247-267，Humana Press(1985)。本发明的前体药物包括但不限于包含磷酸根的前体药物、包含硫代磷酸根的前体药物、包含硫酸根的前体药物、包含肽根的前体药物、D-氨基酸修饰的前体药物、糖基化的前体药物、包含β内酰胺的前体药物、包含任选被取代的苯氧基乙酰胺的前体药物、包含任选被取代的苯乙酰胺的前体药物、5-氟胞嘧啶和可以转化为更具活性的细胞毒性游离药物的其它5-氟脲嘧啶前体药物。可衍生为用于本发明的前体药物形式的细胞毒性药物的实例包括但不限于本发明的化合物和例如如上所述的化疗剂。
“代谢物”是具体的化合物或其盐通过在体内的代谢产生的产物。化合物的代谢物可以使用本领域中已知的常规技术鉴定并且使用例如本文中所述的试验测定它们的活性。这种产物可以从例如给药化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、脱酰胺、酯化、脱酯、酶促裂解等产生。因此，本发明包括本发明的化合物的代谢物，包括通过使本发明的化合物与哺乳动物接触足够得到其代谢产物的一段时间的方法而产生的化合物。
“脂质体”是可用于将药物(例如本文公开的Raf抑制剂和任选的化疗剂)递送给哺乳动物的由各种类型脂质、磷脂和/或表面活性剂组成的小泡囊。脂质体的组分通常排列为双分子层结构，与生物膜的脂质排列相似。
术语“包装说明书”是指通常包括在治疗产品的商业包装中的说明书，其包含关于应用这种治疗产品的适应症、用途、剂量、给药、禁忌症和/或警告的信息。
术语“手性”是指具有与其镜像配偶体不能重叠的性质的分子，而术语“非手性”是指可与它们的镜像配偶体重叠的分子。
术语“立体异构体”是指具有相同的化学组成但是原子或基团的空间排列不同的化合物。
“非对映体”是指具有两个或多个手性中心并且其分子彼此不是镜像的立体异构体。非对映体具有不同的物理特性，例如，熔点、沸点、光谱性质、和反应性。非对映体混合物可以在高拆分分析方法例如电泳和色谱法下分离。
“对映体”是指彼此是不能重叠的镜像的化合物的两个立体异构体。
本文所用的立体化学的定义和惯例通常遵循S.P.Parker编辑，McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill BookCompany，New York；和Eliel，E.和Wilen，S.，″Stereochemistry of OrganicCompounds″，John Wiley & Sons，Inc.，New York，1994。本发明的化合物可以包含不对称中心或手性中心，因此以不同的立体异构形式存在。本发明化合物的所有立体异构形式意在形成本发明的一部分，所述立体异构形式包括但不限于非对映体、对映体和阻转异构体、及其混合物例如外消旋混合物。许多有机化合物以光学活性形式存在，即，它们能够旋转平面偏振光的平面。在描述光学活性化合物时，前缀D和L、或R和S用于表示分子相对于其手性中心的绝对构型。前缀d和l或(+)和(-)用于表示化合物使平面偏振光旋转的符号，(-)或1表示化合物是左旋的。前缀为(+)或d的化合物是右旋的。对于给定的化学结构，这些立体异构体是相同的，不同之处在于它们是彼此的镜像。具体的立体异构体也可以称为对映体，并且这种异构体的混合物经常被称为对映体混合物。50∶50的对映体混合物称为外消旋混合物或外消旋物，其可能出现在没有立体选择性或立体专一性的化学反应或过程中。术语“外消旋混合物”和“外消旋物”是指没有光学活性的两种对映体的等摩尔混合物。
术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指可通过低的能垒互相转换的具有不同能量的结构异构体。例如，质子互变异构体(也称为质子移变的互变异构体)包括通过质子迁移产生的互变现象，例如酮-烯醇和亚胺-烯胺异构化。化合价互变异构体包括通过一些成键电子重排产生的互变现象。
本文中使用的短语“可药用盐”是指本发明化合物的可药用的有机盐或无机盐。示例性的盐包括但不限于硫酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、乙二酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、丹宁酸盐、泛酸盐、洒石酸氢盐、抗坏血酸、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、延胡索酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、葡糖二酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、和双羟萘酸盐(即1，1′-亚甲基双-(2-羟基-3-萘甲酸盐))。可药用盐可以涉及包含另外的分子，例如乙酸根离子、琥珀酸根离子或其它平衡离子。平衡离子可为稳定母体化合物上的电荷的任何有机或无机的部分。此外，可药用盐可在其结构中具有超过一个的带电原子。其中多个带电原子是可药用盐的部分的情况可具有多个平衡离子。因此，可药用盐可具有一个或多个带电原子和/或一个或多个平衡离子。
如果本发明的化合物是碱，则期望的可药用盐可通过本领域中可用的任何适当方法制备，例如，用无机酸或有机酸处理游离碱，无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，有机酸例如醋酸、马来酸、丁二酸、扁桃酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、羟基乙酸、水杨酸、吡喃糖醛酸(pyranosidyl acid)例如葡糖醛酸或半乳糖醛酸、α羟基酸，例如柠檬酸或酒石酸、氨基酸例如天冬氨酸或谷氨酸、芳香酸例如苯甲酸或肉桂酸、磺酸例如对甲苯磺酸或乙磺酸、等等。如果本发明的化合物是酸，则期望的可药用盐可以通过任何适当的方法制备，例如用无机碱或有机碱处理游离酸，例如胺(伯胺、仲胺或叔胺)、碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物等。适当的盐的说明性实例包括但不限于衍生自氨基酸例如甘氨酸和精氨酸、氨、伯胺、仲胺、叔胺、和环胺(例如，哌啶、吗啉和哌嗪)的有机盐，和衍生自钠、钙、钾、镁、锰、铁、铜、锌、铝、和锂的无机盐。
短语“可药用的”表示该物质或组合物必须在化学上和/或毒理学上与构成制剂的其它成分和/或用其治疗的哺乳动物相容。
本发明的化合物还包括这种化合物的其它盐，其不必须是可药用盐，并且其可用作制备和/或纯化本发明化合物和/或用于分离本发明化合物的对映体的中间体。
“溶剂合物”是指一个或多个溶剂分子与本发明化合物的缔合物或复合物。形成溶剂合物的溶剂的实例包括但不限于水、异丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、醋酸、和乙醇胺。术语“水合物”是指溶剂分子为水的复合物。
术语“保护基”或“Pg”是指通常在使化合物上的其它官能团反应时用于阻断或保护特定官能团的取代基。例如，“氨基保护基”是阻断或保护化合物中的氨基官能团的与氨基连接的取代基。适当的氨基保护基包括乙酰基、三氟乙酰基、叔丁氧羰基(BOC)、苄氧羰基(CBz)和9-芴基亚甲基氧羰基(Fmoc)。同样地，“羟基保护基”是指阻断或保护羟基官能团的羟基的取代基。适当的保护基包括乙酰基和甲硅烷基。“羧基-保护基”是指阻断或保护羧基官能团的羧基的取代基。常见的羧基-保护基包括-CH2CH2SO2Ph、氰基乙基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、2-(对甲苯磺酰基)乙基、2-(对硝基苯基亚磺酰基)乙基、2-(二苯基膦)-乙基、硝基乙基等等。关于保护基和它们的用法的一般说明，参见T.W.Greene，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，New York，1991。
术语“动物”是指人(男性或女性)、伴侣动物(例如，狗、猫和马)、食物源动物、动物园动物、海洋动物、禽类和其它相似的动物种类。“食用动物”是指作为食物来源的动物，例如牛、猪、羊和家禽。
短语“可药用的”表示该物质或组合物必须在化学上和/或毒理学上与构成制剂的其它成分和/或用其治疗的哺乳动物相容。
RAF抑制剂化合物
本发明提供可能用于治疗由Raf激酶调节的疾病、病况和/或病症的化合物及其药物制剂。
本发明的一个方面提供式I的化合物：
Figure A20068004103700391
及其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂合物、代谢物和可药用盐，其中：
X选自NR3、O、C(＝O)、和S；
Y为O或S；
Z1、Z2、和Z3独立地选自CR5和N，并且Z1、Z2和Z3中的一个或两个为N；
R1、R2和R5独立地选自H、F、Cl、Br、I、-C(＝Y1)R、-C(＝Y1)OR、-C(＝Y1)NR2、-NR2、-N+R3、-N(R)C(＝Y1)R、-N(R)C(＝Y1)OR、-N(R)C(＝Y1)NR2、-NR-烷基芳基、-NRSO2NRR、-OR、-OC(＝Y1)R、-OC(＝Y1)OR、-OC(＝Y1)NR2、-OS(O)2(OR)、-OP(＝Y1)(OR)2、-OP(OR)2、-P(＝Y1)(OR)2、-P(＝Y1)(OR)NR2、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)2NRR、-S(O)(OR)、-S(O)2(OR)、-SC(＝Y1)R、-SC(＝Y1)OR、-SC(＝Y1)NR2、C1-C8烷基卤、C1-C8烷基磺酸酯、C1-C8烷基氨基、C1-C8烷基羟基、C1-C8烷基硫代羟基、5-7元环内酰胺、5-7元环内酯、5-7元环磺内酰胺、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C6-C20芳基、C3-C12碳环、和C1-C20杂环基；
R3选自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C6-C20芳基、C3-C12碳环、C1-C20杂环基、和保护基；
R4选自苯基、
Figure A20068004103700401
其中波浪线表示连接于X；
Z4、Z5、Z6、Z7、和Z8独立地选自CR5和N；
A为(i)具有一个或两个独立地选自O、N、和S的杂原子的任选地被取代的5或6元稠合杂环，(ii)任选地被取代的5或6元稠合碳环、或(iii)任选地被取代的稠合苯环；
每个R独立地为H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C6-C20芳基、C1-C20杂环基、或保护基；
Y1独立地选自O、S、NR、N+(O)(R)、N(OR)、N+(O)(OR)、和N-NRR；和
每个烷基、烯基、炔基、芳基、苯基、碳环基、和杂环基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：F、Cl、Br、I、CN、CF3、OR、SR、R、＝O、＝S、＝NR、＝N+(O)(R)、＝N(OR)、＝N+(O)(OR)、＝N-NR2、-C(＝Y1)R、-C(＝Y1)OR、-C(＝Y1)NR2、-NR2、-N+R3、-N(R)C(＝Y1)R、-N(R)C(＝Y1)OR、-N(R)C(＝Y1)NR2、-SR、-OC(＝Y1)R、-OC(＝Y1)OR、-OC(＝Y1)NR2、-OS(O)2(OR)、-OP(＝Y1)(OR)2、-OP(OR)2、-P(＝Y1)(OR)2、-P(＝Y1)(OR)NR2、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)2NR、-S(O)(OR)、-S(O)2(OR)、-SC(＝Y1)R、-SC(＝Y1)OR、和-SC(＝Y1)NR2。
在某些实施方案中，R为选自三烷基甲硅烷基、二烷基苯基甲硅烷基、苯甲酸酯、苄基、苄基氧基甲基、甲基、甲氧基甲基、三芳基甲基、邻苯二甲酰亚胺基和四氢吡喃基的保护基。
在某些实施方案中，(i)Z1和Z2为CR5，和Z3为N；(ii)Z1和Z3为CR5，和Z2为N；(iii)Z2和Z3为CR5，和Z1为N；(iv)Z1和Z3为N，和Z2为CR5；或(vi)Z1和Z2为N，和Z3为CR5。
在某些实施方案中，式I的化合物包括以下母体杂环的取代形式：
Figure A20068004103700411
噻吩并[2，3-b]吡啶    噻吩并[2，3-c]吡啶       噻吩并[3，2-c]吡啶
Figure A20068004103700412
噻吩并[2，3-d]嘧啶    噻吩并[3，2-d]哒嗪       噻吩并[2，3-c]哒嗪
                                                                    。
在某些实施方案中，式I的化合物包括以下母体杂环的取代形式：
Figure A20068004103700413
呋喃并[2，3-b]吡啶    呋喃并[2，3-c]吡啶       呋喃并[3，2-c]吡啶
Figure A20068004103700414
呋喃并[2，3-d]嘧啶    呋喃并[3，2-d]哒嗪       呋喃并[2，3-c]哒嗪
                                                                     。
在某些实施方案中，稠合的环A为选自四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢吡啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基、二氢噻吩基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、和吡唑基的任选地被取代的5或6元稠合杂环。在特定的实施方案中，5或6元稠合杂环可被＝O、＝S、＝NR、＝N+(O)(R)、＝N(OR)、＝N+(O)(OR)、或＝N-NR2取代。在特定的实施方案中，5或6元稠合杂环被＝NOR取代。
在某些实施方案中，稠合的环A为选自环戊基、环戊烯基、环己基、和环己烯基的任选地被取代的5或6元碳环。在特定的实施方案中，5或6元碳环可被＝O、＝S、＝NR、＝N+(O)(R)、＝N(OR)、＝N+(O)(OR)、或＝N-NR2取代。在特定的实施方案中，5或6元碳环被＝N(OR)取代。
示例性的R4的实施方案包括但不限于以下结构：
Figure A20068004103700421
其中波浪线表示连接于X，每个R5独立于另一个R5，并且A为：(i)具有一个或两个独立地选自O、N、和S的杂原子的任选地被取代的5或6元稠合杂环，(ii)任选地被取代的5或6元碳环，或(iii)任选地被取代的苯环。
在式I的化合物的某些实施方案中，R1为C(＝O)R、C(＝O)OR、CH(OH)-芳基或C(＝O)NRR。在特定的实施方案中，每个R独立地选自H、烷基、芳基和杂环。在某些实施方案中，所述烷基、芳基和杂环任选地被独立地选自烷基、O-烷基和NRR的一个或多个基团取代。
在某些实施方案中，R1为NRR、NR-烷基芳基或NRC(＝O)R。在特定的实施方案中，每个R独立地为H或烷基。在某些实施方案中，所述烷基任选地被独立地选自O-烷基和NRR的一个或多个基团取代。
在某些实施方案中，R1为苯基，其中所述苯基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：F、Cl、Br、I、CN、CF3、OR、R、-C(＝Y1)R、-C(＝Y1)OR、-C(＝Y1)NR2、-NR2、-N+(R)3、-N(R)C(＝Y1)R、-N(R)C(＝Y1)OR、-N(R)C(＝Y1)NR2、-SR、-OC(＝Y1)R、-OC(＝Y1)OR、-OC(＝Y1)NR2、-OS(O)2(OR)、-OP(＝Y1)(OR)2、-OP(OR)2、-P(＝Y1)(OR)2、-P(＝Y1)(OR)NR2、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)2NRR、-S(O)(OR)、-S(O)2(OR)、-SC(＝Y1)R、-SC(＝Y1)OR、和-SC(＝Y1)NR2。在特定的实施方案中，R1为苯基，任选地被选自OR、C(＝O)RR、烷基、CN或CF3的一个或多个取代基取代。
在某些实施方案中，R1为杂环，包括但不限于2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、5-哒嗪基、2-嘧啶基、5-嘧啶基、6-嘧啶基、2-吡嗪基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、3-吲哚基、及其取代形式，并且表示为：
Figure A20068004103700431
Figure A20068004103700441
在特定的实施方案中，R1选自2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、3-异噁唑基、及其取代形式。在某些实施方案中，所述2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、和3-异噁唑基被一个或多个烷基取代。
在某些实施方案中，R1选自C1-C8烷基、C2-C8烯基、和C2-C8炔基，其中所述烷基、烯基和炔基任选地被一个或多个选自F、Cl、Br、I、OH、R、-C(＝Y1)R、-C(＝Y1)OR、-C(＝Y1)NR2、-NR2、-N+(R)3、-N(R)C(＝Y1)R、-N(R)C(＝Y1)OR、-N(R)C(＝Y1)NR2、-SR、-OC(＝Y1)R、-OC(＝Y1)OR、-OC(＝Y1)NR2、-OS(O)2(OR)、-OP(＝Y1)(OR)2、-OP(OR)2、-P(＝Y1)(OR)2、-P(＝Y1)(OR)NR2、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)2NRR、-S(O)(OR)、-S(O)2(OR)、-SC(＝Y1)R、-SC(＝Y1)OR、和-SC(＝Y1)NR2的取代基取代。
式I的化合物的示例性实施方案包括式Ia-vv：
Figure A20068004103700451
Figure A20068004103700461
Figure A20068004103700471
Figure A20068004103700491
Figure A20068004103700501
在式I的化合物的某些实施方案中，稠合的环A为任选地被取代的环，选自苯基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢吡啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基、二氢噻吩基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、和吡唑基，包括但不限于以下结构：
Figure A20068004103700511
在式I的化合物的某些实施方案中，R4选自结构IIa-o：
Figure A20068004103700512
Figure A20068004103700521
其中波浪线表示连接于X；
Y1独立地选自O、S、NR、N+(O)(R)、N(OR)、N+(O)(OR)、和N-NRR；
每个Z独立地选自CR2、C(＝Y)、NR、O、和S；和
R6、R7和R8独立地选自H、F、Cl、Br、I、-C(＝Y1)R、-C(＝Y1)OR、-C(＝Y1)NR2、-NR2、-N+R3、-N(R)C(＝Y1)R、-N(R)C(＝Y1)OR、-N(R)C(＝Y1)NR2、-OR、-OC(＝Y1)R、-OC(＝Y1)OR、-OC(＝Y1)NR2、-OS(O)2(OR)、-OP(＝Y1)(OR)2、-OP(OR)2、-P(＝Y1)(OR)2、-P(＝Y1)(OR)NR2、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)2NRR、-S(O)(OR)、-S(O)2(OR)、-SC(＝Y1)R、-SC(＝Y1)OR、-SC(＝Y1)NR2、C1-C8烷基卤、C1-C8烷基磺酸酯、C1-C8烷基氨基、C1-C8烷基羟基、C1-C8烷基硫代羟基、5-7元环内酰胺、5-7元环内酯、5-7元环磺内酰胺、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C6-C20芳基、C3-C12碳环、和C1-C20杂环。
在其中＝Y1为＝N-OR的结构IIa-o的实施方案中，肟部分可作为E或Z异构体或作为其二者的混合物存在。
在式I的化合物的某些实施方案中，R4选自结构IIIa-o：
Figure A20068004103700531
Figure A20068004103700541
其中波浪线表示连接于X；
Y1独立地选自O、S、NR、N+(O)(R)、N(OR)、N+(O)(OR)、和N-NRR；
每个Z独立地选自CR2、C(＝Y)、NR、O、和S；和
R8、R9和R10独立地选自H、F、Cl、Br、I、-C(＝Y1)R、-C(＝Y1)OR、-C(＝Y1)NR2、-NR2、-N+R3、-N(R)C(＝Y1)R、-N(R)C(＝Y1)OR、-N(R)C(＝Y1)NR2、-OR、-OC(＝Y1)R、-OC(＝Y1)OR、-OC(＝Y1)NR2、-OS(O)2(OR)、-OP(＝Y1)(OR)2、-OP(OR)2、-P(＝Y1)(OR)2、-P(＝Y1)(OR)NR2、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)2NRR、-S(O)(OR)、-S(O)2(OR)、-SC(＝Y1)R、-SC(＝Y1)OR、-SC(＝Y1)NR2、C1-C8烷基卤、C1-C8烷基磺酸酯、C1-C8烷基氨基、C1-C8烷基羟基、C1-C8烷基硫代羟基、5-7元环内酰胺、5-7元环内酯、5-7元环磺内酰胺、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C6-C20芳基、C3-C12碳环、和C1-C20杂环。
在其中＝Y1为＝N-OR的结构IIIa-o的实施方案中，肟部分可作为E或Z异构体或作为其二者的混合物存在。
在式I的化合物的某些实施方案中，R4选自结构IVa-j：
Figure A20068004103700551
其中Y1、Z、R6、R7和R8如上述定义。在其中＝Y1为＝N-OR的结构IVa-j的实施方案中，肟部分可作为E或Z异构体或作为其二者的混合物存在。
在式I的化合物的某些实施方案中，R4选自结构Va-j：
Figure A20068004103700561
其中Y1、Z、R8、R9和R10如上述定义。在其中＝Y1为＝N-OR的结构Va-j的实施方案中，肟部分可作为E或Z异构体或作为其二者的混合物存在。
还提供式VI的化合物
Figure A20068004103700571
及其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂合物、代谢物、盐(包括可药用盐)和可药用的前体药物，其中：
Y为S或O；
R1为H、I、Br、CH＝CH2、C(＝O)ORa、C(＝O)Rb、CH(OH)Ar、(C1-C6烷基)OH、C(＝NNH2)(C1-C3烷基)-O(C1-C3烷基)、C(＝O)NRcRd、NHRe、NHC(＝O)(C1-C6烷基)、Ar、hetAr或饱和的或部分不饱和的杂环基；
R3为H、C1-C6烷基、或CH2CH2OH；
R4为
Figure A20068004103700572
Z7为N或CR5；
R5为H或OH；
A为：
(i)具有一个或两个环氮原子并且任选地被一到三个独立地选自C1-C3烷基、OH、OCH3、NH2、F、Cl、Br、I、氧代、和＝NORf的基团取代的稠合的6元杂芳环；
(ii)具有一个环氮原子并且任选地具有第二个选自N和O的环杂原子的稠合的5元杂芳环，其中所述环任选地被一个或两个独立地选自NH2、ORf、F、Cl、Br、I、C1-C3烷基、氧代和＝NORf的基团取代；
(iii)具有一个或两个独立地选自N和O的环杂原子并且任选地被一个或两个独立地选自C1-C6烷基、氧代、和＝NORf的基团取代的稠合的5-6元饱和或部分不饱和的杂环；
(iv)任选地被氧代、NH2、和＝NORf取代的稠合的5-6元碳环；或
(v)任选地被一到三个独立地选自F、Cl、Br、I、ORf、和NH2的基团取代的稠合的苯环；
Ar是任选地被一到三个独立地选自OCH3、CN、C(＝O)NRfRg、CF3、F、Cl、Br、I、NRfRg、C(＝O)ORf、和C1-C6烷基的基团取代的苯基；
hetAr为具有一个环氮原子并且任选地具有一个或两个独立地选自N、O和S的另外的环杂原子的5-6元的杂芳基，其中所述杂芳基任选地被一到三个独立地选自以下的基团取代：(i)C1-C6烷基；(ii)(C1-C6烷基)OH；(iii)NRfRg；(iv)(CH2)0-1-杂环或C(＝O)杂环，其中所述杂环为具有1或2个独立地选自N和O的环原子并且任选地被C1-C6烷基取代的6元环；(v)C(＝O)ORf；(vi)(C1-C6烷基)NRfRg；(vii)C(＝O)NH(C1-C6烷基)NRfRg；(viii)O-(C1-C6)NRfRg；(ix)SMe和(x)CF3；
Ra为H、C1-C6烷基、或(C1-C6烷基)-NRfRg；
Rb为H、Ar、C1-C6烷基、(C1-C6烷基)-O(C1-C6烷基)、或具有1-2个独立地选自N和O的环杂原子的6元杂环；
Rc为H或(C1-C6烷基)；
Rd为H、C1-C6烷基、(C1-C6烷基)NRfRg、NH2、Ar、(CH2)0-2-hetAr、(C1-C6烷基)-ORf、(C1-C6烷基)-SO2CH3、(C1-C6烷基)CH(OH)(C1-C6烷基)、(C1-C6烷基)CH(OH)(C1-C6烷基)OH、(C1-C6烷基)C(＝O)NRfRg、或(CH2)0-2-杂环，其中所述杂环为具有1-2个独立地选自N和O的环原子并且任选地被C1-C6烷基取代的5-6元环，
或者Rc和Rd与它们连接的氮原子一起形成具有一个环氮原子并且任选地具有选自N和O的第二个环杂原子的5-6元杂环，所述环任选地被一到三个独立地选自C1-C6烷基的基团取代；
Re为H、C1-C6烷基、(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)、或(C1-C6烷基)NRfRg；和
Rf和Rg独立地为H或C1-C6烷基、或Rg为CH2Ph。
上述式VI中的hetAr的实例包括但不限于2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、6-嘧啶基、2-吡嗪基、3-吡嗪基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、和噁二唑基。在某些实施方案中，示例性的herAr基团被Me、Et、Pr、iPr、tBu、CO2H、CO2Me、NH2、CH2OH、CH2NMe2、C(＝O)(4-甲基哌嗪-1-基)、C(＝O)NHCH2CH2NMe2、吗啉基、CH2-哌嗪基、CH2-(4-甲基哌嗪-1-基)、CH2-吗啉-4-基、或4-甲基哌嗪基取代。
上述式VI中的杂环基团的实例包括但不限于1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、1-哌嗪基、2-哌嗪基、3-哌嗪基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、2-吗啉基、3-吗啉基、和4-吗啉基。
上述式VI中的Ar基团的实例包括但不限于
在式VI的一个实施方案中，R3为H。
在式VI的一个实施方案中，Z7为CR5。在某些实施方案中，R5为H。在另一个实施方案中，R5为甲基。在其它实施方案中，R5为CH2CH2OH。
在式VI的一个实施方案中，A为具有一个或两个环氮原子并且任选地被C1-C6烷基、NH2、OH、或OCH2OCH2Ph取代的稠合的6元杂芳环。
在特定的实施方案中，R4选自以下结构：
Figure A20068004103700591
在式VI的一个实施方案中，A为具有一个环氮原子并且任选地具有选自N和O的第二个环杂原子并且任选地被NH2、或OH取代的稠合的5元杂芳环。
在特定的实施方案中，R4选自以下结构：
Figure A20068004103700601
在式VI的一个实施方案中，A为具有一个或两个独立地选自N和O的环杂原子并且任选地被氧代、C1-C6烷基、或＝NORf取代的稠合的5-6元饱和或部分不饱和的杂环。在特定的实施方案中，A为具有一个或两个独立地选自N和O的环杂原子并且具有氧代、或＝NOH的稠合的5-6元饱和或部分不饱和的杂环。在其中杂环被＝NORf取代的实施方案中，肟部分可以以E或Z构型存在。
在特定的实施方案中，R4选自以下结构：
Figure A20068004103700602
在式VI的一个实施方案中，A为任选地被氧代、NH2、或＝NORf取代的稠合的5元碳环。在特定的实施方案中，A为被氧代或＝NORf取代的稠合的5元碳环。在某些实施方案中，Rf为H。在其中碳环被＝NORf取代的实施方案中，肟部分可以以E或Z构型存在。
在特定的实施方案中，R4选自以下结构：
Figure A20068004103700603
在式VI的一个实施方案中，A为任选地被一到三个独立地选自F、OH、OMe或NH2的基团取代的稠合的苯环。
在特定的实施方案中，R4选自以下结构：
Figure A20068004103700611
在式IV的一个实施方案中，Z7为N。在特定的实施方案中，R4选自以下结构：
Figure A20068004103700612
在式VI的一个实施方案中，R1为C(＝O)ORa。示例性的实施方案包括但不限于CO2H、CO2CH3、CO2CH2CH3、CO2CH2CH2CH3、CO2CH(CH3)2和CO2CH2CH2N(CH3)2。
在式VI的一个实施方案中，R1为C(＝O)Rb。示例性的实施方案包括但不限于C(＝O)(4-甲氧基苯基)、C(＝O)(四氢-2H-吡喃-4-基)C(＝O)CH2CH2CH3、C(＝O)CH(CH3)2、和C(＝O)CH2CH2CH2OCH3。
在式VI的一个实施方案中，R1为CH(OH)Rb。示例性的实施方案包括但不限于CH(OH)(4-甲氧基苯基)。
在式VI的一个实施方案中，R1为(C1-C6烷基)OH。示例性的实施方案包括但不限于CH2OH和CH2CH2OH。
在式VI的一个实施方案中，R1为C(＝O)NRcRd。在某些实施方案中，Rc为H。在某些实施方案中，Rc为H、Rd为(C1-C6烷基)NH2、(C1-C6烷基)NH(C1-C6烷基)、(C1-C6烷基)N(C1-C6烷基)2、(C1-C6烷基)-杂环基、(C1-C6烷基)SO2CH3、或(C1-C6烷基)C(＝O)NRfRg并且A不是被氧代或＝NORf取代的环烷基或杂环。
R1的示例性的实施方案包括但不限于以下结构：
Figure A20068004103700621
Figure A20068004103700631
在式VI的一个实施方案中，R1为NHRe。示例性的实施方案包括但不限于NHCH2CH3、NHCH2CH2CH3、NHCH2CH2OCH3、NHCH2CH2CH2N(CH2CH3)2、和NH(4-甲氧基苯基)。
在式VI的一个实施方案中，R1为NHC(＝O)(C1-C6烷基)。示例性的实施方案包括但不限于NHC(＝O)CH2CH3。
在式VI的一个实施方案中，R1为Ar。示例性的实施方案包括但不限于以下结构：
Figure A20068004103700632
在式VI的一个实施方案中，R1为hetAr。示例性的实施方案包括但不限于以下结构
Figure A20068004103700633
Figure A20068004103700641
在其它实施方案中，R1为或饱和的或部分不饱和的杂环例如但不限于二氢咪唑基。
还提供式II的化合物
Figure A20068004103700651
及其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂合物、代谢物和可药用盐，其中：
X选自NR3、O、C(＝O)、和S；
Y为O或S；
Z1、Z2、和Z3独立地选自CR5和N，并且Z1、Z2、和Z3中的一个或两个为N；
R1、R2和R5独立地选自H、F、Cl、Br、I、-C(＝Y1)R、-C(＝Y1)OR、-C(＝Y1)NR2、-NR2、-N+R3、-N(R)C(＝Y1)R、-N(R)C(＝Y1)OR、-N(R)C(＝Y1)NR2、-NR-烷基芳基、-NRSO2NRR、-OR、-OC(＝Y1)R、-OC(＝Y1)OR、-OC(＝Y1)NR2、-OS(O)2(OR)、-OP(＝Y1)(OR)2、-OP(OR)2、-P(＝Y1)(OR)2、-P(＝Y1)(OR)NR2、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)2NRR、-S(O)(OR)、-S(O)2(OR)、-SC(＝Y1)R、-SC(＝Y1)OR、-SC(＝Y1)NR2、C1-C8烷基卤、C1-C8烷基磺酸酯、C1-C8烷基氨基、C1-C8烷基羟基、C1-C8烷基硫代羟基、5-7元环内酰胺、5-7元环内酯、5-7元环磺内酰胺、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C6-C20芳基、C3-C12碳环、和C1-C20杂环；
R3选自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C6-C20芳基、C3-C12碳环、C1-C20杂环基、和保护基；
每个R独立地为H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C6-C20芳基、C1-C20杂环基、或保护基；
Y1独立地选自O、S、NR、N+(O)(R)、N(OR)、N+(O)(OR)、和N-NRR；
每个烷基、烯基、炔基、芳基、苯基、碳环基、和杂环基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：F、Cl、Br、I、CN、CF3、OR、SR、R、＝O、＝S、＝NR、＝N+(O)(R)、＝N(OR)、＝N+(O)(OR)、＝N-NR2、-C(＝Y1)R、-C(＝Y1)OR、-C(＝Y1)NR2、-NR2、-N+R3、-N(R)C(＝Y1)R、-N(R)C(＝Y1)OR、-N(R)C(＝Y1)NR2、-SR、-OC(＝Y1)R、-OC(＝Y1)OR、-OC(＝Y1)NR2、-OS(O)2(OR)、-OP(＝Y1)(OR)2、-OP(OR)2、-P(＝Y1)(OR)2、-P(＝Y1)(OR)NR2、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)2NR、-S(O)(OR)、-S(O)2(OR)、-SC(＝Y1)R、-SC(＝Y1)OR、和-SC(＝Y1)NR2；和
n为0、1、2、3、4或5。
在式II的化合物的某些实施方案中，每个R5独立地选自F、Cl、Br、I和OR。
在式II的化合物的某些实施方案中，每个R5独立地选自OH和Cl。
本文还包括式VII的化合物
Figure A20068004103700661
及其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂合物、代谢物、盐(包括可药用盐)和可药用的前体药物，其中：
Y为O或S；
R1为H、I、Br、CH＝CH2、C(＝O)ORa、C(＝O)Rb、CH(OH)Ar、(C1-C6烷基)OH、C(＝NNH2)(C1-C3烷基)-O(C1-C3烷基)、C(＝O)NRcRd、NHRe、NHC(＝O)(C1-C6烷基)、Ar、hetAr、或饱和的或部分不饱和的杂环基；
R3为H、C1-C6烷基或CH2CH2OH；
每个R5独立地选自F、Cl、Br、I、CN、CF3、C1-C6烷基、苯基、O-苯基、OH、OMe、CH2OH、C(＝O)(C1-C6烷基)、NHC(＝O)(C1-C4烷基)、和4-甲基吡唑-3-基；
n为0、1、2或3；
Ar为任选地被一到三个独立地选自以下的基团取代的苯基：OCH3、CN、C(＝O)NRfRg、CF3、F、Cl、Br、I、NRfRg、C(＝O)ORf、和C1-C6烷基；
hetAr为具有一个环氮原子并且任选地具有一个或两个独立地选自N、O和S的另外的环杂原子的5-6元的杂芳基，其中所述杂芳基任选地被一到三个独立地选自以下的基团取代：(i)C1-C6烷基；(ii)(C1-C6烷基)OH；(iii)NRfRg；(iv)(CH2)0-1-杂环或C(＝O)杂环，其中所述杂环为具有1或2个独立地选自N和O的环原子并且任选地被C1-C6烷基取代的6元环；(v)C(＝O)ORf；(vi)(C1-C6烷基)NRfRg；(vii)C(＝O)NH(C1-C6烷基)NRfRg；(viii)O-(C1-C6)NRfRg；(ix)SMe和(x)CF3。
Ra为H、C1-C6烷基、或(C1-C6烷基)-NRfRg；
Rb为H、Ar、C1-C6烷基、(C1-C6烷基)-O(C1-C6烷基)、或具有1-2独立地选自N和O的环杂原子的6元杂环；
Rc为H或(C1-C6烷基)；
Rd为H、C1-C6烷基、(C1-C6烷基)NRfRg、NRfRg、Ar、(CH2)0-2-hetAr、(C1-C6烷基)-ORf、(C1-C6烷基)-SO2CH3、(C1-C6烷基)CH(OH)(C1-C6烷基)、(C1-C6烷基)CH(OH)(C1-C6烷基)OH、(C1-C6烷基)C(＝O)NRfRg、或(CH2)0-1-杂环，其中所述杂环为具有1-2个独立地选自N和O的环原子并且任选地被C1-C6烷基取代的5-6元环，
或者Rc和Rd与它们连接的氮原子一起形成具有一个环氮原子并且任选地具有选自N和O的第二个环杂原子并且任选地被C1-C6烷基取代的5-6元杂环；
Re为H、C1-C6烷基、(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)、或(C1-C6烷基)NRfRg；和
Rf和Rg独立地为H或C1-C6烷基、或Rg为CH2Ph。
在式VII的一个实施方案中，R3为H。
在式VII的化合物的某些实施方案中，每个R5独立地选自F、Cl、Br、CN、OCH3、OH、Me、Et、Pr、CF3、NHC(＝O)CH3、CH2OH、C(＝O)CH2CH3、C(＝O)CH3、O-苯基、苯基、和4-甲基吡唑-3-基。
在式VII的一个实施方案中，基团
Figure A20068004103700681
选自以下结构：
Figure A20068004103700682
Figure A20068004103700691
在特定的实施方案中，该基团为
Figure A20068004103700692
在式VII的一个实施方案中，R1为C(＝O)ORa。在特定的实施方案中，R1为CO2CH2CH3。
在式VII的一个实施方案中，R1为H。
在式VII的一个实施方案中，R1为hetAr。示例性的实施方案包括但不限于以下结构：
Figure A20068004103700693
在式VII的一个实施方案中，R1为C(＝O)NRcRd。在某些实施方案中，Rc为H。R1的示例性的实施方案包括但不限于C(＝O)NH(CH2CH2)N(CH3)2C(＝O)NHCH(CH3)2、C(＝O)NH(CH2CH2)OCH3、C(＝O)NHCH2CH(OH)CH3、和C(＝O)NHCH2(吡啶-3-基)。
本发明的化合物可以包含不对称中心或手性中心，因此以不同的立体异构形式存在。本发明化合物的所有立体异构形式意在形成本发明的一部分，包括但不限于非对映体、对映体和阻转异构体、及其混合物例如外消旋混合物。
另外，本发明包括所有的几何异构体和位置异构体。例如，如果本发明的化合物包含双键或稠合的环，则顺式和反式的形式及其混合物都被包括在本发明范围内。单一的位置异构物和位置异构物的混合物(例如，由嘧啶和吡嗪环的N-氧化产生的)也在本发明范围内。
在本文中所示的结构中，在未表明任何特定手性原子的立体化学时，则所有的立体异构体都被考虑和包括作为本发明的化合物。在由实心楔形图或虚线表示特定构型来说明立体化学时，则该立体异构体如此明确说明和限定。
本发明的化合物可以作为未溶剂化以及用可药用溶剂例如水、乙醇等的溶剂化的形式存在，意在本发明包括溶剂化的和未溶剂化的形式两者。
本发明的化合物还可以作为不同的互变异构形式存在，所有这些形式都被包括在本发明范围内。术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指可通过低的能垒互相转换的具有不同能量的结构异构体。例如，质子互变异构体(也称为质子移变的互变异构体)包括通过质子迁移的互变现象，例如酮-烯醇和亚胺-烯胺异构化。化合价互变异构体包括通过一些成键电子重排产生的互变现象。
本发明化合物的羟基亚胺基或烷氧基亚胺基(肟)部分可以位于环A的任何碳原子上。尽管肟的几何结构可以描述为特定的构型，例如，实施例1-52的化合物，但是本发明化合物的肟部分可以作为E或Z异构体、或者二者的混合物存在。
本发明还包括同位素标记的本发明的化合物，其与本文中所述的那些相同，但是一个或多个原子被原子质量或质量数不同于在自然界中通常发现的原子质量或质量数的原子替代。指定的任何特定原子或元素的所有同位素都被考虑为在本发明化合物的范围内，以及它们的用途。可以并入到本发明化合物中的示例性的同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯和碘的同位素，例如  2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、32P、33P、35S、18F、36Cl、123I和125I。本发明的某些同位素标记的化合物(例如，用3H和14C标记的那些)可用于化合物和/或底物组织分布测定。氚代(即，3H)和碳-14(即，14C)同位素由于它们制备容易和能被检测而有用。另外，用重同位素例如氘(即，2H)取代可以提供由更大代谢稳定性(例如，体内半衰期增加或剂量需要降低)带来的某些治疗益处，并且因此在一些情况下可能是优选的。正电子发射同位素例如15O、13N、11C和18F可用于正电子发射断层摄影(PET)研究，以检查底物受体占据。本发明的同位素标记化合物通常可以通过用同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂以下述与本文中以下的图解和/或实施例中公开的那些相似的方法制备。
RAF抑制剂化合物的合成
本发明的化合物可通过包括与化学领域公知方法相似方法的合成路线合成，特别是根据本文包含的说明合成。起始原料通常来自商业来源，例如Aldrich Chemicals(Milwaukee，WI)或可使用本领域技术人员公知方法容易地制备(例如，通过Louis F.Fieser和Mary Fieser，Reagents forOrganic Synthesis，v.1-19，Wiley，N.Y.(1967-1999版)，或BeilsteinsHandbuch der organischen Chemie，4，Aufl.版Springer-Verlag，Berlin，包括增刊(也可通过Beilstein联机数据库得到))中所述的方法制备。
在某些实施方案中，本发明的化合物可以使用公知用于制备其它杂环的方法容易地制备，其描述于：Comprehensive HeterocyclicChemistry，Editors Katrizky and Rees，Pergamon Press，1984；Klemm等人，(1970)J.Hetero.Chem..7(2)：373-379；Klemm等人，(1974)J.Hetero.Chem.11(3)：355-361；Klemm等人，(1976)J.Hetero.Chem.13：273-275；Klemm等人，(1985)J.Hetero.Chem.22(5)：1395-1396；Bisagni等人，(1974)Bull.Soc.Chim.Fr.(3-4，Pt.2)：515-518；Frehel等人，(1984)Heterocycles 22(5)：1235-1247；WO93/13664；WO 2004/012671；WO 2005/061476；美国专利申请公开2003/0045540、US 2003/0105089、和2004/0024210；和美国专利5252581、6232320、和6579882。
本发明的化合物可以单独制备或者作为包含至少两个、例如5到1,000个化合物、或10到100个化合物的化合物文库制备。本发明化合物的文库可以通过本领域技术人员已知的方法，使用溶液相或固相化学，通过组合的‘分配混合(split and mix)’方法制备或通过多重平行合成制备。因此，根据本发明的另一个方面，提供了包括至少2种化合物、或其可药用盐的化合物文库。
对于说明性的目的，图解1-6显示了制备本发明的化合物以及关键中间体的一般方法。关于各个反应步骤的更详细说明，参见以下实施例部分。本领域技术人员理解，有其它合成路线可用于合成本发明的化合物。尽管在图解中和以下讨论中描述了具体的起始原料和试剂，但是可容易地将其替换为其它起始原料和试剂，以提供各种衍生物和/或反应条件。另外，通过如下所述方法制备的许多化合物可以根据本发明的公开使用本领域技术人员公知的常规化学方法进行进一步的修饰。
Figure A20068004103700731
图解1
图解1表示制备式I的化合物的方法，其中Y为S、X为NH，Z1和Z3为CH、Z2为N，Rb、Rc和Rd如本文中定义的，R2和R3为H和R为烷基或芳基。根据图解1，(1)与巯基乙酸乙酯在碱性催化下缩合，得到硫醚(3)。用碱处理这个化合物引起环合，得到噻吩并[2，3-c]吡啶酯(4)。在溴化物(4)的存在下进行钯催化的(Buchwald型)缩合(4)产生关键中间体(6)。随后处理(6)中酯基得到通式(7)的酰胺衍生物或根据图解2得到通式(8)的酮衍生物。通式(9，R＝烷基、芳基)的烷基或芳基衍生物通过使用适当取代的芳基硫醇代替巯基乙酸乙酯通过图解1制备。
Figure A20068004103700741
图解2
图解2表示制备式I的化合物的替代方法，其中Y为S，X为NH，Z1和Z3为CH，Z2为N，R2和R3为H，和R1为烷基。根据图解2，将胺(4)保护为其双Boc衍生物(13)。在碱性条件下皂化随后通过标准的酰胺键形成条件得到关键的Weinreb酰胺中间体(14)。用各种格氏试剂处理酰胺(14)得到相应的酮衍生物(15)。用TFA处理，得到胺(16)，其可以以与图解1类似的方式处理，得到酮衍生物(17)。
Figure A20068004103700751
图解3
图解3表示制备式I的化合物的替代方法，其中Y为S，X为NH，Z1和Z3为CH，Z2为N，R2和R3为H，和R1为CO2(烷基)。根据图解3，使用本领域技术人员已知的标准的Buchwald偶合条件进行胺(12)与化合物(18)的钯催化偶合，随后使用本领域技术人员已知的标准试剂除去叔丁基甲硅烷基保护基，得到化合物(19)。在一个实施方案酯，偶合在Pd2(dba)3和X-Phos和碱例如叔丁醇钠的存在下在高温例如约110℃下进行。在某些实施方案中，用于除去甲硅烷基保护基的试剂是叔丁基氟化胺。
Figure A20068004103700761
图解4
图解4表示制备式I的化合物的方法，其中Y为S，X为C(＝O)，Z1和Z3为CH，Z2为N，R2为H，和Rf为烷基(例如，乙基)或pMB(4-甲氧基苄基)。根据图解4，可以通过使酮(20)与适当的肟缩合进行肟酯(21)的制备。噻吩并吡啶的制备以与文献中所述相似地进行(参见Bremner，D.H等人，Synthesis，1998，1095和Synthesis 1997，949)，或者如本文中所述使用微波条件进行。例如，通过使酯(21)与碳亲核试剂缩合容易地实现芳基酮(22)的制备。双环的噻吩并吡啶环系统(23)的环合使用微波条件在强碱和硫氰酸盐的存在下进行。肟官能度在碱性(例如，TBAF)或酸性条件(例如，TFA)下脱保护得到最终的产物。
Figure A20068004103700771
图解5
图解5表示制备式I的呋喃并吡啶化合物的方法，其中Y为O，X为NH，Z1和Z3为CH，Z2为N，R2和R3为H，R1为COORa和Ra为C1-C6烷基。在碱性催化条件下用羟乙酸乙酯将化合物(25)烷基化，得到羟基酯(26)。用强碱处理化合物(26)促进环合，得到化合物(27)。使用本领域已知的标准偶合条件与芳基溴进行钯催化的偶合，随后除去甲硅烷基保护基，得到化合物(28)。在一个实施方案中，偶合在Pd2(dba)3和X-Phos和碱例如叔丁醇钠的存在下在高温例如约110℃下进行。在某些实施方案中，用于除去甲硅烷基保护基的试剂是叔丁基氟化胺。
图解6
图解6表示制备式I的化合物的替代方法，其中Y为O，X为NH，Z1和Z3为CH，和Z2为N。根据图解6，可以使用已知的方法进行区域选择性卤化，得到化合物(31)。可以使用钯催化的偶合条件、在一氧化碳和醇溶剂的存在下进行酯的形成，得到化合物(33)。在强碱(例如n-BuLi或NaH)的存在下用羟乙酸酯或α-溴酯将苯酚烷基化，得到羟基呋喃并吡啶(34)。在将化合物(34)的羟基转化为三氟甲磺酸酯之后，与芳基胺进行钯催化的偶合，得到衍生物(34A)。化合物(34A)脱保护得到化合物(34B)。
Figure A20068004103700791
图解7
图解7表示制备式I的化合物的替代方法。根据图解7，在溴的存在下用碱例如NaOH处理化合物(35)促进3-氨基异烟酸(36)的形成。使用亚硝酸钠和浓硫酸将化合物(36)转化为3-羟基异烟酸(37)，得到化合物(38)。通过改进的Fisher酯化方法从化合物(37)得到化合物(38)。然后使化合物(38)与羟乙酸乙酯在Mistunobu条件下缩合，得到羟基酯(39)，可以在碱例如NaH的存在下将其环化为化合物(40)。随后如前面图解6中所述进行化合物(40)到化合物(41)的转化。
在制备本发明的化合物时，有必要对中间体的远距离的官能团(例如，伯胺或仲胺)进行保护。对于这种保护的需要取决于远距离官能团的性质和制备方法的条件的不同而不同。适当的氨基-保护基(NH-Pg)包括乙酰基、三氟乙酰基、叔丁氧羰基(BOC)、苄氧羰基(CBz)和9-芴基亚甲基氧羰基(Fmoc)。对于这种保护的需要可由本领域技术人员容易地确定。关于保护基和它们的用法的一般说明，参见T.W.Greene，ProtectiveGroups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，New York，1991。
分离方法
在每个示例性图解中，将反应产物互相分离或与起始原料分离可能是有利的。通过本领域常规技术将各个步骤或步骤系列的期望产物分离和/或纯化(以下称为分离)到期望的均质程度。典型地，这种分离涉及多相萃取、从溶剂或溶剂混合物结晶、蒸馏、升华、或色谱分离。色谱分离可以涉及许多方法，包括例如：反相和正相；尺寸排阻；离子交换；高、中和低压液相色谱方法和装置；小规模分析；模拟移动床(SMB)和制备性薄层或厚层色谱法、以及小型的薄层和急骤色谱法技术。
另一类分离方法涉及用选择的试剂处理混合物，以结合期望的产物、未反应的起始原料、反应副产品等，或以其它方式使其成为可分离的。这种试剂包括吸附剂或吸收剂，例如活性碳、分子筛、离子交换介质等。或者，该试剂在碱性材料的情况中可以是酸、在酸性物质的情况中可以是碱、可以是结合试剂例如抗体、结合蛋白质、选择性螯合剂例如冠醚、液体/液体离子萃取试剂(LIX)、等等。
适当分离方法的选择根据所涉及材料的性质而定。例如，在蒸馏和升华时取决于沸点和分子量、在色谱法时取决于有无极性官能团、在多相萃取的酸性和碱性介质中取决于材料的稳定性、等等。本领域技术人员会采用最有可能实现所需分离的技术。
可以通过本领域技术人员公知的方法例如色谱法和/或分步结晶，根据非对映体混合物的物理化学差异将它们分离为单独的非对映体。对映体的分离可以通过与适当的光学活性化合物(例如，手性的助剂，例如手性的醇或Mosher酰氯)反应将对映体混合物转化为非对映体的混合物、分离非对映体并且将单独的非对映异构体转化(例如，水解)为相应的纯的对映体。此外，本发明的一些化合物可能是阻转异构体(例如，取代的联芳)并且被认为是本发明的一部分。对映体还可以通过使用手性的HPLC柱进行分离。
可以通过使用如下方法拆分外消旋混合物得到实质上不含其立体异构体的单独的立体异构体(例如，对映体)，所述方法例如使用光学活性的拆分试剂形成非对映体(Eliel，E.和Wilen，S.″Stereochemistry ofOrganic Compounds，″John Wiley & Sons，Inc.，New York，1994；Lochmuller，C.H.，(1975)J.Chromatogr.，113(3)：283-302)。本发明的手性化合物的外消旋混合物可以通过任何适当的方法分离，包括(1)与手性化合物形成离子的、非对映体的盐并且通过分步结晶或其它方法分离，(2)与手性衍生化试剂形成非对映体化合物，分离非对映体，并且转化为纯的立体异构体，和(3)直接在手性条件下分离实质上纯的或富集的立体异构体。参见：″Drug Stereochemistry，Analytical Methods andPharmacology，″Irving W.Wainer，Ed.，Marcel Dekker，Inc.，NewYork(1993)。
根据方法(1)，可以通过使对映纯的手性碱例如二甲氧基番木鳖碱、奎宁、麻黄碱、士的宁、α-甲基-β-苯基乙基胺(苯丙胺)等与带有酸性官能团例如羧酸和磺酸的不对称化合物反应形成非对映体盐。可以诱导非对映体盐，通过分步结晶或离子色谱法而分离。为了分离氨基化合物的光学异构体，加入手性的羧酸或磺酸例如樟脑磺酸、酒石酸、扁桃酸、或乳酸可以导致形成非对映体盐。
或者，通过方法(2)，使要被拆分的底物与手性化合物的一个对映体反应，以形成非对映体对(E.和Wilen，S.″Stereochemistry of OrganicCompounds″，John Wiley & Sons，Inc.，1994，p.322)。可以通过使不对称化合物与对映纯的手性衍生化试剂例如薄荷基衍生物反应形成非对映体化合物、随后分离非对映体并且水解，得到纯的或富集的对映体。测定光学纯度的方法涉及制造外消旋混合物的手性酯(例如，在碱存在下的薄荷基酯，如，(-)氯甲酸薄荷基酯)、或Mosher酯，乙酸α-甲氧基-α-(三氟甲基)苯基酯(Jacob III.J.Org.Chem.，(1982)47：4165)，以及分析1HNMR谱考虑两种阻转异构对映体或非对映体的存在。阻转异构化合物的稳定非对映体可以通过正相和反相色谱法分离，随后进行分离阻转异构的萘基-异喹啉的方法(WO 96/15111)。通过方法(3)，可以通过使用手性固定相的色谱法分离两种对映体的外消旋混合物(″Chiral LiquidChromatography″(1989)W.J.Lough，Ed.，Chapman和Hall，New York；Okamoto，J.of Chromatogr.，(1990)513：375-378)。富集或纯化的对映体可以通过通常判别其它具有不对称碳原子的手性分子的方法(例如旋光度和圆二色性)辨别。
生物学评价
使B-Raf突变蛋白447-717(V600E)与伴侣蛋白Cdc37(其与Hsp90复合)共同表达(Roe等人，Cell，(2004)116：87-98；Stancato等人，J.Biol.Chem，(1993)268：21711-21716)。
有可能通过多种直接和间接的检测方法测定样品中的Raf活性(美国专利公开No.2004/082014)。根据美国专利公开No.2004/127496和WO03/022840，可以通过测定放射性标记的磷酸根对重组体MAP激酶(MEK，B-Raf的一种已知的生理学底物)的结合体外评价人重组B-Raf蛋白的活性。通过测量把来自[γ-33P]ATP的放射性标记的磷酸根引入FSBA修饰的野生型MEK的结合评价V600E全长B-Raf的活性/抑制作用(实施例8)。
Raf活性的适合方法取决于样品的性质。在细胞中，Raf活性一方面由细胞中表达的Raf的量决定，另一方面由激活的Raf的量决定。可通过例如测定Raf mRNA的量进行编码Raf蛋白(特别是B-Raf蛋白)的基因转录的激活。现有技术标准方法包括例如DNA芯片杂交、室温PCR、引物延伸和RNA保护。此外，还可以通过Raf启动子对适当的报道基因构造的偶联进行基于相应的Raf基因转录的诱导或抑制的Raf活性的测定。适当的报道基因的实例是氯霉素转移酶基因、绿色荧光蛋白(GFP)及其变体、荧光素酶基因和Renilla基因。然而，也可以根据蛋白水平检测Raf蛋白表达的增加，在这种情况下，通过例如针对Raf蛋白的抗体检测蛋白质的量。然而，Raf蛋白活性的变化还可以归因于该蛋白磷酸化或去磷酸化的增加或减少。例如，B-Raf激酶是通过599Thr和602Ser残基的磷酸化来调节的(Zhang B.H.和Guan K.L.EMBO J.，(2000)19：5429)。可以通过例如针对磷酸化的苏氨酸或丝氨酸的抗体检测B-Raf蛋白的磷酸化的变化。
因为Raf蛋白为苏氨酸/丝氨酸激酶，还可以通过Raf蛋白的酶活性测定它们的活性。例如蛋白MEK为B-Raf的底物，而MEK的磷酸化程度能够测定样品中B-Raf活性。同样地，Raf蛋白的其它底物(例如MBP和特异性地被Raf磷酸化的肽)的磷酸化(Salh等人，AnticancerRes.，(1999)19：731-740；Bondzi等人，Oncogene，(2000)19：5030-5033)可用于测定相应的活性。因为Raf是其中一系列激酶分别被上级(superordinated)激酶磷酸化和激活的信号级联的一部分，所以还可以通过评价从属于Raf的各个激酶的磷酸化程度来测定Raf的活性。这种所谓的map激酶途径还与其它特征一起引起转录因子的特异性激活，并且从而引起基因的转录激活，使得可以通过测量这些靶基因的活性间接地测定Raf的活性。
本发明的化合物的给药
本发明的化合物可以通过适合于被治疗状况的任何途径给药。适当的途径包括口服、非肠道(包括皮下、肌肉内、静脉内、动脉内、皮内、鞘内、和硬膜外)、透皮、直肠、经鼻、局部(包括颊和舌下)、阴道、腹膜内、肺内、和鼻内。对于局部免疫抑制治疗，化合物可以通过病灶内给药给予，包括灌注或以其它方式在移植之前使移植物接触抑制剂。应该理解，优选的途径可随例如接受者的状况而改变。在将化合物口服给药时，可以将其与可药用的载体或赋形剂配制为丸剂、胶囊、片剂等。在将化合物非肠道给药时，可以将其与可药用的非肠道介质配制为单元剂量的可注射形式，如以下详述的。
使用本发明化合物的治疗方法
本发明包括通过给予一种或多种本发明的化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂合物、代谢物、或可药用的盐或前体药物治疗或预防疾病和病况的方法。可根据本发明的方法治疗的疾病和病况包括但不限于患者的癌症、中风、糖尿病、肝肿大、心血管疾病、阿尔茨海默氏病、囊性纤维化、病毒病、自身免疫疾病、动脉粥样硬化、再狭窄、银屑病、变应性紊乱、炎症、神经病症、激素相关疾病、与器官移植有关的病况、免疫缺陷病症、破坏性骨病、增殖病症、传染病、与细胞死亡有关的病况、凝血酶诱导的血小板聚集、慢性粒性白血病(CML)、肝病、涉及T细胞活化的病理学免疫病况、CNS病症。在一个实施方案中，用可检测地抑制Raf激酶活性的量的本发明的化合物和可药用的载体、辅助剂、或介质治疗人类患者。
在另一个实施方案中，提供了治疗或预防有这种需要的哺乳动物中的癌症的方法，其中该方法包括对所述哺乳动物给予治疗有效量的本发明的化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂合物、代谢物、或可药用的盐或前体药物。癌症选自以下：乳腺癌、卵巢癌、颈癌、前列腺癌、睾丸癌、泌尿生殖道癌、食管癌、喉癌、成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤、胃癌、皮肤癌、角化棘皮瘤、肺癌、鳞状细胞癌、大细胞癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞癌、肺腺癌、骨癌、结肠癌、腺瘤、胰腺癌、腺癌、甲状腺癌、卵泡癌、未分化性癌、乳头状癌、精原细胞瘤、黑素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌和胆道癌、肾癌、髓细胞样病症、淋巴病症、毛细胞癌、口腔癌和咽(口部)癌、唇癌、舌癌、口癌、咽癌、小肠癌、结肠-直肠癌、大肠癌、直肠癌、脑和中枢神经系统癌、霍奇金氏病和白血病。
在另一个实施方案中，提供了治疗或预防有这种治疗需要的哺乳动物中的心血管疾病的方法，所述心血管疾病选自再狭窄、心脏肥大、动脉粥样硬化、心肌梗死、或充血性心力衰竭，其中该方法包括对所述哺乳动物给予治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包括本发明的化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂合物、代谢物、或可药用的盐或前体药物。
在另一个实施方案中，提供了治疗或预防有这种治疗需要的哺乳动物中的神经变性疾病的方法，所述神经变性疾病选自阿尔茨海默氏病、帕金森氏症、肌萎缩性侧索硬化、亨廷顿氏病、由外伤性损伤、谷氨酸盐神经毒性或缺氧引起的脑缺血或神经变性疾病，其中该方法包括对所述哺乳动物给予治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包括本发明的化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂合物、代谢物、或可药用的盐或前体药物。
在另一个实施方案中，提供了治疗或预防有这种治疗需要的哺乳动物中的炎症疾病的方法，所述炎症疾病选自类风湿性关节炎、银屑病、接触性皮炎、和迟发性超敏反应，其中该方法包括对所述哺乳动物给予治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包括本发明的化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂合物、代谢物、或可药用的盐或前体药物。
药物配制剂
本发明的化合物可用于治疗疾病、病况和/或病症，例如但不限于特征在于Raf激酶例如，B-Raf激酶过度表达的那些。因此，本发明的另一个实施方案为药物组合物，即，配制剂，其包括治疗有效量的本发明的化合物和可药用的赋形剂、稀释剂或载体。药物组合物可以通过包括将权利要求1的化合物与可药用载体组合的方法制备。本发明的化合物可用于生产用于预防性或治疗性处理癌症的药物。因此，本发明的另一个方面提供了通过对有治疗需要的哺乳动物给予有效量的本发明的化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂合物、代谢物、或可药用的盐或前体药物来治疗或预防过度增生性疾病、神经变性、心脏肥大、疼痛、偏头痛、或神经外伤性疾病或事件的方法。
典型的配制剂是通过将本发明的化合物与载体、稀释剂或赋形剂混合制备的。适当的载体、稀释剂和赋形剂是本领域技术人员公知的，并且包括例如碳水化合物、蜡、水溶性和/或水可膨胀性聚合物、亲水或疏水材料、明胶、油类、溶剂、水等材料。使用的具体载体、稀释剂或赋形剂取决于要施用本发明的化合物的手段和目的。溶剂通常基于本领域技术人员认为对哺乳动物给予是安全的(GRAS)溶剂进行选择。通常，安全的溶剂是无毒的含水溶剂，例如水和可溶解于水或可与水混溶的其它无毒溶剂。适当的含水溶剂包括水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(例如，PEG 400、PEG 300)等、及其混合物。配制剂还可以包括一种或多种缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、润湿剂、润滑剂、乳化剂、助悬剂、防腐剂、抗氧化剂、遮蔽剂(opaquing agents)、助流剂、操作助剂、着色剂、甜味剂、芳香剂、调味剂和其它已知提供药物(即，本发明的化合物或其药物组合物)的美观或有助于药物产品(即，药物)生产的添加剂。
可以使用常规的溶解和混合过程制备配制剂。例如，在一种或多种上述的赋形剂的存在下将本发明的散装药物物质(即，本发明的化合物或化合物的稳定形式(例如，与环糊精衍生物或其它已知的络合剂的络合物))溶解于适当的溶剂中。本发明的化合物典型地配制为药物剂型，以提供可容易控制的药物剂量并且使患者顺从于指定的治疗方案。
用于施用的药物组合物(或配制剂)可以以各种方式包装，取决于给予该药物的方法。通常，用于分配的制品包括其中放置适合形式的药物配制剂的容器。适当的容器是本领域技术人员公知的，并且包括例如瓶子(塑料和玻璃)、小药囊、安瓿、塑料袋、金属筒等材料。容器还包括防乱摆弄的装置，以防止不慎接触包装的内容物。另外，容器在其上面布置有描述容器内容物的标签。标签还可以包括适当的警告。
本发明化合物的药物配制剂可以制备为用于各种给药途径和给药形式。例如，可以任选地将具有期望纯度的本发明的化合物与可药用的稀释剂、载体、赋形剂或稳定剂混合(Remington′s PharmaceuticalSciences(1980)16th edition，Osol，A.Ed.)为冻干制剂、研磨的粉剂、或水溶液的形式。配制可通过在环境温度、在适当的pH、和在期望的纯度下与生理学可接受的载体(即，对于接受者无毒的载体)在采用的剂量和浓度下混合来进行。配制剂的pH主要取决于化合物的具体用途和浓度，但是可以为约3到约8。在pH 5的乙酸盐缓冲液中的配制剂是适当的实施方案。
此处所用的抑制性化合物优选为无菌的。特别地，用于体内给药的配制剂必须是无菌的。这种灭菌容易地通过过滤通过无菌过滤膜完成。
化合物通常可以作为固体组合物、冻干配制剂或作为水溶液储存。
本发明的药物组合物将以符合良好医疗实践(good medical practice)的方式配制、投配和给药，即，给药的量、浓度、时间表、过程、介质和途径符合良好医疗实践。在本文中考虑到的因素包括要治疗的具体病症、要治疗的具体哺乳动物、单独的患者的临床状况、病症的原因、递送药物的位置、给药方法、给药时间表、和开业医生已知的其它因素。要给药的化合物的“治疗有效量”受这种考虑的控制，并且是预防、改善或治疗凝血因子介导的病症所需的最小量。这种量优选低于对宿主有毒的量或使得宿主显著更易出血的量。
作为一般的建议，非肠道给药的每个剂量抑制剂的最初药用有效量为每天约0.01-100mg/kg，即约0.1到20mg/kg患者体重，使用的化合物的典型的最初剂量为约0.3到15mg/kg/天。
可接受的稀释剂、载体、赋形剂和稳定剂在采用的剂量和浓度是对接受者无毒的，并且包括缓冲剂，例如磷酸盐、柠檬酸盐和其它有机酸；抗氧化剂，包括抗坏血酸和甲硫氨酸；防腐剂(例如十八烷基二甲基苄基氯化铵；六甲氯铵；苯扎氯铵、苄索氯铵；苯酚、丁醇或苄醇；对羟基苯甲酸烷基酯，例如对羟苯甲酸甲酯或丙酯；儿茶酚；间苯二酚；环己醇；3-戊醇；和间甲酚)；低分子量(低于约10个残基)的多肽；蛋白质，例如血清清蛋白、明胶、或免疫球蛋白；亲水聚合物，例如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸，例如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、组氨酸、精氨酸、或赖氨酸；单糖、二糖和其它碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖、或糊精；螯合剂，例如EDTA；糖类，例如蔗糖、甘露醇、海藻糖、或山梨醇；成盐的平衡离子，例如钠；金属复合物(例如，Zn-蛋白复合物)；和/或非离子型表面活性剂，例如TWEENTM、PLURONICSTM、或聚乙二醇(PEG)。也可以将活性的药物成分分别截留在通过例如凝聚技术或通过界面聚合制备的微胶囊中，例如，羟甲基纤维素或明胶微胶囊和聚(甲基丙烯酸甲酯)微胶囊、截留在胶态药物递送系统(例如，脂质体、白蛋白微球体、微乳剂、纳米颗粒和毫微囊剂)中或在粗滴乳状液中。这种技术公开在Remington′s Pharmaceutical Sciences 16th edition，Osol，A.Ed.(1980)中。“脂质体”是可用于将药物(例如本文公开的Raf抑制剂和任选的化疗剂)递送给哺乳动物的由各种类型脂质、磷脂和/或表面活性剂组成的小的泡囊。脂质体的组分通常排列为双分子层形式，与生物膜的脂质排列相似。
可以制备本发明化合物的持续释放制剂。持续释放制剂的适当的实例包括包含本发明化合物的固体疏水性聚合物的半透性基质，该基质为成形制品的形式，例如膜、或微胶囊。持续释放基质的实例包括聚酯、水凝胶(例如，聚(2-羟基乙基-甲基丙烯酸酯)、或聚(乙烯基醇))、聚交酯(美国专利3,773,919)、L-谷氨酸和γ-乙基-L-谷氨酸酯的共聚物、不可降解的乙烯-乙酸乙烯酯、可降解的乳酸-羟基乙酸共聚物，例如LUPRONDEPOTTM(由乳酸-羟基乙酸共聚物和乙酸亮丙瑞林组成的可注射的微球体)和聚-D-(-)-3-羟基丁酸。
配制剂包括适合于本文中详述的给药途径的那些。配制剂可以方便地以单元剂型存在，并且可以通过药学领域中公知的任何方法制备。技术和配制剂通常在Remington′s Pharmaceutical Sciences(Mack PublishingCo.，Easton，PA)中找到。这种方法包括使活性成分与构成一种或多种助剂的载体结合的步骤。通常，通过使活性成分与液体载体或细分散的固体载体或其二者均匀地和紧密地结合、然后如有必要将产物成形而制备配制剂。
适合于口服给药的本发明的化合物的配制剂可配制为离散的单元，例如丸剂、胶囊、扁囊剂或片剂，各自包含预定量的本发明的化合物。
可以通过在适当的机器中压紧自由流动形式(例如粉末或颗粒)的并且任选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂混合的活性成分制备压制片。可以通过在适当的机器中模制用惰性的液体稀释剂润湿的粉末状活性成分的混合物制备模制片。片剂可以任选地包衣或者刻痕，并且任选地配制，以提供活性成分从其中缓释或控释。
可以制备片剂、锭剂(troches)、锭剂(lozenges)、水或油悬浮液、可分散性粉剂或颗粒、乳剂、硬或软胶囊(例如，明胶胶囊)、糖浆或酏剂用于口服应用。设计用于口服应用的本发明化合物的配制剂可以根据本领域中已知的用于生产药物组合物的任何方法制备，并且这种组合物可以包含一种或多种试剂，包括甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂，以便提供可口的制剂。包含活性成分与适合于生产片剂的无毒的可药用赋形剂的混合物的片剂是可接受的。这些赋形剂可为例如惰性稀释剂，例如碳酸钙或碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；成粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉、或海藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂可以不包衣或者通过已知的技术包括微囊化进行包衣，以延迟在胃肠道中的崩解和吸附，从而在较长时间内提供持续作用。例如，可以使用时间延迟物质例如单独的单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯或其与蜡的混合。
对于处理眼睛或其它外部组织(例如，口和皮肤)，配制剂优选作为包含例如0.075到20％w/w的量的活性成分的局部用软膏或乳剂施用。在配制软膏时，可以将活性成分与石蜡软膏基质或水可混溶的软膏基质使用。或者，活性成分可以配制为水包油乳剂基质中的乳剂。
如果期望，乳剂基质的水相可以包括多元醇，即，具有两个或多个羟基的醇，例如丙二醇、丁烷-1，3-二醇、甘露糖醇、山梨糖醇、甘油和聚乙二醇(包括PEG 400)及其混合物。局部用配制剂可以期望地包括增强活性成分通过皮肤或其它受影响区域的吸收或渗透的化合物。这种皮肤渗透增强剂的实例包括二甲亚砜和相关的类似物。
本发明的乳剂的油相可由已知的成分以已知的方式构成。尽管该相可以仅包含乳化剂，但是期望地包括至少-种乳化剂与脂肪或油或与脂肪和油二者的混合物。优选地，一起包括亲水性乳化剂以及作为稳定剂的亲脂性乳化剂。还优选包括油和脂肪二者。一起地，有或没有稳定剂的乳化剂构成所谓的乳化蜡，并且蜡和油和脂肪一起构成所谓的乳化软膏基质，其形成乳剂配制剂的油分散相。适合用于本发明的配制剂的乳化剂和乳液稳定剂包括Tween60、Span
Figure A20068004103700882
80、十六醇十八醇、苄醇、十四烷醇、甘油基单硬脂酸酯和十二烷基硫酸钠。
本发明的水悬浮液包含与适合于生产水悬浮液的赋形剂混合的活性物质。这种赋形剂包括助悬剂，例如羧基甲基纤维素钠、交联羧甲纤维素、聚维酮、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍树胶和阿拉伯树胶、和分散剂或润湿剂例如天然存在的磷脂(例如，卵磷脂)、烯化氧与脂肪酸的缩合产物(例如，聚氧乙烯硬脂酸酯)、环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物(例如，十七乙烯氧基鲸蜡醇)、环氧乙烷与衍生自脂肪酸和已糖醇酐的偏酯的缩合产物(例如，聚氧乙烯单油酸脱水山梨醇酯)。水悬浮液也可包含一种或多种防腐剂例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯、一种或多种着色剂、一种或多种调味剂、和一种或多种甜味剂例如蔗糖或糖精。
本发明的化合物的药物组合物可为无菌的可注射制剂的形式，例如无菌的可注射的水或油悬浮液。这种悬浮液可以根据已知的技术使用上述的适当分散剂或润湿剂和助悬剂配制。无菌的可注射的制剂也可为在无毒的非肠道可接受的稀释剂或溶剂中无菌的可注射的溶液或悬浮液，例如在1，3-丁二醇中的溶液，或制备为冻干的粉末。可使用的可接受的介质和溶剂为水、林格溶液和等渗氯化钠溶液。另外，通常可以使用无菌的非挥发油作为溶剂或悬浮介质。对此而言，可以使用任何温和的非挥发油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。另外，在制备注射剂时，还可以使用脂肪酸，例如油酸。
可与载体物质组合生产单一剂型的活性成分的量取决于治疗的宿主和具体的给药方式而改变。例如，设计用于人类口服给药的缓释配制剂可以包含与适当的和合宜的量的载体物质混合的约1到1000mg的活性物质，载体物质可以占总组合物的约5到约95％(重量比)。药物组合物可以制备为容易地提供可计量的给药量。例如，设计用于静脉内输注的水溶液可以包含每毫升溶液为约3到500μg的活性成分，以便可以以约30mL/hr的速率输注适当的体积。
适合于非肠道给药的配制剂包括含水和无水的无菌注射溶液，其可以包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使得配制剂与预定接受者的血液等渗的溶解物；和含水和无水的无菌悬浮液，其可以包括助悬剂和增稠剂。
适合于对眼睛局部给药的配制剂还包括滴眼剂，其中将活性成分溶解于或悬浮于适当的载体中，特别是活性成分的含水溶剂。优选活性成分以0.5到20％的浓度存在于这种配制剂中，有利地为0.5到10％，特别地，为约1.5％w/w。
适合于在口中局部给药的配制剂包括锭剂(lozenges)，其包括在调味基质中的活性成分，所述基质通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶；软锭剂，其包括在惰性基质例如明胶和甘油、或蔗糖和阿拉伯胶中的活性成分，；和嗽口水，其包括在适当的液体载体中的活性成分。
用于直肠给药的配制剂可作为与适合基质的栓剂存在，基质包括例如可可脂或水杨酸酯。
适合于肺内给药或经鼻给药的配制剂具有例如0.1到500微米(包括0.1到500微米范围内的粒径，以例如0.5、1、30微米、35微米等的增量微米数)粒径，其通过经过鼻部通道的迅速吸入给药或通过口吸入给药以便到达肺泡囊。适当的配制剂包括活性成分的水或油溶液。适合于气雾剂或干粉给药的配制剂可根据常规方法制备，并且可与其它治疗剂一起递送，其它治疗剂例如在此以前用于治疗或预防如下所述病症的化合物。
适合于阴道给药的配制剂可作为子宫托、棉塞、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫或喷雾配制剂存在，包含除活性成分之外的本领域中已知是合适的载体。
配制剂可包装在单剂量或多剂量容器中，例如密封的安瓿和小瓶，并且可能储存在冷冻干燥(冻干)条件下，只需在即将用于注射之前加入无菌的液体载体例如水。从先前描述的类型的无菌粉末、颗粒和片剂制备即时的注射溶液和悬浮液。优选的单位剂量配制剂为包含日剂量或亚日剂量单位的活性成分，或其适当的分数的那些，如本文中上述的。
本发明另外提供兽药组合物，包括至少一种上述定义的活性成分以及为其使用的兽用载体。兽用载体为可用于给药组合物的物质，并且可以是固体、液体或气体的物质，其在兽医领域中为惰性的或可接受的，并且与活性成分相容。这些兽药组合物可以非肠道、口服、或通过任何其它期望的途径给药。
联合治疗
本发明的化合物及其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂合物、代谢物、和可药用的盐和前体药物可单独使用，或与其它治疗剂联合，用于治疗过度增生性疾病(例如，癌症)。在某些实施方案中，将本发明的化合物与具有抗增殖性质或可用于治疗过度增生性疾病(例如，癌症)的第二化合物联合为药物联合配制剂，或作为联合治疗的给药方案。药物联合配制剂或给药方案的第二化合物优选具有与本发明化合物互补的活性，使得它们不会彼此不利地影响。这种分子以对于预定目标有效的量适当地组合存在。在一个实施方案中，本发明的组合物包括与例如本文中所示的化疗剂联合的本发明的化合物、或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂合物、代谢物、或可药用的盐或前体药物。
联合治疗可以作为同时或顺续的方案给药。在顺续给药时，联合可以分为两次或多次给药。联合的给药包括使用单独的配制剂或单一的药物配制剂的共同给药、和以任何顺序的连续给药，其中优选有两种(或所有的)活性剂同时发挥它们的生物学活性的一段时间。
任何上述共同给药药物的适合剂量为目前使用的那些，并且由于新确定的药物与其它化疗剂或治疗的联合作用(协同作用)，可以降低剂量。
联合治疗可以提供“协同作用”并且证明是“协同作用的”，即，在将活性成分一起使用时实现的效果大于分别使用化合物产生的效果之和。在如下情况下可以得到协同效应，(1)将活性成分共同配制并且在组合的单元剂量配制剂中同时给予或递送；(2)活性成分作为单独的配制剂交替或并行地递送；或(3)活性成分通过某些其它方案递送。在以交替治疗递送时，在将化合物顺续地给药或递送时可以得到协同效应，例如，在单独的注射器中通过不同的注射给药。通常，在交替治疗过程中，将各种活性成分的有效剂量连续地给药，即，顺序地给药，而在联合治疗中，将两种或多种活性成分的有效剂量一起给药。
在特定的实施方案中，在抗癌治疗中，本发明的化合物、或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂合物、代谢物、或可药用的盐或前体药物可与其它化疗药、激素药、或抗体药联合，例如本文中所述的那些，以及与手术治疗和放疗联合。因此，本发明的联合治疗包含给予至少一种本发明的化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂合物、代谢物、或可药用的盐或前体药物，并且采用至少一种其它癌症治疗方法。在某些实施方案中，本发明的联合治疗包括给予至少一种本发明的化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂合物、代谢物、或可药用的盐或前体药物，和至少一种其它药学活性的化疗剂。本发明的化合物和其它药学活性的化疗剂可以在单一的药物组合物中一起给予，或者分别地给予，并且在分别给予时，可以同时或以任何次序顺序给予。这种顺序给药可以在时间上接近或远离。选择本发明的化合物和其它药学活性的化疗剂的量和给药的相对时间安排以便实现期望的联合治疗效果。
代谢物
本发明的范围内还包括本文中所述的本发明化合物的体内代谢产物。这种产物可以从例如给药化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、脱酰胺、酯化、脱酯、酶促裂解等产生。因此，本发明包括本发明的化合物的代谢物，包括通过使本发明的化合物与哺乳动物接触足够得到其代谢产物的一段时间的方法而产生的化合物。
代谢物产物的鉴定方法典型地包括：制备本发明化合物的放射性标记的(例如，14C或3H)同位素；将其以可检测的剂量(例如，大于约0.5mg/kg)非肠道给予动物，例如大鼠、小鼠、豚鼠、猴、或人；允许充分的时间以发生代谢(典型地约30秒到30小时)和从尿、血液或其它生物样本分离其转化产物。这些产物容易分离，因为它们是被标记的(其它的通过利用能够结合幸存在代谢物中的抗原表位的抗体分离)。以常规的方式测定代谢物结构，例如，通过MS，LC/MS或NMR分析。通常，代谢物的分析是以与本领域技术人员公知的常规药物代谢研究相同的方法进行的。只要代谢物产物不以其它方式在体内被发现，则它们可用于本发明化合物的治疗剂量的检定测定法。
制品
在本发明的另一个实施方案中，提供了一种制品，或试剂盒，其包含可用于治疗上述病症的材料。在一个实施方案中，该试剂盒包括容器，其包括本发明的化合物、或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂合物、代谢物、或可药用的盐或前体药物。试剂盒可以另外包括在容器上或与其相随的标签或包装说明书。术语“包装说明书”是指通常包括在治疗产品的商业包装中的说明书，其包含关于这种治疗产品的适应症、用法、剂量、给药、禁忌症和/或关于使用的警告的信息。适当的容器包括例如瓶、小瓶、注射器、泡罩包装等。容器可由多种材料形成，例如玻璃或塑料。容器可以容纳有效用于治疗病况的本发明的化合物或其配制剂并且可具有无菌的出入口孔(例如，容器可为静脉注射溶液袋或具有可由皮下注射针刺穿的塞子的小瓶)。组合物中的至少一种活性剂为本发明的化合物。标签或包装说明书表示该组合物用于治疗选择的病况，例如癌症。另外，标签或包装说明书可以表示要被治疗的患者是患有病症例如过度增生性疾病、神经变性、心脏肥大、疼痛、偏头痛或神经外伤性疾病或事件的患者。在一个实施方案中，标签或包装说明书表示包括本发明化合物的组合物可用于治疗由异常的细胞生长引起的病症。标签或包装说明书还可以表示该组合物可用于治疗其它病症。做为选择或者另外地，所制制品可以另外包括第二容器，其包括可药用的缓冲剂，例如注射用抑菌水(BWFI)、磷酸缓冲盐水、林格溶液、和葡萄糖溶液。其可以另外包括从商业和用户立场期望的其它材料，包括其它缓冲剂、稀释剂、过滤器、针、和注射器。
试剂盒可以另外包括用于给予本发明化合物的，并且如果存在，包括第二药物配制剂的说明书。例如，如果试剂盒包括第一组合物(其包括本发明的化合物)和第二药物配制剂，则试剂盒可以另外包括用于将第一和第二药物组合物同时、顺序或单独地给予有需要的患者的说明书。
在另一个实施方案中，试剂盒适合于递送固体口服形式的本发明的化合物，例如片剂或胶囊。优选这种试剂盒包括多个单元剂量。这种试剂盒可以包括卡片，使剂量以预定使用顺序定位。这种试剂盒的一个实例为“泡罩包装”。泡罩包装在包装工业是公知的，并且广泛用于包装药物单元剂型。如果期望，可以提供记忆辅助工具，例如编号、字母、或其它标记的形式，或者具有日历插页，指定其中可以给予剂量的治疗方案的日期。
根据一个实施方案，所制制品可以包括(a)其中包含本发明化合物的第一容器；和任选地(b)其中包含第二药物配制剂的第二容器，其中第二药物配制剂包括具有抗过度增殖活性的第二化合物。做为选择或者另外地，所制制品可以另外包括第三容器，其包括可药用的缓冲剂，例如注射用抑菌水(BWFI)、磷酸缓冲盐水、林格溶液、和葡萄糖溶液。其可以另外包括从商业和用户立场期望的其它材料，包括其它缓冲剂、稀释剂、过滤器、针、和注射器。
在其中试剂盒包括本发明的组合物和第二治疗剂的某些其它实施方案中，试剂盒可以包括包含单独组合物的容器，例如分开的瓶子或分开的箔袋，然而单独的组合物也可以包含在单独的未分开的容器中。典型地，试剂盒包括用于给药单独组分的说明书。在优选单独的组分以不同的剂型(例如，口服和非肠道)给药，以不同的给药间隔给药时，或者在处方医生期望滴定组合的单个组分时，试剂盒形式特别有利。
实施例
为了举例说明本发明，提供了以下实施例。然而，应该理解，这些实施例不限制本发明而只是提示实践本发明的方法。本领域技术人员会认识到描述的化学反应可以容易地改变，以制备本发明的许多其它Raf抑制剂，并且制备本发明的化合物的替代方法被视为在本发明的范围内。例如，可以通过对于本领域技术人员来说显而易见的改变成功地进行未举例说明的本发明化合物的合成，例如，通过适当地保护干扰基团、通过利用不同于所述那些的本领域中已知的其它适当的试剂、和/或通过对反应条件进行常规改变。或者，会发现本文公开的或者本领域已知的其它反应对于制备本发明的其它化合物有适用性。
在如下所述的实施例中，除非另有陈述，所有的温度都以摄氏温度阐述。试剂购自商业供应商，例如Aldrich Chemical Company、Lancaster、TCI或Maybridge，并且不经进一步纯化使用，除非另有陈述。
以下所述的反应通常在氮气或氩气正压力下或带有干燥管(除非另有说明)在无水溶剂中进行，并且反应烧瓶典型地配备有橡胶隔片，以便通过注射器引入底物和试剂。玻璃仪器是烘干的和/或加热干燥的。
柱色谱法在具有硅胶柱的Biotage系统(制造商Dyax Corporation)上或在二氧化硅SepPak柱体(Waters)上进行。1H NMR谱在以400MHz操作的Varian装置上记录。以CDCl3、d6-DMSO、CH3OD或d6-丙酮溶液获得1H-NMR谱(以ppm报告)，使用氯仿作为参考标准(7.25ppm)。在报告峰多重性时，使用以下缩写：s(单峰)、d(双峰)、t(三重峰)、m(多重峰)、br(宽峰)、dd(双二重峰)、dt(双三重峰)。在给出时，偶合常数以赫兹(Hz)报告。
在实施例中的某些情况中，蕴涵了所示的肟的几何结构；然而本发明化合物的肟部分可以作为E或Z异构体、或者二者的混合物存在。
实施例1
3-氨基噻吩并[2，3-c]吡啶-2-甲酸乙酯的制备
Figure A20068004103700941
步骤A：(Z)-3-溴异烟醛肟的制备：将3-溴异烟醛(5073mg，27273μmol)和乙酸钠(2797mg，34092μmol)悬浮于200mL水中并且加热到100℃，使用冷凝器。向反应混合物加入H2NOH-HCl(5686mg，40910μmol)，立即产生大量的沉淀。将反应混合物从加热中取出并且搅拌5分钟，同时冷却到室温，然后在冰上进一步冷却到0℃并且过滤，用冰冷却的水漂洗。分离期望的产物，为白色纤维状结晶物质(5.096g，93％)。MS(+)m/z＝202.3。产物不经进一步纯化直接用于下一步。
步骤B：3-溴异烟腈的制备：将(Z)-3-溴异烟醛肟(4975mg，24.75mmol)悬浮于含三乙胺(13.80mL，98.99mmol)的THF中并且在冰浴中冷却到0℃。通过注射器加入POCl3(2.379mL，25.99mmol)并且将反应混合物搅拌2.5小时。将反应混合物转移到分液漏斗，用EtOAc稀释，用NaHCO3洗涤并且用EtOAc萃取3次。合并的有机物用Na2SO4干燥并且浓缩为粉红色固体。将固体与戊烷一起研磨并且通过过滤分离结晶物质。从母液制备得到第二份产物。收率＝3.80g(84％)。
步骤C：3-氨基噻吩并[2，3-c]吡啶-2-甲酸乙酯的制备：将3-溴异烟腈(2000mg，10.93mmol)与2-巯基乙酸乙酯(1.205mL，10.93mmol)合并在50mL DMF中。加入乙醇钠(4.080mL，10.93mmol)并将反应混合物搅拌2小时。将反应混合物转移到分液漏斗，用H2O、盐水、NaHCO3稀释并用EtOAc萃取。将合并的有机层混合，用Na2SO4干燥，并且浓缩为黄色固体。LCMS证实为期望的产物。粗产物预吸附在硅胶柱上并且用1-5％MeOH/CH2Cl2洗脱，得到1.631g(67％)期望的产物。MS(+)m/z＝223.1。
实施例2
(E)-3-(1-(羟基亚胺基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基氨基) 噻吩并[2，3-c]吡啶-2-甲酸乙酯的制备
步骤A：5-溴-2，3-二氢茚-1-酮 O-叔丁基二甲基甲硅烷基肟的制备：将5-溴-2，3-二氢茚-1-酮(1.86g，8.8mmol，1.0当量)、O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)羟胺(1.84g，1.4当量)、4
Figure A20068004103700952
分子筛(1.5g)、和TsOH·H2O(0.18g，0.1当量)在CHCl3(25mL)中在N2下回流3天，然后冷却到室温并且过滤通过GF/F纸，用EtOAc漂洗。将溶液浓缩并且通过硅胶柱色谱法纯化(5％乙酸乙酯/己烷)，得到期望的化合物(2.98g，99％)，为无色油状物，其在高真空下固化。
步骤B：3-(1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基亚胺基)-2，3-二氢-1H-茚-5- 基氨基)噻吩并[2，3-c]吡啶-2-甲酸乙酯的制备：将3-氨基噻吩并[2，3-c]吡啶-2-甲酸乙酯(根据实施例1制备；500mg，2.250mmol)、(E)-5-溴-2，3-二氢茚-1-酮O-叔丁基二甲基甲硅烷基肟(765.6mg，2.250mmol)和Cs2CO3(1173mg，3.599mmol)在甲苯(10mL)中混合并且用氩气脱气10分钟，然后将X-Phos(32.17mg，0.06749mmol)和Pd2(dba)3(103.0mg，0.1125mmol)加入到反应混合物中。将反应混合物在氩气下加热回流(110℃)过夜，然后通过柱色谱法纯化，用15-25％乙酸乙酯/己烷洗脱。分离E-和Z-肟异构体并且通过1H NMR表征。收率＝807mg(75％)。MS(+)m/z＝482.3。
步骤C：(E)-3-(1-(羟基亚胺基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基氨基)噻吩并 [2，3-c]吡啶-2-甲酸乙酯的制备：将(E)-3-(1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基亚胺基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基氨基)噻吩并[2，3-c]吡啶-2-甲酸乙酯(15.0mg，0.0311mmol)溶解于2mL CH2Cl2并且冷却到0℃。加入TBAF(0.0311mL，0.0311mmol)并将反应混合物搅拌1小时，同时回温到室温。粗的反应混合物通过制备性TLC纯化。分离的最高的谱带提供10.2mg(89％)，通过1H NMR测定和先前的测定为E异构体。MS(+)m/z＝368.2。
实施例3
Figure A20068004103700961
(Z)-3-(1-(羟基亚胺基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基氨基) 噻吩并[2，3-c]吡啶-2-甲酸乙酯的制备
将(Z)-3-(1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基亚胺基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基氨基)噻吩并[2，3-c]吡啶-2-甲酸乙酯(根据实施例2制备；15.0mg，0.0311mmol)溶解于2mL CH2Cl2并且冷却到0℃。加入TBAF(0.0311mL，0.0311mmol)并将反应混合物搅拌1小时，同时回温到室温。粗的反应混合物通过制备性TLC纯化，得到5.2mg(45％)期望的产物。MS(+)m/z＝368.2。
实施例4
X-Phos/Pd 2 (dba) 3 -催化的胺与5-溴-2，3-二氢茚-1-酮 O-叔丁基二甲基甲硅烷基肟的偶联的一般方法
将胺(1.0当量)和5-溴-2，3-二氢茚-1-酮O-叔丁基二甲基甲硅烷基肟(1.2当量)承载在甲苯中并且在氩气下脱气15分钟。加入2-(二环己基膦)-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯(X-Phos)(0.1当量)、NaO-t-Bu(1.6当量)和Pd2(dba)3(0.05当量)，将反应混合物脱气另外的10分钟，然后加热到110℃，直到MS显示产物形成。将反应冷却，过滤通过GF/F纸，用CH2Cl2漂洗，通过硅胶柱色谱法纯化，得到产物。
实施例5
O-叔丁基二甲基甲硅烷基肟的TBAF脱保护的一般方法
将O-叔丁基二甲基甲硅烷基肟承载在THF(5mL)中并且在冰浴中冷却。溶液用叔丁基氟化铵(TBAF)溶液(1.0M，在THF中，1.3当量)处理并将反应在0℃搅拌10分钟。反应用NH4Cl水溶液猝灭，用EtOAc萃取，用MgSO4干燥，并且通过硅胶柱色谱法纯化，得到(E)和(Z)产物。
实施例6
N，O-二甲基酰胺的格氏加成的一般方法
将N，O-二甲基酰胺承载在THF中并且冷却到0℃。滴加(分批)过量的格氏试剂，直到通过MS测定没有发现起始原料。在0℃将反应用NH4Cl水溶液猝灭，用EtOAc萃取，并且用MgSO4干燥。通过硅胶色谱法纯化从N-甲基酰胺分离酮。
实施例7
除去BOC基团的一般方法
在冰浴中将N-BOC胺承载在CH2Cl2中，一次性加入等体积的TFA。使反应回温到室温2小时，并且通过旋转蒸发除去挥发物。反应混合物用CH2Cl2和NEt3稀释，并将残余物通过硅胶色谱法纯化，得到期望的胺。
实施例8
(5-(2-苯基噻吩并[2，3-c]吡啶-3-基氨基)-2，3-二氢茚-1-酮肟)的制备
步骤A：2-苯基噻吩并[2，3-c]吡啶-3-胺的制备：将苄基硫醇(0.2719g，2.19mmol，1.0当量)和DMF(3mL)的混合物在室温搅拌，并且加入NaOMe(250mg，2.1当量)。将溶液搅拌5分钟，然后直接向溶液加入3-溴异烟腈(400mg，1.0当量)。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后通过旋转蒸发除去挥发物。加入水并将反应混合物用乙醚萃取两次。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并且通过硅胶柱色谱法纯化(首先用100％Et2O洗脱以除去非极性杂质，然后转换为CHCl3/MeOH梯度)，得到221mg(45％)期望的产物。
步骤B：5-(2-苯基噻吩并[2，3-c]吡啶-3-基氨基)-2，3-二氢茚-1-酮 O- 叔丁基二甲基甲硅烷基肟的制备：根据实施例4的一般X-Phos偶联方法，得到5-(2-苯基噻吩并[2，3-c]吡啶-3-基氨基)-2，3-二氢茚-1-酮 O-叔丁基二甲基甲硅烷基肟，为黄色固体。MS(APCI-pos)M+1＝486.3。
步骤C：(5-(2-苯基噻吩并[2，3-c]吡啶-3-基氨基)-2，3-二氢茚-1-酮肟) 的制备：根据实施例5的用TBAF使O-叔丁基二甲基甲硅烷基肟脱保护的一般方法，从5-(2-苯基噻吩并[2，3-c]吡啶-3-基氨基)-2，3-二氢茚-1-酮O-叔丁基二甲基甲硅烷基肟制备(5-(2-苯基噻吩并[2，3-c]吡啶-3-基氨基)-2，3-二氢茚-1-酮肟)。MS(APCI-pos)M+1＝372.3。
实施例9
3-(1-(羟基亚胺基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基氨基) -N-甲基噻吩并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺的制备
步骤A：3-(二叔丁氧羰基)噻吩并[2，3-c]吡啶-2-甲酸乙酯的制备：根据实施例18的步骤A和B制备。
步骤B：2-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)噻吩并[2，3-c]吡啶-3-基氨基甲 酸叔丁酯的制备：将3-(叔丁氧羰基)噻吩并[2，3-c]吡啶-2-羧酸(506mg，1.0当量)、N，O-二甲基羟胺盐酸盐(1.1当量)、HOBT-H2O(0.05当量)、DIEA(3.5当量)、和EDCI-HCl(2.0当量)承载在CH2Cl2(8mL)中并且在室温搅拌过夜。反应用水稀释，用CH2Cl2萃取两次，干燥(Na2SO4)，并且通过硅胶色谱法纯化(20％乙酸乙酯/己烷)，得到期望的产物，为黄色固体(382mg，66％)。MS(APCI-pos)M+1＝338.0。
步骤B：2-(甲基氨基甲酰基)噻吩并[2，3-c]吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯 的制备：根据实施例6的一般格氏加成方法，使用3-氨基-N-甲氧基-N-甲基噻吩并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺，得到期望的产物，为白色固体。MS(APCI-pos)M+1＝308.0。
步骤C：3-氨基-N-甲基噻吩并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺的制备：根据实施例7的一般BOC脱保护方法将2-(甲基氨基甲酰基)噻吩并[2，3-c]吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯干净地脱保护，得到3-氨基-N-甲基噻吩并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺。MS(APCI-pos)M+1＝208.2。
步骤D：3-(1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基亚胺基)-2，3-二氢-1H-茚 -5-基氨基)-N-甲基噻吩并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺的制备：根据实施例4的一般的X-Phos偶联方法，使用5-溴-2，3-二氢茚-1-酮O-叔丁基二甲基甲硅烷基肟和3-氨基-N-甲基噻吩并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺，得到3-(1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基亚胺基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基氨基)-N-甲基噻吩并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺。MS(APCI-pos)M+1＝467.3。
步骤E：3-(1-(羟基亚胺基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基氨基)-N-甲基噻吩并 [2，3-c]吡啶-2-甲酰胺的制备：根据实施例5的TBAF脱保护的一般方法，使3-(1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基亚胺基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基氨基)-N-甲基噻吩并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺脱保护，得到3-(1-(羟基亚胺基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基氨基)-N-甲基噻吩并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺。MS(APCI-pos)M+1＝353.2。
实施例10
(3-(1-(羟基亚胺基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基氨基)噻吩并[2，3-c] 吡啶-2-基)(4-甲氧基苯基)甲酮的E-和Z-肟的制备
Figure A20068004103701001
步骤A：2-(4-甲氧基苯甲酰基)噻吩并[2，3-c]吡啶-3-基氨基甲酸叔丁 酯的制备：根据实施例6的格氏加成的一般方法，使用(4-甲氧基苯基)溴化镁和2-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)噻吩并[2，3-c]吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(根据实施例4制备)，以31％收率得到2-(4-甲氧基苯甲酰基)噻吩并[2，3-c]吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯。MS(APCI-pos)M+1＝385.0。
步骤B：(3-氨基噻吩并[2，3-c]吡啶-2-基)(4-甲氧基苯基)甲酮的制备：根据实施例7的BOC脱保护一般方法使2-(4-甲氧基苯甲酰基)噻吩并[2，3-c]吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯脱保护，以76％收率得到(3-氨基噻吩并[2，3-c]吡啶-2-基)(4-甲氧基苯基)甲酮。MS(APCI-pos)M+1＝285.3。
步骤C：(3-(1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基亚胺基)-2，3-二氢-1H-茚 -5-基氨基)噻吩并[2，3-c]吡啶-2-基)(4-甲氧基苯基)甲酮的制备：根据实施例4的X-Phos偶联的一般方法使5-溴-2，3-二氢茚-1-酮O-叔丁基二甲基甲硅烷基肟和(3-氨基噻吩并[2，3-c]吡啶-2-基)(4-甲氧基苯基)甲酮偶联，在110℃加热20小时，以70％收率得到期望的产物。MS(APCI-pos)M+1＝544.3。
步骤D：(3-(1-(羟基亚胺基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基氨基)噻吩并[2，3-c] 吡啶-2-基)(4-甲氧基苯基)甲酮的制备：根据实施例5的TBAF-促进的脱保护方法的一般方法使(3-(1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基亚胺基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基氨基)噻吩并[2，3-c]吡啶-2-基)(4-甲氧基苯基)甲酮脱保护，以70％收率得到期望的产物。E-和Z-肟异构体容易地通过硅胶色谱法分离。每种分离的肟异构体的MS表现出(APCI-pos)M+1＝430.2。
实施例11
(E)-5-(2-(羟基(4-甲氧基苯基)甲基)噻吩并[2，3-c] 吡啶-3-基氨基)-2，3-二氢茚-1-酮肟的制备
Figure A20068004103701011
将(E)-(3-(1-(羟基亚胺基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基氨基)噻吩并[2，3-c]吡啶-2-基)(4-甲氧基苯基)甲酮(14mg，32.6mmol，1.0当量；根据实施例10制备)在EtOH(3mL)中在0℃打浆并且加入NaBH4。使反应回温到室温6小时，然后用饱和的NH4Cl猝灭，用EtOAc萃取，并且用MgSO4干燥，在硅胶色谱法之后得到期望的产物，为黄色固体(7mg，50％收率)。
实施例12
(E)-3-(1-(羟基亚胺基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基氨基) 噻吩并[2，3-c]吡啶-2-羧酸的制备
Figure A20068004103701021
将(E)-3-(1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基亚胺基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基氨基)噻吩并[2，3-c]吡啶-2-甲酸乙酯(57mg，120mmol，1.0当量；根据实施例2的步骤A和B制备)和LiOH·H2O(24mg，4.8当量)在EtOH(2mL)中室温搅拌过夜。通过加入NH4Cl水溶液猝灭反应，并且通过真空过滤收集产生的固体，用水漂洗并且在高真空下干燥，得到34mg(85％)的期望化合物，为黄色固体。MS(APCI-pos)M+1＝340.2。
实施例13
(E)-1-(3-(1-(羟基亚胺基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基氨基)噻吩并[2，3-c]吡啶-2- 基)丁烷-1-酮的制备
Figure A20068004103701022
步骤A：2-丁酰基噻吩并[2，3-c]吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯的制备：根据实施例6的格氏加成的一般方法，使用正丙基溴化镁和2-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)噻吩并[2，3-c]吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯，以31％收率得到期望的产物。MS(APCI-pos)M+1＝320.9。
步骤B：1-(3-氨基噻吩并[2，3-c]吡啶-2-基)丁烷-1-酮的制备：根据实施例7的BOC-脱保护一般方法使2-丁酰基噻吩并[2，3-c]吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯脱保护，以定量的收率得到期望的产物。MS(APCI-pos)M+1＝221.3。
步骤C：1-(3-(1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基亚胺基)-2，3-二氢-1H- 茚-5-基氨基)噻吩并[2，3-c]吡啶-2-基)丁烷-1-酮的制备：根据实施例4的X-Phos偶联一般方法，使用5-溴-2，3-二氢茚-1-酮O-叔丁基二甲基甲硅烷基肟和1-(3-氨基噻吩并[2，3-c]吡啶-2-基)丁烷-1-酮，并且在110℃加热17小时，以54％收率得到期望的产物。E-和Z-肟异构体容易地在这个阶段分离。MS(APCI-pos)M+1＝480.3。
步骤D：(E)-1-(3-(1-(羟基亚胺基)-2、3-二氢-1H-茚-5-基氨基)噻吩并 [2，3-c]吡啶-2-基)丁烷-1-酮的制备：根据实施例5的TBAF促进的脱保护的一般方法使(E)-1-(3-(1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基亚胺基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基氨基)噻吩并[2，3-c]吡啶-2-基)丁烷-1-酮脱保护，以79％收率得到期望的产物。MS(APCI-pos)M+1＝366.3。
实施例14
(E)-3-(1-(羟基亚胺基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基氨基) 噻吩并[2，3-c]吡啶-2-甲酸异丙酯的制备
Figure A20068004103701031
步骤A：3-氨基噻吩并[2，3-c]吡啶-2-甲酸异丙酯的制备：向3-氨基噻吩并[2，3-c]吡啶-2-甲酸乙酯的i-PrOH溶液中加入1.0当量的Ti(Oi-Pr)4并将反应混合物在70℃搅拌7天。除去i-PrOH并将残余物承载在EtOAc(50mL)和水(50mL)中。水层用EtOAc萃取两次并将合并的有机物干燥，过滤并且浓缩，得到期望的产物，为黄色固体。MS(APCI-pos)M+1＝237.0。
步骤B：3-(1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基亚胺基)-2，3-二氢-1H-茚-5- 基氨基)噻吩并[2，3-c]吡啶-2-甲酸异丙酯的制备：根据实施例4的X-Phos偶联一般方法，使用5-溴-2，3-二氢茚-1-酮O-叔丁基二甲基甲硅烷基肟和3-氨基噻吩并[2，3-c]吡啶-2-甲酸异丙酯并且用Cs2CO3代替NaOtBu，以28％收率得到期望的产物。E-和Z-肟异构体容易地在这个阶段分离。MS表现出(APCI-pos)M+1＝496.1。
步骤C：(E)-3-(1-(羟基亚胺基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基氨基)噻吩并 [2，3-c]吡啶-2-甲酸异丙酯的制备：根据实施例5的TBAF-促进的脱保护的一般方法，使3-(1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基亚胺基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基氨基)噻吩并[2，3-c]吡啶-2-甲酸异丙酯脱保护，以83％收率得到期望的产物。MS(APCI-pos)M+1＝382.1。
实施例15
5-(2-(吡啶-3-基)噻吩并[2，3-c]吡啶-3-基氨基)-2，3-二氢茚-1-酮肟的制备
Figure A20068004103701041
步骤A：2-(吡啶-3-基)噻吩并[2，3-c]吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯的制 备：将2-碘噻吩并[2，3-c]吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(1.0当量；根据实施例18制备)、吡啶-3-基硼酸(1.5当量)，K2CO3(3.0当量)在MeCN∶水(4∶1)中的溶液脱气15分钟，加入然后Pd(PPh3)4(0.1当量)。将反应混合物加热到80℃过夜。将溶液冷却到室温，用水稀释并用EtOAc萃取。在用MgSO4干燥有机层并且通过硅胶色谱法纯化之后，以83％收率得到2-(吡啶-3-基)噻吩并[2，3-c]吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯。MS(APCI-pos)M+1＝328.0。
步骤B：2-(吡啶-3-基)噻吩并[2，3-c]吡啶-3-胺的制备：根据实施例7的BOC脱保护一般方法使2-(吡啶-3-基)噻吩并[2，3-c]吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯脱保护，以62％收率得到2-(吡啶-3-基)噻吩并[2，3-c]吡啶-3-胺。MS(APCI-pos)M+1＝228.4。
步骤C：5-(2-(吡啶-3-基)噻吩并[2，3-c]吡啶-3-基氨基)-2，3-二氢茚-1- 酮O-叔丁基二甲基甲硅烷基肟的制备：根据实施例4的X-Phos偶联一般方法，使用5-溴-2，3-二氢茚-1-酮O-叔丁基二甲基甲硅烷基肟和2-(吡啶-3-基)噻吩并[2，3-c]吡啶-3-胺，以50％收率得到期望的产物。MS表现出(APCI-pos)M+1＝487.3。
步骤D：5-(2-(吡啶-3-基)噻吩并[2，3-c]吡啶-3-基氨基)-2，3-二氢茚-1- 酮肟的制备：根据实施例5的TBAF促进的脱保护的一般方法使5-(2-(吡啶-3-基)噻吩并[2，3-c]吡啶-3-基氨基)-2，3-二氢茚-1-酮O-叔丁基二甲基甲硅烷基肟脱保护，以33％收率得到5-(2-(吡啶-3-基)噻吩并[2，3-c]吡啶-3-基氨基)-2，3-二氢茚-1-酮肟。MS(APCI-pos)M+1＝373.2。
实施例16
3-(1-(羟基亚胺基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基氨基)-N，N-二甲基噻吩并[2，3-c] 吡啶-2-甲酰胺的制备
Figure A20068004103701051
步骤A：3-(1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基亚胺基)-2，3-二氢-1H-茚 -5-基氨基)-N，N-二甲基噻吩并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺的制备：制备N-甲氧基甲胺(25.4mg，0.415mmol)的CH2Cl2溶液并且加入三甲基铝(0.415mL，0.830mmol)。将反应混合物在室温搅拌15分钟。加入3-(1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基亚胺基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基氨基)噻吩并[2，3-c]吡啶-2-甲酸乙酯(100mg，0.208mmol；根据实施例2的步骤A和B制备)的二氯乙烷溶液并且加热回流30小时。粗的反应物通过硅胶色谱法纯化(3∶1乙酸乙酯/己烷)，得到34mg(34％)的期望产物。
步骤B：3-(1-(羟基亚胺基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基氨基)-N，N-二甲基噻 吩并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺的制备：将3-(1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基亚胺基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基氨基)-N，N-二甲基噻吩并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺(34mg，0.0707mmol)溶解于CH2Cl2并且在冰上冷却到0℃。加入TBAF(0.0743mL，0.0743mmol)并搅拌反应混合物同时在1小时内回温到室温。将反应混合物转移到分液漏斗，用CH2Cl2和水稀释，水层用CH2Cl2萃取两次。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并且通过制备性TLC纯化，得到9.9mg(38％)期望的产物，为黄色膜状物。MS(+)m/z＝367.2。
实施例17
3-(1-(羟基亚胺基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基氨基) -N-苯基噻吩并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺的制备
步骤A：3-(1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基亚胺基)-2，3-二氢-1H-茚 -5-基氨基)-N-苯基噻吩并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺的制备：在室温在氩气下将苯胺(0.01040mL，0.1142mmol)和三甲基铝(0.1038mL，0.2076mmol)在CH2Cl2中合并。观察到气体放出并且产生暗褐色溶液。将混合物加入到3-(1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基亚胺基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基氨基)噻吩并[2，3-c]吡啶-2-甲酸乙酯(50.0mg，0.1038mmol；根据实施例2的步骤A和B制备)的CH2Cl2溶液中并将反应容器用氩气吹扫。将反应混合物在50℃加热30小时，然后用水(150mL)和EtOAc(3x50mL)稀释。合并的有机层用Na2SO4干燥并且浓缩，得到产物(26mg)，为黄色膜状物。粗产物不经纯化用于下一步。
步骤B：3-(1-(羟基亚胺基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基氨基)-N-苯基噻吩并 [2，3-c]吡啶-2-甲酰胺的制备：将3-(1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基亚胺基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基氨基)-N-苯基噻吩并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺(25.9mg，0.0490mmol)溶解于CH2Cl2并且在冰上冷却到0℃。在搅拌下加入TBAF(0.0514mL，0.0514mmol)并使反应混合物在1小时内回温到室温。反应混合物用CH2Cl2和水稀释并且萃取两次。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并且通过制备性TLC纯化，得到13.3mg(65％)期望的产物，为黄色膜状物。1H NMR符合期望的结构。
实施例18
2-碘噻吩并[2，3-c]吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure A20068004103701071
步骤A：3(二叔丁氧羰基)噻吩并[2，3-c]吡啶-2-甲酸乙酯的制备：将3-氨基噻吩并[2，3-c]吡啶-2-甲酸乙酯(273mg，1.228mmol；根据实施例1制备)溶解于CH2Cl2(10mL)中。加入二甲氨基吡啶(75.03mg，0.6141mmol)和三乙胺(0.1883mL，1.351mmol)，随后加入Boc2O(536.1mg，2.457mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时，然后加入另外的1.0当量的Boc2O并将反应混合物在室温搅拌1小时，得到361mg的二-Boc保护的胺。
步骤B：3-(叔丁氧羰基)噻吩并[2，3-c]吡啶-2-羧酸的制备：将3(二叔丁氧羰基)噻吩并[2，3-c]吡啶-2-甲酸乙酯(650.1mg，1.539mmol)溶解于EtOH(12mL)，加入氢氧化锂(92.12mg，3.847mmol)并将反应混合物加热回流2小时。然后将反应混合物通过水洗(agueous wash)纯化，用1N HCl调节pH到～6。水层用EtOAc萃取两次，干燥，过滤并且浓缩，得到337mg(75％)期望的产物，为黄色固体。
步骤C：2-碘噻吩并[2，3-c]吡啶-3-基氨基甲酸叔丁基酯的制备：将3-(叔丁氧羰基)噻吩并[2，3-c]吡啶-2-羧酸(150.7mg，0.5120mmol)溶解于5mL DMF，并且加入I2。将反应混合物在80℃加热2小时，然后用Na2SO3萃取，干燥，过滤并且浓缩为黄色固体。固体通过柱色谱法纯化，得到86mg(45％)期望的产物。
实施例19
5-(2-(4-甲氧基苯基)噻吩并[2，3-c]吡啶-3-基氨基) -2，3-二氢茚-1-酮肟的制备
Figure A20068004103701081
步骤A：2-(4-甲氧基苯基)噻吩并[2，3-c]吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯的 制备：将2-碘噻吩并[2，3-c]吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(73.5mg，0.195mmol；根据实施例18制备)和4-甲氧基苯基硼酸(44.5mg，0.293mmol)溶解于4mL乙腈。在搅拌下向反应化合物加入K2CO3水溶液(81.0mg，0.586mmol，在1mL H2O中)，并将反应混合物用氩气脱气5分钟。加入Pd(PPh3)4(11.3mg，0.00977mmol)并将反应混合物加热到80℃。然后将反应混合物用水稀释用乙酸乙酯萃取三次，干燥，过滤并且浓缩为黄色膜状物。膜状物通过制备性TLC纯化，以定量的收率得到期望的产物。MS(+)m/z＝357.0.
步骤B：2-(4-甲氧基苯基)噻吩并[2，3-c]吡啶-3-胺的制备：将2-(4-甲氧基苯基)噻吩并[2，3-c]吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(69mg，0.194mmol)溶解于2mL CH2Cl2，然后加入TFA(0.0149mL，0.194mmol)并将反应混合物在室温搅拌1小时。然后将反应混合物用水稀释，用CH2Cl2萃取三次，干燥，过滤并且浓缩，以约80％收率得到粗产物，为黄色固体。粗产物不经进一步纯化用于下一步。
步骤C：5-(2-(4-甲氧基苯基)噻吩并[2，3-c]吡啶-3-基氨基)-2，3-二氢 茚-1-酮O-叔丁基二甲基甲硅烷基肟的制备：将2-(4-甲氧基苯基)噻吩并[2，3-c]吡啶-3-胺(40mg，0.156mmol)、5-溴-2，3-二氢茚-1-酮O-叔丁基二甲基甲硅烷基肟(53.1mg，0.156mmol)和Cs2CO3(81.4mg，0.250mmol)在甲苯中混合并将溶液用氩气脱气10分钟。加入Pd2(dba)3(5.72mg，0.00624mmol)和X-Phos(2.98mg，0.00624mmol)并将反应混合物在110℃加热过夜。反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取。将EtOAc层干燥，过滤并且浓缩为棕色的膜状物。膜状物通过制备性TLC纯化，得到37mg(46％)期望的产物。MS(+)m/z＝516.3.
步骤D：5-(2-(4-甲氧基苯基)噻吩并[2，3-c]吡啶-3-基氨基)-2，3-二氢 茚-1-酮肟的制备：将5-(2-(4-甲氧基苯基)噻吩并[2，3-c]吡啶-3-基氨基)-2，3-二氢茚-1-酮O-叔丁基二甲基甲硅烷基肟(35mg，0.0679mmol)溶解于2mL CH2Cl2中并将反应混合物冷却到0℃。加入TBAF(0.0713mL，0.0713mmol)并将反应混合物搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩，并将残余物溶解于CH2Cl2和用NH4Cl和盐水洗涤。水层用CH2Cl2萃取三次并将合并的有机层干燥，过滤并且浓缩为膜状物。膜状物通过制备性TLC纯化，得到15.3mg(56％)期望的产物。
实施例20
5-(2-碘噻吩并[2，3-c]吡啶-3-基氨基)-2，3-二氢茚-1-酮肟的制备
步骤A：3-(1-(羟基亚胺基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基氨基)噻吩并[2，3-c 吡啶-2-羧酸的制备：将3-(1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基亚胺基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基氨基)噻吩并[2，3-c]吡啶-2-甲酸乙酯(63mg，0.13mmol；根据实施例2的步骤A和B制备)溶解于10mL乙醇中并且加热到50℃。加入LiOH(7.8mg，0.33mmol)并将反应混合物搅拌1小时。加入水，用1N HCl调节pH到～6，反应混合物用EtOAc萃取三次。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并且浓缩，得到期望的产物，为黄色膜状物。粗产物不经纯化用于下一步。
步骤B：5-(2-碘噻吩并[2，3-c]吡啶-3-基氨基)-2，3-二氢茚-1-酮肟的制 备：将3-(1-(羟基亚胺基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基氨基)噻吩并[2，3-c吡啶-2-羧酸(59mg，0.1301mmol)与碘在DMF中混合并将反应混合物搅拌2小时。反应混合物用EtOAc稀释和用Na2SO3水溶液洗涤。将合并的有机层干燥，过滤并且浓缩，得到44mg(80％)的粗产物。
实施例21
3-(4-氯-3-羟基苯基氨基)噻吩并[2，3-c]吡啶-2-甲酸乙酯的制备
Figure A20068004103701101
步骤A：3-(4-氯-3-甲氧基苯基氨基)噻吩并[2，3-c]吡啶-2-甲酸乙酯的 制备：将3-氨基噻吩并[2，3-c]吡啶-2-甲酸乙酯(273mg，1.228mmol；根据实施例1制备)(103mg，0.4634mmol)和4-溴-1-氯-2-甲氧基苯(0.06293mL，0.4634mmol)与Cs2CO3(241.6mg，0.7415mmol)在10mL甲苯中混合并且用氩气脱气10分钟。加入Pd2(dba)3(16.97mg，0.01854mmol)和X-Phos(6.628mg，0.01390mmol)并将反应混合物在110℃加热1小时。将反应混合物在EtOAc和水之间分配并将有机层干燥，过滤并且浓缩为棕色残余物。残余物通过制备性TLC纯化，得到95mg(56％)期望的产物。MS(+)表现出m/z＝363.2。
步骤B：3-(4-氯-3-羟基苯基氨基)噻吩并[2，3-c]吡啶-2-甲酸乙酯的制 备：将3-(4-氯-3-甲氧基苯基氨基)噻吩并[2，3-c]吡啶-2-甲酸乙酯(95mg，0.2618mmol)的溶液在干冰/丙酮浴中冷却到-78℃。通过注射器加入三溴硼烷(0.7855mL，0.7855mmol)，并将反应混合物搅拌30分钟，然后在冰浴中在0℃搅拌2小时，然后在室温搅拌4小时。将反应混合物小心地用H2O稀释。加入少量的NaHCO3，以调解到～pH7。反应混合物用CH2Cl2萃取三次，然后干燥，过滤并且浓缩，得到棕色膜状物。残余物通过制备性TLC纯化，用5％MeOH/CH2Cl2洗脱，实现所有4种主要组分的分离。MS(+)m/z＝349.2。收率＝11mg(12％)。
实施例22
(E，Z)-(3-(1-(羟基亚胺基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基氨基) 噻吩并[2，3-c]吡啶-2-基)(吗啉代)甲酮的制备
Figure A20068004103701111
步骤A：3-(二叔丁氧羰基)噻吩并[2，3-c]吡啶-2-甲酸乙酯的制备：根据实施例18，步骤A制备。
步骤B：3-(叔丁氧羰基)噻吩并[2，3-c]吡啶-2-羧酸的制备：向50mL圆底烧瓶加入3-(二叔丁氧羰基)噻吩并[2，3-c]吡啶-2-甲酸乙酯(550mg，1.30mmol)、12mL乙醇和氢氧化锂(77.9mg，3.25mmol)。使得到的反应混合物回流2小时。用1M HCl调节pH到6.0。反应混合物用25mL盐水稀释并将有机层用50mL乙酸乙酯萃取三次。合并上面有机层，用MgSO4干燥，并且浓缩为油状物，其结晶。分离得到350mg(91％收率)的期望物质。MS(M+1)＝294.9。
步骤C：2-(吗啉-4-羰基)噻吩并[2，3-c]吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯的 制备：向0℃的3-(叔丁氧羰基)噻吩并[2，3-c]吡啶-2-羧酸(350mg，1.189mmol)、HOBT(95mg 0.594mmol)和三乙胺(0.8287mL，5.946mmol)在10mL THF中的溶液中加入EDCI(285.0mg，1.486mmol)，随后加入吗啉(0.1556mL，1.784mmol)。将反应混合物搅拌过夜，同时回温到室温。向反应混合物加入硅胶(5g)，然后将其浓缩为固体。将固体加载到10g的硅胶柱上，并且用100％乙酸乙酯洗脱，得到146mg(33.81％收率)的期望的酰胺产物。MS M+1＝364.0。
步骤D：(3-氨基噻吩并[2，3-c]吡啶-2-基)(吗啉代)甲酮的制备：将2-(吗啉-4-羰基)噻吩并[2，3-c]吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.275mmol)和TFA(0.454mL，5.5mmol)的混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物浓缩为油状物并将残余物用20mL CH2Cl2稀释。将有机层用NaHCO3(2x20mL)和盐水(2x20mL)洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤，并且浓缩为油状物。将油状物加载到10g的硅胶柱上，并且用10％MeOH/乙酸乙酯洗脱，得到51mg(70.3％)期望的产物。MS M+1＝264.2。
步骤E：(E，Z)-(3-(1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基亚胺基)-2，3-二氢 -1H-茚-5-基氨基)噻吩并[2，3-c]吡啶-2-基)(吗啉代)甲酮的制备：向10mL的锥形反应瓶(veacti-vial)加入(3-氨基噻吩并[2，3-c]吡啶-2-基)(吗啉代)甲酮(50mg，0.19mmol)、(E，Z)-5-溴-2，3-二氢茚-1-酮、O-叔丁基二甲基甲硅烷基肟(80.8mg，0.237mmol)、X-Phos(2.72mg，0.005mmol)、Pd2(dba)3(4.37mg，0.007mmol)、Cs2CO3(124mg，0.38mmol)和5mL甲苯。将小瓶密封并将反应混合物在70℃加热18小时。向反应混合物加入三克硅胶并将得到的浆状物浓缩为固体。将固体加载到10g的硅胶柱上，并且用25％CH2Cl2/乙酸乙酯洗脱，得到20mg(20.1％收率)期望的产物。MS M+1＝523.4。
步骤F：(E，Z)-(3-(1-(羟基亚胺基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基氨基)噻吩并 [2，3-c]吡啶-2-基)(吗啉代)甲酮的制备：向(E，Z)-(3-(1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基亚胺基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基氨基)噻吩并[2，3-c]吡啶-2-基)(吗啉代)甲酮(20mg，0.038mmol)的THF溶液中加入TBAF(0.38mL，0.38mmol)并将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物浓缩，并将粗产物在sep-pak(10g，干法加载)上纯化，用CH2Cl2/MeOH(50∶1)，CH2Cl2/MeOH(20∶1)洗脱，得到16mg(100％收率)期望的产物。MS M+1＝409.2。
实施例23
5-(2-(羟基甲基)噻吩并[2，3-c]吡啶-3-基氨基)-2，3-二氢茚-1-酮肟的制备
Figure A20068004103701121
步骤A：(3-氨基噻吩并[2，3-c]吡啶-2-基)甲醇的制备：向0℃的3-氨基噻吩并[2，3-c]吡啶-2-甲酸乙酯(314.4mg，1.415mmol；根据实施例1制备)在5mL THF中的溶液中一次性加入1M LAH(2.829mL，2.829mmol)。将反应混合物搅拌3小时，同时回温到室温。与20mL MeOH一起加入Na2SO4·6H2O。将反应混合物搅拌过夜然后过滤，并将固体用50mL乙酸乙酯洗涤两次。将合并的滤液浓缩，以定量的收率得到期望的产物，为固体。MS M+1＝181.2。
步骤B：2-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)噻吩并[2，3-c]吡啶-3- 胺的制备：向室温的(3-氨基噻吩并[2，3-c]吡啶-2-基)甲醇(41mg，0.227mmol)和咪唑(46.5mg，0.682mmol)在5mL CH2Cl2中的溶液/浆状物中一次性加入TBDMS-Cl(51.4mg，0.341mmol)。将反应混合物搅拌过夜。加入硅胶并浓缩为固体。将固体加载到5g硅胶的柱上并且用CH2Cl2洗脱然后用乙酸乙酯洗脱，得到22.4mg(33.4％)期望的产物。MS M+1＝295.2。
步骤C：5-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)噻吩并[2，3-c]吡啶 -3-基氨基)-2，3-二氢茚-1-酮 O-叔丁基二甲基甲硅烷基肟的制备：向10mL反应瓶加入在5mL甲苯中的2-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)噻吩并[2，3-c]吡啶-3-胺(22.4mg，0.0761mmol)、(E，Z)-5-溴-2，3-二氢茚-1-酮O-叔丁基二甲基甲硅烷基肟(32.4mg，0.0951mmol)、X-Phos(2.90mg，0.00609mmol)、Pd2(dba)3(4.37mg，0.00761mmol)、和Cs2CO3(49.6mg，0.152mmol)并将反应混合物加热到70℃，18小时。加入硅胶(3g)并将反应混合物浓缩为固体。将固体加载到10g硅胶的柱上并且用CH2Cl2/25％乙酸乙酯洗脱，得到20mg(47.5％收率)期望的产物。MSM+1＝554.3。
步骤D：(E，Z)-5-(2-(羟基甲基)噻吩并[2，3-c]吡啶-3-基氨基)-2，3-二氢 茚-1-酮肟的制备：向(E，Z)-5-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)噻吩并[2，3-c]吡啶-3-基氨基)-2，3-二氢茚-1-酮O-叔丁基二甲基甲硅烷基肟(20mg，0.036mmol)的THF(1mL)溶液中加入TBAF(0.11mL，0.11mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后浓缩为油状物。粗的油状物在硅胶柱上纯化(10g，干法加载)，得到7mg(60％收率)期望的产物。MS M+1＝326.2。
实施例24
3-(1-(羟基亚胺基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基氨基) 噻吩并[3，2-c]吡啶-2-甲酸乙酯的制备
Figure A20068004103701141
步骤A：4-氯烟酰胺的制备：向4-氯烟酸(10.00g，63.47mmol)加入SOCl2(46.30mL，634.7mmol)并将得到的混合物加热回流4小时。通过旋转蒸发除去SOCl2并向反应混合物加入甲苯(25mL)。除去甲苯并将得到的油状物缓慢倾入到0℃的25mL浓NH4OH中。形成固体，将其过滤，得到2.7g(27.6％收率)期望的产物。
步骤B：4-氯烟腈的制备：将4-氯烟酰胺(2.7g，17.24mmol)悬浮于冷却的(0℃)THF(100mL)和三乙胺(19.23mL，138.0mmol)中。向其中缓慢加入磷酰三氯(1.607mL，17.24mmol)。将反应混合物搅拌3小时，同时回温到室温。加入硅胶并将反应混合物浓缩(保持浴温～35℃)。将残余物干法加载到Biotage 40M柱上并且用CH2Cl2(100％)洗脱，得到2.1g(87.89％收率)期望的产物。
步骤C：3-氨基噻吩并[3，2-c]吡啶-2-甲酸乙酯的制备：向室温的4-氯烟腈(1.0g，7.2mmol)和2-巯基乙酸乙酯(0.8673g，7.2mmol)在50mL无水DMF中的溶液加入含甲醇钠的乙醇(5.5mL，14.4mmol)。在12小时之后，加入25mL水和HOAc(1.0mL，18mmol)并将反应混合物用2x100mL乙酸乙酯萃取。合并有机层，用MgSO4干燥并且浓缩为固体。将固体加载到Biotage柱上并且用CH2Cl2洗脱，随后用乙酸乙酯(100％)洗脱，得到1.2g(74.8％收率)期望的产物。MS M+1＝223.1。
步骤D：3-(1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基亚胺基)-2，3-二氢-1H-茚 -5-基氨基)噻吩并[3，2-c]吡啶-2-甲酸乙酯的制备：向10mL反应瓶加入3-氨基噻吩并[3，2-c]吡啶-2-甲酸乙酯(214.0mg，0.963mmol)、(E，Z)-5-溴-2，3-二氢茚-1-酮O-叔丁基二甲基甲硅烷基肟(328.0mg，0.963mmol；根据实施例2，步骤A制备)、X-Phos(13.8mg，0.039mmol)、Pd2(dba)3(35.0mg，0.04mmol)、和Cs2CO3(502.0mg，1.54mmol)以及5mL甲苯并将内容物加热到70℃，18小时。加入3g硅胶并且浓缩为固体。将固体加载到10g柱上并且用CH2Cl2/25％乙酸乙酯洗脱，得到300mg(64.7％收率)期望的产物。MS M+1＝482.2。
步骤E：3-(1-(羟基亚胺基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基氨基)噻吩并[3，2-c] 吡啶-2-甲酸乙酯的制备：向3-(1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基亚胺基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基氨基)噻吩并[3，2-c]吡啶-2-甲酸乙酯(300mg，0.623mmol)的THF(10mL)溶液中加入TBAF(1.2mL，1.2mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应浓缩并将得到的油状物在硅胶柱(10g，干法加载)上纯化，得到174mg(76％收率)期望的产物。MS M+1＝368.2。
实施例25
2-(二甲氨基)乙基-3-(1-(羟基亚胺基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基氨基) 噻吩并[2，3-c]吡啶-2-甲酸酯的制备
Figure A20068004103701151
步骤A：2-(二甲氨基)乙基-3-(叔丁氧羰基)噻吩并[2，3-c]吡啶-2-甲酸 酯的制备：向3-(叔丁氧羰基)噻吩并[2，3-c]吡啶-2-羧酸(0.093g，0.316mmol；根据实施例9的步骤A和B制备)在CH2Cl2(5.0mL)中的悬浮液加入2-二甲氨基乙醇(0.062g，0.696mmol)、EDCI(0.122g，0.622mmol)和催化量的DMAP(～5mg)。将反应混合物室温放置过夜，然后用水稀释。水层用CH2Cl2(3x50mL)萃取并将合并的有机层干燥，过滤并且浓缩。粗产物通过急骤柱色谱法纯化，用CH2Cl2/MeOH(50∶1)洗脱，得到0.034g期望的产物，为黄色油状物。MS(APCI)m/z 366.0(M+1)。
步骤B：2-(二甲氨基)乙基-3-氨基噻吩并[2，3-c]吡啶-2-甲酸酯的制 备：向冷却(0℃)的2-(二甲氨基)乙基3-(叔丁氧羰基)噻吩并[2，3-c]吡啶-2-甲酸酯(0.034g，0.093mmol)的CH2Cl2(2.0mL)溶液滴加TFA(2.0mL)。将反应混合物回温到室温过夜，然后浓缩。将残余物承载在三乙胺(2.0mL)中并且再次浓缩。粗产物通过急骤柱色谱法纯化，用CH2Cl2/MeOH(50∶1)、CH2Cl2/MeOH(20∶1)洗脱，得到期望的产物，为黄色油状物。MS(APCI)m/z 266.1(M+1)。
步骤C：(2-(二甲氨基)乙基3-(1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基亚胺 基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基氨基)噻吩并[2，3-c]吡啶-2-甲酸酯的制备：将5-溴-2，3-二氢茚-1-酮O-叔丁基二甲基甲硅烷基肟(0.092g，0.269mmol)和2-(二甲氨基)乙基3-氨基噻吩并[2，3-c]吡啶-2-甲酸酯(0.065g，0.245mmol)悬浮于甲苯(4.0mL)并且用N2脱气15分钟。向其中加入X-Phos(0.024g，0.0490mmol)、Pd2(dba)3(0.022g，0.0245mmol)和Cs2CO3(0.128g，0.392mmol)。将反应混合物脱气另外的15分钟，然后加热到110℃，3小时。在冷却到室温之后，将反应混合物过滤通过GF/F纸，用CH2Cl2漂洗并且浓缩。粗产物通过急骤柱色谱法纯化，用己烷、己烷/乙酸乙酯(20∶1)、己烷/乙酸乙酯(10∶1)、乙酸乙酯、和CH2Cl2/MeOH(20∶1)洗脱，得到2-(二甲氨基)乙基-3-(1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基亚胺基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基氨基)噻吩并[2，3-c]吡啶-2-甲酸酯，为黄色油状物。MS(APCI)m/z 525.1(M+1)。
步骤D：2-(二甲氨基)乙基-3-(1-(羟基亚胺基)-2，3-二氢-1 H-茚-5-基 氨基)噻吩并[2，3-c]吡啶-2-甲酸酯的制备：将2-(二甲氨基)乙基3-(1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基亚胺基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基氨基)噻吩并[2，3-c]吡啶-2-甲酸酯溶解于THF(2.0mL)并且用TBAF(1.0当量)处理20分钟。除去溶剂并将残余物通过急骤柱色谱法纯化，用CH2Cl2、CH2Cl2/MeOH(50∶1)、CH2Cl2/MeOH(25∶1)洗脱，得到2-(二甲氨基)乙基-3-(1-(羟基亚胺基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基氨基)噻吩并[2，3-c]吡啶-2-甲酸酯，为黄色油状物。MS(APCI)m/z 411.0(M+1)。
实施例26
3-(1-(羟基亚胺基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基氨基) 呋喃并[2，3-c]吡啶-2-甲酸乙酯的制备
Figure A20068004103701161
步骤A：3-氨基呋喃并[2，3-c]吡啶-2-甲酸乙酯的制备：向冷却(0℃)的3-溴异烟腈(5.0g，27.3mmol)的DMF(50mL)溶液加入NaH(60％，分散在矿物油中，1.15g，28.7mmol)。通过加料漏斗向其中缓慢加入乙醇酸乙酯(3.13g，2.84mL，30.1mmol)的DMF(6.0mL)溶液。将反应混合物回温到室温并且搅拌1小时，然后用水(50mL)和乙酸乙酯(100mL)稀释。水层用乙酸乙酯萃取(2×100mL)。将合并的有机层干燥，过滤并且浓缩。粗产物通过急骤柱色谱法纯化，用己烷/乙酸乙酯(4∶1)、己烷/乙酸乙酯(5∶2)洗脱，得到期望的产物，为黄色固体(0.270g)。MS(APCI)m/z407.1(M+1)。
步骤B：3-(1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基亚胺基)-2，3-二氢-1H-茚-5- 基)呋喃并[2，3-c]吡啶-2-甲酸乙酯的制备：将3-氨基呋喃并[2，3-c]吡啶-2-甲酸酯(0.27g，1.31mmol)和5-溴-2，3-二氢茚-1-酮O-叔丁基二甲基甲硅烷基肟(0.49g，1.44mmol)悬浮于甲苯(10.0mL)中并且用N2脱气15分钟。向其中加入X-Phos(0.124g，0.262mmol)、Pd2(dba)3(0.120g，0.132mmol)和Cs2CO3(0.683g，2.10mmol)。将反应混合物脱气另外的15分钟，然后加热到110℃，72小时。在冷却到室温之后，将反应混合物过滤通过GF/F纸，用漂洗CH2Cl2洗脱并且浓缩。粗的物质通过急骤柱色谱法纯化，用己烷/乙酸乙酯(9∶1)和己烷/乙酸乙酯(7∶3)洗脱，得到0.326g期望的产物，为黄色油状物。MS(APCI)m/z 466.3(M+1)。
步骤C：(E)-3-(1-(羟基亚胺基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基氨基)呋喃并 [2，3-c]吡啶-2-甲酸乙酯的制备：将(E)-3-(1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基亚胺基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-2-甲酸乙酯溶解于THF(2.0mL)并且用TBAF(1.0当量)处理20分钟。除去溶剂并将残余物通过急骤柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/己烷(1∶1)，乙酸乙酯、和乙酸乙酯/EtOH(200∶3)洗脱，得到期望的产物，为黄色固体。MS(APCI)m/z352.2(M+1)。
实施例27
3-(1-(羟基亚胺基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基氨基) 呋喃并[2，3-c]吡啶-2-甲酸甲酯的制备
Figure A20068004103701181
将3-(1-(羟基亚胺基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基氨基)呋喃并[2，3-c]吡啶-2-甲酸乙酯(0.07g，0.21mmol；根据实施例26制备)悬浮于MeOH(10.0mL)中并且向其中加入催化量的Ti(OEt)4(～10mg)。将反应混合物回流过夜，然后冷却到室温并且浓缩。粗产物通过急骤柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/己烷(1∶1)、乙酸乙酯、和乙酸乙酯/EtOH(200∶3)洗脱，得到0.020g的(E)-3-(1-(羟基亚胺基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基氨基)呋喃并[2，3-c]吡啶-2-甲酸甲酯，为黄色固体。MS(APCI)m/z 338.2(M+1)。
实施例28
3-(1-(羟基亚胺基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基氨基) 呋喃并[2，3-c]吡啶-2-甲酸异丙酯的制备
Figure A20068004103701182
将(E)-3-(1-(羟基亚胺基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基氨基)呋喃并[2，3-c]吡啶-2-甲酸乙酯(0.010g，0.028mmol；根据实施例26制备)悬浮于i-PrOH(10.0mL)并且向其中加入催化量的Ti(OEt)4(～3mg)。将反应混合物回流3小时，然后冷却到室温并且浓缩。粗产物通过急骤柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/CH2Cl2(1∶1)和乙酸乙酯/CH2Cl2(7∶3)洗脱，得到0.004g期望的产物，为黄色固体。MS(APCI)m/z 366.1(M+1)。
实施例29
5-(2-(吡啶-4-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基氨基)-2，3-二氢茚-1-酮肟的制备
Figure A20068004103701191
步骤A：2-(吡啶-4-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-胺的制备：向冷却的(0℃)NaH(60％分散在矿物油中，0.053g，1.31mmol)在DMF(2.0mL)中的悬浮液中滴加吡啶-4-基甲醇(0.131，1.20mmol)的DMF(2.0mL)溶液。将反应混合物搅拌10分钟，然后滴加3-溴异烟腈(0.200g，1.09mmol)的DMF(5.0mL)溶液。将反应混合物在室温搅拌1小时，然后用水(20mL)猝灭。水层用乙酸乙酯萃取(3x50mL)。将合并的有机层干燥，过滤并且浓缩。粗产物通过急骤柱色谱法纯化，用CH2Cl2/MeOH(20∶1)和CH2Cl2/MeOH(100∶7)洗脱，得到0.070g期望的产物，为黄色固体。MS(APCI)m/z 212.5(M+1)。
步骤B：5-(2-(吡啶-4-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基氨基)-2，3-二氢茚-1- 酮O-叔丁基二甲基甲硅烷基肟的制备：将(E)-5-溴-2，3-二氢茚-1-酮O-叔丁基二甲基甲硅烷基肟(0.12g，0.36mmol)和2-(吡啶-4-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-胺(0.070g，0.33mmol)悬浮于甲苯(4.0mL)中并将反应混合物用N2脱气15分钟。向其中加入X-Phos(0.016g，0.033mmol)、Pd2(dba)3(0.015g，0.017mmol)和Cs2CO3(0.17g，0.63mmol)。将反应混合物脱气另外的15分钟，然后加热到110℃过夜。在冷却到室温之后，将反应混合物过滤通过GF/F纸，用CH2Cl2漂洗并且浓缩。粗的物质通过急骤柱色谱法纯化，用己烷/乙酸乙酯(9∶1)和己烷/乙酸乙酯(7∶3)洗脱，得到期望的产物，为黄色油状物。MS(APCI)m/z 471.2(M+1)。
步骤C：5-(2-(吡啶-4-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基氨基)-2，3-二氢茚-1- 酮肟的制备：将(5-(2-(吡啶-4-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基氨基)-2，3-二氢茚-1-酮O-叔丁基二甲基甲硅烷基肟(0.16g，0.34mmol)溶解于THF(2.0mL)中并且用TBAF(1.0当量；1.0M，在THF中)处理20分钟。通过旋转蒸发除去溶剂并将残余物通过急骤柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/己烷(9∶1)和乙酸乙酯洗脱，得到0.050g期望的产物，为黄色固体。MS(APCI)m/z 357.3(M+1)。
实施例30
5-(2-(吡啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基氨基)-2，3-二氢茚-1-酮肟的制备
Figure A20068004103701201
步骤A：2-(吡啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-胺的制备：使用实施例29，步骤A中所述的一般方法制备。MS(APCI)m/z 212.3(M+1)。
步骤B：(E)-5-(2-(吡啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基氨基)-2，3-二氢 茚-1-酮肟的制备：使用实施例29的步骤B和C中所述的一般方法制备。MS(APCI)m/z 357.3(M+1)。
实施例31
4-(3-(1-(羟基亚胺基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基氨基) 呋喃并[2，3-c]吡啶-2-基)苄腈的制备
Figure A20068004103701202
步骤A：4-(3-氨基呋喃并[2，3-c]吡啶-2-基)苄腈的制备：使用实施例29，步骤A中所述的一般方法制备。MS(APCI)m/z 236.3(M+1)。
步骤B：4-(3-(1-(羟基亚胺基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基氨基)呋喃并 [2，3-c]吡啶-2-基)苄腈的制备：使用实施例29的步骤B和C中所述的一般方法制备。MS(APCI)m/z 381.3(M+1)。
实施例32
4-(3-(1-(羟基亚胺基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基氨基) 呋喃并[2，3-c]吡啶-2-基)苯甲酰胺的制备
Figure A20068004103701211
将4-(3-(1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基亚胺基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基氨基)呋喃并[2，3-c]吡啶-2-基)苄腈(0.047g，0.095mmol；根据实施例31制备)在EtOH(5.0mL)中与KOH(0.008g，0.143mmol)回流2小时。将粗的反应混合物浓缩并且通过急骤柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/MeOH(20∶1)洗脱，得到0.016g期望的产物，为黄色固体。MS(APCI)m/z399.2(M+1)。
实施例33
Figure A20068004103701212
(1-(羟基亚胺基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基)(2-(4-甲氧基苄基氨基)- 噻吩并[2，3-c]吡啶-3-基)甲酮的制备
步骤A：1-氧代-2，3-二氢-1H-茚-5-甲酸甲酯的制备：在高压反应钢瓶中将5-溴-2，3-二氢茚-1-酮(10g，48mmol，1当量)和三乙胺(20mL，3当量)在MeOH(100mL)中打浆并将溶液用氩气脱气5分钟。加入Pd(OAc)2(0.54g，0.05当量)和PPh3(2.5g，0.2当量)并将高压钢瓶用CO加压到85psi并且加热到70℃过夜。将反应冷却到室温并通过旋转蒸发除去挥发物。将残余物承载在EtOAc和1N HCl中，并且通过GF/F纸滤掉固体。分液并将有机层用饱和的NaHCO3和盐水洗涤。合并的水萃取液用EtOAc萃取并将合并的有机萃取液用MgSO4干燥，过滤并且浓缩，得到10g期望的产物，为灰白色固体，其以粗品进行下一步。
步骤B：1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基亚胺基)-2，3-二氢-1H-茚-5- 甲酸甲酯的制备：将在装备有迪安-斯达克榻分水器的圆底烧瓶中的包含1-氧代-2，3-二氢-1H-茚-5-甲酸甲酯(0.500g，2.63mmol)，TBS-ONH2(0.387g，2.63mmol)和催化性的甲苯磺酸(0.0500g，0.263mmol)的50mL甲苯溶液加热到150℃，4小时，并将溶液共沸。将反应混合物浓缩并将残余物承载在乙醚中，用水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并且浓缩为灰白色固体。将固体溶解于CH2Cl2并且通过柱色谱法纯化，用100％己烷-15％EtOAc/己烷洗脱。以91％收率分离期望的产物，为白色固体。
步骤C：2-(3-溴吡啶-4-基)-1-(1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基亚胺 基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基)乙酮的制备：通过将正丁基锂(0.574mL，1.43mmol)滴加到在的THF中的二异丙基胺(0.201mL，1.43mmol中在室温制备LDA在30mL无水THF中的溶液。将LDA溶液在室温搅拌20分钟。加入3-溴-4-甲基吡啶(0.112g，0.652mmol)在无水THF中的3mL溶液，并将溶液搅拌10分钟然后冷却到0℃。在15分钟之后，滴加1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基亚胺基)-2，3-二氢-1H-茚-5-甲酸甲酯(0.250g，0.783mmol)的THF溶液2mL。将反应混合物搅拌30分钟。加入饱和的氯化铵(3mL)并将反应混合物倾入到乙酸乙酯中，用氯化铵、饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。残余物通过柱色谱法纯化，使用30％EtOAc/己烷。以61％收率分离期望的产物，为黄色玻璃状物质。
步骤D：(2-(4-甲氧基苄基氨基)噻吩并[2，3-c]吡啶-3-基)(1-(叔丁基二 甲基甲硅烷基氧基亚胺基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基)甲酮的制备：在N2下向装有氢化钠(0.00322g，0.0805mmol)的微波容器中加入2-(3-溴吡啶-4-基)-1-(1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基亚胺基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基)乙酮(0.037g，0.0805mmol)的1.5mL溶液。得到的溶液立即变为橙色，然后变为棕色，并且发生气体放出。在10-15分钟之后，气体放出停止。加入1-(异硫氰酸根合甲基)-4-甲氧基苯(0.0126mL，0.0805mmol)并将溶液在室温搅拌5分钟，然后经过微波条件(155瓦特，130℃，2分钟)。使溶液冷却，倾入到过量的氯化铵溶液中，用乙酸乙酯萃取，用硫酸钠干燥，过滤并且通过柱色谱法纯化使用1％MeOH/CHCl3，以89％收率得到期望的产物。
步骤E：(1-(羟基亚胺基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基)(2-(4-甲氧基苄基氨 基)-噻吩并[2，3-c]吡啶-3-基)甲酮的制备：在室温将(2-(4-甲氧基苄基氨基)噻吩并[2，3-c]吡啶-3-基)(1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基亚胺基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基)甲酮(0.040g，0.0717mmol)溶解于1mL THF。加入TBAF(0.0789mL，0.0789mmol)并将得到的溶液在室温搅拌30分钟。将反应混合物倾入到盐水中，用乙酸乙酯萃取，用硫酸钠干燥，过滤并且浓缩为棕色固体。化合物通过柱色谱法纯化，使用1％MeOH/EtOAc(或者1-5％ MeOH/CHCl3+1％NH4OH)，以33％收率得到期望的产物。MS(APCI)m/z＝444.2(M+1)。
实施例34
(2-(乙基氨基)噻吩并[2，3-c]吡啶-3-基)(1-(羟基亚胺基) -2，3-二氢-1H-茚-5-基)甲酮的制备
Figure A20068004103701231
步骤A：(1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基亚胺基)-2，3-二氢-1H-茚-5- 基)(2-(乙基氨基)噻吩并[2，3-c]吡啶-3-基)甲酮的制备：将2-(3-溴吡啶-4-基)-1-(1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基亚胺基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基)乙酮(0.050g，0.109mmol；根据实施例33的步骤A-C制备)溶解于1.5mL无水NMP中并加入NaHMDS(0.200mL，0.120mmol)的甲苯溶液。将得到的溶液搅拌5分钟，然后加入异硫氰酸根合乙烷(0.0104mL，0.120mmol)。将反应混合物在室温搅拌5分钟，进行微波处理(150瓦特，130，2分钟)。将反应混合物冷却到室温，用乙酸乙酯稀释，用饱和的氯化铵、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩为黑色油状物，并且通过柱纯化，使用1％MeOH/EtOAc，以23％收率得到期望的产物。
步骤B：(2-(乙基氨基)噻吩并[2，3-c]吡啶-3-基)(1-(羟基亚胺基)-2，3- 二氢-1H-茚-5-基)甲酮的制备：在室温将(1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基亚胺基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基)(2-(乙基氨基)噻吩并[2，3-c]吡啶-3-基)甲酮(0.023g，0.0494mmol)溶解于1mL THF。加入TBAF(0.0543mL，0.0543mmol)并将反应混合物在室温搅拌15分钟。通过柱色谱法纯化，使用5％MeOH/CHCl3+1％NH4OH，得到期望的产物，为浅黄色固体。MS(APCI)m/z＝352.2(M+1)。
实施例35
(1-(羟基亚胺基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基)(2-(丙基氨基) 噻吩并[2，3-c]吡啶-3-基)甲酮的制备
Figure A20068004103701241
在N2下将2-(3-溴吡啶-4-基)-1-(1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基亚胺基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基)乙酮(0.125g，0.272mmol；根据实施例33的步骤A-C制备)溶解于2mL无水NMP。加入NaHMDS(0.453mL，0.272mmol)并将反应混合物在室温搅拌15分钟，然后加入1-异硫氰酸根合丙烷(0.0281mL，0.272mmol)。将反应混合物在室温搅拌15分钟，然后使反应经微波处理(130℃，2分钟，30秒)。然后将反应混合物冷却，用乙酸乙酯稀释，用饱和的氯化铵、水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并且浓缩为棕色膜状物。残余物承载在2mL THF中并且加入TBAF(0.544mL，0.544mmol)。将反应混合物搅拌10分钟并且通过硅胶短柱，用THF洗脱。将滤液浓缩并且通过柱色谱法纯化，使用1-4％MeOH/CHCl3+1％NH4OH。以30％收率分离期望的产物，为浅黄色固体。MS(APCI)m/z＝366.3(M+1)。
实施例36
(1-(羟基亚胺基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基)(2-(2-甲氧基乙基氨基) 噻吩并[2，3-c]吡啶-3-基)甲酮的制备
Figure A20068004103701251
根据实施例33制备。MS(APCI)m/z＝382.3(M+1)。
实施例37
(2-(3-(二乙氨基)丙基氨基)噻吩并[2，3-c]吡啶-3-基) (1-(羟基亚胺基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基)甲酮
Figure A20068004103701252
根据实施例33制备。MS(APCI)m/z＝437.2(M+1)。
实施例38
N-(3-(1-(羟基亚胺基)-2，3-二氢-1H-茚-5-羰基)噻吩并[2，3-c]吡啶-2-基) 丙酰胺的制备
Figure A20068004103701253
步骤A：N-(4-甲氧基苄基)-N-(3-(1-(羟基亚胺基)-2，3-二氢-1H-茚-5- 羰基)噻吩并[2，3-c]吡啶-2-基)丙酰胺的制备：在室温在N2下将(2-(4-甲氧基苄基氨基)噻吩并[2，3-c]吡啶-3-基)(1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基亚胺基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基)甲酮(0.015g，0.02689mmol；根据实施例32的步骤A-D制备)溶解于1mL无水THF。加入含NaHMDS的甲苯(0.04930mL，0.02958mmol)并将反应混合物搅拌5分钟，然后加入丙酰氯(0.002804mL，0.03227mmol)。将反应混合物在室温搅拌，然后倾入到水中，用乙酸乙酯萃取，过滤并且通过制备性TLC纯化(50/40/10EtOAc/Hex/MeOH)，以71％收率得到期望的产物。
步骤B：N-(3-(1-(羟基亚胺基)-2，3-二氢-1H-茚-5-羰基)噻吩并[2，3-c] 吡啶-2-基)丙酰胺的制备：在室温将N-(4-甲氧基苄基)-N-(3-(1-(羟基亚胺基)-2，3-二氢-1H-茚-5-羰基)噻吩并[2，3-c]吡啶-2-基)丙酰胺(0.024g，0.048mmol)溶解于700μL MeCN。加入水(50μL)随后一次性加入硝酸高铈铵(0.066g，0.12mmol)。将反应混合物在室温搅拌，然后浓缩。将残余物加载到制备性硅胶TLC板上，并且在2块板之后(使用10％MeOH/CH2Cl2，随后用50/40/10 EtOAc/己烷/MeOH)，以53％收率收集期望的化合物。MS(APCI)m/z＝380.1(M+1)。
实施例39
5-(2-(嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基氨基) -2，3-二氢茚-1-酮肟的制备
Figure A20068004103701261
步骤A：嘧啶-2-甲酸甲酯的制备：向冷却(0℃)的饱和的HCl在MeOH中的溶液(60mL)加入嘧啶-2-甲腈(1.4g，13mmol)的MeOH(10mL)溶液。反应混合物在室温搅拌过夜。除去甲醇并将得到的白色固体与乙醚(200mL)一起研磨。将固体溶解于水(20mL)并用饱和的NaHCO3调节pH到4。水层用CH2Cl2萃取(3x100mL)。将合并的有机物干燥，过滤并且浓缩，得到白色固体(0.8g)，其不经纯化用于下一步。。
步骤B：嘧啶-2-基甲醇的制备：向嘧啶-2-甲酸甲酯(0.80，5.79mmol)的EtOH(30mL)溶液中一次性加入NaBH4(0.22g，5.79mmol)。使反应混合物室温过夜，然后小心地用水(5.0mL)猝灭并且浓缩至干。将残余物承载在MeOH中并且过滤。将滤液浓缩并且通过急骤柱色谱法纯化，用CH2Cl2/MeOH(100∶1)洗脱，得到0.18g(28％)期望的产物，为黄色油状物。
步骤C：2-(嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-胺的制备：使用实施例29，步骤A中所述的一般方法制备。MS(APCI)m/z 213.3(M+1)。
步骤D：5-(2-(嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基氨基)-2，3-二氢茚-1- 酮肟的制备：使用实施例29的步骤B和C中所述的一般方法制备。MS(APCI)m/z 358.3(M+1)。
实施例40
5-(2-(5-甲基异噁唑-3-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基氨基) -2，3-二氢茚-1-酮肟的制备
Figure A20068004103701271
步骤A：2-(5-甲基异噁唑-3-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-胺的制备：向冷却(0℃)的NaH(60％分散在矿物油中，0.053g，1.31mmol)在DMF(2.0mL)中的悬浮液中滴加(5-甲基异噁唑-3-基)甲醇(0.136，1.20mmol)的DMF(2.0mL)溶液。将反应混合物搅拌10分钟，然后滴加3-溴异烟腈(0.200g，1.09mmol)的DMF(5.0mL)溶液。将反应混合物在室温搅拌1小时，然后在80℃搅拌1小时，然后用水(20mL)猝灭。水层用乙酸乙酯萃取(3x50mL)。将合并的有机物干燥，过滤并且浓缩。粗产物通过急骤柱色谱法纯化，用己烷/乙酸乙酯(2∶1)洗脱，得到0.040g(28％收率)期望产物，为黄色固体。MS(APCI)m/z 216.2(M+1)。
步骤B：5-(2-(5-甲基异噁唑-3-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基氨基)-2，3- 二氢茚-1-酮肟的制备：使用实施例29的步骤B和C中所述的一般方法制备。MS(APCI)m/z 361.2(M+1)。
实施例41
5-(2-(2-(三氟甲基)苯基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基氨基) -2，3-二氢茚-1-酮肟的制备
Figure A20068004103701281
步骤A：2-(2-(三氟甲基)苯基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-胺的制备：向冰冷却(0℃)的NaH(61.93mg，1.548mmol)在DMF(5mL)中的悬浮液加入(2-(三氟甲基)苯基)甲醇(0.2262mL 1.703mmol)并将反应混合物搅拌10分钟。加入含3-溴异烟腈(283.4mg，1.548mmol)的5mL DMF并将反应混合物搅拌过夜，同时回温到60℃，然后冷却到室温，用水和EtOAc稀释并且分液。通过柱色谱法纯化(10％MeOH/CH2Cl2)，得到67mg(15％)期望的产物。MS(APCI-pos)M+1＝279.5。
步骤B：5-(2-(2-(三氟甲基)苯基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基氨基)-2，3- 二氢茚-1-酮O-叔丁基二甲基甲硅烷基肟的制备：将5-溴-2，3-二氢茚-1-酮O-叔丁基二甲基甲硅烷基肟(81.95mg，0.2408mmol)和2-(2-(三氟甲基)苯基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-胺(67.0mg，0.2408mmol)在甲苯(8mL)中混合并且加入Cs2CO3(125.5mg，0.3853mmol)。将反应混合物用Ar脱气10分钟，然后加入X-Phos(3.444mg，0.007224mmol)和Pd2(dba)3(11.03mg，0.01204mmol)。将反应混合物在N2下在冷凝器的情况下在110℃加热4小时。将反应混合物过滤(GF/F纸)并将滤液通过硅胶色谱法纯化，得到72mg(55％)期望的产物。MS(APCI-pos)M+1＝538.3
步骤C：5-(2-(2-(三氟甲基)苯基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基氨基)-2，3- 二氢茚-1-酮肟的制备：向冷却(0℃)的(5-(2-(2-(三氟甲基)苯基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基氨基)-2，3-二氢茚-1-酮O-叔丁基二甲基甲硅烷基肟(71.9mg，0.134mmol)的CH2Cl2溶液加入TBAF(0.140mL，0.140mmol)。在搅拌1小时之后，溶液用NH4Cl水溶液猝灭。分离有机层，浓缩并且通过硅胶色谱法(5％MeOH/EtOAc)纯化，得到5.2mg(9％)期望的产物。MS(APCI-pos)M+1＝424.2。
实施例42
5-(2-(6-甲基吡啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基氨基) -2，3-二氢茚-1-酮肟的制备
Figure A20068004103701291
步骤A：2-(6-甲基吡啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-胺的制备：向0℃的NaH(70.86mg，1.772mmol)的DMF溶液加入(6-甲基吡啶-2-基)甲醇(200mg，1.624mmol)。在10分钟之后，加入含3-溴异烟腈(270.2mg，1.476mmol)的5mL DMF并使溶液回温到60℃过夜。将反应混合物冷却到室温，用H2O和EtOAc稀释，并且分液。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩，得到粗的3-((6-甲基吡啶-2-基)甲氧基)异烟腈，为中间体。将这个物质溶解于DMF并与NaH(59.66mg，1.492mmol)混合。将混合物在60℃加热过夜，然后冷却到室温，用H2O和EtOAc稀释，并且分液。将有机层浓缩并且通过硅胶柱色谱法纯化(8％MeOH/CH2Cl2)，得到89mg(32％)期望的产物。MS(APCI-pos)M+1＝226.3。
步骤B：5-(2-(6-甲基吡啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基氨基)-2，3-二 氢茚-1-酮O-叔丁基二甲基甲硅烷基肟的制备：将5-溴-2，3-二氢茚-1-酮O-叔丁基二甲基甲硅烷基肟(134.0mg，0.3938mmol)和2-(2-(三氟甲基)苯基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-胺(88.7mg，0.3938mmol)在甲苯(10mL)中混合并且加入Cs2CO3(205.3mg，0.6301mmol)。将反应混合物用Ar脱气10分钟，然后加入X-Phos(5.632mg，0.01181mmol)和Pd2(dba)3(18.03mg，0.01969mmol)。将反应混合物在N2下在具有冷凝器的情况下在110℃加热4小时。反应混合物用水和EtOAc稀释，并且分液。将有机层干燥(MgSO4)并且通过硅胶柱色谱法纯化，得到97mg(51％)期望的产物。MS(APCI-pos)M+1＝485.3。
步骤C：5-(2-(6-甲基吡啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基氨基)-2，3-二 氢茚-1-酮肟的制备：向冷却(0℃)的5-(2-(6-甲基吡啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基氨基)-2，3-二氢茚-1-酮O-叔丁基二甲基甲硅烷基肟(96.6mg，0.199mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液加入TBAF(0.199mL，0.199mmol)。在搅拌1小时之后，溶液用NH4Cl水溶液猝灭并分离有机层。通过硅胶色谱法纯化(75％EtOAc/己烷)，得到32.3mg(44％)期望的产物。MS(APCI-pos)M+1＝371.3。
实施例43
N-(2-(二甲氨基)乙基)-3-(1-(羟基亚胺基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基氨基) 呋喃并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺的制备
在0℃将N1，N1-二甲基乙烷-1，2-二胺(0.0284mL，0.258mmol)溶解于3mL无水甲苯。加入三甲基铝(0.129mL，0.258mmol)并将溶液搅拌15分钟，然后一次性加入3-(1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基亚胺基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基氨基)呋喃并[2，3-c]吡啶-2-甲酸乙酯(0.040g，0.0859mmol)。将反应混合物搅拌5分钟，加热到80℃，90分钟，然后冷却。加入冰并将反应混合物用乙酸乙酯萃取，过滤通过硅藻土，用硫酸钠干燥，过滤并且浓缩为黄色膜状物。在室温将膜状物承载在5mL THF中，并且加入TBAF(0.172mL，0.172mmol)。将反应混合物搅拌30分钟，然后浓缩并且通过柱色谱法纯化，使用1-4％MeOH/CHCl3+1％NH4OH，得到期望的产物(79％收率)，为黄色固体。MS(APCI)m/z 394.1(M+1)。
实施例44
3-(1-(羟基亚胺基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基氨基) -N-异丙基呋喃并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺的制备
Figure A20068004103701311
在0℃将丙烷-2-胺(0.0366mL，0.430mmol)溶解于3mL无水甲苯。加入三甲基铝(0.215mL，0.430mmol)并将溶液搅拌15分钟，然后一次性加入3-(1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基亚胺基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基氨基)呋喃并[2，3-c]吡啶-2-甲酸乙酯(0.040g，0.0859mmol)。将反应混合物搅拌5分钟然后加热到80℃，3小时。将反应混合物冷却，并且加入冰，随后加入碳酸氢钠。将反应混合物用乙酸乙酯萃取，用硫酸钠干燥，过滤并且浓缩为黄色膜状物。将膜状物承载在5mL THF中，并且加入TBAF(0.172mL，0.172mmol)。将反应混合物搅拌30分钟，浓缩并且通过柱色谱法纯化，使用1-4％MeOH/DCM+1％NH4OH，得到期望的产物(57％收率)，为黄色固体。MS(APCI)m/z 365.2(M+1)。
实施例45
3-(1-(羟基亚胺基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基氨基) -N-(吡啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure A20068004103701312
根据实施例44制备，用2-氨基吡啶代替丙烷-2-胺。MS(APCI)m/z400.2(M+1)。
实施例46
3-(1-(羟基亚胺基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基氨基) -N-(吡啶-2-基甲基)呋喃并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure A20068004103701321
根据实施例44制备，用2-(氨基甲基)吡啶代替丙烷-2-胺。MS(APCI)m/z 414.3(M+1)。
实施例47
3-(1-(羟基亚胺基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基氨基) -N-(吡啶-3-基甲基)呋喃并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure A20068004103701322
根据实施例44制备，用3-(氨基甲基)吡啶代替丙烷-2-胺。MS(APCI)m/z 414.3(M+1)。
实施例48
3-(三氟甲基磺酰基氧基)呋喃并[2，3-c]吡啶-2-甲酸乙酯
Figure A20068004103701323
步骤A：3-(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)异烟酸乙酯：将三苯膦(150.6g，574mmol)溶解于THF(1L)并且冷却到-10℃。在30分钟内通过加料漏斗向其中滴加DIAD。将得到的白色悬浮液在-10℃保持另外的30分钟。通过加料漏斗加入作为THF(500mL)中的溶液的乙醇酸乙酯(50.84mL，526.4mmol)，加入速率为保持内部温度低于-10℃。加入完成后，将反应混合物保持在-10℃另外的30分钟，然后加入3-羟基异烟酸乙酯(80g，478.6mmol)的THF(500mL)溶液。使反应缓慢回温到环境温度过夜。将反应混合物浓缩，并将残余物承载在乙酸乙酯(1L)中并用1N HCl萃取。水层用NaHCO3处理到pH～8，然后用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层干燥，过滤并且浓缩，得到期望的产物(92.0g，76％)。MS(APCI)m/z254.3(M+1)。
步骤B：3-羟基呋喃并[2，3-c]吡啶-2-甲酸乙酯：通过加料漏斗将作为THF(300mL)溶液的3-(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)异烟酸乙酯(92.0g，363mmol)滴加到NaH(17.4g，436mmol，60％，悬浮于矿物油中)在200mL冷却的THF(0℃)中的悬浮液。在加入完成之后，使反应混合物回温到环境温度过夜。将反应混合物冷却到0℃，小心地用冰猝灭，然后浓缩以除去大部分的THF。将残余的黄色浆状物用饱和的NaHCO3(1L)稀释并且搅拌30分钟。通过过滤收集固体，用水和乙酸乙酯洗涤。滤液用乙酸乙酯洗涤。将水层与固体合并并且小心地用AcOH(100ml)酸化到pH～5。通过过滤收集得到的黄色固体并且真空干燥过夜，得到期望的产物(63.4g，84％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.9(s，1H)，8.5(d，J＝4.8Hz，1H)，7.7(d，J＝5.2Hz，1H)，4.5(q，J＝7.0Hz，2H)，1.5(t，J＝7.0Hz，3H)ppm。MS(APCI)m/z 208.2(M+1)。
步骤C：3-(三氟甲基磺酰基氧基)呋喃并[2，3-c]吡啶-2-甲酸乙酯：向冷却(0℃)的3-羟基呋喃并[2，3-c]吡啶-2-甲酸酯(4.6g，22.2mmol)、吡啶(2.33mL，28.9mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液滴加Tf2O(4.50mL，26.6mmol)。在2小时之后，反应混合物用水猝灭并将水层用DCM萃取。将合并的有机层干燥，过滤并且浓缩。粗产物通过急骤柱色谱法纯化，用己烷/乙酸乙酯(4∶1)洗脱，得到期望的产物(6.74g，90％)。MS(APCI)m/z 340.0(M+1)。
实施例49
除去BOM保护基的一般方法
将苄基氧基甲氧基保护的羟化物溶解于10mL EtOH。加入2mL 6MHCl并且加热混合物到60℃，2小时。将反应混合物转移到分液漏斗，用水和盐水稀释，并且使用饱和的NaHCO3水溶液调节混合物的pH到～5。用乙酸乙酯萃取，分离有机层并且用硫酸钠干燥，过滤并且真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，得到期望的化合物。
实施例50
甲基醚的三溴硼烷脱保护的一般方法
将起始的甲基醚溶解于二氯甲烷并且使用丙酮/干冰冷却到-78℃。加入BBr3(3.00当量)，搅拌反应混合物同时回温到环境温度。将混合物转移到分液漏斗，用二氯甲烷和水稀释。调节混合物的pH到4-5并用CH2Cl2萃取。合并有机层并用硫酸钠干燥，然后过滤并且真空浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化。
实施例51
O-叔丁基二甲基甲硅烷基肟的TFA脱保护的一般方法
将起始的叔丁基二甲基甲硅烷基-保护的肟溶解于有机溶剂(二氯甲烷或THF)中并且通过移液管加入TFA。将混合物在环境温度搅拌2小时。将反应混合物转移到分液漏斗并用CH2Cl2和水稀释。使用饱和的NaHCO3水溶液调节pH到～4-5并将混合物用二氯甲烷萃取。合并有机层，用硫酸钠干燥，过滤并且真空浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化。
实施例52
O-叔丁基二甲基甲硅烷基保护的羟化物的TBAF脱保护的一般方法
将O-叔丁基二甲基甲硅烷基羟化物溶解于THF(5mL)并且在冰浴中冷却。溶液用叔丁基氟化铵溶液(1.0M，在THF中，1.3当量)处理并将反应在0℃搅拌10分钟。反应用NH4Cl水溶液猝灭并用EtOAc萃取。将合并的有机层干燥(硫酸钠)，过滤并且浓缩，并将粗产物通过硅胶柱色谱法纯化。
实施例53
胺与芳基三氟甲磺酸酯的Xantphos/Pd 2 (dba) 3 -催化偶联的一般方法
将胺(1.1当量)、3-(三氟甲基磺酰基氧基)呋喃并[2，3-c]吡啶-2-甲酸乙酯(1.0当量)、磷酸钾(1.2当量)、Xantphos(0.15当量)和Pd2(dba)3(0.15当量)溶解于甲苯并将混合物用Ar鼓泡脱气约15分钟。将混合物加热到110℃，20小时，然后冷却到环境温度，用CH2Cl2稀释，并且过滤通过GF/F纸，用CH2Cl2漂洗。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(用乙酸乙酯/己烷或乙醇/氯仿梯度洗脱)。
实施例54
呋喃并[2，3-c]吡啶-3(2H)-酮盐酸盐与苯胺缩合的一般方法
将[2，3-c]吡啶-3(2H)-酮盐酸盐和苯胺的甲醇溶液加热回流20小时。加入NaHCO3水溶液并将混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层干燥(硫酸钠)，过滤并且浓缩，并将粗产物通过硅胶色谱法纯化(用乙酸乙酯/己烷或乙醇/氯仿梯度洗脱)。
实施例55
呋喃并[2，3-c]吡啶-3-酚的三氟甲磺酰化的一般方法
在0℃将呋喃并[2，3-c]吡啶-3-酚(1.0当量)与吡啶(1.5当量)在CH2Cl2中搅拌并且加入Tf2O(1.2当量)。如果在1小时之后TLC分析反应没有完成，则可以加入另外的吡啶和Tf2O。一旦反应完成，加入水并且分液。水层用CHCl3萃取一次并将合并的有机物干燥(硫酸钠)。在过滤之后，粗的物质通过硅胶色谱法纯化(用EtOAc/己烷洗脱)，得到期望的三氟甲磺酸酯。
实施例56
EDCI-介导的将羧酸转化为酰胺的一般方法
将羧酸(1.0当量)溶解于CH2Cl2并且顺续加入适当的胺盐酸盐(1.5当量)、DIEA(4当量)、EDCI·HCl(2当量)和HOBT·H2O(0.1当量)。将反应混合物在环境温度搅拌15小时，然后用饱和的NaHCO3稀释并用CH2Cl2萃取。有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并且浓缩，粗产物通过硅胶色谱法纯化。
实施例57
5-(2-(4-(三氟甲基)苯基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基氨基) -2，3-二氢-1H-茚-1-酮肟
根据实施例41的方法制备。MS(APCI-pos)M+1＝424.3。1H NMR(400MHz，d4-MeOD)δ8.92(s，1H)，8.34-8.32(m，1H)，8.25-8.23(m，3H)，7.78-7.76(m，3H)，7.49-7.46(m，2H)，6.74-6.64(m，2H)，2.93-2.67(m，4H)。
实施例58
5-(2-(吡啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基氨基)-2，3-二氢-1H-茚-1-酮
Figure A20068004103701362
根据实施例41的方法制备。MS(APCI-neg)M-1＝340.5 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.21(s，1H)，8.96(s，1H)，8.67-8.66(d，J＝4.8Hz，1H)，8.43-8.41(d，J＝5.4Hz，1H)，7.95-7.93(d，J＝7.6Hz，1H)，7.88-7.84(m，1H)，7.72-7.70(d，J＝8.1Hz，1H)，7.40-7.39(d，J＝5.7Hz，1H)，7.05-7.02(m，2H)，3.08-3.05(t，J＝5.9Hz，2H)，2.70-2.67(m，2H)。
实施例59
5-(2-对甲苯基呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基氨基)-2，3-二氢-1H-茚-1-酮肟
Figure A20068004103701371
步骤A：2-对甲苯基呋喃并[2，3-c]吡啶-3-酚：向火焰干燥的25mL圆底烧瓶装入NaOt-Bu(199mg，2.4当量)、1-溴-4-甲基苯(149mg，1.0当量)、和甲苯(2.5mL)。将混合物在Ar下脱气10分钟，然后顺序地加入Pd(OAc)2(7mg，0.03当量)、X-Phos(29mg，0.07当量)、和呋喃并[2，3-c]吡啶-3(2H)-酮盐酸盐(178mg，1.2当量)。将混合物在Ar下在70℃加热17小时。将反应冷却，过滤通过GF/F纸，并将内容物在EtOAc和水之间分配。分离水层并用另外的EtOAc萃取三次。将合并的有机物干燥(MgSO4)，过滤，浓缩并且通过硅胶柱色谱法纯化(100％EtOAc)，得到产物，为浅黄色固体(16mg，8％)。MS(APCI-pos)M+1＝226.3。
步骤B：2-对甲苯基呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基三氟甲磺酸酯：根据实施例55的方法，以43％收率从步骤A的产物制备期望的产物，为白色固体。
步骤C：5-(2-对甲苯基呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基氨基)-2，3-二氢-1H-茚 -1-酮：根据实施例53的方法，以46％收率从步骤B的产物得到产物。MS(APCI-pos)M+1＝355.4。
步骤D：5-(2-对甲苯基呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基氨基)-2，3-二氢-1H-茚 -1-酮肟：将含5-(2-对甲苯基呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基氨基)-2，3-二氢-1H-茚-1-酮(5mg)的乙醇(5mL)用含50％NH2OH的水(0.1mL)处理，并将混合物加热回流过夜。除去挥发物并将粗的物质通过硅胶色谱法纯化(75％EtOAc/己烷)，得到产物，为黄色固体(3mg，58％)。MS(APCI-pos)M+1＝370.3。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.92-8.90(m，1H)，8.39-8.28(m，1H)，7.93-7.89(m，2H)，7.55-7.51(m，1H)，7.30-7.26(m，4H)，6.73-6.68(m，1H)，6.62-6.60(m，1H)，5.54-5.45(m，1H)，2.95-2.61(m，4H)，2.40(s，3H)。
实施例60
6-(2-(4-乙基-1H-咪唑-2-基)呋喃并 [2，3-c]吡啶-3-基氨基)萘-1-酚
Figure A20068004103701381
步骤A：N-(5-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)萘-2-基)-2-(4-乙基-1H- 咪唑-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-胺：将3-(5-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)萘-2-基氨基)呋喃并[2，3-c]吡啶-2-甲脒(0.0086g，0.01988mmol)用KHCO3(0.01990g，0.1988mmol)处理，然后加入溶解于THF/水(4∶1，0.1mL)的1-溴丁烷-2-酮(0.002030mL，0.01988mmol)溶液。将反应在环境温度搅拌1小时，然后加热至回流3小时并且在环境温度搅拌12小时。将反应混合物过滤并将滤液用N2(g)浓缩。用二氯甲烷将残余物施加到样品柱，然后在SiO2(Biotage 12S)上色谱分离，用3％MeOH/二氯甲烷洗脱，然后用3％MeOH/1％NH4OH/二氯甲烷洗脱。回收期望的产物，为黄色固体(4.3mg，45％)。
步骤B：6-(2-(4-乙基-1H-咪唑-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基氨基)萘 -1-酚：如实施例52所述用叔丁基氟化铵将步骤A的产物脱保护，得到期望的产物，为固体(1.6mg，50％)。MS(ESI+)m/z 371.5。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.79(s，1H)，8.26-8.22(m，1H)，8.20-8.14(m，1H)，7.36-7.29(m，2H)，7.28-7.18(m，2H)，7.16-7.09(m，2H)，6.70-6.66(m，1H)，2.77-2.67(m，2H)，1.26(t，3H)。
实施例61
6-(2-(4-叔丁基-1H-咪唑-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基氨基)萘-1-酚
如实施例60，步骤A所述制备，换用1-溴-3，3-二甲基丁烷-2-酮。MS(ESI+)m/z 399.3。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.47(brd s，1H)，9.37(brd s，1H)，8.87(s，1H)，8.37-8.29(m，1H)，8.16-8.10(m，1H)，8.17-8.00(m，1H)，7.40-7.28(m，1H)，7.25-7.10(m，4H)，6.70-6.61(m，1H)，1.40(s，9H)。
实施例62
3-(4-氯-3-甲氧基苯基氨基)呋喃并[2，3-c}吡啶-2-甲酸乙酯
Figure A20068004103701392
如实施例26，步骤B制备，换用联苯-2-基二-叔丁基膦作为催化剂。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.0(s，1H)，8.3(d，J＝5.4Hz，1H)，7.8(bs，1H)，7.3(d，J＝7.7Hz，1H)，7.2(d，J＝5.5Hz，1H)，6.7(m，2H)，4.5(q，J＝7.0Hz，2H)，3.8(s，3H)，1.5(t，J＝7.1Hz，3H)。MS(APCI)m/z 347.2(M+1)。
实施例63
3-(5-氨基萘-2-基氨基)呋喃并[2，3-c]吡啶-2-甲酸乙酯
Figure A20068004103701401
步骤A：2-(5-羟基萘-2-基)异二氢吲哚-1，3-二酮：将6-氨基萘-1-酚(1.04g，6.53mmol)和异苯并呋喃-1，3-二酮(0.974g，6.58mmol)溶解于甲苯(10mL)并将混合物加热到125℃(使用迪安-斯达克榻分水器)，20小时。在减压下除去残余的甲苯，得到产物，为固体(1.6g，86％)。
步骤B：6-(1，3-二氧代异二氢吲哚-2-基)萘-1-基三氟甲磺酸酯：
将2-(5-羟基萘-2-基)异二氢吲哚-1，3-二酮(614mg，2.12mmol)和吡啶(0.45mL，2.6当量)在CH2Cl2中打浆并且加入Tf2O(0.45mL，1.3当量)。在搅拌1.5小时之后，反应用水稀释并且分液。将有机层干燥(硫酸钠)，过滤，浓缩并且通过硅胶色谱法纯化(用50％EtOAc/己烷洗脱)，得到产物，为固体(900mg，定量)。
步骤C：N1，N1-双-(叔丁氧羰基)-萘-1，6-二胺：使用BocNH2(3.0当量)作为胺、Cs2CO3(1.6当量)作为碱、和THF作为溶剂，根据XantPhos偶联的一般方法(53)，中间产物用Boc2O和DMAP处理，但是看起来没有发生反应，表明XantPhos偶联的产物为双-Boc物质。将这个物质溶解于MeCN并且加入肼(1.3当量)，在环境温度搅拌16小时。加入水和EtOAc并且分液。将有机物干燥(MgSO4)并且通过硅胶色谱法纯化(20％EtOAc/己烷)，得到N1，N1-二-Boc-萘-1，6-二胺。
步骤D：3-(5-氨基萘-2-基氨基)呋喃并[2，3-c]吡啶-2-甲酸乙酯：根据实施例53的方法，得到产物，为固体(74％收率)。MS(APCI-pos)M+1＝548.0。随后使用TFA脱保护，得到期望的产物。MS(APCI-pos)M+1＝348.1。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.97(s，1H)，8.28-8.26(m，1H)，7.89(s，1H)，7.86-7.83(m，1H)，7.48(m，1H)，7.31-7.27(m，2H)，7.19-7.17(m，2H)，6.76-6.74(m，1H)，4.54-4.49(m，2H)，4.18(br s，2H)，1.51-1.47(m，3H)。
实施例64
3-(2-甲基喹唑啉-6-基氨基)呋喃并[2，3-c]吡啶-2-甲酸乙酯
Figure A20068004103701411
步骤A：将2-甲基-6-硝基喹唑啉(根据D.V.Dar′in，S.I.Selivanov，P.S.Lobanov，A.A.Potekhin，Chemistry of Heterocyclic Compounds，2004，40(7)，888-894制备)溶解于甲醇和Pd/C，并且在H2气氛下搅拌3小时。将混合物过滤通过GF/F纸(用甲醇漂洗)并且通过硅胶色谱法纯化(用5％MeOH/CHCl3洗脱)，得到2-甲基喹唑啉-6-胺。
步骤B：根据实施例53的方法，从步骤A的产物得到3-(2-甲基喹唑啉-6-基氨基)呋喃并[2，3-c]吡啶-2-甲酸乙酯，为固体。MS(APCI-pos)M+1＝349.2。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.19(s，1H)，9.02(s，1H)，8.37-8.35(m，1H)，7.98-7.94(m，2H)，7.71-7.69(m，1H)，7.46(m，1H)，7.19-7.18(m，1H)，4.55-4.50(m，2H)，2.90(s，3H)，1.60-1.48(m，3H)。
实施例65
氨基呋喃并[2，3-c]吡啶-2-甲酸乙酯
Figure A20068004103701412
步骤A：3-(叔丁氧羰基)呋喃并[2，3-c]吡啶-2-甲酸乙酯：使用XPhos作为催化剂和碳酸铯作为碱，使3-(三氟甲基磺酰基氧基)呋喃并[2，3-c]吡啶-2-甲酸乙酯和氨基甲酸叔丁基酯如实施例53所述反应，得到期望的化合物。
步骤B：3-氨基呋喃并[2，3-c]吡啶-2-甲酸乙酯：将得自步骤A的粗产物溶解于冷却(0℃)的二氯甲烷(40mL)并且通过加料漏斗向其中滴加TFA(40mL)。除去冷却浴并使反应混合物在环境温度过夜。将反应混合物浓缩并将残余物溶解于2N HCl(200mL)。水层用乙酸乙酯洗涤。将酸性的水层转移到包含200mL 2N NaOH和400mL乙酸乙酯的2LErlenmeyer烧瓶中。少量多次小心地加入固体NaHCO3，直到pH～7。水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机物干燥，过滤并且浓缩，得到产物，为固体。(3.0g，66％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.9(s，1H)，8.5(d，J＝5.4Hz，1H)，7.5(d，J＝5.5Hz，1H)，5.0(bs，2H)，4.5(q，J＝7.0Hz，2H)，1.5(t，J＝7.1Hz，3H)。MS(APCI)m/z 307.2(M+1)。
实施例66
3-(6-氟-5-羟基萘-2-基氨基)呋喃并[2，3-c]吡啶-2-甲酸乙酯
Figure A20068004103701421
步骤A：2，2，2-三氟-N-(5-羟基萘-2-基)乙酰胺：向冷却(0℃)的5-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)萘-2-胺(12.3g，44.5mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液加入DIPEA(10.2mL，58.5mmol)，随后加入TFAA(7.0mL，49.5mmol)。将反应在环境温度搅拌2小时，然后用水(100mL)猝灭。水层用二氯甲烷萃取(200mLx2)。将合并的有机萃取液干燥，过滤并且浓缩。将得到的棕色油状物溶解于THF(100mL)并且用TBAF(1.0M，在THF中，45.0mL，45.0mmol)处理。将反应在环境温度搅拌30分钟，然后用水(50mL)猝灭。水层用二氯甲烷萃取。将合并的有机物干燥，过滤并且浓缩。粗产物通过急骤色谱法纯化，用二氯甲烷/乙酸乙酯(8∶1)洗脱，得到期望的产物(10.0g，87％)。
步骤B：2，2，2-三氟-N-(6-氟-5-羟基萘-2-基)乙酰胺：向2，2，2-三氟-N-(5-羟基萘-2-基)乙酰胺(1.50g，5.9mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中加入1-氟-4，6-双(三氟甲基)吡啶鎓-2-磺酸盐(1.84g，5.9mmol)。将反应在环境温度搅拌16小时，然后用2N HCl(100mL)猝灭。通过过滤除去带黑色固体。水层用二氯甲烷萃取(100mLx3)。将合并的有机物干燥，过滤并且浓缩。粗产物通过急骤柱色谱法纯化，用二氯甲烷洗脱，得到期望的产物(0.65g，40％).
步骤C：5-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-6-氟萘-2-胺：向2，2，2-三氟-N-(6-氟-5-羟基萘-2-基)乙酰胺(0.5g，1.28mol)的MeOH(4.0mL)溶液中加入2N NaOH(4.0mL)。将反应混合物加热回流2小时，然后浓缩。残余物用水(10mL)和乙酸乙酯(50mL)稀释。用HOAc调节pH到～7。水层用乙酸乙酯萃取(50mLx2)。将合并的有机物干燥，过滤并且浓缩。将残余物悬浮于二氯甲烷(20mL)并且用咪唑(0.13g，1.92mmol)处理，随后用氯代叔丁基二甲基硅烷(0.29g，1.92mmol)处理。将反应混合物搅拌1小时并且用水(20mL)猝灭。水层用二氯甲烷萃取(50mL×2)。将合并的有机物干燥，过滤并且浓缩。粗产物通过急骤柱色谱法纯化，用己烷/乙酸乙酯(10∶1)洗脱，得到期望的产物(268mg，72％).
步骤D：3-(6-氟-5-羟基萘-2-基氨基)呋喃并[2，3-c]吡啶-2-甲酸乙酯：使步骤C的产物根据实施例53的方法反应，随后根据实施例52的方法进行TBAF脱保护，得到期望的产物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.1(bs，1H)，9.1(s，1H)，8.6(s，1H)，8.3(d，J＝5.5Hz，1H)，8.1(d，J＝9.0Hz，1H)，7.4-7.2(m，5H)，4.4(q，J＝7.0Hz，2H)，1.3(t，J＝7.0Hz，3H)。MS(APCI)m/z 367.2(M+1)。
实施例67
3-((5-羟基萘-2-基)(甲基)氨基)呋喃并[2，3-c]吡啶-2-甲酸乙酯
Figure A20068004103701431
步骤A：5-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)萘-2-胺：向冷却(0℃)的6-氨基萘-1-酚(0.51g，3.2mmol)在二氯甲烷(20mL)中的悬浮液中加入咪唑(0.327g，4.8mmol)，随后加入氯代叔丁基二甲基硅烷(0.745g，4.8mmol)。将反应搅拌1小时，然后用水(20mL)猝灭。水层用二氯甲烷萃取。将合并的有机物干燥，过滤并且浓缩。粗产物通过急骤柱色谱法纯化，用二氯甲烷洗脱，得到期望的产物(824mg，94％)。MS(APCI)m/z274.2(M+1)。
步骤B：叔丁基5-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)萘-2-基氨基甲酸 酯：向5-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)萘-2-胺(0.30g，1.1mmol)的二氯甲烷(4.0mL)溶液中加入催化量的DMAP(～10mg)，随后加入(Boc)2O(0.287g，1.32mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌过夜，然后用水(4.0mL)猝灭。水层用二氯甲烷萃取。将合并的有机物干燥，过滤并且浓缩。粗的物质通过急骤柱色谱法纯化，用己烷/乙酸乙酯(20∶1)洗脱，得到期望的产物(383mg，94％)。
步骤C：5-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-N-甲基萘-2-胺：向冷却(0℃)的5-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)萘-2-基氨基甲酸酯(0.383g，1.03mmol)的THF(10mL)溶液加入LAH(0.156g，4.1mmol)。除去冷却浴并将反应混合物在N2下加热回流过夜，然后冷却到0℃并且小心地用Na2SO4·12H2O猝灭。通过过滤除去固体，并将滤液浓缩和再悬浮于冷却(0℃)的二氯甲烷(4.0mL)中。向其中加入咪唑(0.105g，1.54mmol)，随后加入氯代叔丁基二甲基硅烷(0.232g，1.54mmol)。将反应混合物搅拌2小时并用水(20mL)猝灭。水层用二氯甲烷萃取。将合并的有机物干燥，过滤并且浓缩。粗产物通过急骤柱色谱法纯化，用己烷/乙酸乙酯(50∶1)洗脱，得到期望的产物(100mg，33％).
步骤D：3-((5-羟基萘-2-基)(甲基)氨基)呋喃并[2，3-c]吡啶-2-甲酸乙 酯：使用实施例53的方法随后通过实施例52的方法，以30％收率从步骤C的产物制备该化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.0(s，1H)，8.3(d，J＝5.5Hz，1H)，8.0(d，J＝9.2Hz，1H)，7.3-7.2(m，3H)，7.0(m，2H)，6.7(d，J＝6.0Hz，1H)，4.4(q，J＝7.0Hz，2H)，3.6(s，3H)，1.3(t，J＝7.0Hz，3H)。MS(APCI)m/z 363.2(M+1)。
实施例68
3-(3-氨基苯并[d]异噁唑-6-基氨基)呋喃并[2，3-c]吡啶-2-甲酸乙酯
Figure A20068004103701441
步骤A：6-溴苯并[d]异噁唑-3-胺：将N-羟基乙酰胺(1.13g，15.0mmol)溶解于DMF(20mL)。向其中加入KOt-Bu(1.68g，15.0mmol)并将反应搅拌30分钟，然后加入4-溴-2-氟苄腈(2.0g，10.0mmol)。使反应混合物在环境温度2小时，然后用乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)稀释。水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机物用水洗涤，干燥，过滤并且浓缩。粗产物通过急骤柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/己烷(1∶4)、乙酸乙酯/己烷(1∶3)洗脱，得到期望的产物(1.35g，63％)。MS(APCI)m/z 215.2，217.1(M+1)。
步骤B：二叔丁基6-溴苯并[d]异噁唑-3-基氨基甲酸酯：向6-溴苯并[d]异噁唑-3-胺(0.5g，2.35mmol)在二氯甲烷中(20mL)的悬浮液加入(Boc)2O(1.3g，5.7mmol)和催化量的DMAP(～10mg)。将反应混合物搅拌3小时并用水(20mL)猝灭。水层用二氯甲烷萃取。将合并的有机物干燥，过滤并且浓缩。粗的物质通过急骤柱色谱法纯化，用二氯甲烷洗脱，得到期望的产物(0.96g，99％).
步骤C：3-(3-二叔丁氧羰基氨基苯并[d]异噁唑-6-基氨基)呋喃并 [2，3-c]吡啶-2-甲酸乙酯：使用碳酸铯作为碱，根据实施例4的方法将3-氨基呋喃并[2，3-c]吡啶-2-甲酸乙酯和6-溴苯并[d]异噁唑-3-基氨基甲酸二叔丁酯偶联(69％收率)。MS(APCI)m/z 539.0(M+1)。如实施例51所述进行TFA脱保护(80％收率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.0(s，1H)，8.4(d，J＝4.5Hz，1H)，7.9(s，1H)，7.5(d，J＝7.8Hz，1H)，7.3(d，J＝4.8Hz，1H)，7.1(s，1H)，7.0(d，J＝8.9Hz，1H)，4.5(q，J＝7.0Hz，2H)，1.5(t，J＝7.0Hz，3H)。MS(APCI)m/z 339.1(M+1)。
实施例69
3-(3-羟基苯并[d]异噁唑-6-基氨基)呋喃并[2，3-c]吡啶-2-甲酸酯
Figure A20068004103701451
步骤A：6-溴苯并[d]异噁唑-3-酚：将N-羟基乙酰胺(0.99g，12.9mmol)溶解于DMF(20mL)。向其中加入KOt-Bu(1.44g，12.9mmol)并将反应搅拌30分钟，然后加入4-溴-2-氟苯甲酸甲酯(2.0g，8.58mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌10天，然后用乙酸乙酯(50mL)和1N NaOH(50mL)稀释。水层用乙酸乙酯洗涤，然后用2N HCl(30mL)酸化。通过过滤收集期望的产物(570mg，31％)。
步骤B：6-溴-3-氧代苯并[d]异噁唑-2(3H)-甲酸叔丁酯：向6-溴苯并[d]异噁唑-3-酚(0.183g，0.86mmol)的THF(8.0mL)中的悬浮液加入1NNaOH(4.28mL，4.28mmol)，随后加入(Boc)2(0.93g，4.28mmol)。将反应物在环境温度搅拌72小时，然后用水(10mL)猝灭。分离水层并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机物干燥，过滤并且浓缩。粗的物质通过急骤柱色谱法纯化，用己烷/乙酸乙酯(20∶1)洗脱，得到期望的产物(265mg，99％)。
步骤C：3-(3-羟基苯并[d]异噁唑-6-基氨基)呋喃并[2，3-c]吡啶-2-甲酸 酯：使用实施例26中所述的一般方法，使用碳酸铯作为碱进行制备。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.0(s，1H)，8.4(d，J＝5.4Hz，1H)，7.9(s，1H)，7.7(d，J＝8.7Hz，1H)，7.3(d，J＝5.4Hz，1H)，7.0(m，3H)，4.5(q，J＝7.2Hz，2H)，1.5(t，J＝7.2Hz，3H)。MS(APCI)m/z 340.1(M+1)。
实施例70
3-(4-羟基异喹啉-7-基氨基)呋喃并[2，3-c]吡啶-2-甲酸乙酯
Figure A20068004103701461
步骤A：2-(溴甲基)-4-硝基苯甲酸甲酯：在氮气下将2-甲基-4-硝基苯甲酸甲酯(4.2g，21.5mmol)溶解于100mL CCl4中。加入N-溴代琥珀酰亚胺(6.13g，34.4mmol)，随后加入过氧化苯甲酰(0.104g，0.430mmol)。将反应混合物在85℃加热过夜。加入1g NBS，随后加入100mg过氧化苯甲酰并且继续加热反应6小时。将反应混合物冷却到环境温度，倾入到1M HCl中，用二氯甲烷萃取，用硫酸镁干燥，过滤并且浓缩为油状物。使用柱色谱法(5-10％EtOAc/己烷)进行纯化。
步骤B：2-((N-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-4-甲基苯基磺酰胺基)甲基)-4- 硝基苯甲酸甲酯：在环境温度在N2下将2-(4-甲基苯基磺酰胺基)乙酸甲酯(4.314g，17.73mmol)溶解于50mL DMF。加入氢化钠(0.8669g，21.67mmol)并将混合物搅拌2小时。向溶液加入包含2-(溴甲基)-4-硝基苯甲酸甲酯(5.4g，19.70mmol)的50mL DMF溶液。将溶液在环境温度搅拌12小时。通过加入10％HCl将反应猝灭并将混合物用充分量的水稀释。水层用乙醚萃取并将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。残余物通过柱色谱法纯化，使用10-30％EtOAc/己烷，得到期望的产物。
步骤C：4-羟基-7-硝基异喹啉-3-甲酸甲酯：在N2下将2-((N-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-4-甲基苯基磺酰胺基)甲基)-4-硝基苯甲酸甲酯(1.20g，2.75mmol)的100mL无水甲醇溶液加热到50℃。加入新制备的NaOMe溶液(20mL)(通过将Na(0.190g，8.25mmol)加入到甲醇中制备)。将反应加热到75℃，4小时。将反应浓缩为原体积的1/4并且用10％HCl中和。收集得到的固体，用水洗涤并且真空干燥，得到期望的产物。
步骤D：7-硝基异喹啉-4-酚：将步骤C的产物(0.6g，2.42mmol)悬浮于20mL二氧杂环己烷中。加入HCl(3.02mL，12.1mmol)并将混合物加热到120℃，18小时。将反应冷却到环境温度并用碳酸氢钠中和。水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并且浓缩为固体。
步骤E：4-(苄基氧基)-7-硝基异喹啉：将7-硝基异喹啉-4-酚溶解于15mL的THF/丙酮1∶1混合物中。加入K2CO3(0.230g，1.66mmol)，随后在15分钟之后加入苄基溴(0.149mL，1.25mmol)。将溶液加热到60℃，2小时。将反应冷却并且浓缩为固体。将固体悬浮于二氯甲烷并且通过柱色谱法纯化，使用1-5％MeOH/二氯甲烷，得到期望的化合物。
步骤F：4-(苄基氧基)异喹啉-7-胺：将4-(苄基氧基)-7-硝基异喹啉(0.050g，0.18mmol)溶解于1mL THF。加入饱和的氯化铵(2mL)并将混合物快速搅拌。加入Zn粉(0.012g，0.18mmol)并将溶液搅拌20分钟。将反应用乙酸乙酯稀释并且分离有机层，用硫酸钠干燥，过滤并且浓缩为膜状物。将膜状物溶解于2％MeOH/二氯甲烷并且通过柱色谱法纯化，得到产物，为固体。MS(APCI)m/z＝251.2(M+H)。
步骤G：3-(4-(苄基氧基)异喹啉-7-基氨基)呋喃并[2，3-c]吡啶-2-甲酸 乙酯：根据实施例53的方法将4-(苄基氧基)异喹啉-7-胺和3-(三氟甲基磺酰基氧基)呋喃并[2，3-c]吡啶-2-甲酸乙酯偶联，得到期望的产物。
步骤H：3-(4-羟基异喹啉-7-基氨基)呋喃并[2，3-c]吡啶-2-甲酸乙酯：将3-(4-(苄基氧基)异喹啉-7-基氨基)呋喃并[2，3-c]吡啶-2-甲酸乙酯溶解于乙酸乙酯，用氮气吹扫，然后加入Pd/C。将反应在1atm的H2下氢化6小时，然后浓缩为黄色膜状物并且通过柱色谱法纯化，使用二氯甲烷-10％MeOH/二氯甲烷。1H NMR(400MHz，MeOD-D4)δ8.96(1H，s)，8.55(1H，bs)，8.29(1H，d，J＝5.4Hz)，8.20(1H，d，J＝8.6Hz)，7.81(1H，bs)，7.59(1H，m)，7.50(1H，m)，7.33(1H，d，J＝5.4Hz)，4.45(2H，qt，J＝7.0Hz)，1.38(3H，t，J＝7.0Hz)。MS(APCI)m/z＝350.2(M+1)。
根据实施例53的方法制备表1中所示的另外的化合物。
表1
Figure A20068004103701481
Figure A20068004103701501
实施例83
N-(2-(二甲氨基)乙基)-3-(8-羟基喹啉-3-基氨基) 呋喃并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure A20068004103701502
步骤A：2-((2-甲氧基苯基氨基)亚甲基)丙二酸二乙酯：将2-甲氧基苯胺(20.0g，162.4mmol)和2-(乙氧基亚甲基)丙二酸二乙酯(35.1g，162.4mmol)混合并且加热到130℃过夜。将反应冷却到环境温度并且浓缩，得到期望的产物，为固体(47.6g，99％)。MS(APCI)m/z 293.9(M+1)。
步骤B：4-羟基-8-甲氧基喹啉-3-甲酸乙酯：将2-((2-甲氧基苯基氨基)亚甲基)丙二酸酯(47.6g，162mmol)悬浮于导热姆(100mL)并且在砂浴中加热到250℃过夜，然后冷却到环境温度并且用戊烷(750mL)稀释。通过过滤收集固体并用己烷洗涤(25.7g，64％)。MS(APCI)m/z248.0(M+1)。
步骤C：4-氯-8-甲氧基喹啉-3-甲酸乙酯：将4-羟基-8-甲氧基喹啉-3-甲酸酯(5.5g，22.2mmol)和POCl3(6.82g，44.5mmol)的混合物加热回流2小时，然后冷却到环境温度并且小心地加入到冷却NH4OH溶液(20mL)中。水层用二氯甲烷萃取。将合并的有机物干燥，过滤并且浓缩，所得粗的固体通过急骤柱色谱法纯化，用己烷/乙酸乙酯(5∶1)洗脱，然后用己烷/乙酸乙酯(1∶1)洗脱，得到期望的产物，为固体(5.5g，93％).
步骤D：8-甲氧基喹啉-3-甲酸乙酯：将4-氯-8-甲氧基喹啉-3-甲酸乙酯(5.5g，21mmol)、10％wt.Pd/C(2.2g)和HOAc(30mL)在Parr振摇器在30psi下氢化2小时。通过过滤除去Pd并将滤液浓缩。残余物用二氯甲烷(100mL)、水(50mL)稀释并且用TEA调节pH到～7。水层用二氯甲烷萃取。将合并的有机层干燥，过滤并且浓缩，得到期望的产物(4.8g，99％).
步骤E：8-甲氧基喹啉-3-胺：在搅拌下在环境温度向8-甲氧基喹啉-3-甲酸乙酯(0.8g，4.0mmol)和三乙胺(0.82mL，6.0mmol)在DMF(15mL)中的溶液一次性加入叠氮化磷酸二苯酯(1.27mL，6.0mmol)。在1.5小时之后，加入水(3mL)并将反应加热到100℃，1小时。在冷却之后，残余物用含1％NH4OH的1N NaOH(80mL)和乙酸乙酯(100mL)处理。水层用乙酸乙酯萃取(100mLx2)。将合并的有机物干燥，过滤并且浓缩。粗产物通过急骤柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/己烷(7∶3)洗脱，然后用乙酸乙酯洗脱，得到期望的产物(0.32g，48％).
步骤F：制备N-(2-(二甲氨基)乙基)-3-(8-羟基喹啉-3-基氨基)呋喃并 [2，3-c]吡啶-2-甲酰胺：根据实施例53，随后进行如实施例43所述的酰胺形成和实施例50所述的甲基醚脱保护，从步骤E的产物和3-(三氟甲基磺酰基氧基)呋喃并[2，3-c]吡啶-2-甲酸乙酯制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.1(bs，1H)，9.0(s，1H)，8.7(d，J＝3.4Hz，1H)，8.4(m，2H)，7.6(d，J＝3.4Hz，1H)，7.4(m，1H)，7.2(m，3H)，7.1(d，J＝7.8Hz，1H)，3.6(m，2H)，2.6(m，2H)，2.4(s，6H)。MS(APCI)m/z 392.1(M+1)。
实施例84
N-(2-(二甲氨基)乙基)-3-(5-羟基喹啉-2-基氨基) 呋喃并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure A20068004103701521
步骤A：3-(5-甲氧基喹啉-2-基氨基)呋喃并[2，3-c]吡啶-2-甲酸乙酯：将2-氯-5-甲氧基喹啉(0.123g，0.635mmol)和3-氨基呋喃并[2，3-c]吡啶-2-甲酸乙酯(0.144g，0.70mmol)悬浮于对二氧杂环己烷(6.0mL)中并且用Ar脱气15分钟。向其中加入1，3-双(2，6-二异丙基苯基)-1H-咪唑-3-鎓氯化物(0.054g，0.127mmol)、Pd2(dba)3(0.058g，0.0635mmol)、和KOt-Bu(0.107g，0.953mmol)。将反应用Ar脱气另外的15分钟，然后在Ar下回流过夜，然后冷却到环境温度，过滤通过GF/F纸，用二氯甲烷漂洗并且浓缩。粗产物通过急骤柱色谱法纯化，用己烷/乙酸乙酯(4∶1)洗脱，得到期望的产物(265mg，99％)。MS(APCI)m/z 364.1(M+1)。
步骤B：N-(2-(二甲氨基)乙基)-3-(5-甲氧基喹啉-2-基氨基)呋喃并 [2，3-c]吡啶-2-甲酰胺：步骤A的产物的酰胺形成如实施例43中所述进行。MS(APCI)m/z 406.1(M+1)。
步骤C：N-(2-(二甲氨基)乙基)-3-(5-羟基喹啉-2-基氨基)呋喃并[2，3-c] 吡啶-2-甲酰胺：根据实施例50从步骤B的产物制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.2(bs，1H)，9.5(bs，1H)，9.0(s，1H)，8.8(bs，1H)，8.4(d，J＝5.5Hz，1H)，8.3(d，J＝9.5Hz，1H)，8.0(d，J＝5.5Hz，1H)，7.4(m，1H)，7.2(d，J＝9.5Hz，1H)，7.0(d，J＝8.4Hz，1H)，6.7(d，J＝8.0Hz，1H)，3.6(m，2H)，2.6(m，2H)，2.3(s，6H)。MS(APCI)m/z 392.1(M+1)。
实施例85
N-(2-(二甲氨基)乙基)-3-(1-氧代-2，3-二氢-1H-茚-5-基氨基) 呋喃并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺
将(E)-N-(2-(二甲氨基)乙基)-3-(1-(羟基亚胺基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基氨基)呋喃并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺(根据实施例43制备；约150mg)溶解于2mL THF并且加入1M HCl(10mL)。将溶液搅拌18小时。反应用饱和的NaHCO3猝灭并将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。残余物通过柱纯化，使用1-3％MeOH/CHCl3+0.1％NH4OH，以61％收率得到产物。MS(APCI)m/z＝379.1(M+1)。1H NMR(400MHz，MeOD-d4)δ8.95(1H，bs)，8.37(1H，d，J＝5.4Hz)，7.62(1H，d，J＝8.6Hz)，7.49(1H，m)，7.0(2H，m)，3.56(2H，dd，J＝7.0，6.2Hz)，3.06(2H，m)，2.65(2H，m)，2.58(2H，dd，J＝7.0，6.2Hz)，2.31(6H，s)。
实施例86
N-(2，3-二羟基丙基)-3-(5-羟基萘-2-基氨基) 呋喃并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺
步骤A：N-(2，3-双(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙基)-3-(5-(叔丁基 二甲基甲硅烷基氧基)萘-2-基氨基)呋喃并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺：根据实施例43制备，使用2，3-双(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙烷-1-胺(0.207g，0.648mmol)(根据WO 89/07109中所述方法制备)。
步骤B：N-(2，3-二羟基丙基)-3-(5-羟基萘-2-基氨基)呋喃并[2，3-c]吡 啶-2-甲酰胺：将步骤A的产物(约100mg)溶解于10mL的3∶1∶1乙酸/THF/水。将溶液加热到50℃，12小时。加入几滴4N HCl并将溶液加热另外的3小时。将反应冷却，用饱和的碳酸氢钠溶液中和，用乙酸乙酯萃取几次，用硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。将残余物溶解于二氯甲烷/甲醇并且通过柱纯化，使用2-10％甲醇/二氯甲烷。分离期望的产物，为泡沫状物(37mg 69％)。MS(APCI)，m/z＝394.1(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ10.03(1H，s)，9.04(1H，s)，8.53(1H，s)，8.49-8.46(1H，m)，8.34(1H，d，J＝5.4Hz)，8.05(1H，d，J＝8.6Hz)，7.29(1H，m)，7.23，(2H，m)，7.18(1H，d，J＝8.6Hz)，6.70(1H，d，J＝7.0Hz)，4.89(1H，d，J＝4.7Hz)，4.36(1H，m)，3.69-3.63(1H，m)，3.48-3.41(1H，m)，3.38-3.35(1H，m)，3.27-3.21(1H，m)。
通过换用适当的酯和胺，如实施例43所述制备表2所示的以下化合物。
表2
Figure A20068004103701541
Figure A20068004103701561
Figure A20068004103701581
Figure A20068004103701591
Figure A20068004103701601
Figure A20068004103701611
实施例124
3-(4-氯苯基氨基)-N-(2-羟基丙基)呋喃并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺
步骤A：3-(4-氯苯基氨基)呋喃并[2，3-c]吡啶-2-羧酸：向3-(4-氯苯基氨基)呋喃并[2，3-c]吡啶-2-甲酸乙酯(0.046g，0.145mmol)在1.5mLMeOH和1.5mL THF中的浆状物加入LiOH(0.009g，0.218mmol)的在1mL水中的溶液并将溶液搅拌2小时。用1.0N HCl调节为pH2并用EtOAc萃取。合并的有机物用硫酸钠干燥并且浓缩，得到产物，为油状物。M+1＝289.1。
步骤B：3-(4-氯苯基氨基)-N-(2-羟基丙基)呋喃并[2，3-c]吡啶-2-甲酰 胺：将3-(4-氯苯基氨基)呋喃并[2，3-c]吡啶-2-羧酸(0.0153g，0.0530mmol)、HOBT(0.00143g，0.0106mmol)、HBTU(0.0201g，0.0530mmol)和二异丙基乙基胺(0.0384mL，0.265mmol)在1.0mL DMF中的溶液在0℃搅拌10分钟。加入1-氨基丙烷-2-醇(0.00450mL，0.0583mmol)并且在环境温度搅拌1小时。反应用水猝灭并用EtOAc萃取。合并的有机物用硫酸钠干燥并且浓缩为油状物。通过硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物(0.013g，两步，14％)，为固体。MS(APCI-pos)M+1＝346.2。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.88(s，1H)，8.34(d，1H)，8.04(s，1H)，7.27-7.30(m，2H)，7.19(d，1H)，7.02(d，2H)，6.85-6.88(m，1H)，4.05-4.13(m，1H)，3.67-3.78(m，1H)，3.33-3.38(m，1H)。
实施例125
5-氨基-2，3-二氢-1H-茚-1-酮O-叔丁基二甲基甲硅烷基肟
Figure A20068004103701621
将5-氨基-2，3-二氢-1H-茚-1-酮(8.0g，54.4mmol，1.0当量)悬浮于CHCl3(70ml)。加入O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)羟胺(11.2g，76mmol，1.40当量)、TsOH-H2O(1.0g，5.26mmol，0.096当量)和烘箱干燥的4
Figure A20068004103701622
MS(14g)并将混合物加热至回流过周末。冷却后，将反应混合物过滤通过GF/F滤纸并且真空浓缩为残余物。残余物通过Biotage柱色谱法纯化，在高真空干燥之后得到产物，为固体(12.7g，85％)。MS(APCI-pos)M+1＝277.2。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38-7.36(m，J＝8.5Hz，1H)，6.43-6.39(m，2H)，3.79-3.70(m，2H)，2.82-2.76(m，2H)，0.87-0.78(m，9H)，0.11-0.05(m，6H)。
实施例126
N-(2-氨基乙基)-3-(5-羟基萘-2-基氨基)呋喃并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure A20068004103701631
步骤A：N-(2-氨基乙基)-3-(5-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)萘-2-基 氨基)呋喃并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺：将3-(5-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)萘-2-基氨基)呋喃并[2，3-c]吡啶-2-甲酸乙酯(0.316g，0.68308mmol)用乙烷-1，2-二胺(0.45664mL，6.8308mmol)处理并将混合物加热到100℃，2小时，同时使N2(g)流缓慢经过开式容器。将反应混合物冷却到环境温度。将黄色残余物溶解于二氯甲烷(约3mL)和在SiO2(Biotage 25M，用二氯甲烷加载)上色谱纯化，用20％MeOH/乙酸乙酯洗脱，然后换为包含1％NH4OH的20％MeOH/乙酸乙酯。回收期望的产物，为黄色膜状物(250mg，77％)。
步骤B：N-(2-氨基乙基)-3-(5-羟基萘-2-基氨基)呋喃并[2，3-c]吡啶-2- 甲酰胺：根据实施例52，从步骤A的产物制备。回收期望的产物，为黄色固体(24.1mg，52％)。MS(ESI+)m/z 363.1。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.86(s，1H)，8.25(d，1H，J＝5.5Hz)，8.20(d，1H，J＝9.1Hz)，7.37-7.34(m，1H)，7.29-7.15(m，5H)，6.75(d，1H，J＝7.4Hz)，3.57(t，2H)，2.99(t，2H)。
实施例127
6-(2-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基氨基)萘-1-酚
Figure A20068004103701632
步骤A：N-(5-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)萘-2-基)-2-(4，5-二氢-1H- 咪唑-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-胺：将N-(2-氨基乙基)-3-(5-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)萘-2-基氨基)呋喃并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺(0.250g，0.5245mmol)溶解于甲苯(1.0mL)并且冷却到0℃。缓慢加入三甲基铝(1.311mL，2.623mmol，2.0M，在甲苯中)并将混合物在0℃搅拌30分钟，然后加热至回流，60小时。将反应冷却到环境温度，用冰猝灭，然后用饱和的NaHCO3和乙酸乙酯稀释。分液并将水层用乙酸乙酯洗涤。然后将合并的有机层顺续地用饱和的NaHCO3和饱和的NaCl洗涤。合并有机层，用硫酸钠干燥并且真空浓缩为橙色油状物(118mg)。将残余物在SiO2(Biotage 12M，装载有二氯甲烷)上色谱纯化，用二氯甲烷洗脱，然后用2％MeOH/1％NH4OH/二氯甲烷洗脱。回收期望的产物，为黄色固体(28mg，11％)。
步骤B：6-(2-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基氨基) 萘-1-酚：根据实施例52，从步骤A的产物制备。回收产物，为黄色固体(94％)。MS(ESI+)m/z 345.3 1H NMR(CDCl3，400MHz)：8.89(s，1H)，8.26(d，1H，J＝5.4Hz)，7.77(d，1H，J＝8.6Hz)，7.28-7.24(m，1H)，7.13(t，1H，J＝7.8Hz)，7.03-6.99(m，2H)，6.87-6.83(m，1H)，6.62(d，1H，J＝7.3Hz)，4.26-4.15(brd s，2H)，3.75-3.62(brd s，2H)。
实施例128
羟基异烟酸乙酯
步骤A：3-氨基异烟酸：将2H-吡咯并[3，4-c]吡啶-1，3-二酮(204.16g，1378.4mmol)溶解于10％NaOH(3.3L)并将溶液冷却到内部温度为7℃(冰/盐浴)。滴加溴(73.424mL，1433.5mmol)同时保持内部温度低于10℃。在加入完成之后，将反应加热到内部温度为80-85℃，90分钟。将反应混合物在冰浴中冷却到20-30℃，然后滴加乙酸(323.21mL，5651.2mmol)。搅拌反应并且冷却到5℃。通过真空过滤收集固体，用冷水洗涤，然后空气干燥，得到产物(108.86g，57％)。
步骤B：3-羟基异烟酸：将3-氨基异烟酸(108.86g，788.13mmol)溶解于水(1740mL)然后用硫酸(84.020mL，1576.3mmol)处理。将黄色浆状物冷却到＜10℃并且滴加亚硝酸钠(60.359g，874.83mmol)的水(510mL)溶液，同时保持温度低于＜10℃。将溶液加热到80℃，引起形成稠密的沉淀。将悬浮液冷却到65℃并且用冰乙酸(88mL，连续倾注)处理，随后用浓氨水(190mL)处理到约4.5的最终pH。通过真空过滤收集固体并且用冷水洗涤。在空气干燥16小时之后，得到自由流动的颗粒状固体(99.37g，91％)。
步骤C：3-羟基异烟酸乙酯：将3-羟基异烟酸(99.37g，714.3mmol)与无水EtOH(300mL)和1，2-二氯乙烷(400mL)混合。加入硫酸(59.78mL，1122mmol)并将混合物加热回流5天。将溶液冷却到环境温度并且静置过夜。将溶液真空浓缩并且用水(500mL)处理。缓慢加入固体NaHCO3，使悬浮液到pH 8。通过真空过滤收集产生的固体，用冷水洗涤并且空气干燥，得到期望的产物，为粉末(93.6g，78％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.38(brd s，1H)，8.39(s，1H)，8.16(d，1H，J＝5.0Hz)，7.55(d，1H，J＝4.6Hz)，4.34(q，2H)，1.32(t，3H)。
实施例129
2-(嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基三氟甲磺酸酯
Figure A20068004103701651
步骤A：嘧啶-2-甲酸甲酯：在0℃将HCl气体鼓泡通过700mlMeOH，得到饱和的溶液。加入嘧啶-2-甲腈(21.585g，205.38mmol)并将反应在环境温度搅拌16小时，然后在40-50℃加热3小时。真空蒸发溶剂，得到灰白色半固体，将其溶于水并用NaHCO3调节pH～7.0。混合物用20％iPrOH/CH2Cl2萃取，用硫酸钠干燥并且真空浓缩为白色残余物(23.0g，81％)。
步骤B：嘧啶-2-基甲醇：在冰浴中将嘧啶-2-甲酸甲酯(659mg，4.77mmol，1.00当量)的25mL EtOH溶液冷却到0℃，并且加入硼氢化钠(181mg，4.77mmol，1.00当量)。使反应混合物回温到环境温度并且搅拌2小时，然后加入5ml水。将反应减压浓缩，并将残余物通过硅胶色谱法纯化，得到期望的产物，为白色固体(154mg，30％)。
步骤C：3-(嘧啶-2-基甲氧基)异烟酸乙酯：将三苯膦(14.29g，54.49mmol，1.20当量)的150ml THF溶液冷却到-15℃。通过注射器加入DIAD(10.70ml，54.49mmol，1.20当量)。将反应混合物在-15℃搅拌10分钟，然后加入嘧啶-2-基甲醇(5.00g，45.41mmol，1.00当量)的30mlTHF溶液。在10分钟之后，向反应混合物加入3-羟基异烟酸乙酯(7.590g，45.41mmol，1.00当量)的75ml THF溶液并使反应混合物在16小时内回温到环境温度。将反应减压浓缩并将残余物通过硅胶色谱法纯化，得到期望的产物，为油状物(7.238g，61％)。MS(APCI-pos)M+1＝260.1。
步骤D：2-(嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基三氟甲磺酸酯：将3-(嘧啶-2-基甲氧基)异烟酸乙酯(7.238g，27.92mmol，1.00当量)的100ml DMF溶液冷却到0℃并且向反应混合物加入NaH(4.466g，111.7mmol，4.00当量)在20ml DMF中的悬浮液。使反应混合物回温到环境温度并且搅拌1小时。粗的混合物用NH4Cl水溶液和1M柠檬酸处理并用乙酸乙酯萃取两次。在用MgSO4干燥之后，粗的物质通过硅胶色谱法纯化，得到产物。MS(APCI-pos)M+1＝214.3。根据实施例55进行三氟甲磺酸酯基团的加入，得到期望的产物(4.20g，96％)。MS(APCI-pos)M+1＝214.3 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.11(s，1H)，8.97-8.96(d，J＝4.5Hz，2H)，8.62-8.61(d，J＝5.7Hz，1H)，7.64-7.62(d，J＝4.7Hz，1H)，7.41-7.39(t，J＝4.7Hz，1H)。
实施例130
5-(2-(吡嗪-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基氨基)-2，3-二氢-1H-茚-1-酮肟
Figure A20068004103701661
根据实施例53的方法将2-(吡嗪-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基三氟甲磺酸酯和5-氨基-2，3-二氢-1H-茚-1-酮O-叔丁基二甲基甲硅烷基肟(实施例125)偶联。随后根据实施例52脱保护，得到期望的产物以34％收率。MS(APCI-pos)M+1＝358.2。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ10.54(s，1H)，9.16(s，1H)，9.09(s，1H)，8.79-8.77(m，1H)，8.72(s，1H)，8.64-8.62(m，1H)，8.41-8.38(m，1H)，7.44-7.41(m，1H)，7.37-7.34(m，1H)，6.90-6.86(m，2H)，2.91-2.73(m，4H)。
实施例131
5-(2-(嘧啶-4-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基氨基)-2，3-二氢-1H-茚-1-酮肟
Figure A20068004103701671
根据实施例130的方法制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.6(bs，1H)，9.3(s，1H)，9.1(s，1H)，8.9(d，J＝5.5Hz，1H)，8.4(d，J＝5.5Hz，1H)，7.9(d，J＝5.5Hz，1H)，7.5(d，J＝8.4Hz，1H)，7.3(d，J＝5.5Hz，1H)，7.0(m，3H)，2.9(m，2H)，2.8(m，2H)。MS(APCI)m/z 358.3(M+1)。
实施例132
2-氯-5-(2-(嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基氨基)苯酚
步骤A：2-(苄基氧基甲氧基)-1-氯-4-硝基苯：将氢化钠(0.4878g，12.20mmol，1.10当量)悬浮于10mL DMF并且冷却到0℃。滴加2-氯-5-硝基苯酚(1.008g，5.808mmol，1.05当量)的在5mL DMF中的溶液并且在搅拌下使混合物回温到25℃，15分钟。滴加苄基氯甲基醚(2.693mL，11.62mmol)并将混合物在环境温度搅拌30分钟。将反应混合物转移到分液漏斗并且用水、盐水和乙酸乙酯稀释。分液并将合并的有机层用盐水洗涤。分离有机物，干燥并浓缩，得到产物，为棕色油状物(1.7g，100％)。
步骤B：3-(苄基氧基甲氧基)-4-氯苯胺：将2-(苄基氧基甲氧基)-1-氯-4-硝基苯(1.365g，4.648mmol)，FeCl3-6(H2O)(82mg)和活性炭(200mg)在MeOH(70deq)中的混合物加热至回流(70℃)20分钟。加入N2H4-H2O(1.5mL)并且将混合物在70℃加热回流8小时。将混合物转移到分液漏斗，用水、盐水和乙酸乙酯稀释。用EtOAc萃取，干燥并且浓缩有机层，得到期望的化合物.
步骤C：2-氯-5-(2-(嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基氨基)苯酚：根据实施例53的方法将步骤B的产物和2-(嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基三氟甲磺酸酯(实施例129)偶联，随后使用6N HCl除去保护基，得到期望的化合物。MS(APCI-neg)M-1＝337.31H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ10.11(s，1H)，9.08(s，1H)，8.96-8.95(d，J＝4.7Hz，2H)，8.72(s，1H)，8.39-8.38(d，J＝4.6Hz，1H)，7.45-7.43(t，J＝5.3Hz，1H)，7.31-7.30(d，J＝5.4Hz，1H)，6.69-6.68(d，J＝2.4Hz，1H)，6.60-6.58(dd，J＝6.0，2.4Hz，1H)。
以下表3所示的化合物例子根据实施例130中所述的方法制备。
表3
Figure A20068004103701681
Figure A20068004103701691
实施例138
2-(3-(三氟甲基磺酰基氧基)呋喃并[2，3-c]吡啶-2-基) 嘧啶-5-甲酸甲基酯
Figure A20068004103701692
步骤A：(Z)-2-(二甲氧基甲基)-3-甲氧基-3-氧代丙-1-烯-1-醇钠：向1L烧瓶加入3，3-二甲氧基丙酸甲酯(50.1g，328mmol)、1，2-二甲氧基乙烷(200mL)和甲酸甲酯(47.8g，787mmol)。将反应混合物冷却到0℃并且滴加NaH(60％，悬浮于矿物油中，17.1g，426mmol)。将反应混合物在0℃搅拌30分钟，然后加热到35℃以引发反应。在环境温度下搅拌16小时之后，反应混合物用乙醚(125mL)稀释，通过过滤收集固体并且用乙醚(50mL)洗涤。将白色固体真空干燥，得到期望的产物(58.4g，90％)。
步骤B：3-羟基呋喃并[2，3-c]吡啶-2-甲脒盐酸盐：在30分钟内向冷却(0℃)的NH4Cl(6.45g，121mmol)在甲苯(150mL)中的悬浮液滴加AlMe3(2.0M，在甲苯中，60.3mL，121mmol)。除去冷却浴并将反应混合物在环境温度搅拌30分钟。加入3-羟基呋喃并[2，3-c]吡啶-2-甲酸乙酯(5.0g，24.1mmol)并将反应混合物加热回流过夜。将反应混合物冷却到0℃并且小心地用MeOH猝灭。将得到的悬浮液在环境温度搅拌1小时，然后浓缩，得到期望的产物，为固体。MS(APCI)m/z 178.1(M+1)。
步骤C：2-(3-羟基呋喃并[2，3-c]吡啶-2-基)嘧啶-5-甲酸甲酯：将步骤B的粗产物悬浮于DMF(100mL)中，冷却到0℃并且用固体NaOMe(5.22g，96.6mmol)处理20分钟，然后加入(Z)-2-(二甲氧基甲基)-3-甲氧基-3-氧代丙-1-烯-1-醇钠(步骤A，15.7g，79.8mmol)。将反应混合物在N2下加热到100℃，2小时，冷却到0℃，小心地用水(1L)猝灭并且在环境温度搅拌16小时。水层用乙酸乙酯洗涤，然后用HOAc(20mL)酸化到pH～5。水层用乙酸乙酯萃取。合并有机层，干燥，过滤并且浓缩。粗产物通过急骤柱色谱法纯化，用二氯甲烷/MeOH(40∶1)洗脱，得到期望的产物(2.85g，44％)。MS(APCI)m/z 272.3(M+1)
步骤D：2-(3-(三氟甲基磺酰基氧基)呋喃并[2，3-c]吡啶-2-基)嘧啶-5- 甲酸甲酯：向冷却(0℃)的2-(3-羟基呋喃并[2，3-c]吡啶-2-基)嘧啶-5-甲酸甲酯(5.7g，21.0mmol)和吡啶(2.21mL，27.3mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液滴加Tf2O(4.26mL，25.2mmol)。将反应混合物在0℃搅拌2小时，然后用水(50mL)猝灭。水层用二氯甲烷萃取。将合并的有机物干燥，过滤并且浓缩。粗产物通过急骤柱色谱法纯化，用己烷/乙酸乙酯(4∶1)、己烷/乙酸乙酯(1∶1)洗脱，得到期望的产物(5.9g，70％)。MS(APCI)m/z403.9(M+1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.5(s，2H)，9.2(s，1H)，8.7(d，J＝4.4Hz，1H)，7.7(d，J＝4.4Hz，1H)，4.0(s，3H)。
实施例139
(Z，E)-2-(3-(1-(羟基亚胺基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基氨基) 呋喃并[2，3-c]吡啶-2-基)嘧啶-5-甲酸甲酯
Figure A20068004103701701
使用实施例53和51所述的方法，从5-氨基-2，3-二氢-1H-茚-1-酮O-叔丁基二甲基甲硅烷基肟(实施例125)和2-(3-(三氟甲基磺酰基氧基)呋喃并[2，3-c]吡啶-2-基)嘧啶-5-甲酸甲酯(实施例138)制备。MS(APCI)m/z530.3(M+1)。MS(APCI)m/z 416.3(M+1)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.7(bs，1H)，9.3(s，2H)，9.2-9.1(m，2H)，8.4(m，1H)，7.5(m，1H)，7.3(m，1H)，7.2-7.1(m，2H)，3.9(s，3H)，2.9(m，2H)，2.8(m，2H).
实施例140
(Z，E)-(2-(3-(1-(羟基亚胺基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基氨基) 呋喃并[2，3-c]吡啶-2-基)嘧啶-5-基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮
Figure A20068004103701711
根据实施例43的方法，从(Z，E)-2-(3-(1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基亚胺基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基氨基)呋喃并[2，3-c]吡啶-2-基)嘧啶-5-甲酸甲酯和1-甲基哌嗪制备，随后如实施例51所述进行TFA脱保护。MS(APCI)m/z 484.2(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.6(bs，1H)，9.1(s，1H)，9.0(m，3H)，8.4(m，1H)，7.5(m，1H)，7.3(m，1H)，7.1-7.0(m，2H)，3.8-3.4(m，4H)，2.9(m，2H)，2.8(m，2H)，2.6-2.4(m，4H)，2.3(s，3H)。
实施例141
(Z，E)-N-(2-(二甲氨基)乙基)-2-(3-(1-(羟基亚胺基)-2，3- 二氢-1H-茚-5-基氨基)呋喃并[2，3-c]吡啶-2-基)嘧啶-5-甲酰胺
Figure A20068004103701712
根据实施例140的方法制备。MS(APCI)m/z 472.3(M+1)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.1(m，2H)，9.0(s，1H)，8.6-8.5(m，1H)，8.4-8.3(m，2H)，7.3(m，2H)，7.0-6.9(m，1H)，6.6(m，1H)，3.7(m，2H)，2.8-2.6(m，6H)，2.5(s，6H)。
实施例142
5-(2-(5-(羟基甲基)嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基氨基) -2，3-二氢茚-1-酮肟
Figure A20068004103701721
步骤A：5-(2-(5-(羟基甲基)嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基氨 基)-2，3-二氢茚-1-酮O-叔丁基二甲基甲硅烷基肟：向冷却(-78℃)的(Z，E)-2-(3-(1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基亚胺基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基氨基)呋喃并[2，3-c]吡啶-2-基)嘧啶-5-甲酸甲酯(1.40g，2.64mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液加入DIBAL溶液(1.5M，在甲苯中，4.05mL，6.03mmol)。将反应在-78℃搅拌2小时，然后用MeOH猝灭。将反应混合物浓缩并将粗产物通过急骤柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/己烷(4∶1)、二氯甲烷/MeOH(20∶1)洗脱，得到期望的产物(900mg，68％)。MS(APCI)m/z502.3(M+1)。
步骤B：5-(2-(5-(羟基甲基)嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基氨 基)-2，3-二氢茚-1-酮肟：使用实施例51所述的方法从步骤A的产物制备。MS(APCI)m/z 388.2(M+1)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.6(bs，1H)，9.1(s，1H)，8.9(m，3H)，8.4(m，1H)，7.5(m，1H)，7.3(m，1H)，7.0(m，2H)，5.5(bs，1H)，4.6(s，2H)，2.9(m，2H)，2.8(m，2H)。
实施例143
(Z，E)-2-(3-(1-(羟基亚胺基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基氨基) 呋喃并[2，3-c]吡啶-2-基)嘧啶-5-羧酸
Figure A20068004103701731
将(Z，E)-2-(3-(1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基亚胺基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基氨基)呋喃并[2，3-c]吡啶-2-基)嘧啶-5-甲酸甲酯(47mg，0.089mmol)悬浮于MeOH(5.0mL)。向其中加入1N NaOH(1.0M，0.21mL，0.21mmol)并将反应混合物加热回流1小时，然后减压浓缩。将残余物悬浮于水(5.0mL)并且用HOAc(0.1mL)调节溶液的pH到～pH 5。通过过滤收集得到的固体，用二氯甲烷洗涤并且真空干燥，得到期望的产物(28mg，79％)。MS(APCI)m/z 402.1(M+1)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.7(bs，1H)，9.2(s，2H)，9.1(m，2H)，8.4(m，1H)，7.5(m，1H)，7.3(m，1H)，7.2-7.0(m，2H)，2.9(m，2H)，2.8(m，2H)。
实施例144
5-(2-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)嘧啶-2-基) 呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基氨基)-2，3-二氢茚-1-酮肟
Figure A20068004103701732
步骤A：2-(3-(1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基亚胺基)-2，3-二氢-1H- 茚-5-基氨基)呋喃并[2，3-c]吡啶-2-基)嘧啶-5-甲醛：向5-(2-(5-(羟基甲基)嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基氨基)-2，3-二氢茚-1-酮 O-叔丁基二甲基甲硅烷基肟(0.060g，0.12mmol)的二氯甲烷(5.0mL)溶液中加入Dess-Martin高碘烷(0.091g，0.215mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌过夜，然后浓缩。粗产物通过急骤柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/己烷(1∶1)洗脱，得到期望的产物(35mg，59％)。MS(APCI)m/z 500.3(M+1)。
步骤B：5-(2-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡 啶-3-基氨基)-2，3-二氢茚-1-酮 O-叔丁基二甲基甲硅烷基肟：将2-(3-(1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基亚胺基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基氨基)呋喃并[2，3-c]吡啶-2-基)嘧啶-5-甲醛(35mg，0.070mmol)和N-甲基哌嗪(0.035g，0.35mmol)悬浮于二氯甲烷(5mL)中，加入NaBH(OAc)3(0.053g，0.25mmol)并将反应混合物在环境温度搅拌2小时。反应混合物用MeOH(2.0mL)猝灭并且浓缩。粗产物通过急骤柱色谱法纯化，用二氯甲烷/MeOH(50∶1)和二氯甲烷/MeOH(10∶1)洗脱，得到期望的产物(40mg，98％)。MS(APCI)m/z 584.1(M+1)。
步骤C：5-(2-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡 啶-3-基氨基)-2，3-二氢茚-1-酮肟：采用实施例51所述的一般方法进行步骤B的产物的脱保护，得到期望的产物。MS(APCI)m/z 470.0(M+1)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.6(bs，1H)，9.1(s，1H)，8.9(m，3H)，8.4(m，1H)，7.5(m，1H)，7.3(m，1H)，7.0(m，2H)，3.6(s，2H)，2.9(m，2H)，2.8(m，2H)，2.7-2.4(m，8H)，2.3(s，3H)。
如实施例144所述制备的另外的化合物如表4中所示。
表4
Figure A20068004103701741
实施例152
2-(3-(5-羟基萘-2-基氨基)呋喃并[2，3-c]吡啶-2-基)嘧啶-5-甲酸甲酯
Figure A20068004103701761
步骤A：2-(3-(5-(苄基氧基甲氧基)萘-2-基氨基)呋喃并[2，3-c]吡啶-2- 基)嘧啶-5-甲酸甲酯：根据实施例53的方法以70％收率从5-(苄基氧基甲氧基)萘-2-胺和2-(3-(三氟甲基磺酰基氧基)呋喃并[2，3-c]吡啶-2-基)嘧啶-5-甲酸甲酯(实施例138)制备。
步骤B：2-(3-(5-羟基萘-2-基氨基)呋喃并[2，3-c]吡啶-2-基)嘧啶-5-甲 酸甲酯：将2-(3-(5-(苄基氧基甲氧基)萘-2-基氨基)呋喃并[2，3-c]吡啶-2-基)嘧啶-5-甲酸甲酯(69mg)溶解于甲醇(5mL)并且加入6N HCl(0.5mL)。将反应在50℃加热10小时，然后冷却到环境温度，并且蒸发溶剂。加入乙酸乙酯和饱和的NaHCO3，并且分液，干燥(MgSO4)并且浓缩。硅胶色谱法(用75％ EtOAc/己烷洗脱)，得到产物，为固体(35mg，66％)。MS(APCI-pos)M+1＝413.4。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ10.12(s，1H)，9.34(s，2H)，9.25(s，1H)，9.12(s，1H)，8.33-8.30(m，1H)，8.15-8.12(m，1H)，7.54-7.51(m，1H)，7.43-7.39(m，1H)，7.28-7.23(m，1H)，7.21-7.14(m，2H)，6.79-6.76(m，1H)，3.93(s，3H)。
实施例153
2-(3-(5-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)萘-2-基氨基) 呋喃并[2，3-c]吡啶-2-基)嘧啶-5-甲醛
Figure A20068004103701762
根据实施例144，步骤A的方法制备。MS(APCI)m/z＝497.4(M+1)。
实施例154
2-(3-(3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-4-氯苯基氨基) 呋喃并[2，3-c]吡啶-2-基)嘧啶-5-甲醛
Figure A20068004103701771
根据实施例144，步骤A的方法制备。MS(APCI)m/z 481.4，483.4(M+1)。
实施例155
6-(2-(5-氨基嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基氨基)萘-1-酚
Figure A20068004103701772
步骤A：2-(3-(5-甲氧基萘-2-基氨基)呋喃并[2，3-c]吡啶-2-基)嘧啶-5- 甲酸甲酯：根据实施例53的方法从2-(3-(三氟甲基磺酰基氧基)呋喃并[2，3-c]吡啶-2-基)嘧啶-5-甲酸甲酯和5-甲氧基萘-2-胺制备，随后碱水解。MS(APCI)m/z 413.4(M+1)。
步骤B：2-(5-氨基嘧啶-2-基)-N-(5-甲氧基萘-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶 -3-胺：根据实施例83，步骤E的方法从步骤A的产物制备。MS(APCI)m/z384.4(M+1)。
步骤C：6-(2-(5-氨基嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基氨基)萘-1-酚：根据实施例50的方法从步骤C的产物制备。1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ8.9(bs，1H)，8.3(s 2H)，8.2(bs，1H)，8.1(m，1H)，7.3(bs，1H)，7.2(m，3H)，7.0(m，1H)，6.6(m，1H)。MS(APCI)m/z 370.5(M+1)。
实施例156
2-(5-溴嘧啶-2-基)-3-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)呋喃并[2，3-c]吡啶
Figure A20068004103701781
步骤A：3-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)呋喃并[2，3-c]吡啶：向呋喃并[2，3-c]吡啶-3(2H)-酮盐酸盐(5.1g，29.7mmol)在二氯甲烷(100mL)中的悬浮液中顺序地加入咪唑(6.07g，89.2mmol)和氯代叔丁基二苯基硅烷(10.65mL，41.6mmol)。将反应在环境温度搅拌1小时，然后用水(50mL)猝灭。水层用二氯甲烷萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。粗产物通过急骤柱色谱法纯化，用己烷/乙酸乙酯(9∶1)洗脱，得到期望的产物(6.8g，61％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.7(s，1H)，8.4(d，J＝5.6Hz，1H)，7.7(m，4H)，7.5(m，3H)，7.4(m，4H)，6.8(s，1H)，1.2(s，9H)。MS(APCI)m/z 374.3(M+1)。
步骤B：2-溴-3-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)呋喃并[2，3-c]吡啶：向3-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)呋喃并[2，3-c]吡啶(1.30g，3.48mmol)的CHCl3(20mL)溶液中加入作为CHCl3(5.0mL)溶液的Br2(1.67g，10.4mmol)。将反应在环境温度搅拌1小时，然后用饱和的Na2S2O3和饱和的NaHCO3猝灭。水层用二氯甲烷萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。粗产物通过急骤柱色谱法纯化，用二氯甲烷和二氯甲烷/乙酸乙酯(9∶1)洗脱，得到期望的产物(1.42g，90％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.6(s，1H)，8.0(d，J＝5.6Hz，1H)，7.7(m，4H)，7.4(m，6H)，6.7(d，J＝5.6Hz，1H)，1.2(s，9H)。MS(APCI)m/z 452.3，454.2(M+1)。
步骤C：2-(5-溴嘧啶-2-基)-3-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)呋喃并 [2，3-c]吡啶：通过注射器向包含在冷(-10℃)THF(20mL)中的2-溴-3-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)呋喃并[2，3-c]吡啶(0.674g，1.49mmol)的火焰干燥的烧瓶中缓慢加入i-PrMgCl(2.0M，在THF中，1.12mL，2.23mmol)。将反应在-10℃搅拌1小时，然后加入ZnCl2(0.5M的THF溶液，4.47mL，2.23mmol)并将反应混合物在环境温度搅拌15分钟。在Ar下向另一个火焰干燥的烧瓶中加入Pd(PPh3)4(0.172g，0.149mmol)、5.0mL无水THF和5-溴-2-碘嘧啶(0.637g，2.23mmol)。通过套管向其中加入芳基锌溶液。将反应混合物在Ar下在环境温度搅拌过夜。将反应混合物浓缩，并将残余物用水(20mL)和乙酸乙酯(50mL)稀释。水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。粗产物通过急骤柱色谱法纯化，用己烷/乙酸乙酯(4∶1)和己烷/乙酸乙酯(2∶1)洗脱，得到期望的产物(0.62g，79％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.9(s，1H)，8.7(s，2H)，8.1(d，J＝5.6Hz，1H)，7.8(m，4H)，7.4-7.3(m，6H)，6.9(d，J＝5.6Hz，1H)，1.2(s，9H)。MS(APCI)m/z 530.3，532.3(M+1)。
实施例157
2-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)呋喃并 [2，3-c]吡啶-3-基三氟甲磺酸酯
Figure A20068004103701791
步骤A：2-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-酚：将2-(5-溴嘧啶-2-基)-3-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)呋喃并[2，3-c]吡啶(0.500g，0.943mmol)、1-甲基哌嗪(0.142g，1.41mmol)悬浮于甲苯(15.0mL)中并且使氩气鼓泡通过溶液15分钟。向其中加入Pd2(dba)3(0.0863g，0.0943mmol)、Xphos(0.180mmol，0.377mmol)和NaOt-Bu(0.163g，1.70mmol)。使氩气鼓泡通过溶液另外15分钟并将反应加热回流过夜。反应用水(10mL)、1N NaOH(10mL)稀释并且过滤通过GF/F滤纸。水层用乙酸乙酯洗涤。用1N HCl调节水层的pH到～7。然后水层用二氯甲烷萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并且浓缩，得到期望的产物(0.22g，75％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.9(bs，1H)，8.5(m，3H)，7.6(m，1H)，3.4(m，4H)，2.6(m，4H)，2.4(s，3H)。MS(APCI)m/z 312.5(M+1)。
步骤B：2-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基三 氟甲磺酸酯：使用实施例55中所述的方法进行步骤A的产物的三氟甲磺酸酯形成。MS(APCI)m/z 444.0(M+1)。
实施例158
(Z，E)-5-(2-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基) 呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基氨基)-2，3-二氢茚-1-酮肟
Figure A20068004103701801
使用实施例53的方法，随后通过实施例52的方法，从2-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基三氟甲磺酸酯(实施例157)和5-氨基-2，3-二氢-1H-茚-1-酮 O-叔丁基二甲基甲硅烷基肟制备。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.0(s，1H)，8.5(s，2H)，8.4(m，1H)，7.6(m，1H)，7.3(m，2H)，7.0(m，2H)，3.4(m，4H)，3.0(m，4H)，2.6(m，4H)，2.4(s，3H)。MS(APCI)m/z 456.3(M+1)。
实施例159
5-(2-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)呋喃并 [2，3-c]吡啶-3-基氨基)-2，3-二氢茚-1-酮
根据实施例53的方法从2-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基三氟甲磺酸酯(实施例157)和5-氨基-2，3-二氢-1H-茚-1-酮O-叔丁基二甲基甲硅烷基肟(实施例125)制备。MS(APCI)m/z441.4(M+1)。
实施例160
N5-(2-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)呋喃并 [2，3-c]吡啶-3-基)-2，3-二氢-1H-茚-1，5-二胺
Figure A20068004103701811
步骤A：(Z)-2-((二甲氨基)亚甲基)-5-(2-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2- 基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基氨基)-2，3-二氢茚-1-酮：向5-(2-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基氨基)-2，3-二氢茚-1-酮(实施例159；0.020g，0.0454mmol)在甲苯(4.0mL)中的悬浮液加入Ti(OEt)4(0.038mL，0.182mmol)，随后加入2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.011g，0.0908mmol)。将反应混合物在N2下加热回流过夜，冷却到环境温度，浓缩并且直接用于步骤B。MS(APCI)m/z 544.0(M+1)。
步骤B：2-甲基-N-(5-(2-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c] 吡啶-3-基氨基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基)丙烷-2-亚磺酰胺：将步骤A的粗产物冷却到-50℃并且向其中加入NaBH4(8.7mg，0.23mmol)。使反应混合物回温到环境温度过夜，然后用MeOH(1.0mL)猝灭并且浓缩。残余物直接用于步骤C。MS(APCI)m/z 546.1(M+1)。
步骤C：N5-(2-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3- 基)-2，3-二氢-1H-茚-1，5-二胺：将步骤B的粗产物悬浮于MeOH(5.0mL)并且向其中加入0.5mL的4N HCl。使反应混合物在环境温度过夜。将反应混合物浓缩并将残余物溶解于二氯甲烷(50mL)和饱和的NaHCO3(20mL)。水层用二氯甲烷萃取。将合并的有机物干燥，过滤并且浓缩。粗产物通过急骤柱色谱法纯化，用二氯甲烷/MeOH(5∶1)、二氯甲烷/MeOH/TEA(20∶1∶0.1)洗脱，得到期望的产物(3.0mg，15％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.0(s，1H)，8.5(s，2H)，8.4(s，1H)，8.3(m，1H)，7.3(m，1H)，6.9(m，2H)，4.4(m，1H)，3.3(m，4H)，3.0(m，1H)，2.8(m，1H)，2.6(m，4H)，2.5(m，1H)，2.4(s，3H)，1.8(m，1H)。MS(APCI)m/z 442.5(M+1)。
实施例161
N-(2-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)呋喃并 [2，3-c]吡啶-3-基)喹啉-3-胺
Figure A20068004103701821
根据实施例53的方法从2-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基三氟甲磺酸酯(实施例157)和3-氨基喹啉制备。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.0(s，1H)，8.9(s，1H)，8.7(s，1H)，8.5(s，2H)，8.3(m，1H)，8.1(m，1H)，7.6-7.5(m，4H)，3.4(m，4H)，2.6(m，4H)，2.3(s，3H)。MS(APCI)m/z 438.5(M+1)。
实施例162
N-(2-(2-(2-(二甲氨基)乙氧基)嘧啶-5-基) 呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基)喹啉-3-胺
步骤A：3-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)-2-(2-氯嘧啶-5-基)呋喃并 [2，3-c]吡啶：通过注射器向包含在冷(-10℃)无水THF(20mL)中的2-溴-3-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)呋喃并[2，3-c]吡啶(2.00g，4.42mmol)的火焰干燥的烧瓶中缓慢加入i-PrMgCl(2.0M，在THF中，3.32mL，6.63mmol)，在-10℃搅拌1小时并且向其中加入ZnCl2(0.5M的THF溶液，13.3mL，6.63mmol)。除去冷却浴并将反应混合物在环境温度搅拌15分钟。在另一个100mL的火焰干燥的烧瓶中在Ar下加入Pd(PPh3)4(1.02g，0.884mmol)、20mL无水THF和5-溴-2-氯嘧啶(1.28g，6.63mmol)。通过套管向其中加入芳基锌溶液。使反应混合物在Ar下在环境温度过夜。将反应混合物浓缩并将残余物用水(20mL)和乙酸乙酯(50mL)稀释。水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。粗产物通过急骤色谱法纯化，用己烷/乙酸乙酯(4∶1)洗脱，得到期望的产物(1.02g，48％)MS(APCI)m/z 486.4.3，488.4(M+1)。
步骤B：2-(2-(2-(二甲氨基)乙氧基)嘧啶-5-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3- 酚：向NaH(60％，悬浮在矿物油中，0.082g，2.06mmol)在THF中的悬浮液加入2-(二甲氨基)乙醇(0.073g，0.823mmol)。将反应在环境温度搅拌20分钟，然后加入3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-(2-氯嘧啶-5-基)呋喃并[2，3-c]吡啶(0.200g，0.411mmol)。将反应在80℃搅拌2小时，然后冷却到0℃，用MeOH(1.0mL)猝灭并且浓缩。粗产物通过急骤柱色谱法纯化，用DCM/MeOH(20∶1)、DCM.MeOH(10∶1)、DCM.MeOH(5∶1)洗脱，得到期望的产物(0.085g，69％)。MS(APCI)m/z 300.9(M+1)。
步骤C：2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基三 氟甲磺酸酯：使用实施例55所述的一般方法从步骤B的产物制备。MS(APCI)m/z 432.9(M+1)。
步骤D：N-(2-(2-(2-(二甲氨基)乙氧基)嘧啶-5-基)呋喃并[2，3-c]吡啶 -3-基)喹啉-3-胺：使用实施例53所述的一般方法从步骤C的产物和3-氨基喹啉制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.2(s，2H)，9.0(s，1H)，8.7(d，J＝2.7Hz，1H)，8.4(d，J＝5.2Hz，1H)，8.0(d，J＝7.7Hz，1H)，7.5(m，2H)，7.4(m，1H)，7.3(d，J＝5.4Hz，1H)，7.1(d，J＝2.5Hz，1H)，5.9(bs，1H)，4.5(t，J＝5.8Hz，2H)，2.8(t，J＝5.8Hz，2H)，2.4(s，6H)ppm。MS(APCI)m/z427.0(M+1)。
实施例163
(E)-5-(2-(4-吗啉代嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c] 吡啶-3-基氨基)-2，3-二氢-1H-茚-1-酮肟
Figure A20068004103701831
步骤A：4-(2-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基)吗啉：将4-氯-2-(甲氧基甲基)嘧啶(0.58g，3.66mmol)(J.Med.Chem.2002，45，511-528)和TEA(1.53mL，11.0mmol)和吗啉(0.480mL，5.49mmol)在20mL THF中的浆状物加热到65℃，3小时。将浆状物过滤通过硅藻土并且浓缩为棕色油状物，其不经进一步纯化使用。MS(APCI-pos)M+1＝210.2。
步骤B：(4-吗啉代嘧啶-2-基)甲醇：在0℃向4-(2-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基)吗啉(0.766g，3.66mmol)的在15ml二氯甲烷中的溶液中滴加三溴硼烷(0.346mL，3.66mmol)。在1小时内使反应回温到环境温度。将反应用饱和的碳酸氢钠水溶液猝灭。分液并将水相用25％MeOH/二氯甲烷洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩为油状物。将油状物过滤通过SiO2短柱，使用含10％2M NH3/MeOH的二氯甲烷并且浓缩，得到标题化合物(0.570g，两步收率79.8％)，为固体。MS(APCI-pos)M+1＝196.1。
步骤C：3-((4-吗啉代嘧啶-2-基)甲氧基)异烟酸乙酯：将PPh3(0.4180g，1.594mmol)溶解于3mL THF并且冷却到0℃。滴加DIAD(0.3087mL，1.594mmol)并将反应搅拌10分钟。在10分钟之后，加入在4mL THF中的(4-吗啉代嘧啶-2-基)甲醇(0.2852g，1.461mmol)并且搅拌10分钟。加入3-羟基异烟酸乙酯(0.222g，1.328mmol)的浆状物并且回温到环境温度，4小时。将反应浓缩为棕色油状物，将其溶解于EtOAc并用1N HCl萃取。水层用固体Na2CO3中和并用25％IPA/二氯甲烷萃取。合并的有机物用硫酸钠干燥并且浓缩为油状物。通过硅胶色谱法纯化，得到标题化合物(0.119g，26％，两步)，为白色固体。MS(APCI-pos)M+1＝345.2。
步骤D：2-(4-吗啉代嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-酚：向3-((4-吗啉代嘧啶-2-基)甲氧基)异烟酸乙酯(0.119g，0.346mmol)的3mL THF溶液一次性加入NaH(0.0193g，0.484mmol)并将反应在环境温度搅拌过夜。在溶液中沉淀出白色固体。将溶液溶解于1N HCl并且用二氯甲烷洗涤一次。水层用固体Na2CO3中和并用25％IPA/二氯甲烷萃取。合并的有机物用硫酸钠干燥并且浓缩为油状物。通过硅胶色谱法纯化，得到标题化合物(0.051g，49％)，为白色固体。MS(APCI-pos)M+1＝299.3。
步骤E：2-(4-吗啉代嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基三氟甲磺酸 酯：在0℃向2-(4-吗啉代嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-酚(0.0506g，0.170mmol)和吡啶(0.0206mL，0.254mmol)在20ml二氯甲烷中的浆状物滴加三氟甲磺酸酐(0.0574g，0.204mmol)。使反应回温到环境温度并且搅拌1小时。反应用水猝灭，水层用25％IPA/二氯甲烷萃取。合并的有机物用硫酸钠干燥并且浓缩为油状物，将其通过硅胶色谱法纯化，得到标题化合物(0.056g，76％)，为澄清的油状物。MS(APCI-pos)M+1＝430.9。
步骤F：(E)-5-(2-(4-吗啉代嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基氨 基)-2，3-二氢-1H-茚-1-酮 O-叔丁基二甲基甲硅烷基肟：根据实施例53的方法使步骤E的产物和5-氨基-2，3-二氢-1H-茚-1-酮 O-叔丁基二甲基甲硅烷基肟(实施例125)反应，得到标题化合物(0.0133g，37％)，为棕褐色固体。MS(APCI-pos)M+1＝557.2。
步骤G：(E)-5-(2-(4-吗啉代嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基氨 基)-2，3-二氢-1H-茚-1-酮肟：将(E)-5-(2-(4-吗啉代嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基氨基)-2，3-二氢茚-1-酮O-叔丁基二甲基甲硅烷基肟(0.0133g，0.0239mmol)溶解于2ml DCM。在环境温度加入TBAF(0.0311ml，0.0311mmol)并且搅拌1小时。使反应通过硅胶色谱法纯化，得到标题化合物(0.0065g，62％)，为油状物。MS(APCI-pos)M+1＝557。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.00(s，1H)，8.95(s，1H)，8.34-8.37(m，2H)，7.62(d，1H)，7.35(d，1H)，6.97-6.98(m，2H)，6.41(d，1H)，3.84-3.87(m，4H)，3.73(bs，4H)，3.01(bs，4H)。
实施例164
6-(2-(4-吗啉代嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基氨基)萘-1-酚
Figure A20068004103701851
根据实施例163的方法制备，用5-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)萘-2-胺代替(E)-5-氨基-2，3-二氢茚-1-酮O-叔丁基二甲基甲硅烷基肟，得到期望的化合物，为棕褐色固体。MS(APCI-pos)M+1＝440.5。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.01-9.02(m，2H)，8.38(d，1H)，8.32(d，1H)，8.22(d，1H)，7.37(bs，2H)，7.24-7.30(m，5H)，6.74(d，1H)，6.41(d，1H)，3.85-3.87(m，4H)，3.74-3.75(m，4H)。
实施例165
(E)-6-(2-(1-亚肼基-4-甲氧基丁基) 呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基氨基)萘-1-酚
Figure A20068004103701861
步骤A：将4-甲氧基丁酸甲酯(1.48g，1.0当量)的甲醇溶液用LiOH·H2O(3.1当量)处理并将混合物加热到50℃，3小时。将混合物冷却到环境温度并且加入5.0N HCl(7.0mL)。将混合物减压浓缩到干，加入CH2Cl2并将混合物超声30分钟。通过真空过滤除去不溶性盐并将滤液浓缩，得到4-甲氧基丁酸，为无色油状物(1.023g，77％)。
步骤B：N，4-二甲氧基-N-甲基丁酰胺：根据实施例56的方法使步骤A的产物和N，O-二甲基羟胺盐酸盐反应，以29％收率得到期望的化合物。
步骤C：3-(苄基氧基甲氧基)呋喃并[2，3-c]吡啶：根据实施例49从步骤B的产物制备。
步骤D：1-(3-(苄基氧基甲氧基)呋喃并[2，3-c]吡啶-2-基)-4-甲氧基丁 烷-1-酮：在Ar下将3-(苄基氧基甲氧基)呋喃并[2，3-c]吡啶(152mg，1.0当量)溶解于THF(3.0mL)并且冷却到-78℃。在-78℃在1-2分钟内滴加n-BuLi。在20分钟之后，滴加N，4-二甲氧基-N-甲基丁酰胺(1.3当量)(为1.0mL THF中的溶液)。使溶液在20小时内回温到环境温度，然后用NH4Cl水溶液猝灭并且用EtOAc稀释。分液，水层用EtOAc萃取一次，将合并的有机物干燥(MgSO4)。硅胶色谱法(用40％EtOAc/己烷洗脱)，得到产物，为黄色油状物(204mg，96％)。MS(APCI-pos)M+1＝356.0。
步骤E：1-(3-羟基呋喃并[2，3-c]吡啶-2-基)-4-甲氧基丁烷-1-酮：向1-(3-(苄基氧基甲氧基)呋喃并[2，3-c]吡啶-2-基)-4-甲氧基丁烷-1-酮(135mg，1.0当量)的甲醇(5mL)溶液中加入6N HCl(0.5mL)并且在环境温度搅拌20小时。减压除去挥发物，小心地用饱和的NaHCO3碱化，用EtOAc洗涤，然后通过加入AcOH调解到pH 3-4。粗的混合物用EtOAc萃取，干燥(MgSO4)，过滤并且在高真空下浓缩，得到粗产物，为黄色固体。
步骤F：2-(4-甲氧基丁酰基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基三氟甲磺酸酯：根据实施例55的方法制备并且通过硅胶色谱法纯化(用2％甲醇/CH2Cl2洗脱)(步骤E和F的总收率为49％)。
步骤G.1-(3-(5-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)萘-2-基氨基)呋喃并 [2，3-c]吡啶-2-基)-4-甲氧基丁烷-1-酮：根据实施例53的方法以74％收率从步骤F的产物制备。MS(APCI-pos)M+1＝491.3。
步骤H：(E)-6-(2-(1-亚肼基-4-甲氧基丁基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基氨 基)萘-1-酚：将1-(3-(5-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)萘-2-基氨基)呋喃并[2，3-c]吡啶-2-基)-4-甲氧基丁烷-1-酮(26mg)溶解于乙醇(1.0mL)，加入肼·H2O(10当量)并将溶液加热回流72小时。减压除去挥发物并将残余物通过硅胶色谱法纯化(用100％EtOAc洗脱)，得到产物，为不鲜明的黄色固体(15mg，73％)。MS(APCI-pos)M+1＝391.2。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.85(s，1H)，8.29-8.26(m，1H)，8.20-8.14(m，2H)，7.30-7.17(m，6H)，6.71-6.68(m，1H)，6.01-5.98(bs，2H)，3.45-3.42(m，2H)，3.38(s，3H)，2.91-2.87(m，2H)，2.04-1.98(m，2H)。
实施例166
(3-(1-(羟基亚胺基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基氨基) 呋喃并[2，3-c]吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲酮
步骤A：(3-(苄基氧基甲氧基)呋喃并[2，3-c]吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃 -4-基)甲醇：将3-(苄基氧基甲氧基)呋喃并[2，3-c]吡啶(112mg，1.0当量)溶解于THF(4.0mL)并且冷却到-78℃。然后滴加n-BuLi(1.1当量)，并将反应在-78℃搅拌1小时，然后加入四氢-2H-吡喃-4-甲醛(1.6当量)(为1.0mL THF中的溶液)并在15小时内使反应缓慢回温到环境温度。反应用NH4Cl水溶液处理并用EtOAc萃取两次。在干燥(MgSO4)和过滤之后，在硅胶色谱法之后(用乙酸乙酯/己烷洗脱)，以46％收率得到产物(75mg)。MS(APCI-pos)M+1＝370.2。
步骤B.(3-(苄基氧基甲氧基)呋喃并[2，3-c]吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃 -4-基)甲酮：将(3-(苄基氧基甲氧基)呋喃并[2，3-c]吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(75mg，1.0当量)溶解于CH2Cl2并且用Dess-Martin高碘烷(1.4当量)处理。在环境温度搅拌30分钟之后，将反应浓缩并且通过硅胶色谱法纯化(用60％EtOAc/己烷洗脱)，得到产物，为油状物(57mg，76％)。MS(APCI-pos)M+1＝368.0。
步骤C：(3-(1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基亚胺基)-2，3-二氢-1H-茚 -5-基氨基)呋喃并[2，3-c]吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲酮：在脱保护(实施例49)、三氟甲磺酸化(实施例55)和根据实施例53偶联之后从步骤B的产物制备该化合物。
步骤D：(3-(1-(羟基亚胺基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基氨基)呋喃并[2，3-c] 吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲酮：将(3-(1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基亚胺基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基氨基)呋喃并[2，3-c]吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲酮(19mg)溶解于CH2Cl2(4mL)，冷却到0℃，并且加入TFA(0.5mL)。在1.5小时之后，将反应混合物浓缩，残余物用三乙胺碱化，浓缩并且通过硅胶色谱法纯化(用100％EtOAc洗脱)，以88％收率得到产物。MS(APCI-pos)M+1＝392.3。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.98-8.95(m，2H)，8.45-8.33(m，1H)，7.69-7.64(m，2H)，7.27-7.25(m，1H)，7.13-7.07(m，2H)，4.15-4.09(m，2H)，3.66-3.59(m，2H)，3.55-3.46(m，1H)，3.10-3.00(m，4H)，1.98-1.90(m，4H)。
实施例167
1-(3-(5-羟基萘-2-基氨基)呋喃并[2，3-c]吡啶-2-基)-4-甲氧基丁烷-1-酮
根据实施例166的方法制备。MS(APCI-pos)M+1＝377.3。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.97-8.95(s，2H)，8.28-8.23(m，2H)，7.55-7.53(m，1H)，7.37-7.28(m，3H)，7.24-7.22(m，1H)，6.81-6.78(m，1H)，6.42(bs，1H)，3.57-3.53(m，2H)，3.38(s，3H)，3.13-3.08(m，2H)，2.14-2.05(m，2H)。
实施例168
1-(3-(1-(羟基亚胺基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基氨基) 呋喃并[2，3-c]吡啶-2-基)丁烷-1-酮
Figure A20068004103701892
步骤A：2-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基氨基甲 酸叔丁酯：根据实施例56的方法从3-(叔丁氧羰基氨基)呋喃并[2，3-c]吡啶-2-羧酸和N，O-二甲基羟胺盐酸盐以52％收率制备。
步骤B：2-丁酰基呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯：将2-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(105mg，1.0当量)溶解于THF(2mL)并且冷却到0℃。在0℃以每30分钟1.0mL小份加入正丙基溴化镁(4.0mL的0.91M THF溶液，11.2当量)。然后将反应用NH4Cl水溶液猝灭并用EtOAc萃取。在干燥之后，通过硅胶色谱法(50％EtOAc/己烷)得到产物，为白色固体(52mg，52％)。MS(APCI-pos)M+1＝304.9。
步骤C：1-(3-氨基呋喃并[2，3-c]吡啶-2-基)丁烷-1-酮：将2-丁酰基呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(52mg)溶解于CH2Cl2(4mL)并且加入TFA(2mL)。将反应在环境温度搅拌2小时，然后浓缩。加入三乙胺和CH2Cl2，将混合物浓缩，并将粗的物质通过硅胶色谱法纯化(50％EtOAc/己烷)，得到产物，为固体(33mg，95％)。MS(APCI-pos)M+1＝205.3。
步骤D：1-(3-(1-(羟基亚胺基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基氨基)呋喃并[2，3-c] 吡啶-2-基)丁烷-1-酮：根据实施例4的方法和TBAF-促进的脱甲硅基作用(实施例52)，以39％收率得到最终产物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.95(s，1H)，8.87(s，1H)，8.34-8.32(m，1H)，7.66-7.64(m，1H)，7.28-7.26(m，1H)，7.14-7.06(m，3H)，3.68-3.64(m，2H)，3.09-2.94(m，4H)，1.87-1.80(m，2H)，1.09-1.04(m，3H)。
实施例169
(Z)-5-(2-(嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基氨基) 异二氢氮杂茚-1-酮肟
Figure A20068004103701901
步骤A：4-溴-2-(溴甲基)苯甲酸甲酯：将4-溴-2-甲基苯甲酸甲酯(10.00g，43.65mmol)溶解于60mL CCl4。加入N-溴代琥珀酰亚胺(7.770g，43.65mmol)和过氧化苯甲酰(1.057g，4.365mmol)并在氩气下将混合物加热至回流24小时。将反应冷却，倾入到10％HCl中，用二氯甲烷洗涤，用MgSO4干燥，过滤并且浓缩为橙色蜡状物。粗产物通过硅胶色谱法纯化，使用5-30％EtOAc/己烷。
步骤B：5-溴异二氢氮杂茚-1-酮：在高压钢瓶反应器中将含4-溴-2-(溴甲基)苯甲酸甲酯(5.00g，16.2mmol)的NH3(34.8mL，244mmol)在85℃加热36小时，然后冷却并且浓缩为固体。将固体与乙酸乙酯一起研磨，过滤并且浓缩为浅棕色固体。将母液浓缩并且通过硅胶色谱法纯化，使用1-5％MeOH/二氯甲烷，得到另外的产物(2.5g，72％)。
步骤C：(Z)-5-溴异二氢氮杂茚-1-酮O-苄基肟：在0℃将5-溴异二氢氮杂茚-1-酮(3.00g，14.1mmol)悬浮于100mL氯仿中。向混合物中一次性加入三乙基氧鎓四氟硼酸盐(4.03g，21.2mmol)并搅拌悬浮液，使其在48小时内从0℃到环境温度。将反应浓缩并将残余物溶解于150mL乙醇并且冷却到0℃。加入O-苄基羟胺·HCl(4.52g，28.3mmol)和碳酸钠(4.50g，42.4mmol)，并搅拌反应从0℃到环境温度，18小时，然后浓缩，用乙酸乙酯稀释，用10％柠檬酸洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并且浓缩为固体。将固体通过硅胶色谱法纯化使用100％二氯甲烷(1.69g，37％)。
步骤D：5-氨基异二氢氮杂茚-1-酮O-苄基肟：将包含氨基甲酸叔丁酯(2.50g，21.3mmol)、(Z)-5-溴异二氢氮杂茚-1-酮O-苄基肟(1.69g，5.33mmol)、Pd2dba3(0.244g，0.266mmol)、Cs2CO3(2.78g，8.53mmol)、和XPHOS(0.254g，0.533mmol)的THF溶液(100mL)用氩气脱气。在氩气下将反应加热回流18小时，然后冷却，过滤通过硅藻土并且浓缩为固体。化合物通过硅胶色谱法纯化，使用100％二氯甲烷到1％MeOH/二氯甲烷。将期望的级分浓缩之后得到的分离固体溶解于二氯甲烷并且加入mL TFA。反应在环境温度搅拌几小时，然后浓缩。残余物悬浮于饱和的碳酸氢盐和乙酸乙酯。收集有机层，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并且浓缩为固体。产物通过硅胶色谱法纯化，使用40％EtOAc/Hex-40％EtOAc/Hex/2％MeOH(560mg，41％).
步骤F：(Z)-5-(2-(嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基氨基)异二氢氮 杂茚-1-酮O-苄基肟：根据实施例53的方法制备并且通过柱色谱法纯化，使用2％MeOH/DCM(18mg，31％)。
步骤G：(Z)-5-(2-(嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基氨基)异二氢氮 杂茚-1-酮肟：将(Z)-5-(2-(嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基氨基)异二氢氮杂茚-1-酮O-1-甲基苯基肟(0.068g，0.152mmol)悬浮于10mL甲醇。加入HCl(0.0417mL，0.167mmol)并使固体进入溶液。将反应用氩气脱气，并且加入Pd(OH)2/C(0.00213g，0.0152mmol)。将溶液用氢气吹扫并且搅拌直到起始原料消耗掉。将反应过滤通过硅藻土并将滤液浓缩为黄色膜状物。产物通过柱色谱法纯化，使用2-8％MeOH/二氯甲烷(12mg，22％)。MS(APCI)，m/z＝359.2。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ9.08(1H，s)，9.02(1H，bs)，8.96(1H，s)，8.95(1H，s)，8.92(1H，s)，8.35(1H，d，J＝5.4Hz)，7.45-7.41(2H，m)，7.26(1H，d，J＝5.4Hz)，7.16(1H，s)，7.11-7.09(1H，m)，6.74(1H，bs)，4.36(2H，s)。MS(APCI)m/z＝359.2(M+H).
实施例170
(Z)-3-(1-(羟基亚胺基)异二氢氮杂茚-5-基氨基)-N- 异丙基呋喃并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure A20068004103701921
步骤A：(Z)-3-(1-(苄基氧基亚胺基)异二氢氮杂茚-5-基氨基)-N-异丙 基呋喃并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺：使用碳酸铯作为碱，根据实施例53制备，随后如实施例43所述进行酰胺键形成。
步骤B：(Z)-3-(1-(羟基亚胺基)异二氢氮杂茚-5-基氨基)-N-异丙基呋 喃并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺：将步骤A的产物溶解于10mL甲醇。加入盐酸(0.0428mL，0.171mmol，4M)并将溶液用氩气脱气。加入Pd(OH)2/C(0.00240g，0.0171mmol)并将溶液用氢气吹扫并且搅拌直到反应完成。将反应混合物过滤通过硅藻土并将滤液浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，使用2-8％MeOH/二氯甲烷+0.1％NH4OH。分离期望的物质，为黄色固体(43mg，68％)。1H NMR(400mHz，MeOH-D4)δ8.90(1H，s)，8.30(1H，d，J＝5.4Hz)，7.57(1H，d，J＝7.8Hz)，7.35(1H，d，J＝5.4Hz)，7.1(1H，bs)，7.07(1H，m)，4.47(2H，s)，4.26-4.22(1H，m，J＝6.3Hz)，1.27(6H，d，J＝6.3Hz)。MS(APCI)m/z＝366.2(M+1)。
实施例171
(Z)-3-(1-(羟基亚胺基)异二氢氮杂茚-5-基氨基) -N-(吡啶-3-基甲基)呋喃并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure A20068004103701931
根据实施例170的方法制备。1H NMR(400mHz，MeOH-D4)δ8.90(1H，s)，8.59(1H，m)，8.43(1H，m)，8.30 1H，d，J＝5.4Hz)，7.88(1H，m)，7.57(1H，d，J＝8.6Hz)，7.43-7.39(1H，m)，7.35(1H，d，J＝5.4Hz)，7.12(1H，bs)，7.10-7.04(1H，m)，4.64(2H，s)，4.47(2H，s).
实施例172
呋喃并[2，3-c]吡啶-3(2H)-酮盐酸盐
将3-羟基呋喃并[2，3-c]吡啶-2-甲酸乙酯的溶液在10％盐酸中加热回流20小时。减压除去挥发物，得到产物。MS(APCI pos)M+1＝136.1。
实施例173
2-溴-N-(4-氯苯基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-胺：
Figure A20068004103701932
步骤A：N-(4-氯苯基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-胺：根据实施例54的方法，以78％收率从呋喃并[2，3-c]吡啶-3(2H)-酮盐酸盐和4-氯苯胺制备。MS(APCI-pos)M+1＝245.3。
步骤B：2-溴-N-(4-氯苯基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-胺：将N-(4-氯苯基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-胺(180mg，0.74mmol)溶解于DMF(4mL)并且通过注射器加入溴(1.2当量)。将反应搅拌20小时，用NaHCO3水溶液和硫代硫酸钠水溶液稀释，并用乙酸乙酯萃取。硅胶色谱法(50％ EtOAc/己烷)得到产物，为灰白色固体(63mg)。MS(APCI-pos)M+1＝323.4/325.3。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.84(s，1H)，8.39-8.37(m，1H)，7.23-7.19(m，3H)，6.70-6.68(m，2H)，5.33(bs，1H)。
实施例174
6-(呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基氨基)萘-1-酚
Figure A20068004103701941
步骤A：N-(5-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)萘-2-基)呋喃并[2，3-c]吡 啶-3-胺：根据实施例54的方法以84％收率从呋喃并[2，3-c]吡啶-3(2H)-酮盐酸盐和5-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)萘-2-胺制备。MS(APCI-pos)M+1＝391.3。
步骤B：6-(呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基氨基)萘-1-酚：根据实施例52的方法以42％收率从步骤A的产物制备。MS(APCI-pos)M+1＝277.3。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ9.91-9.90(m，1H)，8.94(br s，1H)，8.51-8.47(m，2H)，8.45-8.42(m，1H)，8.03-8.00(m，1H)，7.90-7.88(m，1H)，7.30-7.26(m，1H)，7.24-7.16(m，3H)，6.64-6.62(m，1H)。
实施例175
6-(呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基(2-羟基乙基)氨基)萘-1-酚
Figure A20068004103701942
步骤A：5-甲氧基萘-2-胺：将氢化钠(12当量)在DMF(50mL)中打浆并将反应冷却到0℃。小心地加入6-氨基萘-1-酚(5.3g，1.0当量)，产生稠密的沉淀。在30分钟之后，加入硫酸二甲酯(1.0当量)并使反应在8小时内缓慢回温到环境温度。反应用水稀释并用EtOAc萃取。将粗的萃取物干燥(MgSO4)，浓缩，并且通过硅胶色谱法纯化(用100％CH2Cl2洗脱)，得到产物，为固体(4.7g，81％)。
步骤B：N-(5-甲氧基萘-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-胺：根据实施例54的方法以88％收率从步骤A的产物制备。MS(APCI-pos)M+1＝291.2.
步骤C：2-(呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基(5-甲氧基萘-2-基)氨基)乙醇：将N-(5-甲氧基萘-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-胺(188mg，0.65mmol)溶解于THF(5.0mL)并且冷却到-78℃。通过注射器滴加n-BuLi(2.2当量)并将黑色溶液搅拌45分钟，然后一次性加入环氧乙烷的新冷凝的冷冻等份(1.3当量)。使溶液在8小时内回温到环境温度然后用NH4Cl水溶液猝灭并且用EtOAc稀释。分液，将有机物干燥(MgSO4)，并且通过硅胶柱色谱法纯化(1％MeOH/CH2Cl2)，得到产物，为泡沫状物(105mg，49％)。MS(APCI-pos)M+1＝335.2。
步骤D：6-(呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基(2-羟基乙基)氨基)萘-1-酚：将2-(呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基(5-甲氧基萘-2-基)氨基)乙醇(105mg，0.314mmol)溶解于CH2Cl2(4.0mL)并且在冰浴中冷却。加入三溴硼烷(1.0M，在CH2Cl2中，3.2当量)并使反应在3小时内缓慢回温到环境温度。冷却到0℃并且通过小心地加入甲醇猝灭。将混合物减压浓缩，并将残余物溶解于CH2Cl2。加入水和三乙胺，分液，用硫酸钠干燥并且通过硅胶色谱法纯化(2％甲醇/CH2Cl2)，得到产物，为灰白色泡沫状物(73mg，73％)。MS(APCI-pos)M+1＝321.2。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ9.94(s，1H)，8.97(s，1H)，8.36(s，1H)，8.24-8.23(m，1H)，7.97-7.95(m，1H)，7.18-7.02(m，5H)，6.65-6.63(m，1H)，4.90-4.87(m，1H)，3.90-3.87(m，2H)，3.70-3.66(m，2H)。
实施例176
5-(呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基氨基)-2，3-二氢-1H-茚-1-酮肟
Figure A20068004103701961
将呋喃并[2，3-c]吡啶-3(2H)-酮盐酸盐(228mg，1.0当量)和5-氨基-2，3-二氢-1H-茚-1-酮O-叔丁基二甲基甲硅烷基肟(1.1当量)溶解于MeOH(10mL)并且加热到60℃，20小时。将反应冷却，加入三乙胺，将混合物浓缩并将残余物通过硅胶色谱法纯化(用4％MeOH/CHCl3洗脱)，得到产物，为固体。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ10.47-10.45(m，1H)，8.94-8.92(m，1H)，8.55-8.17(m，3H)，7.89-7.77(m，1H)，7.44-7.41(m，1H)，6.96-6.88(m，2H)，2.97-2.66(m，4H)。
实施例177
N-(2-甲氧基苯基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-胺
Figure A20068004103701962
根据实施例54的方法制备。MS(ESI+)m/z 241.2。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.87(s，1H)，8.41(d，1H，J＝5.2Hz)，7.81(s，1H)，7.46(d，1H，J＝6.3Hz)，6.92-6.84(m，4H)，6.03-5.97(m，1H)，3.96(s，3H)。
实施例178
5-氯-2-(呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基氨基)苯酚：
Figure A20068004103701963
根据实施例54所述的方法制备，换用2-氨基-5-氯苯酚。MS(ESI+)m/z 261.2。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.87-8.74(brd s，1H)，8.42-8.30(brd s，1H)，7.81(s，1H)，7.54-7.49(m，1H)，6.86(s，1H)，6.77-6.74(m，2H)。
实施例179
3-(4-(4-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基氨基)噻吩并[2，3-c]吡啶-2-甲酰肼
Figure A20068004103701971
步骤A：3-(4-丙酰基苯基氨基)噻吩并[2，3-c]吡啶-2-甲酸乙酯：根据实施例2的方法制备，使用3-氨基噻吩并[2，3-c]吡啶-2-甲酸乙酯和1-(4-溴苯基)丙烷-1-酮(38％收率)。
步骤B：(E)-3-(4-(3-(二甲氨基)-2-甲基丙烯酰基)苯基氨基)噻吩并 [2，3-c]吡啶-2-甲酸乙酯：将3-(4-丙酰基苯基氨基)噻吩并[2，3-c]吡啶-2-甲酸乙酯(0.3005g，0.8479mmol)溶解于THF(4mL)并且用叔丁氧基双(二甲氨基)甲烷(0.3502mL，1.696mmol)处理。将溶液加热至回流3小时。反应混合物冷却到环境温度并且用另外的叔丁氧基双(二甲氨基)甲烷(0.08754mL，0.4239mmol)处理，然后再加热至回流3小时。将反应冷却并且真空浓缩，并将产物不经表征用于下一步。
步骤C：3-(4-(4-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基氨基)噻吩并[2，3-c]吡啶-2- 甲酰肼：将(E)-3-(4-(3-(二甲氨基)-2-甲基丙烯酰基)苯基氨基)噻吩并[2，3-c]吡啶-2-甲酸乙酯(0.347g，0.8474mmol)溶解于乙醇(95％，5mL)并且用肼(0.1330mL，4.237mmol)处理。将溶液加热至回流18小时。将残余物悬浮于二氯甲烷(5mL)并通过过滤收集固体，用二氯甲烷洗涤并且空气干燥，得到产物，为固体(82％)。MS(ESI+)m/z 365.2。1HNMR(CDCl3/CD3OD，400MHz)δ9.11-9.07(m，1H)，8.31-8.24(brd s，1H)，7.55-7.49(m，2H)，7.41(s，1H)，7.36-7.31(m，1H)，7.12-7.03(m，2H)，2.24(s，3H)。
实施例180
N-(2-(二甲氨基)乙基)-3-(4-(4-甲基-1H-吡唑-5-基) 苯基氨基)噻吩并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure A20068004103701981
步骤A：3-(4-(4-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基氨基)噻吩并[2，3-c]吡啶-2- 羰基叠氮：将预冷却的亚硝酸钠溶液(0.0386g，0.560mmol，溶解于水(0.386mL)中)滴加到冷却(0℃)的3-(4-(4-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基氨基)噻吩并[2，3-c]吡啶-2-甲酰肼(实施例179；0.204g，0.560mmol)溶解于乙酸(1.2mL)的溶液中。使得到的溶液回温到环境温度并且搅拌1小时。反应混合物用乙酸乙酯和水稀释。将混合物分离并将有机层用水和饱和的NaCl洗涤，用硫酸钠干燥并且真空浓缩为泡沫状物(204mg，97％)。
步骤B：N-(2-(二甲氨基)乙基)-3-(4-(4-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基氨基) 噻吩并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺：将3-(4-(4-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基氨基)噻吩并[2，3-c]吡啶-2-羰基叠氮(0.0572g，0.1524mmol)在二氯甲烷(1mL)中打浆并且用N1，N1-二甲基乙烷-1，2-二胺(0.06691mL，0.6095mmol)处理。反应立即变为均匀的，将其在环境温度搅拌3小时。将反应混合物直接加载到SiO2(Biotage 12M)并用4％MeOH/1％NH4OH/二氯甲烷洗脱。使MeOH缓慢增加到7％。回收期望的产物，为固体(54.6mg，85％)。MS(ESI+)m/z 421.1。1H NMR(CDCl3，400MHz)：9.09(s，1H)，8.84(s，1H)，8.36(d，1H，J＝5.9Hz)，7.52-7.46(m，1H)，7.44(s，1H)，7.04-6.98(m，3H)，3.51(m，2H)，2.53(t，2H)，2.28(s，6H)，2.23(s，3H)。
实施例181
N-异丙基-3-(4-(4-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基氨基) 噻吩并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure A20068004103701991
如实施例180步骤B所述使用异丙基胺制备，(76％)。MS(ESI+)m/z392.1。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.10(s，1H)，8.87(brd s，1H)，8.38(d，1H，J＝5.5Hz)，7.54-7.48(m，2H)，7.44(s，1H)，7.34(d，1H，J＝5.8Hz)，7.05-7.00(m，2H)，5.97-5.90(m，1H)，4.26(m，1H)，2.24(s，3H)，1.27(d，6H)。
实施例182
3-(4-(4-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基氨基)-N-(吡啶-3-基甲基) 噻吩并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure A20068004103701992
如实施例180，步骤B所述制备，使用吡啶-3-基甲胺(90％)。MS(ESI+)m/z 441.1。1H NMR(CDCl3，400MHz δ：9.09(s，1H)，8.62(brd s，1H)，8.55-8.49(m，2H)，8.37(d，1H，J＝5.7Hz)，7.70-7.65(m，1H)，7.52-7.47(m，1H)，7.44(s，1H)，7.36-7.32(m，1H)，7.29-7.24(m，1H)，7.02-6.97(m，2H)，6.94-6.89(m，1H)，4.63(d，2H，J＝5.8Hz)，2.23(s，3H)。
实施例183
N-(2-(二甲氨基)乙基)-3-(1-(羟基亚胺基) -2，3-二氢-1H-茚-5-基氨基)噻吩并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure A20068004103702001
根据实施例16的方法制备。分离标题化合物，为肟异构体的混合物，为固体(89％)。MS(ESI+)m/z 410.0。1H NMR(CDCl3，400MHz)：9.06(s，1H)，8.66-8.64(brd s，2H)，8.35(d，1H，J＝5.8Hz)，7.41(d，1H，J＝8.3Hz)，7.40-7.36(m，1H)，6.83-6.81(m，1H)，6.81-6.76(m，1H)，6.73-6.69(m，1H)，3.55-3.48(m，4H)，2.56-2.50(m，4H)，2.29(s，6H)。
实施例184
3-(1-(羟基亚胺基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基氨基) -N-异丙基噻吩并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure A20068004103702002
根据实施例16的方法使用异丙基胺制备，为肟异构体的混合物(76％)。MS(ESI+)m/z 381.2。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.11(s，1H)，8.74(brd s，1H)，8.40(d，1H，J＝6.3Hz)，7.55(d，1H，J＝8.2Hz)，7.32(d，1H，J＝5.6Hz)，6.85-6.80(m，2H)，6.01-5.96(m，1H)，4.25(m，1H)，2.97(m，4H)，1.26(d，6H)。
实施例185
3-(1-(羟基亚胺基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基氨基)-N- (吡啶-3-基甲基)噻吩并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure A20068004103702011
根据实施例16，使用3-(氨基甲基)吡啶制备，为肟异构体的混合物(52％)。MS(ESI+)m/z 430.1。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.11(s，1H)，8.66-8.59(m，2H)，8.59-8.54(m，1H)，8.39(d，1H，J＝5.4Hz)，7.70-7.65(m，1H)，7.54(d，1H，J＝8.0Hz)，7.31(d，1H，J＝6.7Hz)，6.88-6.80(m，2H)，4.65(d，2H)，2.97(s，4H)。
实施例186
3-(4-氯苯基氨基)噻吩并[2，3-c]吡啶-2-甲酸乙酯，三氟磺酸盐
Figure A20068004103702012
根据实施例2的方法制备，使用3-氨基噻吩并[2，3-c]吡啶-2-甲酸乙酯和1-溴-4-氯苯。粗产物通过反相HPLC纯化(17％)。MS(ESI+)m/z333.2。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.09(s，1H)，8.69(brd s，1H)，8.32(d，1H，J＝5.3Hz)，7.30-7.26(m，2H)，7.16-7.12(m，1H)，7.02-6.97(m，2H)，4.41(q，2H)，1.43(t，3H)。
实施例187
3-(4-氯苯基氨基)噻吩并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure A20068004103702021
将3-(4-氯苯基氨基)噻吩并[2，3-c]吡啶-2-甲酸乙酯(0.0299g，0.0696mmol)溶解于甲醇(2mL)，用含胺的MeOH(0.00994mL，0.0696mmol，7N)处理，然后使混合物回温到70℃，8小时。在冷却到环境温度之后，反应混合物形成黄色沉淀物。通过过滤回收固体，用MeOH洗涤然后空气干燥。回收期望的产物，为黄色固体(14.2mg，67％)。MS(ESI+)m/z 304.21H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.30(s，1H)，8.72(s，1H)，8.43(d，1H，J＝5.5Hz)，7.97-7.75(brd s，2H)，7.35(d，1H，J＝5.4Hz)，7.26-7.21(m，2H)，6.81-6.76(m，2H)。
通过本文中所述的方法还制备了表5中的化合物。
表5
Figure A20068004103702022
Figure A20068004103702031
Figure A20068004103702041
Figure A20068004103702051
Figure A20068004103702061
Figure A20068004103702071
Figure A20068004103702091
Figure A20068004103702111
Figure A20068004103702121
Figure A20068004103702131
Figure A20068004103702141
实施例A
B-Raf IC 50 测定规程
人重组B-Raf蛋白的活性可以如下试验测定：根据美国公开No.2004/127496和PCT公开No.WO 03/022840，将放射性标记的磷酸根结合到重组MAP激酶(MEK，一种已知的B-Raf的生理学底物)中，通过从感染人B-Raf重组杆状病毒表达载体的sf9昆虫细胞纯化得到催化活性的人重组B-Raf蛋白。为了确保所有的底物磷酸化都是由B-Raf活性引起的，使用MEK的无催化活性形式。这种蛋白从作为具有谷胱甘肽-S-转移酶的融合蛋白(GST-kdMEK)的细菌细胞表达突变无活性MEK纯化。
通过测量放射性标记的磷酸根从[γ-33P]ATP到FSBA-修饰的野生型MEK的结合而评价V600E全长B-Raf的活性/抑制。30-μL的测定混合物包含25mM Na Pipes，pH 7.2、100mM KCl、10mM MgCl2、5mM β-磷酸甘油、100μM钒酸钠、4μM ATP、500 nCi [γ-33P]ATP、1μMFSBA-MEK和20nM V600E全长B-Raf。孵育是在Costar 3365板(Corning)中在22℃进行的。在测定之前，将B-Raf和FSBA-MEK一起在测定缓冲剂中以1.5x(分别为20μL的30nM和1.5μM)预孵育15分钟，并且通过加入10μL的12μM ATP引发测定。在60分钟的孵育之后，通过加入200μL的25％TCA猝灭测定混合物，将板在旋转振荡器上混合10分钟，并且使用Tomtec Mach III Harvester将产物捕获在Perkin-ElmerGF/B过滤板上。在将板的底部封闭之后，向每个孔加入32μL的Bio-Safe II(Research Products International)闪烁鸡尾酒并且将板顶部封闭和在Topcount NXT(Packard)中计数。
实施例B
体外B-Raf测定法
本发明的化合物作为B-Raf抑制剂的活性可以根据美国公开No.2004/127496和WO 03/022840，通过如下的体外的荧光各向异性激酶结合测定法测定。
在如下条件下将激酶、荧光配体和不同浓度的试验化合物一起培养达到热力平衡：该条件使得没有试验化合物存在时荧光配体显著地(＞50％)被酶结合和在充分浓度(＞10x Ki)的有效抑制剂的存在下未结合的荧光配体的各向异性与结合的值具有可测定程度的不同。
激酶的浓度优选大于或等于1x Kf。需要的荧光配体的浓度取决于使用的仪器、和荧光和物理化学性质。使用的浓度必须低于激酶的浓度，优选低于激酶浓度的一半。
典型的规程是：
-所有的化合物溶解于对比缓冲液中，50mM HEPES、药物7.5，1mM CHAPS，10mM MgCl2。
-B-Raf酶浓度：1nM
-荧光配体浓度：0.5nM
-试验化合物浓度：0.5nM-100μM
-将各组分以10μL最终容积在LJL HE 384B型黑色微量滴定板中培养，直到达到平衡(约3到30小时)
-通过LJL Acquest读取荧光各向异性。
Ki＝抑制剂结合的解离常数，和Kf＝荧光配体结合的解离常数。荧光配体可为罗丹明型或荧光素型染料。
B-Raf催化活性的替代测定条件利用3μg的GST-kdMEK、10μMATP和2μCi 33P-ATP、50mM MOPS、0.1mM EDTA、0.1M蔗糖、10mMMgCl2加0.1％二甲亚砜(在适当时包含化合物)，总反应容积为30μL。将反应在25℃培养90分钟，并且通过加入EDTA到最后浓度50μM终止反应。将10μL的反应点在P30磷酸纤维素纸上并且空气干燥。在冰冷的10％三氯乙酸、0.5％磷酸中洗涤四次之后，将纸空气干燥，然后加入液体闪烁体并且在闪烁计数器中测量放射性。
本发明化合物的活性还可以通过WO 99/10325；McDonald，O.B.等人，(1999)Anal.Biochem.268：318-329，和AACR meeting New Orleans1998 Poster 3793中所述的测定法测定。
实施例C
体外测定神经保护作用
根据美国公开No.2004/127496；美国公开No.2004/082014；和WO03/022840，本发明化合物的神经保护性质可通过以下体外测定法在RatHippocampal Slice Cultures中测定。
器官型培养提供处于游离的神经元细胞培养物与氧和葡萄糖剥夺(OGD)的体内模型之间的中间状态。在培养的海马切片中保持了大部分的神经胶质-神经元相互作用和神经元回路，如此便于在类似体内情况的模型中进行不同细胞型的死亡模式的研究。这些培养物能够进行延迟的细胞破坏和死亡在损伤之后24小时或更长时间的研究，并且允许在培养条件下评价长期改变的后果。已经有许多实验室报告了在海马的器官型培养中响应OGD的延迟的神经元破坏(Vornov等人，Stroke，(1994)25：57465；Newell等人，(1995)Brain Res.676：38-44)。已经有几个类别的化合物在这种模型中表现出保护作用，包括EAA拮抗剂(Strasser等人，Brain Res.，(1995)687：167-174)、Na通道阻断剂(Tasker等人，J.Neurosci.，(1992)12：98-4308)和Ca通道阻断剂(Pringle等人，(1996)Stroke 7：2124-2130)。
器官型海马切片培养物使用Stoppini等人，(1995)J.Neurosci.Methods 37：173-182的方法制备。简而言之，将从出生后7-8天的SpragueDawley大鼠的海马制备的400微米部分在半多孔膜上培养9-12天。然后通过在厌氧培养室中在不含血清和葡萄糖的介质中孵育45分钟诱导OGD。然后使培养物回到空气/CO2孵育箱中23小时，然后分析。将碘化丙啶(PI)用作细胞死亡的指示剂。PI对神经元无毒，并且已经被用于确定细胞生活力的许多研究。在被破坏的神经元中，PI进入和结合于核酸。在540nm激发时，结合的PI表现出增加的在635nm的发射。取得一个PI荧光图像和一个白光图像，并且分析细胞死亡的比例。从白光图像确定区域CA1的面积并且叠加在PI图像上。将PI信号定值并且将PI破坏的面积表示为CA1面积的百分比。PI荧光和组织学证实的细胞死亡之间的相关性已经由使用甲苯基坚牢紫的Nissl-染色证实(Newell等人，(1995)J.Neurosci.15：7702-7711)。
实施例D
分光光度法的ERK抑制测定法
本发明化合物的ERK抑制性质还可以通过以下分光光度法的偶联-酶测定法测定(Fox等人，(1998)Protein Sci 7：2249)。在这种测定法中，将固定浓度的激活的ERK2(10nM)用含不同浓度的化合物的DMSO(2.5％)在30℃在0.1M HEPES缓冲液(pH 7.5)中培养10分钟，所述缓冲液包含10mM MgCl2、2.5mM磷酸烯醇丙酮酸、200μM NADH、150μg/mL丙酮酸激酶、50μg/mL乳酸脱氢酶、和200μM erktide肽。通过加入65μM ATP引发反应。检测在340nm的吸光率的降低速率，其表示存在于测定中的未被抑制的酶的程度。从作为抑制剂浓度的函数的速率数据求IC50。
实施例E
细胞的ERK 1/2磷酸化测定法
通过以下体外细胞增殖测定法测定基础的ERK1/2磷酸化的抑制，其包括将细胞用式I-II的化合物培养1小时并且定量固定细胞的荧光pERK信号并且相对于总的ERK信号归一化。
材料和方法：Malme-3M细胞得自ATCC并且在补充有10％胎牛血清的RPMI-1640中生长。细胞在96孔板中以15,000细胞/孔铺板，并且允许附着1-2小时。然后以1％DMSO的最终浓度加入稀释的化合物。在1小时之后，将细胞用PBS洗涤并且在含3.7％甲醛的PBS中固定15分钟。随后在PBS/0.2％Triton X-100中洗涤并且在100％MeOH中透化15分钟。使细胞在Odyssey封闭缓冲液(LI-COR Biosciences)中封闭至少1小时。向细胞加入磷酸化ERK的抗体(Cell Signaling#9106，单克隆的)和总ERK的抗体(Santa Cruz Biotechnology#sc-94，多克隆的)并且培养至少1小时。在用PBS/0.2％TritonX-100洗涤之后，将细胞与荧光标记的二次抗体(山羊抗兔IgG-IRDye800，Rockland和山羊抗小鼠IgG-AlexaFluor 680，Molecular Probes)培养另外的1小时。然后将细胞洗涤并且使用Odyssey Infrared Imaging System(LI-COR Biosciences)在两个波长分析荧光。将磷酸化ERK的信号相对于总ERK的信号归一化。
实施例F
细胞存活力测定法
在与本发明化合物孵育3天之后，使用得自Promega的MTS/PMS比色测定法定量活细胞。
材料和方法：将Malme-3M细胞在96孔板中以20,000细胞/孔的密度铺板。允许细胞附着1-2小时。然后以0.5％DMSO的最终浓度向细胞加入稀释的化合物。在3天之后，使用MTS测定法(Promega，CellTiter96Aqueous Non-radioactive Cell Proliferation Assay)测定活细胞数。简而言之，向细胞加入MTS试剂并且培养1小时。然后使用微板读取器读取在490nm的吸光度。减去只有介质的孔的背景底数。
虽然已经结合列举的实施方案描述本发明，但应该理解，无意将本发明限制于那些实施方案。相反地，本发明意在涵盖所有可能包括在权利要求限定的本发明范围内的备选方案、变型、和等价内容。因此，前述的说明被认为对于本发明的原则只是说明性的。
在用于本说明书和以下权利要求中时，词语“包括”、“包含”意在说明所述特征、整数、组分、或步骤的存在，但是它们不排除一种或多种其它特征、整数、组分、或步骤或其组的存在或加入。

Claims (40)

1.选自式I的化合物：
Figure A20068004103700021
及其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂合物、代谢物和可药用盐，其中：
X选自NR3、O、C(＝O)、和S；
Y为O或S；
Z1、Z2、和Z3独立地选自CR5和N，并且Z1、Z2、和Z3中的一个或两个为N；
R1、R2和R5独立地选自H、F、Cl、Br、I、-C(＝Y1)R、-C(＝Y1)OR、-C(＝Y1)NR2、-NR2、-N+R3、-N(R)C(＝Y1)R、-N(R)C(＝Y1)OR、-N(R)C(＝Y1)NR2、-NR-烷基芳基、-NRSO2NRR、-OR、-OC(＝Y1)R、-OC(＝Y1)OR、-OC(＝Y1)NR2、-OS(O)2(OR)、-OP(＝Y1)(OR)2、-OP(OR)2、-P(＝Y1)(OR)2、-P(＝Y1)(OR)NR2、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)2NRR、-S(O)(OR)、-S(O)2(OR)、-SC(＝Y1)R、-SC(＝Y1)OR、-SC(＝Y1)NR2、C1-C8烷基卤、C1-C8烷基磺酸酯、C1-C8烷基氨基、C1-C8烷基羟基、C1-C8烷基硫代羟基、5-7元环内酰胺、5-7元环内酯、5-7元环磺内酰胺、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C6-C20芳基、C3-C12碳环、和C1-C20杂环基；
R3选自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C6-C20芳基、C3-C12碳环、C1-C20杂环基、和保护基；
R4选自苯基、
Figure A20068004103700031
其中波浪线表示连接于X；
Z4、Z5、Z6、Z7、和Z8独立地选自CR5和N；
A为(i)具有一个或两个独立地选自O、N、和S的杂原子的任选地被取代的5或6元稠合杂环、(ii)任选地被取代的5或6元稠合碳环、或(iii)任选地被取代的稠合的苯环；
每个R独立地为H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C6-C20芳基、C1-C20杂环基、或保护基；
Y1独立地选自O、S、NR、N+(O)(R)、N(OR)、N+(O)(OR)、和N-NRR；和
每个烷基、烯基、炔基、芳基、苯基、碳环基、和杂环基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：F、Cl、Br、I、CN、CF3、OR、SR、R、＝O、＝S、＝NR、＝N+(O)(R)、＝N(OR)、＝N+(O)(OR)、＝N-NR2、-C(＝Y1)R、-C(＝Y1)OR、-C(＝Y1)NR2、-NR2、-N+R3、-N(R)C(＝Y1)R、-N(R)C(＝Y1)OR、-N(R)C(＝Y1)NR2、-SR、-OC(＝Y1)R、-OC(＝Y1)OR、-OC(＝Y1)NR2、-OS(O)2(OR)、-OP(＝Y1)(OR)2、-OP(OR)2、-P(＝Y1)(OR)2、-P(＝Y1)(OR)NR2、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)2NR、-S(O)(OR)、-S(O)2(OR)、-SC(＝Y1)R、-SC(＝Y1)OR、和-SC(＝Y1)NR2。
2.权利要求1的化合物，其中R4选自以下结构：
Figure A20068004103700032
3.权利要求1的化合物，具有以下结构：
Figure A20068004103700041
其中：
Y为S或O；
R1为H、I、Br、CH＝CH2、C(＝O)ORa、C(＝O)Rb、CH(OH)Ar、(C1-C6烷基)OH、C(＝NNH2)(C1-C3烷基)-O(C1-C3烷基)、C(＝O)NRcRd、NHRe、NHC(＝O)(C1-C6烷基)、Ar、hetAr、或饱和的或部分不饱和的杂环基；
R3为H、C1-C6烷基、或CH2CH2OH；
R4为
Figure A20068004103700042
Z7为N或CR5；
R5为H或OH；
A为：
(i)具有一个或两个环氮原子并且任选地被一到三个独立地选自C1-C3烷基、OH、OCH3、NH2、F、Cl、Br、I、氧代、和＝NORf的基团取代的稠合的6元杂芳环；
(ii)具有一个环氮原子并且任选地具有选自N和O的第二个环杂原子的稠合的5元杂芳环，其中所述环任选地被一个或两个独立地选自NH2、ORf、F、Cl、Br、I、C1-C3烷基、氧代和＝NORf的基团取代；
(iii)具有一个或两个独立地选自N和O的环杂原子并且任选地被一个或两个独立地选自C1-C6烷基、氧代、和＝NORf的基团取代的稠合的5-6元饱和或部分不饱和的杂环；
(iv)任选地被氧代、NH2、和＝NORf取代的稠合的5-6元碳环；或
(v)任选地被一到三个独立地选自F、Cl、Br、I、ORf、和NH2的基团取代的稠合的苯环；
Ar为任选地被一到三个独立地选自OCH3、CN、C(＝O)NRfRg、CF3、F、Cl、Br、I、NRfRg、C(＝O)ORf、和C1-C6烷基的基团取代的苯基；
hetAr为具有一个环氮原子并且任选地具有一个或两个独立地选自N、O和S的另外的环杂原子的5-6元杂芳基，其中所述杂芳基任选地被一到三个独立地选自以下的基团取代：(i)C1-C6烷基；(ii)(C1-C6烷基)OH；(iii)NRfRg；(iv)(CH2)0-1-杂环或C(＝O)杂环，其中所述杂环为具有1或2个独立地选自N和O的环原子并且任选地被C1-C6烷基取代的6元环；(v)C(＝O)ORf；(vi)(C1-C6烷基)NRfRg；(vii)C(＝O)NH(C1-C6烷基)NRfRg；(viii)O-(C1-C6)NRfRg；(ix)SMe和(x)CF3；
Ra为H、C1-C6烷基、或(C1-C6烷基)-NRfRg；
Rb为H、Ar、C1-C6烷基、(C1-C6烷基)-O(C1-C6烷基)、或具有1-2个独立地选自N和O的环杂原子的6元杂环；
Rc为H或(C1-C6烷基)；
Rd为H、C1-C6烷基、(C1-C6烷基)NRfRg、NH2、Ar、(CH2)0-2-hetAr、(C1-C6烷基)-ORf、(C1-C6烷基)-SO2CH3、(C1-C6烷基)CH(OH)(C1-C6烷基)、(C1-C6烷基)CH(OH)(C1-C6烷基)OH、(C1-C6烷基)C(＝O)NRfRg、或(CH2)0-2-杂环，其中所述杂环为具有1-2个独立地选自N和O的环原子并且任选地被C1-C6烷基取代的5-6元环，
或者Rc和Rd与它们连接的氮原子一起形成具有一个环氮原子并且任选地具有选自N和O的第二个环杂原子的5-6元杂环，所述环任选地被一到三个独立地选自C1-C6烷基的基团取代；
Re为H、C1-C6烷基、(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)、或(C1-C6烷基)NRfRg；和
Rf和Rg独立地为H或C1-C6烷基，或Rg为CH2Ph。
4.权利要求1、2、或3的化合物，其中R3为H。
5.权利要求1-4中任一项的化合物，其中Z7为CR5。
6.权利要求1-5中任一项的化合物，其中R4选自以下结构：
Figure A20068004103700051
Figure A20068004103700061
7.权利要求1-5中任一项的化合物，其中R4选自以下结构：
Figure A20068004103700062
8.权利要求2-5中任一项的化合物，其中A为被氧代或＝NORf取代的稠合的5-6元饱和或部分不饱和的杂环。
9.权利要求1-5中任一项的化合物，其中R4选自以下结构：
Figure A20068004103700063
10.权利要求2-5中任一项的化合物，其中A为被氧代或＝NORf取代的稠合的5元碳环。
11.权利要求1-5中任一项的化合物，其中R4选自以下结构：
Figure A20068004103700064
12.权利要求1-5中任一项的化合物，其中R4选自以下结构：
13.权利要求3-12中任一项的化合物，其中R1为C(＝O)ORa。
14.权利要求13的化合物，其中R1为CO2H、CO2CH3、CO2CH2CH3、CO2CH2CH2CH3、CO2CH(CH3)2或CO2CH2CH2N(CH3)2。
15.权利要求3-12中任一项的化合物，其中R1为C(＝O)Rb。
16.权利要求15的化合物，其中R1为C(＝O)(4-甲氧基苯基)、C(＝O)(四氢-2H-吡喃-4-基)C(＝O)CH2CH2CH3、C(＝O)CH(CH3)2、或C(＝O)CH2CH2CH2OCH3。
17.权利要求3-12中任一项的化合物，其中R1为CH(OH)Rb。
18.权利要求17的化合物，其中R1为CH(OH)(4-甲氧基苯基)。
19.权利要求3-12中任一项的化合物，其中R1为(C1-C6烷基)OH。
20.权利要求19的化合物，其中R1为CH2OH或CH2CH2OH。
21.权利要求3-12中任一项的化合物，其中R1为C(＝O)NRcRd。
22.权利要求21的化合物，其中Rd为(C1-C6烷基)NH2、(C1-C6烷基)NH(C1-C6烷基)、(C1-C6烷基)N(C1-C6烷基)2、(C1-C6烷基)-杂环基、(C1-C6烷基)SO2CH3、或(C1-C6烷基)C(＝O)NRfRg，和A不是被氧代或＝NORf取代的环烷基或杂环。
23.权利要求21的化合物，其中R1选自以下结构：
Figure A20068004103700072
Figure A20068004103700081
Figure A20068004103700091
24.权利要求3-12中任一项的化合物，其中R1为NHRe。
25.权利要求24的化合物，其中R1为NHCH2CH3、NHCH2CH2CH3、NHCH2CH2OCH3、NHCH2CH2CH2N(CH2CH3)2、或NH(4-甲氧基苯基)。
26.权利要求3-12中任一项的化合物，其中R1为NHC(＝O)(C1-C6烷基)。
27.权利要求26的化合物，其中R1为NHC(＝O)CH2CH3。
28.权利要求3-12中任一项的化合物，其中R1为Ar。
29.权利要求28的化合物，其中R1选自：苯基、4-甲氧基苯基、4-氰基苯基、4-甲基苯基、4-三氟甲基苯基、2-三氟甲基苯基、4-氨基甲酰基苯基、和4-乙酰氧基苯基。
30.权利要求3-12中任一项的化合物，其中R1为hetAr。
31.权利要求30的化合物，其中R1选自以下结构：
Figure A20068004103700101
32.权利要求1的化合物，选自：
(E)-3-(1-(羟基亚胺基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基氨基)噻吩并[2，3-c]吡啶-2-甲酸乙酯；
(Z)-3-(1-(羟基亚胺基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基氨基)噻吩并[2，3-c]吡啶-2-甲酸乙酯；
5-(2-苯基噻吩并[2，3-c]吡啶-3-基氨基)-2，3-二氢茚-1-酮肟；
3-(1-(羟基亚胺基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基氨基)-N-甲基噻吩并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺；
E-(3-(1-(羟基亚胺基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基氨基)噻吩并[2，3-c]吡啶-2-基)(4-甲氧基苯基)甲酮肟；
Z-(3-(1-(羟基亚胺基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基氨基)噻吩并[2，3-c]吡啶-2-基)(4-甲氧基苯基)甲酮肟；
(E)-5-(2-(羟基(4-甲氧基苯基)甲基)噻吩并[2，3-c]吡啶-3-基氨基)-2，3-二氢茚-1-酮肟；
(E)-3-(1-(羟基亚胺基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基氨基)噻吩并[2，3-c]吡啶-2-羧酸；
(E)-1-(3-(1-(羟基亚胺基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基氨基)噻吩并[2，3-c]吡啶-2-基)丁烷-1-酮；
(E)-3-(1-(羟基亚胺基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基氨基)噻吩并[2，3-c]吡啶-2-甲酸异丙基酯；
5-(2-(吡啶-3-基)噻吩并[2，3-c]吡啶-3-基氨基)-2，3-二氢茚-1-酮肟；
3-(1-(羟基亚胺基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基氨基)-N，N-二甲基噻吩并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺；
3-(1-(羟基亚胺基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基氨基)-N-苯基噻吩并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺；
2-碘噻吩并[2，3-c]吡啶-3-基氨基甲酸叔丁基酯；
5-(2-(4-甲氧基苯基)噻吩并[2，3-c]吡啶-3-基氨基)-2，3-二氢茚-1-酮肟；
5-(2-碘噻吩并[2，3-c]吡啶-3-基氨基)-2，3-二氢茚-1-酮肟；
(E，Z)-(3-(1-(羟基亚胺基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基氨基)噻吩并[2，3-c]吡啶-2-基)(吗啉代)甲酮；
5-(2-(羟基甲基)噻吩并[2，3-c]吡啶-3-基氨基)-2，3-二氢茚-1-酮肟；
3-(1-(羟基亚胺基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基氨基)噻吩并[3，2-c]吡啶-2-甲酸乙酯；
2-(二甲氨基)乙基-3-(1-(羟基亚胺基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基氨基)噻吩并[2，3-c]吡啶-2-甲酸酯；
3-(1-(羟基亚胺基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基氨基)呋喃并[2，3-c]吡啶-2-甲酸乙酯；
3-(1-(羟基亚胺基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基氨基)呋喃并[2，3-c]吡啶-2-甲酸甲基酯；
3-(1-(羟基亚胺基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基氨基)呋喃并[2，3-c]吡啶-2-甲酸异丙基酯；
5-(2-(吡啶-4-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基氨基)-2，3-二氢茚-1-酮肟；
5-(2-(吡啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基氨基)-2，3-二氢茚-1-酮肟；
4-(3-(1-(羟基亚胺基)-2，3-二氢-1 H-茚-5-基氨基)呋喃并[2，3-c]吡啶-2-基)苄腈；
4-(3-(1-(羟基亚胺基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基氨基)呋喃并[2，3-c]吡啶-2-基)苯甲酰胺；
(1-(羟基亚胺基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基)(2-(4-甲氧基苄基氨基)-噻吩并[2，3-c]吡啶-3-基)甲酮；
(2-(乙基氨基)噻吩并[2，3-c]吡啶-3-基)(1-(羟基亚胺基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基)甲酮；
(1-(羟基亚胺基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基)(2-(丙基氨基)噻吩并[2，3-c]吡啶-3-基)甲酮；
(1-(羟基亚胺基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基)(2-(2-甲氧基乙基氨基)噻吩并[2，3-c]吡啶-3-基)甲酮；
(2-(3-(二乙氨基)丙基氨基)噻吩并[2，3-c]吡啶-3-基)(1-(羟基亚胺基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基)甲酮；
N-(3-(1-(羟基亚胺基)-2，3-二氢-1H-茚-5-羰基)噻吩并[2，3-c]吡啶-2-基)丙酰胺；
5-(2-(嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基氨基)-2，3-二氢茚-1-酮肟；
5-(2-(5-甲基异噁唑-3-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基氨基)-2，3-二氢茚-1-酮肟；
5-(2-(2-(三氟甲基)苯基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基氨基)-2，3-二氢茚-1-酮肟；
5-(2-(6-甲基吡啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基氨基)-2，3-二氢茚-1-酮肟；
N-(2-(二甲氨基)乙基)-3-(1-(羟基亚胺基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基氨基)呋喃并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺；
3-(1-(羟基亚胺基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基氨基)-N-异丙基呋喃并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺；
3-(1-(羟基亚胺基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基氨基)-N-(吡啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺；
3-(1-(羟基亚胺基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基氨基)-N-(吡啶-2-基甲基)呋喃并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺；
3-(1-(羟基亚胺基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基氨基)-N-(吡啶-3-基甲基)呋喃并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺；
5-(2-(4-(三氟甲基)苯基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基氨基)-2，3-二氢-1H-茚-1-酮肟；
5-(2-(吡啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基氨基)-2，3-二氢-1H-茚-1-酮；
5-(2-对甲苯基呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基氨基)-2，3-二氢-1H-茚-1-酮肟；
6-(2-(4-乙基-1H-咪唑-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基氨基)萘-1-酚；
6-(2-(4-叔丁基-1H-咪唑-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基氨基)萘-1-酚；
3-(5-氨基萘-2-基氨基)呋喃并[2，3-c]吡啶-2-甲酸乙酯；
3-(2-甲基喹唑啉-6-基氨基)呋喃并[2，3-c]吡啶-2-甲酸乙酯；
3-(6-氟-5-羟基萘-2-基氨基)呋喃并[2，3-c]吡啶-2-甲酸乙酯；
3-((5-羟基萘-2-基)(甲基)氨基)呋喃并[2，3-c]吡啶-2-甲酸乙酯；
3-(3-氨基苯并[d]异噁唑-6-基氨基)呋喃并[2，3-c]吡啶-2-甲酸乙酯；
3-(3-羟基苯并[d]异噁唑-6-基氨基)呋喃并[2，3-c]吡啶-2-甲酸酯；
3-(4-羟基异喹啉-7-基氨基)呋喃并[2，3-c]吡啶-2-甲酸乙酯；
3-(异喹啉-3-基氨基)呋喃并[2，3-c]吡啶-2-甲酸乙酯；
3-(6-羟基萘-2-基氨基)呋喃并[2，3-c]吡啶-2-甲酸乙酯；
3-(5-羟基萘-2-基氨基)呋喃并[2，3-c]吡啶-2-甲酸乙酯；
3-(3-羟基-4-甲氧基苯基氨基)呋喃并[2，3-c]吡啶-2-甲酸乙酯；
3-(喹啉-6-基氨基)呋喃并[2，3-c]吡啶-2-甲酸乙酯；
3-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基氨基)呋喃并[2，3-c]吡啶-2-甲酸乙酯；
3-(异喹啉-4-基氨基)呋喃并[2，3-c]吡啶-2-甲酸甲酯；
3-(喹啉-3-基氨基)呋喃并[2，3-c]吡啶-2-甲酸甲酯；
N-(2-(二甲氨基)乙基)-3-(8-羟基喹啉-3-基氨基)呋喃并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-(2-(二甲氨基)乙基)-3-(5-羟基喹啉-2-基氨基)呋喃并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-(2-(二甲氨基)乙基)-3-(1-氧代-2，3-二氢-1H-茚-5-基氨基)呋喃并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-(2，3-二羟基丙基)-3-(5-羟基萘-2-基氨基)呋喃并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-(3-(二甲氨基)丙基)-3-(1-(羟基亚胺基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基氨基)呋喃并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺；
3-(1-(羟基亚胺基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基氨基)-N-(哌啶-4-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺；
3-(1-(羟基亚胺基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基氨基)-N-(吡啶-3-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺；
3-(1-(羟基亚胺基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基氨基)-N-(哌啶-4-基甲基)呋喃并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺；
3-(1-(羟基亚胺基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基氨基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺；
3-(1-(羟基亚胺基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基氨基)-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)呋喃并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺；
3-(1-(羟基亚胺基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基氨基)-N-(2-(哌啶-1-基)乙基)呋喃并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺；
3-(1-(羟基亚胺基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基氨基)-N-(2-吗啉代乙基)呋喃并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺；
3-(5-羟基萘-2-基氨基)-N-(2-甲氧基乙基)呋喃并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺；
3-(5-羟基萘-2-基氨基)-N-异丙基呋喃并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-(2-(二甲氨基)乙基)-3-(5-羟基萘-2-基氨基)呋喃并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺；
3-(5-羟基萘-2-基氨基)-N-(吡啶-3-基甲基)呋喃并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-(2-(二甲氨基)乙基)-3-(4-羟基萘-2-基氨基)呋喃并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺；
3-(5-羟基萘-2-基氨基)-N-(嘧啶-4-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺；
(R)-3-(1-(羟基亚胺基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基氨基)-N-(1-羟基丙烷-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺；
(S)-3-(1-(羟基亚胺基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基氨基)-N-(1-羟基丙烷-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺；
3-(1-(羟基亚胺基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基氨基)-N-(2-(哌嗪-1-基)乙基)呋喃并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺；
3-(1-(羟基亚胺基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基氨基)-N-(2-甲氧基乙基)呋喃并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺；
3-(1-(羟基亚胺基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基氨基)-N-(嘧啶-2-基甲基)呋喃并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺；
3-(1-(羟基亚胺基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基氨基)-N-(嘧啶-4-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺；
3-(1-(羟基亚胺基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基氨基)-N-(嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-(2-(二甲氨基)-2-氧代乙基)-3-(1-(羟基亚胺基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基氨基)呋喃并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺；
3-(1-(羟基亚胺基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基氨基)-N-(2-(甲基磺酰基)乙基)呋喃并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺；
3-(1-(羟基亚胺基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基氨基)-N-(2-(甲基氨基)乙基)呋喃并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺；
3-(1-(羟基亚胺基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基氨基)-N-(吡咯烷-3-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-(2-(二甲氨基)乙基)-3-(6-氟-5-羟基萘-2-基氨基)呋喃并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺；
3-(6-氟-5-羟基萘-2-基氨基)-N-(嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-(2-(二甲氨基)乙基)-3-(喹啉-3-基氨基)呋喃并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-(2-氨基苯基)-3-(5-羟基萘-2-基氨基)呋喃并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-(2-氨基乙基)-3-(5-羟基萘-2-基氨基)呋喃并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺；
6-(2-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基氨基)萘-1-酚；
5-(2-(吡嗪-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基氨基)-2，3-二氢-1H-茚-1-酮肟；
5-(2-(嘧啶-4-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基氨基)-2，3-二氢-1H-茚-1-酮肟；
6-(2-(嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基氨基)萘-1-酚；
5-(2-(嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基氨基)-2，3-二氢-1H-茚-1-酮；
2-(嘧啶-2-基)-N-(喹啉-3-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-胺；
N-(3，4-二氯苯基)-2-(嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-胺；
(Z，E)-2-(3-(1-(羟基亚胺基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基氨基)呋喃并[2，3-c]吡啶-2-基)嘧啶-5-甲酸甲基酯；
(Z，E)-(2-(3-(1-(羟基亚胺基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基氨基)呋喃并[2，3-c]吡啶-2-基)嘧啶-5-基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮；
(Z，E)-N-(2-(二甲氨基)乙基)-2-(3-(1-(羟基亚胺基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基氨基)呋喃并[2，3-c]吡啶-2-基)嘧啶-5-甲酰胺；
5-(2-(5-(羟基甲基)嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基氨基)-2，3-二氢茚-1-酮肟；
(Z，E)-2-(3-(1-(羟基亚胺基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基氨基)呋喃并[2，3-c]吡啶-2-基)嘧啶-5-羧酸；
5-(2-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基氨基)-2，3-二氢茚-1-酮肟；
5-(2-(5-(吗啉代甲基)嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基氨基)-2，3-二氢-1H-茚-1-酮肟；
5-(2-(5-((二甲氨基)甲基)嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基氨基)-2，3-二氢-1H-茚-1-酮肟；
5-(2-(5-(哌嗪-1-基甲基)嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基氨基)-2，3-二氢-1H-茚-1-酮肟；
6-(2-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基氨基)萘-1-酚；
6-(2-(5-(哌嗪-1-基甲基)嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基氨基)萘-1-酚；
2-(3-(5-羟基萘-2-基氨基)呋喃并[2，3-c]吡啶-2-基)嘧啶-5-甲酸甲基酯；
(Z，E)-5-(2-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基氨基)-2，3-二氢茚-1-酮肟；
5-(2-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基氨基)-2，3-二氢茚-1-酮；
N5-(2-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基)-2，3-二氢-1H-茚-1，5-二胺；
N-(2-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基)喹啉-3-胺；
N-(2-(2-(2-(二甲氨基)乙氧基)嘧啶-5-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基)喹啉-3-胺；
(E)-5-(2-(4-吗啉代嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基氨基)-2，3-二氢-1H-茚-1-酮肟；
6-(2-(4-吗啉代嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基氨基)萘-1-酚；
(E)-6-(2-(1-亚肼基-4-甲氧基丁基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基氨基)萘-1-酚；
(3-(1-(羟基亚胺基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基氨基)呋喃并[2，3-c]吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲酮；
1-(3-(5-羟基萘-2-基氨基)呋喃并[2，3-c]吡啶-2-基)-4-甲氧基丁烷-1-酮；
1-(3-(1-(羟基亚胺基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基氨基)呋喃并[2，3-c]吡啶-2-基)丁烷-1-酮；
(Z)-5-(2-(嘧啶-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基氨基)异二氢氮杂茚-1-酮肟；
(Z)-3-(1-(羟基亚胺基)异二氢氮杂茚-5-基氨基)-N-异丙基呋喃并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺；
(Z)-3-(1-(羟基亚胺基)异二氢氮杂茚-5-基氨基)-N-(吡啶-3-基甲基)呋喃并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺；
6-(呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基氨基)萘-1-酚；
6-(呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基(2-羟基乙基)氨基)萘-1-酚；
5-(呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基氨基)-2，3-二氢-1H-茚-1-酮肟；
N-(2-(二甲氨基)乙基)-3-(1-(羟基亚胺基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基氨基)噻吩并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺；
3-(1-(羟基亚胺基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基氨基)-N-异丙基噻吩并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺；
3-(1-(羟基亚胺基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基氨基)-N-(吡啶-3-基甲基)噻吩并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-(1-(羟基亚胺基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基氨基)呋喃并[2，3-c]吡啶-2-基)苯甲酸甲基酯；
5-(2-(噻唑-2-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基氨基)-2，3-二氢-1H-茚-1-酮肟；
5-(2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基氨基)-2，3-二氢-1H-茚-1-酮肟；
3-(8-甲氧基喹啉-3-基氨基)呋喃并[2，3-c]吡啶-2-甲酸乙酯；
N-(2-(二乙氨基)乙基)-3-(1-(羟基亚胺基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基氨基)呋喃并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺；
3-(1-氧代-2，3-二氢-1H-茚-5-基氨基)呋喃并[2，3-c]吡啶-2-甲酸乙酯；
(3-(1-(羟基亚胺基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基氨基)呋喃并[2，3-c]吡啶-2-基)(吗啉代)甲酮；
(3-(1-(羟基亚胺基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基氨基)呋喃并[2，3-c]吡啶-2-基)(哌嗪-1-基)甲酮；
3-(异喹啉-6-基氨基)呋喃并[2，3-c]吡啶-2-甲酸乙酯；
3-(5-羟基萘-1-基氨基)呋喃并[2，3-c]吡啶-2-甲酸乙酯；
3-(4-羟基喹唑啉-6-基氨基)呋喃并[2，3-c]吡啶-2-甲酸乙酯；
N-(喹啉-3-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-胺；
N-(1H-吲哚-6-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-胺；
2-(2-(甲硫基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-N-(喹啉-3-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-胺；
3-(2-甲基喹啉-6-基氨基)呋喃并[2，3-c]吡啶-2-甲酸乙酯；
3-(萘-2-基氨基)呋喃并[2，3-c]吡啶-2-甲酸乙酯；
3-(4-羟基喹唑啉-7-基氨基)呋喃并[2，3-c]吡啶-2-甲酸乙酯；
N-(3-(二甲氨基)丙基)-3-(4-羟基喹唑啉-7-基氨基)呋喃并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺；
3-(1-氨基异喹啉-6-基氨基)呋喃并[2，3-c]吡啶-2-甲酸乙酯；
3-(1-氨基异喹啉-6-基氨基)-N-(2-(二甲氨基)乙基)呋喃并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺；
3-(萘-1-基氨基)呋喃并[2，3-c]吡啶-2-甲酸乙酯；
N-(1H-吲唑-6-基)呋喃并[2，3-c]吡啶-3-胺；
及其盐、几何异构体和拆分的对映体和非对映体。
33.选自式II的化合物：
Figure A20068004103700191
及其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂合物、代谢物和可药用盐，其中：
X选自NR3、O、C(＝O)、和S；
Y为O或S；
Z1、Z2、和Z3独立地选自CR5和N，且Z1、Z2、和Z3中的一个或两个为N；
R1、R2和R5独立地选自H、F、Cl、Br、I、-C(＝Y1)R、-C(＝Y1)OR、-C(＝Y1)NR2、-NR2、-N+R3、-N(R)C(＝Y1)R、-N(R)C(＝Y1)OR、-N(R)C(＝Y1)NR2、-NR-烷基芳基、-NRSO2NRR、-OR、-OC(＝Y1)R、-OC(＝Y1)OR、-OC(＝Y1)NR2、-OS(O)2(OR)、-OP(＝Y1)(OR)2、-OP(OR)2、-P(＝Y1)(OR)2、-P(＝Y1)(OR)NR2、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)2NRR、-S(O)(OR)、-S(O)2(OR)、-SC(＝Y1)R、-SC(＝Y1)OR、-SC(＝Y1)NR2、C1-C8烷基卤、C1-C8烷基磺酸酯、C1-C8烷基氨基、C1-C8烷基羟基、C1-C8烷基硫代羟基、5-7元环内酰胺、5-7元环内酯、5-7元环磺内酰胺、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C6-C20芳基、C3-C12碳环、和C1-C20杂环基；
R3选自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C6-C20芳基、C3-C12碳环、C1-C20杂环基、和保护基；
每个R独立地为H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C6-C20芳基、C1-C20杂环基、或保护基；
Y1独立地选自O、S、NR、N+(O)(R)、N(OR)、N+(O)(OR)、和N-NRR；
每个烷基、烯基、炔基、芳基、苯基、碳环基、和杂环基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：F、Cl、Br、I、CN、CF3、OR、SR、R、＝O、＝S、＝NR、＝N+(O)(R)、＝N(OR)、＝N+(O)(OR)、＝N-NR2、-C(＝Y1)R、-C(＝Y1)OR、-C(＝Y1)NR2、-NR2、-N+R3、-N(R)C(＝Y1)R、-N(R)C(＝Y1)OR、-N(R)C(＝Y1)NR2、-SR、-OC(＝Y1)R、-OC(＝Y1)OR、-OC(＝Y1)NR2、-OS(O)2(OR)、-OP(＝Y1)(OR)2、-OP(OR)2、-P(＝Y1)(OR)2、-P(＝Y1)(OR)NR2、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)2NR、-S(O)(OR)、-S(O)2(OR)、-SC(＝Y1)R、-SC(＝Y1)OR、和-SC(＝Y1)NR2；和
n为0、1、2、3、4或5。
34.权利要求33的化合物，具有以下结构：
Figure A20068004103700201
及其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂合物和盐，其中：
Y为O或S；
R1为H、I、Br、CH＝CH2、C(＝O)ORa、C(＝O)Rb、CH(OH)Ar、(C1-C6烷基)OH、C(＝NNH2)(C1-C3烷基)-O(C1-C3烷基)、C(＝O)NRcRd、NHRe、NHC(＝O)(C1-C6烷基)、Ar、hetAr或饱和的或部分不饱和的杂环基；
R3为H、C1-C6烷基或CH2CH2OH；
每个R5独立地选自F、Cl、Br、I、CN、CF3、C1-C6烷基、苯基、O-苯基、OH、OMe、CH2OH、C(＝O)(C1-C6烷基)、NHC(＝O)(C1-C4烷基)、和4-甲基吡唑-3-基；
n为0、1、2或3；
Ar为任选地被一到三个独立地选自以下的基团取代的苯基：OCH3、CN、C(＝O)NRfRg、CF3、F、Cl、Br、I、NRfRg、C(＝O)ORf、和C1-C6烷基；
hetAr为具有一个环氮原子并且任选地具有一个或两个独立地选自N、O和S的另外的环杂原子的5-6元杂芳基，其中所述杂芳基任选地被一到三个独立地选自以下的基团取代：(i)C1-C6烷基、(ii)(C1-C6烷基)OH、(iii)NRfRg、(iv)(CH2)0-1-杂环或C(＝O)杂环，其中所述杂环为具有1或2个独立地选自N和O的环原子并且任选地被C1-C6烷基取代的6元环、(v)C(＝O)ORf、(vi)(C1-C6烷基)NRfRg、(vii)C(＝O)NH(C1-C6烷基)NRfRg、(viii)O-(C1-C6)NRfRg、(ix)SMe和(x)CF3；
Ra为H、C1-C6烷基、或(C1-C6烷基)-NRfRg；
Rb为H、Ar、C1-C6烷基、(C1-C6烷基)-O(C1-C6烷基)、或具有1-2个独立地选自N和O的环杂原子的6元杂环；
Rc为H或(C1-C6烷基)；
Rd为H、C1-C6烷基、(C1-C6烷基)NRfRg、NRfRg、Ar、(CH2)0-2-hetAr、(C1-C6烷基)-ORf、(C1-C6烷基)-SO2CH3、(C1-C6烷基)CH(OH)(C1-C6烷基)、(C1-C6烷基)CH(OH)(C1-C6烷基)OH、(C1-C6烷基)C(＝O)NRfRg、或(CH2)0-1-杂环，其中所述杂环为具有1-2个独立地选自N和O的环原子并且任选地被C1-C6烷基取代的5-6元环，
或者Rc和Rd与它们连接的氮原子一起形成具有一个环氮原子并且任选地具有选自N和O的第二个环杂原子的5-6元杂环，所述环任选地被C1-C6烷基取代；
Re为H、C1-C6烷基、(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)、或(C1-C6烷基)NRfRg；和
Rf和Rg独立地为H或C1-C6烷基、或Rg为CH2Ph。
35.一种药物组合物，包含权利要求1-34中任一项的化合物。
36.权利要求35的组合物，另外包括选自抗增殖药、抗炎药、免疫调节剂、神经营养因子、治疗心血管疾病的药物、治疗肝病的药物、抗病毒药、治疗血液病症的药物、治疗糖尿病的药物、或治疗免疫缺陷病症的药物的治疗剂。
37.一种治疗需要治疗的哺乳动物的癌症的方法，所述方法包括对所述哺乳动物给予治疗有效量的权利要求1-34中任一项的组合物。
38.一种治疗需要治疗的哺乳动物的选自类风湿性关节炎、银屑病、接触性皮炎、和迟发性超敏反应的炎性疾病的方法，所述方法包括对所述哺乳动物给予治疗有效量的权利要求1-34中任一项的组合物。
39.权利要求1-34中任一项的化合物，其用于治疗。
40.权利要求1-34中任一项的化合物在生产治疗癌症的药物中的用途。
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