ES2656972T3

ES2656972T3 - Análogos de 5-aminotieno [2,3-c] piridazin-6-carboxamida como moduladores alostéricos positivos del receptor de acetilcolina muscarínico M4

Info

Publication number: ES2656972T3
Application number: ES13751391.7T
Authority: ES
Inventors: Craig W. Lindsley; P. Jeffrey Conn; Michael R. Wood; Bruce J. Melancon; James C. Tarr; James M. Salovich; Michael S. Poslusney
Original assignee: Vanderbilt University
Current assignee: Vanderbilt University
Priority date: 2012-02-23
Filing date: 2013-02-23
Publication date: 2018-03-01
Anticipated expiration: 2033-02-23
Also published as: US9868746B2; US20150018309A1; EP2817295A1; EP2817295B1; EP3321257A1; EP2817295A4; US9493481B2; US20170022216A1; WO2013126856A1

Abstract

Un compuesto que tiene una estructura representada mediante una fórmula: en donde R1 se selecciona entre hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -NH2, -CF3, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, polihaloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alquil(C1-C6)amino, dialquil(C1-C6)amino, -alquil(C1-C3)-Ar10, Ar10, -alquil(C1-C3)-Cy10, y Cy10; en donde cada uno de Ar10, cuando está presente, se selecciona entre fenilo y heteroarilo monocíclico; y en donde Ar10 está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -OH, -CN, -NH2, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, polihaloalquilo C1-C6, alquil(C1-C6)amino, y dialquil(C1-C6)amino; en donde cada uno de Cy10, cuando está presente, se selecciona entre cicloalquilo C3-C9 y heterocicloalquilo C3-C8; y en donde Cy10 está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -OH, -CN, -NH2, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, polihaloalquilo C1-C6, alquil(C1-C6)amino, y dialquil(C1-C6)amino; en donde R2 se selecciona entre hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -NH2, -CF3, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, polihaloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alquil(C1-C6)amino, dialquil(C1-C6)amino, -alquil(C1-C3)-Ar11, Ar11, -alquil(C1-C3)-Cy11, y Cy11; en donde cada uno de Ar11, cuando está presente, se selecciona entre fenilo y heteroarilo monocíclico; y en donde Ar11 está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -OH, -CN, -NH2, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, polihaloalquilo C1-C6, alquil(C1-C6)amino, y dialquil(C1-C6)amino; en donde cada uno de Cy11, cuando está presente, se selecciona entre cicloalquilo C3-C9 y heterocicloalquilo C3-C8; y en donde Cy11 está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -OH, -CN, -NH2, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, 30 polihaloalquilo C1-C6, alquil(C1-C6)amino, y dialquil(C1-C6)amino; en donde R1 y R2 están unidos covalentemente de manera opcional y, junto con los átomos intermedios, comprenden un ciclo de 3 a 7 miembros sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, polihaloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alquil(C1-C6)amino, dialquil(C1-C6)amino, Ar10, Ar11, Cy10, y Cy11; en donde cada uno de R3a y R3b se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, polihaloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C9, heterocicloalquilo C2-C7, -alquil(C1-C8)-cicloalquilo (C3-C9), y -alquil(C1-C8)-heterocicloalquilo (C2-C7); en donde R3a y R3b están unidos covalentemente de manera opcional y, junto con el nitrógeno intermedio, comprenden un heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, polihaloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alquil(C1-C6)amino, y dialquil(C1-C6)amino; en donde cada uno de R4a y R4b se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C8, monohaloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, hidroxialquilo C3-C8, -alquil(C1-C6)-O-alquilo C1-C6, -alquil(C1- C6)-O-alquil(C1-C6)-O-alquilo C1-C6, -alquil(C1-C6)-NR20R21, -alquil(C1-C6)-NR20(C>=O)R21, -alquil(C1-C6)- NR20(C>=O)OR21, -alquil(C1-C6)-NR20(C>=O)NR21, -monohaloalquil(C1-C6)-NR20(C>=O)OR21, -polihaloalquil(C1- C6)-NR20(C>=O)OR21, -alquil(C1-C8)-Cy1, Cy1, -(CH2)-Ar1, -(CH2)2-Ar3, -alquil(C3-C8)-Ar1, -alquinil(C2-C8)-Ar1, y Ar2; en donde R4a y R4b no son simultáneamente hidrógeno; en donde cada uno de R20, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-C8; en donde cada uno de R21, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C8, monohaloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, -alquil(C1-C8)-Cy1, Cy1, -alquil(C1-C8)-Ar1, y Ar1; en donde cada uno de Ar1, cuando está presente, se selecciona independientemente entre fenilo, naftilo, y heteroarilo, y en donde cada uno de Ar1 está sustituido independientemente con 0, 1, 2, o 3 grupos

Description

Análogos de 5-aminotieno [2,3-c]piridazin-6-carboxamida como moduladores alostéricos positivos delreceptor de acetilcolinamuscarínico M4

La neurotransmisión colinérgica implica la activación de los receptores de acetilcolina nicotínicos (nAChR) o los receptores de acetilcolina muscarínicos (mAChR) por la unión del agonista ortostérico endógeno acetilcolina (ACh). Las afecciones asociadas al deterioro cognitivo, tales como la enfermedad de Alzheimer, están acompañadas por una reducción del contenido de acetilcolina en el cerebro. Se cree que esto es el resultado de la degeneración de las neuronas colinérgicas del prosencéfalo basal, que inervan ampliamente múltiples áreas del cerebro, incluyendo las cortezas de asociación y el hipocampo, que están implicados críticamente en procesos superiores. Los datos clínicos que apoyan que la hipofunción colinérgica contribuye a los déficits cognitivos de los pacientes que sufren de esquizofrenia. Los esfuerzos para aumentar los niveles de acetilcolina se han centrado en el incremento de los niveles de colina, el precursor para la síntesis de acetilcolina, y en el bloqueo de la acetilcolinesterasa (AChE), la enzima que metaboliza la acetilcolina. Como resultado, los inhibidores de la acetilcolinesterasa (AChE), que inhiben la hidrólisis de ACh, se han aprobado en los Estados Unidos para su uso en el tratamiento paliativo, pero no modificador de la enfermedad, de los déficits cognitivos en los pacientes con EA.

Los intentos de aumentar la función colinérgica central a través de la administración de colina o fosfatidilcolina no han tenido éxito. Los inhibidores de la AChE han demostrado eficacia terapéutica, pero se ha encontrado que tienen efectos secundarios colinérgicos frecuentes debido a la estimulación de la acetilcolina periférica, incluyendo calambres abdominales, náuseas, vómitos y diarrea. Estos efectos secundarios gastrointestinales han sido observados en aproximadamente un tercio de los pacientes tratados. Además, también se ha encontrado que algunos inhibidores de AChE, tales como tacrina, causan hepatotoxicidad significativa con transaminasas hepáticas elevadas observadas en aproximadamente 30% de los pacientes. Los efectos adversos de los inhibidores de la AChE han limitado seriamente su utilidad clínica. Un enfoque alternativo para elegir como diana farmacológica la hipofunción colinérgica es la activación de los mAChR, que se expresan ampliamente en todo el organismo.

Los mAChR son miembros de GPCR de la familia A e incluyen cinco subtipos, designados M1-M5. Los subtipos M1, M3 y M5 se acoplan principalmente a Gq y activan la fosfolipasa C, mientras que los subtipos M2 y M4, se acoplan principalmente a Gi/o y sistemas efectores asociados. Estos cinco subtipos de mAChR distintos han sido identificados en el sistema nervioso central de los mamíferos en los que son frecuentes y se expresan diferencialmente. M1-M5 tienen diferentes papeles en las funciones cognitiva, sensorial, motora y autónoma. Por tanto, sin desear estar limitados por una teoría concreta, se cree que los agonistas selectivos de los subtipos de mAChR que regulan los procesos implicados en la función cognitiva podrían resultar ser agentes terapéuticos superiores para el tratamiento de la psicosis, la esquizofrenia y trastornos relacionados. Se ha demostrado que el receptor muscarínico M4 tiene un papel importante en el procesamiento cognitivo y se cree que tiene un papel importante en la fisiopatología de los trastornos psicóticos, incluyendo la esquizofrenia.

La evidencia sugiere que los efectos adversos más prominentes de los inhibidores de la AChE y otros agentes colinérgicos están mediados por la activación de mAChR M2 y M3 periféricos e incluyen bradicardia, malestar gastrointestinal, salivación excesiva, y la sudoración. En contraste, M4 ha sido considerado como el subtipo más probable para la mediación de los efectos de la disfunción de los receptores de acetilcolina muscarínicos en los trastornos psicóticos, incluyendo esquizofrenia, trastornos de la cognición, y dolor neuropático. Debido a esto, un considerable esfuerzo se ha centrado en el desarrollo selectivo de agonistas de M4 para el tratamiento de estos trastornos. Desafortunadamente, estos esfuerzos han sido en gran parte infructuosos debido a una incapacidad para desarrollar compuestos que sean altamente selectivos para el mAChR M4. Debido a esto, los agonistas de mAChR que han sido sometidos a ensayo en estudios clínicos inducen una gama de efectos adversos por la activación de los mAChR periféricos. Para entender completamente las funciones fisiológicas de los subtipos de mAChR individuales y para explorar aún más la utilidad terapéutica de los ligandos de mAChR en la psicosis, incluyendo esquizofrenia, trastornos de la cognición y otros trastornos, puede ser importante desarrollar compuestos que sean activadores altamente selectivos de mAChR M4 y otros subtipos de mAChR individuales.

Los intentos previos para desarrollar agonistas que sean altamente selectivos para los subtipos de mAChR individuales han fracasado debido a la alta conservación del sitio de unión de ACh ortoestérico. Para eludir los problemas asociados con la elección como diana del sitio de unión de ACh ortostérico altamente conservado, se cree en al desarrollar compuestos que actúan en los sitios alostéricos en los mAChR, que se eliminan del sitio ortostérico y están menos altamente conservados. Este enfoque ha demostrado ser un gran éxito en el desarrollo de ligandos selectivos para múltiples subtipos de GPCR. En el caso de los mAChR, un objetivo importante ha sido el desarrollo de ligandos alostéricos que aumentan selectivamente la actividad de mAChR M4 u otros subtipos de mAChR. Los activadores alostéricos pueden incluir agonistas alostéricos, que actúan en un sitio retirado del sitio ortostérico para activar directamente el receptor en ausencia de ACh, así como moduladores alostéricos positivos (PAM), que no activan el receptor directamente, sino que potencian la activación del receptor por el agonista ortostérico endógeno ACh. Además, es posible que una sola molécula tenga actividad como potenciador alostérico y

como agonista alostérico.

Recientemente, los agonistas muscarínicos, incluyendo xanomelina han demostrado ser activos en modelos animales con perfiles similares a fármacos antipsicóticos conocidos, pero sin causar catalepsia (Bymaster et al., Eur.

J. Pharmacol. 1998, 356, 109, Bymaster et al., Life Sci. 1999, 64, 527; Shannon et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1999, 290, 901; Shannon et al., Schizophrenia Res. 2000, 42, 249.). Además, se ha demostrado que la xanomelina reduce los síntomas de comportamiento psicóticos, tales como delirios, desconfianza, arrebatos vocales y alucinaciones en pacientes con enfermedad de Alzheimer (Bodick et al., Arch. Neurol. 1997, 54, 465), sin embargo los efectos secundarios inducidos por el tratamiento, por ejemplo, efectos gastrointestinales, han limitado severamente la utilidad clínica de este compuesto.

A pesar de los avances en la investigación del receptor de acetilcolina muscarínico, todavía hay una escasez de compuestos que sean activadores potentes, eficaces y selectivos de mAChR M4 y también eficaces en el tratamiento de trastornos neurológicos y psiquiátricos asociados con la actividad colinérgica y enfermedades en las que está implicado el receptor muscarínico M4. Estas necesidades y otras necesidades son satisfechas por la presente invención.

Compendio

De acuerdo con el propósito o los propósitos de la invención, realizada y descrita ampliamente en la presente memoria, la invención, en un aspecto, se refiere a compuestos útiles como moduladores alostéricos positivos (es decir, potenciadores) de receptor de acetilcolina muscarínico M4 (mAChR M4), a métodos de fabricación de los mismos, a composiciones farmacéuticas que los comprenden, y a compuestos para su uso en métodos de tratamiento de trastornos neurológicos y psiquiátricos asociados con la disfunción del receptor de acetilcolina muscarínico utilizando los mismos.

Se describen compuestos que tienen una estructura representada por una fórmula:

en donde R1 se selecciona entre hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, NH2, -CF3, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, polihaloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alquil(C1-C6)amino, dialquil(C1-C6)amino, -alquil(C1-C3)-Ar10, Ar10, -alquil(C1C3)-Cy10, y Cy10; en donde cada uno de Ar10, cuando está presente, se selecciona entre fenilo y heteroarilo monocíclico; y en donde Ar10 está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -OH, -CN, NH2, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, polihaloalquilo C1-C6, alquil(C1C6)amino, y dialquil(C1-C6)amino; en donde cada uno de Cy10, cuando está presente, se selecciona entre cicloalquilo C3-C9 y heterocicloalquilo C3-C8; y en donde Cy10 está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -OH, -CN, NH2, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, polihaloalquilo C1-C6, alquil(C1-C6)amino, y dialquil(C1-C6)amino; en donde R2 se selecciona entre hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, NH2, -CF3, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, polihaloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alquil(C1-C6)amino, dialquil(C1-C6)amino, -alquil(C1-C3)-Ar11, Ar11, -alquil(C1-C3)-Cy11, y Cy11; en donde cada uno de Ar11, cuando está presente, se selecciona entre fenilo y heteroarilo monocíclico; y en donde Ar11 está sustituido con 0, 1,2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -OH, -CN, NH2, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, polihaloalquilo C1-C6, alquil(C1-C6)amino, y dialquil(C1-C6)amino; en donde cada uno de Cy11, cuando está presente, se selecciona entre cicloalquilo C3-C9 y heterocicloalquilo C3-C8; y en donde Cy11 está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -OH, -CN, NH2, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, polihaloalquilo C1-C6, alquil(C1-C6)amino, y dialquil(C1-C6)amino; en donde R1 y R2 están unidos covalentemente de manera opcional y, junto con los átomos intermedios, comprenden un ciclo de 3 a 7 miembros sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, polihaloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alquil(C1-C6)amino, dialquil(C1-C6)amino, Ar10, Ar11, Cy10, y Cy11; en donde cada uno de R3a y R3b se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, polihaloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C9, heterocicloalquilo C2-C7, -alquil(C1-C8)cicloalquilo (C3-C9), y -alquil(C1-C8)-heterocicloalquilo (C2-C7); en donde R3a y R3b están unidos covalentemente de manera opcional y, junto con el nitrógeno intermedio, comprenden un heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, polihaloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alquil(C1-C6)amino, y dialquil(C1-C6)amino; en donde cada uno de R4a y R4b se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C8, monohaloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, hidroxialquilo C3-C8, -alquil(C1-C6)-O-alquilo C1-C6, -alquil(C1-C6)-O-alquil(C1-C6)-O-alquilo C1-C6, -alquil(C1C6)-NR20R21, -alquil(C1-C6)-NR20(C=O)R21, -alquil(C1-C6)-NR20(C=O)OR21, -alquil(C1-C6)-NR20(C=O)NR21,

-: monohaloalquil(C1-C6)-NR20(C=O)OR21, -polihaloalquil(C1-C6)-NR20(C=O)OR21, -alquil(C1-C8)-Cy1, Cy1, -(CH2)-Ar1, -(CH2)2-Ar3, -alquil(C3-C8)-Ar1, -alquinil(C2-C8)-Ar1, y Ar2; en donde R4a y R4b no son simultáneamente hidrógeno; en donde cada uno de R20, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-C8; en donde cada uno de R21, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C8,, monohaloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, -alquil(C1-C8)-Cy1, Cy1, -alquil(C1-C8)-Ar1, y Ar1; en donde cada uno de Ar1, cuando está presente, se selecciona independientemente entre fenilo, naftilo, y heteroarilo, y en donde cada uno de Ar1 está sustituido independientemente con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -NH2, -OH, -CN, -N3, -SF5, alquilo C1-C8, monohaloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1-C8)amino, -alquil(C1-C6)-O-alquilo C1-C6, -alquil(C1-C6)-O-alquil(C1-C6)-O-alquilo C1-C6, -alquil(C1-C6)-NR31R32, -alquil(C1-C6)-NR30(C=O)R35, -alquil(C1C6)-NR30(C=O)OR35, -alquil(C1-C6)-NR30(C=O)NR35, -alquil(C1-C6)-NR30S(O)nR35, -NR30-alquil(C1-C6)-(C=O)R35, -NR30-alquil(C1-C6)-(C=O)OR35, -NR30-alquil(C1-C6)-(C=O)NR35, -NR30-alquil(C1-C6)-S(O)nR35, -NR30-alquil(C1-C6)S(O)nNR33R34, -NR30(C=O)R35, -NR30(C=O)OR35, -NR30(C=O)NR35, -NR30S(O)nR35, -alquil(C1-C6)-(C=O)R35, -alquil(C1-C6)-(C=O)OR35, -alquil(C1-C6)-(C=O)NR35, -alquil(C1-C6)-S(O)nR35, -alquil(C1-C6)-S(O)nNR33R34, -(C=O)R35, -(C=O)OR35, -S(O)nR35, -S(O)nNR33R34, -alquil(C1-C8)-Ar20, Ar20, -alquil(C1-C8)-Cy20, Cy20, y R37; en donde cada uno de n es un número entero seleccionado independientemente entre 0, 1 y 2; en donde cada uno de Ar20, cuando está presente, se selecciona independientemente entre fenilo, naftilo, y heteroarilo, y en donde cada uno de Ar20 está sustituido independientemente con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -NH2, -OH, -CN, -S(O)nR36, alquilo C1-C8, monohaloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, y dialquil(C1-C8)amino; en donde cada uno de Cy20, cuando está presente, se selecciona independientemente entre cicloalquilo C3-C9 y heterocicloalquilo C2-C7, y en donde cada uno de Cy20 está sustituido independientemente con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, NH2, -OH, -CN, -S(O)nR36, alquilo C1-C8, monohaloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, y dialquil(C1-C8)amino; en donde cada uno de R30, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-C8; en donde cada uno de R31, cuando está presente, se selecciona independientemente

R32

entre hidrógeno y alquilo C1-C8; en donde cada uno de , cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-C8; en donde cada uno de R33, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-C8; en donde cada uno de R34, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C9, heterocicloalquilo C2-C7, monohaloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, -(C1-C6)-Ar21, y Ar21; en donde cada uno de Ar21, cuando está presente, se selecciona independientemente entre fenilo, naftilo, y heteroarilo, y en donde cada uno de Ar21 está sustituido independientemente con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C8, monohaloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, y dialquil(C1C8)amino; en donde cada uno de R35, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C8, hidroxialquilo C1-C8, monohaloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C9, heterocicloalquilo C2-C7, -(C1-C6)-Ar22, y Ar22; en donde cada uno de Ar22, cuando está presente, se selecciona independientemente entre fenilo, naftilo, y heteroarilo, y en donde cada uno de Ar22 está sustituido independientemente con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C8, monohaloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, y dialquil(C1C8)amino; en donde cada uno de R36, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C8, hidroxialquilo C1-C8, monohaloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C9, heterocicloalquilo C2-C7, -(C1-C6)-Ar23, y Ar23; en donde cada uno de Ar23, cuando está presente, se selecciona independientemente entre fenilo, naftilo, y heteroarilo, y en donde cada uno de Ar23 está sustituido independientemente con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C8, monohaloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, y dialquil(C1C8)amino; en donde cada uno de R37, cuando está presente, se selecciona independientemente entre alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, monoalquil(C1-C4)amino, o dialquil(C1-C4)amino sustituidos con 1 o 2 grupos seleccionados entre -F, -CH3, -CF3, -OH, NH2, y -CN; en donde cada uno de Ar2, cuando está presente, es un heteroarilo, y en donde cada uno de Ar2 está sustituido independientemente con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, NH2, -OH, -CN, -N3, -SF5, alquilo C1-C8, monohaloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1-C8)amino, -alquil(C1-C6)-O-alquilo C1-C6, -alquil(C1-C6)-O-alquil(C1-C6)-O-alquilo C1-C6, -alquil(C1-C6)-NR31R32, -alquil(C1-C6)-NR30(C=O)R35, -alquil(C1-C6)-NR30(C=O)OR35, -alquil(C1-C6)-NR30(C=O)NR35, -alquil(C1-C6)-NR30S(O)nR35, -NR30-alquil(C1-C6)-(C=O)R35, -NR30-alquil(C1-C6)-(C=O)OR35, -NR30-alquil(C1-C6)-(C=O)NR35, -NR30-alquil(C1-C6)-S(O)nR35, NR30-alquil(C1-C6)S(O)nNR33R34, -NR30(C=O)R35, -NR30(C=O)OR35, -NR30(C=O)NR35, -NR30S(O)nR35, -alquil(C1-C6)-(C=O)R35, -alquil(C1-C6)-(C=O)OR35, -alquil(C1C6)-(C=O)NR35, -alquil(C1-C6)-S(O)nR35, -alquil(C1-C6)-S(O)nNR33R34, -(C=O)R35, -(C=O)OR35, -S(O)nR35, -S(O)nNR33R34, -alquil(C1-C8)-Ar20, Ar20, -alquil(C1-C8)-Cy20, Cy20, y R37; en donde cada uno de Ar3, cuando está presente, es un heteroarilo, y en donde cada uno de Ar3 está sustituido independientemente con 0, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -NH2, -OH, -CN, -N3, -SF5, alquilo C1-C8, monohaloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1-C8)amino, -alquil(C1-C6)-O-alquilo C1-C6, -alquil(C1-C6)-O-alquil(C1-C6)-O-alquilo C1-C6, -alquil(C1-C6)-NR31R32, -alquil(C1-C6)-NR30(C=O)R35, -alquil(C1C6)-NR30(C=O)OR35, -alquil(C1-C6)-NR30(C=O)NR35, -alquil(C1-C6)-NR30S(O)nR35, -NR30-alquil(C1-C6)-(C=O)R35, -NR30-alquil(C1-C6)-(C=O)OR35, -NR30-alquil(C1-C6)-(C=O)NR35, -NR30-alquil(C1-C6)-S(O)nR35, -NR30-alquil(C1-C6)S(O)nNR33R34, -NR30(C=O)R35, -NR30(C=O)OR35, -NR30(C=O)NR35, -NR30S(O)nR35, -alquil(C1-C6)-(C=O)R35,

-: alquil(C1-C6)-(C=O)OR35, -alquil(C1-C6)-(C=O)NR35, -alquil(C1-C6)-S(O)nR35, -alquil(C1-C6)-S(O)nNR33R34, -(C=O)R35, -(C=O)OR35, -S(O)nR35, -S(O)nNR33R34, -alquil(C1-C8)-Ar20, Ar20, -alquil(C1-C8)-Cy20, Cy20, y R37; o en donde cada uno de Ar3 está monosustituido independientemente con un grupo seleccionado entre -Cl, -Br, -I, -NH2, -OH, -CN, -N3, -SF5, alquilo C1-C8, monohaloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1C8)amino, dialquil(C1-C8)amino, -alquil(C1-C6)-O-alquilo C1-C6, -alquil(C1-C6)-O-alquil(C1-C6)-O-alquilo C1-C6, -alquil(C1-C6)-NR31R32, -alquil(C1-C6)-NR30(C=O)R35, -alquil(C1-C6)-NR30(C=O)OR35, -alquil(C1-C6)-NR30(C=O)NR35, -alquil(C1-C6)-NR30S(O)nR35, -NR30-alquil(C1-C6)-(C=O)R35, -NR30-alquil(C1-C6)-(C=O)OR35, -NR30-alquil(C1-C6)-(C=O)NR35, -NR30-alquil(C1-C6)-S(O)nR35, -NR30-alquil(C1-C6)-S(O)nNR33R34, NR30(C=O)R35, NR30(C=O)OR35, -NR30(C=O)NR35, -NR30S(O)nR35, -alquil(C1-C6)-(C=O)R35, -alquil(C1-C6)-(C=O)OR35, -alquil(C1C6)-(C=O)NR35, -alquil(C1-C6)-S(O)nR35, -alquil(C1-C6)-S(O)nNR33R34, -(C=O)R35, -(C=O)OR35, -S(O)nR35, -S(O)nNR33R34, -alquil(C1-C8)-Ar20, Ar20, -alquil(C1-C8)-Cy20, Cy20, y R37; en donde cada uno de Cy1, cuando está presente, se selecciona independientemente entre cicloalquilo C3-C9 y heterocicloalquilo C2-C7, y en donde cada uno de Cy1 está sustituido independientemente con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, NH2, -OH, -CN, -N3, -SF5, alquilo C1-C8, monohaloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1-C8)amino, -alquil(C1-C6)-O-alquilo C1-C6, -alquil(C1-C6)-O-alquil(C1-C6)-O-alquilo C1-C6, -alquil(C1-C6)-NR31R32, -alquil(C1-C6)-NR30(C=O)R35, -alquil(C1-C6)-NR30(C=O)OR35, -alquil(C1-C6)-NR30(C=O)NR35, -alquil(C1-C6)-NR30S(O)nR35, -NR30-alquil(C1-C6)-(C=O)R35, -NR30-alquil(C1-C6)-(C=O)OR35, -NR30-alquil(C1-C6)-(C=O)NR35, NR30-alquil(C1-C6)-S(O)nR35, -NR30-alquil(C1-C6)-S(O)nNR33R34, NR30(C=O)R35 , -NR30(C=O)OR35, -NR30(C=O)NR35, -NR30S(O)nR35, -alquil(C1-C6)-(C=O)R35, -alquil(C1-C6)-(C=O)OR35, -alquil(C1C6)-(C=O)NR35, -alquil(C1-C6)-S(O)nR35, -alquil(C1-C6)-S(O)nNR33R34, -(C=O)R35, -(C=O)OR35, -S(O)nR35, -S(O)nNR33R34, -alquil(C1-C8)-Ar20, Ar20 , -alquil(C1-C8)-Cy20, Cy20, y R37; en donde R4a y R4b están unidos covalentemente de manera opcional y, junto con el nitrógeno intermedio, comprenden un heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, NH2, -OH, -CN, -N3, -SF5, alquilo C1-C8, monohaloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1C8)amino, -alquil(C1-C6)-O-alquilo C1-C6, -alquil(C1-C6)-O-alquil(C1-C6)-O-alquilo C1-C6, -alquil(C1-C6)-NR31R32, -alquil(C1-C6)-NR30(C=O)R35, -alquil(C1-C6)-NR30(C=O)OR35, -alquil(C1-C6)-NR30(C=O)NR35, -alquil(C1-C6)NR30S(O)nR35, -NR30-alquil(C1-C6)-(C=O)R35, -NR30-alquil(C1-C6)-(C=O)OR35, -NR30-alquil(C1-C6)-(C=O)NR35, NR30-alquil(C1-C6)-S(O)nR35, -NR30-alquil(C1-C6)-S(O)nNR33R34, -NR30(C=O)R35, -NR30(C=O)OR35, -NR30(C=O)NR35, -NR30S(O)nR35, -alquil(C1-C6)-(C=O)R35, -alquil(C1-C6)-(C=O)OR35, -alquil(C1-C6)-(C=O)NR35, -alquil(C1-C6)-S(O)nR35, -alquil(C1-C6)-S(O)nNR33R34, -(C=O)R35, -(C=O)OR35, -S(O)nR35, -S(O)nNR33R34, -alquil(C1C8)-Ar30, Ar30, -alquil(C1-C8)-Cy30, Cy30, y R37; en donde cada uno de Ar30, cuando está presente, se selecciona independientemente entre fenilo, naftilo, y heteroarilo, y en donde cada uno de Ar30 está sustituido independientemente con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, NH2, -OH, -CN, -S(O)nR45, alquilo C1-C8, monohaloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1-C8)amino, -alquil(C1-C8)-Ar40, Ar40, -alquil(C1-C8)-Cy40, y Cy40; en donde cada uno de R45, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C8, hidroxialquilo C1-C8, monohaloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C9, heterocicloalquilo C2-C7, fenilo, y heteroarilo monocíclico; en donde cada uno de Ar40, cuando está presente, se selecciona independientemente entre fenilo, naftilo, y heteroarilo, y en donde cada uno de Ar40 está sustituido independientemente con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, NH2, -OH, -CN, -S(O)nR46, alquilo C1-C8, monohaloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, y dialquil(C1-C8)amino; en donde cada uno de R46, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C8, hidroxialquilo C1-C8, monohaloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C9, heterocicloalquilo C2-C7, fenilo, y heteroarilo monocíclico; en donde cada uno de Cy40, cuando está presente, se selecciona independientemente entre cicloalquilo C3-C9 y heterocicloalquilo C2-C7, y en donde cada uno de Cy40 está sustituido independientemente con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -NH2, -OH, -CN, -S(O)nR46, alquilo C1-C8, monohaloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, y dialquil(C1-C8)amino; en donde cada uno de Cy30, cuando está presente, se selecciona independientemente entre cicloalquilo C3-C9 y heterocicloalquilo C2-C7, y en donde cada uno de Cy30 está sustituido independientemente con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -NH2, -OH, -CN, -S(O)nR45, alquilo C1-C8, monohaloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1-C8)amino, -alquil(C1-C8)-Ar40, Ar40, -alquil(C1-C8)-Cy40, y Cy40; o una de sus sales, solvatos, o formas polimórficas farmacéuticamente aceptables.

en donde R1 se selecciona entre hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, polihaloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alquil(C1-C6)amino, y dialquil(C1-C6)amino; en donde R2 se selecciona entre hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, polihaloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alquil(C1-C6)amino, y dialquil(C1-C6)amino; en donde R1 y R2 están unidos covalentemente de manera opcional y, junto con los átomos intermedios,

comprenden un ciclo de 3 a 7 miembros sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, polihaloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alquil(C1C6)amino, y dialquil(C1-C6)amino; en donde cada uno de R3a y R3b se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, polihaloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo C2-C7, -alquil(C1-C8)-cicloalquilo C3-C8, y -alquil(C1-C8)-heterocicloalquilo (C2-C7); en donde R3a y R3b están unidos covalentemente de manera opcional y, junto con el nitrógeno intermedio, comprenden un heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, polihaloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alquil(C1-C6)amino, y dialquil(C1-C6)amino; en donde cada uno de R4a y R4b se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo C2-C7, -alquil(C1-C8)-cicloalquilo C3-C8, -alquil(C1-C8)heterocicloalquilo C2-C7, -alquilo (C1-C6)-Ar1, y Ar2; en donde R4a y R4b no son ambos hidrógeno; en donde cada uno de R4a y R4b está sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1-C8)amino, y -S(O)nR5; en donde n es un número entero de 0 a 2; en donde Ar1 se selecciona entre fenilo y heterociclilo; en donde Ar2 es heterociclilo; en donde R4a y R4b están unidos covalentemente de manera opcional y, junto con el nitrógeno intermedio, comprenden un heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, polihaloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alquil(C1-C6)amino, y dialquil(C1-C6)amino; y en donde R5, cuando está presente, se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, y polihaloalquilo C1-C8; o una de sus sales, hidratos, solvatos, o formas polimórficas farmacéuticamente aceptables.

También se describen composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de uno

: o más compuestos descritos, o sus sales, hidratos, solvatos o formas polimórficas farmacéuticamente aceptables, y un portador farmacéuticamente aceptable. También se describen compuestos para su uso en el tratamiento de un trastorno neurológico y/o psiquiátrico asociado con la disfunción del receptor de acetilcolina muscarínico en un mamífero que comprende la etapa de administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto descrito o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, solvato o polimorfo del mismo. También se describen compuestos para su uso en la potenciación de la actividad del receptor de acetilcolina muscarínico en un mamífero que comprende la etapa de administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto descrito o una sal, hidrato, solvato o forma polimorfa farmacéuticamente aceptables de los mismos. También se describen compuestos para su uso en la mejora de la cognición en un mamífero que comprende la etapa de administrar al mamífero una cantidad eficaz de al menos un compuesto descrito o una sal, hidrato, solvato

: o forma polimorfa farmacéuticamente aceptables de los mismos. También se describen compuestos para su uso en la potenciación de la actividad del receptor de acetilcolina muscarínico en al menos una célula, que comprende la etapa de poner en contacto la célula con una cantidad eficaz de al menos un compuesto descrito o una sal, hidrato, solvato o forma polimorfa farmacéuticamente aceptables de los mismos.

También se describen los usos de un compuesto descrito, un producto de preparación descrito, o una sal, hidrato, solvato o forma polimorfa farmacéuticamente aceptables del mismo.

También se describen los usos de un compuesto descrito, un producto de preparación descrito, o una sal, hidrato, solvato o forma polimorfa farmacéuticamente aceptables del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno asociado con una disfunción del receptor de acetilcolina muscarínico en un mamífero.

También se describen métodos para la fabricación de un medicamento para activar el mAChR M4 en un mamífero que comprende combinar al menos un compuesto descrito o al menos un producto de preparación descrito con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptables.

También se describen kits que comprenden al menos un compuesto descrito, o una sal, hidrato, solvato o forma polimorfa farmacéuticamente aceptables del mismo, y uno o más de: (a) al menos un agente conocido para aumentar la actividad de mAChR M4; (b) al menos un agente conocido para disminuir la actividad de mAChR M4; (c) al menos un agente conocido para el tratamiento de un trastorno asociado con la actividad colinérgica; (d) instrucciones para el tratamiento de un trastorno asociado con la actividad colinérgica; (e) instrucciones para el tratamiento de un trastorno asociado con la actividad del receptor mAChR M4; o (f) instrucciones para administrar el compuesto en relación con la terapia cognitiva o de comportamiento.

Aunque se pueden describir y reivindicar aspectos de la presente invención en una clase legal concreta, tal como la clase legal del sistema, esto es sólo por conveniencia y un experto en la técnica entenderá que cada aspecto de la presente invención puede ser descrito y reivindicado en cualquier clase legal. A no ser que se indique expresamente lo contrario, de ninguna manera se pretende que se interprete que cualquier método o aspecto establecidos en la presente memoria requiera que sus etapas se realicen en un orden específico. En consecuencia, cuando una

reivindicación del método no indique específicamente en las reivindicaciones o las descripciones que las etapas deben estar limitadas a un orden específico, no se pretende de ninguna manera que se infiera un orden, en ningún aspecto. Esto es válido para cualquier posible base de interpretación no expresa, incluyendo problemas de lógica con respecto a la disposición de las etapas o de flujo operativo, significado manifiesto derivado de la organización gramatical o la puntuación, o el número o el tipo de los aspectos descritos en la memoria descriptiva.

Breve descripción de las figuras

Las figuras adjuntas, que se incorporan a, y constituyen una parte de, esta memoria descriptiva, ilustran varios aspectos y junto con la descripción sirven para explicar los principios de la invención.

La Figura 1 es una ilustración esquemática de la unión del ligando al sitio ortostérico y un sitio alostérico en el receptor de acetilcolina muscarínico.

Las ventajas adicionales de la invención se expondrán en parte en la descripción que sigue, y en parte resultarán obvias a partir de la descripción, o se pueden conocer por la práctica de la invención. Las ventajas de la invención se realizarán y se alcanzarán por medio de los elementos y combinaciones particularmente señalados en las reivindicaciones adjuntas. Ese debe entender que tanto la descripción general anterior como la siguiente descripción detallada son ilustrativas y explicativas y no son restrictivas de la invención, según se reivindica.

Descripción

La presente invención puede entenderse más fácilmente mediante referencia a la siguiente descripción detallada de la invención y los Ejemplos incluidos en la misma.

Antes de que los presentes compuestos, composiciones, artículos, sistemas, dispositivos, y/o métodos se expongan y se describan, se debe entender que no se limitan a los métodos sintéticos específicos a menos que se especifique lo contrario, o a reactivos concretos a menos que se especifique lo contrario, puesto que estos pueden, por supuesto, variar. Se debe entender también que la terminología utilizada en la presente memoria tiene el propósito de describir solamente aspectos particulares y no se pretende que sea limitante. Aunque se pueden utilizar métodos y materiales cualesquiera similares o equivalentes a los descritos en la presente memoria en la práctica o ensayo de la presente invención, ahora se describen los métodos y materiales ilustrativos.

Las publicaciones descritas en la presente memoria se proporcionan únicamente para su divulgación antes de la fecha de presentación de la presente solicitud. Nada en la presente memoria debe interpretarse como una admisión de que la presente invención no está facultada para anteceder a dicha publicación en virtud de invención anterior. Adicionalmente, las fechas de publicación proporcionadas en la presente memoria pueden ser diferentes de las fechas de publicación reales, que pueden requerir una confirmación independiente.

A. Definiciones

Según se utiliza en la presente memoria, la nomenclatura para los compuestos, incluyendo compuestos orgánicos, se puede proporcionar utilizando nombres comunes, recomendaciones de la IUPAC, IUBMB, o CAS para la nomenclatura. Cuando están presentes una o más características estereoquímicas, las reglas de Cahn-Ingold-Prelog para estereoquímica se pueden emplear para designar prioridad estereoquímica, especificación E/Z,y similares. Un experto en la técnica puede determinar fácilmente la estructura de un compuesto si se les da un nombre, o bien por reducción sistémica de la estructura del compuesto utilizando convenciones de denominación, o mediante soporte lógico disponible comercialmente, tal como ChemDraw™ (CambridgeSoft Corporation, EE.UU.).

Según se utiliza en la memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un", "uno" "una" y "el" y "la" incluyen referentes plurales a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Así, por ejemplo, la referencia a "un grupo funcional", "un grupo alquilo," o "un residuo" incluye mezclas de dos o más de tales grupos funcionales, alquilos, o residuos, y similares.

Los intervalos pueden ser expresados en la presente memoria como de "aproximadamente" un valor concreto, y/o a "aproximadamente" otro valor concreto. Cuando se expresa tal intervalo, un aspecto adicional incluye desde un valor concreto y/o al otro valor concreto. Del mismo modo, cuando los valores se expresan como aproximaciones, mediante el uso del antecedente "aproximadamente", se entenderá que el valor concreto forma un aspecto adicional. Se entenderá adicionalmente que los puntos finales de cada uno de los intervalos son significativos tanto en relación al otro punto final, e independientemente del otro punto final. También se entiende que hay varios valores descritos en la presente memoria, y que cada valor también se describe en la presente memoria como "aproximadamente" a ese valor concreto además del valor en sí. Por ejemplo, si se describe el valor "10", también se describe "aproximadamente 10". También se entiende que también se describe cada unidad entre dos unidades concretas. Por ejemplo, si se describen 10 y 15, también se describen 11, 12, 13, y 14.

Las referencias en la memoria descriptiva y las reivindicaciones finales a partes en peso de un elemento o componente concretos en una composición indica la relación en peso entre el elemento o componente y otros elementos o componentes cualesquiera en la composición o artículo para el que se expresa una parte en peso. Así, en un compuesto que contiene 2 partes en peso de componente X y 5 partes en peso de componente Y, X e Y están presentes a una razón en peso de 2:5, y están presentes a dicha razón independientemente de si los componentes adicionales están contenidos en el compuesto.

Un porcentaje en peso (% en peso) de un componente, a no ser que se indique específicamente lo contrario, se basa en el peso total de la formulación o composición en la que está incluido el componente.

Según se utiliza en la presente memoria, los términos "opcional" u "opcionalmente" significan que pueden ocurrir o no el evento o circunstancia descritos a continuación, y que la descripción incluye casos en los que ocurre dicho evento o circunstancia y casos en los que no.

Según se utiliza en la presente memoria, el término "sitio alostérico" se refiere a un sitio de unión al ligando que es topográficamente distinto del sitio de unión ortostérico.

Según se utiliza en la presente memoria, el término "modulador" se refiere a una entidad molecular (p.ej., pero sin limitarse a, un ligando y un compuesto descrito) que modula la actividad de la proteína del receptor diana.

Según se utiliza en la presente memoria, el término "ligando" se refiere a una entidad molecular natural o sintética que es capaz de asociarse o unirse a un receptor para formar un complejo y mediar, prevenir o modificar un efecto biológico. Por lo tanto, el término "ligando" abarca moduladores, inhibidores, activadores, agonistas, antagonistas, sustratos naturales y análogos de sustratos naturales alostéricos.

Según se utiliza en la presente memoria, los términos "ligando natural" y "ligando endógeno" se utilizan indistintamente, y se refieren a un ligando de origen natural, que se encuentra en la naturaleza, que se une a un receptor.

Según se utiliza en la presente memoria, el término "sitio ortostérico" se refiere al sitio de unión primario en un receptor que es reconocido por el ligando endógeno o agonista para ese receptor. Por ejemplo, el sitio ortostérico en el receptor mAChR M4 es el sitio al que se une la acetilcolina.

Según se utiliza en la presente memoria, el término "modulador alostérico positivo del receptor M4 de mAChR" se refiere a cualquier compuesto administrado exógenamente o agente que aumenta directa o indirectamente la actividad del receptor mAChR M4 en presencia o en ausencia de acetilcolina, u otro agonista, en un animal, en particular un mamífero, por ejemplo un ser humano. Por ejemplo, un modulador alostérico positivo del receptor mAChR M4 puede aumentar la actividad del receptor mAChR M4 en una célula en presencia de acetilcolina extracelular. Las células pueden ser células de ovario de hámster chino (CHO-K1) transfectadas con mAChR M4 humano. Las células puede ser células de ovario de hámster chino (CHO-K1) transfectadas con receptor mAChR M4 de rata. Las células puede ser células de ovario de hámster chino (CHO-K1) transfectadas con un mAChR M4 de mamífero. El término "modulador alostérico positivo del receptor mAChR M4" incluye un compuesto que es un "potenciador alostérico del receptor mAChR M4" o un "agonista alostérico del receptor mAChR M4" así como un compuesto que tiene actividad mixta que comprende farmacología tanto de un "potenciador alostérico del receptor mAChR M4" como de un "agonista del receptor alostérico mAChR M4". El término "modulador alostérico positivo del receptor mAChR M4" también incluye un compuesto que es un "mejorador alostérico del receptor mAChR M4".

Según se utiliza en la presente memoria, el término "potenciador alostérico del receptor mAChR M4" se refiere a cualquier compuesto o agente administrado exógenamente que aumenta directa o indirectamente la respuesta producida por el ligando endógeno (tal como acetilcolina) cuando el ligando endógeno se une al sitio ortostérico del receptor mAChR M4 en un animal, en particular un mamífero, por ejemplo un ser humano. El potenciador alostérico del receptor mAChR M4 se une a un sitio distinto del sitio ortostérico, es decir, un sitio alostérico, y aumenta positivamente la respuesta del receptor a un agonista o al ligando endógeno. En un aspecto, un potenciador alostérico no induce la desensibilización del receptor, la actividad de un compuesto como potenciador alostérico del receptor mAChR M4 proporciona ventajas sobre el uso de un agonista ortostérico puro del receptor mAChR M4. Tales ventajas pueden incluir, por ejemplo, el aumento de margen de seguridad, una mayor tolerabilidad, la disminución de potencial de abuso, y toxicidad reducida.

Según se utiliza en la presente memoria, el término "potenciador alostérico del receptor mAChR M4" se refiere a cualquier compuesto o agente administrado exógenamente que aumenta directa o indirectamente la respuesta producida por el ligando endógeno (tal como acetilcolina) en un animal, en particular un mamífero, por ejemplo un ser humano. En un aspecto, el potenciador alostérico aumenta la afinidad del ligando natural o agonista por el sitio ortostérico. En otro aspecto, un potenciador alostérico aumenta la eficacia del agonista. El potenciador alostérico del receptor mAChR M4 se une a un sitio distinto del sitio ortostérico, es decir, un sitio alostérico, y aumenta

positivamente la respuesta del receptor a un agonista o el ligando endógeno. Un potenciador alostérico no tiene ningún efecto sobre el receptor por sí mismo y requiere la presencia de un agonista o el ligando natural para realizar un efecto receptor.

Según se utiliza en la presente memoria, el término "agonista del receptor alostérico mAChR M4" se refiere a cualquier compuesto o agente administrado exógenamente que activa directamente la actividad del receptor mAChR M4 en ausencia del ligando endógeno (tal como acetilcolina) en un animal, en particular un mamífero, por ejemplo un ser humano. El agonista del receptor alostérico mAChR M4 se une a un sitio que es distinto del sitio ortostérico de la acetilcolina del receptor mAChR M4. Debido a que no requiere la presencia del ligando endógeno, la actividad de un compuesto como un agonista alostérico del receptor mAChR M4 proporciona ventajas sobre el uso de un potenciador alostérico puro del receptor mAChR M4, tal como inicio de acción más rápido.

Según se utiliza en la presente memoria, el término "ligando alostérico neutro del receptor mAChR M4" se refiere a cualquier compuesto o agente administrado exógenamente que se une a un sitio alostérico sin afectar a la unión o la función de los agonistas o el ligando natural en el sitio ortostérico en un animal, en particular un mamífero, por ejemplo un ser humano. Sin embargo, un ligando alostérico neutral puede bloquear la acción de otros moduladores alostéricos que actúan a través del mismo sitio.

Según se utiliza en la presente memoria, el término "sujeto" puede ser un vertebrado, tal como un mamífero, un pez, un ave, un reptil o un anfibio. Por lo tanto, el sujeto de los compuestos descritos en la presente memoria para su uso puede ser un ser humano, primate no humano, caballo, cerdo, conejo, perro, oveja, cabra, vaca, gato, cobaya o roedor. El término no denota una edad o sexo concretos. Por lo tanto, se pretende que estén cubiertos sujetos adultos y recién nacidos, así como fetos, ya sean macho o hembra. En un aspecto, el sujeto es un mamífero. Un paciente se refiere a un sujeto aquejado de una enfermedad o trastorno. El término "paciente" incluye sujetos humanos y veterinarios. En algunos aspectos de los compuestos descritos para su uso, el sujeto ha sido diagnosticado de una necesidad de tratamiento de uno o más trastornos neurológicos y/o psiquiátricos asociados con la disfunción del receptor de acetilcolina muscarínico antes de la etapa de administración. En algunos aspectos del compuesto descrito para su uso, el sujeto ha sido diagnosticado de una necesidad de modulación alostérica positiva de la actividad del receptor de acetilcolina muscarínico antes de la etapa de administración. En algunos aspectos del compuesto descrito para su uso, el sujeto ha sido diagnosticado de una necesidad de agonismo parcial de la actividad del receptor de acetilcolina muscarínico antes de la etapa de administración. En algunos aspectos del compuesto descrito para su uso, el sujeto ha sido diagnosticado de un trastorno neurológico y/o psiquiátrico, p.ej. esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, un trastorno cognitivo, o dolor neuropático antes de la etapa de administración. En algunos aspectos del compuesto descrito para su uso, el sujeto se ha identificado por tener un trastorno tratable mediante la activación del receptor mAChR M4 y/o o una necesidad de activación/agonismo de la actividad de mAChR M4 antes de la etapa de administración. En algunos aspectos del compuesto descrito para su uso, el sujeto se ha identificado por tener ansiedad o un trastorno relacionado antes de la etapa de administración. En un aspecto, un sujeto puede ser tratado profilácticamente con un compuesto o composición de acuerdo con la invención, como se discute en la presente memoria en otra parte.

Según se utiliza en la presente memoria, el término "tratamiento" se refiere al tratamiento médico de un paciente con la intención de curar, mejorar, estabilizar, o prevenir una enfermedad, afección patológica, o trastorno. Este término incluye el tratamiento activo, esto es, el tratamiento dirigido específicamente a la mejora de una enfermedad, afección patológica, o trastorno, y también incluye el tratamiento causal, es decir, el tratamiento dirigido a la eliminación de la causa de la enfermedad, afección patológica, o trastorno asociados. Además, este término incluye el tratamiento paliativo, es decir, el tratamiento diseñado para el alivio de los síntomas más que a la curación de la enfermedad, afección patológica, o trastorno asociados; el tratamiento preventivo, es decir, el tratamiento dirigido a reducir al mínimo o parcialmente o inhibir completamente el desarrollo de la enfermedad, afección patológica, o trastorno asociados; y el tratamiento de apoyo, es decir, el tratamiento empleado para complementar otra terapia específica dirigida a la mejora de la enfermedad, afección patológica, o trastorno asociados. En diversos aspectos, el término cubre cualquier tratamiento de un sujeto, incluyendo un mamífero (p.ej., un ser humano), e incluye: (i) prevenir la aparición de la enfermedad en un sujeto que puede estar predispuesto a la enfermedad pero todavía no se ha diagnosticado que la tiene; (ii) inhibir la enfermedad, es decir, detener su desarrollo; o (iii) aliviar la enfermedad, es decir, provocar la regresión de la enfermedad. En un aspecto, el sujeto es un mamífero tal como un primate, y, en un aspecto adicional, el sujeto es un ser humano. El término "sujeto" incluye también animales domesticados (p.ej., gatos, perros, etc.), animales de granja (p.ej., ganado vacuno, caballos, cerdos, ovejas, cabras, etc.), y animales de laboratorio (p.ej., ratón, conejo, rata, cobaya, mosca de la fruta, etc.).

Según se utiliza en la presente memoria, el término "prevenir" o "prevención" se refiere a impedir, evitar, obviar, contrarrestar, detener o dificultar que algo suceda, especialmente por la acción de antemano. Se entiende que donde se utilizan en la presente memoria reducir, inhibir o prevenir, a no ser que se indique específicamente lo contrario, también se describe expresamente el uso de las otros dos palabras.

Según se utiliza en la presente memoria, el término "diagnosticado" significa haber sido sometido a un examen físico

por un experto, por ejemplo, un médico, y encontrado que tiene una afección que puede ser diagnosticada o tratada por medio de los compuestos, composiciones, o compuestos para su uso descritos en la presente memoria. Por ejemplo, "diagnosticado de un trastorno tratable mediante la modulación de mAChR M4" significa haber sido sometido a un examen físico por un experto, por ejemplo, un médico, y encontrado que tiene una afección que puede ser diagnosticada o tratada por medio de un compuesto o composición que puede modular mAChR M4. Como ejemplo adicional, "diagnosticado de una necesidad de modulación de mAChR M4" se refiere a haber sido sometido a un examen físico por un experto, por ejemplo, un médico, y encontrado que tiene una afección caracterizada por actividad mAChR M4. Tal diagnóstico puede ser en referencia a un trastorno, tal como una enfermedad neurodegenerativa, y similares, como se discute en la presente memoria. Por ejemplo, el término "diagnosticado de una necesidad de modulación alostérica positiva de la actividad del receptor de acetilcolina muscarínico" se refiere a haber sido sometido a un examen físico por un experto, por ejemplo, un médico, y encontrado que tienen una afección que puede ser diagnosticada o tratada por medio de la modulación alostérica positiva de la actividad del receptor de acetilcolina muscarínico. Por ejemplo, "diagnosticado de una necesidad de agonismo parcial de la actividad del receptor de acetilcolina muscarínico" significa haber sido sometido a un examen físico por un experto, por ejemplo, un médico, y encontrado que tienen una afección que puede ser diagnosticada o tratada por medio de agonismo parcial de la actividad del receptor de acetilcolina muscarínico. Por ejemplo, "diagnosticado de una necesidad de tratamiento de uno o más trastornos neurológicos y/o psiquiátricos asociados con la disfunción de la acetilcolina" significa haber sido sometido a un examen físico por un experto, por ejemplo, un médico, y encontrado que tiene uno o más trastornos neurológicos y/o psiquiátricos asociados con la disfunción de la acetilcolina.

Según se utiliza en la presente memoria, la frase "identificado que tiene necesidad de tratamiento para un trastorno",

o similares, se refiere a la selección de un sujeto basándose en la necesidad de tratamiento de la enfermedad. Por ejemplo, se puede identificar que un sujeto tiene una necesidad de tratamiento de un trastorno (p.ej., un trastorno relacionado con la actividad de mAChR M4) basándose en un diagnóstico más temprano por un experto y posteriormente sometiéndolo a tratamiento del trastorno. Se contempla que la identificación puede ser llevada a cabo, en un aspecto, por una persona diferente de la persona que realiza el diagnóstico. También se contempla, en un aspecto adicional, que la administración puede ser llevada a cabo por alguien que posteriormente realiza la administración.

Según se utiliza en la presente memoria, los términos "administrar" y "administración" se refieren a cualquier método de proporcionar una preparación farmacéutica a un sujeto. Tales métodos son bien conocidos por los expertos en la técnica e incluyen, pero no se limitan a, administración oral, administración transdérmica, administración por inhalación, administración nasal, administración tópica, administración intravaginal, administración oftálmica, administración intraaural, administración intracerebral, administración rectal, administración sublingual, administración bucal, y administración parenteral, incluyendo inyectables, por ejemplo administración intravenosa, administración intra-arterial, administración intramuscular, y subcutánea. La administración puede ser continua o intermitente. En diversos aspectos, una preparación se puede administrar terapéuticamente; es decir, se administra para tratar una enfermedad o afección existente. En otros diversos aspectos, una preparación se puede administrar profilácticamente; es decir, se administra para la prevención de una enfermedad o afección.

El término "poner en contacto" según se utiliza en la presente memoria se refiere a poner en contacto un compuesto descrito y una célula, un receptor diana (p.ej. un receptor de acetilcolina muscarínico), u otra entidad biológica de tal manera que el compuesto pueda afectar a la actividad de la diana, ya sea directamente; es decir, mediante la interacción con la propia diana, o indirectamente; es decir, mediante la interacción con otra molécula, co-factor, factor, o proteína de los que depende la actividad de la diana.

Según se utiliza en la presente memoria, los términos "cantidad efectiva" y "cantidad eficaz" se refieren a una cantidad que es suficiente para lograr el resultado deseado o para tener un efecto en una afección no deseada. Por ejemplo, una "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a una cantidad que es suficiente para lograr el resultado terapéutico deseado o para tener un efecto sobre los síntomas no deseados, pero es generalmente insuficiente para causar efectos secundarios adversos. El nivel de dosis terapéuticamente eficaz específico para cualquier paciente concreto dependerá de una variedad de factores incluyendo el trastorno que se vaya a tratar y la gravedad del trastorno; la composición específica empleada; la edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del paciente; el tiempo de administración; la vía de administración; la tasa de excreción del compuesto específico empleado; la duración del tratamiento; los fármacos utilizados combinados o coincidentes con el compuesto específico empleado y factores similares bien conocidos en las técnicas médicas. Por ejemplo, se encuentra bien instaurado en el conocimiento práctico de la técnica comenzar con dosis de un compuesto a niveles inferiores a los requeridos para lograr el efecto terapéutico deseado y aumentar gradualmente la dosificación hasta que se consiga el efecto deseado. Si se desea, la dosis diaria eficaz puede ser dividida en múltiples dosis con fines de administración. En consecuencia, las composiciones de dosis única pueden contener tales cantidades o submúltiplos de las mismas para constituir la dosis diaria. La dosificación se puede ajustar por el médico individual en caso de cualquier contraindicación. La dosis puede variar, y se puede administrar en una o más administraciones de dosis diariamente, durante uno o varios días. Se puede encontrar orientación en la bibliografía para las dosis apropiadas para las clases dadas de productos farmacéuticos. En otros diversos aspectos, una preparación puede ser administrada en

una "cantidad profilácticamente eficaz"; es decir, una cantidad eficaz para la prevención de una enfermedad o afección.

Según se utiliza en la presente memoria, "kit" significa una colección de al menos dos componentes que constituyen el kit. Juntos, los componentes constituyen una unidad funcional para un propósito determinado. Los componentes miembro individuales pueden envasarse físicamente juntos o por separado. Por ejemplo, un kit que comprende instrucciones para utilizar el kit puede o no incluir físicamente las instrucciones con otros componentes miembro individuales. En su lugar, las instrucciones pueden ser suministradas como un componente miembro separado, ya sea en un papel o en forma electrónica que puede ser suministrado en el dispositivo de memoria legible por ordenador o descargarse de un sitio de internet, o como presentación grabada.

Según se utiliza en la presente memoria, "instrucción o instrucciones" significan documentos que describen los materiales o metodologías pertinentes relativas a un kit. Estos materiales pueden incluir cualquier combinación de las siguientes: información general, lista de componentes y su información de disponibilidad (información de compra, etc.), protocolos breves o detallados para usar el kit, resolución de problemas, referencias, soporte técnico, y cualquier otro documento relacionado. Las instrucciones pueden ser suministrados con el kit o como un componente miembro separado, ya sea como una forma en papel o una forma electrónica que puede suministrarse en el dispositivo de memoria legible por ordenador o descargarse de un sitio web de internet, o como presentación grabada. Las instrucciones pueden comprender uno o varios documentos, y se entiende que incluye actualizaciones futuras.

Según se utiliza en la presente memoria, el término "agente terapéutico" incluyen cualquier compuesto o composición de materia biológicamente activo sintético o de origen natural que, cuando se administra a un organismo (humano o animal no humano), induce un efecto farmacológico deseado, inmunogénico y/o fisiológico por medio de la acción local y/o sistémica. Por tanto, el término abarca aquellos compuestos o productos químicos tradicionalmente considerados fármacos, vacunas y productos biofarmacéuticos incluyendo moléculas tales como proteínas, péptidos, hormonas, ácidos nucleicos, construcciones de genes y similares. Los ejemplos de agentes terapéuticos se describen en referencias de la literatura bien conocidos, tales como Merck Index (14ª edición) Physicians' Desk Reference (64ª edición), y Pharmacological Basis of Therapeutics (12ª edición), y que incluyen, sin limitación, medicamentos; vitaminas; suplementos minerales; sustancias utilizadas para el tratamiento, prevención, diagnóstico, curación o mitigación de una enfermedad o dolencia; sustancias que afectan a la estructura o función del organismo, o profármacos, que se vuelven biológicamente activos o más activos después de que han sido colocados en un entorno fisiológico. Por ejemplo, el término "agente terapéutico" incluye compuestos o composiciones para su uso en todas las principales áreas terapéuticas, incluyendo, pero sin limitarse a, coadyuvantes; antiinfecciosos tales como antibióticos y agentes antivirales; analgésicos y combinaciones analgésicas, anoréxicos, agentes anti-inflamatorios, anti-epilépticos, anestésicos locales y generales, hipnóticos, sedantes, agentes antipsicóticos, agentes neurolépticos, antidepresivos, ansiolíticos, antagonistas, agentes bloqueadores de neuronas, anticolinérgicos y agentes colinomiméticos, agentes antimuscarínicos y muscarínicos, antiadrenérgicos, antiarrítmicos, agentes antihipertensivos, hormonas y nutrientes, antiartríticos, agentes antiasmáticos, anticonvulsivos, antihistamínicos, antinauseosos, antineoplásticos, antipruríticos, antipiréticos; antiespasmódicos, preparaciones cardiovasculares (incluyendo bloqueadores de los canales de calcio, bloqueadores beta, beta-agonistas y antiarrítmicos), antihipertensivos, diuréticos, vasodilatadores; estimulantes del sistema nervioso central; preparaciones contra la tos y el resfriado; descongestivos; agentes de diagnóstico; hormonas; estimulantes del crecimiento óseo e inhibidores de la resorción ósea; inmunosupresores; relajantes musculares; psicoestimulantes; sedantes; tranquilizantes; proteínas, péptidos y fragmentos de los mismos (ya sea de origen natural, sintetizados químicamente o producidos de manera recombinante); y moléculas de ácido nucleico (formas poliméricas de dos o más nucleótidos, ribonucleótidos (ARN) o desoxirribonucleótidos (ADN) incluyendo moléculas tanto de cadena doble y sencilla, construcciones de genes, vectores de expresión, moléculas antisentido y similares), moléculas pequeñas (p.ej., doxorrubicina) y otras macromoléculas biológicamente activas tales como, por ejemplo, proteínas y enzimas. El agente puede ser un agente biológicamente activo utilizado en aplicaciones médicas, incluyendo veterinarias, y en la agricultura, tales como con plantas, así como en otras áreas. El término agente terapéutico también incluye, sin limitación, medicamentos; vitaminas; suplementos minerales; sustancias utilizadas para el tratamiento, prevención, diagnóstico, curación o mitigación de enfermedad o dolencia; o sustancias que afectan a la estructura o función del organismo; o profármacos, que se vuelven biológicamente activos o más activos después de que hayan sido colocados en un entorno fisiológico predeterminado.

Según se utiliza en la presente memoria, se pretende que "CE50" se refiera a la concentración de una sustancia (p.ej., un compuesto o un fármaco) que se requiere para la activación de 50% o la mejora de un proceso biológico, o componente de un proceso. Por ejemplo, la CE50 se puede referir a la concentración de agonista que provoca una respuesta a mitad de camino entre la respuesta inicial y la respuesta máxima en un ensayo apropiado de la actividad diana. Por ejemplo, una CE50 para el receptor mAChR M4 se puede determinar en un sistema de análisis in vitro o basado en células. Tales sistemas de análisis in vitro con frecuencia utilizan una línea celular que o bien expresa de manera endógena una diana de interés, o ha sido transfectada con un vector de expresión adecuado que dirige la expresión de una forma recombinante de la diana tal como el receptor mAChR M4. Por ejemplo, la CE50 para

mAChR M4 puede determinarse utilizando células de ovario de hámster chino (CHO-K1) transfectadas con mAChR M4 humano. Alternativamente, la CE50 para mAChR M4 puede determinarse utilizando células ovario de hámster chino (CHO-K1) transfectadas con mAChR M4 de rata. En otro ejemplo, la CE50 para mAChR M4 puede determinarse utilizando células de ovario de hámster chino (CHO-K1) transfectadas con un mAChR M4 de mamífero.

Según se utiliza en la presente memoria, se pretende que "CI50" se refiera a la concentración de una sustancia (p.ej., un compuesto o un fármaco) que se requiere para una inhibición de 50% de un proceso biológico, o componente de un proceso. Por ejemplo, CI50 se refiere a la concentración inhibidora semimáxima (50%) (CI) de una sustancia según se determina en un análisis adecuado. Por ejemplo, una CI50 para el receptor mAChR M4 se puede determinar en un sistema de análisis in vitro o basado en células. Con frecuencia, los análisis de receptores, incluyendo análisis adecuados para mAChR M4, hacen uso de una línea celular adecuada, p.ej. una línea celular que expresa de forma endógena o bien un objetivo de interés, o se ha transfectado con un vector de expresión adecuado que dirige la expresión de una forma recombinante de la diana tal como mAChR M4. Por ejemplo, la CI50 para mAChR M4 puede determinarse utilizando células de ovario de hámster chino (CHO-K1) transfectadas con mAChR M4 humano. Alternativamente, la CI50 para mAChR M4 puede determinarse utilizando células de ovario de hámster chino (CHO-K1) transfectadas con mAChR M4 de rata. En otro ejemplo, la CI50 para mAChR M4 puede determinarse utilizando células de ovario de hámster chino (CHO-K1) transfectadas con un mAChR M4 de mamífero.

El término "farmacéuticamente aceptable" describe un material que no es indeseable biológicamente o de otra manera, es decir, que no causa un nivel inaceptable de efectos biológicos indeseables o interactúa de una manera perjudicial.

Según se utiliza en la presente memoria, el término "derivado" se refiere a un compuesto que tiene una estructura derivada de la estructura de un compuesto parental (p.ej., un compuesto descrito en la presente memoria) y cuya estructura es suficientemente similar a la descrita en la presente memoria y basándose en esa similitud, un experto en la técnica podría esperar que exhibiera las mismas o similares actividades y utilidades que los compuestos reivindicados, o para inducir, como precursor, las mismas o similares actividades y utilidades que los compuestos reivindicados. Los derivados ilustrativos incluyen sales, ésteres, amidas, sales de ésteres o amidas, y N-óxidos de un compuesto parental.

Según se utiliza en la presente memoria, el término "portador farmacéuticamente aceptable" se refiere a soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas estériles, así como a polvos estériles para su reconstitución en soluciones o dispersiones inyectables estériles inmediatamente antes de su uso. Los ejemplos de portadores acuosos y no acuosos, diluyentes, disolventes o vehículos incluyen agua, etanol, polioles (tales como glicerol, propilenglicol, polietilenglicol y similares), carboximetilcelulosa y mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales (tales como aceite de oliva) y ésteres orgánicos inyectables tales como oleato de etilo. La fluidez apropiada puede mantenerse, por ejemplo, por el uso de materiales de recubrimiento tales como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de las dispersiones y mediante el uso de tensioactivos. Estas composiciones también pueden contener coadyuvantes tales como conservantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes y agentes dispersantes. La prevención de la acción de microorganismos se puede asegurar mediante la inclusión de diversos agentes antibacterianos y antifúngicos tales como parabeno, clorobutanol, fenol, ácido sórbico y similares. También puede ser deseable incluir agentes isotónicos tales como azúcares, cloruro sódico y similares. La absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable puede ser provocada por la inclusión de agentes, tales como monoestearato de aluminio y gelatina, que retrasan la absorción. Las formas de depósito inyectables se elaboran formando matrices microencapsuladas del fármaco en polímeros biodegradables tales como polilactida-poliglicolida, poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). Dependiendo de la proporción de fármaco a polímero y la naturaleza del polímero particular empleado, se puede controlar la tasa de liberación del fármaco. Las formulaciones inyectables de depósito también se preparan atrapando el fármaco en liposomas o microemulsiones que son compatibles con los tejidos corporales. Las formulaciones inyectables se pueden esterilizar, por ejemplo, por filtración a través de un filtro de retención de bacterias o incorporando agentes esterilizantes en forma de composiciones sólidas estériles que se pueden disolver o dispersar en agua estéril u otro medio inyectable estéril justo antes de su uso. Los portadores inertes adecuados pueden incluir azúcares tales como lactosa. Deseablemente, al menos 95% en peso de las partículas del ingrediente activo tienen un tamaño de partícula eficaz en el intervalo de 0,01 a 10 micrómetros.

Un residuo de una especie química, según se utiliza en la memoria descriptiva y reivindicaciones finales, se refiere al radical que es el producto resultante de la especie química en un esquema de reacción particular o posterior formulación o producto químico, independientemente de si el radical se obtiene realmente a partir de las especies químicas. Por lo tanto, un residuo de etilenglicol en un poliéster se refiere a una o más unidades de -OCH2CH2O-en el poliéster, independientemente de si se utilizó etilenglicol para preparar el poliéster. Del mismo modo, un residuo de ácido sebácico en un poliéster se refiere a uno o más radicales -CO(CH2)8CO-en el poliéster, independientemente de si el residuo se obtiene haciendo reaccionar ácido sebácico o un éster del mismo para obtener el poliéster.

Según se utiliza en la presente memoria, se contempla que el término "sustituido" incluya todos los sustituyentes permisibles de compuestos orgánicos. En un aspecto amplio, los sustituyentes permisibles incluyen sustituyentes acíclicos y cíclicos, ramificados y no ramificados, carbocíclicos y heterocíclicos, y aromáticos y no aromáticos de compuestos orgánicos. Los sustituyentes ilustrativos incluyen, por ejemplo, los descritos a continuación. Los sustituyentes permisibles pueden ser uno o más y el mismo o diferentes para compuestos orgánicos apropiados. Para los fines de esta descripción, los heteroátomos, tales como nitrógeno, pueden tener sustituyentes hidrógeno y/o sustituyentes permisibles cualesquiera de compuestos orgánicos descritos en la presente memoria que satisfagan las valencias de los heteroátomos. No se pretende que esta descripción esté limitada de ninguna manera por los sustituyentes permisibles de compuestos orgánicos. Además, los términos "sustitución" o "sustituido con" incluyen la condición implícita de que tal sustitución está de acuerdo con la valencia permitida del átomo sustituido y el sustituyente, y que los resultados de sustitución en un compuesto estable, p.ej., un compuesto que no experimenta espontáneamente transformación por ejemplo mediante transposición, ciclación, eliminación, etc. También se contempla que, en ciertos aspectos, a no ser que se indique expresamente lo contrario, los sustituyentes individuales puede estar opcionalmente sustituidos adicionalmente (es decir, sustituido adicionalmente o no sustituido).

En la definición de diversos términos, "A1", "A2", "A3", "A4" se utilizan en la presente memoria como símbolos genéricos para representar diversos sustituyentes específicos. Estos símbolos pueden ser cualquier sustituyente, no limitado a los descritos en la presente memoria, y cuando se definen para que sean ciertos sustituyentes en un caso, pueden, en otro caso, ser definidos como algunos otros sustituyentes.

El término "alifático" o "grupo alifático", según se utiliza en la presente memoria, denota un radical hidrocarbonado que puede ser de cadena lineal (es decir, no ramificado), ramificado, o cíclico (incluyendo policíclico fusionado, de tipo puente, y espirofusionado) y puede estar completamente saturado o puede contener una o más unidades de insaturación, pero que no es aromático. A menos que se especifique lo contrario, los grupos alifáticos contienen 1-20 átomos de carbono. Los grupos alifáticos incluyen, pero no se limitan a, grupos alquinilo, alquilo, alquenilo lineales o ramificados, e híbridos de los mismos tales como (cicloalquil)alquilo, (cicloalquenil)alquilo o (cicloalquil)alquenilo.

El término "alquilo" según se utiliza en la presente memoria es un grupo hidrocarbonado ramificado o no ramificado saturado de 1 a 24 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, isopentilo, s-pentilo, neopentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, dodecilo, tetradecilo, hexadecilo, eicosilo, tetracosilo, y similares. El grupo alquilo puede ser cíclico o acíclico. El grupo alquilo puede ser ramificado o no ramificado. El grupo alquilo también puede estar sustituido o no sustituido. Por ejemplo, el grupo alquilo puede estar sustituido con uno o más grupos incluyendo, pero sin limitarse a, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, amino, éter, haluro, hidroxi, nitro, sililo, sulfo-oxo, o tiol, como se describe en la presente memoria. Un grupo "alquilo inferior" es un grupo alquilo que contiene de uno a seis (p.ej., de uno a cuatro) átomos de carbono. El término grupo alquilo también puede ser un alquilo C1, alquilo C1-C2, alquilo C1-C3, alquilo C1-C4, alquilo C1-C5, alquilo C1-C6, alquilo C1-C7, alquilo C1-C8, alquilo C1-C9, alquilo C1-C10, y similares hasta e incluyendo un alquilo C1-C24.

En toda la memoria descriptiva "alquilo" se utiliza generalmente para referirse tanto a grupos alquilo no sustituidos como a grupos alquilo sustituidos; sin embargo, los grupos alquilo sustituidos también son mencionados específicamente en la presente memoria mediante la identificación del sustituyente o sustituyentes específicos en el grupo alquilo. Por ejemplo, el término "alquilo halogenado" o "haloalquilo" se refiere específicamente a un grupo alquilo que está sustituido con uno o más de haluro, por ejemplo, flúor, cloro, bromo, o yodo. Alternativamente, el término "monohaloalquilo" se refiere específicamente a un grupo alquilo que está sustituido con un solo haluro, p.ej. flúor, cloro, bromo, o yodo. El término "polihaloalquilo" se refiere específicamente a un grupo alquilo que está sustituido independientemente con dos o más haluros, es decir cada sustituyente haluro no tiene que ser el mismo haluro que otro sustituyente haluro, ni los casos múltiples de un sustituyente haluro necesitan estar en el mismo carbono. El término "alcoxialquilo" se refiere específicamente a un grupo alquilo que está sustituido con uno o más grupos alcoxi, como se describe a continuación. El término "aminoalquilo" se refiere específicamente a un grupo alquilo que está sustituido con uno o más grupos amino. El término "hidroxialquilo" se refiere específicamente a un grupo alquilo que está sustituido con uno o más grupos hidroxi. Cuando "alquilo" se utiliza en un caso y un término específico tal como "hidroxialquilo" se utiliza en otro, no se pretende dar a entender que el término "alquilo" no se refiere también a los términos específicos tales como "hidroxialquilo" y similares.

Esta práctica también se usa para otros grupos descritos en la presente memoria. Es decir, mientras que un término tal como "cicloalquilo" se refiere a radicales cicloalquilo tanto sustituidos como no sustituidos, los radicales sustituidos pueden, además, ser identificados específicamente en la presente memoria; por ejemplo, un cicloalquilo sustituido concreto puede ser denominado, p.ej., un "alquilcicloalquilo". Del mismo modo, se puede hacer referencia específicamente a un alcoxi sustituido como, p.ej., un "alcoxi halogenado", un alquenilo sustituido concreto puede ser, p.ej., un "alcohol alquenílico", y similares. Una vez más, no se pretende que la práctica de utilizar un término general, como "cicloalquilo", y un término específico tal como "alquilcicloalquilo", signifique que el término general no incluyen también el término específico.

El término "cicloalquilo" según se utiliza en la presente memoria es un anillo basado en carbono no aromático constituido por al menos tres átomos de carbono. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, norbornilo, biciclo[1,1,1]pentanilo, adamantilo, y similares. El término "heterocicloalquilo" es un tipo de grupo cicloalquilo como se ha definido anteriormente, y se incluye dentro del significado del término "cicloalquilo", donde al menos uno de los átomos de carbono del anillo se sustituye por un heteroátomo tal como, pero sin limitarse a, nitrógeno, oxígeno, azufre, o fósforo. El grupo cicloalquilo y el grupo heterocicloalquilo pueden estar sustituidos o no sustituidos. El grupo cicloalquilo y el grupo heterocicloalquilo pueden estar sustituidos con uno o más grupos incluyendo, pero no limitados a, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, amino, éter, haluro, hidroxi, nitro, sililo, sulfo-oxo, o tiol como se describe en la presente memoria.

El término "grupo polialquileno" según se utiliza en la presente memoria es un grupo que tiene dos o más grupos CH2 conectados entre sí. El grupo polialquileno puede estar representado por la fórmula -(CH2)a-, donde "a" es un número entero de 2 a 500.

Los términos "alcoxi" y "alcoxilo" según se utilizan en la presente memoria para referirse a un grupo alquilo o cicloalquilo unido a través de un enlace éter; es decir, un grupo "alcoxi" se puede definir como -OA1 donde A1 es alquilo o cicloalquilo como se ha definido anteriormente. "Alcoxi" incluye también polímeros de grupos alcoxi como se acaba de describir; es decir, un grupo alcoxi puede ser un poliéter tal como -OA1-OA2 o -OA1-(OA2)a-OA3, donde "a" es un número entero de 1 a 200 y A1, A2 y A3 son grupos alquilo y/o cicloalquilo.

El término "alquenilo" según se utiliza en la presente memoria es un grupo hidrocarbonado de 2 a 24 átomos de carbono con una fórmula estructural que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono. Se pretende que estructuras asimétricas tales como (A1A2)C=C(A3A4) incluyan los isómeros tanto E como Z. Esto se puede suponer en fórmulas estructurales en la presente memoria en donde está presente un alqueno asimétrico, o puede estar indicado explícitamente por el símbolo de enlace C=C. El grupo alquenilo puede estar sustituido con uno o más grupos incluyendo, pero sin limitarse a, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, arilo, heteroarilo, aldehído, amino, ácido carboxílico, éster, éter, haluro, hidroxi, cetona, azida, nitro, sililo, sulfo-oxo, o tiol, como se describe en la presente memoria.

El término "cicloalquenilo", según se utiliza en la presente memoria es un anillo basado en carbono no aromático constituido por al menos tres átomos de carbono y que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono, es decir, C=C. Los ejemplos de grupos cicloalquenilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclopentadienilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, norbornenilo, y similares. El término "heterocicloalquenilo" es un tipo de grupo cicloalquenilo como se ha definido anteriormente, y se incluye dentro del significado del término "cicloalquenilo", donde al menos uno de los átomos de carbono del anillo se remplaza por un heteroátomo tal como, pero sin limitarse a, nitrógeno, oxígeno, azufre, o fósforo. El grupo cicloalquenilo y el grupo heterocicloalquenilo pueden estar sustituidos o no sustituidos. El grupo cicloalquenilo y el grupo heterocicloalquenilo pueden estar sustituidos con uno o más grupos incluyendo, pero sin limitarse a, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, arilo, heteroarilo, aldehído, amino, ácido carboxílico, éster, éter, haluro, hidroxi, cetona, azida, nitro, sililo, sulfo-oxo, o tiol como se describe en la presente memoria.

El término "alquinilo" según se utiliza en la presente memoria es un grupo hidrocarbonado de 2 a 24 átomos de carbono con una fórmula estructural que contiene al menos un triple enlace carbono-carbono. El grupo alquinilo puede estar no sustituido o sustituido con uno o más grupos incluyendo, pero sin limitarse a, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, arilo, heteroarilo, aldehído, amino, ácido carboxílico, éster, éter, haluro, hidroxi, cetona, azida, nitro, sililo, sulfo-oxo, o tiol, como se describe en la presente memoria.

El término "cicloalquinilo" según se utiliza en la presente memoria es un anillo basado en carbono no aromático constituido por al menos siete átomos de carbono y que contiene al menos un triple enlace carbono-carbono. Los ejemplos de grupos cicloalquinilo incluyen, pero no se limitan a, cicloheptinilo, ciclooctinilo, ciclononinilo, y similares. El término "heterocicloalquinilo" es un tipo de grupo cicloalquenilo como se ha definido anteriormente, y se incluye dentro del significado del término "cicloalquinilo", donde al menos uno de los átomos de carbono del anillo se remplaza por un heteroátomo tal como, pero sin limitarse a, nitrógeno, oxígeno, azufre, o fósforo. El grupo cicloalquinilo y grupo heterocicloalquinilo pueden estar sustituidos o no sustituidos. El grupo cicloalquinilo y grupo heterocicloalquinilo pueden estar sustituidos con uno o más grupos incluyendo, pero sin limitarse a, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, arilo, heteroarilo, aldehído, amino, ácido carboxílico, éster, éter, haluro, hidroxi, cetona, azida, nitro, sililo, sulfo-oxo, o tiol como se describe en la presente memoria.

El término "grupo aromático", según se utiliza en la presente memoria, se refiere a una estructura anular que tiene nubes cíclicas de electrones π deslocalizados encima y debajo del plano de la molécula, donde las nubes π contienen (4n + 2) electrones π. Una discusión adicional de aromaticidad se encuentra en Morrison y Boyd, Organic Chemistry, (5ª ed., 1987), capítulo 13, titulado "Aromaticity," páginas 477-497. El término "grupo aromático" incluye grupos tanto heteroarilo como arilo.

El término "arilo" según se utiliza en la presente memoria es un grupo que contiene cualquier grupo aromático basado en carbono incluyendo, pero sin limitarse a, benceno, naftaleno, fenilo, bifenilo, antraceno, y similares. El grupo arilo puede estar sustituido o no sustituido. El grupo arilo puede estar sustituido con uno o más grupos incluyendo, pero sin limitarse a, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, arilo, heteroarilo, aldehído, NH2, ácido carboxílico, éster, éter, haluro, hidroxi, cetona, azida, nitro, sililo, sulfo-oxo, o tiol como se describe en la presente memoria. El término "biarilo" es un tipo específico de grupo arilo y está incluido en la definición de "arilo". Además, el grupo arilo puede ser una única estructura anular o comprender múltiples estructuras anulares que son estructuras de anillo fusionado o están unidas a través de uno o más grupos de tipo puente tales como un enlace carbono-carbono. Por ejemplo, biarilo a dos grupos arilo que están unidos entre sí mediante una estructura anular fusionada, como en naftaleno, o están unidos a través de uno o más enlaces carbono-carbono, como en bifenilo.

El término "aldehído" según se utiliza en la presente memoria está representado por la fórmula -C(O)H. En toda esta memoria "C(O)" es una notación abreviada para un grupo carbonilo, es decir, C=O.

Los términos "amina" o "amino" según se utilizan en la presente memoria están representados por la fórmula -NA1A2, donde A1 y A2 puede ser, independientemente, hidrógeno o alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, arilo o grupo heteroarilo como se describe en la presente memoria. Un ejemplo específico de amino es -NH2.

El término "alquilamino", según se utiliza en la presente memoria está representado por la fórmula -NH(alquilo), donde alquilo se ha descrito en la presente memoria. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, un grupo metilamino, grupo etilamino, grupo propilamino, grupo isopropilamino, grupo butilamino, grupo isobutilamino, grupo (sec-butil)amino, grupo (terc-butil)amino, grupo pentilamino, grupo isopentilamino, grupo (terc-pentil)amino, grupo hexilamino, y similares.

El término "dialquilamino", según se utiliza en la presente memoria está representado por la fórmula -N(alquilo)2, donde alquilo se ha descrito en la presente memoria. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, un grupo dimetilamino, grupo dietilamino, grupo dipropilamino, grupo diisopropilamino, grupo dibutilamino, grupo diisobutilamino, grupo di(sec-butil)amino, grupo di(terc-butil)amino, grupo dipentilamino, grupo diisopentilamino, grupo di(terc-pentil)amino, dihexilamino, grupo N-etil-N-metilamino, grupo N-metil-N-propilamino, grupo N-etil-Npropilamino y similares.

El término "ácido carboxílico" según se utiliza en la presente memoria está representado por la fórmula -C(O)OH.

El término "éster", según se utiliza en la presente memoria está representado por la fórmula -OC(O)A1 o -C(O)OA1, donde A1 puede ser un grupo alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, arilo o heteroarilo como se describe en la presente memoria. El término "poliéster" según se utiliza en la presente memoria está representado por la fórmula -(A1O(O)C-A2-C(O)O)a-o -(A1O(O)C-A2-OC(O))a-, donde A1 y A2 pueden ser, independientemente, un grupo alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, arilo o heteroarilo descritos en la presente memoria y "a" es un número entero de 1 a 500. "Poliéster" es como el término utilizado para describir un grupo que es producido por la reacción entre un compuesto que tiene al menos dos grupos de ácido carboxílico con un compuesto que tiene al menos dos grupos hidroxilo.

El término "éter" según se utiliza en la presente memoria está representado por la fórmula A1OA2, donde A1 y A2 puede ser, independientemente, un grupo alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, arilo

o heteroarilo descritos en la presente memoria. El término "poliéter" según se utiliza en la presente memoria está representado por la fórmula -(A1O-A2O)a-, donde A1 y A2 puede ser, independientemente, un grupo alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, arilo o heteroarilo descritos en la presente memoria y "a" es un número entero de 1 a 500. Los ejemplos de grupos de poliéter incluyen poli(óxido de etileno), poli(óxido de propileno), y poli(óxido de butileno).

Los términos "halo", "halógeno" o "haluro", según se utilizan en la presente memoria se pueden utilizar indistintamente y se refieren a F, Cl, Br, o I.

Los términos "pseudohaluro", "pseudohalógeno" o "pseudohalo," según se utilizan en la presente memoria se pueden utilizar indistintamente y se refieren a grupos funcionales que se comportan de forma sustancialmente similar a los haluros. Dichos grupos funcionales incluyen, a modo de ejemplo, grupos ciano, tiocianato, azido, trifluorometilo, trifluorometoxi, perfluoroalquilo, y perfluoroalcoxi.

El término "heteroalquilo", tal según se utiliza en la presente memoria, se refiere a un grupo alquilo que contiene al menos un heteroátomo. Los heteroátomos adecuados incluyen, pero no se limitan a, O, N, Si, P y S, en donde los átomos de nitrógeno, fósforo y azufre están opcionalmente oxidados, y el heteroátomo de nitrógeno está opcionalmente cuaternizado. Los grupos heteroalquilo pueden estar sustituidos como se ha definido anteriormente

para los grupos alquilo.

El término "heteroarilo", según se utiliza en la presente memoria, se refiere a un grupo aromático que tiene al menos un heteroátomo incorporado dentro del anillo del grupo aromático. Ejemplos de los heteroátomos incluyen, pero no se limitan a, nitrógeno, oxígeno, azufre, y fósforo, donde los N-óxidos, óxidos de azufre, y dióxidos son sustituciones de heteroátomos permisibles. El grupo heteroarilo puede estar sustituido o no sustituido. El grupo heteroarilo puede estar sustituido con uno o más grupos incluyendo, pero sin limitarse a, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, amino, éter, haluro, hidroxi, nitro, sililo, sulfo-oxo, o tiol como se describe en la presente memoria. Los grupos heteroarilo pueden ser sistemas anulares monocíclicos, o alternativamente fusionados. Los grupos heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, furilo, imidazolilo, pirimidinilo, tetrazolilo, tienilo, piridinilo, pirrolilo, N-metilpirrolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, pirazolilo, triazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, benzofuranilo, benzodioxolilo, benzotiofenilo, indolilo, indazolilo, bencimidazolilo, imidazopiridinilo, pirazolopiridinilo, y pirazolopirimidinilo. Los ejemplos no limitantes adicionales de grupos heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, tiofenilo, pirazolilo, imidazolilo, benzo[d]oxazolilo, benzo[d]tiazolilo, quinolinilo, quinazolinilo, indazolilo, imidazo[1,2-b]piridazinilo, imidazo[1,2-a]pirazinilo, benzo[c][1,2,5]tiadiazolilo, benzo[c][1,2,5]oxadiazolilo, y pirido[2,3-b]pirazinilo.

Los términos "heterociclo" o "heterociclilo", según se utilizan en la presente memoria se pueden utilizar indistintamente y se refieren a sistemas de anulares aromáticos o no aromáticos de sencillos o multicíclicos en los que al menos uno de los miembros del anillo es distinto de carbono. Así, el término es inclusivo de, pero sin limitarse a, "heterocicloalquilo", "heteroarilo", "heterociclo bicíclico" y "heterociclo policíclico". Heterociclo incluye piridina, pirimidina, furano, tiofeno, pirrol, isoxazol, isotiazol, pirazol, oxazol, tiazol, imidazol, oxazol, incluyendo, 1,2,3oxadiazol, 1,2,5-oxadiazol y 1,3,4-oxadiazol, tiadiazol, incluyendo, 1,2,3-tiadiazol, 1,2,5-tiadiazol, y 1,3,4-tiadiazol, triazol, incluyendo, 1,2,3-triazol, 1,3,4-triazol, tetrazol, incluyendo 1,2,3,4-tetrazol y 1,2,4,5-tetrazol, piridazina, pirazina, triazina, incluyendo 1,2,4-triazina y 1,3,5-triazina, tetrazina, incluyendo 1,2,4,5-tetrazina, pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina, azetidina, tetrahidropirano, tetrahidrofurano, dioxano, y similares. El término grupo heterociclilo también puede ser un heterociclilo C2, heterociclilo C2-C3, heterociclilo C2-C4, heterociclilo C2-C5, heterociclilo C2-C6, heterociclilo C2-C7, heterociclilo C2-C8, heterociclilo C2-C9, heterociclilo C2-C10, heterociclilo C2-C11, y similares hasta e incluyendo un heterociclilo C2-C18. Por ejemplo, un heterociclilo C2 comprende un grupo que tiene dos átomos de carbono y al menos un heteroátomo, incluyendo, pero sin limitarse a, aziridinilo, diazetidinilo, dihidrodiazetilo, oxiranilo, tiiranilo, y similares. Alternativamente, por ejemplo, un heterociclilo C5 comprende un grupo que tiene cinco átomos de carbono y al menos un heteroátomo, incluyendo, pero sin limitarse a, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, diazepanilo, piridinilo, y similares. Se entiende que un grupo heterociclilo puede estar unido a través de un heteroátomo en el anillo, cuando sea químicamente posible, o uno de los carbonos que comprenden el anillo de heterociclilo.

El término "heterociclo bicíclico" o "heterociclilo bicíclico," tal según se utiliza en la presente memoria se refiere a un sistema anulas en el que al menos uno de los miembros del anillo es distinto de carbono. Heterociclilo bicíclico abarca sistemas anulares en donde un anillo aromático está fusionado con otro anillo aromático, o en donde un anillo aromático está fusionado con un anillo no aromático. Heterociclilo bicíclico abarca sistemas anulares en donde un anillo de benceno está fusionado con un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos en el anillo

o en el donde un anillo de piridina está fusionado con un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos anularse. Los grupos heterocíclicos bicíclicos incluyen, pero no se limitan a, indolilo, indazolilo, pirazolo[1,5-a]piridinilo, benzofuranilo, quinolinilo, quinoxalinilo, 1,3-benzodioxolilo, 2,3-dihidro-1,4-benzodioxinilo, 3,4-dihidro-2H-cromenilo, 1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-ilo; 1H-pirrolo[3,2-b]piridin-3-ilo; y 1H-pirazolo[3,2-b]piridin-3-ilo.

El término "heterocicloalquilo" según se utiliza en la presente memoria se refiere a un sistema anular alifático de 3 a 14 miembros, parcialmente insaturado o totalmente saturado, incluyendo los anillos individuales de 3 a 8 átomos y sistemas anulares bi-y tricíclicos. Los sistemas anulares de heterocicloalquilo incluyen de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, nitrógeno y azufre, en donde un heteroátomo de nitrógeno y un azufre pueden oxidarse opcionalmente y un heteroátomo de nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido. Los grupos heterocicloalquilo representativos incluyen, pero no se limitan a, pirrolidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, y tetrahidrofurilo. Los grupos heterocicloalquilo representativos adicionales incluyen, pero no se limitan a, 2,5-diazabiciclo[2,2,1]heptanilo, hexahidropirrolo[3,4-c]pirrolilo, y 2,6-diazaespiro[3,3]heptanilo.

El término "hidroxilo" o "hidroxi" según se utiliza en la presente memoria está representado por la fórmula -OH.

El término "cetona", según se utiliza en la presente memoria está representado por la fórmula A1C(O)A2, donde A1 y A2 puede ser, independientemente, un grupo alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, arilo o grupo heteroarilo como se describe en la presente memoria.

El término "azida" o "azido", según se utiliza en la presente memoria está representado por la fórmula -N3.

El término "nitro", según se utiliza en la presente memoria está representado por la fórmula -NO2.

El término "nitrilo" o "ciano", según se utiliza en la presente memoria está representado por la fórmula -CN.

El término "sililo" según se utiliza en la presente memoria está representado por la fórmula -SiA1A2A3, donde A1, A2 y A3 puede ser, independientemente, hidrógeno o un grupo alquilo, cicloalquilo, alcoxi, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, arilo o heteroarilo como se describe en la presente memoria.

El término "sulfo-oxo", según se utiliza en la presente memoria está representado por las fórmulas -S(O)A1, -S(O)2A1, -OS(O)2A1, o -OS(O)2OA1, donde A1 puede ser hidrógeno o un grupo alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, arilo o heteroarilo como se describe en la presente memoria. En toda esta memoria descriptiva "S(O)" es una notación abreviada para S=O. El término "sulfonilo" se utiliza en la presente memoria para referirse al grupo sulfo-oxo representado por la fórmula -S(O)2A1, donde A1 puede ser hidrógeno o un grupo alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, arilo o heteroarilo como se describe en la presente memoria. El término "sulfona" según se utiliza en la presente memoria está representado por la fórmula A1S(O)2A2, donde A1 y A2 pueden ser, independientemente, un grupo alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, arilo o heteroarilo como se describe en la presente memoria. El término "sulfóxido" según se utiliza en la presente memoria está representado por la fórmula A1S(O)A2, donde A1 y A2 pueden ser, independientemente, un grupo alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, arilo o heteroarilo como se describe en la presente memoria.

El término "tiol" según se utiliza en la presente memoria está representado por la fórmula -SH.

"R1", "R2", "R3", "Rn", donde n es un número entero, según se utilizan en la presente memoria pueden, independientemente, poseer uno o más de los grupos mencionados anteriormente. Por ejemplo, si R1 es un grupo alquilo de cadena lineal, uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo puede estar opcionalmente sustituido con un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi, un grupo alquilo, un haluro, y similares. Dependiendo de los grupos que se seleccionen, un primer grupo puede incorporarse dentro del segundo grupo o, como alternativa, el primer grupo puede estar colgante (es decir, anclado) en el segundo grupo. Por ejemplo, con la frase "un grupo alquilo que comprende un grupo amino", el grupo amino se puede incorporar dentro de la cadena principal del grupo alquilo. Alternativamente, el grupo amino puede estar anclado a la cadena principal del grupo alquilo. La naturaleza de los grupos que son seleccionados determinará si el primer grupo está integrado o anclado al segundo grupo.

Como se describe en la presente memoria, los compuestos de la invención pueden contener radicales "opcionalmente sustituidos". En general, el término "sustituido", ya sea precedido por el término "opcionalmente" o no, significa que uno o más hidrógenos del radical designado son remplazados por un sustituyente adecuado. A no ser que se indique lo contrario, un grupo "opcionalmente sustituido" puede tener un sustituyente adecuado en cada posición sustituible del grupo, y cuando puede estar sustituida más de una posición en cualquier estructura dada con más de un sustituyente seleccionado entre un grupo especificado, el sustituyente puede ser o bien el mismo o diferente en cada posición. Las combinaciones de sustituyentes previstas por esta invención son preferiblemente aquellas que dan como resultado la formación de compuestos estables o químicamente factibles. También se contempla que, en ciertos aspectos, a no ser que se indique expresamente lo contrario, los sustituyentes individuales pueden estar opcionalmente sustituidos adicionalmente (es decir, sustituidos o no sustituidos adicionalmente).

El término "estable", según se utiliza en la presente memoria, se refiere a compuestos que no se alteran sustancialmente cuando se someten a condiciones para permitir su producción, detección, y, en ciertos aspectos, su recuperación, purificación, y uso para uno o más de los propósitos descritos en la presente memoria.

Los sustituyentes monovalentes adecuados en un átomo de carbono sustituible de un grupo "opcionalmente sustituido" son independientemente halógeno; -(CH2)0-4R∘; -(CH2)0-4OR∘; -O(CH2)0-4R∘,-O-(CH2)0-4C(O)OR∘; -(CH2)0-4CH(OR∘)2; -(CH2)0-4SR∘; -(CH2)0-4Ph, que puede estar sustituido con R∘; -(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph que puede estar sustituido con R∘; -CH=CHPh, que puede estar sustituido con R∘; -(CH2)0-4O(CH2)0-1-pyridilo que puede estar sustituido con R∘; -NO2; -CN; -N3; -(CH2)0-4N(R∘)2; -(CH2)0-4N(R∘)C(O)R∘; -N(R∘)C(S)R∘;-(CH2)0-4N(R∘)C(O)NR∘2; -N(R∘)C(S)NR∘2; -(CH2)0-4N(R∘)C(O)OR∘;-N(R∘)N(R∘)C(O)R∘; -N(R∘)N(R∘)C(O)NR∘2; -N(R∘)N(R∘)C(O)OR∘; -(CH2)0-4C(O)R∘;-C(S)R∘; -(CH2)0-4C(O)OR∘; -(CH2)0-4C(O)SR∘; -(CH2)0-4C(O)OSiR∘3; -(CH2)0-4OC(O)R∘; -OC(O)(CH2)0-4SR-, SC(S)SR∘; -(CH2)0-4SC(O)R∘; -(CH2)0-4C(O)NR∘2; -C(S)NR∘2;-C(S)SR∘; -(CH2)0-4OC(O)NR∘2; -C(O)N(OR∘)R∘; -C(O)C(O)R∘; -C(O)CH2C(O)R∘;-C(NOR∘)R∘; -(CH2)0-4SSR∘; -(CH2)0-4S(O)2R∘; -(CH2)0-4S(O)2OR∘; -(CH2)0-4OS(O)2R∘; -S(O)2NR∘2; -(CH2)0-4S(O)R∘; -N(R∘)S(O)2NR∘2; -N(R∘)S(O)2R∘; -N(OR∘)R∘; -C(NH)NR∘2; -P(O)2R∘; -P(O)R∘2; -OP(O)R∘2; -OP(O)(OR∘)2; SiR∘3; -(alquileno C1-C4 lineal o ramificado)O-N(R∘)2; o -(alquileno C1-C4 lineal o ramificado)C(O)O-N(R∘)2, en donde cada uno de R∘ puede estar sustituido como se define a continuación y es independientemente hidrógeno, alifático C1-C6, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, -CH2-(anillo de heteroarilo de 5-6 miembros),

o un anillo de 5-6 miembros saturado, parcialmente insaturado o arilo que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados

independientemente ente nitrógeno, oxígeno, o azufre, o, no obstante la definición anterior, dos casos independientes de R°, tomados junto con su átomo o átomos intermedios, forman un anillo saturado, parcialmente insaturado, de 3-12 miembros o arilo mono-o bicíclico que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, que puede estar sustituido como se define a continuación.

Los sustituyentes monovalentes adecuados sobre R° (o el anillo formado tomando dos casos independientes de R°, junto con sus átomos intermedios), son, independientemente, halógeno, -(CH2)0-2R•, -(haloR●), -(CH2)0-2OH, -(CH2)0-2OR●, -(CH2)0-2CH(OR●)2; -O(haloR●), -CN, -N3, -(CH2)0-2C(O)R●, -(CH2)0-2C(O)OH, -(CH2)0-2C(O)OR●, -(CH2)0-2SR●, -(CH2)0-2SH, -(CH2)0-2NH2, -(CH2)0-2NHR●, -(CH2)0-2NR●2, -NO2, -SiR●3, -OSiR●3, -C(O)SR●, -(alquileno C1-C4 lineal o ramificado)C(O)OR● o -SSR● en donde cada R● no está sustituido o cuando está precedido por "halo" está sustituido únicamente con uno o más halógenos, y se selecciona independientemente entre alifático C1-C4, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, o un anillo de 5-6 miembros saturado, parcialmente insaturado o arilo que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno, o azufre. Los sustituyentes divalentes adecuados en un átomo de carbono saturado de Rº incluyen =O y =S.

Entre los sustituyentes divalentes adecuados en un átomo de carbono saturado de un grupo "opcionalmente sustituido" se incluyen los siguientes: =O, =S, =NNR*2, =NNHC(O)R*, =NNHC(O)OR*, =NNHS(O)2R*, =NR*, =NOR*, -O(C(R*2))2-3O-, o -S(C(R*2))2-3S-, en donde cada caso independiente de R* se selecciona entre hidrógeno, alifático C1-C6 que puede estar sustituido como se define a continuación, o un anillo no sustituido de 5-6 miembros saturado, parcialmente insaturado o arilo que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno, o azufre. Los sustituyentes divalentes adecuados que están unidos a carbonos sustituibles próximos de un grupo "opcionalmente sustituido" incluyen: -O(CR*2)2-3O-, en donde cada uno de los casos independientes de R* se selecciona entre hidrógeno, alifático C1-C6 que puede estar sustituido como se define a continuación, o un anillo no sustituido de 5-6 miembros saturado, parcialmente insaturado o arilo que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno, o azufre.

Los sustituyentes adecuados en el grupo alifático de R* incluyen halógeno, -R●, -(haloR●), -OH, -OR●, -O(haloR●), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR●, -NH2, -NHR●, NR●2, o NO2, en donde cada R● no está sustituido o cuando está precedido por "halo" está sustituido únicamente con uno o más halógenos, y es independientemente alifático C1-C4, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, o un anillo de 5-6 miembros saturado, parcialmente insaturado o arilo que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno, o azufre.

Los sustituyentes adecuados en un nitrógeno sustituible de un grupo "opcionalmente sustituido" incluyen -R†, -NR†2, -C(O)R†, -C(O)OR†, -C(O)C(O)R†, -C(O)CH2C(O)R†, -S(O)2R†, -S(O)2NR†, -C(S)NR†2, -C(NH)NR†2, o N(R†)S(O)2R†; en el que cada R† es independientemente hidrógeno, alifático C1-C6 que puede estar sustituido como se define a continuación, -OPh sustituido, o un anillo no sustituido de 5-6 miembros saturado, parcialmente insaturado o arilo que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno, o azufre, o, no obstante la definición anterior, dos casos independientes de R†, tomado junto con su átomo o átomos intermedios forman un anillo no sustituido de 3-12 miembros saturado, parcialmente insaturado, o arilo mono-o bicíclico que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno, o azufre.

Los sustituyentes adecuados en el grupo alifático de R† son independientemente halógeno, -R●, -(haloR●), -OH, -OR●, -O(haloR●), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR●, NH2, NHR●, -NR●2, o NO2, En donde cada R● no está sustituido o cuando está precedido por "halo" está sustituido únicamente con uno o más halógenos, y es independientemente alifático C1-C4, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, o un anillo de 5-6 miembros saturado, parcialmente insaturado o arilo que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno, o azufre.

El término "grupo eliminable" se refiere a un átomo (o un grupo de átomos) con capacidad de retirar electrones que se puede desplazar como una especie estable, llevando con ella los electrones de enlace. Los ejemplos de grupos eliminables adecuados incluyen haluros y ésteres de sulfonato, incluyendo, pero sin limitarse a, triflato, mesilato, tosilato y brosilato.

Los términos "grupo hidrolizable" y "radical hidrolizable" se refieren a un grupo funcional capaz de sufrir hidrólisis, p.ej., en condiciones alcalinas o ácidas. Los ejemplos de residuos hidrolizables incluyen, sin limitación, haluros de ácido, ácidos carboxílicos activados, y diversos grupos protectores conocidos en la técnica (véase, por ejemplo, "Protective Groups in Organic Synthesis", T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience, 1999).

El término "residuo orgánico" define un residuo que contiene carbono, es decir, un residuo que comprende al menos un átomo de carbono, e incluye, pero no se limita a los grupos, residuos, o radicales que contienen carbono definidos anteriormente. Los residuos orgánicos pueden contener varios heteroátomos, o estar unidos a otra molécula a través de un heteroátomo, incluyendo oxígeno, nitrógeno, azufre, fósforo, o similares. Los ejemplos de residuos orgánicos incluyen, pero no se limitan a alquilo o alquilos sustituidos, alcoxi o alcoxi sustituido, amino mono

o di-sustituido, grupos amida, etc. Los residuos orgánicos pueden comprender preferiblemente de 1 a 18 átomos de carbono, de 1 a 15, átomos de carbono, de 1 a 12 átomos de carbono, de 1 a 8 átomos de carbono, de 1 a 6 átomos

de carbono, o de 1 a 4 átomos de carbono. En un aspecto adicional, un residuo orgánico puede comprender de 2 a 18 átomos de carbono, de 2 a 15, átomos de carbono, de 2 a 12 átomos de carbono, de 2 a 8 átomos de carbono, de 2 a 4 átomos de carbono, o de 2 a 4 átomos de carbono.

A sinónimo muy próximo del término "residuo" es el término "radical", que según se utiliza en la memoria descriptiva y reivindicaciones finales, se refiere a un fragmento, un grupo o subestructura de una molécula descrita en la presente memoria, independientemente de cómo se prepara la molécula. Por ejemplo, un radical 2,4-tiazolidindiona en un compuesto particular tiene la estructura:

independientemente de si la tiazolidindiona se utiliza para preparar el compuesto. En algunas realizaciones, el radical (por ejemplo, un alquilo) se pueden modificar adicionalmente (es decir, alquilo sustituido) por haber unido a él uno o más "radicales sustituyentes." El número de átomos en un determinado radical no es crítico para la presente invención a no ser que se indique lo contrario en la presente memoria.

Los "radicales orgánicos", según se define y utiliza el término en la presente memoria, contienen uno o más átomos de carbono. Un radical orgánico puede tener, por ejemplo, 1-26 átomos de carbono, 1-18 átomos de carbono, 1-12 átomos de carbono, 1-8 átomos de carbono, 16 átomos de carbono, o 1-4 átomos de carbono. En un aspecto adicional, un radical orgánico puede tener 2-26 átomos de carbono, de 2-18 átomos de carbono, de 2-12 átomos de carbono, 2-8 átomos de carbono, 2-6 átomos de carbono, o 2-4 átomos de carbono. Los radicales orgánicos a menudo tienen hidrógeno unido a al menos algunos de los átomos de carbono del radical orgánico. Un ejemplo de un radical orgánico que no comprende átomos inorgánicos es un radical 5, 6, 7, 8-tetrahidro-2-naftilo. En algunas realizaciones, un radical orgánico puede contener 1-10 heteroátomos inorgánicos unidos a los mismos o en el mismo, incluyendo halógenos, oxígeno, azufre, nitrógeno, fósforo, y similares. Los ejemplos de radicales orgánicos incluyen, pero no se limitan a radicales alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, amino monosustituido, amino disustituido, aciloxi, ciano, carboxi, carboalcoxi, alquilcarboxamida, alquilcarboxamida sustituida, dialquilcarboxamida, dialquilcarboxamida sustituida, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, tioalquilo, tiohaloalquilo, alcoxi, alcoxi sustituido, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heterocíclico, o heterocíclico sustituidos, en donde los términos se definen en otra parte en la presente memoria. Unos pocos ejemplos no limitantes de radicales orgánicos que incluyen heteroátomos incluyen radicales alcoxi, radicales trifluorometoxi, radicales acetoxi, radicales dimetilamino y similares.

Los "radicales inorgánicos", según se define y utiliza el término en la presente memoria, no contienen átomos de carbono y por lo tanto comprenden solamente átomos distintos de carbono. Los radicales inorgánicos comprenden combinaciones de átomos seleccionados de hidrógeno, nitrógeno, oxígeno, silicio, fósforo, azufre, selenio, y halógenos tales como flúor, cloro, bromo, y yodo, que pueden estar presentes individualmente o unidos entre sí en sus combinaciones químicamente estables entre sí. Los radicales inorgánicos tienen 10 o menos, o preferiblemente de uno a seis o de uno a cuatro átomos inorgánicos enumerados anteriormente unido entre sí. Los ejemplos de radicales inorgánicos incluyen, pero no se limitan a, amino, hidroxi, halógenos, nitro, tiol, sulfato, fosfato, y radicales inorgánicos comúnmente conocidos similares. Los radicales inorgánicos no tienen unidos los elementos metálicos de la tabla periódica (tales como los metales alcalinos, metales alcalinotérreos, metales de transición, metales lantánidos, o metales actínidos), aunque tales iones metálicos a veces puede servir como un catión farmacéuticamente aceptable para radicales inorgánicos aniónicos tales como un sulfato, fosfato, o radical inorgánico aniónico similar. Los radicales inorgánicos no comprenden elementos metaloides, tales como boro, aluminio, galio, germanio, arsénico, estaño, plomo, o telurio, o los elementos de gases nobles, a no ser que se indique de otro modo específicamente en otra parte en la presente memoria.

Los compuestos descritos en la presente memoria pueden contener uno o más dobles enlaces y, por tanto, potencialmente dar lugar a isómeros cis/trans (E/Z), así como otros isómeros conformacionales. A no ser que se indique lo contrario, la invención incluye todos estos posibles isómeros, así como mezclas de tales isómeros.

A no ser que se indique lo contrario, una fórmula con enlaces químicos mostrados solamente como líneas continuas y no como cuñas o líneas discontinuas contempla cada isómero posible, p.ej., cada enantiómero y diastereómero, y una mezcla de isómeros, tales como una mezcla racémica o escalémica. Los compuestos descritos en la presente memoria pueden contener uno o más centros asimétricos y, por tanto, potencialmente dar lugar a diastereómeros e isómeros ópticos. A no ser que se indique lo contrario, la presente invención incluye todos estos posibles diastereómeros así como sus mezclas racémicas, sus enantiómeros resueltos sustancialmente puros, todos los posibles isómeros geométricos, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. También se incluyen las mezclas de estereoisómeros, así como estereoisómeros específicos aislados. Durante el curso de los procedimientos sintéticos utilizados para preparar tales compuestos, o en el uso de procedimientos de racemización

o epimerización conocidos por los expertos en la técnica, los productos de tales procedimientos pueden ser una mezcla de estereoisómeros.

Muchos compuestos orgánicos existen en formas ópticamente activas que tienen la capacidad de rotar el plano de luz polarizada en un plano. En la descripción de un compuesto ópticamente activo, los prefijos D y L o R y S se utilizan para denotar la configuración absoluta de la molécula aproximadamente sus centros quirales. Los prefijos d y 1 o (+) y (-) se emplean para designar el signo de rotación de la luz polarizada en el plano por el compuesto, con significando (-) que el compuesto es levógiro. Un compuesto con el prefijo (+) o d es dextrógiro. Para una estructura química dada, estos compuestos, llamados estereoisómeros, son idénticos excepto que son imágenes especulares no superponibles entre sí. Un estereoisómero específico también se puede denominar enantiómero, y una mezcla de tales isómeros se denomina a menudo una mezcla enantiomérica. Una mezcla 50:50 de enantiómeros se denomina mezcla racémica. Muchos de los compuestos descritos en la presente memoria pueden tener uno o más centros quirales y por lo tanto pueden existir en diferentes formas enantioméricas. Si se desea, un carbono quiral puede ser designado con un asterisco (*). Cuando los enlaces al carbono quiral se representan como líneas rectas en las fórmulas descritas, se entiende que las configuraciones tanto (R) como (S) del carbono quiral, y por lo tanto ambos enantiómeros y mezclas de los mismos, están incluidos dentro de la fórmula. Según se utiliza en la técnica, cuando se desea especificar la configuración absoluta sobre un carbono quiral, uno de los enlaces al carbono quiral puede describirse como una cuña (enlaces a átomos por encima del plano) y el otro se puede representar como una serie o cuña de líneas paralelas cortas (enlaces a átomos por debajo del plano). El sistema de Cahn-Prelog-Inglod se puede utilizar para asignar la configuración (R) o (S) a un carbono quiral.

Los compuestos descritos en la presente memoria comprenden átomos tanto en su abundancia isotópica natural como en la abundancia no natural. Los compuestos descritos pueden ser compuestos marcados isotópicamente o sustituidos isotópicamente idénticos a los descritos, salvo por el hecho de que uno o más átomos están reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico normalmente encontrado en naturaleza. Los ejemplos de isótopos que se pueden incorporar a los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, azufre, flúor y cloro, tales como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 35S, 18F y 36Cl, respectivamente. Los compuestos comprenden adicionalmente profármacos de los mismos, y sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos o de dichos profármacos que contienen los isótopos mencionados anteriormente y/u otros isótopos de otros átomos están dentro del alcance de esta invención. Ciertos compuestos marcados isotópicamente de la presente invención, por ejemplo aquellos a los que se incorporan los isótopos radiactivos tales como 3H y 14C, son útiles en análisis de distribución tisular de sustratos y/o fármacos. Los isótopos tritiados, es decir, los isótopos 3H, y carbono-14, es decir, 14C, son particularmente preferidos por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución por isótopos más pesados tales como deuterio, es decir, 2H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo un aumento en la semivida in vivo o menores requisitos de dosificación y, por lo tanto, pueden preferirse en algunas circunstancias. Los compuestos marcados isotópicamente de la presente invención y profármacos de los mismos pueden prepararse generalmente llevando a cabo los procedimientos siguientes, sustituyendo un reactivo marcado isotópicamente fácilmente disponible por un reactivo no marcado isotópicamente.

Los compuestos descritos en la invención pueden estar presentes como un solvato. En algunos casos, el disolvente utilizado para preparar el solvato es una solución acuosa, y el solvato es denominado en ese caso a menudo hidrato. Los compuestos pueden estar presentes en forma de hidrato, que se puede obtener, por ejemplo, mediante cristalización a partir de un disolvente o de la solución acuosa. En relación con esto, se pueden combinar una, dos, tres o cualquier número arbitrario de moléculas de disolvente o agua con los compuestos de acuerdo con la invención para formar solvatos e hidratos. A no ser que se indique lo contrario, la invención incluye todos estos solvatos posibles.

El término "co-cristal" significa una asociación física de dos o más moléculas que deben su estabilidad a través de interacción no covalente. Uno o más componentes de este complejo molecular proporcionan un marco estable en la red cristalina. En ciertos casos, las moléculas huésped se incorporan a la red cristalina como anhidratos o solvatos, véase p.ej. "Crystal Engineering of the Composición of Pharmaceutical Phases. Do Pharmaceutical Co-crystals Represent a New Path to Improved Medicines?" Almarasson, O., et. al., The Royal Society of Chemistry, 1889-1896, 2004. Los ejemplos de co-cristales incluyen ácido p-toluenosulfónico y ácido bencenosulfónico.

También se apreciará que ciertos compuestos descritos en la presente memoria pueden estar presentes como un equilibrio de tautómeros. Por ejemplo, las cetonas con un hidrógeno α pueden existir en un equilibrio de la forma ceto y la forma enol.

Del mismo modo, pueden existir amidas con un N-hidrógeno en un equilibrio de la forma amida y la forma de ácido imídico. Como otro ejemplo, pueden existir pirazoles en dos formas tautoméricas, N1-no sustituido, 3-A3 y N1-no sustituido, 5-A3 como se muestra abajo.

A no ser que se indique lo contrario, la invención incluye todos los tautómeros posibles.

10 Se sabe que las sustancias químicas forman sólidos que están presentes en diferentes estados de orden que se denominan formas polimórficas o modificaciones. Las diferentes modificaciones de una sustancia polimórfica pueden diferir enormemente en sus propiedades físicas. Los compuestos de acuerdo con la invención pueden estar presentes en diferentes formas polimórficas, siendo posible que las modificaciones particulares san metaestables. A

15 no ser que se indique lo contrario, la invención incluye todas estas formas polimórficas posibles.

En algunos aspectos, una estructura de un compuesto puede ser representada por una fórmula:

que se entenderá que es equivalente a una fórmula:

25 donde n es típicamente un número entero. Es decir, se entiende que Rn representa cinco sustituyentes independientes, Rn(a), Rn(b), Rn(c), Rn(d), Rn(e). Por "sustituyentes independientes", se entiende que cada sustituyente R puede definirse independientemente. Por ejemplo, si en un caso Rn(a) es halógeno, Rn(b) no es necesariamente halógeno en ese caso.

30 Ciertos materiales, compuestos, composiciones, y los componentes descritos en la presente memoria se pueden obtener comercialmente o se sintetizan fácilmente utilizando técnicas conocidas generalmente por los expertos en la técnica. Por ejemplo, las sustancias de partida y los reactivos utilizados en la preparación de los compuestos y las composiciones descritos están o bien disponibles de proveedores comerciales tales como Aldrich Chemical Co., (Milwaukee, Wis.), Acros Organics (Morris Plains, NJ), Fisher Scientific (Pittsburgh, Pa.), o Sigma (St. Louis, Mo.) o

35 se preparan por medio de métodos conocidos por los expertos en la técnica siguiendo procedimientos establecidos en referencias tales como Fieser y Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17 (John Wiley y Sons, 1991); Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 y Supplemental volumes (Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley y Sons, 1991); March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley y Sons, 4th Edition); y Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989).

40 A no ser que se indique expresamente lo contrario, no se pretende de ninguna manera que se interprete que cualquier método expuesto en la presente memoria requiere que sus etapas se puedan realizar en un orden específico. En consecuencia, cuando una reivindicación de método no enumere en realidad un orden que daba ser seguido por sus etapas o no se indique de otro modo específicamente en las reivindicaciones o las descripciones

45 que las etapas han de ser limitadas a un orden específico, no se pretende de ninguna manera que se infiera un orden, en ningún aspecto. Esto es válido para cualquier posible base de interpretación no expresa, incluyendo: cuestiones de lógica con respecto a la disposición de etapas o de flujo operativo; significado manifiesto derivado de organización gramatical o puntuacion; y el número o tipo de realizaciones descritas en la memoria descriptiva.

Se describen los componentes que se van a utilizar para preparar las composiciones de la invención así como las propias composiciones que se van a utilizar dentro de los compuestos para su uso descritos en la presente memoria. Estos y otros materiales se describen en la presente memoria, y se entiende que cuando se describen combinaciones, subconjuntos, interacciones, grupos, etc. de estos materiales que si bien la referencia específica de cada una de varias combinaciones y permutaciones individuales y colectivas de estos compuestos no puede ser revelada de manera explícita, cada uno se contempla específicamente y se describe en la presente memoria. Por ejemplo, si se describe y analiza un compuesto concreto y se comentan una serie de modificaciones que se pueden realizar a un número de moléculas que incluyen los compuestos, se contemplan específicamente todas y cada combinación y permutación del compuesto y las modificaciones que son posibles, a no ser que se indique específicamente lo contrario. Por lo tanto, si se describe una clase de moléculas A, B y C, así como una clase de moléculas D, E, y F y se describe un ejemplo de una molécula combinada, AD, en ese caso incluso si no se enumera cada una individualmente, se contempla que cada una representa individual y colectivamente combinaciones, se consideran descritas A-E, A-F, B-D, B-E, B-F, C-D, C-E, y C-F. Del mismo modo, se describe también cualquier subconjunto o combinación de éstas. Así, por ejemplo, se consideraría descrito el subgrupo de A-E, B-F, y C-E. Este concepto se aplica a todos los aspectos de esta solicitud, incluyendo, pero sin limitarse a, las etapas en los métodos de fabricación y uso de las composiciones de la invención. Por lo tanto, si hay una gran variedad de etapas adicionales que se pueden realizar se entiende que cada una de estas etapas adicionales se puede realizar con cualquier realización específica o combinación de realizaciones de los métodos de la invención.

Se entiende que las composiciones descritas en la presente memoria tienen ciertas funciones. En la presente memoria se describen ciertos requisitos estructurales para realizar las funciones descritas, y se entiende que hay una variedad de estructuras que pueden realizar la misma función que están relacionadas con las estructuras descritas, y que estas estructuras típicamente logran el mismo resultado.

B. Compuestos

En un aspecto, la invención se refiere a compuestos útiles como moduladores alostéricos positivos del receptor de acetilcolina muscarínico M4 (mAChR M4). Más específicamente, en un aspecto, la presente invención se refiere a compuestos que modulan alostéricamente la actividad del receptor mAChR M4, que afecta a la sensibilidad de los receptores mAChR M4 frente a los agonistas sin actuar como agonistas ortostéricos en sí mismos. Los compuestos pueden, en un aspecto, exhibir selectividad de subtipo.

En un aspecto, los compuestos descritos exhiben modulación alostérica positiva de la respuesta de mAChR M4 a la acetilcolina como un aumento de respuesta a concentraciones no máximas de acetilcolina en células transfectadas de ovario de hámster chino (CHO-K1) con mAChR M4 de rata en presencia del compuesto, en comparación con la respuesta a la acetilcolina en ausencia del compuesto. En un aspecto adicional, las células de ovario de hámster chino (CHO-K1) se transfectan con humano mAChR M4. En otro aspecto adicional, las células de ovario de hámster chino (CHO-K1) se transfectan con mAChR M4 de un mamífero.

En un aspecto, los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento neurológico y trastornos psiquiátricos asociados con la disfunción del receptor de acetilcolina muscarínico y otras enfermedades en las que están implicados los receptores de acetilcolina muscarínicos, como se describe adicionalmente en la presente memoria.

Se contempla que cada derivado descrito pueden estar opcionalmente sustituidos adicionalmente. También se contempla que uno o más derivados cualesquiera se pueden omitir opcionalmente de la invención. Se entiende que un compuesto descrito puede ser proporcionado por medio de los métodos descritos. También se entiende que los compuestos descritos se pueden emplear en los métodos de uso descritos.

1. Estructura

En un aspecto, la invención se refiere a un compuesto que tiene una estructura representada por una fórmula:

En un aspecto, la invención se refiere a un compuesto que tiene una estructura representada mediante una fórmula: 5

en donde R1 se selecciona entre hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, NH2, -CF3, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, polihaloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alquil(C1-C6)amino, dialquil(C1-C6)amino, -alquil(C1-C3)-Ar10, Ar10, -alquil(C1C3)-Cy10, y Cy10; en donde cada uno de Ar10, cuando está presente, se selecciona entre fenilo y heteroarilo monocíclico; y en donde Ar10 está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -OH, -CN, NH2, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, polihaloalquilo C1-C6, alquil(C1C6)amino, y dialquil(C1-C6)amino; en donde cada uno de Cy10, cuando está presente, se selecciona entre cicloalquilo C3-C9 y heterocicloalquilo C3-C8; y en donde Cy10 está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -OH, -CN, NH2, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, polihaloalquilo C1-C6, alquil(C1-C6)amino, y dialquil(C1-C6)amino; en donde R2 se selecciona entre hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, NH2, -CF3, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, polihaloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alquil(C1-C6)amino, dialquil(C1-C6)amino, -alquil(C1-C3)-Ar11, Ar11, -alquil(C1-C3)-Cy11, y Ar11, en donde cada uno de Ar11, cuando está presente, se selecciona entre fenilo y heteroarilo monocíclico; y en donde Ar11 está sustituido con 0, 1,2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -OH, -CN, NH2, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, polihaloalquilo C1-C6, alquil(C1-C6)amino, y dialquil(C1-C6)amino; en donde cada uno de Cy11, cuando está presente, se selecciona entre cicloalquilo C3-C9 y heterocicloalquilo C3-C8; y en donde Cy11 está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -OH, -CN, NH2, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, polihaloalquilo C1-C6, alquil(C1-C6)amino, y dialquil(C1-C6)amino; en donde R1 y R2 están unidos covalentemente de manera opcional y, junto con los átomos intermedios, comprenden un ciclo de 3 a 7 miembros sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, polihaloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alquil(C1-C6)amino, dialquil(C1-C6)amino, Ar10, Ar11, Cy10, y Cy11; en donde cada uno de R3a y R3b se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, polihaloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C9, heterocicloalquilo C2-C7, -alquil(C1-C8)cicloalquilo (C3-C9), y -alquil(C1-C8)-heterocicloalquilo (C2-C7); en donde R3a y R3b están unidos covalentemente de manera opcional y, junto con el nitrógeno intermedio, comprenden un heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, polihaloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alquil(C1-C6)amino, y dialquil(C1-C6)amino; en donde cada uno de R4a y R4b se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C8, monohaloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, hidroxialquilo C3-C8, -alquil(C1-C6)-O-alquilo C1-C6, -alquil(C1-C6)-O-alquil(C1-C6)-O-alquilo C1-C6, -alquil(C1C6)-NR20R21, -alquil(C1-C6)-NR20(C=O)R21, -alquil(C1-C6)-NR20(C=O)OR21, -alquil(C1-C6)-NR20(C=O)NR21, -monohaloalquil(C1-C6)-NR20(C=O)OR21, -polihaloalquil(C1-C6)-NR20(C=O)OR21, -alquil(C1-C8)-Cy1, Cy1, -(CH2)-Ar1, -(CH2)2-Ar3, -alquil(C3-C8)-Ar1, -alquinil(C2-C8)-Ar1, y Ar2; en donde R4a y R4b no son simultáneamente hidrógeno; en donde cada uno de R20, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-C8; en donde cada uno de R21, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C8,, monohaloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, -alquil(C1-C8)-Cy1, Cy1, -alquil(C1-C8)-Ar1, y Ar1; en donde cada uno de Ar1, cuando está presente, se selecciona independientemente entre fenilo, naftilo, y heteroarilo, y en donde cada uno de Ar1 está sustituido independientemente con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, NH2, -OH, -CN, -N3, -SF5, alquilo C1-C8, monohaloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1-C8)amino, -alquil(C1-C6)-O-alquilo C1-C6, -alquil(C1-C6)-O-alquil(C1-C6)-O-alquilo C1-C6, -alquil(C1-C6)-NR31R32, -alquil(C1-C6)-NR30(C=O)R35, -alquil(C1C6)-NR30(C=O)OR35, -alquil(C1-C6)-NR30(C=O)NR35, -alquil(C1-C6)-NR30S(O)nR35, -NR30-alquil(C1-C6)-(C=O)R35, -NR30-alquil(C1-C6)-(C=O)OR35, -NR30-alquil(C1-C6)-(C=O)NR35, -NR30-alquil(C1-C6)-S(O)nR35, -NR30-alquil(C1-C6)S(O)nNR33R34, NR30(C=O)R35, NR30(C=O)OR35, -NR30(C=O)NR35, -NR30S(O)n35, -alquil(C1-C6)-(C=O)R35, -alquil(C1C6)-(C=O)OR35, -alquil(C1-C6)-(C=O)NR35, -alquil(C1-C6)-S(O)nR35, -alquil(C1-C6)-S(O)nNR33R34, -(C=O)R35, -(C=O)OR35, -S(O)nR35, -S(O)nNR33R34, -alquil(C1-C8)-Ar20, Ar20, -alquil(C1-C8)-Cy20, Cy20, y R37; en donde cada uno de n es un número entero seleccionado independientemente entre 0, 1 y 2; en donde cada uno de Ar20, cuando está presente, se selecciona independientemente entre fenilo, naftilo, y heteroarilo, y en donde cada uno de Ar20 está sustituido independientemente con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -NH2, -OH, -CN, -S(O)nR36, alquilo C1-C8, monohaloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1C8)amino, y dialquil(C1-C8)amino; en donde cada uno de Cy20, cuando está presente, se selecciona independientemente entre cicloalquilo C3-C9 y heterocicloalquilo C2-C7, y en donde cada uno de Cy20 está sustituido independientemente con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, NH2, -OH, -CN, -S(O)nR36, alquilo C1-C8, monohaloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, y dialquil(C1-C8)amino; en donde cada uno de R30, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-C8; en donde cada uno de R31, cuando está presente, se selecciona independientemente

R32

entre hidrógeno y alquilo C1-C8; en donde cada uno de , cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-C8; en donde cada uno de R33, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-C8; en donde cada uno de R34, cuando está presente,

se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C9, heterocicloalquilo C2-C7, monohaloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, -(C1-C6)-Ar21, y Ar21; en donde cada uno de Ar21, cuando está presente, se selecciona independientemente entre fenilo, naftilo, y heteroarilo, y en donde cada uno de Ar21 está sustituido independientemente con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C8, monohaloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, y dialquil(C1C8)amino; en donde cada uno de R35, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C8, hidroxialquilo C1-C8, monohaloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C9, heterocicloalquilo C2-C7, -(C1-C6)-Ar22, y Ar22; en donde cada uno de Ar22, cuando está presente, se selecciona independientemente entre fenilo, naftilo, y heteroarilo, y en donde cada uno de Ar22 está sustituido independientemente con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C8, monohaloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, y dialquil(C1C8)amino; en donde cada uno de R36, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C8, hidroxialquilo C1-C8, monohaloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C9, heterocicloalquilo C2-C7, -(C1-C6)-Ar23, y Ar23; en donde cada uno de Ar23, cuando está presente, se selecciona independientemente entre fenilo, naftilo, y heteroarilo, y en donde cada uno de Ar23 está sustituido independientemente con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C8, monohaloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, y dialquil(C1C8)amino; en donde cada uno de R37, cuando está presente, se selecciona independientemente entre alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, monoalquil(C1-C4)amino, o dialquil(C1-C4)amino sustituidos con 1 o 2 grupos seleccionados entre -F, -CH3, -CF3, -OH, NH2, y -CN; en donde cada uno de Ar2, cuando está presente, es un heteroarilo, y en donde cada uno de Ar2 está sustituido independientemente con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, NH2, -OH, -CN, -N3, -SF5, alquilo C1-C8, monohaloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1-C8)amino, -alquil(C1-C6)-O-alquilo C1-C6, -alquil(C1-C6)-O-alquil(C1-C6)-O-alquilo C1-C6, -alquil(C1-C6)-NR31R32, -alquil(C1-C6)-NR30(C=O)R35, -alquil(C1-C6)-NR30(C=O)OR35, -alquil(C1-C6)-NR30(C=O)NR35, -alquil(C1-C6)-NR30S(O)nR35, -NR30-alquil(C1-C6)-(C=O)R35, -NR30-alquil(C1-C6)-(C=O)OR35, -NR30-alquil(C1-C6)-(C=O)NR35, -NR30-alquil(C1-C6)-S(O)nR35, -NR30-alquil(C1-C6)-S(O)nNR33R34, -NR30(C=O)R35, NR30(C=O)OR35, -NR30(C=O)NR35, NR30S(O)nR35, -alquil(C1-C6)-(C=O)R35, -alquil(C1-C6)-(C=O)OR35, -alquil(C1C6)-(C=O)NR35, -alquil(C1-C6)-S(O)nR35,--alquil(C1-C6)-S(O)nNR33R34, -(C=O)R35, -(C-O)OR35, -S(O)nR35, -S(O)nNR33R34, -alquil(C1-C8)-Ar20, Ar20, -alquil(C1-C8)-Cy20, Cy20, y R37; en donde cada uno de Ar3, cuando está presente, es un heteroarilo, y en donde cada uno de Ar3 está sustituido independientemente con 0, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -NH2, -OH, -CN, -N3, -SF5, alquilo C1-C8, monohaloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1-C8)amino, -alquil(C1-C6)-O-alquilo C1-C6, -alquil(C1-C6)-O-alquil(C1-C6)-O-alquilo C1-C6, -alquil(C1-C6)-NR31R32, -alquil(C1-C6)-NR30(C=O)R35, -alquil(C1C6)-NR30(C=O)OR35, -alquil(C1-C6)-NR30(C=O)NR35, -alquil(C1-C6)-NR30S(O)nR35, -NR30-alquil(C1-C6)-(C=O)R35, -NR30-alquil(C1-C6)-(C=O)OR35, -NR30-alquil(C1-C6)-(C=O)NR35, -NR30-alquil(C1-C6)-S(O)nR35, NR30-alquil(C1-C6)S(O)nNR33R34, NR30(C=O)R35, NR30(C=O)OR35, NR30(C=O)NR35, NR30S(O)nR35, -alquil(C1-C6)-(C=O)R35, -alquil(C1C6)-(C=O)OR35, -alquil(C1-C6)-(C=O)NR35, -alquil(C1-C6)-S(O)nR35, --alquil(C1-C6)S(O)nNR33R34, -(C=O)R35, -(C=O)OR31, -S(O)nR35, -S(O)nNR33R34, -alquil(C1-C8)-Ar20, Ar20, -alquil(C1-C8)-Cy20, Cy20, y R37; o en donde cada uno de Ar3 está monosustituido independientemente con un grupo seleccionado entre -Cl, -Br, -I, NH2, -OH, -CN, -N3, -SF5, alquilo C1-C8, monohaloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1C8)amino, -alquil(C1-C6)-O-alquilo C1-C6, -alquil(C1-C6)-O-alquil(C1-C6)-O-alquilo C1-C6, -alquil(C1-C6)-NR31R32, -alquil(C1-C6)-NR30(C=O)R35, -alquil(C1-C6)-NR30(C=O)OR35, -alquil(C1-C6)-NR30(C=O)NR35, -alquil(C1-C6)NR30S(O)nR35, -NR30-alquil(C1-C6)-(C=O)R35, -NR30-alquil(C1-C6)-(C=O)OR35, -NR30-alquil(C1-C6)-(C=O)NR35, NR30-alquil(C1-C6)-S(O)nR35, -NR30-alquil(C1-C6)S(O)nNR33R34, NR30(C=O)R35, NR30(C=O)OR35, -NR30(C=O)NR35, NR30S(O)nR35, -alquil(C1-C6)-(C=O)R35, -alquil(C1-C6)-(C=O)OR35, -alquil(C1-C6)-(C=O)NR35, -alquil(C1-C6)S(O)nR35, --alquil(C1-C6)S(O)nNR33R34, -(C=O)R35, -(C=O)OR35, -S(O)nR35, -S(O)nNR33R34, -alquil(C1-C8)-Ar20, Ar20,

R37

-: alquil(C1-C8)-Cy20, Cy20, y ; en donde cada uno de Cy1, cuando está presente, se selecciona independientemente entre cicloalquilo C3-C9 y heterocicloalquilo C2-C7, y en donde cada uno de Cy1 está sustituido independientemente con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -NH2, -OH, -CN, -N3, -SF5, alquilo C1-C8, monohaloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1C8)amino, -alquil(C1-C6)-O-alquilo C1-C6, -alquil(C1-C6)-O-alquil(C1-C6)-O-alquilo C1-C6, -alquil(C1-C6)-NR31R32, -alquil(C1-C6)-NR30(C=O)R35, -alquil(C1-C6)-NR30(C=O)OR35, -alquil(C1-C6)-NR30(C=O)NR35, -alquil(C1-C6)NR30S(O)nR35, -NR30-alquil(C1-C6)-(C=O)R35, -NR30-alquil(C1-C6)-(C=O)OR35, -NR30-alquil(C1-C6)-(C=O)NR35, NR30-alquil(C1-C6)-S(O)nR35, NR30-alquil(C1-C6)-S(O)nNR33R34, NR30(C=O)R35, -NR30(C=O)OR35, -NR30(C=O)NR35, -NR30S(O)nR35, -alquil(C1-C6)-(C=O)R35, -alquil(C1-C6)-(C=O)OR35, -alquil(C1-C6)-(C=O)NR35, -alquil(C1-C6)S(O)nR35, -alquil(C1-C6)-S(O)nNR33R34, -(C=O)R35, -(C=O)OR35, -S(O)nR35, -S(O)nNR33R34, -alquil(C1-C8)-Ar20, Ar20, -alquil(C1-C8)-Cy20, Cy20, y R37; en donde R4a y R4b están unidos covalentemente de manera opcional y, junto con el nitrógeno intermedio, comprenden un heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, NH2, -OH, -CN, -N3, -SF5, alquilo C1-C8, monohaloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1-C8)amino, -alquil(C1-C6)-O-alquilo C1-C6, -alquil(C1-C6)-O-alquil(C1-C6)-O-alquilo C1-C6, -alquil(C1-C6)-NR31R32, -alquil(C1-C6)-NR30(C=O)R35, -alquil(C1C6)-NR30(C=O)OR35, -alquil(C1-C6)-NR30(C=O)NR35, -alquil(C1-C6)-NR30S(O)nR35, -NR30-alquil(C1-C6)-(C=O)R35, -NR30-alquil(C1-C6)-(C=O)OR35, -NR30-alquil(C1-C6)-(C=O)NR35, NR30-alquil(C1-C6)-S(O)nR35, NR30-alquil(C1-C6)S(O)nNR33R34, -NR30(C=O)R35, -NR30(C=O)OR35, NR30(C=O)NR35, NR30S(O)nR35, -alquil(C1-C6)-(C=O)R35,

-: alquil(C1-C6)-(C=O)OR35, -alquil(C1-C6)-(C=O)NR35, -alquil(C1-C6)-S(O)nR35, -alquil(C1-C6)-S(O)nNR33R34, -(C=O)R35, -(C=O)OR35, -S(O)nR35, -S(O)nNR33R34, -(C1-C8 alquil30 Ar30, -alquil(C1-C8)-Cy30, Cy30, y R37; en donde cada uno de Ar30, cuando está presente, se selecciona independientemente entre fenilo, naftilo, y heteroarilo, y en donde cada uno de Ar30 está sustituido independientemente con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, NH2, -OH, -CN, -S(O)nR45, alquilo C1-C8, monohaloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1-C8)amino, -alquil(C1-C8)-Ar40, Ar40, -alquil(C1C8)-Cy40, y Cy40; en donde cada uno de R45, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C8, hidroxialquilo C1-C8, monohaloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C9, heterocicloalquilo C2-C7, fenilo, y heteroarilo monocíclico; en donde cada uno de Ar40, cuando está presente, se selecciona independientemente entre fenilo, naftilo, y heteroarilo, y en donde cada uno de Ar40está sustituido independientemente con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, NH2, -OH, -CN, -S(O)nR46, alquilo C1-C8, monohaloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, y dialquil(C1-C8)amino; en donde cada uno de R46, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C8, hidroxialquilo C1-C8, monohaloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C9, heterocicloalquilo C2-C7, fenilo, y heteroarilo monocíclico; en donde cada uno de Cy40, cuando está presente, se selecciona independientemente entre cicloalquilo C3-C9 y heterocicloalquilo C2-C7, y en donde cada uno de Cy40 está sustituido independientemente con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, NH2, -OH, -CN, -S(O)nR46, alquilo C1-C8, monohaloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1C8)amino, y dialquil(C1-C8)amino; en donde cada uno de Cy30, cuando está presente, se selecciona independientemente entre cicloalquilo C3-C9 y heterocicloalquilo C2-C7, y en donde cada uno de Cy30 está sustituido independientemente con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, NH2, -OH, -CN, -S(O)nR45, alquilo C1-C8, monohaloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1-C8)amino, -alquil(C1-C8)-Ar40, Ar40, -alquil(C1-C8)-Cy40, y Cy40; o una de sus sales, solvatos, o formas polimórficas farmacéuticamente aceptables.

en donde R1 se selecciona entre hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, polihaloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alquil(C1-C6)amino, y dialquil(C1-C6)amino; en donde R2 se selecciona entre hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, polihaloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alquil(C1-C6)amino, y dialquil(C1-C6)amino; en donde R1 y R2 están unidos covalentemente de manera opcional y, junto con los átomos intermedios, comprenden un ciclo de 3 a 7 miembros sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, polihaloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alquil(C1C6)amino, y dialquil(C1-C6)amino; en donde cada uno de R3a y R3b se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, polihaloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo C2-C7, -alquil(C1-C8)-cicloalquilo C3-C8, y -alquil(C1-C8)-heterocicloalquilo (C2-C7); en donde R3a y R3b están unidos covalentemente de manera opcional y, junto con el nitrógeno intermedio, comprenden un heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, polihaloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alquil(C1-C6)amino, y dialquil(C1-C6)amino; en donde cada uno de R4a y R4b se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo C2-C7, -alquil(C1-C8)-cicloalquilo C3-C8, -alquil(C1-C8)heterocicloalquilo C2-C7, -alquilo (C1-C6)-Ar1, y Ar2; en donde R4a y R4b no son ambos hidrógeno; en donde cada uno de R4a y R4b está sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1-C8)amino, y -S(O)nR5; en donde n es un número entero de 0 a 2; en donde Ar1 se selecciona entre fenilo y heterociclilo; en donde Ar2 es heterociclilo; en donde R4a y R4b están unidos covalentemente de manera opcional y, junto con el nitrógeno intermedio, comprenden un heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, polihaloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alquil(C1-C6)amino, y dialquil(C1-C6)amino; y en donde R5, cuando está presente, se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, y polihaloalquilo C1-C8; o una de sus sales, hidratos, solvatos, o formas polimórficas farmacéuticamente aceptables.

En un aspecto adicional, el compuesto tiene un estructura representada por una fórmula enumerada a continuación :

o

y en donde todas la variables son las definidas anteriormente. En un aspecto adicional, el compuesto tiene un estructura representada por una fórmula enumerada a continuación :

en donde m es un número entero de 1 a 3; y en donde todas las demás variables se han definido en la presente memoria.

10 En algunos aspectos adicionales, m tiene un valor de 1 o 2. En otro aspecto adicional, m tiene un valor de 1 o 3. En un nuevo aspecto adicional, m tiene un valor de 2 o 3. En otro aspecto adicional, m tiene un valor de 1. En otro aspecto aún más amplio, m tiene un valor de 2. En otro aspecto más, m tiene un valor de 3.

o

25 en donde m es un número entero de 1 a 3; y en donde todas las demás variables se han definido en la presente memoria.

o

10 y en donde todas la variables son las definidas anteriormente.

se selecciona

15 independientemente entre hidrógeno, halógeno, -NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1-C8)amino, y -S(O)nR5; y en donde todas las demás variables se han definido en la presente memoria.

20 se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, -NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1-C8)amino, y -S(O)nR5; y en donde todas las demás variables se han definido en la presente memoria. 25

se selecciona

independientemente entre hidrógeno, halógeno, -NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1-C8)amino, y -S(O)nR5; y en donde todas las demás variables se han definido en la presente memoria.

se selecciona

independientemente entre hidrógeno, halógeno, -NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo

C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1-C8)amino, y -S(O)nR5; y en donde todas las demás variables

10 se han definido en la presente memoria.

R6b R6d

, , , y R6e se selecciona

R6b R6d

20 , , , y R6e se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, -NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1-C8)amino, y -S(O)nR5; y en donde todas las demás variables se han definido en la presente memoria.

R6b R6d

, , , y R6e se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, -NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo 30 C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1-C8)amino, y -S(O)nR5; y en donde todas las demás variables

se han definido en la presente memoria.

R6b R6d

35 , , , y R6e se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, -NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1-C8)amino, y -S(O)nR5; y en donde todas las demás variables se han definido en la presente memoria.

En un aspecto adicional, un compuesto puede tener una estructura representada por la fórmula:

R6c R6d

en donde q es un número entero de 0 a 3; y en donde cada uno de R6b, , , y R6e se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, -NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo 5 C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1-C8)amino, y -S(O)nR5; y en donde todas las demás variables se han definido en la presente memoria.

En algunos aspectos adicionales, q tiene un valor de 0, 1, o 2. En un aspecto adicional, q tiene un valor de 0, 2, o 3. En otro aspecto más, q tiene un valor de 0, 1, o 3. En otro aspecto aún más amplio, q tiene un valor de 1, 2, o 3. En

10 otro aspecto más, q tiene un valor de 0 o 1. En otro aspecto adicional, q tiene un valor de 0 o 2. En otro aspecto aún más amplio, q tiene un valor de 0 o 3. En otro aspecto más, q tiene un valor de 1 o 2. En otro aspecto adicional, q tiene un valor de 1 o 3. En otro aspecto aún más amplio, q tiene un valor de 2 o 3. En otro aspecto más, q tiene un valor de 0. En otro aspecto adicional, q tiene un valor de 1. En otro aspecto aún más amplio, q tiene un valor de 2. En otro aspecto más, q tiene un valor de 3.

R6c R6d

en donde q es un número entero de 0 de R6b, , , y R6e se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, -NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo

20 C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1-C8)amino, y -S(O)nR5; y en donde todas las demás variables se han definido en la presente memoria.

R6c R6d

25 en donde q es un número entero de 0 de R6b, , , y R6e se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, -NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1-C8)amino, y -S(O)nR5; y en donde todas las demás variables se han definido en la presente memoria.

R6c R6d

en donde q es un número entero de 0 de R6b, , , y R6e se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, -NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1-C8)amino, y -S(O)nR5; y en donde todas las demás variables

35 se han definido en la presente memoria.

R6c R6d

en donde q es un número entero de 0 a 3; y en donde cada uno de R6a, , , y R6e se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, -NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1-C8)amino, y -S(O)nR5; y en donde todas las demás variables

5 se han definido en la presente memoria.

R6c R6a

en donde q es un número entero de R6a, , , y R6e se selecciona

10 independientemente entre hidrógeno, halógeno, -NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1-C8)amino, y -S(O)nR5; y en donde todas las demás variables se han definido en la presente memoria.

R6c R6d

15 en donde q es un número entero de 0 de R6a, , , y R6e se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, -NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1-C8)amino, y -S(O)nR5; y en donde todas las demás variables se han definido en la presente memoria.

R6c R6a

en donde q es un número entero de 0 de R6a, , , y R6e se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, -NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo

25 C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1-C8)amino, y -S(O)nR5; y en donde todas las demás variables se han definido en la presente memoria.

R6b R6d

30 en donde q es un número entero de 0 de R6a, , , y R6e se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, -NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1-C8)amino, y -S(O)nR5; y en donde todas las demás variables se han definido en la presente memoria.

35 En un aspecto adicional, un compuesto puede tener una estructura representada por la fórmula:

R6b R6d

5 se han definido en la presente memoria.

R6b R6d

en donde q es un número entero de 0 de R6a, , , y R6e se selecciona

R6b R6d

-: OH, -CN, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C125 C8)amino, y -S(O)nR5; y en donde todas las demás variables se han definido en la presente memoria.

30 -OH, -CN, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1C8)amino, y -S(O)nR5; y en donde todas las demás variables se han definido en la presente memoria.

en donde cada uno de R6a, R6b, R6c, R6a, y R6e se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, -NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C15 C8)amino, y -S(O)nR5; y en donde todas las demás variables se han definido en la presente memoria.

10 -OH, -CN, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1C8)amino, y -S(O)nR5; y en donde todas las demás variables se han definido en la presente memoria.

15 -CN, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1C8)amino, y -S(O)nR5; y en donde todas las demás variables se han definido en la presente memoria.

-: CN, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1C8)amino, y -S(O)nR5; y en donde todas las demás variables se han definido en la presente memoria.

25 En un aspecto adicional, un compuesto puede tener una estructura representada por la fórmula:

en donde cada uno de R6a, R6b, R6d, y R6e se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, -NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1C8)amino, y -S(O)nR5; y en donde todas las demás variables se han definido en la presente memoria.

-: CN, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C110 C8)amino, y -S(O)nR5; y en donde todas las demás variables se han definido en la presente memoria.

20 -CN, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1C8)amino, y -S(O)nR5; y en donde todas las demás variables se han definido en la presente memoria.

en donde cada uno de R6b, R6c, R6d, y R6e se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, -NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1C8)amino, y -S(O)nR5; y en donde todas las demás variables se han definido en la presente memoria.

en donde cada uno de R6a, R6c, R6d, y R6e se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, -NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1C8)amino, y -S(O)nR5; y en donde todas las demás variables se han definido en la presente memoria.

entre hidrógeno, halógeno, -NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1-C8)amino, y -S(O)nR5; en donde R7a se selecciona entre hidrógeno, halógeno, -NH2,

15 entre hidrógeno, halógeno, -NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1-C8)amino, y -S(O)nR5; en donde R7a se selecciona entre hidrógeno, halógeno, -NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1C8)amino, y -S(O)nR5; y en donde todas las demás variables se han definido en la presente memoria.

entre hidrógeno, halógeno, -NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8,

25 alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1-C8)amino, y -S(O)nR5; en donde R7a se selecciona entre hidrógeno, halógeno, -NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1C8)amino, y -S(O)nR5; y en donde todas las demás variables se han definido en la presente memoria.

entre hidrógeno, halógeno, -NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1-C8)amino, y -S(O)nR5; en donde R7a se selecciona entre hidrógeno, halógeno, -NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1

35 C8)amino, y -S(O)nR5; y en donde todas las demás variables se han definido en la presente memoria.

en donde q es un número entero de 0 a 3; en donde cada uno de R6a y R6b se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, -NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1-C8)amino, y -S(O)nR5; en donde A1 se selecciona entre S, O, NR8, y CR9aR9b; en donde R8, cuando está presente, se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-C8; en donde cada uno de R9a y R9b, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, -NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1-C8)amino, y -S(O)nR5; y en donde todas las demás variables se han definido en la presente memoria.

hidrógeno, halógeno, -NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1-C8)amino, y -S(O)nR5; en donde A1 se selecciona entre S, O, NR8, y CR9aR9b; en donde R8, cuando está presente, se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-C8; en donde cada uno de R9a y R9b, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, -NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1-C8)amino, y -S(O)nR5; y en donde todas las demás variables se han definido en la presente memoria.

en donde q es un número entero de 0 a 3; en donde cada uno de R6a y R6b se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, -NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1-C8)amino, y -S(O)nR5; y en donde todas las demás variables se han definido en la

5 presente memoria.

10 hidrógeno, halógeno, -NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1-C8)amino, y -S(O)nR5; y en donde todas las demás variables se han definido en la presente memoria.

hidrógeno, halógeno, -NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1-C8)amino, y -S(O)nR5; y en donde todas las demás variables se han definido en la presente memoria.

hidrógeno, halógeno, -NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8,

25 alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1-C8)amino, y -S(O)nR5; y en donde todas las demás variables se han definido en la presente memoria.

30 hidrógeno, halógeno, -NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1-C8)amino, y -S(O)nR5; y en donde todas las demás variables se han definido en la presente memoria.

5 presente memoria.

20 hidrógeno, halógeno, -NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8,

R9a R9b

25 alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1-C8)amino, y -S(O)nR5; en donde cada uno de y se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, -NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1-C8)amino, y -S(O)nR5; y en donde todas las demás variables se han definido en la presente memoria.

R9a R9b

alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1-C8)amino, y -S(O)nR5; en donde cada uno de y se selecciona

35 independientemente entre hidrógeno, halógeno, -NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1-C8)amino, y -S(O)nR5; y en donde todas las demás variables se han definido en la presente memoria.

en donde q es un número entero de 0 a 3; en donde cada uno de R6a y R6b se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, -NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8,

R9a R9b

5 alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1-C8)amino, y -S(O)nR5; en donde cada uno de y se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, -NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1-C8)amino, y -S(O)nR5; y en donde todas las demás variables se han definido en la presente memoria.

R9a R9b

hidrógeno, halógeno, -NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1-C8)amino, y -S(O)nR5; en donde R8 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-C8; y en donde todas las demás variables se han definido en la presente memoria.

30 alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1-C8)amino, y -S(O)nR5; en donde R8 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-C8; y en donde todas las demás variables se han definido en la presente memoria.

35 hidrógeno, halógeno, -NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1-C8)amino, y -S(O)nR5; en donde R8 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-C8; y

en donde todas las demás variables se han definido en la presente memoria.

5 en donde q es un número entero de 0 a 3; en donde cada uno de R6a y R6b se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, -NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1-C8)amino, y -S(O)nR5; en donde R8 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-C8; y en donde todas las demás variables se han definido en la presente memoria.

10 alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1-C8)amino, y -S(O)nR5; en donde R7a se selecciona entre hidrógeno, halógeno, -NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8,

15 polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1-C8)amino, y -S(O)nR5; y en donde todas las demás variables se han definido en la presente memoria.

20 alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1-C8)amino, y -S(O)nR5; en donde R7a se selecciona entre hidrógeno, halógeno, -NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1-C8)amino, y -S(O)nR5; y en donde todas las demás variables se han definido en la presente memoria.

alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1-C8)amino, y

30 -S(O)nR5; en donde R7a se selecciona entre hidrógeno, halógeno, -NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1-C8)amino, y -S(O)nR5; y en donde todas las demás variables se han definido en la presente memoria.

en donde cada uno de R6a, R6b, y R6c se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, -NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1-C8)amino, y -S(O)nR5; en donde R7a se selecciona entre hidrógeno, halógeno, -NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8,

5 polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1-C8)amino, y -S(O)nR5; y en donde todas las demás variables se han definido en la presente memoria.

10 alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1-C8)amino, y -S(O)nR5; en donde A1 se selecciona entre S, O, NR8, y CR9aR9b; en donde R8, cuando está presente, se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-C8; en donde cada uno de R9a y R9b, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, -NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo

15 C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1-C8)amino, y -S(O)nR5; y en donde todas las demás variables se han definido en la presente memoria.

20 alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1-C8)amino, y -S(O)nR5; en donde A1 se selecciona entre S, O, NR8, y CR9aR9b; en donde R8, cuando está presente, se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-C8; en donde cada uno de R9a y R9b, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, -NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo

30 alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1-C8)amino, y -S(O)nR5; en donde A1 se selecciona entre S, O, NR8, y CR9aR9b; en donde R8, cuando está presente, se selecciona

entre hidrógeno y alquilo C1-C8; en donde cada uno de R9a y R9b, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, -NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1-C8)amino, y -S(O)nR5; y en donde todas las demás variables se han definido en la presente memoria.

10 -S(O)nR5; en donde A1 se selecciona entre S, O, NR8, y CR9aR9b; en donde R8, cuando está presente, se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-C8; en donde cada uno de R9a y R9b, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1-C8)amino, y -S(O)nR5; y en donde todas las demás variables se han definido en la presente memoria.

alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1-C8)amino, y 20 -S(O)nR5; y en donde todas las demás variables se han definido en la presente memoria.

25 alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1-C8)amino, y -S(O)nR5; y en donde todas las demás variables se han definido en la presente memoria.

30 alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1-C8)amino, y -S(O)nR5; y en donde todas las demás variables se han definido en la presente memoria.

en donde cada uno de R6a y R6b se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, -NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1-C8)amino, y 5 -S(O)nR5; y en donde todas las demás variables se han definido en la presente memoria.

10 alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1-C8)amino, y -S(O)nR5; y en donde todas las demás variables se han definido en la presente memoria.

15 alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1-C8)amino, y -S(O)nR5; y en donde todas las demás variables se han definido en la presente memoria.

alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1-C8)amino, y -S(O)nR5; y en donde todas las demás variables se han definido en la presente memoria.

en donde cada uno de R6a y R6b se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1-C8)amino, y -S(O)nR5; y en donde todas las demás variables se han definido en la presente memoria.

10 -S(O)nR5; en donde cada uno de R9a y R9b se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, -NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1C8)amino, y -S(O)nR5; y en donde todas las demás variables se han definido en la presente memoria.

15 alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1-C8)amino, y -S(O)nR5; en donde cada uno de R9a y R9b se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, -NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1

20 C8)amino, y -S(O)nR5; y en donde todas las demás variables se han definido en la presente memoria.

25 alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1-C8)amino, y -S(O)nR5; en donde cada uno de R9a y R9b se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, -NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1C8)amino, y -S(O)nR5; y en donde todas las demás variables se han definido en la presente memoria.

30 En un aspecto adicional, un compuesto puede tener una estructura representada por la fórmula:

en donde cada uno de R6a y R6b se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1-C8)amino, y -S(O)nR5; en donde cada uno de R9a y R9b se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, -NH2, -OH,

5 -CN, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1C8)amino, y -S(O)nR5; y en donde todas las demás variables se han definido en la presente memoria.

10 alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1-C8)amino, y -S(O)nR5; en donde R8 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-C8; y en donde todas las demás variables se han definido en la presente memoria.

alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1-C8)amino, y -S(O)nR5; en donde R8 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-C8; y en donde todas las demás variables se han 20 definido en la presente memoria.

25 alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1-C8)amino, y -S(O)nR5; en donde R8 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-C8; y en donde todas las demás variables se han definido en la presente memoria.

en donde cada uno de R6a y R6b se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1-C8)amino, y -S(O)nR5; en donde R8 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-C8; y en donde todas las demás variables se han

5 definido en la presente memoria.

10 C3, monohaloalquilo C1-C3, polihaloalquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, alquil(C1-C3)amino, y dialquil(C1-C3)amino; y en donde cada uno de R60a, R60b, R60c, R60d, y R60e se seleccionan independientemente entre halógeno, NH2, -OH, -CN, -S(O)nR36, alquilo C1-C3, monohaloalquilo C1-C3, polihaloalquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, alquil(C1-C3)amino, y dialquil(C1-C3)amino; siempre que al menos dos de R60a, R60b, R60c, R60d, y R60e sean hidrógeno; y en donde todas las demás variables se han definido en la presente memoria.

C3, monohaloalquilo C1-C3, polihaloalquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, alquil(C1-C3)amino, y dialquil(C1-C3)amino; y en

20 donde cada uno de R60a, R60b, R60c, R60d, y R60e se seleccionan independientemente entre halógeno, NH2, -OH, -CN, -S(O)nR36, alquilo C1-C3, monohaloalquilo C1-C3, polihaloalquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, alquil(C1-C3)amino, y dialquil(C1-C3)amino; siempre que al menos dos de R60a, R60b, R60c, R60d, y R60e sean hidrógeno; y en donde todas las demás variables se han definido en la presente memoria.

25 C3, monohaloalquilo C1-C3, polihaloalquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, alquil(C1-C3)amino, y dialquil(C1-C3)amino; y en donde cada uno de R60a, R60b, R60c, R60d, y R60e se seleccionan independientemente entre halógeno, NH2, -OH, -CN,

30 -S(O)nR36, alquilo C1-C3, monohaloalquilo C1-C3, polihaloalquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, alquil(C1-C3)amino, y

dialquil(C1-C3)amino; siempre que al menos dos de R60a, R60b, R60c, R60d, y R60e sean hidrógeno; y en donde todas las demás variables se han definido en la presente memoria.

5 en donde cada uno de R50a y R50b se seleccionan independientemente entre halógeno, -NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C3, monohaloalquilo C1-C3, polihaloalquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, alquil(C1-C3)amino, y dialquil(C1-C3)amino; y en donde cada uno de R60a, R60b, R60c, R60d, y R60e se seleccionan independientemente entre halógeno, NH2, -OH, -CN, -S(O)nR36, alquilo C1-C3, monohaloalquilo C1-C3, polihaloalquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, alquil(C1-C3)amino, y

10 dialquil(C1-C3)amino; siempre que al menos dos de R60a, R60b, R60c, R60d, y R60e sean hidrógeno; y en donde todas las demás variables se han definido en la presente memoria.

15 C3, monohaloalquilo C1-C3, polihaloalquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, alquil(C1-C3)amino, y dialquil(C1-C3)amino; y en donde cada uno de R60a, R60b, R60c, R60d, y R60e se seleccionan independientemente entre halógeno, NH2, -OH, -CN, -S(O)nR36, alquilo C1-C3, monohaloalquilo C1-C3, polihaloalquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, alquil(C1-C3)amino, y dialquil(C1-C3)amino; siempre que al menos dos de R60a, R60b, R60c, R60d, y R60e sean hidrógeno; y en donde todas

20 las demás variables se han definido en la presente memoria.

25 C3, monohaloalquilo C1-C3, polihaloalquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, alquil(C1-C3)amino, y dialquil(C1-C3)amino; y en donde cada uno de R60a, R60b, R60c, R60d, y R60e se seleccionan independientemente entre halógeno, NH2, -OH, -CN, -S(O)nR36, alquilo C1-C3, monohaloalquilo C1-C3, polihaloalquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, alquil(C1-C3)amino, y dialquil(C1-C3)amino; siempre que al menos dos de R60a, R60b, R60c, R60d, y R60e sean hidrógeno; y en donde todas las demás variables se han definido en la presente memoria.

-: CN, alquilo C1-C3, monohaloalquilo C1-C3, polihaloalquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, alquil(C1-C3)amino, y dialquil(C1C3)amino; siempre que al menos dos de R70a, R70b, R70c, R70d, y R70e sean hidrógeno; y en donde todas las demás variables se han definido en la presente memoria.

-: CN, alquilo C1-C3, monohaloalquilo C1-C3, polihaloalquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, alquil(C1-C3)amino, y dialquil(C1C3)amino; siempre que al menos dos de R70a, R70b, R70c, R70d, y R70e sean hidrógeno; y en donde todas las demás

10 variables se han definido en la presente memoria.

15 -CN, alquilo C1-C3, monohaloalquilo C1-C3, polihaloalquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, alquil(C1-C3)amino, y dialquil(C1C3)amino; siempre que al menos dos de R70a, R70b, R70c, R70d, y R70e sean hidrógeno; y en donde todas las demás variables se han definido en la presente memoria.

-: CN, alquilo C1-C3, monohaloalquilo C1-C3, polihaloalquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, alquil(C1-C3)amino, y dialquil(C1

30 C3)amino; siempre que al menos dos de R70a, R70b, R70c, R70d, y R70e sean hidrógeno; y en donde todas las demás variables se han definido en la presente memoria.

en donde cada uno de R70a, R70b, R70c, R70d, y R70e se seleccionan independientemente entre halógeno, NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C3, monohaloalquilo C1-C3, polihaloalquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, alquil(C1-C3)amino, y dialquil(C1C3)amino; siempre que al menos dos de R70a, R70b, R70c, R70d, y R70e sean hidrógeno; y en donde todas las demás

5 variables se han definido en la presente memoria.

10 -CN, alquilo C1-C3, monohaloalquilo C1-C3, polihaloalquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, alquil(C1-C3)amino, y dialquil(C1C3)amino; siempre que al menos dos de R70a, R70b, R70c, R70d, y R70e sean hidrógeno; y en donde todas las demás variables se han definido en la presente memoria.

25 C3)amino; siempre que al menos dos de R70a, R70b, R70c, R70d, y R70e sean hidrógeno; y en donde todas las demás variables se han definido en la presente memoria.

30 -CN, alquilo C1-C3, monohaloalquilo C1-C3, polihaloalquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, alquil(C1-C3)amino, y dialquil(C1C3)amino; siempre que al menos dos de R70a, R70b, R70c, R70d, y R70e sean hidrógeno; y en donde todas las demás variables se han definido en la presente memoria.

en donde cada uno de R70a, R70b, R70c, R70d, y R70e se seleccionan independientemente entre halógeno, NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C3, monohaloalquilo C1-C3, polihaloalquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, alquil(C1-C3)amino, y dialquil(C15 C3)amino; siempre que al menos dos de R70a, R70b, R70c, R70d, y R70e sean hidrógeno; y en donde todas las demás variables se han definido en la presente memoria.

-: CN, alquilo C1-C3, monohaloalquilo C1-C3, polihaloalquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, alquil(C1-C3)amino, y dialquil(C1C3)amino; siempre que al menos dos de R70a, R70b, R70c, R70d, y R70e son hidrógeno; en donde R80 se selecciona 20 entre hidrógeno y C1-C6 alquilo; y en donde todas las demás variables se han definido en la presente memoria.

25 -CN, alquilo C1-C3, monohaloalquilo C1-C3, polihaloalquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, alquil(C1-C3)amino, y dialquil(C1C3)amino; siempre que al menos dos de R70a, R70b, R70c, R70d, y R70e son hidrógeno; en donde R80 se selecciona entre hidrógeno y C1-C6 alquilo; y en donde todas las demás variables se han definido en la presente memoria.

-: CN, alquilo C1-C3, monohaloalquilo C1-C3, polihaloalquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, alquil(C1-C3)amino, y dialquil(C1-

C3)amino; siempre que al menos dos de R70a, R70b, R70c, R70d, y R70e son hidrógeno; en donde R80 se selecciona entre hidrógeno y C1-C6 alquilo; y en donde todas las demás variables se han definido en la presente memoria.

5 en donde cada uno de R70a, R70b, R70c, R70d, y R70e se seleccionan independientemente entre halógeno, NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C3, monohaloalquilo C1-C3, polihaloalquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, alquil(C1-C3)amino, y dialquil(C1C3)amino; siempre que al menos dos de R70a, R70b, R70c, R70d, y R70e son hidrógeno; en donde R80 se selecciona entre hidrógeno y C1-C6 alquilo; y en donde todas las demás variables se han definido en la presente memoria.

-: CN, alquilo C1-C3, monohaloalquilo C1-C3, polihaloalquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, alquil(C1-C3)amino, y dialquil(C115 C3)amino; siempre que al menos dos de R70a, R70b, R70c, R70d, y R70e son hidrógeno; en donde R80 se selecciona entre hidrógeno y C1-C6 alquilo; y en donde todas las demás variables se han definido en la presente memoria.

20 -CN, alquilo C1-C3, monohaloalquilo C1-C3, polihaloalquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, alquil(C1-C3)amino, y dialquil(C1C3)amino; siempre que al menos dos de R70a, R70b, R70c, R70d, y R70e son hidrógeno; en donde R80 se selecciona entre hidrógeno y C1-C6 alquilo; y en donde todas las demás variables se han definido en la presente memoria.

-: CN, alquilo C1-C3, monohaloalquilo C1-C3, polihaloalquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, alquil(C1-C3)amino, y dialquil(C1C3)amino; siempre que al menos dos de R70a, R70b, R70c, R70d, y R70e sean hidrógeno; y en donde todas las demás 30 variables se han definido en la presente memoria.

5 variables se han definido en la presente memoria.

en donde cada uno de R70a, R70b, R70c, R70d, y R70e se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C3, monohaloalquilo C1-C3, polihaloalquilo C1-C3, Cl-C3 alcoxi, alquil(C1-C3)amino, y dialquil(C1-C3)amino; siempre que al menos dos de R70a, R70b, R70c, R70d, y R70e sean hidrógeno; y en donde todas

5 las demás variables se han definido en la presente memoria.

10 -OH, -CN, alquilo C1-C3, monohaloalquilo C1-C3, polihaloalquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, alquil(C1-C3)amino, y dialquil(C1-C3)amino, siempre que al menos uno de R50a, R50b, R50c, y R50d sea hidrógeno; y en donde todas las demás variables se han definido en la presente memoria.

-: OH, -CN, alquilo C1-C3, monohaloalquilo C1-C3, polihaloalquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, alquil(C1-C3)amino, y dialquil(C1-C3)amino, siempre que al menos uno de R50a, R50b, R50c, y R50d sea hidrógeno; y en donde cada uno de R60b, R60c, R60d, y R60e se selecciona independientemente entre halógeno, NH2, -OH, -CN, -S(O)nR36, alquilo C1-C3,

20 monohaloalquilo C1-C3, polihaloalquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, alquil(C1-C3)amino, y dialquil(C1-C3)amino; siempre que al menos uno de R60b, R60c, R60d, y R60e sea hidrógeno; y en donde todas las demás variables se han definido en la presente memoria.

-: OH, -CN, alquilo C1-C3, monohaloalquilo C1-C3, polihaloalquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, alquil(C1-C3)amino, y dialquil(C1-C3)amino, siempre que al menos uno de R50a, R50b, R50c, y R50d sea hidrógeno; y en donde cada uno de R60a, R60c, R60d, y R60e se selecciona independientemente entre halógeno, NH2, -OH, -CN, -S(O)nR36, alquilo C1-C3,

30 monohaloalquilo C1-C3, polihaloalquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, alquil(C1-C3)amino, y dialquil(C1-C3)amino; siempre que al menos uno de R60a, R60c, R60d, y R60e sean hidrógeno; y en donde todas las demás variables se han definido en la presente memoria.

-: OH, -CN, alquilo C1-C3, monohaloalquilo C1-C3, polihaloalquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, alquil(C1-C3)amino, y dialquil(C1-C3)amino, siempre que al menos uno de R50a, R50b, R50c, y R50d sea hidrógeno; y en donde cada uno de R60a, R60b, R60d, y R60e se selecciona independientemente entre halógeno, NH2, -OH, -CN, -S(O)nR36, alquilo C1-C3, monohaloalquilo C1-C3, polihaloalquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, alquil(C1-C3)amino, y dialquil(C1-C3)amino; siempre

5 que al menos uno de R60a, R60b, R60d, y R60e sean hidrógeno; y en donde todas las demás variables se han definido en la presente memoria.

10 se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C3, monohaloalquilo C1-C3, polihaloalquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, alquil(C1-C3)amino, y dialquil(C1-C3)amino, siempre que al menos cinco de R50a, R50b, R50c, R50d, R50e, R50f, R50g, y R50h sean hidrógeno; y en donde todas las demás variables se han definido en la presente memoria.

en donde cada uno de R50a, R50b, R50c, y R50d se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C3, monohaloalquilo C1-C3, polihaloalquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, alquil(C1-C3)amino, y dialquil(C1-C3)amino, siempre que al menos uno de R50a, R50b, R50c, y R50d sea hidrógeno; y en donde todas las

20 demás variables se han definido en la presente memoria.

25 -OH, -CN, alquilo C1-C3, monohaloalquilo C1-C3, polihaloalquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, alquil(C1-C3)amino, y dialquil(C1-C3)amino, siempre que al menos dos de R90a, R90b, R90c, y R90d sean hidrógeno; y en donde todas las demás variables se han definido en la presente memoria.

30 alquilo C1-C3, monohaloalquilo C1-C3, polihaloalquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, alquil(C1-C3)amino, y dialquil(C1C3)amino; y en donde cada uno de R60a, R60b, y R60c se seleccionan independientemente entre halógeno, -NH2, -OH, -CN, -S(O)nR36, alquilo C1-C3, monohaloalquilo C1-C3, polihaloalquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, alquil(C1-C3)amino, y

35 dialquil(C1-C3)amino, siempre que al menos dos de R90a, R90b, R90c, y R90d sean hidrógeno; y en donde todas las demás variables se han definido en la presente memoria.

Los sustituyentes adecuados se describen a continuación.

a. Grupos R1

En diversos aspectos, R1 se selecciona entre hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, NH2, -CF3, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, polihaloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alquil(C1-C6)amino, dialquil(C1-C6)amino, -alquil(C1-C3)-Ar10, Ar10, alquil(C1-C3)-Cy10, y Cy10. En un aspecto adicional, R1 es hidrógeno.

En un aspecto adicional, R1 se selecciona entre hidrógeno, -alquil(C1-C3)-Ar10, Ar10, -alquil(C1-C3)-Cy10, y Cy10. En otro aspecto más, R1 se selecciona entre hidrógeno, -CH2-Ar10, -(CH2)2-Ar10, -(CH2)3-Ar10, Ar10, -CH2-Cy10, -(CH2)2-Cy10, -(CH2)3-Cy10, y Cy10. En otro aspecto adicional, R1 se selecciona entre hidrógeno, -CH2-Ar10, Ar10, -CH2-Cy10, y Cy10.

En un aspecto adicional, R1 se selecciona entre -alquil(C1-C3)-Ar10, Ar10, -alquil(C1-C3)-Cy10, y Cy10. En otro aspecto más, R1 se selecciona entre -CH2-Ar10, -(CH2)2-Ar10, -(CH2)3-Ar10, Ar10, -CH2-Cy10, -(CH2)2-Cy10, -(CH2)3-Cy10, y Cy10. En otro aspecto adicional, R1 se selecciona entre -CH2-Ar10, Ar10, -CH2-Cy10, y Cy10. En otro aspecto aún más amplio, R1 se selecciona entre -CH2-fenilo y fenilo. En otro aspecto más, R1 se selecciona entre -CH2-morfolinilo y morfolinilo.

En un aspecto adicional, R1 se selecciona entre metilo, -CH2-fenilo, fenilo, -CH2-morfolinilo, y morfolinilo. En otro aspecto más, R1 se selecciona entre metilo, fenilo, y morfolinilo.

En diversos aspectos, R1 se selecciona entre hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, polihaloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alquil(C1-C6)amino, y dialquil(C1-C6)amino. En un aspecto adicional, R1 se selecciona entre hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, polihaloalquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, alquil(C1-C3)amino, y dialquil(C1-C3)amino. En otro aspecto más, R1 se selecciona entre hidrógeno, -F, -Cl, alquilo C1-C6, haloalquilo C1- C6, polihaloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alquil(C1-C6)amino, y dialquil(C1-C6)amino. En otro aspecto adicional, R1 se selecciona entre hidrógeno, -F, -Cl, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, polihaloalquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, alquil(C1-C3)amino, y dialquil(C1-C3)amino.

En algunos aspectos adicionales, R1 se selecciona entre hidrógeno, -F, -Cl, -Br, -I, metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, neopentilo, isopentilo, sec-pentilo, terc-pentilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -CH2CH2Br, -CH2CH2I, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl, -(CH2)2CH2Br, -(CH2)2CH2I, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CHBr2, -CBr3, -CHI2, -CI3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -CH2CHBr2, -CH2CBr3, -CH2CHI2, -CH2CI3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -(CH2)2CHBr2, -(CH2)2CBr3, -(CH2)2CHI2, -(CH2)2CI3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -OCH(CH2CH3)2(CH3), -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, -NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -NH(CH2)4CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH3)((CH2)2CH3), y -N(CH2CH3)(CH(CH3)2). En otro aspecto más, R1 se selecciona entre hidrógeno, -F, -Cl, metilo, etilo, propilo, isopropilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl-CHF2, -CF3, -CHCl2 -CCl3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, -N(CH2CH3)2. En otro aspecto adicional, R1 se selecciona entre hidrógeno, -F, -Cl, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2 -CCl3, -OCH3, -NHCH3, y -N(CH3)2.

En un aspecto adicional, R1 se selecciona entre halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, polihaloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alquil(C1-C6)amino, y dialquil(C1-C6)amino. En otro aspecto más, R1 se selecciona entre -F, -Cl, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, polihaloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alquil(C1-C6)amino, y dialquil(C1C6)amino. En otro aspecto adicional, R1 se selecciona entre -F, -Cl, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, polihaloalquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, alquil(C1-C3)amino, y dialquil(C1-C3)amino. En otro aspecto aún más amplio, R1 se selecciona entre -F, -Cl, -Br, -I, metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, neopentilo, isopentilo, sec-pentilo, terc-pentilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -CH2CH2Br, -CH2CH2I, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl, -(CH2)2CH2Br, -(CH2)2CH2I, -CHF2, -CF3, -CHCl2 -CCl3, -CHBr2, -CBr3, -CHI2, -CI3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -CH2CHBr2, -CH2CBr3, -CH2CHI2, -CH2CI3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -(CH2)2CHBr2, -(CH2)2CBr3, -(CH2)2CHI2, -(CH2)2CI3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -OCH(CH2CH3)2(CH3), -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -NH(CH2)4CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH3)((CH2)2CH3), y -N(CH2CH3)(CH(CH3)2). En otro aspecto más, R1 se selecciona entre -F, -Cl, metilo, etilo, propilo, isopropilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl-CHF2, -CF3, -CHCl2 -CCl3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, -N(CH2CH3)2. En otro aspecto adicional, R1 se selecciona entre -F, -Cl, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2 -CCl3, -OCH3, -NHCH3, y -N(CH3)2.

En un aspecto adicional, R1 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, polihaloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alquil(C1-C6)amino, y dialquil(C1-C6)amino. En otro aspecto más, R1 se selecciona entre hidrógeno,

alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, polihaloalquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, alquil(C1-C3)amino, y dialquil(C1-C3)amino. En otro aspecto adicional, R1 se selecciona entre hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, neopentilo, isopentilo, sec-pentilo, terc-pentilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -CH2CH2Br, -CH2CH2I, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl, -(CH2)2CH2Br, -(CH2)2CH2I, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CHBr2, -CBr3, -CHI2, -CI3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -CH2CHBr2, -CH2CBr3, -CH2CHI2, -CH2CI3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -(CH2)2CHBr2, -(CH2)2CBr3, -(CH2)2CHI2, -(CH2)2CI3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -OCH(CH2CH3)2(CH3), -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -NH(CH2)4CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH3)((CH2)2CH3), y -N(CH2CH3)(CH(CH3)2). En otro aspecto aún más amplio, R1 se selecciona entre hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl-CHF2, -CF3, -CHCl2-CCl3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, y -N(CH2CH3)2. En otro aspecto más, R1se selecciona entre hidrógeno, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2 -CCl3, -OCH3, -NHCH3, y -N(CH3)2.

En un aspecto adicional, R1 es metilo. En otro aspecto aún más amplio, R1 es etilo. En otro aspecto más, R1 es propilo. En otro aspecto adicional, R1 es isopropilo. En otro aspecto más, R1 es -CH2F. En otro aspecto adicional, R1 es -CH2Cl. En otro aspecto aún más amplio, R1 es -CHF2. En otro aspecto más, R1 es -CF3. En otro aspecto adicional, R1 es -CHCl2. En otro aspecto aún más amplio, R1 es -CCl3. En otro aspecto más, R1 es -OCH3. En otro aspecto adicional, R1 es NHCH3. En otro aspecto aún más amplio, R1 es -N(CH3)2.

En algunos aspectos adicionales, R1 se selecciona entre hidrógeno, -F, -Cl, -Br, y -I. En un aspecto adicional, R1 se selecciona entre hidrógeno, -F, y -Cl. En otro aspecto más, R1 se selecciona entre hidrógeno y -F. En otro aspecto adicional, R1 es hidrógeno. En otro aspecto aún más amplio, R1 es -F. En otro aspecto más, R1 es -Cl. En otro aspecto adicional, R1 es metilo. En otro aspecto aún más amplio, R1 es etilo. En otro aspecto más, R1 es propilo.

En algunos aspectos adicionales, R1 se selecciona entre hidrógeno, -F, -Cl, -Br, -I, y alquilo C1-C6. En un aspecto adicional, R1 se selecciona entre hidrógeno, -F, -Cl, y alquilo C1-C6. En otro aspecto adicional, R1 se selecciona entre hidrógeno, -F, -Cl, y alquilo C1-C3. En otro aspecto más, R1 se selecciona entre hidrógeno, -F, -Cl, metilo, etilo, propilo, y isopropilo.

En un aspecto adicional, R1 se selecciona entre hidrógeno, -F, y alquilo C1-C6. En otro aspecto más, R1 se selecciona entre hidrógeno, -F, metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, neopentilo, isopentilo, sec-pentilo, terc-pentilo, 3,3-dimetilbutan-2-ilo, 3,3-dimetilpentan-2-ilo, 2,3-dimetilbutan-2-ilo, y 2,3dimetilpentan-2-ilo. En otro aspecto adicional, R1 se selecciona entre hidrógeno, -F, metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, neopentilo, isopentilo, sec-pentilo, y terc-pentilo. En otro aspecto aún más amplio, R1 se selecciona entre hidrógeno, -F, metilo, etilo, propilo, y isopropilo.

En algunos aspectos adicionales, cada uno de R1 y R2 sea hidrógeno. En un aspecto adicional, cada uno de R1, R2, R3a, y R3b sea hidrógeno. En otro aspecto más, cada uno de R1, R2, R3a, R3b, y R4a sea hidrógeno. En otro aspecto adicional, cada uno de R1 y R2 es metilo; y en donde cada uno de R3a, R3b, y R4a es hidrógeno. En otro aspecto aún más amplio, cada uno de R1 y R2 es metilo.

En un aspecto, R1 y R2 están unidos covalentemente de manera opcional y, junto con los átomos intermedios, comprenden un ciclo de 3 a 7 miembros sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, polihaloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alquil(C1C6)amino, y dialquil(C1-C6)amino. En un aspecto adicional, R1 y R2 se unen covalentemente y, junto con los átomos intermedios, comprenden un ciclo de 3 a 7 miembros no sustituido.

En un aspecto adicional, R1 y R2 se unen covalentemente y, junto con los átomos intermedios, comprenden un ciclo de 3 a 7 miembros monosustituido con un grupo seleccionado entre halógeno, NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, polihaloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alquil(C1-C6)amino, y dialquil(C1-C6)amino. En otro aspecto adicional, R1and R2 se unen covalentemente y, junto con los átomos intermedios, comprenden un ciclo de 3 a 7 miembros sustituido con 0-1 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, polihaloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alquil(C1-C6)amino, y dialquil(C1-C6)amino. En otro aspecto aún más amplio, R1 y R2 se unen covalentemente y, junto con los átomos intermedios, comprenden un ciclo de 3 a 7 miembros sustituido con 1-2 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, polihaloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alquil(C1-C6)amino, y dialquil(C1-C6)amino.

En un aspecto adicional, R1 y R2 se unen covalentemente y, junto con los átomos intermedios, comprenden un ciclo de 3 a 7 miembros sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, polihaloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alquil(C1-C6)amino, y dialquil(C1C6)amino. En otro aspecto más, R1 y R2 se unen covalentemente y, junto con los átomos intermedios, comprenden

un ciclo de 3 a 7 miembros sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C3, polihaloalquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, alquil(C1-C3)amino, y dialquil(C1C3)amino. En otro aspecto adicional, R1and R2 se unen covalentemente y, junto con los átomos intermedios, comprenden un ciclo de 3 a 7 miembros sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, metilo, etilo, propilo, isopropilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl-CHF2, -CF3, -CHCl2 -CCl3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, -N(CH2CH3)2. En otro aspecto aún más amplio, R1 y R2 se unen covalentemente y, junto con los átomos intermedios, comprenden un ciclo de 3 a 7 miembros sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -OCH3, -NHCH3, y -N(CH3)2. En otro aspecto más, R1 y R2 se unen covalentemente y, junto con los átomos intermedios, comprenden un ciclo de 3 a 7 miembros sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -Br, -I, y alquilo C1-C6. En otro aspecto adicional, R1 y R2 se unen covalentemente y, junto con los átomos intermedios, comprenden un ciclo de 3 a 7 miembros sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre -F, metilo, etilo, propilo, y isopropilo. En otro aspecto aún más amplio, R1 y R2 se unen covalentemente y, junto con los átomos intermedios, comprenden un ciclo de 3 a 7 miembros sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2 y -CCl3. En otro aspecto más, R1 y R2 se unen covalentemente y, junto con los átomos intermedios, comprenden un ciclo de 3 a 7 miembros sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre NH2, -OH, -CN, -F, -Cl, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2 y -CCl3. En otro aspecto adicional, R1 y R2 se unen covalentemente y, junto con los átomos intermedios, comprenden un ciclo de 3 a 7 miembros sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre -NH2, -OH, -CN, -F, -Cl, metilo, -CF3, y -CCl3.

En un aspecto adicional, R1 y R2 se unen covalentemente y, junto con los átomos intermedios, comprenden un cicloalquilo de 4 a 6 miembros sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, polihaloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alquil(C1-C6)amino, y dialquil(C1C6)amino. En otro aspecto más, R1 y R2 se unen covalentemente y, junto con los átomos intermedios, comprenden un cicloalquilo de 4 a 6 miembros sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C3, polihaloalquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, alquil(C1-C3)amino, y dialquil(C1C3)amino. En otro aspecto adicional, R1and R2 se unen covalentemente y, junto con los átomos intermedios, comprenden un cicloalquilo de 4 a 6 miembros sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, metilo, etilo, propilo, isopropilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl-CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, -N(CH2CH3)2. En otro aspecto aún más amplio, R1 y R2 se unen covalentemente y, junto con los átomos intermedios, comprenden un cicloalquilo de 4 a 6 miembros sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2 -CCl3, -OCH3, -NHCH3, y -N(CH3)2. En otro aspecto más, R1 y R2 se unen covalentemente y, junto con los átomos intermedios, comprenden un cicloalquilo de 4 a 6 miembros sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -Br, -I, y alquilo C1-C6. En otro aspecto adicional, R1 y R2 se unen covalentemente y, junto con los átomos intermedios, comprenden un cicloalquilo de 4 a 6 miembros sustituido con 02 grupos seleccionados independientemente entre-F, metilo, etilo, propilo, y isopropilo. En otro aspecto aún más amplio, R1 y R2 se unen covalentemente y, junto con los átomos intermedios, comprenden un cicloalquilo de 4 a 6 miembros sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2 y -CCl3. En otro aspecto más, R1 y R2 se unen covalentemente y, junto con los átomos intermedios, comprenden un cicloalquilo de 4 a 6 miembros sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre -NH2, -OH, -CN, -F, -Cl, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2and -CCl3. En otro aspecto adicional, R1 y R2 se unen covalentemente y, junto con los átomos intermedios, comprenden un cicloalquilo de 4 a 6 miembros sustituido con 02 grupos seleccionados independientemente entre -NH2, -OH, -CN, -F, -Cl, metilo, -CF3, y -CCl3.

En un aspecto adicional, R1 y R2 se unen covalentemente y, junto con los átomos intermedios, comprenden un heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, polihaloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alquil(C1-C6)amino, y dialquil(C1-C6)amino. En otro aspecto más, R1 y R2 se unen covalentemente y, junto con los átomos intermedios, comprenden un heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C3, polihaloalquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, alquil(C1C3)amino, y dialquil(C1-C3)amino. En otro aspecto adicional, R1 y R2 se unen covalentemente y, junto con los átomos intermedios, comprenden un heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, metilo, etilo, propilo, isopropilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl-CHF2, -CF3, -CHCl2 -CCl3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, -N(CH2CH3)2. En otro aspecto aún más amplio, R1 y R2 se unen covalentemente y, junto con los

átomos intermedios, comprenden un heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -OCH3, NHCH3, y -N(CH3)2. En otro aspecto más, R1 y R2 se unen covalentemente y, junto con los átomos intermedios, comprenden un heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -Br, -I, y alquilo C1-C6. En otro aspecto adicional, R1 y R2 se unen covalentemente y, junto con los átomos intermedios, comprenden un heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre -F, metilo, etilo, propilo, y isopropilo. En otro aspecto aún más amplio, R1 y R2 se unen covalentemente y, junto con los átomos intermedios, comprenden un heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2 y -CCl3. En otro aspecto más, R1and R2 se unen covalentemente y, junto con los átomos intermedios, comprenden un heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre NH2, -OH, -CN, -F, -Cl, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, y -CCl3. En otro aspecto adicional, R1 y R2 se unen covalentemente y, junto con los átomos intermedios, comprenden un heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre -NH2, -OH, -CN, -F, -Cl, metilo, -CF3, y -CCl3.

En un aspecto adicional, R1 y R2 se unen covalentemente y, junto con los átomos intermedios, comprenden un cicloalquilo de 4 miembros sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, polihaloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alquil(C1-C6)amino, y dialquil(C1C6)amino. En otro aspecto más, R1 y R2 se unen covalentemente y, junto con los átomos intermedios, comprenden un cicloalquilo de 4 miembros sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C3, polihaloalquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, alquil(C1-C3)amino, y dialquil(C1C3)amino. En otro aspecto adicional, R1and R2 se unen covalentemente y, junto con los átomos intermedios, comprenden un cicloalquilo de 4 miembros sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, metilo, etilo, propilo, isopropilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl-CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, -N(CH2CH3)2. En otro aspecto aún más amplio, R1 y R2 se unen covalentemente y, junto con los átomos intermedios, comprenden un cicloalquilo de 4 miembros sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2 -CCl3, -OCH3, -NHCH3, y -N(CH3)2. En otro aspecto más, R1 y R2 se unen covalentemente y, junto con los átomos intermedios, comprenden un cicloalquilo de 4 miembros sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -Br, -I, y alquilo C1-C6. En otro aspecto adicional, R1 y R2 se unen covalentemente y, junto con los átomos intermedios, comprenden un cicloalquilo de 4 miembros sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre -F, metilo, etilo, propilo, y isopropilo. En otro aspecto aún más amplio, R1 y R2 se unen covalentemente y, junto con los átomos intermedios, comprenden un cicloalquilo de 4 miembros sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2 y -CCl3. En otro aspecto más, R1 y R2 se unen covalentemente y, junto con los átomos intermedios, comprenden un cicloalquilo de 4 miembros sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre NH2, -OH, -CN, -F, -Cl, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2 y -CCl3. En otro aspecto adicional, R1 y R2 se unen covalentemente y, junto con los átomos intermedios, comprenden un cicloalquilo de 4 miembros sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre NH2, -OH, -CN, -F, -Cl, metilo, -CF3, y -CCl3.

En un aspecto adicional, R1 y R2 se unen covalentemente y, junto con los átomos intermedios, comprenden un heterocicloalquilo de 4 miembros sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, polihaloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alquil(C1-C6)amino, y dialquil(C1C6)amino. En otro aspecto más, R1 y R2 se unen covalentemente y, junto con los átomos intermedios, comprenden un heterocicloalquilo de 4 miembros sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C3, polihaloalquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, alquil(C1-C3)amino, y dialquil(C1-C3)amino. En otro aspecto adicional, R1and R2 se unen covalentemente y, junto con los átomos intermedios, comprenden un heterocicloalquilo de 4 miembros sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, metilo, etilo, propilo, isopropilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl-CHF2, -CF3, -CHCl2 -CCl3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, -N(CH2CH3)2. En otro aspecto aún más amplio, R1 y R2 se unen covalentemente y, junto con los átomos intermedios, comprenden un heterocicloalquilo de 4 miembros sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -OCH3, -NHCH3, y -N(CH3)2. En otro aspecto más, R1 y R2 se unen covalentemente y, junto con los átomos intermedios, comprenden un heterocicloalquilo de 4 miembros sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -Br, -I, y alquilo C1-C6. En otro aspecto adicional, R1 y R2 se unen covalentemente y, junto con los átomos intermedios, comprenden un heterocicloalquilo de 4 miembros sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre -F, metilo, etilo, propilo, y isopropilo. En otro aspecto aún más amplio, R1 y R2 se unen covalentemente y, junto con los átomos intermedios, comprenden un heterocicloalquilo de 4 miembros sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, metilo,

-: CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, y -CCl3. En otro aspecto más, R1 y R2 se unen covalentemente y, junto con los átomos intermedios, comprenden un heterocicloalquilo de 4 miembros sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre -NH2, -OH, -CN, -F, -Cl, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, y -CCl3. En otro aspecto adicional, R1 y R2 se unen covalentemente y, junto con los átomos intermedios, comprenden un heterocicloalquilo de 4 miembros sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre -NH2, -OH, -CN, -F, -Cl, metilo, -CF3, y -CCl3.

En un aspecto adicional, R1 y R2 se unen covalentemente y, junto con los átomos intermedios, comprenden un cicloalquilo de 5 miembros sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, polihaloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alquil(C1-C6)amino, y dialquil(C1C6)amino. En otro aspecto más, R1 y R2 se unen covalentemente y, junto con los átomos intermedios, comprenden un cicloalquilo de 5 miembros sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C3, polihaloalquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, alquil(C1-C3)amino, y dialquil(C1C3)amino. En otro aspecto adicional, R1and R2 se unen covalentemente y, junto con los átomos intermedios, comprenden un cicloalquilo de 5 miembros sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, metilo, etilo, propilo, isopropilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl-CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -NHCH3, NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, -N(CH2CH3)2. En otro aspecto aún más amplio, R1 y R2 se unen covalentemente y, junto con los átomos intermedios, comprenden un cicloalquilo de 5 miembros sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -OCH3, -NHCH3, y -N(CH3)2. En otro aspecto más, R1 y R2 se unen covalentemente y, junto con los átomos intermedios, comprenden un cicloalquilo de 5 miembros sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -Br, -I, y alquilo C1-C6. En otro aspecto adicional, R1 y R2 se unen covalentemente y, junto con los átomos intermedios, comprenden un cicloalquilo de 5 miembros sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre -F, metilo, etilo, propilo, y isopropilo. En otro aspecto aún más amplio, R1 y R2 se unen covalentemente y, junto con los átomos intermedios, comprenden un cicloalquilo de 5 miembros sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, y -CCl3. En otro aspecto más, R1 y R2 se unen covalentemente y, junto con los átomos intermedios, comprenden un cicloalquilo de 5 miembros sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre NH2, -OH, -CN, -F, -Cl, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, y -CCl3. En otro aspecto adicional, R1 y R2 se unen covalentemente y, junto con los átomos intermedios, comprenden un cicloalquilo de 5 miembros sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre NH2, -OH, -CN, -F, -Cl, metilo, -CF3, y -CCl3.

En un aspecto adicional, R1 y R2 se unen covalentemente y, junto con los átomos intermedios, comprenden un heterocicloalquilo de 5 miembros sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, polihaloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alquil(C1-C6)amino, y dialquil(C1C6)amino. En otro aspecto más, R1 y R2 se unen covalentemente y, junto con los átomos intermedios, comprenden un heterocicloalquilo de 5 miembros sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C3, polihaloalquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, alquil(C1-C3)amino, y dialquil(C1-C3)amino. En otro aspecto adicional, R1and R2 se unen covalentemente y, junto con los átomos intermedios, comprenden un heterocicloalquilo de 5 miembros sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, metilo, etilo, propilo, isopropilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl-CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -NHCH3, NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, -N(CH2CH3)2. En otro aspecto aún más amplio, R1 y R2 se unen covalentemente y, junto con los átomos intermedios, comprenden un heterocicloalquilo de 5 miembros sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -OCH3, -NHCH3, y -N(CH3)2. En otro aspecto más, R1 y R2 se unen covalentemente y, junto con los átomos intermedios, comprenden un heterocicloalquilo de 5 miembros sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -Br, -I, y alquilo C1-C6. En otro aspecto adicional, R1 y R2 se unen covalentemente y, junto con los átomos intermedios, comprenden un heterocicloalquilo de 5 miembros sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre-F, metilo, etilo, propilo, y isopropilo. En otro aspecto aún más amplio, R1 y R2 se unen covalentemente y, junto con los átomos intermedios, comprenden un heterocicloalquilo de 5 miembros sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, y -CCl3. En otro aspecto más, R1 y R2 se unen covalentemente y, junto con los átomos intermedios, comprenden un heterocicloalquilo de 5 miembros sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre -NH2, -OH, -CN, -F, -Cl, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, y -CCl3. En otro aspecto adicional, R1 y R2 se unen covalentemente y, junto con los átomos intermedios, comprenden un heterocicloalquilo de 5 miembros sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre -NH2, -OH, -CN, -F, -Cl, metilo, -CF3, y -CCl3.

En un aspecto adicional, R1 y R2 se unen covalentemente y, junto con los átomos intermedios, comprenden un cicloalquilo de 6 miembros sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, polihaloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alquil(C1-C6)amino, y dialquil(C1C6)amino. En otro aspecto más, R1 y R2 se unen covalentemente y, junto con los átomos intermedios, comprenden un cicloalquilo de 6 miembros sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C3, polihaloalquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, alquil(C1-C3)amino, y dialquil(C1C3)amino. En otro aspecto adicional, R1and R2 se unen covalentemente y, junto con los átomos intermedios, comprenden un cicloalquilo de 6 miembros sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, metilo, etilo, propilo, isopropilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl-CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -NHCH3, NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, -N(CH2CH3)2. En otro aspecto aún más amplio, R1 y R2 se unen covalentemente y, junto con los átomos intermedios, comprenden un cicloalquilo de 6 miembros sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -OCH3, -NHCH3, y -N(CH3)2. En otro aspecto más, R1 y R2 se unen covalentemente y, junto con los átomos intermedios, comprenden un cicloalquilo de 6 miembros sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -Br, -I, y alquilo C1-C6. En otro aspecto adicional, R1 y R2 se unen covalentemente y, junto con los átomos intermedios, comprenden un cicloalquilo de 6 miembros sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre -F, metilo, etilo, propilo, y isopropilo. En otro aspecto aún más amplio, R1 y R2 se unen covalentemente y, junto con los átomos intermedios, comprenden un cicloalquilo de 6 miembros sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, y -CCl3. En otro aspecto más, R1 y R2 se unen covalentemente y, junto con los átomos intermedios, comprenden un cicloalquilo de 6 miembros sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre NH2, -OH, -CN, -F, -Cl, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, y -CCl3. En otro aspecto adicional, R1 y R2 se unen covalentemente y, junto con los átomos intermedios, comprenden un cicloalquilo de 6 miembros sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre NH2, -OH, -CN, -F, -Cl, metilo, -CF3, y -CCl3.

En un aspecto adicional, R1 y R2 se unen covalentemente y, junto con los átomos intermedios, comprenden un heterocicloalquilo de 6 miembros sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, polihaloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alquil(C1-C6)amino, y dialquil(C1C6)amino. En otro aspecto más, R1 y R2 se unen covalentemente y, junto con los átomos intermedios, comprenden un heterocicloalquilo de 6 miembros sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C3, polihaloalquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, alquil(C1-C3)amino, y dialquil(C1-C3)amino. En otro aspecto adicional, R1and R2 se unen covalentemente y, junto con los átomos intermedios, comprenden un heterocicloalquilo de 6 miembros sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, metilo, etilo, propilo, isopropilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl-CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -NHCH3, NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, -N(CH2CH3)2. En otro aspecto aún más amplio, R1 y R2 se unen covalentemente y, junto con los átomos intermedios, comprenden un heterocicloalquilo de 6 miembros sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -OCH3, -NHCH3, y -N(CH3)2. En otro aspecto más, R1 y R2 se unen covalentemente y, junto con los átomos intermedios, comprenden un heterocicloalquilo de 6 miembros sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -Br, -I, y alquilo C1-C6. En otro aspecto adicional, R1 y R2 se unen covalentemente y, junto con los átomos intermedios, comprenden un heterocicloalquilo de 6 miembros sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre-F, metilo, etilo, propilo, y isopropilo. En otro aspecto aún más amplio, R1 y R2 se unen covalentemente y, junto con los átomos intermedios, comprenden un heterocicloalquilo de 6 miembros sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, y -CCl3. En otro aspecto más, R1 y R2 se unen covalentemente y, junto con los átomos intermedios, comprenden un heterocicloalquilo de 6 miembros sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre -NH2, -OH, -CN, -F, -Cl, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, y -CCl3. En otro aspecto adicional, R1 y R2 se unen covalentemente y, junto con los átomos intermedios, comprenden un heterocicloalquilo de 6 miembros sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre -NH2, -OH, -CN, -F, -Cl, metilo, -CF3, y -CCl3.

b. Grupos R2

En diversos aspectos, R2 se selecciona entre hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, NH2, -CF3, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, polihaloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alquil(C1-C6)amino, dialquil(C1-C6)amino, -alquil(C1-C3)-Ar11, Ar11, alquil(C1-C3)-Cy11, y Cy11. En un aspecto adicional, R2 es hidrógeno.

En un aspecto adicional, R2 se selecciona entre hidrógeno, -alquil(C1-C3)-Ar11, Ar11, -alquil(C1-C3)-Cy11, y Cy11. En otro aspecto más, R2 se selecciona entre hidrógeno, -CH2-Ar11, -(CH2)2-Ar11, -(CH2)3-Ar11, Ar11, -CH2-Cy11, -(CH2)2-Cy11, -(CH2)3-Cy11, y Cy11. En otro aspecto adicional, R2 se selecciona entre hidrógeno, -CH2-Ar11, Ar11, -CH2Cy11, y Cy11.

En un aspecto adicional, R2 se selecciona entre -alquil(C1-C3)-Ar11, Ar11, -alquil(C1-C3)-Cy11, y Cy11. En otro aspecto más, R2 se selecciona entre -CH2-Ar11, -(CH2)2-Ar11, -(CH2)3-Ar11, Ar11, Ar11, -(CH2)2-Cy11, -(CH2)3-Cy11, y Cy11. En otro aspecto adicional, R2 se selecciona entre -CH2-Ar11, Ar11, -CH2-Cy11, y Cy11. En otro aspecto aún más amplio, R2 se selecciona entre -CH2-fenilo y fenilo. En otro aspecto más, R2 se selecciona entre -CH2-morfolinilo y morfolinilo.

En un aspecto adicional, R2 se selecciona entre metilo, -CH2-fenilo, fenilo, -CH2-morfolinilo, y morfolinilo. En otro aspecto más, R2 se selecciona entre metilo, fenilo, y morfolinilo.

En diversos aspectos, R2 se selecciona entre hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, polihaloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alquil(C1-C6)amino, y dialquil(C1-C6)amino. En un aspecto adicional, R2 se selecciona entre hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, polihaloalquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, alquil(C1-C3)amino, y dialquil(C1-C3)amino. En otro aspecto más, R2 se selecciona entre hidrógeno, -F, -Cl, alquilo C1-C6, haloalquilo C1- C6, polihaloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alquil(C1-C6)amino, y dialquil(C1-C6)amino. En otro aspecto adicional, R2 se selecciona entre hidrógeno, -F, -Cl, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, polihaloalquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, alquil(C1-C3)amino, y dialquil(C1-C3)amino.

En algunos aspectos adicionales, R2 se selecciona entre hidrógeno, -F, -Cl, -Br, -I, metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, neopentilo, isopentilo, sec-pentilo, terc-pentilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -CH2CH2Br, -CH2CH2I, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl, -(CH2)2CH2Br, -(CH2)2CH2I, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CHBr2, -CBr3, -CHI2, -CI3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -CH2CHBr2, -CH2CBr3, -CH2CHI2, -CH2CI3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -(CH2)2CHBr2, -(CH2)2CBr3, -(CH2)2CHI2, -(CH2)2CI3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -OCH(CH2CH3)2(CH3), -NHCH3, NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, -NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -NH(CH2)4CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH3)((CH2)2CH3), y -N(CH2CH3)(CH(CH3)2). En otro aspecto más, R2 se selecciona entre hidrógeno, -F, -Cl, metilo, etilo, propilo, isopropilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl-CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -NHCH3, NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, -N(CH2CH3)2. En otro aspecto adicional, R2 se selecciona entre hidrógeno, -F, -Cl, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -OCH3, -NHCH3, y -N(CH3)2.

En un aspecto adicional, R2 se selecciona entre halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, polihaloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alquil(C1-C6)amino, y dialquil(C1-C6)amino. En otro aspecto más, R2 se selecciona entre -F, -Cl, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, polihaloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alquil(C1-C6)amino, y dialquil(C1C6)amino. En otro aspecto adicional, R2 se selecciona entre -F, -Cl, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, polihaloalquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, alquil(C1-C3)amino, y dialquil(C1-C3)amino. En otro aspecto aún más amplio, R2 se selecciona entre -F, -Cl, -Br, -I, metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, neopentilo, isopentilo, sec-pentilo, terc-pentilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -CH2CH2Br, -CH2CH2I, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl, -(CH2)2CH2Br, -(CH2)2CH2I, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CHBr2, -CBr3, -CHI2, -CI3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -CH2CHBr2, -CH2CBr3, -CH2CHI2, -CH2CI3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -(CH2)2CHBr2, -(CH2)2CBr3, -(CH2)2CHI2, -(CH2)2CI3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -OCH(CH2CH3)2(CH3), -NHCH3, NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -NH(CH2)4CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH3)((CH2)2CH3), y -N(CH2CH3)(CH(CH3)2). En otro aspecto más, R2 se selecciona entre -F, -Cl, metilo, etilo, propilo, isopropilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl-CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -NHCH3, NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, -N(CH2CH3)2. En otro aspecto adicional, R2 se selecciona entre -F, -Cl, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -OCH3, -NHCH3, y -N(CH3)2.

En un aspecto adicional, R2 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, polihaloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alquil(C1-C6)amino, y dialquil(C1-C6)amino. En otro aspecto más, R2 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, polihaloalquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, alquil(C1-C3)amino, y dialquil(C1-C3)amino. En otro aspecto adicional, R2 se selecciona entre hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, neopentilo, isopentilo, sec-pentilo, terc-pentilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -CH2CH2Br, -CH2CH2I, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl, -(CH2)2CH2Br, -(CH2)2CH2I, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CHBr2, -CBr3, -CHI2, -CI3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -CH2CHBr2, -CH2CBr3, -CH2CHI2, -CH2CI3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -(CH2)2CHBr2, -(CH2)2CBr3, -(CH2)2CHI2, -(CH2)2CI3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -OCH(CH2CH3)2(CH3), -NHCH3, NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -NH(CH2)4CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH3)((CH2)2CH3), y -N(CH2CH3)(CH(CH3)2). En otro aspecto aún más amplio, R2 se selecciona entre hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl,

-: (CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl-CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -NHCH3, NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, y -N(CH2CH3)2. En otro aspecto más, R2se selecciona entre hidrógeno, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -OCH3, -NHCH3, y -N(CH3)2.

En un aspecto adicional, R2 es metilo. En otro aspecto aún más amplio, R2 es etilo. En otro aspecto más, R2 es propilo. En otro aspecto adicional, R2 es isopropilo. En otro aspecto más, R2 es -CH2F. En otro aspecto adicional, R2 es -CH2Cl. En otro aspecto aún más amplio, R2 es -CHF2. En otro aspecto más, R2 es -CF3. En otro aspecto adicional, R2 es -CHCl2. En otro aspecto aún más amplio, R2 es -CCl3. En otro aspecto más, R2 es -OCH3. En otro aspecto adicional, R2 es -NHCH3. En otro aspecto aún más amplio, R2 es -N(CH3)2.

En algunos aspectos adicionales, R2 se selecciona entre hidrógeno, -F, -Cl, -Br, y -I. En un aspecto adicional, R2 se selecciona entre hidrógeno, -F, y -Cl. En otro aspecto más, R2 se selecciona entre hidrógeno y -F. En otro aspecto adicional, R2 es hidrógeno. En otro aspecto aún más amplio, R2 es -F. En otro aspecto más, R2 es -Cl. En otro aspecto adicional, R2 es metilo. En otro aspecto aún más amplio, R2 es etilo. En otro aspecto más, R2 es propilo.

En algunos aspectos adicionales, R2 se selecciona entre hidrógeno, -F, -Cl, -Br, -I, y alquilo C1-C6. En un aspecto adicional, R2 se selecciona entre hidrógeno, -F, -Cl, y alquilo C1-C6. En otro aspecto adicional, R2 se selecciona entre hidrógeno, -F, -Cl, y alquilo C1-C3. En otro aspecto más, R2 se selecciona entre hidrógeno, -F, -Cl, metilo, etilo, propilo, y isopropilo.

En un aspecto adicional, R2 se selecciona entre hidrógeno, -F, y alquilo C1-C6. En otro aspecto más, R2 se selecciona entre hidrógeno, -F, metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, neopentilo, isopentilo, sec-pentilo, terc-pentilo, 3,3-dimetilbutan-2-ilo, 3,3-dimetilpentan-2-ilo, 2,3-dimetilbutan-2-ilo, y 2,3dimetilpentan-2-ilo. En otro aspecto adicional, R2 se selecciona entre hidrógeno, -F, metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, neopentilo, isopentilo, sec-pentilo, y terc-pentilo. En otro aspecto aún más amplio, R2 se selecciona entre hidrógeno, -F, metilo, etilo, propilo, y isopropilo.

c. Grupos R3A y R3B

En un aspecto, cada uno de R3a y R3b se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, polihaloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo C2-C7, -alquil(C1-C8)-cicloalquilo C3-C8, y alquil(C1-C8)-heterocicloalquilo C2-C7. En un aspecto adicional, cada uno de R3a y R3b sea hidrógeno. En otro aspecto más, cada uno de R3a, R3b, y R4a es hidrógeno.

En un aspecto adicional, cada uno de R3a y R3b se selecciona independientemente entre alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, polihaloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo C2-C7, -alquil(C1-C8)-cicloalquilo C3-C8, y -

R3a R3b

alquil(C1-C8)-heterocicloalquilo C2-C7. En otro aspecto más, cada uno de y se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, polihaloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo C2-C7, -alquil(C1-C8)-cicloalquilo C3-C6, y -alquil(C1-C8)-heterocicloalquilo C2-C5. En otro aspecto adicional, cada uno de R3a y R3b se selecciona independientemente entre hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, neopentilo, isopentilo, sec-pentilo, terc-pentilo, 3,3dimetilbutan-2-ilo, 3,3-dimetilpentan-2-ilo, 2,3-dimetilbutan-2-ilo, 2,3-dimetilpentan-2-ilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -CH2CH2Br, -CH2CH2I, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl, -(CH2)2CH2Br, -(CH2)2CH2I, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CHBr2, -CBr3, -CHI2, -CI3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -CH2CHBr2, -CH2CBr3, -CH2CHI2, -CH2CI3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -(CH2)2CHBr2, -(CH2)2CBr3, -(CH2)2CHI2, -(CH2)2CI3, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, piperidinilo, tetrahidro-2H-piranilo, tetrahidro-2H-tiopiranilo, -(C1-C3)-pirrolidinilo, -(C1-C3)tetrahidrofuranilo, -(C1-C3)-tetrahidrotiofenilo, -(C1-C3)-piperidinilo, -(C1-C3)-tetrahidro-2H-piranilo, y -(C1-C3)tetrahidro-2H-tiopiranilo. En otro aspecto aún más amplio, cada uno de R3a y R3b se selecciona independientemente entre hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, piperidinilo, tetrahidro-2H-piranilo, tetrahidro-2H-tiopiranilo, -(C1-C3)-pirrolidinilo, -(C1-C3)-tetrahidrofuranilo, -(C1C3)-tetrahidrotiofenilo, -(C1-C3)-piperidinilo, -(C1-C3)-tetrahidro-2H-piranilo, y -(C1-C3)-tetrahidro-2H-tiopiranilo.

En un aspecto adicional, cada uno de R3a y R3b se selecciona independientemente entre hidrógeno, metilo, etilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, piperidinilo, tetrahidro-2H-piranilo, tetrahidro-2H-tiopiranilo, -(C1-C3)-pirrolidinilo, -(C1-C3)-tetrahidrofuranilo, -(C1-C3)-tetrahidrotiofenilo, -(C1-C3)-piperidinilo, -(C1-C3)-tetrahidro-2H-piranilo, y -(C1C3)-tetrahidro-2H-tiopiranilo. En otro aspecto más, cada uno de R3a y R3b se selecciona independientemente entre hidrógeno, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, y ciclohexilo. En otro aspecto adicional, cada uno de R3a y R3b se selecciona independientemente entre hidrógeno, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, piperidinilo,

tetrahidro-2H-piranilo, y tetrahidro-2H-tiopiranilo. En otro aspecto aún más amplio, cada uno de R3a y R3b se selecciona independientemente entre hidrógeno, -(C1-C3)-pirrolidinilo, -(C1-C3)-tetrahidrofuranilo, -(C1-C3)tetrahidrotiofenilo, -(C1-C3)-piperidinilo, -(C1-C3)-tetrahidro-2H-piranilo, y -(C1-C3)-tetrahidro-2H-tiopiranilo.

En un aspecto adicional, cada uno de R3a y R3b se selecciona independientemente entre hidrógeno, metilo, etilo, - CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, y -CCl3. En otro aspecto aún más amplio, cada uno de R3a y R3b se selecciona independientemente entre hidrógeno, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, y -CCl3. En otro aspecto más, cada uno de R3a y R3b se selecciona independientemente entre hidrógeno, metilo, etilo, y isopropilo. En otro aspecto adicional, cada uno de R3a y R3b se selecciona independientemente entre hidrógeno y metilo. En otro aspecto aún más amplio, cada uno de R3a y R3b es metilo.

En un aspecto adicional, R3a es hidrógeno y R3b se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, polihaloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo C2-C7, -alquil(C1-C8)-cicloalquilo C3-C8, y -alquil(C1-C8)-heterocicloalquilo C2-C7. En otro aspecto más, R3a es hidrógeno y R3b se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, polihaloalquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo C2-C5, -alquil(C1-C8)cicloalquilo C3-C6, y -alquil(C1-C8)-heterocicloalquilo C2-C5. En otro aspecto adicional, R3a es hidrógeno y R3b se selecciona entre hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, neopentilo, isopentilo, sec-pentilo, terc-pentilo, 3,3-dimetilbutan-2-ilo, 3,3-dimetilpentan-2-ilo, 2,3-dimetilbutan-2-ilo, 2,3dimetilpentan-2-ilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -CH2CH2Br, -CH2CH2I, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl, -(CH2)2CH2Br, -(CH2)2CH2I, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CHBr2, -CBr3, -CHI2, -CI3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -CH2CHBr2, -CH2CBr3, -CH2CHI2, -CH2CI3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -(CH2)2CHBr2, -(CH2)2CBr3, -(CH2)2CHI2, -(CH2)2CI3, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, piperidinilo, tetrahidro-2H-piranilo, tetrahidro-2H-tiopiranilo, -(C1C3)-pirrolidinilo, -(C1-C3)-tetrahidrofuranilo, -(C1-C3)-tetrahidrotiofenilo, -(C1-C3)-piperidinilo, -(C1-C3)-tetrahidro-2Hpiranilo, y -(C1-C3)-tetrahidro-2H-tiopiranilo. En otro aspecto aún más amplio, R3a es hidrógeno y R3b se selecciona entre hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, piperidinilo, tetrahidro-2H-piranilo, tetrahidro-2H-tiopiranilo, -(C1-C3)-pirrolidinilo, -(C1-C3)-tetrahidrofuranilo, -(C1C3)-tetrahidrotiofenilo, -(C1-C3)-piperidinilo, -(C1-C3)-tetrahidro-2H-piranilo, y -(C1-C3)-tetrahidro-2H-tiopiranilo. En otro aspecto más, R3a es hidrógeno y R3b se selecciona entre hidrógeno, metilo, etilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, piperidinilo, tetrahidro-2H-piranilo, tetrahidro-2H-tiopiranilo, -(C1-C3)-pirrolidinilo, -(C1-C3)-tetrahidrofuranilo, -(C1C3)-tetrahidrotiofenilo, -(C1-C3)-piperidinilo, -(C1-C3)-tetrahidro-2H-piranilo, y -(C1-C3)-tetrahidro-2H-tiopiranilo.

En un aspecto adicional, R3a es hidrógeno y R3b se selecciona entre hidrógeno, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, y ciclohexilo. En otro aspecto aún más amplio, R3a es hidrógeno y R3b se selecciona entre hidrógeno, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, piperidinilo, tetrahidro-2H-piranilo, y tetrahidro-2H-tiopiranilo. En otro aspecto más, R3a es hidrógeno y R3b se selecciona entre hidrógeno, -(C1-C3)-pirrolidinilo, -(C1-C3)-tetrahidrofuranilo, -(C1C3)-tetrahidrotiofenilo, -(C1-C3)-piperidinilo, -(C1-C3)-tetrahidro-2H-piranilo, y -(C1-C3)-tetrahidro-2H-tiopiranilo.

En un aspecto adicional, R3a es hidrógeno y R3b se selecciona entre hidrógeno, metilo, etilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, y -CCl3. En otro aspecto más, R3a es hidrógeno y R3b se selecciona entre hidrógeno, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, y -CCl3. En otro aspecto adicional, R3a es hidrógeno y R3b es metilo. En otro aspecto aún más amplio, R3a es hidrógeno y R3b es etilo. En otro aspecto más, R3a es hidrógeno y R3b es ciclopropilo.

En un aspecto adicional, R3a es hidrógeno y R3b es ciclopentilo. En otro aspecto más, R3a es hidrógeno y R3b es ciclohexilo. En otro aspecto adicional, R3a es hidrógeno y R3b es pirrolidinilo. En otro aspecto aún más amplio, R3a es hidrógeno y R3b es piperidinilo. En otro aspecto más, R3a es hidrógeno y R3b es -(C1-C3)-pirrolidinilo. En otro aspecto adicional, R3a es hidrógeno y R3b es -(C1-C3)-piperidinilo.

En un aspecto, R3a y R3b están unidos covalentemente de manera opcional y, junto con el nitrógeno intermedio, comprenden un heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, polihaloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alquil(C1C6)amino, y dialquil(C1-C6)amino. En un aspecto adicional, R3a y R3b se unen covalentemente y, junto con el nitrógeno intermedio, comprenden un heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, polihaloalquilo C1-C6, alcoxi C1- C6, alquil(C1-C6)amino, y dialquil(C1-C6)amino. En otro aspecto más, R3a y R3b se unen covalentemente y, junto con el nitrógeno intermedio, comprenden un heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, NH2, -OH, -CN, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, - OCH3, -NHCH3, y -N(CH3)2. En otro aspecto adicional, R3a y R3b se unen covalentemente y, junto con el nitrógeno intermedio, comprenden un heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, NH2, -OH, -CN, metilo, -CF3, -CCl3, -OCH3, y -NHCH3. En otro aspecto aún más amplio, en donde R3a y R3b se unen covalentemente y, junto con el nitrógeno intermedio, comprenden un

heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, y -CCl3.

En un aspecto adicional, R3a y R3b se unen covalentemente y, junto con el nitrógeno intermedio, comprenden un heterocicloalquilo seleccionado entre aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, y piperidinilo; y en donde el heterocicloalquilo está sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, polihaloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alquil(C1-C6)amino, y dialquil(C1-C6)amino. En otro aspecto más, R3a y R3b se unen covalentemente y, junto con el nitrógeno intermedio, comprenden un heterocicloalquilo seleccionado entre aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, y piperidinilo; y en donde el heterocicloalquilo está sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, NH2, -OH, -CN, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -OCH3, -NHCH3, y -N(CH3)2. En otro aspecto adicional, R3a y R3b se unen covalentemente y, junto con el nitrógeno intermedio, comprenden un heterocicloalquilo seleccionado entre aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, y piperidinilo; y en donde el heterocicloalquilo está sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, -CF3, -CCl3, -OCH3, y -NHCH3. En otro aspecto aún más amplio, R3aand R3b se unen covalentemente y, junto con el nitrógeno intermedio, comprenden un heterocicloalquilo seleccionado entre aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, y piperidinilo; y en donde el heterocicloalquilo está sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, y -CCl3.

En un aspecto adicional, R3a y R3b se unen covalentemente y, junto con el nitrógeno intermedio, comprenden un heterocicloalquilo seleccionado entre pirrolidinilo y piperidinilo; y en donde el heterocicloalquilo está sustituido con 02 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, polihaloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alquil(C1-C6)amino, y dialquil(C1-C6)amino. En otro aspecto más, R3a y R3b se unen covalentemente y, junto con el nitrógeno intermedio, comprenden un heterocicloalquilo seleccionado entre pirrolidinilo y piperidinilo; y en donde el heterocicloalquilo está sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -OCH3, -NHCH3, y -N(CH3)2. En otro aspecto adicional, R3a y R3b se unen covalentemente y, junto con el nitrógeno intermedio, comprenden un heterocicloalquilo seleccionado entre pirrolidinilo y piperidinilo; y en donde el heterocicloalquilo está sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, NH2, -OH, -CN, metilo, -CF3, -CCl3, -OCH3, y -NHCH3. En otro aspecto aún más amplio, R3a y R3b se unen covalentemente y, junto con el nitrógeno intermedio, comprenden un heterocicloalquilo seleccionado entre pirrolidinilo y piperidinilo; y en donde el heterocicloalquilo está sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, y -CCl3.

En un aspecto adicional, R3a y R3b se unen covalentemente y, junto con el nitrógeno intermedio, comprenden a pirrolidinilo grupo sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, polihaloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alquil(C1-C6)amino, y dialquil(C1-C6)amino. En otro aspecto más, R3a y R3b se unen covalentemente y, junto con el nitrógeno intermedio, comprenden a pirrolidinilo grupo sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, NH2, -OH, -CN, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -OCH3, -NHCH3, y -N(CH3)2. En otro aspecto adicional, R3a y R3b se unen covalentemente y, junto con el nitrógeno intermedio, comprenden a pirrolidinilo grupo sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, NH2, -OH, -CN, metilo, -CF3, -CCl3, -OCH3, y -NHCH3. En otro aspecto aún más amplio, R3a y R3b se unen covalentemente y, junto con el nitrógeno intermedio, comprenden a pirrolidinilo grupo sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, y -CCl3.

En un aspecto adicional, R3a y R3b se unen covalentemente y, junto con el nitrógeno intermedio, comprenden a piperidinilo grupo sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, polihaloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alquil(C1-C6)amino, y dialquil(C1-C6)amino. En otro aspecto más, R3a y R3b se unen covalentemente y, junto con el nitrógeno intermedio, comprenden a piperidinilo grupo sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, NH2, -OH, -CN, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -OCH3, -NHCH3, y -N(CH3)2. En otro aspecto adicional, R3a y R3b se unen covalentemente y, junto con el nitrógeno intermedio, comprenden a piperidinilo grupo sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, NH2, -OH, -CN, metilo, -CF3, -CCl3, -OCH3, y -NHCH3. En otro aspecto aún más amplio, R3a y R3b se unen covalentemente y, junto con el nitrógeno intermedio, comprenden a piperidinilo grupo sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, y -CCl3.

d. Grupos R4A y R4B

En un aspecto, cada uno de R4a y R4b se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C8, monohaloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, hidroxialquilo C3-C8, -alquil(C1-C6)-O-alquilo C1-C6, -alquil(C1-C6)O-alquil(C1-C6)-O-alquilo C1-C6, -alquil(C1-C6)-NR20R11, -alquil(C1-C6)-NR20(C=O)R21, -alquil(C1-C6)-NR20(C=O)OR21, -alquil(C1-C6)-NR20(C=O)NR21, -monohaloalquil(C1-C6)-NR20(C=O)OR21, -polihaloalquil(C1-C6)-NR20(C=O)OR21, -alquil(C1-C8)-Cy1, Cy1, -(CH2)-Ar1, -(CH2)2-Ar3, -alquil(C3-C8)-Ar1, -alquinil(C2-C8)-Ar1, y Ar2; y R4a y R4b no son simultáneamente hidrógeno.

En un aspecto adicional, R4a es hidrógeno; y R4b se selecciona entre alquilo C1-C8, monohaloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, hidroxialquilo C3-C8, -alquil(C1-C6)-O-alquilo C1-C6, -alquil(C1-C6)-O-alquil(C1-C6)-O-alquilo C1-C6, -alquil(C1-C6)-NR20R21, -alquil(C1-C6)-NR20(C=O)R21, -alquil(C1-C6)-NR20(C=O)OR21, -alquil(C1-C6)-NR20(C=O)NR21, -monohaloalquil(C1-C6)-NR20(C=O)OR21, -polihaloalquil(C1-C6)-NR20(C=O)OR21, -alquil(C1-C8)-Cy1, Cy1, -(CH2)-Ar1, -(CH2)2-Ar3, -alquil(C3-C8)-Ar1, -alquinil(C2-C8)-Ar1, y Ar2.

En un aspecto adicional, cada uno de R4a y R4b se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C6, monohaloalquilo C1-C6, polihaloalquilo C1-C6, hidroxialquilo C3-C6, -alquil(C1-C6)-O-alquilo C1-C6, -alquil(C1-C6)-O-alquil(C1-C6)-O-alquilo C1-C6, -alquil(C1-C6)-NR20R21, -alquil(C1-C6)-NR20(C=O)R21, -alquil(C1C6)-NR20(C=O)OR21, -alquil(C1-C6)-NR20(C=O)NR21, -monohaloalquil(C1-C6)-NR20(C=O)OR21, -polihaloalquil(C1C6)-NR20(C=O)OR21, -alquil(C1-C6)-Cy1, Cy1, -(CH2)-Ar1, -(CH2)2-Ar3, -alquil(C3-C6)-Ar1, -alquinil(C2-C6)-Ar1, y Ar2; y R4a y R4b no son simultáneamente hidrógeno.

En un aspecto adicional, R4a es hidrógeno; y R4b se selecciona entre alquilo C1-C6, monohaloalquilo C1-C6, polihaloalquilo C1-C6, hidroxialquilo C3-C6, -alquil(C1-C6)-O-alquilo C1-C6, -alquil(C1-C6)-O-alquil(C1-C6)-O-alquilo C1-C6, -alquil(C1-C6)-NR20R21, -alquil(C1-C6)-NR20(C=O)R21, -alquil(C1-C6)-NR20(C=O)OR21, -alquil(C1-C6)-NR20(C=O)NR21, -monohaloalquil(C1-C6)-NR20(C=O)OR21, -polihaloalquil(C1-C6)-NR20(C=O)OR21, -alquil(C1-C6)-Cy1, Cy1, -(CH2)-Ar1, -(CH2)2-Ar3, -alquil(C3-C6)-Ar1, -alquinil(C2-C6)-Ar1, y Ar2.

En un aspecto adicional, cada uno de R4a y R4b se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C3, monohaloalquilo C1-C3, polihaloalquilo C1-C3, hidroxialquilo C3-C6, -(alquil C1-C3)-O-alquilo C1-C3, -(alquil C1C3)-O-(alquil C1-C3)-O-alquilo C1-C3, -(alquil C1-C3)-NR20R21, -(alquil C1-C3)-NR20(C=O)R21, -(alquil C1-C3)-NR20(C=O)OR21, -(alquil C1-C3)-NR20(C=O)NR21, -monohaloalquil(C1-C3)-NR20(C=O)OR21, -polihaloalquil(C1-C3)-NR20(C=O)OR21, -alquil(C1-C3)-Cy1, Cy1, -(CH2)-Ar1, -(CH2)2-Ar3, -alquil(C3-C6)-Ar1, -alquinil(C2-C6)-Ar1, y Ar2; y R4a y R4b no son simultáneamente hidrógeno.

En un aspecto adicional, R4a es hidrógeno; y R4b se selecciona entre alquilo C1-C3, monohaloalquilo C1-C3, polihaloalquilo C1-C3, hidroxialquilo C3-C6, -(alquil C1-C3)-O-alquilo C1-C3, -(alquil C1-C3)-O-(alquil C1-C3)-Oalquilo C1-C3, -(alquil C1-C3)-NR20R21, -(alquil C1-C3)-NR20(C=O)R21, -(alquil C1-C3)-NR20(C=O)OR21, -(alquil C1C3)-NR20(C=O)NR21, -monohaloalquil(C1-C3)-NR20(C=O)OR21, -polihaloalquil(C1-C3)-NR20(C=O)OR21, -alquil(C1-

R4a R4b

C3)-Cy1, Cy1, -(CH2)-Ar1, -(CH2)2-Ar3, -alquil(C3-C6)-Ar1, -alquinil(C2-C6)-Ar1, y Ar2; y y no son simultáneamente hidrógeno.

En un aspecto adicional, cada uno de R4a y R4b se selecciona independientemente entre hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -(CH2)2CH2OH, -(CH2)3CH2OH, -(CH2)4CH2OH, -(CH2)2CH(CH3)OH, -CH(CH3)(CH2)2CH2OH, -CH(CH3)CH2CH2OH, -CH(CH3)CH2OH, -CH2OCH3, -(CH2)2OCH3, -(CH2)2OCH2CH3, -(CH2)3OCH3, -(CH2)3OCH2CH3, -CH2OCH2OCH3, -(CH2)2OCH2OCH3, -(CH2)2OCH2OCH2CH3, -(CH2)3OCH2OCH3, -(CH2)3OCH2OCH2CH3, -CH2O(CH2)2OCH3, -(CH2)2(CH2)2OCH3, -(CH2)2O(CH2)2OCH2CH3, -(CH2)3O(CH2)2OCH3, -(CH2)3O(CH2)2OCH2CH3, -CH2NR20R21, -CH2NHR21, -(CH2)2NR20R21, -(CH2)2NHR21, -(CH2)3NR20R21, -(CH2)3NHR21, -(CH2)4NR20R21, -(CH2)4NHR21, -CH2NR20(C=O)R21, -CH2NH(C=O)R21, -(CH2)2NR20(C=O)R21, -(CH2)2NH(C=O)R21, -(CH2)3NR20(C=O)R21, -(CH2)3NH(C=O)R21, -(CH2)4NR20(C=O)R21, -(CH2)4NH(C=O)R21, -CH2NR20(C=O)OR21, -CH2NH(C=O)OR21, -(CH2)2NR20(C=O)OR21, -(CH2)2NH(C=O)OR21, -(CH2)3NR20(C=O)OR21, -(CH2)3NH(C=O)OR21, -(CH2)4NR20(C=O)OR21, -(CH2)4NH(C=O)OR21, -CH2NR20(C=O)NHR21, -CH2NH(C=O)NHR21, -(CH2)2NR20(C=O)NHR21, -(CH2)2NH(C=O)NHR21, -(CH2)3NR20(C=O)NHR21, -(CH2)3NH(C=O)NHR21, -(CH2)4NR20(C=O)NHR21, -(CH2)4NH(C=O)NHR21, -CH2-Cy1, -(CH2)2-Cy1, -(CH2)3-Cy1, Cy1, -(CH2)-Ar1, -(CH2)2-Ar3, -(CH2)3-Ar1, -CH2(C≡C)-Ar1, y Ar2; y R4a y R4b no son simultáneamente hidrógeno.

En un aspecto adicional, R4a es hidrógeno; y R4b se selecciona entre metilo, etilo, propilo, isopropilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -(CH2)2CH2OH, -(CH2)3CH2OH, -(CH2)4CH2OH, -(CH2)2CH(CH3)OH, -CH(CH3)(CH2)2CH2OH, -CH(CH3)CH2CH2OH, -CH(CH3)CH2OH, -CH2OCH3, -(CH2)2OCH3, -(CH2)2OCH2CH3, -(CH2)3OCH3, -(CH2)3OCH2CH3, -CH2OCH2OCH3, -(CH2)2OCH2OCH3, -(CH2)2OCH2OCH2CH3, -(CH2)3OCH2OCH3, -(CH2)3OCH2OCH2CH3, -CH2O(CH2)2OCH3, -(CH2)2(CH2)2OCH3, -(CH2)2O(CH2)2OCH2CH3, -(CH2)3O(CH2)2OCH3, -(CH2)3O(CH2)2OCH2CH3, -CH2NR20R21, -CH2NHR21, -(CH2)2NR20R21, -(CH2)2NHR21, -(CH2)3NR20R21, -(CH2)3NHR21, -(CH2)4NR20R21, -(CH2)4NHR21, -CH2NR20(C=O)R21, -CH2NH(C=O)R21, -(CH2)2NR20(C=O)R21, -(CH2)2NH(C=O)R21, -(CH2)3NR20(C=O)R21, -(CH2)3NH(C=O)R21, -(CH2)4NR20(C=O)R21, -(CH2)4NH(C=O)R21, -CH2NR20(C=O)OR21, -CH2NH(C=O)OR21, -(CH2)2NR20(C=O)OR21, -(CH2)2NH(C=O)OR21, -(CH2)3NR20(C=O)OR21, -(CH2)3NH(C=O)OR21, -(CH2)4NR20(C=O)OR21, -(CH2)4NH(C=O)OR21, -CH2NR20(C=O)NHR21, -CH2NH(C=O)NHR21, -(CH2)2NR20(C=O)NHR21, -(CH2)2NH(C=O)NHR21, -(CH2)3NR20(C=O)NHR21, -(CH2)3NH(C=O)NHR21, -(CH2)4NR20(C=O)NHR21,

-: (CH2)4NH(C=O)NHR21, -CH2-Cy1, -(CH2)2-Cy1, -(CH2)3-Cy1, Cy1, -(CH2)-Ar1, -(CH2)2-Ar3, -(CH2)3-Ar1, -CH2(C≡C)-Ar1, y Ar2.

En un aspecto adicional, cada uno de R4a y R4b se selecciona independientemente entre hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -(CH2)2CH2OH, -(CH2)3CH2OH, -(CH2)4CH2OH, -(CH2)2CH(CH3)OH, -CH(CH3)(CH2)2CH2OH, -CH(CH3)CH2CH2OH, -CH(CH3)CH2OH, -CH2OCH3, -(CH2)2OCH3, -(CH2)2OCH2CH3, -(CH2)3OCH3, -(CH2)3OCH2CH3, -CH2OCH2OCH3, -(CH2)2OCH2OCH3, -(CH2)2OCH2OCH2CH3, -(CH2)3OCH2OCH3, -(CH2)3OCH2OCH2CH3, -CH2O(CH2)2OCH3, -(CH2)2(CH2)2OCH3, -(CH2)2O(CH2)2OCH2CH3, -(CH2)3O(CH2)2OCH3, -(CH2)3O(CH2)2OCH2CH3, -CH2NR20R11, -CH2NHR21, -(CH2)2NR20R21, -(CH2)2NHR21, -(CH2)3NR20R21, -(CH2)3NHR21, -(CH2)4NR20R21, -(CH2)4NHR21, -CH2NR20(C=O)R21, -CH2NH(C=O)R21, -(CH2)2NR20(C=O)R21, -(CH2)2NH(C=O)R21, -(CH2)3NR20(C=O)R21, -(CH2)3NH(C=O)R21, -(CH2)4NR20(C=O)R21, -(CH2)4NH(C=O)R21, -CH2NR20(C=O)OR21, -CH2NH(C=O)OR21, -(CH2)2NR20(C=O)OR21, -(CH2)2NH(C=O)OR21, -(CH2)3NR20(C=O)OR21, -(CH2)3NH(C=O)OR21, -(CH2)4NR20(C=O)OR21, -(CH2)4NH(C=O)OR21, -CH2NR20(C=O)NHR21, -CH2NH(C=O)NHR21, -(CH2)2NR20(C=O)NHR21, -(CH2)2NH(C=O)NHR21, -(CH2)3NR20(C=O)NHR21, -(CH2)3NH(C=O)NHR21, -(CH2)4NR20(C=O)NHR21, y -(CH2)4NH(C=O)NHR21; y R4a y R4b no son simultáneamente hidrógeno.

En un aspecto adicional, R4a es hidrógeno; y R4b se selecciona entre metilo, etilo, propilo, isopropilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -(CH2)2CH2OH, -(CH2)3CH2OH, -(CH2)4CH2OH, -(CH2)2CH(CH3)OH, -CH(CH3)(CH2)2CH2OH, -CH(CH3)CH2CH2OH, -CH(CH3)CH2OH, -CH2OCH3, -(CH2)2OCH3, -(CH2)2OCH2CH3, -(CH2)3OCH3, -(CH2)3OCH2CH3, -CH2OCH2OCH3, -(CH2)2OCH2OCH3, -(CH2)2OCH2OCH2CH3, -(CH2)3OCH2OCH3, -(CH2)3OCH2OCH2CH3, -CH2O(CH2)2OCH3, -(CH2)2(CH2)2OCH3, -(CH2)2O(CH2)2OCH2CH3, -(CH2)3O(CH2)2OCH3, -(CH2)3O(CH2)2OCH2CH3, -CH2NR20R21, -CH2NHR21, -(CH2)2NR20R21, -(CH2)2NHR21, -(CH2)3NR20R21, -(CH2)3NHR21, -(CH2)4NR20R21, -(CH2)4NHR21, -CH2NR20(C=O)R21, -CH2NH(C=O)R21, -(CH2)2NR20(C=O)R21, -(CH2)2NH(C=O)R21, -(CH2)3NR20(C=O)R21, -(CH2)3NH(C=O)R21, -(CH2)4NR20(C=O)R21, -(CH2)4NH(C=O)R21, -CH2NR20(C=O)OR21, -CH2NH(C=O)OR21, -(CH2)2NR20(C=O)OR21, -(CH2)2NH(C=O)OR21, -(CH2)3NR20(C=O)OR21, -(CH2)3NH(C=O)OR21, -(CH2)4NR20(C=O)OR21, -(CH2)4NH(C=O)OR21, -CH2NR20(C=O)NHR21, -CH2NH(C=O)NHR21, -(CH2)2NR20(C=O)NHR21, -(CH2)2NH(C=O)NHR21, -(CH2)3NR20(C=O)NHR21, -(CH2)3NH(C=O)NHR21, -(CH2)4NR20(C=O)NHR21, y -(CH2)4NH(C=O)NHR21.

En un aspecto adicional, cada uno de R4a y R4b se selecciona independientemente entre hidrógeno, -CH2-Cy1, (CH2)2-Cy1, -(CH2)3-Cy1, Cy1, -(CH2)-Ar1, -(CH2)2-Ar3, -(CH2)3-Ar1, -CH2(C≡C)-Ar1, y Ar2; y R4a y R4b no son simultáneamente hidrógeno.

En un aspecto adicional, R4a es hidrógeno; y R4b se selecciona entre -CH2-Cy1, -(CH2)2-Cy1, -(CH2)3-Cy1, Cy1, -(CH2)-Ar1, -(CH2)2-Ar3, -(CH2)3-Ar1, -CH2(C≡C)-Ar1, y Ar2; y R4a y R4b no son simultáneamente hidrógeno.

En un aspecto adicional, R4a se selecciona entre hidrógeno, metilo y etilo; y R4b tiene una estructura representada

por una fórmula seleccionada entre:

En un aspecto adicional, R4a se selecciona entre hidrógeno, metilo y etilo; y R4b tiene una estructura representada por una fórmula seleccionada entre:

por una fórmula seleccionada entre:

15 En un aspecto adicional, R4a se selecciona entre hidrógeno, metilo y etilo; y R4b tiene una estructura representada por una fórmula seleccionada entre:

En un aspecto adicional, R4a se selecciona entre hidrógeno, metilo y etilo; y R4b tiene una estructura representada 20 por una fórmula seleccionada entre:

En un aspecto adicional, R4a se selecciona entre hidrógeno, metilo y etilo; R4b tiene una estructura representada por una fórmula:

10 En un aspecto adicional, R4a se selecciona entre hidrógeno, metilo y etilo; y R4b tiene una estructura representada por una fórmula seleccionada entre:

y

20 En un aspecto adicional, R4a se selecciona entre hidrógeno, metilo y etilo; y R4b tiene una estructura representada por una fórmula seleccionada entre:

25 En un aspecto adicional, R4a se selecciona entre hidrógeno, metilo y etilo; y R4b tiene una estructura representada

por una fórmula seleccionada entre:

y

En un aspecto adicional, R4a se selecciona entre hidrógeno, metilo y etilo; y R4b tiene una estructura representada por una fórmula:

En un aspecto adicional, R4a es hidrógeno y R4b tiene una estructura representada por una fórmula seleccionada entre:

y

y En un aspecto adicional, R4a es hidrógeno y R4b tiene una estructura representada por una fórmula:

En un aspecto adicional, R4a es hidrógeno y R4b tiene una estructura representada por una fórmula seleccionada

entre:

10 En un aspecto adicional, R4a es hidrógeno y R4b tiene una estructura representada por una fórmula seleccionada entre:

En un aspecto adicional, R4a es hidrógeno y R4b tiene una estructura representada por una fórmula seleccionada 15 entre:

En un aspecto adicional, R4a es hidrógeno y R4b tiene una estructura representada por una fórmula:

En un aspecto adicional, R4a se selecciona entre hidrógeno, metilo y etilo; R4b tiene una estructura representada por una fórmula seleccionada entre:

25 En un aspecto adicional, R4a se selecciona entre hidrógeno, metilo y etilo; R4b tiene una estructura representada por una fórmula seleccionada entre: -73

En un aspecto adicional, R4a se selecciona entre hidrógeno, metilo, y etilo; y R4b tiene una estructura representada 20 por una fórmula seleccionada entre:

En un aspecto adicional, R4a se selecciona entre hidrógeno, metilo, y etilo; y R4b tiene una estructura representada por una fórmula seleccionada entre:

25 En un aspecto adicional, R4a se selecciona entre hidrógeno, metilo, y etilo; y R4b tiene una estructura representada por una fórmula seleccionada entre:

30 En un aspecto adicional, R4a se selecciona entre hidrógeno, metilo, y etilo; y R4b tiene una estructura representada por una fórmula seleccionada entre: En un aspecto adicional, R4a se selecciona entre hidrógeno, metilo, y etilo; y R4b tiene una estructura representada por una fórmula seleccionada entre:

5 En un aspecto adicional, R4a se selecciona entre hidrógeno, metilo, y etilo; y R4b tiene una estructura representada por una fórmula seleccionada entre:

10 En un aspecto adicional, R4a se selecciona entre hidrógeno, metilo, y etilo; y R4b tiene una estructura representada por una fórmula seleccionada entre:

15 En un aspecto adicional, R4a se selecciona entre hidrógeno, metilo, y etilo; y R4b tiene una estructura representada por una fórmula:

y

En un aspecto adicional, R4a se selecciona entre hidrógeno, metilo, y etilo; y tiene una estructura representada por una fórmula seleccionada entre:

15 En un aspecto adicional, R4a es hidrógeno y R4b tiene una estructura representada por una fórmula seleccionada entre:

En un aspecto adicional, R4a es hidrógeno y R4b tiene una estructura representada por una fórmula seleccionada 20 entre:

y En un aspecto adicional, R4a es hidrógeno y R4b tiene una estructura representada por una fórmula seleccionada entre:

y

5 En un aspecto adicional, R4a es hidrógeno y R4b tiene una estructura representada por una fórmula seleccionada entre:

y

En un aspecto adicional, R4a es hidrógeno y R 4b tiene una estructura representada por una fórmula:

10 y

y

En un aspecto, cada uno de R4a y R4b se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo C2-C7, -alquil(C1-C8)-cicloalquilo C3-C8, -alquil(C1-C8)-heterocicloalquilo C2-C7, -alquilo (C1-C6)-Ar1, y Ar2, siempre que R4a y R4b no sean ambos hidrógeno; y cada uno de R4a y R4b está sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1C8)amino, y -S(O)nR5. En un aspecto adicional, cada uno de R4a y R4b se selecciona independientemente entre alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo C2-C7, -alquil(C1-C8)cicloalquilo C3-C8, -alquil(C1-C8)-heterocicloalquilo C2-C7, -alquilo (C1-C6)-Ar1, y Ar2; y en donde cada uno de R4a y R4b no está sustituido.

En un aspecto adicional, cada uno de R4a y R4b se selecciona independientemente entre alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo C2-C7, -alquil(C1-C8)-cicloalquilo C3-C8, -alquil(C1-C8)-heterocicloalquilo C2-C7, -alquilo (C1-C6)-Ar1, y Ar2; y en donde cada uno de R4a y R4b está sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1-C8)amino, y -S(O)nR5. En otro aspecto

R4a R4b

más, cada uno de y se selecciona independientemente entre alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo C2-C7, -alquil(C1-C8)-cicloalquilo C3-C8, -alquil(C1-C8)heterocicloalquilo C2-C7, -alquilo (C1-C6)-Ar1, y Ar2; y en donde cada uno de R4a y R4b está sustituido con 0-1 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1-C8)amino, y -S(O)nR5. En otro aspecto adicional, cada uno de R4a y R4b se selecciona independientemente entre alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo C2-C7, -alquil(C1-C8)-cicloalquilo C3-C8, -alquil(C1-C8)heterocicloalquilo C2-C7, -alquilo (C1-C6)-Ar1, y Ar2; y en donde cada uno de R4a y R4b está sustituido con 1-2 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1-C8)amino, y -S(O)nR5. En otro aspecto aún más amplio, cada uno de R4a y R4b se selecciona independientemente entre alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo C2-C7, -alquil(C1-C8)-cicloalquilo C3-C8, -alquil(C1-C8)heterocicloalquilo C2-C7, -alquilo (C1-C6)-Ar1, y Ar2; y en donde cada uno de R4a y R4b es monosustituido con un grupo seleccionado entre halógeno, -NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1-C8)amino, y -S(O)nR5.

En un aspecto adicional, R4a es hidrógeno y R4b se selecciona entre alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo C2-C7, -alquil(C1-C8)-cicloalquilo C3-C8, -alquil(C1-C8)heterocicloalquilo C2-C7, -alquilo (C1-C6)-Ar1, y Ar2; y en donde R4b está sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1-C8)amino, y -S(O)nR5. En otro aspecto más, R4ais hidrógeno y R4b se selecciona entre alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo C2-C7, -alquil(C1-C8)-cicloalquilo C3-C8, -alquil(C1-C8)-heterocicloalquilo C2-C7, -alquilo (C1-C6)-Ar1, y Ar2; y en donde R4b está sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, neopentilo, isopentilo, sec-pentilo, terc-pentilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -CH2CH2Br, -CH2CH2I, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl, -(CH2)2CH2Br, -(CH2)2CH2I, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CHBr2, -CBr3, -CHI2, -CI3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -CH2CHBr2, -CH2CBr3, -CH2CHI2, -CH2CI3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -(CH2)2CHBr2, -(CH2)2CBr3, -(CH2)2CHI2, -(CH2)2CI3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -OCH(CH2CH3)2(CH3), -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, -NHCH(CH3)2, NH(CH2)3CH3, NH(CH2)4CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH3)((CH2)2CH3), -N(CH2CH3)(CH(CH3)2), y -S(O)nR5. En otro aspecto adicional, R4a es hidrógeno y R4b se selecciona entre alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo C2-C7, -alquil(C1-C8)-cicloalquilo C3-C8, -alquil(C1-C8)-heterocicloalquilo C2-C7, -alquilo (C1-C6)-Ar1, y Ar2; y en donde R4b está sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl-CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -NHCH3, -NHCH2CH3, NH(CH2)2CH3, NHCH(CH3)2, NH(CH2)3CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, -N(CH2CH3)2, y -S(O)nR5. En otro aspecto aún más amplio, R4a es hidrógeno y

R4b

se selecciona entre alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo C2-C7, -alquil(C1-C8)-cicloalquilo C3-C8, -alquil(C1-C8)-heterocicloalquilo C2-C7, -alquilo (C1C6)-Ar1, y Ar2; y en donde R4b está sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -OCH3, -NHCH3, -N(CH3)2, y -S(O)nR5. En otro aspecto más, R4a es hidrógeno y R4b se selecciona entre alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo C2-C7, -alquil(C1-C8)-cicloalquilo C3-C8, -alquil(C1-C8)-heterocicloalquilo C2-C7, -alquilo (C1-C6)-Ar1, y Ar2; y en donde R4b está sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, -CF3, -CCl3, -OCH3, NHCH3, y -S(O)nR5. En otro aspecto adicional, R4a es hidrógeno y R4b se selecciona entre alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo C2-C7, -alquil(C1-C8)-cicloalquilo C3-C8, -alquil(C1-C8)-heterocicloalquilo C2-C7, -alquilo (C1-C6)-Ar1, y Ar2; y en donde R4b está sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, y -S(O)nR5.

En un aspecto adicional, R4a es hidrógeno y R4b se selecciona entre alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo C2-C7, -alquil(C1-C8)-cicloalquilo C3-C8, -alquil(C1-C8)heterocicloalquilo C2-C7, -alquilo (C1-C6)-Ar1, y Ar2; y en donde R4b está sustituido con 0-1 grupos seleccionados entre halógeno, -NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1C8)amino, dialquil(C1-C8)amino, y -S(O)nR5. En otro aspecto más, R4a es hidrógeno y R4b se selecciona entre alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo C2-C7, -alquil(C1-C8)cicloalquilo C3-C8, -alquil(C1-C8)-heterocicloalquilo C2-C7, -alquilo (C1-C6)-Ar1, y Ar2; y en donde R4b está sustituido con 0-1 grupos seleccionados entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, neopentilo, isopentilo, sec-pentilo, terc-pentilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -CH2CH2Br, -CH2CH2I, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl, -(CH2)2CH2Br, -(CH2)2CH2I, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CHBr2, -CBr3, -CHI2, -CI3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -CH2CHBr2, -CH2CBr3, -CH2CHI2, -CH2CI3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -(CH2)2CHBr2, -(CH2)2CBr3, -(CH2)2CHI2, -(CH2)2CI3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -OCH(CH2CH3)2(CH3), -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, NHCH(CH3)2, NH(CH2)3CH3, NH(CH2)4CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH3)((CH2)2CH3), -N(CH2CH3)(CH(CH3)2), y -S(O)nR5. En otro aspecto adicional, R4a es hidrógeno y R4b se selecciona entre alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo C2-C7, -alquil(C1-C8)-cicloalquilo C3-C8, -alquil(C1-C8)-heterocicloalquilo C2-C7, -alquilo (C1-C6)-Ar1, y Ar2; y en donde R4b está sustituido con 0-1 grupos seleccionados entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl-CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, NHCH(CH3)2, NH(CH2)3CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, -N(CH2CH3)2, y -S(O)nR5. En otro aspecto aún más amplio, R4a es hidrógeno y R4b se selecciona entre alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo C2-C7, -alquil(C1-C8)-cicloalquilo C3-C8, -alquil(C1-C8)-heterocicloalquilo C2-C7, -alquilo (C1-C6)-Ar1, y Ar2; y en donde R4b está sustituido con 0-1 grupos seleccionados entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -OCH3, -NHCH3, -N(CH3)2, y -S(O)nR5. En otro aspecto más, R4a es hidrógeno y R4b se selecciona entre alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo C2-C7, -alquil(C1-C8)-cicloalquilo C3-C8, -alquil(C1-C8)-heterocicloalquilo C2-C7, -alquilo (C1C6)-Ar1, y Ar2; y en donde R4b está sustituido con 0-1 grupos seleccionados entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, -CF3, -CCl3, -OCH3, NHCH3, y -S(O)nR5. En otro aspecto adicional, R4a es hidrógeno y R4b se selecciona entre alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo C2-C7, -alquil(C1-C8)cicloalquilo C3-C8, -alquil(C1-C8)-heterocicloalquilo C2-C7, -alquilo (C1-C6)-Ar1, y Ar2; y en donde R4b está sustituido con 0-1 grupos seleccionados entre -F, -Cl, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, y -S(O)nR5.

En un aspecto adicional, R4a es hidrógeno y R4b se selecciona entre alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo C2-C7, -alquil(C1-C8)-cicloalquilo C3-C8, -alquil(C1-C8)heterocicloalquilo C2-C7, -alquilo (C1-C6)-Ar1, y Ar2; y en donde R4b está sustituido independientemente con 1-2 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1-C8)amino, y -S(O)nR5. En otro aspecto más, R4a es hidrógeno y R4b se selecciona entre alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo C2-C7, -alquil(C1-C8)-cicloalquilo C3-C8, -alquil(C1-C8)-heterocicloalquilo C2-C7, -alquilo (C1-

R4b

C6)-Ar1, y Ar2; y en donde está sustituido independientemente con 1-2 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, neopentilo, isopentilo, sec-pentilo, terc-pentilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -CH2CH2Br, -CH2CH2I, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl, -(CH2)2CH2Br, -(CH2)2CH2I, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CHBr2, -CBr3, -CHI2, -CI3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -CH2CHBr2, -CH2CBr3, -CH2CHI2, -CH2CI3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -(CH2)2CHBr2, -(CH2)2CBr3, -(CH2)2CHI2, -(CH2)2CI3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -OCH(CH2CH3)2(CH3), -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, -NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -NH(CH2)4CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2,

R4a

-: N(CH2CH3)2, -N(CH2CH3)((CH2)2CH3), -N(CH2CH3)(CH(CH3)2), y -S(O)nR5. En otro aspecto adicional, es hidrógeno y R4b se selecciona entre alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo C2-C7, -alquil(C1-C8)-cicloalquilo C3-C8, -alquil(C1-C8)-heterocicloalquilo C2-C7, -alquilo (C1-

R4b

C6)-Ar1, y Ar2; y en donde está sustituido independientemente con 1-2 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, NHCH(CH3)2, NH(CH2)3CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, -N(CH2CH3)2, y -S(O)nR5. En otro aspecto aún más amplio, R4a es hidrógeno y R4b se selecciona entre alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo C2-C7, -alquil(C1-C8)-cicloalquilo C3-C8, -alquil(C1-C8)-heterocicloalquilo C2-C7, -alquilo (C1-C6)-Ar1, y Ar2; y en donde R4b está sustituido independientemente con 1-2 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -OCH3, NHCH3, -N(CH3)2, y -S(O)nR5. En otro aspecto más, R4a es hidrógeno y R4b se selecciona entre alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo C2-C7, -alquil(C1-C8)-cicloalquilo C3-C8, -alquil(C1-C8)-heterocicloalquilo C2-C7, -alquilo (C1-

R4b

C6)-Ar1, y Ar2; y en donde está sustituido independientemente con 1-2 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, -CF3, -CCl3, -OCH3, NHCH3, y -S(O)nR5. En otro aspecto adicional, R4a es hidrógeno y R4b se selecciona entre alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo C2-C7, -alquil(C1-C8)-cicloalquilo C3-C8, -alquil(C1-C8)-heterocicloalquilo C2-C7, -alquilo (C1-C6)-Ar1, y Ar2; y en donde R4b está sustituido independientemente con 1-2 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, y -S(O)nR5.

En un aspecto adicional, R4a es hidrógeno y R4b se selecciona entre alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo C2-C7, -alquil(C1-C8)-cicloalquilo C3-C8, -alquil(C1-C8)heterocicloalquilo C2-C7, -alquilo (C1-C6)-Ar1, y Ar2; y en donde R4b es monosustituido con un grupo seleccionado entre halógeno, -NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1C8)amino, dialquil(C1-C8)amino, y -S(O)nR5. En otro aspecto más, R4a es hidrógeno y R4b se selecciona entre alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo C2-C7, -alquil(C1-C8)-

R4b

cicloalquilo C3-C8, -alquil(C1-C8)-heterocicloalquilo C2-C7, -alquilo (C1-C6)-Ar1, y Ar2; y en donde es monosustituido con un grupo seleccionado entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, neopentilo, isopentilo, sec-pentilo, terc-pentilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -CH2CH2Br, -CH2CH2I, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl, -(CH2)2CH2Br, -(CH2)2CH2I, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CHBr2, -CBr3, -CHI2, -CI3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -CH2CHBr2, -CH2CBr3, -CH2CHI2, -CH2CI3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -(CH2)2CHBr2, -(CH2)2CBr3, -(CH2)2CHI2, -(CH2)2CI3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -OCH(CH2CH3)2(CH3), -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, NHCH(CH3)2, NH(CH2)3CH3, NH(CH2)4CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH3)((CH2)2CH3), -N(CH2CH3)(CH(CH3)2), y -S(O)nR5. En otro aspecto adicional, R4a es hidrógeno y R4b se selecciona entre alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo C2-C7, -alquil(C1-C8)-cicloalquilo C3-C8, -alquil(C1-C8)-heterocicloalquilo C2-C7, -alquilo (C1-C6)-Ar1, y Ar2; y en donde R4b es monosustituido con un grupo seleccionado entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl-CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, -NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, -N(CH2CH3)2, y -S(O)nR5. En otro

R4a R4b

aspecto aún más amplio, es hidrógeno y se selecciona entre alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo C2-C7, -alquil(C1-C8)-cicloalquilo C3-C8, -alquil(C1-C8)heterocicloalquilo C2-C7, -alquilo (C1-C6)-Ar1, y Ar2; y en donde R4b es monosustituido con un grupo seleccionado entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -OCH3, -NHCH3, -N(CH3)2, y -S(O)nR5. En otro aspecto más, R4ais hidrógeno y R4b se selecciona entre alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo C2-C7, -alquil(C1-C8)-cicloalquilo C3-C8, -alquil(C1-C8)heterocicloalquilo C2-C7, -alquilo (C1-C6)-Ar1, y Ar2; y en donde R4b es monosustituido con un grupo seleccionado entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, -CF3, -CCl3, -OCH3, NHCH3, y -S(O)nR5. En otro aspecto adicional, R4a es hidrógeno y R4b se selecciona entre alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo C2-C7, -alquil(C1-C8)-cicloalquilo C3-C8, -alquil(C1-C8)-heterocicloalquilo C2-C7, -alquilo (C1C6)-Ar1, y Ar2; y en donde R4b es monosustituido con un grupo seleccionado entre -F, -Cl, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, y -S(O)nR5.

En un aspecto adicional, R4a es hidrógeno y R4b se selecciona entre alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo C2-C7, -alquil(C1-C8)-cicloalquilo C3-C8, -alquil(C1-C8)heterocicloalquilo C2-C7, -alquilo (C1-C6)-Ar1, y Ar2; y R4b no está sustituido. En otro aspecto más, R4a es hidrógeno

R4b

y se selecciona entre alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, polihaloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo C2-C5, -alquil(C1-C6)-cicloalquilo C3-C6, -alquil(C1-C6)-heterocicloalquilo C2-C5, -alquil(C1-C3)-Ar1, y Ar2; y R4b no está sustituido. En otro aspecto adicional, R4a es hidrógeno y R4b se selecciona entre alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, polihaloalquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo C2-C5, -(alquil C1-C3)cicloalquilo C3-C6, -(alquil C1-C3)-heterocicloalquilo C2-C5, -alquil(C1-C3)-Ar1, y Ar2; y R4b no está sustituido.

En un aspecto adicional, cada uno de R4a y R4b se selecciona independientemente entre hidrógeno y -alquilo (C1C6)-Ar1, siempre que R4a y R4b no son ambos hidrógeno. En otro aspecto más, cada uno de R4a y R4b se selecciona independientemente entre hidrógeno y -alquil(C1-C3)-Ar1, siempre que R4a y R4b no son ambos hidrógeno. En otro aspecto adicional, cada uno de R4a y R4b se selecciona independientemente entre hidrógeno y -((CH2)2)-Ar1, siempre que R4a y R4b no son ambos hidrógeno. En otro aspecto aún más amplio, cada uno de R4a y R4b se selecciona independientemente entre hidrógeno y -(CH2)-Ar1, siempre que R4a y R4b no son ambos hidrógeno.

En un aspecto adicional, cada uno de R4a y R4b se selecciona independientemente entre hidrógeno y -(C1-C6 alquil)fenilo, siempre que R4a y R4b no son ambos hidrógeno. En otro aspecto más, cada uno de R4a y R4b se selecciona independientemente entre hidrógeno y -(alquil C1-C3)-fenilo, siempre que R4a y R4b no son ambos hidrógeno. En otro aspecto adicional, cada uno de R4a y R4b se selecciona independientemente entre hidrógeno y -((CH2)2)-fenilo, siempre que R4a y R4b no son ambos hidrógeno. En otro aspecto aún más amplio, cada uno de R4a y R4b se selecciona independientemente entre hidrógeno y -(CH2)-fenilo, siempre que R4a y R4b no son ambos hidrógeno.

En un aspecto adicional, cada uno de R4a y R4b se selecciona independientemente entre hidrógeno y -(C1-C6 alquil)heterociclilo, siempre que R4a y R4b no son ambos hidrógeno. En otro aspecto más, cada uno de R4a y R4b se selecciona independientemente entre hidrógeno y -(alquil C1-C3)-heterociclilo, siempre que R4a y R4b no son ambos hidrógeno. En otro aspecto adicional, cada uno de R4a y R4b se selecciona independientemente entre hidrógeno y -((CH2)2)-heterociclilo, siempre que R4a y R4b no son ambos hidrógeno. En otro aspecto aún más amplio, cada uno de R4a y R4b se selecciona independientemente entre hidrógeno y -(CH2)-heterociclilo, siempre que R4a y R4b no son ambos hidrógeno.

En un aspecto adicional, cada uno de R4a y R4b se selecciona independientemente entre hidrógeno y -alquilo (C1C6)-Ar1, siempre que R4a y R4b no son ambos hidrógeno; y en donde -alquilo (C1-C6)-Ar1 está sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1-C8)amino, y -S(O)nR5.

En un aspecto adicional, R4a es hidrógeno y R4b es -alquilo (C1-C6)-Ar1 sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1-C8)amino, y -S(O)nR5. En otro aspecto más, R4a es hidrógeno y R4b es -alquilo (C1-C6)-Ar1sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, neopentilo, isopentilo, sec-pentilo, tercpentilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -CH2CH2Br, -CH2CH2I, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl, -(CH2)2CH2Br, -(CH2)2CH2I, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CHBr2, -CBr3, -CHI2, -CI3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2 -CH2CCl3, -CH2CHBr2, -CH2CBr3, -CH2CHI2, -CH2CI3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -(CH2)2CHBr2, -(CH2)2CBr3, -(CH2)2CHI2, -(CH2)2CI3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -OCH(CH2CH3)2(CH3), -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, -NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -NH(CH2)4CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH3)((CH2)2CH3), -N(CH2CH3)(CH(CH3)2), y -S(O)nR5. En otro aspecto adicional, R4a es hidrógeno y R4b es -alquilo (C1-C6)-Ar1 sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl-CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2 -CH2CCl3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, -NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, -N(CH2CH3)2, y -S(O)nR5. En otro aspecto aún más amplio, R4a es hidrógeno y R4b es -alquilo (C1-C6)-Ar1 sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -OCH3, -NHCH3, -N(CH3)2, y -S(O)nR5. En otro aspecto más, R4a es hidrógeno y R4b es -alquilo (C1-C6)-Ar1 sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, -CF3, -CCl3, -OCH3, -NHCH3, y -S(O)nR5. En otro aspecto

R4a R4b

adicional, es hidrógeno y es -alquilo (C1-C6)-Ar1 sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, y -S(O)nR5.

En un aspecto adicional, cada uno de R4a y R4b se selecciona independientemente entre hidrógeno y -alquil(C1-C3)-Ar1, siempre que R4a y R4b no son ambos hidrógeno; y en donde -alquil(C1-C3)-Ar1 está sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1-C8)amino, y -S(O)nR5.

En un aspecto adicional, R4a es hidrógeno y R4b es -alquil(C1-C3)-Ar1 sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1-C8)amino, y -S(O)nR5. En otro aspecto más, R4a es hidrógeno y R4b es -alquil(C1-C3)-Ar1sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, neopentilo, isopentilo, sec-pentilo, terc-pentilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -CH2CH2Br, -CH2CH2I, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl, -(CH2)2CH2Br, -(CH2)2CH2I, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CHBr2, -CBr3, -CHI2, -CI3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2 -CH2CCl3, -CH2CHBr2, -CH2CBr3, -CH2CHI2, -CH2CI3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -(CH2)2CHBr2, -(CH2)2CBr3, -(CH2)2CHI2, -(CH2)2CI3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -OCH(CH2CH3)2(CH3), -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, -NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -NH(CH2)4CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH3)((CH2)2CH3), -N(CH2CH3)(CH(CH3)2), y -S(O)nR5. En otro aspecto adicional, R4a es hidrógeno y R4b es -alquil(C1-C3)-Ar1 sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl-CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, -NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, -N(CH2CH3)2, y -S(O)nR5. En otro aspecto aún más amplio, R4a es hidrógeno y R4b es -alquil(C1-C3)-Ar1 sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -OCH3, -NHCH3, -N(CH3)2, y -S(O)nR5. En

R4a R4b

otro aspecto más, es hidrógeno y es -alquil(C1-C3)-Ar1sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, -CF3, -CCl3, -OCH3, -NHCH3, y -S(O)nR5. En otro aspecto adicional, R4a es hidrógeno y R4b es -alquil(C1-C3)-Ar1 sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, y -S(O)nR5.

En un aspecto adicional, cada uno de R4a y R4b se selecciona independientemente entre hidrógeno y -((CH2)2)-Ar1, siempre que R4a y R4b no son ambos hidrógeno; y en donde -((CH2)2)-Ar1 está sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1-C8)amino, y -S(O)nR5.

En un aspecto adicional, R4a es hidrógeno y R4b es -((CH2)2)-Ar1 sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1-C8)amino, y -S(O)nR5. En otro aspecto más, R4a es hidrógeno y R4b es -((CH2)2)-Ar1sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, neopentilo, isopentilo, sec-pentilo, terc-pentilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -CH2CH2Br, -CH2CH2I, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl, -(CH2)2CH2Br, -(CH2)2CH2I, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CHBr2, -CBr3, -CHI2, -CI3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2 -CH2CCl3, -CH2CHBr2, -CH2CBr3, -CH2CHI2, -CH2CI3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -(CH2)2CHBr2, -(CH2)2CBr3, -(CH2)2CHI2, -(CH2)2Cl3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -OCH(CH2CH3)2(CH3), -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, -NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -NH(CH2)4CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH3)((CH2)2CH3), -N(CH2CH3)(CH(CH3)2), y -S(O)nR5. En otro aspecto adicional, R4a es hidrógeno y R4b es -((CH2)2-Ar1 sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl-CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, -NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, -N(CH2CH3)2, y -S(O)nR5. En otro aspecto aún más amplio, R4a es hidrógeno y R4b es -((CH2)2)-Ar1 sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -OCH3, -NHCH3, -N(CH3)2, y -S(O)nR5. En otro aspecto más, R4a es hidrógeno y

R4b

es -((CH2)2)-Ar1 sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, -CF3, -CCl3, -OCH3, -NHCH3, y -S(O)nR5. En otro aspecto adicional, R4a es hidrógeno y R4b es -((CH2)2)-Ar1 sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, y -S(O)nR5.

En un aspecto adicional, cada uno de R4a y R4b se selecciona independientemente entre hidrógeno y -(CH2)-Ar1, siempre que R4a y R4b no son ambos hidrógeno; y en donde -(CH2)-Ar1 está sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1-C8)amino, y -S(O)nR5.

R4a R4b

En un aspecto adicional, es hidrógeno y es -(CH2)-Ar1 sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1-C8)amino, y -S(O)nR5. En otro aspecto más, R4a es hidrógeno y R4b es -(CH2)-Ar1 sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, neopentilo, isopentilo, sec-pentilo, terc-pentilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -CH2CH2Br, -CH2CH2I, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl, -(CH2)2CH2Br, -(CH2)2CH2I, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CHBr2, -CBr3, -CHI2, -CI3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2 -CH2CCl3, -CH2CHBr2, -CH2CBr3, -CH2CHI2, -CH2CI3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -(CH2)2CHBr2, -(CH2)2CBr3, -(CH2)2CHI2, -(CH2)2CI3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -OCH(CH2CH3)2(CH3), -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, -NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -NH(CH2)4CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH3)((CH2)2CH3), -N(CH2CH3)(CH(CH3)2), y -S(O)nR5. En otro aspecto adicional, R4a es hidrógeno y R4b es -(CH2)-Ar1 sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl-CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, -NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, -N(CH2CH3)2, y -S(O)nR5. En otro aspecto aún más amplio, R4a es hidrógeno y R4b es -(CH2)-Ar1 sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -OCH3, -NHCH3, -N(CH3)2, y -S(O)nR5. En otro aspecto más, R4a es hidrógeno y R4b es -(CH2)-Ar1 sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, -CF3, -CCl3, -OCH3, -NHCH3, y -S(O)nR5. En otro aspecto adicional, R4a es hidrógeno y R4b es -(CH2)-Ar1 sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, y -S(O)nR5.

En un aspecto adicional, cada uno de R4a y R4b se selecciona independientemente entre hidrógeno y -((CH2)2)-fenilo, siempre que R4a y R4b no son ambos hidrógeno; y en donde -((CH2)2)-fenilo está sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1-C8)amino, y -S(O)nR5.

En un aspecto adicional, R4a es hidrógeno y R4b es -((CH2)2)-fenilo sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1-C8)amino, y -S(O)nR5. En otro aspecto más, R4a es hidrógeno y R4b es -((CH2)2)-fenilo sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, neopentilo, isopentilo, sec-pentilo, terc-pentilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -CH2CH2Br, -CH2CH2I, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl, -(CH2)2CH2Br, -(CH2)2CH2I, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CHBr2, -CBr3, -CHI2, -CI3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2 -CH2CCl3, -CH2CHBr2, -CH2CBr3, -CH2CHI2, -CH2CI3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -(CH2)2CHBr2, -(CH2)2CBr3, -(CH2)2CHI2, -(CH2)2CI3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -OCH(CH2CH3)2(CH3), -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, -NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -NH(CH2)4CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH3)((CH2)2CH3), -N(CH2CH3)(CH(CH3)2), y -S(O)nR5. En otro aspecto adicional, R4a es hidrógeno y R4b es -((CH2)2)-fenilo sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl-CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, -NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, -N(CH2CH3)2, y -S(O)nR5. En otro aspecto aún más amplio, R4a es hidrógeno y

R4b

es -((CH2)2)-fenilo sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -OCH3, -NHCH3, -N(CH3)2, y -S(O)nR5. En otro aspecto más, R4a es hidrógeno y R4b es -((CH2)2)-fenilo sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, -CF3, -CCl3, -OCH3, -NHCH3, y -S(O)nR5. En otro aspecto adicional, R4a es hidrógeno y R4b es -((CH2)2)-fenilo sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, y -S(O)nR5.

En un aspecto adicional, cada uno de R4a y R4b se selecciona independientemente entre hidrógeno y -(CH2)-fenilo, siempre que R4a y R4b no son ambos hidrógeno; y en donde -(CH2)-fenilo está sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1-C8)amino, y -S(O)nR5.

En un aspecto adicional, R4a es hidrógeno y R4b es -(CH2)-fenilo sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1-C8)amino, y -S(O)nR5. En otro aspecto más, R4a es hidrógeno y R4b es -(CH2)-fenilo sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, neopentilo, isopentilo, sec-pentilo, terc-pentilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -CH2CH2Br, -CH2CH2I, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl, -(CH2)2CH2Br, -(CH2)2CH2I, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CHBr2, -CBr3, -CHI2, -CI3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2 -CH2CCl3, -CH2CHBr2, -CH2CBr3, -CH2CHI2, -CH2CI3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -(CH2)2CHBr2, -(CH2)2CBr3, -(CH2)2CHI2, -(CH2)2CI3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -OCH(CH2CH3)2(CH3), -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, -NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -NH(CH2)4CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH3)((CH2)2CH3), -N(CH2CH3)(CH(CH3)2), y -S(O)nR5. En otro aspecto adicional, R4a es hidrógeno y R4b es -(CH2)-fenilo sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl-CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, -NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, -N(CH2CH3)2, y -S(O)nR5. En otro aspecto aún más amplio, R4a es hidrógeno y R4b es -(CH2)fenilo sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, NH2, -OH, -CN, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -OCH3, -NHCH3, -N(CH3)2, y -S(O)nR5. En otro aspecto más, R4a es hidrógeno y

R4b

es -(CH2)-fenilo sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, NH2, -OH, -CN, metilo, -CF3, -CCl3, -OCH3, NHCH3, y -S(O)nR5. En otro aspecto adicional, R4a es hidrógeno y R4b es -(CH2)-fenilo sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, y -S(O)nR5.

En un aspecto adicional, cada uno de R4a y R4b se selecciona independientemente entre hidrógeno y -((CH2)2)-heterociclilo, siempre que R4a y R4b no son ambos hidrógeno; y en donde -((CH2)2)-heterociclilo está sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1-C8)amino, y -S(O)nR5.

En un aspecto adicional, R4a es hidrógeno y R4b es -((CH2)2)-heterociclilo sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1-C8)amino, y -S(O)nR5. En otro aspecto más, R4a es hidrógeno y R4b es -((CH2)2)-heterociclilo sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, neopentilo, isopentilo, sec-pentilo, terc-pentilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -CH2CH2Br, -CH2CH2I, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl, -(CH2)2CH2Br, -(CH2)2CH2I, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CHBr2, -CBr3, -CHI2, -CI3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -CH2CHBr2, -CH2CBr3, -CH2CHI2, -CH2CI3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -(CH2)2CHBr2, -(CH2)2CBr3, -(CH2)2CHI2, -(CH2)2CI3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -OCH(CH2CH3)2(CH3), -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, -NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -NH(CH2)4CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH3)((CH2)2CH3), -N(CH2CH3)(CH(CH3)2), y -S(O)nR5. En otro aspecto adicional, R4a es hidrógeno y R4b es -((CH2)2)-heterociclilo sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl-CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, -N(CH2CH3)2, y -S(O)nR5. En otro aspecto aún más amplio, R4ais hidrógeno y R4b es -((CH2)2)-heterociclilo sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, NH2, -OH, -CN, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -OCH3, -NHCH3, -N(CH3)2, y -S(O)nR5. En otro aspecto más, R4a es hidrógeno y R4b es -((CH2)2)-heterociclilo sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, NH2, -OH, -CN, metilo, -CF3, -CCl3, -OCH3, NHCH3, y -S(O)nR5. En otro aspecto

R4a R4b

adicional, es hidrógeno y es -((CH2)2)-heterociclilo sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, y -S(O)nR5.

En un aspecto adicional, cada uno de R4a y R4b se selecciona independientemente entre hidrógeno y -(CH2)heterociclilo, siempre que R4a y R4b no son ambos hidrógeno; y en donde -(CH2)-heterociclilo, cuando está presente, está sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1-C8)amino, y -S(O)nR5.

En un aspecto adicional, R4a es hidrógeno y R4b es -(CH2)-heterociclilo sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1-C8)amino, y -S(O)nR5. En otro aspecto más, R4a es hidrógeno y R4b es -(CH2)-heterociclilo sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, neopentilo, isopentilo, sec-pentilo, tercpentilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -CH2CH2Br, -CH2CH2I, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl, -(CH2)2CH2Br, -(CH2)2CH2I, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CHBr2, -CBr3, -CHI2, -CI3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -CH2CHBr2, -CH2CBr3, -CH2CHI2, -CH2CI3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -(CH2)2CHBr2, -(CH2)2CBr3, -(CH2)2CHI2, -(CH2)2CI3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -OCH(CH2CH3)2(CH3), -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, -NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -NH(CH2)4CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH3)((CH2)2CH3), -N(CH2CH3)(CH(CH3)2), y -S(O)nR5. En otro aspecto adicional, R4a es hidrógeno y R4b es -(CH2)-heterociclilo sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl-CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, -N(CH2CH3)2, y -S(O)nR5. En otro aspecto aún más amplio, R4a es hidrógeno y R4b es -(CH2)-heterociclilo sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, NH2, -OH, -CN, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -OCH3, -NHCH3, -N(CH3)2, y -S(O)nR5. En otro aspecto más, R4a es hidrógeno y R4b es -(CH2)-heterociclilo sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, NH2, -OH, -CN, metilo, -CF3, -CCl3, -OCH3, NHCH3, y -S(O)nR5. En otro aspecto

R4a R4b

adicional, es hidrógeno y es -(CH2)-heterociclilo sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, y -S(O)nR5.

En un aspecto adicional, cada uno de R4a y R4b se selecciona independientemente entre hidrógeno y Ar2, siempre que R4a y R4b no son ambos hidrógeno. En otro aspecto adicional, R4ais hidrógeno y R4b es Ar2.

En un aspecto adicional, cada uno de R4a y R4b se selecciona independientemente entre hidrógeno y Ar2, siempre

R4a R4b

que y no son ambos hidrógeno; y en donde Ar2 está sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1-C8)amino, y -S(O)nR5. En otro aspecto más, cada uno de R4a es hidrógeno y R4b se selecciona independientemente entre hidrógeno y Ar2; y en donde Ar2, cuando está presente, está sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1-C8)amino, y -S(O)nR5.

En un aspecto adicional, cada uno de R4a es hidrógeno y R4b es Ar2 sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1-C8)amino, y -S(O)nR5. En otro aspecto más, cada uno de R4a es hidrógeno y R4b es Ar2 sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, neopentilo, isopentilo, sec-pentilo, terc-pentilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -CH2CH2Br, -CH2CH2I, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl, -(CH2)2CH2Br, -(CH2)2CH2I, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CHBr2, -CBr3, -CHI2, -CI3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -CH2CHBr2, -CH2CBr3, -CH2CHI2, -CH2CI3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -(CH2)2CHBr2, -(CH2)2CBr3, -(CH2)2CHI2, -(CH2)2CI3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -OCH(CH2CH3)2(CH3), -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -NH(CH2)4CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH3)((CH2)2CH3), -N(CH2CH3)(CH(CH3)2), y -S(O)nR5. En otro aspecto adicional, cada uno de R4a es hidrógeno y R4b es Ar2 sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl-CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, -N(CH2CH3)2, y -S(O)nR5. En otro aspecto aún más amplio, cada uno de R4a es hidrógeno y R4b es Ar2 sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, NH2, -OH, -CN, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -OCH3, NHCH3, y -S(O)nR5. En otro aspecto más, cada uno de R4a es hidrógeno y R4b es Ar2 sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, NH2, -OH, -CN, metilo, -CF3, -CCl3, -OCH3, -NHCH3, y -S(O)nR5. En otro aspecto adicional, cada uno de R4a es hidrógeno y R4b es Ar2 sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, y -S(O)nR5.

En un aspecto adicional, cada uno de R4a y R4b se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo C2-C7, -alquil(C1-C8)-cicloalquilo C3-C8, -alquil(C1-C8)-heterocicloalquilo C2-C7, siempre que R4a y R4b no son ambos hidrógeno; y en donde cada uno de R4a y R4bestá sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1-C8)amino, y -S(O)nR5. En otro aspecto más, cada uno de R4a y R4b se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, polihaloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo C2-C7, -alquil(C1-C8)cicloalquilo C3-C8, y -alquil(C1-C8)-heterocicloalquilo C2-C7, siempre que R4a y R4b no son ambos hidrógeno. En otro aspecto adicional, cada uno de R4a y R4b se selecciona independientemente entre hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, neopentilo, isopentilo, sec-pentilo, terc-pentilo, 3,3dimetilbutan-2-ilo, 3,3-dimetilpentan-2-ilo, 2,3-dimetilbutan-2-ilo, 2,3-dimetilpentan-2-ilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -CH2CH2Br, -CH2CH2I, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl, -(CH2)2CH2Br, -(CH2)2CH2I, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CHBr2, -CBr3, -CHI2, -CI3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -CH2CHBr2, -CH2CBr3, -CH2CHI2, -CH2CI3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -(CH2)2CHBr2, -(CH2)2CBr3, -(CH2)2CHI2, -(CH2)2CI3, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, piperidinilo, tetrahidro-2H-piranilo, tetrahidro-2H-tiopiranilo, -(C1-C3)-pirrolidinilo, -(C1-C3)tetrahidrofuranilo, -(C1-C3)-tetrahidrotiofenilo, -(C1-C3)-piperidinilo, -(C1-C3)-tetrahidro-2H-piranilo, y -(C1-C3)tetrahidro-2H-tiopiranilo, siempre que R4a y R4b no sean ambos hidrógeno.

En un aspecto adicional, cada uno de R4a y R4b se selecciona independientemente entre hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, piperidinilo, tetrahidro-2Hpiranilo, tetrahidro-2H-tiopiranilo, -(C1-C3)-pirrolidinilo, -(C1-C3)-tetrahidrofuranilo, -(C1-C3)-tetrahidrotiofenilo, -(C1C3)-piperidinilo, -(C1-C3)-tetrahidro-2H-piranilo, y -(C1-C3)-tetrahidro-2H-tiopiranilo, siempre que R4a y R4b no son ambos hidrógeno. En otro aspecto adicional, cada uno de R4a y R4b se selecciona independientemente entre hidrógeno, metilo, etilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, piperidinilo, tetrahidro-2H-piranilo, tetrahidro-2H-tiopiranilo, -(C1C3)-pirrolidinilo, -(C1-C3)-tetrahidrofuranilo, -(C1-C3)-tetrahidrotiofenilo, -(C1-C3)-piperidinilo, -(C1-C3)-tetrahidro-2Hpiranilo, y -(C1-C3)-tetrahidro-2H-tiopiranilo, siempre que R4a y R4b no sean ambos hidrógeno.

En un aspecto adicional, cada uno de R4a y R4b se selecciona independientemente entre hidrógeno, metilo, etilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, y -CCl3, siempre que R4a y R4b no sean ambos hidrógeno. En otro aspecto más, cada uno de R4a y R4b se selecciona independientemente entre hidrógeno, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, y -CCl3, siempre que R4a y R4b no sean ambos hidrógeno. En otro aspecto adicional, cada uno de R4a y R4b se selecciona independientemente entre hidrógeno, metilo, etilo, y isopropilo, siempre que R4a y R4b no sean ambos hidrógeno. En otro aspecto aún más amplio, cada uno de R4a y R4b se selecciona independientemente entre hidrógeno y metilo, siempre que R4a y R4b no sean ambos hidrógeno. En otro aspecto más, cada uno de R4a y R4b es metilo.

En un aspecto adicional, cada uno de R4a y R4b se selecciona independientemente entre hidrógeno, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, y ciclohexilo, siempre que R4a y R4b no sean ambos hidrógeno. En otro aspecto más, cada

R4a R4b

uno de y se selecciona independientemente entre hidrógeno, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, piperidinilo, tetrahidro-2H-piranilo, y tetrahidro-2H-tiopiranilo, siempre que R4a y R4b no sean ambos hidrógeno. En otro aspecto adicional, cada uno de R4a y R4b se selecciona independientemente entre hidrógeno, -(C1-C3)-pirrolidinilo, -(C1-C3)-tetrahidrofuranilo, -(C1-C3)-tetrahidrotiofenilo, -(C1-C3)-piperidinilo, -(C1C3)-tetrahidro-2H-piranilo, y -(C1-C3)-tetrahidro-2H-tiopiranilo, siempre que R4a y R4b no sean ambos hidrógeno.

En otro aspecto aún más amplio, R4a es hidrógeno y R4b se selecciona entre alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, polihaloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo C2-C7, -alquil(C1-C8)-cicloalquilo C3-C8, y -alquil(C1C8)-heterocicloalquilo C2-C7. En otro aspecto más, R4a es hidrógeno y R4b se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, polihaloalquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo C2-C5, -alquil(C1-C8)cicloalquilo C3-C6, y -alquil(C1-C8)-heterocicloalquilo C2-C5. En otro aspecto adicional, R4a es hidrógeno y R4b se selecciona entre metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, neopentilo, isopentilo, sec-pentilo, terc-pentilo, 3,3-dimetilbutan-2-ilo, 3,3-dimetilpentan-2-ilo, 2,3-dimetilbutan-2-ilo, 2,3-dimetilpentan-2-ilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -CH2CH2Br, -CH2CH2I, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl, -(CH2)2CH2Br, -(CH2)2CH2I, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CHBr2, -CBr3, -CHI2, -CI3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -CH2CHBr2, -CH2CBr3, -CH2CHI2, -CH2CI3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -(CH2)2CHBr2, -(CH2)2CBr3, -(CH2)2CHI2, -(CH2)2CI3, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, piperidinilo, tetrahidro-2H-piranilo, tetrahidro-2H-tiopiranilo, -(C1-C3)-pirrolidinilo, -(C1-C3)-tetrahidrofuranilo, -(C1-C3)-tetrahidrotiofenilo, -(C1-C3)-piperidinilo, -(C1-C3)-tetrahidro-2H-piranilo, y -(C1C3)-tetrahidro-2H-tiopiranilo. En otro aspecto aún más amplio, R4a es hidrógeno y R4bse selecciona entre metilo, etilo, propilo, isopropilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, piperidinilo, tetrahidro-2Hpiranilo, tetrahidro-2H-tiopiranilo, -(C1-C3)-pirrolidinilo, -(C1-C3)-tetrahidrofuranilo, -(C1-C3)-tetrahidrotiofenilo, -(C1C3)-piperidinilo, -(C1-C3)-tetrahidro-2H-piranilo, y -(C1-C3)-tetrahidro-2H-tiopiranilo. En otro aspecto más, R4a es hidrógeno y R4b se selecciona entre metilo, etilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, piperidinilo, tetrahidro-2H-piranilo, tetrahidro-2H-tiopiranilo, -(C1-C3)-pirrolidinilo, -(C1-C3)-tetrahidrofuranilo, -(C1-C3)-tetrahidrotiofenilo, -(C1-C3)piperidinilo, -(C1-C3)-tetrahidro-2H-piranilo, y -(C1-C3)-tetrahidro-2H-tiopiranilo.

En un aspecto adicional, R4a es hidrógeno y R4b se selecciona entre metilo, etilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, y -CCl3. En otro aspecto más, R4a es hidrógeno y R4b se selecciona entre hidrógeno, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, y -CCl3. En otro aspecto adicional, R4a es hidrógeno y R4b es metilo. En otro aspecto aún más amplio, R4a es hidrógeno y R4b es etilo.

En un aspecto adicional, R4a es hidrógeno y R4b se selecciona entre ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, y ciclohexilo. En otro aspecto más, R4a es hidrógeno y R4b se selecciona entre pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, piperidinilo, tetrahidro-2H-piranilo, y tetrahidro-2H-tiopiranilo. En otro aspecto adicional, R4a es hidrógeno y R4b se selecciona entre -(C1-C3)-pirrolidinilo, -(C1-C3)-tetrahidrofuranilo, -(C1-C3)-tetrahidrotiofenilo, -(C1-C3)-piperidinilo, -(C1-C3)-tetrahidro-2H-piranilo, y -(C1-C3)-tetrahidro-2H-tiopiranilo.

En un aspecto adicional, R4a es hidrógeno y R4b es ciclopropilo. En otro aspecto más, R4a es hidrógeno y R4b es ciclopropilo sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, neopentilo, isopentilo, sec-pentilo, terc-pentilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -CH2CH2Br, -CH2CH2I, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl, -(CH2)2CH2Br, -(CH2)2CH2I, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CHBr2, -CBr3, -CHI2, -CI3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -CH2CHBr2, -CH2CBr3, -CH2CHI2, -CH2CI3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -(CH2)2CHBr2, -(CH2)2CBr3, -(CH2)2CHI2, -(CH2)2CI3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -OCH(CH2CH3)2(CH3), -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -NH(CH2)4CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH3)((CH2)2CH3), -N(CH2CH3)(CH(CH3)2), y -S(O)nR5. En otro aspecto adicional, R4a es hidrógeno y R4b es ciclopropilo sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl-CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, -N(CH2CH3)2, y -S(O)nR5. En otro aspecto aún más amplio, R4a es hidrógeno y R4b es ciclopropilo sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, NH2, -OH, -CN, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -OCH3, -NHCH3, -N(CH3)2, y -S(O)nR5. En otro aspecto más, R4a es hidrógeno y R4b es ciclopropilo sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, NH2, -OH, -CN, metilo, -CF3, -CCl3, -OCH3, NHCH3, y -S(O)nR5. En otro aspecto adicional, R4a es hidrógeno y R4b es ciclopropilo sustituido con 02 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, y -S(O)nR5.

En un aspecto adicional, R4a es hidrógeno y R4b es ciclobutilo. En otro aspecto más, R4a es hidrógeno y R4b es ciclobutilo sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, neopentilo, isopentilo, sec-pentilo, terc-pentilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -CH2CH2Br, -CH2CH2I, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl, -(CH2)2CH2Br, -(CH2)2CH2I, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CHBr2, -CBr3, -CHI2, -CI3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -CH2CHBr2, -CH2CBr3, -CH2CHI2, -CH2CI3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -(CH2)2CHBr2, -(CH2)2CBr3, -(CH2)2CHI2, -(CH2)2CI3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -OCH(CH2CH3)2(CH3), -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -NH(CH2)4CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH3)((CH2)2CH3), -N(CH2CH3)(CH(CH3)2), y -S(O)nR5.

R4a R4b

En otro aspecto adicional, es hidrógeno y es ciclobutilo sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl-CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, -NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, -N(CH2CH3)2, y -S(O)nR5. En otro aspecto aún más amplio, R4a es hidrógeno y R4b es ciclobutilo sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, NH2, -OH, -CN, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -OCH3, -NHCH3, -N(CH3)2, y -S(O)nR5. En otro aspecto más, R4a es hidrógeno y R4b es ciclobutilo sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, NH2, -OH, -CN, metilo, -CF3, -CCl3, -OCH3, -NHCH3, y -S(O)nR5. En otro aspecto adicional, R4a es hidrógeno y R4b es ciclobutilo sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, y -S(O)nR5.

En un aspecto adicional, R4a es hidrógeno y R4b es ciclopentilo. En otro aspecto más, R4a es hidrógeno y R4b es ciclopentilo sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, neopentilo, isopentilo, sec-pentilo, terc-pentilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -CH2CH2Br, -CH2CH2I, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl, -(CH2)2CH2Br, -(CH2)2CH2I, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CHBr2, -CBr3, -CHI2, -CI3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -CH2CHBr2, -CH2CBr3, -CH2CHI2, -CH2CI3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -(CH2)2CHBr2, -(CH2)2CBr3, -(CH2)2CHI2, -(CH2)2CI3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -OCH(CH2CH3)2(CH3),

-NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, -NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -NH(CH2)4CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH3)((CH2)2CH3), -N(CH2CH3)(CH(CH3)2), y -S(O)nR5. En otro aspecto adicional, R4a es hidrógeno y R4b es ciclopentilo sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl-CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, -NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, -N(CH2CH3)2, y -S(O)nR5. En otro aspecto aún más amplio, R4a es hidrógeno y R4b es ciclopentilo sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, NH2, -OH, -CN, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -OCH3, -NHCH3, -N(CH3)2, y -S(O)nR5. En otro aspecto más, R4a es hidrógeno y R4b es ciclopentilo sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, NH2, -OH, -CN, metilo, -CF3, -CCl3, -OCH3, -NHCH3, y -S(O)nR5. En otro aspecto adicional, R4a es hidrógeno y R4b es ciclopentilo sustituido con 02 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, y -S(O)nR5.

En un aspecto adicional, R4a es hidrógeno y R4b es ciclohexilo. En otro aspecto más, R4a es hidrógeno y R4b es ciclohexilo sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, neopentilo, isopentilo, sec-pentilo, terc-pentilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -CH2CH2Br, -CH2CH2I, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl, -(CH2)2CH2Br, -(CH2)2CH2I, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CHBr2, -CBr3, -CHI2, -CI3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -CH2CHBr2, -CH2CBr3, -CH2CHI2, -CH2CI3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -(CH2)2CHBr2, -(CH2)2CBr3, -(CH2)2CHI2, -(CH2)2CI3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -OCH(CH2CH3)2(CH3), -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, -NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -NH(CH2)4CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH3)((CH2)2CH3), -N(CH2CH3)(CH(CH3)2), y -S(O)nR5.

R4a

En otro aspecto adicional, es hidrógeno y R4b es ciclohexilo sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl-CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, -NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, -N(CH2CH3)2, y -S(O)nR5. En otro aspecto aún más amplio, R4a es hidrógeno y R4b es ciclohexilo sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, NH2, -OH, -CN, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -OCH3, -NHCH3, -N(CH3)2, y -S(O)nR5. En otro aspecto más, R4a es hidrógeno y R4b es ciclohexilo sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, NH2, -OH, -CN, metilo, -CF3, -CCl3, -OCH3, -NHCH3, y -S(O)nR5. En otro aspecto adicional, R4a es hidrógeno y R4b es ciclohexilo sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, y -S(O)nR5.

En un aspecto adicional, R4a es hidrógeno y R4b es pirrolidinilo. En otro aspecto más, R4a es hidrógeno y R4b es pirrolidinilo sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, neopentilo, isopentilo, sec-pentilo, terc-pentilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -CH2CH2Br, -CH2CH2I, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl, -(CH2)2CH2Br, -(CH2)2CH2I, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CHBr2, -CBr3, -CHI2, -CI3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -CH2CHBr2, -CH2CBr3, -CH2CHI2, -CH2CI3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -(CH2)2CHBr2, -(CH2)2CBr3, -(CH2)2CHI2, -(CH2)2CI3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -OCH(CH2CH3)2(CH3), -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, -NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -NH(CH2)4CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH3)((CH2)2CH3), -N(CH2CH3)(CH(CH3)2), y -S(O)nR5.

R4a

En otro aspecto adicional, es hidrógeno y R4b es pirrolidinilo sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl-CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, -NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, -N(CH2CH3)2, y -S(O)nR5. En otro aspecto aún más amplio, R4a es hidrógeno y R4b es pirrolidinilo sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, NH2, -OH, -CN, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -OCH3, -NHCH3, -N(CH3)2, y -S(O)nR5. En otro aspecto más, R4a es hidrógeno y R4b es pirrolidinilo sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, NH2, -OH, -CN, metilo, -CF3, -CCl3, -OCH3, -NHCH3, y -S(O)nR5. En otro aspecto adicional, R4a es hidrógeno y R4b es pirrolidinilo sustituido con 02 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, y -S(O)nR5.

En un aspecto adicional, R4a es hidrógeno y R4b es piperidinilo. En otro aspecto más, R4a es hidrógeno y R4b es piperidinilo sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, neopentilo, isopentilo, sec-pentilo, terc-pentilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -CH2CH2Br, -CH2CH2I, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl, -(CH2)2CH2Br, -(CH2)2CH2I, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CHBr2, -CBr3, -CHI2, -CI3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -CH2CHBr2, -CH2CBr3, -CH2CHI2, -CH2CI3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -(CH2)2CHBr2, -(CH2)2CBr3, -(CH2)2CHI2, -(CH2)2CI3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -OCH(CH2CH3)2(CH3), -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, -NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -NH(CH2)4CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH3)((CH2)2CH3), -N(CH2CH3)(CH(CH3)2), y -S(O)nR5. En otro aspecto adicional, R4a es hidrógeno y R4b es piperidinilo sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl-CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, -NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, -N(CH2CH3)2, y -S(O)nR5. En otro aspecto aún más amplio, R4a es hidrógeno y R4b es piperidinilo sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, NH2, -OH, -CN, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -OCH3, -NHCH3, -N(CH3)2, y -S(O)nR5. En otro aspecto más, R4a es hidrógeno y R4b es piperidinilo sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, NH2, -OH, -CN, metilo, -CF3, -CCl3, -OCH3, -NHCH3, y -S(O)nR5. En otro aspecto adicional, R4a es hidrógeno y R4b es piperidinilo sustituido con 02 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, y -S(O)nR5.

En un aspecto adicional, R4a es hidrógeno y R4b es -(C1-C3)-pirrolidinilo. En otro aspecto más, R4a es hidrógeno y R4b es -(C1-C3)-pirrolidinilo sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, neopentilo, isopentilo, sec-pentilo, terc-pentilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -CH2CH2Br, -CH2CH2I, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl, -(CH2)2CH2Br, -(CH2)2CH2I, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CHBr2, -CBr3, -CHI2, -CI3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -CH2CHBr2, -CH2CBr3, -CH2CHI2, -CH2CI3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -(CH2)2CHBr2, -(CH2)2CBr3, -(CH2)2CHI2, -(CH2)2CI3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -OCH(CH2CH3)2(CH3), -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, -NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -NH(CH2)4CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH3)((CH2)2CH3), -N(CH2CH3)(CH(CH3)2), y -S(O)nR5. En otro aspecto adicional, R4a es hidrógeno y R4b es -(C1-C3)-pirrolidinilo sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl-CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, -NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, -N(CH2CH3)2, y -S(O)nR5. En otro aspecto aún más amplio, R4a es hidrógeno y R4b es -(C1-C3)-pirrolidinilo sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, NH2, -OH, -CN, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -OCH3, -NHCH3, -N(CH3)2, y -S(O)nR5. En otro aspecto más, R4a es hidrógeno y R4b es -(C1-C3)-pirrolidinilo sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, -CF3, -CCl3, -OCH3, -NHCH3, y -S(O)nR5. En otro aspecto

R4a R4b

adicional, es hidrógeno y es -(C1-C3)-pirrolidinilo sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, y -S(O)nR5.

En un aspecto adicional, R4a es hidrógeno y R4b es -(C1-C3)-piperidinilo. En otro aspecto más, R4a es hidrógeno y R4b es -(C1-C3)-piperidinilo sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, neopentilo, isopentilo, sec-pentilo, terc-pentilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -CH2CH2Br, -CH2CH2I, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl, -(CH2)2CH2Br, -(CH2)2CH2I, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CHBr2, -CBr3, -CHI2, -CI3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -CH2CHBr2, -CH2CBr3, -CH2CHI2, -CH2CI3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -(CH2)2CHBr2, -(CH2)2CBr3, -(CH2)2CHI2, -(CH2)2CI3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -OCH(CH2CH3)2(CH3), -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, -NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -NH(CH2)4CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH3)((CH2)2CH3), -N(CH2CH3)(CH(CH3)2), y -S(O)nR5. En otro aspecto adicional, R4a es hidrógeno y R4b es -(C1-C3)-piperidinilo sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl-CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, -NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, -N(CH2CH3)2, y -S(O)nR5. En otro aspecto aún más amplio, R4a es hidrógeno y R4b es -(C1-C3)-piperidinilo sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, NH2, -OH, -CN, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -OCH3, -NHCH3, -N(CH3)2, y -S(O)nR5. En otro aspecto más, R4a es hidrógeno y R4b es -(C1-C3)-piperidinilo sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, -CF3, -CCl3, -OCH3, -NHCH3, y -S(O)nR5. En otro aspecto

R4a R4b

adicional, es hidrógeno y es -(C1-C3)-piperidinilo sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, y -S(O)nR5.

En un aspecto, R4a y R4b están unidos covalentemente de manera opcional y, junto con el nitrógeno intermedio, comprenden un heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, polihaloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alquil(C1C6)amino, y dialquil(C1-C6)amino. En un aspecto adicional, R4a y R4b se unen covalentemente y, junto con el nitrógeno intermedio, comprenden un heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, polihaloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alquil(C1-C6)amino, y dialquil(C1-C6)amino. En otro aspecto más, R4a y R4b se unen covalentemente y, junto con el nitrógeno intermedio, comprenden un heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, NH2, -OH, -CN, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -OCH3, -NHCH3, y N(CH3)2. En otro aspecto adicional, R4a y R4b se unen covalentemente y, junto con el nitrógeno intermedio, comprenden un heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, NH2, -OH, -CN, metilo, -CF3, -CCl3, -OCH3, y -NHCH3. En otro aspecto aún más amplio, en donde R4a y R4b se unen covalentemente y, junto con el nitrógeno intermedio, comprenden un heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, y -CCl3.

En un aspecto adicional, R4a y R4b se unen covalentemente y, junto con el nitrógeno intermedio, comprenden un heterocicloalquilo seleccionado entre aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, y piperidinilo; y en donde el heterocicloalquilo está sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, polihaloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alquil(C1-C6)amino, y dialquil(C1-C6)amino. En otro aspecto más, R4a y R4b se unen covalentemente y, junto con el nitrógeno intermedio, comprenden un heterocicloalquilo seleccionado entre aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, y piperidinilo; y en donde el heterocicloalquilo está sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, NH2, -OH, -CN, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -OCH3, -NHCH3, y N(CH3)2. En otro aspecto adicional, R4a y R4b se unen covalentemente y, junto con el nitrógeno intermedio, comprenden un heterocicloalquilo seleccionado entre aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, y piperidinilo; y en donde el heterocicloalquilo está sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, -CF3, -CCl3, -OCH3, y -NHCH3. En otro aspecto aún más amplio, R4aand R4b se unen covalentemente y, junto con el nitrógeno intermedio, comprenden un heterocicloalquilo seleccionado entre aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, y piperidinilo; y en donde el heterocicloalquilo está sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, y -CCl3.

En un aspecto adicional, R4a y R4b se unen covalentemente y, junto con el nitrógeno intermedio, comprenden un heterocicloalquilo seleccionado entre pirrolidinilo y piperidinilo; y en donde el heterocicloalquilo está sustituido con 02 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, polihaloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alquil(C1-C6)amino, y dialquil(C1-C6)amino. En otro aspecto más, R4a y R4b se unen covalentemente y, junto con el nitrógeno intermedio, comprenden un heterocicloalquilo seleccionado entre pirrolidinilo y piperidinilo; y en donde el heterocicloalquilo está sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -OCH3, -NHCH3, y -N(CH3)2. En otro aspecto adicional, R4a y R4b se unen covalentemente y, junto con el nitrógeno intermedio, comprenden un heterocicloalquilo seleccionado entre pirrolidinilo y piperidinilo; y en donde el heterocicloalquilo está sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, NH2, -OH, -CN, metilo, -CF3, -CCl3, -OCH3, y -NHCH3. En otro aspecto aún más amplio, R4a y R4b se unen covalentemente y, junto con el nitrógeno intermedio, comprenden un heterocicloalquilo seleccionado entre pirrolidinilo y piperidinilo; y en donde el heterocicloalquilo está sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, y -CCl3.

En un aspecto adicional, R4a y R4b se unen covalentemente y, junto con el nitrógeno intermedio, comprenden a pirrolidinilo grupo sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, polihaloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alquil(C1-C6)amino, y dialquil(C1-C6)amino. En otro aspecto más, R4a y R4b se unen covalentemente y, junto con el nitrógeno intermedio, comprenden a pirrolidinilo grupo sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, NH2, -OH, -CN, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -OCH3, -NHCH3, y -N(CH3)2. En otro aspecto adicional, R4a y R4b se unen covalentemente y, junto con el nitrógeno intermedio, comprenden a pirrolidinilo grupo sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, NH2, -OH, -CN, metilo, -CF3, -CCl3, -OCH3, y NHCH3. En otro aspecto aún más amplio, R4a y R4b se unen covalentemente y, junto con el nitrógeno intermedio, comprenden a pirrolidinilo grupo sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, y -CCl3.

En un aspecto adicional, R4a y R4b se unen covalentemente y, junto con el nitrógeno intermedio, comprenden a piperidinilo grupo sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, polihaloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alquil(C1-C6)amino, y dialquil(C1-C6)amino. En otro aspecto más, R4a y R4b se unen covalentemente y, junto con el nitrógeno intermedio, comprenden a piperidinilo grupo sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, NH2, -OH, -CN, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -OCH3, -NHCH3, y -N(CH3)2. En otro aspecto adicional, R4a y R4b se unen covalentemente y, junto con el nitrógeno intermedio, comprenden a piperidinilo grupo sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, NH2, -OH, -CN, metilo, -CF3, -CCl3, -OCH3, y -NHCH3. En otro aspecto aún más amplio, R4a y R4b se unen covalentemente y, junto con el nitrógeno intermedio, comprenden a piperidinilo grupo sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, y -CCl3.

En un aspecto adicional, R4a y R4b se unen covalentemente y, junto con el nitrógeno intermedio, comprenden una

10 En un aspecto adicional, R4a y R4b se unen covalentemente y, junto con el nitrógeno intermedio, comprenden una estructura representada mediante una fórmula:

En un aspecto adicional, R4a y R4b se unen covalentemente y, junto con el nitrógeno intermedio, comprenden una estructura representada mediante una fórmula:

20 y

En un aspecto adicional, R4a y R4b se unen covalentemente y, junto con el nitrógeno intermedio, comprenden una 25 estructura representada mediante una fórmula:

y En un aspecto adicional, R4a y R4b se unen covalentemente y, junto con el nitrógeno intermedio, comprenden una estructura representada mediante una fórmula:

15 En un aspecto adicional, R4a y R4b se unen covalentemente y, junto con el nitrógeno intermedio, comprenden una estructura representada mediante una fórmula:

20 En un aspecto adicional, R4a y R4b se unen covalentemente y, junto con el nitrógeno intermedio, comprenden una estructura representada mediante una fórmula:

30 En un aspecto adicional, R4a y R4b se unen covalentemente y, junto con el nitrógeno intermedio, comprenden una estructura representada mediante una fórmula:

y

En un aspecto adicional, R4a y R4b se unen covalentemente y, junto con el nitrógeno intermedio, comprenden una 15 estructura representada mediante una fórmula:

y

e. Grupos R5

En un aspecto, R5, cuando está presente, se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, y polihaloalquilo C1-C8. En un aspecto adicional, R5, cuando está presente, se selecciona entre alquilo C1-C8,

30 haloalquilo C1-C8, y polihaloalquilo C1-C8. En otro aspecto más, R5, cuando está presente, es hidrógeno.

En un aspecto adicional, R5, cuando está presente, se selecciona entre alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, y polihaloalquilo C1-C6. En otro aspecto adicional, R5, cuando está presente, se selecciona entre alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, y polihaloalquilo C1-C3. En otro aspecto aún más amplio, R5, cuando está presente, se

35 selecciona entre metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, neopentilo, isopentilo, sec-pentilo, terc-pentilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -CH2CH2Br, -CH2CH2I, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl, -(CH2)2CH2Br, -(CH2)2CH2l, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CHBr2, -CBr3, -CHI2, -CI3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -CH2CHBr2, -CH2CBr3, -CH2CHI2, -CH2CI3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2,

-(CH2)2CCl3, -(CH2)2CHBr2, -(CH2)2CBr3, -(CH2)2CHI2, y -(CH2)2Cl3. En otro aspecto más, R5, cuando está presente, se selecciona entre metilo, etilo, propilo, isopropilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl-CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, y -(CH2)2CCl3. En otro aspecto adicional, R5, cuando está presente, se selecciona entre metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, y -CCl3. En otro aspecto aún más amplio, R5, cuando está presente, se selecciona entre metilo, -CF3, y -CCl3. En otro aspecto más, R5, cuando está presente, se selecciona entre -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, y -CCl3.

En un aspecto adicional, R5, cuando está presente, se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, y polihaloalquilo C1-C6. En otro aspecto más, R5, cuando está presente, se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1- C3, haloalquilo C1-C3, y polihaloalquilo C1-C3. En otro aspecto adicional, R5, cuando está presente, se selecciona entre hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, neopentilo, isopentilo, sec-pentilo, terc-pentilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -CH2CH2Br, -CH2CH2I, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl, -(CH2)2CH2Br, -(CH2)2CH2l, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CHBr2, -CBr3, -CHI2, -CI3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -CH2CHBr2, -CH2CBr3, -CH2CHI2, -CH2CI3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -(CH2)2CHBr2, -(CH2)2CBr3, -(CH2)2CHI2, y -(CH2)2CI3. En otro aspecto adicional, R5, cuando está presente, se selecciona entre hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl-CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, y -(CH2)2CCl3.

En un aspecto adicional, R5, cuando está presente, se selecciona entre hidrógeno, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, y -CCl3. En otro aspecto más, R5, cuando está presente, se selecciona entre hidrógeno, metilo, -CF3, y -CCl3. En otro aspecto adicional, R5, cuando está presente, se selecciona entre hidrógeno, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, y -CCl3. En otro aspecto aún más amplio, R5, cuando está presente, se selecciona entre hidrógeno, metilo, y -CF3. En otro aspecto más, R5, cuando está presente, se selecciona entre hidrógeno y metilo. En otro aspecto adicional, R5, cuando está presente, se selecciona entre hidrógeno y -CF3.

En un aspecto adicional, R5, cuando está presente, es metilo. En otro aspecto más, R5, cuando está presente, es -CH2F. En otro aspecto adicional, R5, cuando está presente, es -CH2Cl. En otro aspecto aún más amplio, R5, cuando está presente, es -CHF2. En otro aspecto más, R5, cuando está presente, es -CF3. En otro aspecto adicional, R5, cuando está presente, es -CHCl2. En otro aspecto aún más amplio, R5, cuando está presente, es -CCl3.

f. Grupos R6A, R6B, R6C, R6D, y R6E

En un aspecto, cada uno de R6a, R6b, R6c, R6d, y R6e, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, -NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1-C8)amino, y -S(O)nR5. En un aspecto adicional, cada uno de R6a, R6b, R6c, R6d, y R6e, cuando está presente, es hidrógeno.

R6a R6b R6c R6d R6e

En un aspecto adicional, cada uno de , , , , y , cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, polihaloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alquil(C1-C6)amino, dialquil(C1-C6)amino, y -S(O)nR5. En otro aspecto más, cada uno de R6a, R6b, R6c, R6d, y R6e, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, -NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, polihaloalquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, alquil(C1-C3)amino, dialquil(C1C3)amino, y -S(O)nR5. En otro aspecto adicional, cada uno de R6a, R6b, R6c, R6d, y R6e, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, -F, -Cl, NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, neopentilo, isopentilo, sec-pentilo, terc-pentilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -CH2CH2Br, -CH2CH2I, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl, -(CH2)2CH2Br, -(CH2)2CH2l, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CHBr2, -CBr3, -CHI2, -CI3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -CH2CHBr2, -CH2CBr3, -CH2CHI2, -CH2CI3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -(CH2)2CHBr2, -(CH2)2CBr3, -(CH2)2CHI2, -(CH2)2CI3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -OCH(CH2CH3)2(CH3), -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -NH(CH2)4CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH3)((CH2)2CH3), -N(CH2CH3)(CH(CH3)2), y -S(O)nR5. En otro aspecto aún más amplio, cada uno de R6a, R6b, R6c, R6d, y R6e, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, -F, -Cl, NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl-CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, -N(CH2CH3)2, y -S(O)nR5. En otro aspecto más, en donde cada uno de R6a, R6b, R6c, R6d, y R6e, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, -F, -Cl, NH2, -OH, -CN, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -OCH3, -NHCH3, -N(CH3)2, y -S(O)nR5. En otro aspecto adicional, cada uno de R6a, R6b, R6c, R6d, y R6e, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, -F, -Cl, NH2, -OH, -CN, metilo, -CF3, -CCl3, -OCH3, NHCH3, y -S(O)nR5. En otro aspecto aún más amplio, cada uno de R6a, R6b, R6c, R6d, y R6e, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, -F, -Cl, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, y -S(O)nR5.

R6a R6b R6c R6d R6e

En diversos aspectos, cada uno de , , , , y , cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, -NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, y polihaloalquilo C1-C8. En un aspecto adicional, cada uno de R6a, R6b, R6c, R6d, y R6e, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, y polihaloalquilo

R6b R6c R6d

C1-C6. En otro aspecto más, cada uno de R6a, , , , y R6e, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, y polihaloalquilo C1-C3. En otro aspecto aún más amplio, cada uno de R6a, R6b, R6c, R6d, y R6e, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, -F, -Cl, NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, neopentilo, isopentilo, sec-pentilo, terc-pentilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -CH2CH2Br, -CH2CH2I, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl, -(CH2)2CH2Br, -(CH2)2CH2l, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CHBr2, -CBr3, -CHI2, -CI3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -CH2CHBr2, -CH2CBr3, -CH2CHI2, -CH2CI3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -(CH2)2CHBr2, -(CH2)2CBr3, -(CH2)2CHI2, y -(CH2)2CI3. En otro aspecto más, cada uno de R6a, R6b, R6c, R6d, y R6e, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, -F, -Cl, NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl-CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, y -(CH2)2CCl3. En otro aspecto adicional, cada uno de R6a, R6b, R6c, R6d, y R6e, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, -F, -Cl, NH2, -OH, -CN, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, y -CCl3. En otro aspecto aún más amplio, cada uno de R6a, R6b, R6c, R6d, y R6e, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, -F, -Cl, NH2, -OH, -CN, metilo, -CF3, y -CCl3.

R6a R6b R6c R6d R6e

En diversos aspectos, cada uno de , , , , y , cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, y polihaloalquilo C1-C8. En un aspecto adicional, cada uno de R6a, R6b, R6c, R6d, y R6e, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, y polihaloalquilo C1-C6. En otro aspecto más, cada

R6b R6c R6d

uno de R6a, , , , y R6e, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, y polihaloalquilo C1-C3. En otro aspecto aún más amplio, cada uno de R6a, R6b, R6c, R6d, y R6e, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, -F, -Cl, metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, neopentilo, isopentilo, sec-pentilo, terc-pentilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -CH2CH2Br, -CH2CH2I, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl, -(CH2)2CH2Br, -(CH2)2CH2l, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CHBr2, -CBr3, -CHI2, -CI3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -CH2CHBr2, -CH2CBr3, -CH2CHI2, -CH2CI3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -(CH2)2CHBr2, -(CH2)2CBr3, -(CH2)2CHI2, y -(CH2)2CI3. En otro aspecto más, cada uno de R6a, R6b, R6c, R6d, y R6e, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, -F, -Cl, metilo, etilo, propilo, isopropilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl-CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, y -(CH2)2CCl3. En otro aspecto adicional, cada uno de R6a, R6b, R6c, R6d, y R6e, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, -F, -Cl, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, y -CCl3. En otro aspecto aún más amplio, cada uno de R6a, R6b, R6c, R6d, y R6e, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, -F, -Cl, metilo, -CF3, y -CCl3.

R6a R6b R6c R6d R6e

En diversos aspectos, cada uno de , , , , y , cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, -NH2, -OH, -CN, haloalquilo C1-C8, y polihaloalquilo C1-C8. En un aspecto adicional, cada uno de R6a, R6b, R6c, R6d, y R6e, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, -NH2, -OH, -CN, haloalquilo C1-C6, y polihaloalquilo C1-C6. En otro aspecto más, cada

R6b R6c R6d

uno de R6a, , , , y R6e, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, NH2, -OH, -CN, haloalquilo C1-C3, y polihaloalquilo C1-C3. En otro aspecto aún más amplio, cada uno de R6a, R6b, R6c, R6d, y R6e, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, -CH2F, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -CH2CH2Br, -CH2CH2I, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl, -(CH2)2CH2Br, -(CH2)2CH2l, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CHBr2, -CBr3, -CHI2, -CI3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -CH2CHBr2, -CH2CBr3, -CH2CHI2, -CH2CI3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -(CH2)2CHBr2, -(CH2)2CBr3, -(CH2)2CHI2, y -(CH2)2CI3. En otro aspecto más, cada uno de R6a, R6b, R6c, R6d, y R6e, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, -F, -Cl, NH2, -OH, -CN, -CH2F, -CH2Cl, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl-CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, y -(CH2)2CCl3. En otro aspecto adicional, cada uno de R6a, R6b, R6c, R6d, y R6e, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, -F, -Cl, NH2, -OH, -CN, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, y -CCl3. En otro aspecto aún más amplio, cada uno de R6d, R6b, R6c, R6d, y R6e, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, -F, -Cl, NH2, -OH, -CN, -CF3, y -CCl3. En otro aspecto más, cada uno de R6a, R6b, R6c, R6d, y R6e, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, -F, -Cl, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, y -CCl3.

R6a R6b R6c R6d R6e

En diversos aspectos, cada uno de , , , , y , cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, y alquilo C1-C8. En un aspecto adicional, cada uno de R6d, R6b, R6c, R6d, y R6e, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, y alquilo C1-C6. En otro aspecto más, cada uno de R6a, R6b, R6c, R6d, y R6e, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, y alquilo C1-C3. En otro aspecto aún más amplio, cada uno de R6a, R6b, R6c, R6d, y R6e, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, -F, -Cl, metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, neopentilo, isopentilo, sec-pentilo, y terc-pentilo. En otro aspecto más, cada uno de R6a, R6b, R6c, R6d, y R6e, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, -F, -Cl, metilo, etilo, propilo, y isopropilo. En otro aspecto adicional, cada uno de R6a, R6b, R6c, R6d, y R6e, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, -F, -Cl, y metilo.

R6a R6b R6c R6d R6e

En diversos aspectos, cada uno de , , , , y , cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-C8. En un aspecto adicional, cada uno de R6a, R6b, R6c, R6d, y R6e, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-C6. En otro aspecto más, cada uno de R6a, R6b, R6c, R6d, y R6e, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-C3. En otro aspecto aún más amplio, cada uno de R6a, R6b, R6c, R6d, y R6e, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, sec-butilo, isobutilo, tercbutilo, neopentilo, isopentilo, sec-pentilo, y terc-pentilo. En otro aspecto más, cada uno de R6a, R6b, R6c, R6d, y R6e, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, metilo, etilo, propilo, y isopropilo. En otro aspecto adicional, cada uno de R6a, R6b, R6c, R6d, y R6e, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno y metilo.

R6a R6b R6c R6d R6e

En diversos aspectos, cada uno de , , , , y , cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, -NH2, -OH, -CN, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1C8)amino, y —S(O)nR5. En un aspecto adicional, cada uno de R6a, R6b, R6c, R6d, y R6e, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, -NH2, -OH, -CN, alcoxi C1-C6, alquil(C1-C6)amino, dialquil(C1-C6)amino, y -S(O)nR5. En otro aspecto más, cada uno de R6a, R6b, R6c, R6d, y R6e, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, -NH2, -OH, -CN, alcoxi C1-C3, alquil(C1-C3)amino, dialquil(C1-C3)amino, y -S(O)nR5. En otro aspecto aún más amplio, cada uno de R6a, R6b, R6c, R6d, y R6e, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, -NH2, -OH, -CN, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -OCH(CH2CH3)2(CH3), -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -NH(CH2)4CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH3)((CH2)2CH3), -N(CH2CH3)(CH(CH3)2), y -S(O)nR5. En otro aspecto más, cada uno de R6a, R6b, R6c, R6d, y R6e, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, -NH2, -OH, -CN, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, -N(CH2CH3)2, y -S(O)nR5. En otro aspecto adicional, cada uno de R6a, R6b, R6c, R6d, y R6e, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, -NH2, -OH, -CN, -OCH3, -NHCH3, -N(CH3)2, y -S(O)nR5. En otro aspecto aún más amplio, cada uno de R6a, R6b, R6c, R6d, y R6e, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, -NH2, -OH, -CN, -OCH3, -NHCH3, y -S(O)nR5.

R6a R6b R6c R6d R6e

En un aspecto adicional, cada uno de , , , , y , cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno y -S(O)nR5.

g. Grupos R7A, R7B, R7c, y R7D

En un aspecto, cada uno de R7a, R7b, R7c, y R7d, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, -NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1-C8)amino, y -S(O)nR5. En un aspecto adicional, cada uno de R7a, R7b, R7c, y R7d, cuando está presente, es hidrógeno.

En un aspecto adicional, cada uno de R7a, R7b, R7c, y R7d, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, -NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, polihaloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alquil(C1-C6)amino, dialquil(C1-C6)amino, y -S(O)nR5. En otro aspecto más, cada uno de R7a, R7b, R7c, y R7d, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, -NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, polihaloalquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, alquil(C1-C3)amino, dialquil(C1-C3)amino, y -S(O)nR5. En otro aspecto adicional, cada uno de R7a, R7b, R7c, y R7d, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, neopentilo, isopentilo, sec-pentilo, terc-pentilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -CH2CH2Br, -CH2CH2I, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl, -(CH2)2CH2Br, -(CH2)2CH2I, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CHBr2, -CBr3, -CHI2, -CI3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -CH2CHBr2, -CH2CBr3, -CH2CHI2, -CH2CI3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -(CH2)2CHBr2, -(CH2)2CBr3, -(CH2)2CHI2, -(CH2)2CI3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -OCH(CH2CH3)2(CH3), -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -NH(CH2)4CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH3)((CH2)2CH3), -N(CH2CH3)(CH(CH3)2), y -S(O)nR5. En otro aspecto aún más amplio, cada uno de R7a, R7b, R7c, y R7d, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl-CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, -N(CH2CH3)2, y -S(O)nR5. En otro aspecto más, en donde cada uno de R7a, R7b, R7c, y R7d, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -OCH3, -NHCH3, -N(CH3)2, y -S(O)nR5. En otro aspecto adicional, cada uno de R7a, R7b, R7c, y R7d, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, -CF3, -CCl3, -OCH3, -NHCH3, y -S(O)nR5. En otro aspecto aún más amplio, cada uno de R7a, R7b, R7c, y R7d, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, -F, -Cl, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, y -S(O)nR5.

En diversos aspectos, cada uno de R7a, R7b, R7c, y R7d, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, -NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, y polihaloalquilo C1-C8. En un aspecto adicional, cada uno de R7a, R7b, R7c, y R7d, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, -NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, y polihaloalquilo C1-C6. En otro aspecto más, cada uno de R7a, R7b, R7c, y R7d, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, -NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, y polihaloalquilo C1-C3. En otro aspecto aún más amplio, cada uno de R7a, R7b, R7c, y R7d, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, neopentilo, isopentilo, sec-pentilo, terc-pentilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -CH2CH2Br, -CH2CH2I, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl, -(CH2)2CH2Br, -(CH2)2CH2I, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CHBr2, -CBr3, -CHI2, -CI3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -CH2CHBr2, -CH2CBr3, -CH2CHI2, -CH2CI3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -(CH2)2CHBr2, -(CH2)2CBr3, -(CH2)2CHI2, y -(CH2)2CI3. En otro aspecto más, cada uno de R7a, R7b, R7c, y R7d, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl-CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, y -(CH2)2CCl3. En otro aspecto adicional, cada uno de R7a, R7b, R7c, y R7d, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, y -CCl3. En otro aspecto aún más amplio, cada uno de R7a, R7b, R7c, y R7d, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, -CF3, y -CCl3.

En diversos aspectos, cada uno de R7a, R7b, R7c, y R7d, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, y polihaloalquilo C1-C8. En un aspecto adicional, cada uno de R7a, R7b, R7c, y R7d, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, y polihaloalquilo C1-C6. En otro aspecto más, cada uno de R7a, R7b, R7c, y R7d, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, y polihaloalquilo C1-C3. En otro aspecto aún más amplio, cada uno de R7a, R7b, R7c, y R7d, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, -F, -Cl, metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, secbutilo, isobutilo, terc-butilo, neopentilo, isopentilo, sec-pentilo, terc-pentilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -CH2CH2Br, -CH2CH2I, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl, -(CH2)2CH2Br, -(CH2)2CH2I, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CHBr2, -CBr3, -CHI2, -CI3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -CH2CHBr2, -CH2CBr3, -CH2CHI2, -CH2CI3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -(CH2)2CHBr2, -(CH2)2CBr3, -(CH2)2CHI2, y -(CH2)2CI3. En otro aspecto más, cada uno de R7a, R7b, R7c, y R7d cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, -F, -Cl, metilo, etilo, propilo, isopropilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl-CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, y -(CH2)2CCl3. En otro aspecto adicional, cada uno de R7a, R7b, R7c, y R7d, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, -F, -Cl, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, y -CCl3. En otro aspecto aún más amplio, cada uno de R7a, R7b, R7c, y R7d, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, -F, -Cl, metilo, -CF3, y -CCl3.

En diversos aspectos, cada uno de R7a, R7b, R7c, y R7d, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, -NH2, -OH, -CN, haloalquilo C1-C8, y polihaloalquilo C1-C8. En un aspecto adicional, cada uno de R7a, R7b, R7c, y R7d, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, -NH2, -OH, -CN, haloalquilo C1-C6, y polihaloalquilo C1-C6. En otro aspecto más, cada uno de R7a, R7b, R7c, y R7d, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, -NH2, -OH, -CN, haloalquilo C1-C3, y polihaloalquilo C1-C3. En otro aspecto aún más amplio, cada uno de R7a, R7b, R7c, y R7d, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, -CH2F, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -CH2CH2Br, -CH2CH2I, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl, -(CH2)2CH2Br, -(CH2)2CH2I, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CHBr2, -CBr3, -CHI2, -CI3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -CH2CHBr2, -CH2CBr3, -CH2CHI2, -CH2CI3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -(CH2)2CHBr2, -(CH2)2CBr3, -(CH2)2CHI2, y -(CH2)2CI3. En otro aspecto más, cada uno de R7a, R7b, R7c, y R7d, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, -CH2F, -CH2Cl, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl-CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, y -(CH2)2CCl3. En otro aspecto adicional, cada uno de R7a, R7b, R7c, y R7d, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, y -CCl3. En otro aspecto aún más amplio, cada uno de R7a, R7b, R7c, y R7d, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, -CF3, y -CCl3. En otro aspecto más, cada uno de R7a, R7b, R7c, y R7d, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, -F, -Cl, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, y -CCl3.

En diversos aspectos, cada uno de R7a, R7b, R7c, y R7d, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, y alquilo C1-C8. En un aspecto adicional, cada uno de R7a, R7b, R7c, y R7d, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, y alquilo C1-C6. En otro aspecto más, cada uno de R7a, R7b, R7c, y R7d, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, y alquilo C1-C3. En otro aspecto aún más amplio, cada uno de R7a, R7b, R7c, y R7d, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, -F, -Cl, metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, neopentilo, isopentilo, sec-pentilo, y terc-pentilo. En otro aspecto más, cada uno de R7a, R7b, R7c, y R7d, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, -F, -Cl, metilo, etilo, propilo, y isopropilo. En otro aspecto adicional, cada uno de R7a, R7b, R7c, y R7d, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, -F, -Cl, y metilo.

En diversos aspectos, cada uno de R7a, R7b, R7c, y R7d, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-C8. En un aspecto adicional, cada uno de R7a, R7b, R7c, y R7d, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-C6. En otro aspecto más, cada uno de R7a, R7b, R7c, y R7d, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-C3. En otro aspecto aún más amplio, cada uno de R7a, R7b, R7c, y R7d, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, neopentilo, isopentilo, secpentilo, y terc-pentilo. En otro aspecto más, cada uno de R7a, R7b, R7c, y R7d, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, metilo, etilo, propilo, y isopropilo. En otro aspecto adicional, cada uno de R7a, R7b, R7c, y R7d, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno y metilo.

En diversos aspectos, cada uno de R7a, R7b, R7c, y R7d, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, -NH2, -OH, -CN, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1-C8)amino, y -S(O)nR5. En un aspecto adicional, cada uno de R7a, R7b, R7c, y R7d, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, -NH2, -OH, -CN, alcoxi C1-C6, alquil(C1-C6)amino, dialquil(C1-C6)amino, y -S(O)nR5. En otro aspecto más, cada uno de R7a, R7b, R7c, y R7d, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, -NH2, -OH, -CN, alcoxi C1-C3, alquil(C1-C3)amino, dialquil(C1-C3)amino, y —S(O)nR5. En otro aspecto aún más amplio, cada uno de R7a, R7b, R7c, y R7d, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, -NH2, -OH, -CN, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -OCH(CH2CH3)2(CH3), -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -NH(CH2)4CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH3)((CH2)2CH3), -N(CH2CH3)(CH(CH3)2), y -S(O)nR5. En otro aspecto más, cada uno de R7a, R7b, R7c, y R7d, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, -NH2, -OH, -CN, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, -N(CH2CH3)2, y -S(O)nR5. En otro aspecto adicional, cada uno de R7a, R7b, R7c, y R7d, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, -NH2, -OH, -CN, -OCH3, -NHCH3, -N(CH3)2, y -S(O)nR5. En otro aspecto aún más amplio, cada uno de R7a, R7b, R7c, y R7d, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, -NH2, -OH, -CN, -OCH3, -NHCH3, y -S(O)nR5.

En un aspecto adicional, cada uno de R7a, R7b, R7c, y R7d, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno y -S(O)nR5.

h. Grupos R8

En un aspecto, R8, cuando está presente, se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-C8. En un aspecto adicional, R8, cuando está presente, se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-C6. En otro aspecto más, R8, cuando está presente, se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-C3. En otro aspecto adicional, R8, cuando está presente, se selecciona entre hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, neopentilo, isopentilo, sec-pentilo, y terc-pentilo. En otro aspecto aún más amplio, R8, cuando está presente, se selecciona entre hidrógeno, metilo, etilo, propilo, y isopropilo. En otro aspecto más, R8, cuando está presente, se selecciona entre hidrógeno, metilo, y etilo. En otro aspecto adicional, R8, cuando está presente, se selecciona entre hidrógeno y metilo. En otro aspecto aún más amplio, R8, cuando está presente, es hidrógeno. En otro aspecto más, R8, cuando está presente, es metilo. En otro aspecto adicional, R8, cuando está presente, es etilo.

i. Grupos R9A y R9B

En un aspecto, cada uno de R9a y R9b, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, -NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1C8)amino, dialquil(C1-C8)amino, y -S(O)nR5. En un aspecto adicional, cada uno de R9a y R9b, cuando está presente, es hidrógeno.

En un aspecto adicional, cada uno de R9a y R9b, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, -NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, polihaloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alquil(C1-C6)amino, dialquil(C1-C6)amino, y -S(O)nR5. En otro aspecto más, cada uno de R9a y R9b, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, -NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, polihaloalquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, alquil(C1-C3)amino, dialquil(C1-C3)amino, y -S(O)nR5. En otro aspecto adicional, cada uno de R9a y R9b, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, neopentilo, isopentilo, sec-pentilo, terc-pentilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2CH2F, -CH2CH2CI, -CH2CH2Br, -CH2CH2I, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl, -(CH2)2CH2Br, -(CH2)2CH2I, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CHBr2, -CBr3, -CHI2, -CI3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -CH2CHBr2, -CH2CBr3, -CH2CHI2, -CH2CI3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -(CH2)2CHBr2, -(CH2)2CBr3, -(CH2)2CHI2, -(CH2)2CI3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -OCH(CH2CH3)2(CH3), -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, -NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -NH(CH2)4CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH3)((CH2)2CH3), -N(CH2CH3)(CH(CH3)2), y -S(O)nR5. En otro aspecto aún más amplio, cada uno de R9a y R9b, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl-CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, -N(CH2CH3)2, y -S(O)nR5. En otro aspecto más, en donde cada uno de R9a y R9b, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -OCH3, -NHCH3, -N(CH3)2, y -S(O)nR5. En otro aspecto adicional, cada uno de R9a y R9b, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, -CF3, -CCl3, -OCH3, -NHCH3, y -S(O)nR5. En otro aspecto aún más amplio, cada uno de R9a y R9b, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, -F, -Cl, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, y -S(O)nR5.

En diversos aspectos, cada uno de R9a y R9b, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, -NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, y polihaloalquilo C1-C8. En un aspecto adicional, cada uno de R9a y R9b, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, -NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, y polihaloalquilo C1-C6. En otro aspecto más, cada uno de R9a y R9b, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, -NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, y polihaloalquilo C1-C3. En otro aspecto aún más amplio, cada uno de R9a y R9b, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, neopentilo, isopentilo, sec-pentilo, terc-pentilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -CH2CH2Br, -CH2CH2I, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl, -(CH2)2CH2Br, -(CH2)2CH2I, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CHBr2, -CBr3, -CHI2, -CI3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -CH2CHBr2, -CH2CBr3, -CH2CHI2, -CH2CI3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -(CH2)2CHBr2, -(CH2)2CBr3, -(CH2)2CHl2, y -(CH2)2CI3. En otro aspecto más, cada uno de R9a y R9b, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl-CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, y -(CH2)2CCl3. En otro aspecto adicional, cada uno de R9a y R9b, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, y -CCl3. En otro aspecto aún más amplio, cada uno de R9a y R9b, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, -CF3, y -CCl3.

En diversos aspectos, cada uno de R9a y R9b, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, y polihaloalquilo C1-C8. En un aspecto adicional, cada uno de R9a y R9b, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, y polihaloalquilo C1-C6. En otro aspecto más, cada uno de R9a y R9b, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, y polihaloalquilo C1-

R9a R9b

C3. En otro aspecto aún más amplio, cada uno de y , cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, -F, -Cl, metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, sec-butilo, isobutilo, tercbutilo, neopentilo, isopentilo, sec-pentilo, terc-pentilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -CH2CH2Br, -CH2CH2I, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl, -(CH2)2CH2Br, -(CH2)2CH2I, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CHBr2, -CBr3, -CHI2, -CI3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -CH2CHBr2, -CH2CBr3, -CH2CHI2, -CH2CI3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -(CH2)2CHBr2, -(CH2)2CBr3, -(CH2)2CHl2, y -(CH2)2CI3. En otro aspecto más, cada uno de R9a y R9b, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, -F, -Cl, metilo, etilo, propilo, isopropilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl-CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, y -(CH2)2CCl3. En otro aspecto adicional, cada uno de R9a y R9b, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, -F, -Cl, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, y -CCl3. En otro aspecto aún más amplio, cada uno de R9a y R9b, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, -F, -Cl, metilo, -CF3, y -CCl3.

En diversos aspectos, cada uno de R9a y R9b, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, -NH2, -OH, -CN, haloalquilo C1-C8, y polihaloalquilo C1-C8. En un aspecto adicional, cada uno de R9a y R9b, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, -NH2, -OH, -CN, haloalquilo C1-C6, y polihaloalquilo C1-C6. En otro aspecto más, cada uno de R9a y R9b, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, -NH2, -OH, -CN, haloalquilo C1-C3, y polihaloalquilo C1-

R9a R9b

C3. En otro aspecto aún más amplio, cada uno de y , cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, -CH2F, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -CH2CH2Br, -CH2CH2I, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl, -(CH2)2CH2Br, -(CH2)2CH2I, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CHBr2, -CBr3, -CHI2, -CI3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -CH2CHBr2, -CH2CBr3, -CH2CHI2, -CH2CI3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -(CH2)2CHBr2, -(CH2)2CBr3, -(CH2)2CHI2, y -(CH2)2CI3. En otro aspecto más, cada uno de R9a y R9b, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, -CH2F, -CH2Cl, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl-CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, y -(CH2)2CCl3. En otro aspecto adicional, cada uno de R9a y R9b, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, y -CCl3. En otro aspecto aún más amplio, cada uno de R9a y R9b, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, -CF3, y -CCl3. En otro aspecto más, cada uno de R9a y R9b, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, -F, -Cl, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, y -CCl3.

En diversos aspectos, cada uno de R9a y R9b, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, y alquilo C1-C8. En un aspecto adicional, cada uno de R9a y R9b, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, y alquilo C1-C6. En otro aspecto más, cada uno de R9a y R9b, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, y alquilo C1-C3. En otro aspecto aún más amplio, cada uno de R9a y R9b, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, -F, -Cl, metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, neopentilo, isopentilo, sec-pentilo, y terc-pentilo. En otro aspecto más, cada uno de R9a y R9b, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, -F, -Cl, metilo, etilo, propilo, y isopropilo. En otro aspecto adicional, cada uno de R9a y R9b, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, -F, -Cl, y metilo.

En diversos aspectos, cada uno de R9a y R9b, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-C8. En un aspecto adicional, cada uno de R9a y R9b, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-C6. En otro aspecto más, cada uno de R9a y R9b, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-C3. En otro aspecto aún más amplio, cada uno de R9a y R9b, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, neopentilo, isopentilo, sec-pentilo, y terc-pentilo. En otro aspecto más, cada uno de R9a y R9b, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, metilo, etilo, propilo, y isopropilo. En otro aspecto adicional, cada uno de R9a y R9b, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno y metilo.

En diversos aspectos, cada uno de R9a y R9b, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, -NH2, -OH, -CN, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1-C8)amino, y -S(O)nR5. En un aspecto adicional, cada uno de R9a y R9b, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, -NH2, -OH, -CN, alcoxi C1-C6, alquil(C1-C6)amino, dialquil(C1-C6)amino, y -S(O)nR5. En otro aspecto más, cada uno de R9a y R9b, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, -NH2, -OH, -CN, alcoxi C1-C3, alquil(C1-C3)amino, dialquil(C1-C3)amino, y -S(O)nR5. En otro aspecto aún más amplio, cada uno de R9a y R9b, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, -NH2, -OH, -CN, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -OCH(CH2CH3)2(CH3), -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, -NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -NH(CH2)4CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH3)((CH2)2CH3), -N(CH2CH3)(CH(CH3)2), y -S(O)nR5. En otro aspecto más, cada uno de R9a y R9b, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, -NH2, -OH, -CN, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, -NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, -N(CH2CH3)2, y -S(O)nR5. En otro aspecto adicional, cada uno de R9a y R9b, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, -NH2, -OH, -CN, -OCH3, -NHCH3, -N(CH3)2, y -S(O)nR5. En otro aspecto aún más amplio, cada uno de R9a y R9b, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, -NH2, -OH, -CN, -OCH3, -NHCH3, y -S(O)nR5.

En un aspecto adicional, cada uno de R9a y R9b, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno y -S(O)nR5.

j. Grupos R20

En un aspecto, cada R20, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-C8. En un aspecto adicional, cada R20, cuando está presente, es hidrógeno. En otro aspecto más, cada R20, cuando está presente, es metilo.

En diversos aspectos, cada R20, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, sec-butilo, isobutilo, neopentilo, isopentilo, sec-pentilo, terc-pentilo, 3,3dimetilbutan-2-ilo, y 2,3-dimetilbutan-2-ilo. En un aspecto adicional, cada R20, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, sec-butilo, y isobutilo. En otro aspecto más, cada R20, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, metilo, etilo, propilo, y isopropilo. En otro aspecto adicional, cada R20, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, metilo, y etilo. En otro aspecto aún más amplio, cada R20, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno y metilo.

k. Grupos R21

En un aspecto, cada R21, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C8, monohaloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, -alquil(C1-C8)-Cy1, Cy1, -alquil(C1-C8)-Ar1, y Ar1. En un aspecto adicional, cada R21, cuando está presente, es hidrógeno.

En diversos aspectos, cada R21, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C8, monohaloalquilo C1-C8, y polihaloalquilo C1-C8.

En diversos aspectos, cada R21, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C8, -alquil(C1-C8)-Cy1, Cy1, -alquil(C1-C8)-Ar1, y Ar1.

En diversos aspectos, cada R21, cuando está presente, se selecciona independientemente entre -alquil(C1-C8)-Cy1, Cy1, -alquil(C1-C8)-Ar1, y Ar1.

1. Grupos R30

En un aspecto, cada R30, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-C8. En un aspecto adicional, cada R30, cuando está presente, es hidrógeno. En otro aspecto más, cada R30, cuando está presente, es metilo.

En diversos aspectos, cada R30, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, sec-butilo, isobutilo, neopentilo, isopentilo, sec-pentilo, terc-pentilo, 3,3dimetilbutan-2-ilo, y 2,3-dimetilbutan-2-ilo. En un aspecto adicional, cada R30, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, sec-butilo, y isobutilo. En otro aspecto más, cada R30, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, metilo, etilo, propilo, y isopropilo. En otro aspecto adicional, cada R30, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, metilo, y etilo. En otro aspecto aún más amplio, cada R30, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno y metilo.

m.Grupos R31

En un aspecto, cada R31, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-C8. En un aspecto adicional, cada R31, cuando está presente, es hidrógeno. En otro aspecto más, cada R31, cuando está presente, es metilo.

En diversos aspectos, cada R31, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, sec-butilo, isobutilo, neopentilo, isopentilo, sec-pentilo, terc-pentilo, 3,3dimetilbutan-2-ilo, y 2,3-dimetilbutan-2-ilo. En un aspecto adicional, cada R31, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, sec-butilo, y isobutilo. En otro aspecto más, cada R31, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, metilo, etilo, propilo, y isopropilo. En otro aspecto adicional, cada R31, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, metilo, y etilo. En otro aspecto aún más amplio, cada R31, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno y metilo.

n. Grupos R32

En un aspecto, cada R32, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-C8. En un aspecto adicional, cada R32, cuando está presente, es hidrógeno. En otro aspecto más, cada R32, cuando está presente, es metilo.

En diversos aspectos, cada R32, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, sec-butilo, isobutilo, neopentilo, isopentilo, sec-pentilo, terc-pentilo, 3,3dimetilbutan-2-ilo, y 2,3-dimetilbutan-2-ilo. En un aspecto adicional, cada R32, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, sec-butilo, y isobutilo. En otro aspecto más, cada R32, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, metilo, etilo, propilo, y isopropilo. En otro aspecto adicional, cada R32, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, metilo, y etilo. En otro aspecto aún más amplio, cada R32, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno y metilo.

o. Grupos R33

En un aspecto, cada R33, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-C8. En un aspecto adicional, cada R33, cuando está presente, es hidrógeno. En otro aspecto más, cada R33, cuando está presente, es metilo.

En diversos aspectos, cada R33, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, sec-butilo, isobutilo, neopentilo, isopentilo, sec-pentilo, terc-pentilo, 3,3dimetilbutan-2-ilo, y 2,3-dimetilbutan-2-ilo. En un aspecto adicional, cada R33, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, sec-butilo, y isobutilo. En otro aspecto más, cada R33, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, metilo, etilo, propilo, y isopropilo. En otro aspecto adicional, cada R33, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, metilo, y etilo. En otro aspecto aún más amplio, cada R33, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno y metilo.

p. Grupos R34

En un aspecto, cada R34, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C9, heterocicloalquilo C2-C7, monohaloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, -(C1-C6)-Ar21, y Ar21. En un aspecto adicional, cada R34, cuando está presente, es hidrógeno.

En un aspecto adicional, cada R34, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C6, monohaloalquilo C1-C6, polihaloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo C2-C5, -(C1-C6)-Ar21, y Ar21. En otro aspecto más, cada R34, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C3, hidroxialquilo C1-C3, monohaloalquilo C1-C3, polihaloalquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo C2-C5, -(C1-C6)-Ar21, y Ar21.

En un aspecto adicional, cada R34, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, -(C1C6)-Ar21, y Ar21. En otro aspecto más, cada R34, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, -(CH2-Ar21, -(CH2)2-Ar21, -(CH2)3-Ar21, -(CH(CH3)CH2)-Ar21, y Ar21. En otro aspecto adicional, cada R34, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, -(CH2)-Ar21, -(CH2)2-Ar21, y Ar21. En otro aspecto aún más amplio, cada R34, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, -(CH2)-Ar21, y Ar21. En algunos aspectos adicionales, cada Ar21 puede estar sustituido con 0-3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C8, monohaloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, y dialquil(C1-C8)amino En otro aspecto adicional, cada Ar21 puede estar sustituido con 0-3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, -CH3, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCH3, -N(CH3)2, y -NHCH3.

En un aspecto adicional, cada R34, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C9, y heterocicloalquilo C2-C7. En un aspecto adicional, el cicloalquilo C3-C9 está sustituido con 0-3 grupos seleccionados entre halógeno, -NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C6, monohaloalquilo C1-C6, polihaloalquilo C1-C6, y alcoxi C1-C6. En otro aspecto más, el cicloalquilo C3-C9 está sustituido con 0-3 grupos seleccionados entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, -CH3, -CF3, -CHF2, -CH2F, y -OCH3. En un aspecto adicional, el heterocicloalquilo C2-C7 está sustituido con 0-3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C6, monohaloalquilo C1-C6, polihaloalquilo C1-C6, y alcoxi C1-C6. En otro aspecto más, el heterocicloalquilo C2-C7 está sustituido con 0-3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, -CH3, -CF3, -CHF2, -CH2F, y -OCH3.

En algunos aspectos adicionales, el cicloalquilo C3-C9 se selecciona entre ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, norbornilo, biciclo[1,1,1]pentanilo, y adamantanilo. En un aspecto adicional, el cicloalquilo C3-C9 se selecciona entre ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, norbornilo, biciclo[1,1,1]pentanilo, y adamantanilo, y está sustituido con 0-3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C6, monohaloalquilo C1-C6, polihaloalquilo C1-C6, y alcoxi C1-C6. En otro aspecto más, el cicloalquilo C3-C9 se selecciona entre ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, norbornilo, biciclo[1,1,1]pentanilo, y adamantanilo, y está sustituido con 0-3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, -CH3, -CF3, -CHF2, -CH2F, y -OCH3.

En algunos aspectos adicionales, el heterocicloalquilo C2-C7 se selecciona entre azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, azepanilo, diazetidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperazinilo, 2,5-diazabiciclo[2,2,1]heptanilo,

hexahidropirrolo[3,4-c]pirrolilo, y 2,6-diazaspiro[3.3]heptanilo. En un aspecto adicional, el cicloalquilo C3-C9 se selecciona entre azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, azepanilo, diazetidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperazinilo, 2,5-diazabiciclo[2,2,1]heptanilo, hexahidropirrolo[3,4-c]pirrolilo, y 2,6-diazaspiro[3.3]heptanilo, y está sustituido con 0-3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C6, monohaloalquilo C1-C6, polihaloalquilo C1-C6, y alcoxi C1-C6. En un aspecto adicional, el cicloalquilo C3-C9 se selecciona entre azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, azepanilo, diazetidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperazinilo, 2,5-diazabiciclo[2,2,1]heptanilo, hexahidropirrolo[3,4-c]pirrolilo, y 2,6-diazaspiro[3.3]heptanilo, y está sustituido con 0-3 grupos seleccionados independientemente entre-F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, -CH3, -CF3, -CHF2, -CH2F, y -OCH3.

En un aspecto adicional, cada R34, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C8, monohaloalquilo C1-C8, y polihaloalquilo C1-C8. En otro aspecto más, cada R34, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C6, monohaloalquilo C1-C6, y polihaloalquilo C1-C6. En otro aspecto adicional, cada R34, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C3, monohaloalquilo C1-C3, y C1-C38 polihaloalquilo.

En un aspecto adicional, cada R34, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, sec-butilo, isobutilo, neopentilo, isopentilo, sec-pentilo, terc-pentilo, 3,3dimetilbutan-2-ilo, 2,3-dimetilbutan-2-ilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -CH2CH2Br, -CH2CH2I, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl, -(CH2)2CH2Br, -(CH2)2CH2I, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CHBr2, -CBr3, -CHI2, -CI3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -CH2CHBr2, -CH2CBr3, -CH2CHI2, -CH2CI3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -(CH2)2CHBr2, -(CH2)2CBr3, -(CH2)2CHI2, y -(CH2)2CI3.

En un aspecto adicional, cada R34, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, sec-butilo, isobutilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, y -(CH2)2CCl3. En otro aspecto más, cada R34, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, metilo, etilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, y -CH2CCl3. En otro aspecto adicional, cada R34, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, metilo, -CH2F, -CHF2, y -CF3.

q. Grupos R35

En un aspecto, cada R35, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C9, heterocicloalquilo C2-C7, monohaloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, -(C1-C6)-Ar22, y Ar22. En un aspecto adicional, cada R35, cuando está presente, es hidrógeno.

En un aspecto adicional, cada R35, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C6, monohaloalquilo C1-C6, polihaloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo C2-C5, -(C1-C6)-Ar22, y Ar22. En otro aspecto más, cada R35, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C3, hidroxialquilo C1-C3, monohaloalquilo C1-C3, polihaloalquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo C2-C5, -(C1-C6)-Ar22, y Ar22.

En un aspecto adicional, cada R35, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, -(C1C6)-Ar22, y Ar22. En otro aspecto más, cada R35, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, -(CH2)-Ar22, -(CH2)2-Ar22, -(CH2)3-Ar22, -(CH(CH3)CH2)-Ar22, y Ar22. En otro aspecto adicional, cada R35, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, -(CH2)-Ar22, -(CH2)2-Ar22, y Ar22. En otro aspecto aún más amplio, cada R35, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, -(CH2)-Ar22, y Ar22. En algunos aspectos adicionales, cada Ar22 puede estar sustituido con 0-3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C8, monohaloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, y dialquil(C1-C8)amino En otro aspecto adicional, cada Ar22 puede estar sustituido con 0-3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, -CH3, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCH3, -N(CH3)2, y -NHCH3.

En un aspecto adicional, cada R35, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C9, y heterocicloalquilo C2-C7. En un aspecto adicional, el cicloalquilo C3-C9 está sustituido con 0-3 grupos seleccionados entre halógeno, -NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C6, monohaloalquilo C1-C6, polihaloalquilo C1-C6, y alcoxi C1-C6. En otro aspecto más, el cicloalquilo C3-C9 está sustituido con 0-3 grupos seleccionados entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, -CH3, -CF3, -CHF2, -CH2F, y -OCH3. En un aspecto adicional, el heterocicloalquilo C2-C7 está sustituido con 0-3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C6, monohaloalquilo C1-C6, polihaloalquilo C1-C6, y alcoxi C1-C6. En otro aspecto más, el heterocicloalquilo C2-C7 está sustituido con 0-3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, -CH3, -CF3, -CHF2, -CH2F, y -OCH3.

En algunos aspectos adicionales, el heterocicloalquilo C2-C7 se selecciona entre azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, azepanilo, diazetidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperazinilo, 2,5-diazabiciclo[2,2,1]heptanilo, hexahidropirrolo[3,4-c]pirrolilo, y 2,6-diazaspiro[3.3]heptanilo. En un aspecto adicional, el cicloalquilo C3-C9 se selecciona entre azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, azepanilo, diazetidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperazinilo, 2,5-diazabiciclo[2,2,1]heptanilo, hexahidropirrolo[3,4-c]pirrolilo, y 2,6-diazaspiro[3.3]heptanilo, y está sustituido con 0-3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C6, monohaloalquilo C1-C6, polihaloalquilo C1-C6, y alcoxi C1-C6. En un aspecto adicional, el cicloalquilo C3-C9 se selecciona entre azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, azepanilo, diazetidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperazinilo, 2,5-diazabiciclo[2,2,1]heptanilo, hexahidropirrolo[3,4-c]pirrolilo, y 2,6-diazaspiro[3.3]heptanilo, y está sustituido con 0-3 grupos seleccionados independientemente entre-F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, -CH3, -CF3, -CHF2, -CH2F, y -OCH3.

En un aspecto adicional, cada R35, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C8, monohaloalquilo C1-C8, y polihaloalquilo C1-C8. En otro aspecto más, cada R35, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C6, monohaloalquilo C1-C6, y polihaloalquilo C1-C6. En otro aspecto adicional, cada R35, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C3, monohaloalquilo C1-C3, y C1-C38 polihaloalquilo.

En un aspecto adicional, cada R35, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, sec-butilo, isobutilo, neopentilo, isopentilo, sec-pentilo, terc-pentilo, 3,3dimetilbutan-2-ilo, 2,3-dimetilbutan-2-ilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -CH2CH2Br, -CH2CH2I, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl, -(CH2)2CH2Br, -(CH2)2CH2I, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CHBr2, -CBr3, -CHI2, -CI3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -CH2CHBr2, -CH2CBr3, -CH2CHI2, -CH2CI3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -(CH2)2CHBr2, -(CH2)2CBr3, -(CH2)2CHl2, y -(CH2)2CI3.

En un aspecto adicional, cada R35, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, sec-butilo, isobutilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, y -(CH2)2CCl3. En otro aspecto más, cada R35, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, metilo, etilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, y -CH2CCl3. En otro aspecto adicional, cada R35, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, metilo, -CH2F, -CHF2, y -CF3.

r. Grupos R36

En un aspecto, cada R36, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C9, heterocicloalquilo C2-C7, monohaloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, -(C1-C6)-Ar23, y Ar23. En un aspecto adicional, cada R36, cuando está presente, es hidrógeno.

En un aspecto adicional, cada R36, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C6, monohaloalquilo C1-C6, polihaloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo C2-C5, -(C1-C6)-Ar23, y Ar23. En otro aspecto más, cada R36, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C3, hidroxialquilo C1-C3, monohaloalquilo C1-C3, polihaloalquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo C2-C5, -(C1-C6)-Ar23, y Ar23.

En un aspecto adicional, cada R36, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, -(C1C6)-Ar23, y Ar23. En otro aspecto más, cada R36, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, -(CH2)-Ar23, -(CH2)2-Ar23, -(CH2)3-Ar23, -(CH(CH3)CH2)-Ar23, y Ar23. En otro aspecto adicional, cada R36, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, -(CH2)-Ar23, -(CH2)2-Ar23, y Ar23. En otro aspecto aún más amplio, cada R36, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, -(CH2)-Ar23, y Ar23. En algunos aspectos adicionales, cada Ar23 puede estar sustituido con 0-3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C8, monohaloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, y dialquil(C1-C8)amino En otro aspecto adicional, cada Ar23 puede estar sustituido con 0-3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, -CH3, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCH3, -N(CH3)2, y NHCH3.

En un aspecto adicional, cada R36, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C9, y heterocicloalquilo C2-C7. En un aspecto adicional, el cicloalquilo C3-C9 está sustituido con 0-3 grupos seleccionados entre halógeno, -NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C6, monohaloalquilo C1-C6, polihaloalquilo C1-C6, y alcoxi C1-C6. En otro aspecto más, el cicloalquilo C3-C9 está sustituido con 0-3 grupos seleccionados entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, -CH3, -CF3, -CHF2, -CH2F, y -OCH3. En un aspecto adicional, el heterocicloalquilo C2-C7 está sustituido con 0-3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C6, monohaloalquilo C1-C6, polihaloalquilo C1-C6, y alcoxi C1-C6. En otro aspecto más, el heterocicloalquilo C2-C7 está sustituido con 0-3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, -CH3, -CF3, -CHF2, -CH2F, y -OCH3.

En algunos aspectos adicionales, el cicloalquilo C3-C9 se selecciona entre ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, norbornilo, biciclo[1,1,1]pentanilo, y adamantanilo. En un aspecto adicional, el cicloalquilo C3-C9 se selecciona entre ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, norbornilo, biciclo[1,1,1]pentanilo, y adamantanilo, y está sustituido con 0-3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C6, monohaloalquilo C1-C6, polihaloalquilo C1-C6, y alcoxi C1-C6. En otro aspecto más, el cicloalquilo C3-C9 se selecciona entre ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, norbornilo, biciclo[1,1,1]pentanilo, y adamantanilo, y está sustituido con 0-3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, -CH3, -CF3, -CHF2, -CH2F, y -OCH3.

En algunos aspectos adicionales, el heterocicloalquilo C2-C7 se selecciona entre azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, azepanilo, diazetidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperazinilo, 2,5-diazabiciclo[2,2,1]heptanilo, hexahidropirrolo[3,4-c]pirrolilo, y 2,6-diazaspiro[3.3]heptanilo. En un aspecto adicional, el cicloalquilo C3-C9 se selecciona entre azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, azepanilo, diazetidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperazinilo, 2,5-diazabiciclo[2,2,1]heptanilo, hexahidropirrolo[3,4-c]pirrolilo, y 2,6-diazaspiro[3.3]heptanilo, y está sustituido con 0-3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C6, monohaloalquilo C1-C6, polihaloalquilo C1-C6, y alcoxi C1-C6. En un aspecto adicional, el cicloalquilo C3-C9 se selecciona entre azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, azepanilo, diazetidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperazinilo, 2,5-diazabiciclo[2,2,1]heptanilo, hexahidropirrolo[3,4-c]pirrolilo, y 2,6-diazaspiro[3.3]heptanilo, y está sustituido con 0-3 grupos seleccionados independientemente entre-F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, -CH3, -CF3, -CHF2, -CH2F, y -OCH3.

En un aspecto adicional, cada R36, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C8, monohaloalquilo C1-C8, y polihaloalquilo C1-C8. En otro aspecto más, cada R36, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C6, monohaloalquilo C1-C6, y polihaloalquilo C1-C6. En otro aspecto adicional, cada R36, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C3, monohaloalquilo C1-C3, y C1-C38 polihaloalquilo.

En un aspecto adicional, cada R36, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, sec-butilo, isobutilo, neopentilo, isopentilo, sec-pentilo, terc-pentilo, 3,3dimetilbutan-2-ilo, 2,3-dimetilbutan-2-ilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -CH2CH2Br, -CH2CH2I, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl, -(CH2)2CH2Br, -(CH2)2CH2I, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CHBr2, -CBr3, -CHI2, -CI3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -CH2CHBr2, -CH2CBr3, -CH2CHI2, -CH2CI3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -(CH2)2CHBr2, -(CH2)2CBr3, -(CH2)2CHI2, y -(CH2)2CI3.

En un aspecto adicional, cada R36, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, sec-butilo, isobutilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, y -(CH2)2CCl3. En otro aspecto más, cada R36, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, metilo, etilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, y -CH2CCl3. En otro aspecto adicional, cada R36, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, metilo, -CH2F, -CHF2, y -CF3.

s. Grupos R37

En un aspecto, cada R37, cuando está presente, se selecciona independientemente entre alquilo C1-C4, alcoxi C1- C4, monoalquil(C1-C4)amino, o dialquil(C1-C4)amino sustituidos con 1 o 2 grupos seleccionados entre -F, -CH3, -CF3, -OH, NH2, y -CN.

En un aspecto, cada R37, cuando está presente, se selecciona independientemente entre alquilo C1-C4, alcoxi C1- C4, monoalquil(C1-C4)amino, o dialquil(C1-C4)amino sustituidos con 1 o 2 grupos seleccionados entre -CH3, -CF3, -F, -OH, -NH2, y -CN. En un aspecto adicional, cada R37, cuando está presente, se selecciona independientemente entre alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, C1-C3 monoalquilamino, y dialquil(C1-C3)amino sustituidos con 1 o 2 grupos seleccionados independientemente entre -CH3, -CF3, -F, -OH, -NH2, y -CN.

En un aspecto adicional, cada R37, cuando está presente, se selecciona independientemente entre -CH2R38, -CHR38R39, -CHR38CH2R39, -CR38R39CH3, y -CH2CHR38R39; y en donde cada uno de R38 y R39, cuando está presente, se selecciona independientemente entre -CH3, -CF3, -F, -OH, NH2, y -CN. En otro aspecto más, cada R37, cuando está presente, se selecciona independientemente entre -CH2R38 y -CHR38R39; y en donde cada uno de R38 y R39, cuando está presente, se selecciona independientemente entre -CH3, -CF3, -F, -OH, -NH2, y -CN. En otro aspecto adicional, cada R37, cuando está presente, es -CH2R38; y cada R38 se selecciona independientemente entre -CH3, -CF3, -F, -OH, -NH2, y -CN. En otro aspecto aún más amplio, cada R37, cuando está presente, se selecciona independientemente entre -CH2CF3, -CH2CH3, -CH2F, -CH2OH, -CH2NH2, y -CH2CN. En otro aspecto adicional, cada R37, cuando está presente, se selecciona independientemente entre -CH2CF3, -CH2F, -CH2OH, -CH2NH2, y -CH2CN. En otro aspecto más, cada R37, cuando está presente, es -CHR38R39; y cada uno de R38 y R39, cuando está presente, se selecciona independientemente entre -CH3, -CF3, -F, -OH, -NH2, y -CN.

En un aspecto adicional, cada R37, cuando está presente, es -CHR38CH2R39; y cada uno de R38 y R39, cuando está presente, se selecciona independientemente entre -CH3, -CF3, -F, -OH, -NH2, y -CN. En otro aspecto adicional, cada R37, cuando está presente, es -CH2CHR38R39; y cada uno de R38 y R39, cuando está presente, se selecciona independientemente entre -CH3, -CF3, -F, -OH, -NH2, y -CN. En otro aspecto aún más amplio, cada R37, cuando está presente, es -CR38R39CH3; y cada uno de R38 y R39, cuando está presente, se selecciona independientemente entre -CH3, -CF3, -F, -OH, -NH2, y -CN.

En un aspecto adicional, cada R37, cuando está presente, se selecciona independientemente entre -CF(CF3)CH3, -C(OH)(CF3)CH3, -C(CF3)(NH2)CH3, -C(CF3)(CN)CH3, -C(CF3)2CH3, -CF(OH)CH3, -CF(NH2)CH3, -CF(CN)CH3, -C(OH)(NH2)CH3, -C(OH)(CN)CH3, y -C(CN)(NH2)CH3. En otro aspecto más, cada R37, cuando está presente, es -CH2CF3. En otro aspecto adicional, cada R37, cuando está presente, es -CH2F. En otro aspecto aún más amplio, cada R37, cuando está presente, es -CH2OH. En otro aspecto más, cada R37, cuando está presente, es -CH2NH2. En otro aspecto adicional, cada R37, cuando está presente, es -CH2CN.

t. Grupos R38

En un aspecto, cada R38, cuando está presente, se selecciona independientemente entre -CH3, -CF3, -F, -OH, -NH2, y -CN. En un aspecto adicional, cada R38, cuando está presente, se selecciona independientemente entre -CF3, -F, -OH, -NH2, y -CN. En otro aspecto más, cada R38, cuando está presente, se selecciona independientemente entre

R38

-: CH3, -F, -OH, -NH2, y -CN. En otro aspecto adicional, cada , cuando está presente, se selecciona independientemente entre -CH3, -CF3, -OH, -NH2, y -CN. En otro aspecto aún más amplio, cada R38, cuando está presente, se selecciona independientemente entre -CH3, -CF3, -F, -NH2, y -CN. En otro aspecto más, cada R38, cuando está presente, se selecciona independientemente entre -CH3, -CF3, -F, -OH, y -CN. En otro aspecto adicional, cada R38, cuando está presente, se selecciona independientemente entre -CH3, -CF3, -F, -OH, y NH2.

En un aspecto adicional, cada R38, cuando está presente, es -CH3. En otro aspecto más, cada R38, cuando está presente, es -CF3. En otro aspecto adicional, cada R38, cuando está presente, es -F. En otro aspecto aún más amplio, cada R38, cuando está presente, es -OH. En otro aspecto más, cada R38, cuando está presente, es -NH2. En otro aspecto adicional, cada R38, cuando está presente, es -CN.

u. Grupos R39

En un aspecto, cada R39, cuando está presente, se selecciona independientemente entre -CH3, -CF3, -F, -OH, -NH2, y -CN. En un aspecto adicional, cada R39, cuando está presente, se selecciona independientemente entre -CF3, -F, -OH, -NH2, y -CN. En otro aspecto más, cada R39, cuando está presente, se selecciona independientemente entre

R39

-: CH3, -F, -OH, -NH2, y -CN. En otro aspecto adicional, cada , cuando está presente, se selecciona independientemente entre -CH3, -CF3, -OH, -NH2, y -CN. En otro aspecto aún más amplio, cada R39, cuando está presente, se selecciona independientemente entre -CH3, -CF3, -F, -NH2, y -CN. En otro aspecto más, cada R39, cuando está presente, se selecciona independientemente entre -CH3, -CF3, -F, -OH, y -CN. En otro aspecto adicional, cada R39, cuando está presente, se selecciona independientemente entre -CH3, -CF3, -F, -OH, y NH2.

En un aspecto adicional, cada R39, cuando está presente, es -CH3. En otro aspecto más, cada R39, cuando está presente, es -CF3. En otro aspecto adicional, cada R39, cuando está presente, es -F. En otro aspecto aún más amplio, cada R39, cuando está presente, es -OH. En otro aspecto más, cada R39, cuando está presente, es -NH2. En otro aspecto adicional, cada R39, cuando está presente, es -CN.

v. Grupos R45

En un aspecto, cada R45, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C8, hidroxialquilo C1-C8, monohaloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C9, heterocicloalquilo C2-C7, fenilo, y heteroarilo monocíclico. En un aspecto adicional, cada R45, cuando está presente, es hidrógeno.

En un aspecto adicional, cada R45, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C6, C1-C6 hidroxialquilo, monohaloalquilo C1-C6, polihaloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo C2-C5, fenilo, y heteroarilo monocíclico. En otro aspecto más, cada R45, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C3, hidroxialquilo C1-C3, monohaloalquilo C1-C3, polihaloalquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo C2-C5, fenilo, y heteroarilo monocíclico.

En un aspecto adicional, cada R45, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, fenilo sustituido, y heteroarilo monocíclico sustituido. En otro aspecto más, cada fenilo puede estar sustituido con 0-3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C6, monohaloalquilo C1-C6, polihaloalquilo C1-C6, y alcoxi C1-C6. En otro aspecto adicional, cada fenilo puede estar sustituido con 0-3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, -CH3, -CF3, -CHF2, -CH2F, y -OCH3. En otro aspecto aún más amplio, cada heteroarilo monocíclico puede estar sustituido con 0-3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C6, monohaloalquilo C1-C6, polihaloalquilo C1-C6, y alcoxi C1-C6. En otro aspecto más, cada heteroarilo monocíclico puede estar sustituido con 0-3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, -CH3, -CF3, -CHF2, -CH2F, y -OCH3. En algunos aspectos adicionales, cada heteroarilo monocíclico se selecciona independientemente entre piridina, pirimidina, y piridazina, y está sustituido con 0-3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C6, monohaloalquilo C1-C6, polihaloalquilo C1-C6, y alcoxi C1-C6. En un aspecto adicional, cada heteroarilo monocíclico se selecciona independientemente entre piridina, pirimidina, y piridazina, y está sustituido con 0-3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, -CH3, -CF3, -CHF2, -CH2F, y -OCH3.

En un aspecto adicional, cada R45, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C9, y heterocicloalquilo C2-C7. En un aspecto adicional, el cicloalquilo C3-C9 está sustituido con 0-3 grupos seleccionados entre halógeno, -NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C6, monohaloalquilo C1-C6, polihaloalquilo C1-C6, y alcoxi C1-C6. En otro aspecto más, el cicloalquilo C3-C9 está sustituido con 0-3 grupos seleccionados entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, -CH3, -CF3, -CHF2, -CH2F, y -OCH3. En un aspecto adicional, el heterocicloalquilo C2-C7 está sustituido con 0-3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C6, monohaloalquilo C1-C6, polihaloalquilo C1-C6, y alcoxi C1-C6. En otro aspecto más, el heterocicloalquilo C2-C7 está sustituido con 0-3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, -CH3, -CF3, -CHF2, -CH2F, y -OCH3.

En un aspecto adicional, cada R45, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C8, hidroxialquilo C1-C8, monohaloalquilo C1-C8, y polihaloalquilo C1-C8. En otro aspecto más, cada R45, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C6, C1-C6 hidroxialquilo, monohaloalquilo C1-C6, y polihaloalquilo C1-C6. En otro aspecto adicional, cada R45, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C3, hidroxialquilo C1-C3, monohaloalquilo C1-C3, y C1-C38 polihaloalquilo.

En un aspecto adicional, cada R45, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, sec-butilo, isobutilo, neopentilo, isopentilo, sec-pentilo, terc-pentilo, 3,3dimetilbutan-2-ilo, 2,3-dimetilbutan-2-ilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -CH2CH2Br, -CH2CH2I, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl, -(CH2)2CH2Br, -(CH2)2CH2I, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CHBr2, -CBr3, -CHI2, -CI3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -CH2CHBr2, -CH2CBr3, -CH2CHI2, -CH2CI3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -(CH2)2CHBr2, -(CH2)2CBr3, -(CH2)2CHI2, -(CH2)2CI3, 1-hidroxietilo, 2hidroxietilo, 1-hidroxipropilo, 2-hidroxipropilo, 3 hidroxipropilo, 1-hidroxibutilo, 2-hidroxibutilo, 3-hidroxibutilo, y 4hidroxibutilo.

w. Grupos R46

En un aspecto, cada R46, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C8, hidroxialquilo C1-C8, monohaloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C9, heterocicloalquilo C2-C7, fenilo, y heteroarilo monocíclico. En un aspecto adicional, cada R46, cuando está presente, es hidrógeno.

En un aspecto adicional, cada R46, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C6, C1-C6 hidroxialquilo, monohaloalquilo C1-C6, polihaloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo C2-C5, fenilo, y heteroarilo monocíclico. En otro aspecto más, cada R46, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C3, hidroxialquilo C1-C3, monohaloalquilo C1-C3, polihaloalquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo C2-C5, fenilo, y heteroarilo monocíclico.

En un aspecto adicional, cada R46, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, fenilo sustituido , y heteroarilo monocíclico sustituido. En otro aspecto más, cada fenilo puede estar sustituido con 0-3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C6, monohaloalquilo C1-C6, polihaloalquilo C1-C6, y alcoxi C1-C6. En otro aspecto adicional, cada fenilo puede estar sustituido con 0-3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, -CH3, -CF3, -CHF2, -CH2F, y -OCH3. En otro aspecto aún más amplio, cada heteroarilo monocíclico puede estar sustituido con 0-3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C6, monohaloalquilo C1-C6, polihaloalquilo C1-C6, y alcoxi C1-C6. En otro aspecto más, cada heteroarilo monocíclico puede estar sustituido con 0-3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, -CH3, -CF3, -CHF2, -CH2F, y -OCH3. En algunos aspectos adicionales, cada heteroarilo monocíclico se selecciona independientemente entre piridina, pirimidina, y piridazina, y está sustituido con 0-3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C6, monohaloalquilo C1-C6, polihaloalquilo C1-C6, y alcoxi C1-C6. En un aspecto adicional, cada heteroarilo monocíclico se selecciona independientemente entre piridina, pirimidina, y piridazina, y está sustituido con 0-3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, -CH3, -CF3, -CHF2, -CH2F, y -OCH3.

En un aspecto adicional, cada R46, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C9, y heterocicloalquilo C2-C7. En un aspecto adicional, el cicloalquilo C3-C9 está sustituido con 0-3 grupos seleccionados entre halógeno, -NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C6, monohaloalquilo C1-C6, polihaloalquilo C1-C6, y alcoxi C1-C6. En otro aspecto más, el cicloalquilo C3-C9 está sustituido con 0-3 grupos seleccionados entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, -CH3, -CF3, -CHF2, -CH2F, y -OCH3. En un aspecto adicional, el heterocicloalquilo C2-C7 está sustituido con 0-3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C6, monohaloalquilo C1-C6, polihaloalquilo C1-C6, y alcoxi C1-C6. En otro aspecto más, el heterocicloalquilo C2-C7 está sustituido con 0-3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, -CH3, -CF3, -CHF2, -CH2F, y -OCH3.

En un aspecto adicional, cada R46, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C8, hidroxialquilo C1-C8, monohaloalquilo C1-C8, y polihaloalquilo C1-C8. En otro aspecto más, cada R46, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C6, C1-C6 hidroxialquilo, monohaloalquilo C1-C6, y polihaloalquilo C1-C6. En otro aspecto adicional, cada R46, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C3, hidroxialquilo C1-C3, monohaloalquilo C1-C3, y C1-C38 polihaloalquilo.

En un aspecto adicional, cada R46, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, sec-butilo, isobutilo, neopentilo, isopentilo, sec-pentilo, terc-pentilo, 3,3dimetilbutan-2-ilo, 2,3-dimetilbutan-2-ilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -CH2CH2Br, -CH2CH2I, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl, -(CH2)2CH2Br, -(CH2)2CH2I, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CHBr2, -CBr3, -CHI2, -CI3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -CH2CHBr2, -CH2CBr3, -CH2CHI2, -CH2CI3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -(CH2)2CHBr2, -(CH2)2CBr3, -(CH2)2CHI2, -(CH2)2CI3, 1-hidroxietilo, 2hidroxietilo, 1-hidroxipropilo, 2-hidroxipropilo, 3 hidroxipropilo, 1-hidroxibutilo, 2-hidroxibutilo, 3-hidroxibutilo, y 4hidroxibutilo.

x. Grupos R50A, R50B, R50C, R50D, R50E, R50F, R50G, y R50H

R50A R50B

En un aspecto, cada uno de y se seleccionan independientemente entre cicloalquilo C3-C9 y heterocicloalquilo C2-C7, y en donde cada uno de Cy1 está sustituido independientemente con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre hidrógeno, halógeno, -NH2, -OH, -CN, -N3, -SF5, alquilo C1-C8, monohaloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1-C8)amino, -alquil(C1C6)-O-alquilo C1-C6, -alquil(C1-C6)-O-alquil(C1-C6)-O-alquilo C1-C6, -alquil(C1-C6)-NR31R32, -alquil(C1-C6)NR30(C=O)R35, -alquil(C1-C6)-NR30(C=O)OR35, -alquil(C1-C6)-NR30(C=O)NR35, -alquil(C1-C6)-NR30S(O)nR35, -NR30alquil(C1-C6)-(C=O)R35, -NR30-alquil(C1-C6)-(C=O)OR35, -NR30-alquil(C1-C6)-(C=O)NR35, -NR30-alquil(C1-C6)S(O)nR35, -NR30-alquil(C1-C6)-S(O)nNR33R34, -NR30(C=O)R35, -NR30(C=O)OR35, -NR30(C=O)NR35, NR30S(O)nR35, -alquil(C1-C6)-(C=O)R35, -alquil(C1-C6)-(C=O)OR35, -alquil(C1-C6)-(C=O)NR35, -alquil(C1-C6)-S(O)nR35, -alquil(C1C6)-S(O)nNR33R34 -(C=O)R35, -(C=O)OR35, -S(O)nR35, -S(O)nNR33R34, -alquil(C1-C8)-Ar20, Ar20, -alquil(C1-C8)-Cy20, Cy20, y R37.

En diversos aspectos, cada uno de R50A y R50B se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halógeno, NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C3, monohaloalquilo C1-C3, polihaloalquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, alquil(C1-C3)amino, y dialquil(C1-C3)amino. En un aspecto adicional, cada uno de R50A y R50B se seleccionan independientemente entre hidrógeno, -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -OCH3, -OCH2CH3, NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, y -N(CH3)CH2CH3. En otro aspecto más, cada uno de R50A y R50B se seleccionan independientemente entre hidrógeno, -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -OCH3, NHCH3, y -N(CH3)2. En otro aspecto más, cada uno de R50A y R50B se seleccionan independientemente entre hidrógeno, -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, -CH2F, -CHF2, -CF3, -OCH3, NHCH3, y -N(CH3)2.

En un aspecto adicional, cada uno de R50A y R50B se seleccionan independientemente entre hidrógeno, -F, y -Cl. En otro aspecto más, cada uno de R50A y R50B se seleccionan independientemente entre hidrógeno y -F. En otro aspecto adicional, cada uno de R50A y R50B son hidrógeno.

En un aspecto, cada uno de R50a, R50b, R50c, y R50d se selecciona independientemente entre cicloalquilo C3-C9 y heterocicloalquilo C2-C7, y en donde cada uno de Cy1 está sustituido independientemente con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre hidrógeno, halógeno, NH2, -OH, -CN, -N3, -SF5, alquilo C1-C8, monohaloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1-C8)amino, -alquil(C1C6)-O-alquilo C1-C6, -alquil(C1-C6)-O-alquil(C1-C6)-O-alquilo C1-C6, -alquil(C1-C6)-NR31R32, -alquil(C1-C6)NR30(C=O)R35, -alquil(C1-C6)-NR30(C=O)OR35, -alquil(C1-C6)-NR30(C=O)NR35, -alquil(C1-C6)-NR30S(O)nR35, -NR30alquil(C1-C6)-(C=O)R35, -NR30-alquil(C1-C6)-(C=O)OR35, -NR30-alquil(C1-C6)-(C=O)NR35, -NR30-alquil(C1-C6)S(O)nR35, -NR30-alquil(C1-C6)-S(O)nNR33R34, NR30(C=O)R35, NR30(C=O)OR35, -NR30(C=O)NR35, NR30S(O)nR35, -alquil(C1-C6)-(C=O)R35, -alquil(C1-C6)-(C=O)OR35, -(C1-C6 allcil)(C=O)NR35, -alquil(C1-C6)-S(O)nR35, -alquil(C1C6)-S(O)nNR33R34, -(C=O)R35, -(C=O)OR35, -S(O)nR35, -S(O)nNR33R34, -alquil(C1-C8)-Ar20, Ar20, -alquil(C1-C8)-Cy20, Cy20, y R37, siempre que al menos uno de R50a, R50b, R50c, y R50d sea hidrógeno.

En diversos aspectos, cada uno de R50a, R50b, R50c, y R50d se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, -NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C3, monohaloalquilo C1-C3, polihaloalquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, alquil(C1C3)amino, y dialquil(C1-C3)amino, siempre que al menos uno de R50a, R50b, R50c, y R50d sea hidrógeno. En un aspecto adicional, cada uno de R50a, R50b, R50c, y R50d se selecciona independientemente entre hidrógeno, -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -OCH3, -OCH2CH3, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, y -N(CH3)CH2CH3, siempre que al menos uno de R50a, R50b, R50c, y R50d sea hidrógeno. En otro aspecto más, cada uno de R50a, R50b, R50c, y R50d se selecciona independientemente entre hidrógeno, -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -OCH3, -NHCH3, y -N(CH3)2, siempre que al menos uno de R50a, R50b, R50c, y R50d sea hidrógeno. En otro aspecto más, cada uno de R50a, R50b, R50c, y R50d se selecciona independientemente entre hidrógeno, -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, -CH2F, -CHF2, -CF3, -OCH3, -NHCH3, y -N(CH3)2, siempre que al menos uno de R50a, R50b, R50c, y R50d sea hidrógeno.

En un aspecto adicional, cada uno de R50a, R50b, R50c, y R50d se selecciona independientemente entre hidrógeno, -F, y -Cl, siempre que al menos uno de R50a, R50b, R50c, y R50d sea hidrógeno. En otro aspecto más, cada uno de R50a, R50b, R50c, y R50d se selecciona independientemente entre hidrógeno y -F, siempre que al menos uno de R50a, R50b, R50c, y R50d sea hidrógeno. En otro aspecto adicional, cada uno de R50a, R50b, R50c, y R50d es hidrógeno.

En un aspecto, cada uno de R50a, R50b, R50c, R50d, R50e, R50f, R50g, y R50h se selecciona independientemente entre cicloalquilo C3-C9 y heterocicloalquilo C2-C7, y en donde cada uno de Cy1 está sustituido independientemente con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre hidrógeno, halógeno, -NH2, -OH, -CN, -N3, -SF5, alquilo C1-C8, monohaloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1-C8)amino, -alquil(C1-C6)-O-alquilo C1-C6, -alquil(C1-C6)-O-alquil(C1-C6)-O-alquilo C1-C6, -alquil(C1-C6)-NR31R32, -alquil(C1-C6)-NR30(C=O)R35, -alquil(C1-C6)-NR30(C=O)OR35, -alquil(C1-C6)-NR30(C=O)NR35, -alquil(C1-C6)NR30S(O)nR35, -NR30-alquil(C1-C6)-(C=O)R35, -NR30-alquil(C1-C6)-(C=O)OR35, -NR30-alquil(C1-C6)-(C=O)NR35, -NR30-alquil(C1-C6)-S(O)nR35, -NR30-alquil(C1-C6)-S(O)nNR33R34, -NR30(C=O)R35, -NR30(C=O)OR35, -NR30(C=O)NR35, -NR30S(O)nR35, -alquil(C1-C6)-(C=O)R35, -alquil(C1-C6)-(C=O)OR35, -alquil(C1-C6)-(C=O)NR35, -alquil(C1-C6)-S(O)nR35, -alquil(C1-C6)-S(O)nNR33R34, -(C=O)R35, -(C=O)OR35, -S(O)nR35, -S(O)nNR33R34, -alquil(C1C8)-Ar20, Ar20, -alquil(C1-C8)-Cy20, Cy20, y R37, siempre que al menos cinco de R50a, R50b, R50c, R50d R50e, R50f, R50g, y R50h sean hidrógeno.

En diversos aspectos, cada uno de R50a, R50b, R50c, R50d, R50e, R50f, R50g, y R50h se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, -NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C3, monohaloalquilo C1-C3, polihaloalquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, alquil(C1-C3)amino, y dialquil(C1-C3)amino, siempre que al menos uno de R50a, R50b, R50c, y R50d sea hidrógeno. En un aspecto adicional, cada uno de R50a, R50b, R50c, R50d, R50e, R50f, R50g, y R50h se selecciona independientemente entre hidrógeno, -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -OCH3, -OCH2CH3, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, y -N(CH3)CH2CH3, siempre que al menos uno de R50a, R50b, R50c, y R50d sea hidrógeno. En otro aspecto más, cada uno de R50a, R50b, R50c, R50d, R50e, R50f, R50g, y R50h se selecciona independientemente entre hidrógeno, -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -OCH3, -NHCH3, y -N(CH3)2, siempre que al menos uno de R50a, R50b, R50c, y R50d sea hidrógeno. En otro aspecto más, cada uno de R50a, R50b, R50c, R50d R50e, R50f, R50g, y R50h se selecciona independientemente entre hidrógeno, -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, -CH2F, -CHF2, -CF3, -OCH3, -NHCH3, y -N(CH3)2, siempre que al menos uno de R50a, R50b, R50c, y R50d sea hidrógeno.

En un aspecto adicional, cada uno de R50a, R50b, R50c, R50d, R50e, R50f, R50g, y R50h se selecciona independientemente entre hidrógeno, -F, y -Cl, siempre que al menos uno de R50a, R50b, R50c, y R50d sea hidrógeno. En otro aspecto más, cada uno de R50a, R50b, R50c, R50d, R50e, R50f, R50g, y R50h se selecciona independientemente entre hidrógeno y -F, siempre que al menos uno de R50a, R50b, R50c, y R50d sea hidrógeno. En otro aspecto adicional, cada uno de R50a, R50b, R50c, R50d, R50e, R50f, R50g, y R50h es hidrógeno.

y. Grupos R60A, R60B, R60C, R60D, y R60E

En un aspecto, cada uno de R60a, R60b, R60c, R60d, y R60e se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, -NH2, -OH, -CN, -S(O)nR36, alquilo C1-C8, monohaloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, y dialquil(C1-C8)amino, siempre que al menos dos de R60a, R60b, R60c, R60d, y R60e sean hidrógeno. En un aspecto, cada uno de R60a, R60b, R60c, R60d, y R60e se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halógeno, -NH2, -OH, -CN, -S(O)nR36, alquilo C1-C6, monohaloalquilo C1-C6, polihaloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alquil(C1-C6)amino, y dialquil(C1-C6)amino, siempre que al menos dos de R60a, R60b, R60c, R60d, y R60e sean hidrógeno.

En diversos aspectos, cada uno de R60a, R60b, R60c, R60d, y R60e se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, -NH2, -OH, -CN, -S(O)nR36, alquilo C1-C3, monohaloalquilo C1-C3, polihaloalquilo C1-C3, alcoxi C1-C3,

R60b R60c R60d

alquil(C1-C3)amino, dialquil(C1-C3)amino; siempre que al menos dos de R60a, , , , y R60e sean hidrógeno. En un aspecto adicional, cada uno de R60a, R60b, R60c, R60d, y R60e se selecciona independientemente entre hidrógeno, -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -OCH3, -OCH2CH3, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -(S=O)CH3, y -SO2CH3, siempre que al menos dos de R60a, R60b, R60c, R60d, y R60e sean hidrógeno. En otro aspecto más, cada uno de R60a, R60b, R60c, R60d, y R60e se selecciona independientemente entre hidrógeno, -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -OCH3, -NHCH3, -N(CH3)2, -(S=O)CH3, y -SO2CH3, siempre que al menos dos de R60a, R60b, R60c, R60d, y R60e sean hidrógeno. En otro aspecto adicional, cada uno de R60a, R60b, R60c, R60d, y R60e se selecciona independientemente entre hidrógeno, -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, -CH2F, -CHF2, -CF3, -OCH3, -NHCH3, -N(CH3)2, -(S=O)CH3, y -SO2CH3, siempre que al menos dos de R60a, R60b, R60c, R60d, y R60e sean hidrógeno.

En diversos aspectos, cada uno de R60a, R60b, R60c, R60d, y R60e se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, -NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C3, monohaloalquilo C1-C3, polihaloalquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, alquil(C1C3)amino, y dialquil(C1-C3)amino; siempre que al menos dos de R60a, R60b, R60c, R60d, y R60e sean hidrógeno. En un aspecto adicional, cada uno de R60a, R60b, R60c, R60d, y R60e se selecciona independientemente entre hidrógeno, -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -OCH3, -OCH2CH3, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, y -N(CH3)CH2CH3, siempre que al menos dos de R60a, R60b, R60c, R60d, y R60e sean hidrógeno. En otro aspecto más, cada uno de R60a, R60b, R60c, R60d, y R60e se selecciona independientemente entre hidrógeno, -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -OCH3, -NHCH3, y -N(CH3)2, siempre que al menos dos de R60a, R60b, R60c, R60d, y R60e

R60a R60b R60c R60d R60e

sean hidrógeno. En otro aspecto adicional, cada uno de , , , , y se selecciona independientemente entre hidrógeno, -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, -CH2F, -CHF2, -CF3, -OCH3, -NHCH3, y -N(CH3)2, siempre que al menos dos de R60a, R60b, R60c, R60d, y R60e sean hidrógeno.

En un aspecto adicional, cada uno de R60a, R60b, R60c, R60d, y R60e se selecciona independientemente entre hidrógeno, -F, -Cl, -CH2F, -CHF2, -CF3, y -OCH3, siempre que al menos dos de R60a, R60b, R60c, R60d, y R60e sean hidrógeno. En otro aspecto adicional, cada uno de R60a, R60b, R60c, R60d, y R60e es hidrógeno.

En un aspecto, cada uno de R60b, R60c, R60d, y R60e se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, -NH2, -OH, -CN, -S(O)nR36, alquilo C1-C8, monohaloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1C8)amino, y dialquil(C1-C8)amino, siempre que al menos uno de R60b, R60c, R60d, y R60e sea hidrógeno. En un aspecto, cada uno de R60b, R60c, R60d, y R60e se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, -NH2, -OH, -CN, -S(O)nR36, alquilo C1-C6, monohaloalquilo C1-C6, polihaloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alquil(C1C6)amino, y dialquil(C1-C6)amino, siempre que al menos uno de R60b, R60c, R60d, y R60e sea hidrógeno.

En diversos aspectos, cada uno de R60b, R60c, R60d, y R60e se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, -NH2, -OH, -CN, -S(O)nR36, alquilo C1-C3, monohaloalquilo C1-C3, polihaloalquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, alquil(C1-C3)amino, dialquil(C1-C3)amino; siempre que al menos uno de R60b, R60c, R60d, y R60e sea hidrógeno. En un aspecto adicional, cada uno de R60b, R60c, R60d, y R60e se selecciona independientemente entre hidrógeno, -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -OCH3, -OCH2CH3, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -(S=O)CH3, y -SO2CH3, siempre que al menos uno de R60b, R60c, R60d, y R60e sea hidrógeno. En otro aspecto más, cada uno de R60b, R60c, R60d, y R60e se selecciona independientemente entre hidrógeno, -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -OCH3, -NHCH3, -N(CH3)2, -(S=O)CH3, y -SO2CH3, siempre que al menos uno de R60b, R60c, R60d, y R60e sea hidrógeno. En otro aspecto adicional, cada uno de R60b, R60c, R60d, y R60e se selecciona independientemente entre hidrógeno, -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, -CH2F, -CHF2, -CF3, -OCH3, -NHCH3, -N(CH3)2, -(S=O)CH3, y -SO2CH3, siempre que al menos uno de R60b, R60c, R60d, y R60e sea hidrógeno.

En diversos aspectos, cada uno de R60b, R60c, R60d, y R60e se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, -NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C3, monohaloalquilo C1-C3, polihaloalquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, alquil(C1C3)amino, y dialquil(C1-C3)amino; siempre que al menos uno de R60b, R60c, R60d, y R60e sea hidrógeno. En un aspecto adicional, cada uno de R60b, R60c, R60d, y R60e se selecciona independientemente entre hidrógeno, -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -OCH3, -OCH2CH3, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, y -N(CH3)CH2CH3, siempre que al menos uno de R60b, R60c, R60d, y R60e sea hidrógeno. En otro aspecto más, cada uno de R60b, R60c, R60d, y R60e se selecciona independientemente entre hidrógeno, -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -OCH3, -NHCH3, y -N(CH3)2, siempre que al menos uno de R60b, R60c, R60d, y R60e sea hidrógeno. En otro aspecto adicional, cada uno de R60b, R60c, R60d, y R60e se selecciona independientemente entre hidrógeno, -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, -CH2F, -CHF2, -CF3, -OCH3, -NHCH3, y -N(CH3)2, siempre que al menos uno de R60b, R60c, R60d, y R60e sea hidrógeno.

En un aspecto adicional, cada uno de R60b, R60c, R60d, y R60e se selecciona independientemente entre hidrógeno, -F, -Cl, -CH2F, -CHF2, -CF3, y -OCH3, siempre que al menos uno de R60b, R60c, R60d, y R60e sea hidrógeno. En otro aspecto adicional, cada uno de R60b, R60c, R60d, y R60e es hidrógeno.

En un aspecto, cada uno de R60a, R60c, R60d, y R60e se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, -NH2, -OH, -CN, -S(O)nR36, alquilo C1-C8, monohaloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1C8)amino, y dialquil(C1-C8)amino, siempre que al menos uno de R60a, R60c, R60d, y R60e es hidrógeno. En un aspecto, cada uno de R60a, R60c, R60d, y R60e se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, -NH2, -OH, -CN, -S(O)nR36, alquilo C1-C6, monohaloalquilo C1-C6, polihaloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alquil(C1C6)amino, y dialquil(C1-C6)amino, siempre que al menos uno de R60a, R60c, R60d, y R60e es hidrógeno.

En diversos aspectos, cada uno de R60a, R60c, R60d, y R60e se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, -NH2, -OH, -CN, -S(O)nR36, alquilo C1-C3, monohaloalquilo C1-C3, polihaloalquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, alquil(C1-C3)amino, dialquil(C1-C3)amino; siempre que al menos uno de R60a, R60c, R60d, y R60e sea hidrógeno. En un aspecto adicional, cada uno de R60a, R60c, R60d, y R60e se selecciona independientemente entre hidrógeno, -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -OCH3, -OCH2CH3, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -(S=O)CH3, y -SO2CH3, siempre que al menos uno de R60a, R60c, R60d, y R60e sea hidrógeno. En otro aspecto más, cada uno de R60a, R60c, R60d, y R60e se selecciona independientemente entre hidrógeno, -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -OCH3, -NHCH3, -N(CH3)2, -(S=O)CH3, y -SO2CH3, siempre que al menos uno de R60a, R60c, R60d, y R60esea hidrógeno. En otro aspecto adicional, cada uno de R60a, R60c, R60d, y R60e se selecciona independientemente entre hidrógeno, -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, -CH2F, -CHF2, -CF3, -OCH3, -NHCH3, -N(CH3)2, -(S=O)CH3, y -SO2CH3, siempre que al menos uno de R60a, R60c, R60d, y R60e sea hidrógeno.

En diversos aspectos, cada uno de R60a, R60c, R60d, y R60e se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, -NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C3, monohaloalquilo C1-C3, polihaloalquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, alquil(C1C3)amino, y dialquil(C1-C3)amino; siempre que al menos uno de R60a, R60c, R60d, y R60e sea hidrógeno. En un aspecto adicional, cada uno de R60a, R60c, R60d, y R60e se selecciona independientemente entre hidrógeno, -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -OCH3, -OCH2CH3, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, y -N(CH3)CH2CH3, siempre que al menos uno de R60a, R60c, R60d, y R60e sea hidrógeno. En otro aspecto más, cada uno de R60a, R60c, R60d, y R60e se selecciona independientemente entre hidrógeno, -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -OCH3, -NHCH3, y -N(CH3)2, siempre que al menos uno de R60a, R60c, R60d, y R60e sea hidrógeno. En otro aspecto adicional, cada uno de R60a, R60c, R60d, y R60e se selecciona independientemente entre hidrógeno, -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, -CH2F, -CHF2, -CF3, -OCH3, -NHCH3, y -N(CH3)2, siempre que al menos uno de R60a, R60c, R60d, y R60e sea hidrógeno.

En un aspecto adicional, cada uno de R60a, R60c, R60d, y R60e se selecciona independientemente entre hidrógeno, -F, -Cl, -CH2F, -CHF2, -CF3, y -OCH3, siempre que al menos uno de R60d, R60c, R60d, y R60e sea hidrógeno. En otro aspecto adicional, cada uno de R60a, R60c, R60d, y R60e es hidrógeno.

En un aspecto, cada uno de R60a, R60b, R60d, y R60e se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, -NH2, -OH, -CN, -S(O)nR36, alquilo C1-C8, monohaloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1C8)amino, y dialquil(C1-C8)amino, siempre que al menos uno de R60a, R60b, R60d, y R60e sea hidrógeno. En un aspecto, cada uno de R60a, R60b, R60d, y R60e se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, -NH2, -OH, -CN, -S(O)nR36, alquilo C1-C6, monohaloalquilo C1-C6, polihaloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alquil(C1C6)amino, y dialquil(C1-C6)amino, siempre que al menos uno de R60a, R60b, R60d, y R60e sea hidrógeno.

En diversos aspectos, cada uno de R60a, R60b, R60d, y R60e se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, -NH2, -OH, -CN, -S(O)nR36, alquilo C1-C3, monohaloalquilo C1-C3, polihaloalquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, alquil(C1-C3)amino, dialquil(C1-C3)amino; siempre que al menos uno de R60a, R60b, R60d, y R60e sea hidrógeno. En un aspecto adicional, cada uno de R60a, R60b, R60d, y R60e se selecciona independientemente entre hidrógeno, -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -OCH3, -OCH2CH3, NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -(S=O)CH3, y -SO2CH3, siempre que al menos uno de R60a, R60b, R60d, y R60e sea hidrógeno. En otro aspecto más, cada uno de R60a, R60b, R60d, y R60e se selecciona independientemente entre hidrógeno, -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -OCH3, NHCH3, -N(CH3)2, -(S=O)CH3, y -SO2CH3, siempre que al menos uno de R60a, R60b, R60d, y R60e sea hidrógeno. En otro aspecto adicional, cada uno de R60a, R60b, R60d, y R60e se selecciona independientemente entre hidrógeno, -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, -CH2F, -CHF2, -CF3, -OCH3, NHCH3, -N(CH3)2, -(S=O)CH3, y -SO2CH3, siempre que al menos uno de R60a, R60b, R60d, y R60e sea hidrógeno.

En diversos aspectos, cada uno de R60a, R60b, R60d, y R60e se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, -NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C3, monohaloalquilo C1-C3, polihaloalquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, alquil(C1C3)amino, y dialquil(C1-C3)amino; siempre que al menos uno de R60a, R60b, R60d, y R60e sea hidrógeno. En un aspecto adicional, cada uno de R60a, R60b, R60d, y R60e se selecciona independientemente entre hidrógeno, -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -OCH3, -OCH2CH3, NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, y -N(CH3)CH2CH3, siempre que al menos uno de R60a, R60b, R60d, y R60e sea hidrógeno. En otro aspecto más, cada uno de R60a, R60b, R60d, y R60e se selecciona independientemente entre hidrógeno, -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -OCH3, -NHCH3, y -N(CH3)2, siempre que al menos uno de R60a, R60b, R60d, y R60e sea hidrógeno. En otro aspecto adicional, cada uno de R60a, R60b, R60d, y R60e se selecciona independientemente entre hidrógeno, -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, -CH2F, -CHF2, -CF3, -OCH3, NHCH3, y -N(CH3)2, siempre que al menos uno de R60a, R60b, R60d, y R60e sea hidrógeno.

En un aspecto adicional, cada uno de R60a, R60b, R60d, y R60e se selecciona independientemente entre hidrógeno, -F, -Cl, -CH2F, -CHF2, -CF3, y -OCH3, siempre que al menos uno de R60a, R60b, R60d, y R60e sea hidrógeno. En otro aspecto adicional, cada uno de R60a, R60b, R60d, y R60e es hidrógeno.

En un aspecto, cada uno de R60a, R60b, y R60c se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, -NH2, -OH, -CN, -S(O)nR36, alquilo C1-C8, monohaloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1C8)amino, y dialquil(C1-C8)amino. En un aspecto, cada uno de R60a, R60b, y R60c se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, -NH2, -OH, -CN, -S(O)nR36, alquilo C1-C6, monohaloalquilo C1-C6, polihaloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alquil(C1-C6)amino, y dialquil(C1-C6)amino.

En diversos aspectos, cada uno de R60a, R60b, y R60c se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, -NH2, -OH, -CN, -S(O)nR36, alquilo C1-C3, monohaloalquilo C1-C3, polihaloalquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, alquil(C1-

R60a R60b R60c

C3)amino, dialquil(C1-C3)amino. En un aspecto adicional, cada uno de , , y se selecciona independientemente entre hidrógeno, -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -OCH3, -OCH2CH3, NHCH3, -NHCH2CH3,

R60b

-: N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -(S=O)CH3, y -SO2CH3. En otro aspecto más, cada uno de R60a, , y R60c se selecciona independientemente entre hidrógeno, -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -OCH3, NHCH3, -N(CH3)2, -(S=O)CH3, y -SO2CH3. En otro aspecto adicional, cada uno de R60a, R60b, y R60c se selecciona independientemente entre hidrógeno, -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, -CH2F, -CHF2, -CF3, -OCH3, NHCH3, -N(CH3)2, -(S=O)CH3, y -SO2CH3.

En diversos aspectos, cada uno de R60a, R60b, y R60c se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, -NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C3, monohaloalquilo C1-C3, polihaloalquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, alquil(C1-C3)amino, y dialquil(C1-C3)amino. En un aspecto adicional, cada uno de R60a, R60b, y R60c se selecciona independientemente entre hidrógeno, -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -OCH3, -OCH2CH3, NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, y -N(CH3)CH2CH3. En otro aspecto más, cada uno de R60a, R60b, y R60c se selecciona independientemente entre hidrógeno, -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -OCH3, NHCH3, y -N(CH3)2. En otro aspecto adicional, cada uno de R60a, R60b, y R60c se selecciona independientemente entre hidrógeno, -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, -CH2F, -CHF2, -CF3, -OCH3, NHCH3, y -N(CH3)2.

En un aspecto adicional, cada uno de R60a, R60b, y R60c se selecciona independientemente entre hidrógeno, -F, -Cl, -CH2F, -CHF2, -CF3, y -OCH3. En otro aspecto adicional, cada uno de R60a, R60b, y R60c es hidrógeno.

z. Grupos R70A, R70B, R70C, R70D, y R70E

En un aspecto, cada uno de R70a, R70b, R70c, R70d, y R70e se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halógeno, -NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C8, monohaloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1C8)amino, y dialquil(C1-C8)amino, siempre que al menos dos de R70a, R70b, R70c, R70d, y R70e sean hidrógeno. En un aspecto, cada uno de R70a, R70b, R70c, R70d, y R70e se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halógeno, -NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C6, monohaloalquilo C1-C6, polihaloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alquil(C1-C6)amino, y dialquil(C1-C6)amino, siempre que al menos dos de R70a, R70b, R70c, R70d, y R70e sean hidrógeno.

En diversos aspectos, cada uno de R70a, R70b, R70c, R70d, y R70e se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halógeno, -NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C3, monohaloalquilo C1-C3, polihaloalquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, alquil(C1C3)amino, y dialquil(C1-C3)amino; siempre que al menos dos de R70a, R70b, R70c, R70d, y R70e sean hidrógeno. En un aspecto adicional, cada uno de R70a, R70b, R70c, R70d, y R70e se seleccionan independientemente entre hidrógeno, -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -OCH3, -OCH2CH3, NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, y -N(CH3)CH2CH3, siempre que al menos dos de R70aR70b, R70c, R70d, y R70e sean hidrógeno. En otro aspecto más, cada uno de R70a, R70b, R70c, R70d, y R70e se seleccionan independientemente entre hidrógeno, -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -OCH3, NHCH3, y -N(CH3)2, siempre que al menos dos de R70a, R70b, R70c, R70d, y R70e sean hidrógeno. En otro aspecto adicional, cada uno de R70a, R70b, R70c, R70d, y R70e se seleccionan independientemente entre hidrógeno, -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, -CH2F, -CHF2, -CF3, -OCH3, NHCH3, y -N(CH3)2, siempre que al menos dos de R70a, R70b, R70c, R70d, y R70e sean hidrógeno.

aa. Grupos R80

En un aspecto, R80 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-C6. En un aspecto adicional, R80 se selecciona entre hidrógeno, metilo, etilo, propilo, y isopropilo. En otro aspecto más, R80 se selecciona entre hidrógeno, metilo, y etilo. En otro aspecto adicional, R80 se selecciona entre hidrógeno y metilo. En otro aspecto aún más amplio, R80 es hidrógeno. En otro aspecto más, R80 es metilo.

a. Grupos R90A, R90B, R90C, y R90D

En un aspecto, cada uno de R90a, R90b, R90c, y R90d se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, -NH2, -OH, -CN, -N3, -SF5, alquilo C1-C8, monohaloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1C8)amino, dialquil(C1-C8)amino, -alquil(C1-C6)-O-alquilo C1-C6, -alquil(C1-C6)-O-alquil(C1-C6)-O-alquilo C1-C6, -alquil(C1-C6)-NR31R32, -alquil(C1-C6)-NR30(C=O)R35, -alquil(C1-C6)-NR30(C=O)OR35, -alquil(C1-C6)-NR30(C=O)NR35, -alquil(C1-C6)-NR30S(O)nR35, -NR30-alquil(C1-C6)-(C=O)R35, -NR30-alquil(C1-C6)-(C=O)OR35, -NR30-alquil(C1-C6)-(C=O)NR35, -NR30-alquil(C1-C6)-S(O)nR35, -NR30-alquil(C1-C6)-S(O)nNR33R34, -NR30(C=O)R35, -NR30(C=O)OR35, -NR30(C=O)NR35, -NR30S(O)nR35, -alquil(C1-C6)-(C=O)R35, -alquil(C1-C6)-(C=O)OR35, -alquil(C1C6)-(C=O)NR35, -alquil(C1-C6)-S(O)nR35, -alquil(C1-C6)-S(O)nNR33R34, -(C=O)R35, -(C=O)OR35, -S(O)nR35, -S(O)nNR33R34, -alquil(C1-C8)-Ar20, Ar20, -alquil(C1-C8)-Cy20, Cy20, y R37, siempre que al menos dos de R90a, R90b, R90c, y R90d sean hidrógeno.

En diversos aspectos, cada uno de R90a, R90b, R90c, y R90d se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, -NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C3, monohaloalquilo C1-C3, polihaloalquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, alquil(C1C3)amino, y dialquil(C1-C3)amino; siempre que al menos dos de R9a, R90b, R90c, y R90d sean hidrógeno. En un aspecto adicional, cada uno de R9a, R90b, R90c, y R90d se selecciona independientemente entre hidrógeno, -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -OCH3, -OCH2CH3, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, y -N(CH3)CH2CH3, siempre que al menos dos de R90a, R90b, R90c, y R90d sean hidrógeno. En otro aspecto más, cada uno de R90a, R90b, R90c, y R90d se selecciona independientemente entre hidrógeno, -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -OCH3, -NHCH3, y -N(CH3)2, siempre que al menos dos de R90a, R90b, R90c, y R90d sean hidrógeno. En otro aspecto adicional, cada uno de R90a, R90b, R90c, y R90d se selecciona independientemente entre hidrógeno, -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, -CH2F, -CHF2, -CF3, -OCH3, NHCH3, y -N(CH3)2, siempre que al menos dos de R90a, R90b, R90c, y R90d sean hidrógeno.

En un aspecto adicional, cada uno de R90a, R90b, R90c, y R90d se selecciona independientemente entre hidrógeno, -F, -Cl, -CH2F, -CHF2, -CF3, y -OCH3, siempre que al menos dos de R90a, R90b, R90c, y R90d sean hidrógeno. En otro aspecto adicional, cada uno de R90a, R90b, R90c, y R90d es hidrógeno.

b. Grupos AR1

En un aspecto, Ar1 se selecciona entre fenilo y heterociclilo, y Ar1 está sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1-C8)amino, y -S(O)nR5. En un aspecto adicional, Ar1 es fenilo. En otro aspecto más, Ar1 es heterociclilo.

En diversos aspectos, cada Ar1, cuando está presente, se selecciona independientemente entre fenilo, naftilo, y heteroarilo, y en donde cada uno de Ar1 está sustituido independientemente con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -NH2, -OH, -CN, -N3, -SF5, alquilo C1-C8, monohaloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1-C8)amino, -alquil(C1-C6)-O-alquilo C1-C6, -alquil(C1-C6)-O-alquil(C1-C6)-O-alquilo C1-C6, -alquil(C1-C6)-NR31R32, -alquil(C1-C6)-NR30(C=O)R35, -(Cl-C6 alquil)-NR30(C=O)OR35, -alquil(C1-C6)-NR30(C=O)NR35, -alquil(C1-C6)-NR30S(O)nR35, -NR30-alquil(C1-C6)-(C=O)R35, -NR30-alquil(C1-C6)-(C=O)OR35, -NR30-alquil(C1-C6)-(C=O)NR35, -NR30-alquil(C1-C6)-S(O)nR35, -NR30-alquil(C1-C6)S(O)nNR33R34, -NR30(C=O)R35, NR30(C=O)OR35, -NR30(C=O)NR35, -NR30S(O)nR35, -alquil(C1-C6)-(C=O)R35, -alquil(C1-C6)-(C=O)OR35, -alquil(C1-C6)-(C=O)NR35, -alquil(C1-C6)-S(O)nR35, -alquil(C1-C6)-S(O)nNR33R34, -(C=O)R35, -(C=O)OR35, -S(O)nR35, -S(O)nNR33R34, -alquil(C1-C8)-Ar20, Ar20, -alquil(C1-C8)-Cy20, Cy20, y R37.

En un aspecto adicional, Ar1 es fenilo sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1-C8)amino, y -S(O)nR5. En otro aspecto más, Ar1 es fenilo sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, polihaloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alquil(C1-C6)amino, dialquil(C1-C6)amino, y -S(O)nR5. En otro aspecto adicional, Ar1 es fenilo sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C3, polihaloalquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, alquil(C1-C3)amino, dialquil(C1-C3)amino, y -S(O)nR5. En otro aspecto aún más amplio, Ar1 es fenilo sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, neopentilo, isopentilo, sec-pentilo, tercpentilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -CH2CH2Br, -CH2CH2I, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl, -(CH2)2CH2Br, -(CH2)2CH2I, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CHBr2, -CBr3, -CHI2, -CI3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -CH2CHBr2, -CH2CBr3, -CH2CHI2, -CH2CI3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -(CH2)2CHBr2, -(CH2)2CBr3, -(CH2)2CHI2, -(CH2)2CI3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -OCH(CH2CH3)2(CH3), NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, -NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -NH(CH2)4CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH3)((CH2)2CH3), y -N(CH2CH3)(CH(CH3)2). En otro aspecto más, Ar1 es fenilo sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl-CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, y -N(CH2CH3)2.

En un aspecto adicional, Ar1 es fenilo sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -OCH3, NHCH3, y -N(CH3)2-En otro aspecto más, Ar1 es fenilo sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, -CHF2, y -CF3. En otro aspecto adicional, Ar1 es fenilo sustituido con 0-2 grupos -F . En otro aspecto aún más amplio, Ar1 es fenilo sustituido con 0-2 grupos -Cl . En otro aspecto más, Ar1 es fenilo sustituido con 0-2 grupos metilo . En otro aspecto adicional, Ar1 es fenilo sustituido con 0-2 grupos -CF3. En otro aspecto aún más amplio, Ar1 es fenilo sustituido con 0-2 grupos -NH2. En otro aspecto más, Ar1 es fenilo sustituido con 0-2 grupos -OH. En otro aspecto adicional, Ar1 es fenilo sustituido con 0-2 grupos -CN.

En un aspecto adicional, Ar1 es fenilo sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, -CF3, -CCl3, -OCH3, y -NHCH3. En otro aspecto adicional, Ar1 es fenilo sustituido con 0-1 grupos seleccionados entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, -CF3, -CCl3, -OCH3, y -NHCH3. En otro aspecto más, Ar1 es fenilo sustituido con 1-2 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, -CF3, -CCl3, -OCH3, y NHCH3. En otro aspecto adicional, Ar1 es fenilo sustituido con 1-2 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, y -CCl3. En otro aspecto aún más amplio, Ar1 es fenilo monosustituido con un grupo seleccionado entre -F, -Cl, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, y -CCl3.

En un aspecto adicional, Ar1 es heterociclilo sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1C8)amino, dialquil(C1-C8)amino, y -S(O)nR5. En otro aspecto más, Ar1 es heterociclilo sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, polihaloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alquil(C1-C6)amino, dialquil(C1-C6)amino, y -S(O)nR5. En otro aspecto adicional, Ar1 es heterociclilo sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C3, polihaloalquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, alquil(C1-C3)amino, dialquil(C1C3)amino, y -S(O)nR5. En otro aspecto aún más amplio, Ar1 es heterociclilo sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, neopentilo, isopentilo, sec-pentilo, terc-pentilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -CH2CH2Br, -CH2CH2I, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl, -(CH2)2CH2Br, -(CH2)2CH2I, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CHBr2, -CBr3, -CHI2, -CI3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -CH2CHBr2, -CH2CBr3, -CH2CHI2, -CH2CI3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -(CH2)2CHBr2, -(CH2)2CBr3, -(CH2)2CHI2, -(CH2)2CI3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -OCH(CH2CH3)2(CH3), NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, -NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -NH(CH2)4CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH3)((CH2)2CH3), y -N(CH2CH3)(CH(CH3)2). En otro aspecto más, Ar1 es heterociclilo sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl-CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, y -N(CH2CH3)2.

En un aspecto adicional, Ar1 es heterociclilo sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -OCH3, -NHCH3, y -N(CH3)2. En otro aspecto más, Ar1 es heterociclilo sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, -CHF2, y -CF3. En otro aspecto adicional, Ar1 es heterociclilo sustituido con 0-2 grupos -F . En otro aspecto aún más amplio, Ar1 es heterociclilo sustituido con 0-2 grupos -Cl . En otro aspecto más, Ar1 es heterociclilo sustituido con 0-2 grupos metilo . En otro aspecto adicional, Ar1 es heterociclilo sustituido con 0-2 grupos -CF3. En otro aspecto aún más amplio, Ar1is heterociclilo sustituido con 0-2 grupos -NH2. En otro aspecto más, Ar1 es heterociclilo sustituido con 0-2 grupos -OH. En otro aspecto adicional, Ar1 es heterociclilo sustituido con 0-2 grupos -CN.

En un aspecto adicional, Ar1 es heterociclilo sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, NH2, -OH, -CN, metilo, -CF3, -CCl3, -OCH3, y -NHCH3. En otro aspecto adicional, Ar1 es heterociclilo sustituido con 0-1 grupos seleccionados entre -F, -Cl, NH2, -OH, -CN, metilo, -CF3, -CCl3, -OCH3, y NHCH3. En otro aspecto más, Ar1 es heterociclilo sustituido con 1-2 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, -CF3, -CCl3, -OCH3, y NHCH3. En otro aspecto adicional, Ar1 es heterociclilo sustituido con 1-2 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, y -CCl3. En otro aspecto aún más amplio, Ar1 es heterociclilo monosustituido con un grupo seleccionado entre -F, -Cl, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, y -CCl3.

En un aspecto adicional, Ar1 tiene una estructura representada por una fórmula seleccionada entre: en donde cada uno de R6a, R6b, R6c, R6a, y R6e, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8,

15 alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1-C8)amino, y -S(O)nR5; en donde cada uno de R7a, R7b, R7c, y R7d, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1-C8)amino, y -S(O)nR5; y en donde R8, cuando está presente, se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-C8.

20 En un aspecto adicional, Ar1 tiene una estructura representada por una fórmula seleccionada entre:

en donde cada uno de R6a, R6b, R6c, y R6d se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1C8)amino, y -S(O)nR5; y en donde R8 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-C8.

25 En un aspecto adicional, Ar1 tiene una estructura representada por una fórmula seleccionada entre: en donde cada uno de R6a, R6b, y R6c se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, -NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1-C8)amino, y -S(O)nR5; y en donde cada uno de R7a, R7b, R7c, y R7d, cuando está presente se selecciona independientemente

5 entre hidrógeno, halógeno, NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1-C8)amino, y -S(O)nR5.

En un aspecto adicional, Ar1 tiene una estructura representada por una fórmula seleccionada entre:

10 en donde cada uno de R6a, R6b, y R6c se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, -NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1-C8)amino, y -S(O)nR5; y en donde cada uno de R7a y R7b se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, -NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1C8)amino, y -S(O)nR5.

15 En un aspecto adicional, Ar1 tiene una estructura representada por una fórmula seleccionada entre:

en donde cada uno de R6a, R6b, y R6c, y R6d se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1

20 C8)amino, y -S(O)nR5; y en donde R8 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-C8.

en donde cada uno de R6a, R6b, R6c, y R6d se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, NH2, -OH,

25 -CN, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1C8)amino, y -S(O)nR5; y en donde cada uno de R7a y R7b se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, -NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1C8)amino, dialquil(C1-C8)amino, y -S(O)nR5.

30 En un aspecto adicional, Ar1 tiene una estructura representada por una fórmula seleccionada entre:

en donde cada uno de R6a, R6b, R6c, y R6d se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1C8)amino, y -S(O)nR5; y en donde cada uno de R7a y R7b se selecciona independientemente entre hidrógeno,

35 halógeno, -NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1C8)amino, dialquil(C1-C8)amino, y -S(O)nR5.

En un aspecto adicional, Ar1 tiene una estructura representada por una fórmula seleccionada entre: en donde cada uno de R6a, R6b, R6c, R6d, y R6e se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1C8)amino, y -S(O)nR5; y en donde R8 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-C8.

5 En un aspecto adicional, Ar1 tiene una estructura representada por una fórmula seleccionada entre:

en donde cada uno de R6a, R6b, R6c, R6d, y R6e se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1

10 C8)amino, y -S(O)nR5; y en donde R8 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-C8.

15 -CN, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1C8)amino, y -S(O)nR5; y en donde cada uno de R7a y R7b se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, -NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1C8)amino, dialquil(C1-C8)amino, y -S(O)nR5.

en donde cada uno de R6a, R6b, y R6c se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, -NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1-C8)amino, y -S(O)nR5; en donde cada uno de R7a, R7b, R7c, y R7d se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno,

25 -NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1-C8)amino, y -S(O)nR5; y en donde R8 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-C8.

30 en donde cada uno de R6a, R6b, y R6c se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, -NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1-C8)amino, y -S(O)nR5; en donde cada uno de R7a, R7b, R7c, y R7d se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, -NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1-C8)amino, y -S(O)nR5; y en donde R8 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-C8.

35 En un aspecto adicional, Ar1 tiene una estructura representada por una fórmula seleccionada entre: en donde cada uno de R6a, R6b, y R6c se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, -NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1-C8)amino, y -S(O)nR5; en donde cada uno de R7a, R7b, R7c, y R7d se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno,

5 -NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1-C8)amino, y -S(O)nR5; y en donde R8 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-C8.

10 en donde cada uno de R6a, R6b, R6c, y R6d se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1C8)amino, y -S(O)nR5.

15 en donde cada uno de R6a, R6b, R6c, y R6d se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1C8)amino, y -S(O)nR5.

en donde cada uno de R6a, R6b, y R6c se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, -NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1-C8)amino, y -S(O)nR5; y en donde cada uno de R7a, R7b, R7c, y R7d se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno,

25 -NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1-C8)amino, y -S(O)nR5.

30 en donde cada uno de R6a, R6b, y R6c se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, -NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1-C8)amino, y -S(O)nR5; y en donde cada uno de R7a, R7b, R7c, y R7d se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, -NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1-C8)amino, y -S(O)nR5.

35 En un aspecto adicional, Ar1 tiene una estructura representada por una fórmula seleccionada entre: en donde cada uno de R6a, R6b, R6c, R6d, y R6e se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1C8)amino, y -S(O)nR5.

en donde cada uno de R6a, R6b, y R6c se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, -NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1-C8)amino, y

10 -S(O)nR5; y en donde cada uno de R7a y R7b se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, -NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1C8)amino, y -S(O)nR5.

15 en donde cada uno de R6a, R6b, y R6c se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, -NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1-C8)amino, y -S(O)nR5; y en donde cada uno de R7a, R7b, R7c, y R7d se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, -NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino,

20 dialquil(C1-C8)amino, y -S(O)nR5.

en donde cada uno de R6a, R6b, y R6c se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, -NH2, -OH, -CN,

25 alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1-C8)amino, y -S(O)nR5; y en donde cada uno de R7a, R7b, R7c, y R7d, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1-C8)amino, y -S(O)nR5.

en donde cada uno de R6a, R6b, R6c, R6a, y R6e, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1-C8)amino, y -S(O)nR5.

35 En un aspecto adicional, Ar1 tiene una estructura representada por una fórmula seleccionada entre: en donde cada uno de R6a, R6b, y R6c se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, -NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1-C8)amino, y -S(O)nR5; y en donde cada uno de R7a y R7b se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, -NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1C8)amino, y -S(O)nR5.

c. Grupos AR2

En un aspecto, Ar2 es heterociclilo sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1-C8)amino, y -S(O)nR5.

En diversos aspectos, cada Ar2, cuando está presente, es un heteroarilo, y en donde cada uno de Ar2 está sustituido independientemente con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, NH2, -OH, -CN, -N3, -SF5, alquilo C1-C8, monohaloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1C8)amino, -alquil(C1-C6)-O-alquilo C1-C6, -alquil(C1-C6)-O-alquil(C1-C6)-O-alquilo C1-C6, -alquil(C1-C6)-NR31R32, -alquil(C1-C6)-NR30(C=O)R35, -alquil(C1-C6)-NR30(C=O)OR35, -alquil(C1-C6)-NR30(C=O)NR35, -alquil(C1-C6)-NR30S(O)nR35, -NR30-alquil(C1-C6)-(C=O)R35, -NR30-alquil(C1-C6)-(C=O)OR35, -NR30-alquil(C1-C6)(C=O)NR35, -NR30-alquil(C1-C6)-S(O)nR35, -NR30-alquil(C1-C6)-S(O)nNR33R34, NR30(C=O)R35, NR30(C=O)OR35, -NR 30(C=O)NR35, -NR30S(O)nR35, -alquil(C1-C6)-(C=O)R35, -alquil(C1-C6)-(C=O)OR35, -alquil(C1-C6)-(C=O)NR35, -alquil(C1-C6)-S(O)nR35, -alquil(C1-C6)-S(O)nNR33R34, -(C=O)R35, -(C=O)OR35, -S(O)nR35, -S(O)nNR33R34, -alquil(C1C8)-Ar20, Ar20, -alquil(C1-C8)-Cy20, Cy20, y R37.

En un aspecto adicional, Ar2 es heterociclilo sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, polihaloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alquil(C1C6)amino, dialquil(C1-C6)amino, y -S(O)nR5. En otro aspecto adicional, Ar2 es heterociclilo sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C3, polihaloalquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, alquil(C1-C3)amino, dialquil(C1-C3)amino, y -S(O)nR5. En otro aspecto aún más amplio, Ar2 es heterociclilo sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, neopentilo, isopentilo, sec-pentilo, terc-pentilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -CH2CH2Br, -CH2CH2I, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl, -(CH2)2CH2Br, -(CH2)2CH2I, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CHBr2, -CBr3, -CHI2, -CI3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -CH2CHBr2, -CH2CBr3, -CH2CHI2, -CH2CI3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -(CH2)2CHBr2, -(CH2)2CBr3, -(CH2)2CHI2, -(CH2)2CI3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -OCH(CH2CH3)2(CH3), NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, -NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -NH(CH2)4CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH3)((CH2)2CH3), y -N(CH2CH3)(CH(CH3)2). En otro aspecto más, Ar2 es heterociclilo sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl-CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, -N(CH2CH3)2.

En un aspecto adicional, Ar2 es heterociclilo sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, NH2, -OH, -CN, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -OCH3, NHCH3, y N(CH3)2. En otro aspecto más, Ar2 es heterociclilo sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, NH2, -OH, -CN, metilo, -CHF2, y -CF3. En otro aspecto adicional, Ar2 es heterociclilo sustituido con 0-2 grupos -F . En otro aspecto aún más amplio, Ar2 es heterociclilo sustituido con 0-2 grupos -Cl . En otro aspecto más, Ar2 es heterociclilo sustituido con 0-2 grupos metilo . En otro aspecto adicional, Ar2 es heterociclilo sustituido con 0-2 grupos -CF3. En otro aspecto aún más amplio, Ar2 es heterociclilo sustituido con 0-2 grupos -NH2. En otro aspecto más, Ar2 es heterociclilo sustituido con 0-2 grupos -OH. En otro aspecto adicional, Ar2 es heterociclilo sustituido con 0-2 grupos -CN.

En un aspecto adicional, Ar2 es heterociclilo sustituido con 0-2 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, NH2, -OH, -CN, metilo, -CF3, -CCl3, -OCH3, y -NHCH3. En otro aspecto adicional, Ar2 es heterociclilo sustituido con 0-1 grupos seleccionados entre -F, -Cl, NH2, -OH, -CN, metilo, -CF3, -CCl3, -OCH3, y NHCH3. En otro aspecto más, Ar2 es heterociclilo sustituido con 1-2 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, -CF3, -CCl3, -OCH3, y NHCH3. En otro aspecto adicional, Ar2 es heterociclilo sustituido con 1-2 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, y -CCl3. En otro

aspecto aún más amplio, Ar2 es heterociclilo monosustituido con un grupo seleccionado entre -F, -Cl, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, y -CCl3.

En un aspecto adicional, Ar2 tiene una estructura representada por una fórmula seleccionada entre:

en donde cada uno de R6a, R6b, R6c, R6d, y R6e, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8,

20 alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1-C8)amino, y -S(O)nR5; cada uno de R7a, R7b, R7c, y R7d, cuando está presente se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1-C8)amino, y -S(O)nR5; y en donde R8, cuando está presente, se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-C8.

25 En un aspecto adicional, Ar2 tiene una estructura representada por una fórmula seleccionada entre:

30 En un aspecto adicional, Ar2 tiene una estructura representada por una fórmula seleccionada entre:

5 -S(O)nR5; y en donde cada uno de R7a, R7b, R7c, y R7d, cuando está presente se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1-C8)amino, y -S(O)nR5.

10 en donde cada uno de R6a, R6b, y R6c se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, -NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1-C8)amino, y -S(O)nR5; y en donde cada uno de R7a y R7b se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, -NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1

15 C8)amino, y -S(O)nR5.

en donde cada uno de R6a, R6b, y R6c, y R6d se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, NH2, -OH,

20 -CN, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1C8)amino, y -S(O)nR5; y en donde R8 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-C8.

25 en donde cada uno de R6a, R6b, R6c, y R6d se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1C8)amino, y -S(O)nR5; y en donde cada uno de R7a y R7b se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, -NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1C8)amino, dialquil(C1-C8)amino, y -S(O)nR5.

en donde cada uno de R6a, R6b, R6c, y R6d se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1

35 C8)amino, y -S(O)nR5; y en donde cada uno de R7a y R7b se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, -NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1C8)amino, dialquil(C1-C8)amino, y -S(O)nR5.

En un aspecto adicional, Ar2 tiene una estructura representada por una fórmula seleccionada entre: en donde cada uno de R6a, R6b, R6c, R6a, y R6e se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1C8)amino, y -S(O)nR5; y en donde R8 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-C8.

5 En un aspecto adicional, Ar2 tiene una estructura representada por una fórmula seleccionada entre:

en donde cada uno de R6a, R6b, R6c, R6a, y R6e se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1

20 En un aspecto adicional, Ar2 tiene una estructura representada por una fórmula seleccionada entre:

35 En un aspecto adicional, Ar2 tiene una estructura representada por una fórmula seleccionada entre: en donde cada uno de R6a, R6b, y R6c se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, -NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1-C8)amino, y -S(O)nR5; en donde cada uno de R7a, R7b, R7c, y R7d se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno,

10 en donde cada uno de R6a, R6b, R6c, y R6d se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, -NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1C8)amino, y -S(O)nR5.

15 en donde cada uno de R6a, R6b, R6c, y R6d se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, -NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1C8)amino, y -S(O)nR5.

35 En un aspecto adicional, Ar2 tiene una estructura representada por una fórmula seleccionada entre: en donde cada uno de R6a, R6b, R6c, R6d, y R6e se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, -NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1C8)amino, y -S(O)nR5.

20 dialquil(C1-C8)amino, y -S(O)nR5.

25 alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1-C8)amino, y -S(O)nR5; y en donde cada uno de R7a, R7b, R7c, y R7d, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, -NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1-C8)amino, y -S(O)nR5.

en donde cada uno de R6a, R6b, R6c, R6a, y R6e, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, -NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1-C8)amino, y -S(O)nR5.

35 En un aspecto adicional, Ar2 tiene una estructura representada por una fórmula seleccionada entre: en donde cada uno de R6a, R6b, y R6c se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, -NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1-C8)amino, y -S(O)nR5; y en donde cada uno de R7a y R7b se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, -NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1C8)amino, y -S(O)nR5.

XXX

d. Grupos AR3

En un aspecto, cada Ar3, cuando está presente, es un heteroarilo, y en donde cada uno de Ar3 está sustituido independientemente con 0, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -NH2, -OH, -CN, -N3, -SF5, alquilo C1-C8, monohaloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1C8)amino, -alquil(C1-C6)-O-alquilo C1-C6, -alquil(C1-C6)-O-alquil(C1-C6)-O-alquilo C1-C6, -alquil(C1-C6)-NR31R32, -alquil(C1-C6)-NR30(C=O)R35, -alquil(C1-C6)-NR30(C=O)OR35, -alquil(C1-C6)-NR30(C=O)NR35, -alquil(C1-C6)NR30S(O)nR35, -NR30-alquil(C1-C6)-(C=O)R35, -NR30-alquil(C1-C6)-(C=O)OR35, -NR30-alquil(C1-C6)-(C=O)NR35, -NR30-alquil(C1-C6)-S(O)nR35, -NR30-alquil(C1-C6)-S(O)nNR33R34, -NR30(C=O)R35, -NR30(C=O)OR35, -NR30(C=O)NR35, -NR30S(O)nR35, -alquil(C1-C6)-(C=O)R35, -alquil(C1-C6)-(C=O)OR35, -alquil(C1-C6)-(C=O)NR35, -alquil(C1-C6)-S(O)nR35, -alquil(C1-C6)-S(O)nNR33R34, -(C=O)R35, -(C=O)OR35, -S(O)nR35, -S(O)nNR33R34, -alquil(C1C8)-Ar20, Ar20, -alquil(C1-C8)-Cy20, Cy20, y R37; o en donde cada uno de Ar3 está monosustituido independientemente con un grupo seleccionado entre -Cl, -Br, -I, -NH2, -OH, -CN, -N3, -SF5, alquilo C1-C8, monohaloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1-C8)amino, -alquil(C1-C6)-O-alquilo C1-C6, -alquil(C1-C6)-O-alquil(C1-C6)-O-alquilo C1-C6, -alquil(C1-C6)-NR31R32, -alquil(C1-C6)-NR30(C=O)R35, -alquil(C1C6)-NR30(C=O)OR35, -alquil(C1-C6)-NR30(C=O)NR35, -alquil(C1-C6)-NR30S(O)nR35, -NR30-alquil(C1-C6)-(C=O)R35, -NR30-alquil(C1-C6)-(C=O)OR35, -NR30-alquil(C1-C6)-(C=O)NR35, -NR30-alquil(C1-C6)-S(O)nR35, -NR30-alquil(C1-C6)S(O)nNR33R34 NR30(C=O)R35, -NR30(C=O)OR35, -NR30(C=O)NR35, -NR30S(O)nR35, -alquil(C1-C6)-(C=O)R35, -alquil(C1-C6)-(C=O)OR35, -alquil(C1-C6)-(C=O)NR35, -alquil(C1-C6)-S(O)nR35, -alquil(C1-C6)-S(O)nNR33R34, -(C=O)R35, -(C=O)OR35, -S(O)nR35, -S(O)nNR33R34, -alquil(C1-C8)-Ar20, Ar20, -alquil(C1-C8)-Cy20, Cy20, y R37.

En un aspecto adicional, XXX.

e. Grupos AR10

En un aspecto, cada Ar10, cuando está presente, se selecciona entre fenilo y heteroarilo monocíclico; y en donde Ar10 está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -OH, -CN, -NH2, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, polihaloalquilo C1-C6, alquil(C1-C6)amino, y dialquil(C1C6)amino. En un aspecto, cada Ar10, cuando está presente, se selecciona entre fenilo y heteroarilo monocíclico; y en donde Ar10 no está sustituido.

En un aspecto adicional, cada Ar10, cuando está presente, se selecciona entre fenilo y heteroarilo monocíclico; y en donde Ar10 está sustituido con 0, 1, o 2 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -OH, -CN, -NH2, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, polihaloalquilo C1-C6, alquil(C1-C6)amino, y dialquil(C1-C6)amino. En otro aspecto más, cada Ar10, cuando está presente, se selecciona entre fenilo y heteroarilo monocíclico; y en donde Ar10 está sustituido con 0 o 1 grupos seleccionados entre halógeno, -OH, -CN, -NH2, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, polihaloalquilo C1-C6, alquil(C1-C6)amino, y dialquil(C1-C6)amino. En otro aspecto adicional, cada Ar10, cuando está presente, se selecciona entre fenilo y heteroarilo monocíclico; y en donde Ar10 está sustituido con 1 o 2 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -OH, -CN, -NH2, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, polihaloalquilo C1-C6, alquil(C1-C6)amino, y dialquil(C1-C6)amino. En otro aspecto aún más amplio, cada Ar10, cuando está presente, se selecciona entre fenilo y heteroarilo monocíclico; y en donde Ar10 es monosustituido con un grupo seleccionado entre halógeno, -OH, -CN, -NH2, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, polihaloalquilo C1-C6, alquil(C1-C6)amino, y dialquil(C1-C6)amino.

En un aspecto adicional, cada Ar10, cuando está presente, se selecciona entre fenilo y heteroarilo monocíclico; y en donde Ar10 está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, neopentilo, isopentilo, sec-pentilo, tercpentilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -CH2CH2Br, -CH2CH2I, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl, -(CH2)2CH2Br, -(CH2)2CH2I, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CHBr2, -CBr3, -CHI2, -CI3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -CH2CHBr2, -CH2CBr3, -CH2CHI2, -CH2CI3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -(CH2)2CHBr2, -(CH2)2CBr3, -(CH2)2CHI2, -(CH2)2CI3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -OCH(CH2CH3)2(CH3), -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, -NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -NH(CH2)4CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH3)((CH2)2CH3), y -N(CH2CH3)(CH(CH3)2). En otro aspecto más, cada Ar10, cuando está presente, se selecciona entre fenilo y heteroarilo monocíclico; y en donde Ar10 está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl-CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, -NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, y -N(CH2CH3)2. En otro aspecto adicional, cada Ar10, cuando está presente, se selecciona entre fenilo y heteroarilo monocíclico; y en donde Ar10 está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -OCH3, -NHCH3, y -N(CH3)2. En otro aspecto aún más amplio, cada Ar10, cuando está presente, se selecciona entre fenilo y heteroarilo monocíclico; y en donde Ar10 está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, -CF3, -CCl3, -OCH3, y NHCH3.

En algunos aspectos adicionales, cada Ar10, cuando está presente, se selecciona entre fenilo, piridinilo, pirimidinilo, y pirazinilo; y en donde Ar10 está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, neopentilo, isopentilo, sec-pentilo, terc-pentilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2CH2F, -CH2CH2CI, -CH2CH2Br, -CH2CH2I, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl, -(CH2)2CH2Br, -(CH2)2CH2I, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CHBr2, -CBr3, -CHI2, -CI3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -CH2CHBr2, -CH2CBr3, -CH2CHI2, -CH2CI3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -(CH2)2CHBr2, -(CH2)2CBr3, -(CH2)2CHI2, -(CH2)2CI3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -OCH(CH2CH3)2(CH3), -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, -NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -NH(CH2)4CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH3)((CH2)2CH3), y -N(CH2CH3)(CH(CH3)2). En otro aspecto más, cada Ar10, cuando está presente, se selecciona entre fenilo, piridinilo, pirimidinilo, y pirazinilo; y en donde Ar10 está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl-CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, -NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, y -N(CH2CH3)2. En otro aspecto adicional, cada Ar10, cuando está presente, se selecciona entre fenilo, piridinilo, pirimidinilo, y pirazinilo; y en donde Ar10 está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -OCH3, -NHCH3, y -N(CH3)2. En otro aspecto aún más amplio, cada Ar10, cuando está presente, se selecciona entre fenilo, piridinilo, pirimidinilo, y pirazinilo; y en donde Ar10 está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, -CF3, -CCl3, -OCH3, y -NHCH3.

En algunos aspectos adicionales, cada Ar10, cuando está presente, es fenilo y está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, secbutilo, isobutilo, terc-butilo, neopentilo, isopentilo, sec-pentilo, terc-pentilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -CH2CH2Br, -CH2CH2I, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl, -(CH2)2CH2Br, -(CH2)2CH2I, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CHBr2, -CBr3, -CHI2, -CI3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -CH2CHBr2, -CH2CBr3, -CH2CHI2, -CH2CI3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -(CH2)2CHBr2, -(CH2)2CBr3, -(CH2)2CHI2, -(CH2)2CI3, -CH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -OCH(CH2CH3)2(CH3), -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, -NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -NH(CH2)4CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH3)((CH2)2CH3), y -N(CH2CH3)(CH(CH3)2). En otro aspecto más, cada Ar10, cuando está presente, es fenilo y está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl-CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, -NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, y -N(CH2CH3)2. En otro aspecto adicional, cada Ar10, cuando está presente, es fenilo y está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -OCH3, -NHCH3, y -N(CH3)2. En otro aspecto aún más amplio, cada Ar10, cuando está presente, es fenilo y está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, -CF3, -CCl3, -OCH3, y -NHCH3.

En algunos aspectos adicionales, cada Ar10, cuando está presente, es fenilo y está monosustituido con un grupo seleccionado entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, sec-butilo, isobutilo, tercbutilo, neopentilo, isopentilo, sec-pentilo, terc-pentilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -CH2CH2Br, -CH2CH2I, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl, -(CH2)2CH2Br, -(CH2)2CH2I, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CHBr2, -CBr3, -CHI2, -CI3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -CH2CHBr2, -CH2CBr3, -CH2CHI2, -CH2CI3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -(CH2)2CHBr2, -(CH2)2CBr3, -(CH2)2CHI2, -(CH2)2CI3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -OCH(CH2CH3)2(CH3), -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, -NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -NH(CH2)4CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH3)((CH2)2CH3), y -N(CH2CH3)(CH(CH3)2). En otro aspecto más, cada Ar10, cuando está presente, es fenilo y está monosustituido con un grupo seleccionado entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl-CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, -NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, y -N(CH2CH3)2. En otro aspecto adicional, cada Ar10, cuando está presente, es fenilo y está monosustituido con un grupo seleccionado entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -OCH3, -NHCH3, y -N(CH3)2. En otro aspecto aún más amplio, cada Ar10, cuando está presente, es fenilo y está monosustituido con un grupo seleccionado entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, -CF3, -CCl3, -OCH3, y -NHCH3.

En algunos aspectos adicionales, cada Ar10, cuando está presente, es piridinilo y está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, neopentilo, isopentilo, sec-pentilo, terc-pentilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -CH2CH2Br, -CH2CH2I, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl, -(CH2)2CH2Br, -(CH2)2CH2I, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CHBr2, -CBr3, -CHI2, -CI3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -CH2CHBr2, -CH2CBr3, -CH2CHI2, -CH2CI3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -(CH2)2CHBr2, -(CH2)2CBr3, -(CH2)2CHI2, -(CH2)2CI3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -OCH(CH2CH3)2(CH3), -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, -NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -NH(CH2)4CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH3)((CH2)2CH3), y -N(CH2CH3)(CH(CH3)2). En otro aspecto más, cada Ar10, cuando está presente, es piridinilo y está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl-CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, -NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, y -N(CH2CH3)2. En otro aspecto adicional, cada Ar10, cuando está presente, es piridinilo y está sustituido con 0, 1,2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, NH2, -OH, -CN, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -OCH3, NHCH3, y -N(CH3)2. En otro aspecto aún más amplio, cada Ar10, cuando está presente, es piridinilo y está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, -CF3, -CCl3, -OCH3, y -NHCH3.

En algunos aspectos adicionales, cada Ar10, cuando está presente, es piridinilo y está monosustituido con un grupo seleccionado entre -F, -Cl, NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, neopentilo, isopentilo, sec-pentilo, terc-pentilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -CH2CH2Br, -CH2CH2I, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl, -(CH2)2CH2Br, -(CH2)2CH2I, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CHBr2, -CBr3, -CHI2, -CI3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -CH2CHBr2, -CH2CBr3, -CH2CHI2, -CH2CI3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -(CH2)2CHBr2, -(CH2)2CBr3, -(CH2)2CHI2, -(CH2)2CI3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -OCH(CH2CH3)2(CH3), -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, -NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -NH(CH2)4CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH3)((CH2)2CH3), y -N(CH2CH3)(CH(CH3)2). En otro aspecto más, cada Ar10, cuando está presente, es piridinilo y está monosustituido con un grupo seleccionado entre -F, -Cl, NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2C1-CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCL2, -CH2CCl3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, -NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, y N(CH2CH3)2. En otro aspecto adicional, cada Ar10, cuando está presente, es piridinilo y está monosustituido con un grupo seleccionado entre -F, -Cl, NH2, -OH, -CN, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -OCH3, NHCH3, y -N(CH3)2. En otro aspecto aún más amplio, cada Ar10, cuando está presente, es piridinilo y está monosustituido con un grupo seleccionado entre -F, -Cl, NH2, -OH, -CN, metilo, -CF3, -CCl3, -OCH3, y -NHCH3.

f. Grupos AR11

En un aspecto, cada Ar11, cuando está presente, se selecciona entre fenilo y heteroarilo monocíclico; y en donde Ar11 está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -OH, -CN, NH2, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, polihaloalquilo C1-C6, alquil(C1-C6)amino, y dialquil(C1-C6)amino. En un aspecto, cada Ar11, cuando está presente, se selecciona entre fenilo y heteroarilo monocíclico; y en donde Ar11 no está sustituido.

En un aspecto adicional, cada Ar11, cuando está presente, se selecciona entre fenilo y heteroarilo monocíclico; y en donde Ar11 está sustituido con 0, 1, o 2 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -OH, -CN, NH2, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, polihaloalquilo C1-C6, alquil(C1-C6)amino, y dialquil(C1-C6)amino. En otro aspecto más, cada Ar11, cuando está presente, se selecciona entre fenilo y heteroarilo monocíclico; y en donde Ar11 está sustituido con 0 o 1 grupos seleccionados entre halógeno, -OH, -CN, NH2, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, polihaloalquilo C1-C6, alquil(C1-C6)amino, y dialquil(C1-C6)amino. En otro aspecto adicional, cada Ar11, cuando está presente, se selecciona entre fenilo y heteroarilo monocíclico; y en donde Ar11 está sustituido con 1 o 2 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -OH, -CN, NH2, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, polihaloalquilo C1-C6, alquil(C1-C6)amino, y dialquil(C1-C6)amino. En otro aspecto aún más amplio, cada Ar11, cuando está presente, se selecciona entre fenilo y heteroarilo monocíclico; y en donde Ar11 es monosustituido con un grupo seleccionado entre halógeno, -OH, -CN, NH2, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, polihaloalquilo C1-C6, alquil(C1-C6)amino, y dialquil(C1-C6)amino.

En un aspecto adicional, cada Ar11, cuando está presente, se selecciona entre fenilo y heteroarilo monocíclico; y en donde Ar11 está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, neopentilo, isopentilo, sec-pentilo, tercpentilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -CH2CH2Br, -CH2CH2I, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl, -(CH2)2CH2Br, -(CH2)2CH2I, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CHBr2, -CBr3, -CHI2, -CI3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -CH2CHBr2, -CH2CBr3, -CH2CHI2, -CH2CI3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -(CH2)2CHBr2, -(CH2)2CBr3, -(CH2)2CHI2, -(CH2)2CI3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -OCH(CH2CH3)2(CH3), -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, -NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -NH(CH2)4CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH3)((CH2)2CH3), y -N(CH2CH3)(CH(CH3)2). En otro aspecto más, cada Ar11, cuando está presente, se selecciona entre fenilo y heteroarilo monocíclico; y en donde Ar11 está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2C1-CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, -NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, y N(CH2CH3)2. En otro aspecto adicional, cada Ar11, cuando está presente, se selecciona entre fenilo y heteroarilo monocíclico; y en donde Ar11 está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, NH2, -OH, -CN, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -OCH3, NHCH3, y -N(CH3)2. En otro aspecto aún más amplio, cada Ar11, cuando está presente, se selecciona entre fenilo y heteroarilo monocíclico; y en donde Ar11 está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, NH2, -OH, -CN, metilo, -CF3, -CCl3, -OCH3, y -NHCH3.

En algunos aspectos adicionales, cada Ar11, cuando está presente, se selecciona entre fenilo, piridinilo, pirimidinilo, y pirazinilo; y en donde Ar11 está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, neopentilo, isopentilo, secpentilo, terc-pentilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -CH2CH2Br, -CH2CH2I, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl, -(CH2)2CH2Br, -(CH2)2CH2I, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CHBr2, -CBr3, -CHI2, -CI3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -CH2CHBr2, -CH2CBr3, -CH2CHI2, -CH2CI3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -(CH2)2CHBr2, -(CH2)2CBr3, -(CH2)2CHI2, -(CH2)2CI3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -OCH(CH2CH3)2(CH3), -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, -NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -NH(CH2)4CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH3)((CH2)2CH3), y -N(CH2CH3)(CH(CH3)2). En otro aspecto más, cada Ar11, cuando está presente, se selecciona entre fenilo, piridinilo, pirimidinilo, y pirazinilo; y en donde Ar11 está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2C1-CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCL2, -CH2CCl3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, -NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, y N(CH2CH3)2. En otro aspecto adicional, cada Ar11, cuando está presente, se selecciona entre fenilo, piridinilo, pirimidinilo, y pirazinilo; y en donde Ar11 está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, NH2, -OH, -CN, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -OCH3, NHCH3, y -N(CH3)2. En otro aspecto aún más amplio, cada Ar11, cuando está presente, se selecciona entre fenilo, piridinilo, pirimidinilo, y pirazinilo; y en donde Ar11 está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, NH2, -OH, -CN, metilo, -CF3, -CCl3, -OCH3, y -NHCH3.

En algunos aspectos adicionales, cada Ar11, cuando está presente, es fenilo y está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, secbutilo, isobutilo, terc-butilo, neopentilo, isopentilo, sec-pentilo, terc-pentilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -CH2CH2Br, -CH2CH2I, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl, -(CH2)2CH2Br, -(CH2)2CH2I, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CHBr2, -CBr3, -CHI2, -CI3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -CH2CHBr2, -CH2CBr3, -CH2CHI2, -CH2CI3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -(CH2)2CHBr2, -(CH2)2CBr3, -(CH2)2CHI2, -(CH2)2CI3, -CH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -OCH(CH2CH3)2(CH3), -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, -NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -NH(CH2)4CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH3)((CH2)2CH3), y -N(CH2CH3)(CH(CH3)2). En otro aspecto más, cada Ar11, cuando está presente, es fenilo y está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl-CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCL2, -CH2CCl3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, -NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, y -N(CH2CH3)2. En otro aspecto adicional, cada Ar11, cuando está presente, es fenilo y está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -OCH3, -NHCH3, y -N(CH3)2. En otro aspecto aún más amplio, cada Ar11, cuando está presente, es fenilo y está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, NH2, -OH, -CN, metilo, -CF3, -CCl3, -OCH3, y NHCH3.

En algunos aspectos adicionales, cada Ar11, cuando está presente, es fenilo y está monosustituido con un grupo seleccionado entre -F, -Cl, NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, neopentilo, isopentilo, sec-pentilo, terc-pentilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -CH2CH2Br, -CH2CH2I, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl, -(CH2)2CH2Br, -(CH2)2CH2I, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CHBr2, -CBr3, -CHI2, -CI3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -CH2CHBr2, -CH2CBr3, -CH2CHI2, -CH2CI3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -(CH2)2CHBr2, -(CH2)2CBr3, -(CH2)2CHI2, -(CH2)2CI3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -OCH(CH2CH3)2(CH3), -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, -NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -NH(CH2)4CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH3)((CH2)2CH3), y -N(CH2CH3)(CH(CH3)2). En otro aspecto más, cada Ar11, cuando está presente, es fenilo y está monosustituido con un grupo seleccionado entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2C1-CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, -NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, y N(CH2CH3)2. En otro aspecto adicional, cada Ar11, cuando está presente, es fenilo y está monosustituido con un grupo seleccionado entre -F, -Cl, NH2, -OH, -CN, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -OCH3, NHCH3, y -N(CH3)2. En otro aspecto aún más amplio, cada Ar11, cuando está presente, es fenilo y está monosustituido con un grupo seleccionado entre -F, -Cl, NH2, -OH, -CN, metilo, -CF3, -CCl3, -OCH3, y -NHCH3.

En algunos aspectos adicionales, cada Ar11, cuando está presente, es piridinilo y está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, neopentilo, isopentilo, sec-pentilo, terc-pentilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -CH2CH2Br, -CH2CH2I, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl, -(CH2)2CH2Br, -(CH2)2CH2I, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CHBr2, -CBr3, -CHI2, -CI3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -CH2CHBr2, -CH2CBr3, -CH2CHI2, -CH2CI3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -(CH2)2CHBr2, -(CH2)2CBr3, -(CH2)2CHI2, -(CH2)2CI3, -CH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -OCH(CH2CH3)2(CH3), -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, -NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -NH(CH2)4CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH3)((CH2)2CH3), y -N(CH2CH3)(CH(CH3)2). En otro aspecto más, cada Ar11, cuando está presente, es piridinilo y está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl-CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCL2, -CH2CCl3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, -NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, y -N(CH2CH3)2. En otro aspecto adicional, cada Ar11, cuando está presente, es piridinilo y está sustituido con 0, 1,2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, NH2, -OH, -CN, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -OCH3, -NHCH3, y -N(CH3)2. En otro aspecto aún más amplio, cada Ar11, cuando está presente, es piridinilo y está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, -CF3, -CCl3, -OCH3, y -NHCH3.

En algunos aspectos adicionales, cada Ar11, cuando está presente, es piridinilo y está monosustituido con un grupo seleccionado entre -F, -Cl, NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, neopentilo, isopentilo, sec-pentilo, terc-pentilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -CH2CH2Br, -CH2CH2I, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl, -(CH2)2CH2Br, -(CH2)2CH2I, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CHBr2, -CBr3, -CHI2, -CI3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -CH2CHBr2, -CH2CBr3, -CH2CHI2, -CH2CI3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -(CH2)2CHBr2, -(CH2)2CBr3, -(CH2)2CHI2, -(CH2)2CI3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -OCH(CH2CH3)2(CH3), -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, -NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -NH(CH2)4CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH3)((CH2)2CH3), y -N(CH2CH3)(CH(CH3)2). En otro aspecto más, cada Ar11, cuando está presente, es piridinilo y está monosustituido con un grupo seleccionado entre -F, -Cl, NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2C1-CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCL2, -CH2CCl3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, -NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, y N(CH2CH3)2. En otro aspecto adicional, cada

Ar11, cuando está presente, es piridinilo y está monosustituido con un grupo seleccionado entre -F, -Cl, NH2, -OH, -CN, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -OCH3, NHCH3, y -N(CH3)2. En otro aspecto aún más amplio, cada Ar11, cuando está presente, es piridinilo y está monosustituido con un grupo seleccionado entre -F, -Cl, NH2, -OH, -CN, metilo, -CF3, -CCl3, -OCH3, y -NHCH3.

g. Grupos AR20

En un aspecto, cada Ar20, cuando está presente, se selecciona independientemente entre fenilo, naftilo, y heteroarilo; y en donde Ar20 está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -OH, -CN, NH2, alquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, haloalquilo C1-C8, o polihaloalquilo C1-C8, alquil(C1C8)amino, y dialquil(C1-C8)amino. En un aspecto adicional, cada Ar20, cuando está presente, se selecciona independientemente entre fenilo, naftilo, y heteroarilo; y en donde Ar20 está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -OH, -CN, NH2, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6,

: o polihaloalquilo C1-C6, alquil(C1-C6)amino, y dialquil(C1-C6)amino. En otro aspecto más, cada Ar20, cuando está presente, se selecciona independientemente entre fenilo, naftilo, y heteroarilo; y en donde Ar20 está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -OH, -CN, NH2, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, haloalquilo C1-C3, o polihaloalquilo C1-C3, alquil(C1-C3)amino, y dialquil(C1-C3)amino. En otro aspecto adicional, cada Ar20, cuando está presente, se selecciona entre fenilo, naftilo, y heteroarilo; y en donde Ar20 no está sustituido.

En un aspecto, cada Ar20, cuando está presente, se selecciona independientemente entre fenilo y heteroarilo monocíclico; y en donde Ar20 está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -OH, -CN, NH2, alquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, haloalquilo C1-C8, o polihaloalquilo C1-C8, alquil(C1C8)amino, y dialquil(C1-C8)amino. En un aspecto adicional, cada Ar20, cuando está presente, se selecciona independientemente entre fenilo y heteroarilo monocíclico; y en donde Ar20 está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -OH, -CN, NH2, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6,

: o polihaloalquilo C1-C6, alquil(C1-C6)amino, y dialquil(C1-C6)amino. En otro aspecto más, cada Ar20, cuando está presente, se selecciona independientemente entre fenilo y heteroarilo monocíclico; y en donde Ar20 está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -OH, -CN, -NH2, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, haloalquilo C1-C3, o polihaloalquilo C1-C3, alquil(C1-C3)amino, y dialquil(C1-C3)amino. En otro aspecto adicional, cada Ar20, cuando está presente, se selecciona entre fenilo y heteroarilo monocíclico; y en donde Ar20 no está sustituido.

En un aspecto adicional, cada Ar20, cuando está presente, se selecciona entre fenilo, naftilo, y heteroarilo; y en donde Ar20 está sustituido con 0, 1, o 2 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -OH, -CN, -NH2, alquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, haloalquilo C1-C8, o polihaloalquilo C1-C8, alquil(C1-C8)amino, y dialquil(C1-C8)amino. En otro aspecto más, cada Ar20, cuando está presente, se selecciona entre fenilo, naftilo, y heteroarilo; y en donde Ar20 está sustituido con 0 o 1 grupos seleccionados entre halógeno, -OH, -CN, -NH2, alquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, haloalquilo C1-C8, o polihaloalquilo C1-C8, alquil(C1-C8)amino, y dialquil(C1-C8)amino. En otro aspecto adicional, cada Ar20, cuando está presente, se selecciona entre fenilo, naftilo, y heteroarilo; y en donde Ar20 está sustituido con 1 o 2 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -OH, -CN, -NH2, alquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, haloalquilo C1-C8, o polihaloalquilo C1-C8, alquil(C1-C8)amino, y dialquil(C1-C8)amino. En otro aspecto aún más amplio, cada Ar20, cuando está presente, se selecciona entre fenilo, naftilo, y heteroarilo; y en donde Ar20 es monosustituido con un grupo seleccionado entre halógeno, -OH, -CN, -NH2, alquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, haloalquilo C1-C8, o polihaloalquilo C1-C8, alquil(C1-C8)amino, y dialquil(C1-C8)amino.

En un aspecto adicional, cada Ar20, cuando está presente, se selecciona entre fenilo, naftilo, y heteroarilo; y en donde Ar20 está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, neopentilo, isopentilo, sec-pentilo, tercpentilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -CH2CH2Br, -CH2CH2I, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl, -(CH2)2CH2Br, -(CH2)2CH2I, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CHBr2, -CBr3, -CHI2, -CI3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -CH2CHBr2, -CH2CBr3, -CH2CHI2, -CH2CI3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -(CH2)2CHBr2, -(CH2)2CBr3, -(CH2)2CHI2, -(CH2)2CI3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -OCH(CH2CH3)2(CH3), -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -NH(CH2)4CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH3)((CH2)2CH3), y -N(CH2CH3)(CH(CH3)2). En otro aspecto más, cada Ar20, cuando está presente, se selecciona entre fenilo, naftilo, y heteroarilo; y en donde Ar20 está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl-CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, -NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, y -N(CH2CH3)2. En otro aspecto adicional, cada Ar20, cuando está presente, se selecciona entre fenilo, naftilo, y heteroarilo; y en donde Ar20 está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -OCH3, -NHCH3, y -N(CH3)2. En otro aspecto aún más amplio, cada Ar20, cuando está presente, se selecciona entre fenilo y heteroarilo monocíclico; y en donde Ar20 está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, -CF3, -CCl3, -OCH3, y -NHCH3.

En algunos aspectos adicionales, cada Ar20, cuando está presente, se selecciona entre fenilo, naftilo, piridinilo, pirimidinilo, y pirazinilo; y en donde Ar20 está sustituido con 0, 1,2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, neopentilo, isopentilo, sec-pentilo, terc-pentilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -CH2CH2Br, -CH2CH2I, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl, -(CH2)2CH2Br, -(CH2)2CH2I, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CHBr2, -CBr3, -CHI2, -CI3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -CH2CHBr2, -CH2CBr3, -CH2CHI2, -CH2CI3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -(CH2)2CHBr2, -(CH2)2CBr3, -(CH2)2CHI2, -(CH2)2CI3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -OCH(CH2CH3)2(CH3), -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -NH(CH2)4CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH3)((CH2)2CH3), y -N(CH2CH3)(CH(CH3)2). En otro aspecto más, cada Ar20, cuando está presente, se selecciona entre fenilo, naftilo, piridinilo, pirimidinilo, y pirazinilo; y en donde Ar20 está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl-CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, y -N(CH2CH3)2. En otro aspecto adicional, cada Ar20, cuando está presente, se selecciona entre fenilo, naftilo, piridinilo, pirimidinilo, y pirazinilo; y en donde Ar20 está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -OCH3, -NHCH3, y -N(CH3)2. En otro aspecto aún más amplio, cada Ar20, cuando está presente, se selecciona entre fenilo, naftilo, piridinilo, pirimidinilo, y pirazinilo; y en donde Ar20 está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, -CF3, -CCl3, -OCH3, y -NHCH3.

En algunos aspectos adicionales, cada Ar20, cuando está presente, es fenilo y está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, secbutilo, isobutilo, terc-butilo, neopentilo, isopentilo, sec-pentilo, terc-pentilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -CH2CH2Br, -CH2CH2I, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl, -(CH2)2CH2Br, -(CH2)2CH2I, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CHBr2, -CBr3, -CHI2, -CI3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -CH2CHBr2, -CH2CBr3, -CH2CHI2, -CH2CI3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -(CH2)2CHBr2, -(CH2)2CBr3, -(CH2)2CHI2, -(CH2)2CI3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -OCH(CH2CH3)2(CH3), -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -NH(CH2)4CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH3)((CH2)2CH3), y -N(CH2CH3)(CH(CH3)2). En otro aspecto más, cada Ar20, cuando está presente, es fenilo y está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl-CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, y -N(CH2CH3)2. En otro aspecto adicional, cada Ar20, cuando está presente, es fenilo y está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -OCH3, -NHCH3, y -N(CH3)2. En otro aspecto aún más amplio, cada Ar20, cuando está presente, es fenilo y está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, -CF3, -CCl3, -OCH3, y -NHCH3.

En algunos aspectos adicionales, cada Ar20, cuando está presente, es fenilo y está monosustituido con un grupo seleccionado entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, sec-butilo, isobutilo, tercbutilo, neopentilo, isopentilo, sec-pentilo, terc-pentilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -CH2CH2Br, -CH2CH2I, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl, -(CH2)2CH2Br, -(CH2)2CH2I, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CHBr2, -CBr3, -CHI2, -CI3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -CH2CHBr2, -CH2CBr3, -CH2CHI2, -CH2CI3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -(CH2)2CHBr2, -(CH2)2CBr3, -(CH2)2CHI2, -(CH2)2CI3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -OCH(CH2CH3)2(CH3), -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -NH(CH2)4CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH3)((CH2)2CH3), y -N(CH2CH3)(CH(CH3)2). En otro aspecto más, cada Ar20, cuando está presente, es fenilo y está monosustituido con un grupo seleccionado entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl-CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, y -N(CH2CH3)2. En otro aspecto adicional, cada Ar20, cuando está presente, es fenilo y está monosustituido con un grupo seleccionado entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -OCH3, -NHCH3, y -N(CH3)2. En otro aspecto aún más amplio, cada Ar20, cuando está presente, es fenilo y está monosustituido con un grupo seleccionado entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, -CF3, -CCl3, -OCH3, y -NHCH3.

En algunos aspectos adicionales, cada Ar20, cuando está presente, es piridinilo y está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, neopentilo, isopentilo, sec-pentilo, terc-pentilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -CH2CH2Br, -CH2CH2I, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl, -(CH2)2CH2Br, -(CH2)2CH2I, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CHBr2, -CBr3, -CHI2, -CI3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -CH2CHBr2, -CH2CBr3, -CH2CHI2, -CH2CI3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -(CH2)2CHBr2, -(CH2)2CBr3, -(CH2)2CHI2, -(CH2)2CI3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -OCH(CH2CH3)2(CH3), -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -NH(CH2)4CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH3)((CH2)2CH3), y -N(CH2CH3)(CH(CH3)2). En otro aspecto más, cada Ar20, cuando está presente, es piridinilo y está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl-CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, y -N(CH2CH3)2. En otro aspecto adicional, cada Ar20, cuando está presente, es piridinilo y está sustituido con 0, 1,2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -OCH3, -NHCH3, y -N(CH3)2. En otro aspecto aún más amplio, cada Ar20, cuando está presente, es piridinilo y está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, -CF3, -CCl3, -OCH3, y -NHCH3.

En algunos aspectos adicionales, cada Ar20, cuando está presente, es piridinilo y está monosustituido con un grupo seleccionado entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, sec-butilo, isobutilo, tercbutilo, neopentilo, isopentilo, sec-pentilo, terc-pentilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -CH2CH2Br, -CH2CH2I, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl, -(CH2)2CH2Br, -(CH2)2CH2I, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CHBr2, -CBr3, -CHI2, -CI3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -CH2CHBr2, -CH2CBr3, -CH2CHI2, -CH2CI3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -(CH2)2CHBr2, -(CH2)2CBr3, -(CH2)2CHI2, -(CH2)2CI3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -OCH(CH2CH3)2(CH3), -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -NH(CH2)4CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH3)((CH2)2CH3), y -N(CH2CH3)(CH(CH3)2). En otro aspecto más, cada Ar20, cuando está presente, es piridinilo y está monosustituido con un grupo seleccionado entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl-CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, y -N(CH2CH3)2. En otro aspecto adicional, cada Ar20, cuando está presente, es piridinilo y está monosustituido con un grupo seleccionado entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -OCH3, -NHCH3, y -N(CH3)2. En otro aspecto aún más amplio, cada Ar20, cuando está presente, es piridinilo y está monosustituido con un grupo seleccionado entre -F, -Cl, NH2, -OH, -CN, metilo, -CF3, -CCl3, -OCH3, y -NHCH3.

h. Grupos AR21

En un aspecto, cada Ar21, cuando está presente, se selecciona independientemente entre fenilo, naftilo, y heteroarilo; y en donde Ar21 está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -OH, -CN, -NH2, alquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, haloalquilo C1-C8, o polihaloalquilo C1-C8, alquil(C1C8)amino, y dialquil(C1-C8)amino. En un aspecto adicional, cada Ar21, cuando está presente, se selecciona independientemente entre fenilo, naftilo, y heteroarilo; y en donde Ar21 está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -OH, -CN, -NH2, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6,

: o polihaloalquilo C1-C6, alquil(C1-C6)amino, y dialquil(C1-C6)amino. En otro aspecto más, cada Ar21, cuando está presente, se selecciona independientemente entre fenilo, naftilo, y heteroarilo; y en donde Ar21 está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -OH, -CN, -NH2, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, haloalquilo C1-C3, o polihaloalquilo C1-C3, alquil(C1-C3)amino, y dialquil(C1-C3)amino. En otro aspecto adicional, cada Ar21, cuando está presente, se selecciona entre fenilo, naftilo, y heteroarilo; y en donde Ar21 no está sustituido.

En un aspecto, cada Ar21, cuando está presente, se selecciona independientemente entre fenilo y heteroarilo monocíclico; y en donde Ar21 está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -OH, -CN, -NH2, alquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, haloalquilo C1-C8, o polihaloalquilo C1-C8, alquil(C1C8)amino, y dialquil(C1-C8)amino. En un aspecto adicional, cada Ar21, cuando está presente, se selecciona independientemente entre fenilo y heteroarilo monocíclico; y en donde Ar21 está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -OH, -CN, -NH2, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6,

: o polihaloalquilo C1-C6, alquil(C1-C6)amino, y dialquil(C1-C6)amino. En otro aspecto más, cada Ar21, cuando está presente, se selecciona independientemente entre fenilo y heteroarilo monocíclico; y en donde Ar21 está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -OH, -CN, -NH2, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, haloalquilo C1-C3, o polihaloalquilo C1-C3, alquil(C1-C3)amino, y dialquil(C1-C3)amino. En otro aspecto adicional, cada Ar21, cuando está presente, se selecciona entre fenilo y heteroarilo monocíclico; y en donde Ar21 no

está sustituido.

En un aspecto adicional, cada Ar21, cuando está presente, se selecciona entre fenilo, naftilo, y heteroarilo; y en donde Ar21 está sustituido con 0, 1, o 2 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -OH, -CN, -NH2, alquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, haloalquilo C1-C8, o polihaloalquilo C1-C8, alquil(C1-C8)amino, y dialquil(C1-C8)amino. En otro aspecto más, cada Ar21, cuando está presente, se selecciona entre fenilo, naftilo, y heteroarilo; y en donde Ar21 está sustituido con 0 o 1 grupos seleccionados entre halógeno, -OH, -CN, -NH2, alquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, haloalquilo C1-C8, o polihaloalquilo C1-C8, alquil(C1-C8)amino, y dialquil(C1-C8)amino. En otro aspecto adicional, cada Ar21, cuando está presente, se selecciona entre fenilo, naftilo, y heteroarilo; y en donde Ar21 está sustituido con 1 o 2 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -OH, -CN, -NH2, alquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, haloalquilo C1-C8, o polihaloalquilo C1-C8, alquil(C1-C8)amino, y dialquil(C1-C8)amino. En otro aspecto aún más amplio, cada Ar21, cuando está presente, se selecciona entre fenilo, naftilo, y heteroarilo; y en donde Ar21 es monosustituido con un grupo seleccionado entre halógeno, -OH, -CN, -NH2, alquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, haloalquilo C1-C8, o polihaloalquilo C1-C8, alquil(C1-C8)amino, y dialquil(C1-C8)amino.

En un aspecto adicional, cada Ar21, cuando está presente, se selecciona entre fenilo, naftilo, y heteroarilo; y en donde Ar21 está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, neopentilo, isopentilo, sec-pentilo, tercpentilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -CH2CH2Br, -CH2CH2I, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl, -(CH2)2CH2Br, -(CH2)2CH2I, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CHBr2, -CBr3, -CHI2, -CI3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -CH2CHBr2, -CH2CBr3, -CH2CHI2, -CH2CI3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -(CH2)2CHBr2, -(CH2)2CBr3, -(CH2)2CHI2, -(CH2)2CI3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -OCH(CH2CH3)2(CH3), -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -NH(CH2)4CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH3)((CH2)2CH3), y -N(CH2CH3)(CH(CH3)2). En otro aspecto más, cada Ar21, cuando está presente, se selecciona entre fenilo, naftilo, y heteroarilo; y en donde Ar21 está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl-CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, y -N(CH2CH3)2. En otro aspecto adicional, cada Ar21, cuando está presente, se selecciona entre fenilo, naftilo, y heteroarilo; y en donde Ar21 está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -OCH3, -NHCH3, y -N(CH3)2. En otro aspecto aún más amplio, cada Ar21, cuando está presente, se selecciona entre fenilo y heteroarilo monocíclico; y en donde Ar21 está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, -CF3, -CCl3, -OCH3, y -NHCH3.

En algunos aspectos adicionales, cada Ar21, cuando está presente, se selecciona entre fenilo, naftilo, piridinilo, pirimidinilo, y pirazinilo; y en donde Ar21 está sustituido con 0, 1,2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, neopentilo, isopentilo, sec-pentilo, terc-pentilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -CH2CH2Br, -CH2CH2I, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl, -(CH2)2CH2Br, -(CH2)2CH2I, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CHBr2, -CBr3, -CHI2, -CI3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -CH2CHBr2, -CH2CBr3, -CH2CHI2, -CH2CI3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -(CH2)2CHBr2, -(CH2)2CBr3, -(CH2)2CHI2, -(CH2)2CI3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -OCH(CH2CH3)2(CH3), -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -NH(CH2)4CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH3)((CH2)2CH3), y -N(CH2CH3)(CH(CH3)2). En otro aspecto más, cada Ar21, cuando está presente, se selecciona entre fenilo, naftilo, piridinilo, pirimidinilo, y pirazinilo; y en donde Ar21 está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl-CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, -NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, y -N(CH2CH3)2. En otro aspecto adicional, cada Ar21, cuando está presente, se selecciona entre fenilo, naftilo, piridinilo, pirimidinilo, y pirazinilo; y en donde Ar21 está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -OCH3, -NHCH3, y -N(CH3)2. En otro aspecto aún más amplio, cada Ar21, cuando está presente, se selecciona entre fenilo, naftilo, piridinilo, pirimidinilo, y pirazinilo; y en donde Ar21 está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, -CF3, -CCl3, -OCH3, y -NHCH3.

En algunos aspectos adicionales, cada Ar21, cuando está presente, es fenilo y está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, secbutilo, isobutilo, terc-butilo, neopentilo, isopentilo, sec-pentilo, terc-pentilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -CH2CH2Br, -CH2CH2I, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl, -(CH2)2CH2Br, -(CH2)2CH2I, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CHBr2, -CBr3, -CHI2, -CI3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -CH2CHBr2, -CH2CBr3, -CH2CHI2, -CH2CI3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -(CH2)2CHBr2, -(CH2)2CBr3, -(CH2)2CHI2, -(CH2)2CI3, -CH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -OCH(CH2CH3)2(CH3), -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, -NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -NH(CH2)4CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH3)((CH2)2CH3), y -N(CH2CH3)(CH(CH3)2). En otro aspecto más, cada Ar21, cuando está presente, es fenilo y está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl-CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, -NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, y -N(CH2CH3)2. En otro aspecto adicional, cada Ar21, cuando está presente, es fenilo y está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -OCH3, -NHCH3, y -N(CH3)2. En otro aspecto aún más amplio, cada Ar21, cuando está presente, es fenilo y está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, -CF3, -CCl3, -OCH3, y -NHCH3.

En algunos aspectos adicionales, cada Ar21, cuando está presente, es fenilo y está monosustituido con un grupo seleccionado entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, sec-butilo, isobutilo, tercbutilo, neopentilo, isopentilo, sec-pentilo, terc-pentilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -CH2CH2Br, -CH2CH2I, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl, -(CH2)2CH2Br, -(CH2)2CH2I, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CHBr2, -CBr3, -CHI2, -CI3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -CH2CHBr2, -CH2CBr3, -CH2CHI2, -CH2CI3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -(CH2)2CHBr2, -(CH2)2CBr3, -(CH2)2CHI2, -(CH2)2CI3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -OCH(CH2CH3)2(CH3), -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, -NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -NH(CH2)4CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH3)((CH2)2CH3), y -N(CH2CH3)(CH(CH3)2). En otro aspecto más, cada Ar21, cuando está presente, es fenilo y está monosustituido con un grupo seleccionado entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl-CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, -NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, y -N(CH2CH3)2. En otro aspecto adicional, cada Ar21, cuando está presente, es fenilo y está monosustituido con un grupo seleccionado entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -OCH3, -NHCH3, y -N(CH3)2. En otro aspecto aún más amplio, cada Ar21, cuando está presente, es fenilo y está monosustituido con un grupo seleccionado entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, -CF3, -CCl3, -OCH3, y -NHCH3.

En algunos aspectos adicionales, cada Ar21, cuando está presente, es piridinilo y está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, neopentilo, isopentilo, sec-pentilo, terc-pentilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -CH2CH2Br, -CH2CH2I, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl, -(CH2)2CH2Br, -(CH2)2CH2I, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CHBr2, -CBr3, -CHI2, -CI3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -CH2CHBr2, -CH2CBr3, -CH2CHI2, -CH2CI3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -(CH2)2CHBr2, -(CH2)2CBr3, -(CH2)2CHI2, -(CH2)2CI3, -CH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -OCH(CH2CH3)2(CH3), -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, -NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -NH(CH2)4CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH3)((CH2)2CH3), y -N(CH2CH3)(CH(CH3)2). En otro aspecto más, cada Ar21, cuando está presente, es piridinilo y está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl-CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, -NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, y -N(CH2CH3)2. En otro aspecto adicional, cada Ar21, cuando está presente, es piridinilo y está sustituido con 0, 1,2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -OCH3, -NHCH3, y -N(CH3)2. En otro aspecto aún más amplio, cada Ar21, cuando está presente, es piridinilo y está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, -CF3, -CCl3, -OCH3, y -NHCH3.

En algunos aspectos adicionales, cada Ar21, cuando está presente, es piridinilo y está monosustituido con un grupo seleccionado entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, sec-butilo, isobutilo, tercbutilo, neopentilo, isopentilo, sec-pentilo, terc-pentilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -CH2CH2Br, -CH2CH2I, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl, -(CH2)2CH2Br, -(CH2)2CH2I, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CHBr2, -CBr3, -CHI2, -CI3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -CH2CHBr2, -CH2CBr3, -CH2CHI2, -CH2CI3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -(CH2)2CHBr2, -(CH2)2CBr3, -(CH2)2CHI2, -(CH2)2CI3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -OCH(CH2CH3)2(CH3), -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, -NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -NH(CH2)4CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH3)((CH2)2CH3), y -N(CH2CH3)(CH(CH3)2). En otro aspecto más, cada Ar21, cuando está presente, es piridinilo y está monosustituido con un grupo seleccionado entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl-CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, -NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, y -N(CH2CH3)2. En otro aspecto adicional, cada Ar21, cuando está presente, es piridinilo y está monosustituido con un grupo seleccionado entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -OCH3, -NHCH3, y -N(CH3)2. En otro aspecto aún más amplio, cada Ar21, cuando está presente, es piridinilo y está monosustituido con un grupo seleccionado entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, -CF3, -CCl3, -OCH3, y -NHCH3.

i. Grupos AR22

En un aspecto, cada Ar22, cuando está presente, se selecciona independientemente entre fenilo, naftilo, y heteroarilo; y en donde Ar22 está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -OH, -CN, -NH2, alquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, haloalquilo C1-C8, o polihaloalquilo C1-C8, alquil(C1C8)amino, y dialquil(C1-C8)amino. En un aspecto adicional, cada Ar22, cuando está presente, se selecciona independientemente entre fenilo, naftilo, y heteroarilo; y en donde Ar22 está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -OH, -CN, -NH2, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6,

: o polihaloalquilo C1-C6, alquil(C1-C6)amino, y dialquil(C1-C6)amino. En otro aspecto más, cada Ar22, cuando está presente, se selecciona independientemente entre fenilo, naftilo, y heteroarilo; y en donde Ar22 está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -OH, -CN, -NH2, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, haloalquilo C1-C3, o polihaloalquilo C1-C3, alquil(C1-C3)amino, y dialquil(C1-C3)amino. En otro aspecto adicional, cada Ar22, cuando está presente, se selecciona entre fenilo, naftilo, y heteroarilo; y en donde Ar22 no está sustituido.

En un aspecto, cada Ar22, cuando está presente, se selecciona independientemente entre fenilo y heteroarilo monocíclico; y en donde Ar22 está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -OH, -CN, -NH2, alquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, haloalquilo C1-C8, o polihaloalquilo C1-C8, alquil(C1C8)amino, y dialquil(C1-C8)amino. En un aspecto adicional, cada Ar22, cuando está presente, se selecciona independientemente entre fenilo y heteroarilo monocíclico; y en donde Ar22 está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -OH, -CN, -NH2, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6,

: o polihaloalquilo C1-C6, alquil(C1-C6)amino, y dialquil(C1-C6)amino. En otro aspecto más, cada Ar22, cuando está presente, se selecciona independientemente entre fenilo y heteroarilo monocíclico; y en donde Ar22 está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -OH, -CN, -NH2, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, haloalquilo C1-C3, o polihaloalquilo C1-C3, alquil(C1-C3)amino, y dialquil(C1-C3)amino. En otro aspecto adicional, cada Ar22, cuando está presente, se selecciona entre fenilo y heteroarilo monocíclico; y en donde Ar22 no está sustituido.

En un aspecto adicional, cada Ar22, cuando está presente, se selecciona entre fenilo, naftilo, y heteroarilo; y en donde Ar22 está sustituido con 0, 1, o 2 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -OH, -CN, -NH2, alquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, haloalquilo C1-C8, o polihaloalquilo C1-C8, alquil(C1-C8)amino, y dialquil(C1-C8)amino. En otro aspecto más, cada Ar22, cuando está presente, se selecciona entre fenilo, naftilo, y heteroarilo; y en donde Ar22 está sustituido con 0 o 1 grupos seleccionados entre halógeno, -OH, -CN, -NH2, alquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, haloalquilo C1-C8, o polihaloalquilo C1-C8, alquil(C1-C8)amino, y dialquil(C1-C8)amino. En otro aspecto adicional, cada Ar22, cuando está presente, se selecciona entre fenilo, naftilo, y heteroarilo; y en donde Ar22 está sustituido con 1 o 2 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -OH, -CN, -NH2, alquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, haloalquilo C1-C8, o polihaloalquilo C1-C8, alquil(C1-C8)amino, y dialquil(C1-C8)amino. En otro aspecto aún más amplio, cada Ar22, cuando está presente, se selecciona entre fenilo, naftilo, y heteroarilo; y en donde Ar22 es monosustituido con un grupo seleccionado entre halógeno, -OH, -CN, -NH2, alquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, haloalquilo C1-C8, o polihaloalquilo C1-C8, alquil(C1-C8)amino, y dialquil(C1-C8)amino.

En un aspecto adicional, cada Ar22, cuando está presente, se selecciona entre fenilo, naftilo, y heteroarilo; y en donde Ar22 está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, neopentilo, isopentilo, sec-pentilo, tercpentilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -CH2CH2Br, -CH2CH2I, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl, -(CH2)2CH2Br, -(CH2)2CH2I, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CHBr2, -CBr3, -CHI2, -CI3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2,

-: CH2CCl3, -CH2CHBr2, -CH2CBr3, -CH2CHI2, -CH2CI3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -(CH2)2CHBr2, -(CH2)2CBr3, -(CH2)2CHI2, -(CH2)2CI3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -OCH(CH2CH3)2(CH3), -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, -NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -NH(CH2)4CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH3)((CH2)2CH3), y -N(CH2CH3)(CH(CH3)2). En otro aspecto más, cada Ar22, cuando está presente, se selecciona entre fenilo, naftilo, y heteroarilo; y en donde Ar22 está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl-CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, -NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, y -N(CH2CH3)2. En otro aspecto adicional, cada Ar22, cuando está presente, se selecciona entre fenilo, naftilo, y heteroarilo; y en donde Ar22 está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -OCH3, -NHCH3, y -N(CH3)2. En otro aspecto aún más amplio, cada Ar22, cuando está presente, se selecciona entre fenilo y heteroarilo monocíclico; y en donde Ar22 está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, -CF3, -CCl3, -OCH3, y -NHCH3.

En algunos aspectos adicionales, cada Ar22, cuando está presente, se selecciona entre fenilo, naftilo, piridinilo, pirimidinilo, y pirazinilo; y en donde Ar22 está sustituido con 0, 1,2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, neopentilo, isopentilo, sec-pentilo, terc-pentilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -CH2CH2Br, -CH2CH2I, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl, -(CH2)2CH2Br, -(CH2)2CH2I, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CHBr2, -CBr3, -CHI2, -CI3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -CH2CHBr2, -CH2CBr3, -CH2CHI2, -CH2CI3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -(CH2)2CHBr2, -(CH2)2CBr3, -(CH2)2CHI2, -(CH2)2CI3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -OCH(CH2CH3)2(CH3), -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, -NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -NH(CH2)4CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH3)((CH2)2CH3), y -N(CH2CH3)(CH(CH3)2). En otro aspecto más, cada Ar22, cuando está presente, se selecciona entre fenilo, naftilo, piridinilo, pirimidinilo, y pirazinilo; y en donde Ar22 está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl-CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, -NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, y -N(CH2CH3)2. En otro aspecto adicional, cada Ar22, cuando está presente, se selecciona entre fenilo, naftilo, piridinilo, pirimidinilo, y pirazinilo; y en donde Ar22 está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -OCH3, -NHCH3, y -N(CH3)2. En otro aspecto aún más amplio, cada Ar22, cuando está presente, se selecciona entre fenilo, naftilo, piridinilo, pirimidinilo, y pirazinilo; y en donde Ar22 está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, -CF3, -CCl3, -OCH3, y -NHCH3.

En algunos aspectos adicionales, cada Ar22, cuando está presente, es fenilo y está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, secbutilo, isobutilo, terc-butilo, neopentilo, isopentilo, sec-pentilo, terc-pentilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -CH2CH2Br, -CH2CH2I, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl, -(CH2)2CH2Br, -(CH2)2CH2I, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CHBr2, -CBr3, -CHI2, -CI3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -CH2CHBr2, -CH2CBr3, -CH2CHI2, -CH2CI3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -(CH2)2CHBr2, -(CH2)2CBr3, -(CH2)2CHI2, -(CH2)2CI3, -CH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -OCH(CH2CH3)2(CH3), -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, -NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -NH(CH2)4CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH3)((CH2)2CH3), y -N(CH2CH3)(CH(CH3)2). En otro aspecto más, cada Ar22, cuando está presente, es fenilo y está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl-CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, -NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, y -N(CH2CH3)2. En otro aspecto adicional, cada Ar22, cuando está presente, es fenilo y está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -OCH3, -NHCH3, y -N(CH3)2. En otro aspecto aún más amplio, cada Ar22, cuando está presente, es fenilo y está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, -CF3, -CCl3, -OCH3, y -NHCH3.

En algunos aspectos adicionales, cada Ar22, cuando está presente, es fenilo y está monosustituido con un grupo seleccionado entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, sec-butilo, isobutilo, tercbutilo, neopentilo, isopentilo, sec-pentilo, terc-pentilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -CH2CH2Br, -CH2CH2I, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl, -(CH2)2CH2Br, -(CH2)2CH2I, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CHBr2, -CBr3, -CHI2, -CI3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -CH2CHBr2, -CH2CBr3, -CH2CHI2, -CH2CI3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -(CH2)2CHBr2, -(CH2)2CBr3, -(CH2)2CHI2, -(CH2)2CI3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -OCH(CH2CH3)2(CH3), -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -NH(CH2)4CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH3)((CH2)2CH3), y -N(CH2CH3)(CH(CH3)2). En otro aspecto más, cada Ar22, cuando está presente, es fenilo y está monosustituido con un grupo seleccionado entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl-CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, y -N(CH2CH3)2. En otro aspecto adicional, cada Ar22, cuando está presente, es fenilo y está monosustituido con un grupo seleccionado entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -OCH3, NHCH3, y -N(CH3)2. En otro aspecto aún más amplio, cada Ar22, cuando está presente, es fenilo y está monosustituido con un grupo seleccionado entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, -CF3, -CCl3, -OCH3, y -NHCH3.

En algunos aspectos adicionales, cada Ar22, cuando está presente, es piridinilo y está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, neopentilo, isopentilo, sec-pentilo, terc-pentilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -CH2CH2Br, -CH2CH2I, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl, -(CH2)2CH2Br, -(CH2)2CH2I, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CHBr2, -CBr3, -CHI2, -CI3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -CH2CHBr2, -CH2CBr3, -CH2CHI2, -CH2CI3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -(CH2)2CHBr2, -(CH2)2CBr3, -(CH2)2CHI2, -(CH2)2CI3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -OCH(CH2CH3)2(CH3), -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, -NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -NH(CH2)4CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH3)((CH2)2CH3), y -N(CH2CH3)(CH(CH3)2). En otro aspecto más, cada Ar22, cuando está presente, es piridinilo y está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl-CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, y -N(CH2CH3)2. En otro aspecto adicional, cada Ar22, cuando está presente, es piridinilo y está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -OCH3, -NHCH3, y -N(CH3)2. En otro aspecto aún más amplio, cada Ar22, cuando está presente, es piridinilo y está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, -CF3, -CCl3, -OCH3, y -NHCH3.

En algunos aspectos adicionales, cada Ar22, cuando está presente, es piridinilo y está monosustituido con un grupo seleccionado entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, sec-butilo, isobutilo, tercbutilo, neopentilo, isopentilo, sec-pentilo, terc-pentilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -CH2CH2Br, -CH2CH2I, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl, -(CH2)2CH2Br, -(CH2)2CH2I, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CHBr2, -CBr3, -CHI2, -CI3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -CH2CHBr2, -CH2CBr3, -CH2CHI2, -CH2CI3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -(CH2)2CHBr2, -(CH2)2CBr3, -(CH2)2CHI2, -(CH2)2CI3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -OCH(CH2CH3)2(CH3), -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, -NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -NH(CH2)4CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH3)((CH2)2CH3), y -N(CH2CH3)(CH(CH3)2). En otro aspecto más, cada Ar22, cuando está presente, es piridinilo y está monosustituido con un grupo seleccionado entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl-CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, y -N(CH2CH3)2. En otro aspecto adicional, cada Ar22, cuando está presente, es piridinilo y está monosustituido con un grupo seleccionado entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -OCH3, -NHCH3, y -N(CH3)2. En otro aspecto aún más amplio, cada Ar22, cuando está presente, es piridinilo y está monosustituido con un grupo seleccionado entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, -CF3, -CCl3, -OCH3, y -NHCH3.

j. Grupos AR23

En un aspecto, cada Ar23, cuando está presente, se selecciona independientemente entre fenilo, naftilo, y heteroarilo; y en donde Ar23 está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -OH, -CN, -NH2, alquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, haloalquilo C1-C8, o polihaloalquilo C1-C8, alquil(C1C8)amino, y dialquil(C1-C8)amino. En un aspecto adicional, cada Ar23, cuando está presente, se selecciona independientemente entre fenilo, naftilo, y heteroarilo; y en donde Ar23 está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -OH, -CN, -NH2, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6,

: o polihaloalquilo C1-C6, alquil(C1-C6)amino, y dialquil(C1-C6)amino. En otro aspecto más, cada Ar23, cuando está presente, se selecciona independientemente entre fenilo, naftilo, y heteroarilo; y en donde Ar23 está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -OH, -CN, -NH2, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, haloalquilo C1-C3, o polihaloalquilo C1-C3, alquil(C1-C3)amino, y dialquil(C1-C3)amino. En otro aspecto adicional, cada Ar23, cuando está presente, se selecciona entre fenilo, naftilo, y heteroarilo; y en donde Ar23 no está sustituido.

En un aspecto, cada Ar23, cuando está presente, se selecciona independientemente entre fenilo y heteroarilo monocíclico; y en donde Ar23 está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -OH, -CN, -NH2, alquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, haloalquilo C1-C8, o polihaloalquilo C1-C8, alquil(C1C8)amino, y dialquil(C1-C8)amino. En un aspecto adicional, cada Ar23, cuando está presente, se selecciona independientemente entre fenilo y heteroarilo monocíclico; y en donde Ar23 está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -OH, -CN, -NH2, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6,

: o polihaloalquilo C1-C6, alquil(C1-C6)amino, y dialquil(C1-C6)amino. En otro aspecto más, cada Ar23, cuando está presente, se selecciona independientemente entre fenilo y heteroarilo monocíclico; y en donde Ar23 está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -OH, -CN, -NH2, alquilo C1-C3, alcoxi C1

C3, haloalquilo C1-C3, o polihaloalquilo C1-C3, alquil(C1-C3)amino, y dialquil(C1-C3)amino. En otro aspecto adicional, cada Ar23, cuando está presente, se selecciona entre fenilo y heteroarilo monocíclico; y en donde Ar23 no está sustituido.

En un aspecto adicional, cada Ar23, cuando está presente, se selecciona entre fenilo, naftilo, y heteroarilo; y en donde Ar23 está sustituido con 0, 1, o 2 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -OH, -CN, -NH2, alquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, haloalquilo C1-C8, o polihaloalquilo C1-C8, alquil(C1-C8)amino, y dialquil(C1-C8)amino. En otro aspecto más, cada Ar23, cuando está presente, se selecciona entre fenilo, naftilo, y heteroarilo; y en donde Ar23 está sustituido con 0 o 1 grupos seleccionados entre halógeno, -OH, -CN, -NH2, alquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, haloalquilo C1-C8, o polihaloalquilo C1-C8, alquil(C1-C8)amino, y dialquil(C1-C8)amino. En otro aspecto adicional, cada Ar23, cuando está presente, se selecciona entre fenilo, naftilo, y heteroarilo; y en donde Ar23 está sustituido con 1 o 2 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -OH, -CN, -NH2, alquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, haloalquilo C1-C8, o polihaloalquilo C1-C8, alquil(C1-C8)amino, y dialquil(C1-C8)amino. En otro aspecto aún más amplio, cada Ar23, cuando está presente, se selecciona entre fenilo, naftilo, y heteroarilo; y en donde Ar23 es monosustituido con un grupo seleccionado entre halógeno, -OH, -CN, -NH2, alquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, haloalquilo C1-C8, o polihaloalquilo C1-C8, alquil(C1-C8)amino, y dialquil(C1-C8)amino.

En un aspecto adicional, cada Ar23, cuando está presente, se selecciona entre fenilo, naftilo, y heteroarilo; y en donde Ar23 está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, neopentilo, isopentilo, sec-pentilo, tercpentilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -CH2CH2Br, -CH2CH2I, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl, -(CH2)2CH2Br, -(CH2)2CH2I, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CHBr2, -CBr3, -CHI2, -CI3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -CH2CHBr2, -CH2CBr3, -CH2CHI2, -CH2CI3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -(CH2)2CHBr2, -(CH2)2CBr3, -(CH2)2CHI2, -(CH2)2CI3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -OCH(CH2CH3)2(CH3), -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -NH(CH2)4CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH3)((CH2)2CH3), y -N(CH2CH3)(CH(CH3)2). En otro aspecto más, cada Ar23, cuando está presente, se selecciona entre fenilo, naftilo, y heteroarilo; y en donde Ar23 está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl-CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, y -N(CH2CH3)2. En otro aspecto adicional, cada Ar23, cuando está presente, se selecciona entre fenilo, naftilo, y heteroarilo; y en donde Ar23 está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -OCH3, -NHCH3, y -N(CH3)2. En otro aspecto aún más amplio, cada Ar23, cuando está presente, se selecciona entre fenilo y heteroarilo monocíclico; y en donde Ar23 está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, -CF3, -CCl3, -OCH3, y -NHCH3.

En algunos aspectos adicionales, cada Ar23, cuando está presente, se selecciona entre fenilo, naftilo, piridinilo, pirimidinilo, y pirazinilo; y en donde Ar23 está sustituido con 0, 1,2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, neopentilo, isopentilo, sec-pentilo, terc-pentilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -CH2CH2Br, -CH2CH2I, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl, -(CH2)2CH2Br, -(CH2)2CH2I, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CHBr2, -CBr3, -CHI2, -CI3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -CH2CHBr2, -CH2CBr3, -CH2CHI2, -CH2CI3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -(CH2)2CHBr2, -(CH2)2CBr3, -(CH2)2CHI2, -(CH2)2CI3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -OCH(CH2CH3)2(CH3), -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, -NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -NH(CH2)4CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH3)((CH2)2CH3), y -N(CH2CH3)(CH(CH3)2). En otro aspecto más, cada Ar23, cuando está presente, se selecciona entre fenilo, naftilo, piridinilo, pirimidinilo, y pirazinilo; y en donde Ar23 está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl-CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, -NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, y -N(CH2CH3)2. En otro aspecto adicional, cada Ar23, cuando está presente, se selecciona entre fenilo, naftilo, piridinilo, pirimidinilo, y pirazinilo; y en donde Ar23 está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -OCH3, -NHCH3, y -N(CH3)2. En otro aspecto aún más amplio, cada Ar23, cuando está presente, se selecciona entre fenilo, naftilo, piridinilo, pirimidinilo, y pirazinilo; y en donde Ar23 está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, -CF3, -CCl3, -OCH3, y -NHCH3.

En algunos aspectos adicionales, cada Ar23, cuando está presente, es fenilo y está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, secbutilo, isobutilo, terc-butilo, neopentilo, isopentilo, sec-pentilo, terc-pentilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -CH2CH2Br, -CH2CH2I, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl, -(CH2)2CH2Br, -(CH2)2CH2I, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CHBr2, -CBr3, -CHI2, -CI3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -CH2CHBr2, -CH2CBr3, -CH2CHI2, -CH2CI3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -(CH2)2CHBr2, -(CH2)2CBr3, -(CH2)2CHI2, -(CH2)2CI3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -OCH(CH2CH3)2(CH3), -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -NH(CH2)4CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH3)((CH2)2CH3), y -N(CH2CH3)(CH(CH3)2). En otro aspecto más, cada Ar23, cuando está presente, es fenilo y está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl-CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, y -N(CH2CH3)2. En otro aspecto adicional, cada Ar23, cuando está presente, es fenilo y está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -OCH3, -NHCH3, y -N(CH3)2. En otro aspecto aún más amplio, cada Ar23, cuando está presente, es fenilo y está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, -CF3, -CCl3, -OCH3, y -NHCH3.

En algunos aspectos adicionales, cada Ar23, cuando está presente, es fenilo y está monosustituido con un grupo seleccionado entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, sec-butilo, isobutilo, tercbutilo, neopentilo, isopentilo, sec-pentilo, terc-pentilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -CH2CH2Br, -CH2CH2I, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl, -(CH2)2CH2Br, -(CH2)2CH2I, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CHBr2, -CBr3, -CHI2, -CI3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -CH2CHBr2, -CH2CBr3, -CH2CHI2, -CH2CI3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -(CH2)2CHBr2, -(CH2)2CBr3, -(CH2)2CHI2, -(CH2)2CI3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -OCH(CH2CH3)2(CH3), -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -NH(CH2)4CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH3)((CH2)2CH3), y -N(CH2CH3)(CH(CH3)2). En otro aspecto más, cada Ar23, cuando está presente, es fenilo y está monosustituido con un grupo seleccionado entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl-CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, y -N(CH2CH3)2. En otro aspecto adicional, cada Ar23, cuando está presente, es fenilo y está monosustituido con un grupo seleccionado entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -OCH3, -NHCH3, y -N(CH3)2. En otro aspecto aún más amplio, cada Ar23, cuando está presente, es fenilo y está monosustituido con un grupo seleccionado entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, -CF3, -CCl3, -OCH3, y -NHCH3.

En algunos aspectos adicionales, cada Ar23, cuando está presente, es piridinilo y está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, neopentilo, isopentilo, sec-pentilo, terc-pentilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -CH2CH2Br, -CH2CH2I, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl, -(CH2)2CH2Br, -(CH2)2CH2I, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CHBr2, -CBr3, -CHI2, -CI3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -CH2CHBr2, -CH2CBr3, -CH2CHI2, -CH2CI3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -(CH2)2CHBr2, -(CH2)2CBr3, -(CH2)2CHI2, -(CH2)2CI3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -OCH(CH2CH3)2(CH3), NHCH3, -NHCH2CH3, NH(CH2)2CH3, -NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -NH(CH2)4CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH3)((CH2)2CH3), y -N(CH2CH3)(CH(CH3)2). En otro aspecto más, cada Ar23, cuando está presente, es piridinilo y está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl-CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, -NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, y -N(CH2CH3)2. En otro aspecto adicional, cada Ar23, cuando está presente, es piridinilo y está sustituido con 0, 1,2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -OCH3, NHCH3, y N(CH3)2. En otro aspecto aún más amplio, cada Ar23, cuando está presente, es piridinilo y está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, -CF3, -CCl3, -OCH3, y NHCH3.

En algunos aspectos adicionales, cada Ar23, cuando está presente, es piridinilo y está monosustituido con un grupo seleccionado entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, sec-butilo, isobutilo, tercbutilo, neopentilo, isopentilo, sec-pentilo, terc-pentilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -CH2CH2Br, -CH2CH2I, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl, -(CH2)2CH2Br, -(CH2)2CH2I, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CHBr2, -CBr3, -CHI2, -CI3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -CH2CHBr2, -CH2CBr3, -CH2CHI2, -CH2CI3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -(CH2)2CHBr2, -(CH2)2CBr3, -(CH2)2CHI2, -(CH2)2CI3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -OCH(CH2CH3)2(CH3), -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, -NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -NH(CH2)4CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH3)((CH2)2CH3), y -N(CH2CH3)(CH(CH3)2). En otro aspecto más, cada Ar23, cuando está presente, es piridinilo y está monosustituido con un grupo seleccionado entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl-CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, -NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, y -N(CH2CH3)2. En otro aspecto adicional, cada Ar23, cuando está presente, es piridinilo y está monosustituido con un grupo seleccionado entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -OCH3, NHCH3, y N(CH3)2. En otro aspecto aún más amplio, cada Ar23, cuando está presente, es piridinilo y está monosustituido con un grupo seleccionado entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, -CF3, -CCl3, -OCH3, y NHCH3.

k. Grupos AR30

En un aspecto, cada Ar30, cuando está presente, se selecciona independientemente entre fenilo, naftilo, y heteroarilo; y en donde Ar30 está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -OH, -CN, -NH2, alquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, haloalquilo C1-C8, o polihaloalquilo C1-C8, alquil(C1C8)amino, y dialquil(C1-C8)amino. En un aspecto adicional, cada Ar30, cuando está presente, se selecciona independientemente entre fenilo, naftilo, y heteroarilo; y en donde Ar30 está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -OH, -CN, -NH2, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6,

: o polihaloalquilo C1-C6, alquil(C1-C6)amino, y dialquil(C1-C6)amino. En otro aspecto más, cada Ar30, cuando está presente, se selecciona independientemente entre fenilo, naftilo, y heteroarilo; y en donde Ar30 está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -OH, -CN, -NH2, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, haloalquilo C1-C3, o polihaloalquilo C1-C3, alquil(C1-C3)amino, y dialquil(C1-C3)amino. En otro aspecto adicional, cada Ar30, cuando está presente, se selecciona entre fenilo, naftilo, y heteroarilo; y en donde Ar30 no está sustituido.

En un aspecto, cada Ar30, cuando está presente, se selecciona independientemente entre fenilo y heteroarilo monocíclico; y en donde Ar30 está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -OH, -CN, -NH2, alquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, haloalquilo C1-C8, o polihaloalquilo C1-C8, alquil(C1C8)amino, y dialquil(C1-C8)amino. En un aspecto adicional, cada Ar30, cuando está presente, se selecciona independientemente entre fenilo y heteroarilo monocíclico; y en donde Ar30 está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -OH, -CN, -NH2, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6,

: o polihaloalquilo C1-C6, alquil(C1-C6)amino, y dialquil(C1-C6)amino. En otro aspecto más, cada Ar30, cuando está presente, se selecciona independientemente entre fenilo y heteroarilo monocíclico; y en donde Ar30 está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -OH, -CN, -NH2, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, haloalquilo C1-C3, o polihaloalquilo C1-C3, alquil(C1-C3)amino, y dialquil(C1-C3)amino. En otro aspecto adicional, cada Ar30, cuando está presente, se selecciona entre fenilo y heteroarilo monocíclico; y en donde Ar30 no está sustituido.

En un aspecto adicional, cada Ar30, cuando está presente, se selecciona entre fenilo, naftilo, y heteroarilo; y en donde Ar30 está sustituido con 0, 1, o 2 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -OH, -CN, -NH2, alquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, haloalquilo C1-C8, o polihaloalquilo C1-C8, alquil(C1-C8)amino, y dialquil(C1-C8)amino. En otro aspecto más, cada Ar30, cuando está presente, se selecciona entre fenilo, naftilo, y heteroarilo; y en donde Ar30 está sustituido con 0 o 1 grupos seleccionados entre halógeno, -OH, -CN, -NH2, alquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, haloalquilo C1-C8, o polihaloalquilo C1-C8, alquil(C1-C8)amino, y dialquil(C1-C8)amino. En otro aspecto adicional, cada Ar30, cuando está presente, se selecciona entre fenilo, naftilo, y heteroarilo; y en donde Ar30 está sustituido con 1 o 2 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -OH, -CN, -NH2, alquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, haloalquilo C1-C8, o polihaloalquilo C1-C8, alquil(C1-C8)amino, y dialquil(C1-C8)amino. En otro aspecto aún más amplio, cada Ar30, cuando está presente, se selecciona entre fenilo, naftilo, y heteroarilo; y en donde Ar30 es monosustituido con un grupo seleccionado entre halógeno, -OH, -CN, -NH2, alquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, haloalquilo C1-C8, o polihaloalquilo C1-C8, alquil(C1-C8)amino, y dialquil(C1-C8)amino.

En un aspecto adicional, cada Ar30, cuando está presente, se selecciona entre fenilo, naftilo, y heteroarilo; y en donde Ar30 está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, neopentilo, isopentilo, sec-pentilo, tercpentilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -CH2CH2Br, -CH2CH2I, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl, -(CH2)2CH2Br, -(CH2)2CH2I, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CHBr2, -CBr3, -CHI2, -CI3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2 -CH2CCl3, -CH2CHBr2, -CH2CBr3, -CH2CHI2, -CH2CI3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -(CH2)2CHBr2, -(CH2)2CBr3, -(CH2)2CHI2, -(CH2)2CI3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -OCH(CH2CH3)2(CH3), -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, -NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -NH(CH2)4CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH3)((CH2)2CH3), y -N(CH2CH3)(CH(CH3)2). En otro aspecto más, cada Ar3o, cuando está presente, se selecciona entre fenilo, naftilo, y heteroarilo; y en donde Ar30 está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl-CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, -NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, y -N(CH2CH3)2. En otro aspecto adicional, cada Ar30, cuando está presente, se selecciona entre fenilo, naftilo, y heteroarilo; y en donde Ar30 está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -OCH3, NHCH3, y -N(CH3)2. En otro aspecto aún más amplio, cada Ar30, cuando está presente, se selecciona entre fenilo y heteroarilo monocíclico; y en donde Ar30 está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, -CF3, -CCl3, -OCH3, y NHCH3.

En algunos aspectos adicionales, cada Ar30, cuando está presente, se selecciona entre fenilo, naftilo, piridinilo, pirimidinilo, y pirazinilo; y en donde Ar30 está sustituido con 0, 1,2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, neopentilo, isopentilo, sec-pentilo, terc-pentilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -CH2CH2Br, -CH2CH2I, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl, -(CH2)2CH2Br, -(CH2)2CH2I, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CHBr2, -CBr3, -CHI2, -CI3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2 -CH2CCl3, -CH2CHBr2, -CH2CBr3, -CH2CHI2, -CH2CI3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -(CH2)2CHBr2, -(CH2)2CBr3, -(CH2)2CHI2, -(CH2)2CI3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -OCH(CH2CH3)2(CH3), -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, -NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -NH(CH2)4CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH3)((CH2)2CH3), y -N(CH2CH3)(CH(CH3)2). En otro aspecto más, cada Ar3o, cuando está presente, se selecciona entre fenilo, naftilo, piridinilo, pirimidinilo, y pirazinilo; y en donde Ar30 está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl-CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, -NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, y -N(CH2CH3)2. En otro aspecto adicional, cada Ar30, cuando está presente, se selecciona entre fenilo, naftilo, piridinilo, pirimidinilo, y pirazinilo; y en donde Ar30 está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -OCH3, NHCH3, y -N(CH3)2. En otro aspecto aún más amplio, cada Ar30, cuando está presente, se selecciona entre fenilo, naftilo, piridinilo, pirimidinilo, y pirazinilo; y en donde Ar30 está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, -CF3, -CCl3, -OCH3, y NHCH3.

En algunos aspectos adicionales, cada Ar30, cuando está presente, es fenilo y está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, secbutilo, isobutilo, terc-butilo, neopentilo, isopentilo, sec-pentilo, terc-pentilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -CH2CH2Br, -CH2CH2I, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl, -(CH2)2CH2Br, -(CH2)2CH2I, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CHBr2, -CBr3, -CHI2, -CI3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2 -CH2CCl3, -CH2CHBr2, -CH2CBr3, -CH2CHI2, -CH2CI3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -(CH2)2CHBr2, -(CH2)2CBr3, -(CH2)2CHI2, -(CH2)2CI3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -OCH(CH2CH3)2(CH3), -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, -NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -NH(CH2)4CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH3)((CH2)2CH3), y N(CH2CH3)(CH(CH3)2). En otro aspecto más, cada Ar30, cuando está presente, es fenilo y está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl-CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, -NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, y -N(CH2CH3)2. En otro aspecto adicional, cada Ar30, cuando está presente, es fenilo y está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -OCH3, -NHCH3, y -N(CH3)2. En otro aspecto aún más amplio, cada Ar30, cuando está presente, es fenilo y está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, -CF3, -CCl3, -OCH3, y NHCH3.

En algunos aspectos adicionales, cada Ar30, cuando está presente, es fenilo y está monosustituido con un grupo seleccionado entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, sec-butilo, isobutilo, tercbutilo, neopentilo, isopentilo, sec-pentilo, terc-pentilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -CH2CH2Br, -CH2CH2I, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl, -(CH2)2CH2Br, -(CH2)2CH2I, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CHBr2, -CBr3, -CHI2, -CI3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2 -CH2CCl3, -CH2CHBr2, -CH2CBr3, -CH2CHI2, -CH2CI3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -(CH2)2CHBr2, -(CH2)2CBr3, -(CH2)2CHI2, -(CH2)2CI3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -OCH(CH2CH3)2(CH3), -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, -NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -NH(CH2)4CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH3)((CH2)2CH3), y -N(CH2CH3)(CH(CH3)2). En otro aspecto más, cada Ar3o, cuando está presente, es fenilo y está monosustituido con un grupo seleccionado entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl-CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, -NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, y -N(CH2CH3)2. En otro aspecto adicional, cada Ar30, cuando está presente, es fenilo y está monosustituido con un grupo seleccionado entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -OCH3, NHCH3, y -N(CH3)2. En otro aspecto aún más amplio, cada Ar30, cuando está presente, es fenilo y está monosustituido con un grupo seleccionado entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, -CF3, -CCl3, -OCH3, y NHCH3.

En algunos aspectos adicionales, cada Ar30, cuando está presente, es piridinilo y está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, neopentilo, isopentilo, sec-pentilo, terc-pentilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -CH2CH2Br, -CH2CH2I, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl, -(CH2)2CH2Br, -(CH2)2CH2I, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CHBr2, -CBr3, -CHI2, -CI3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2 -CH2CCl3, -CH2CHBr2, -CH2CBr3, -CH2CHI2, -CH2CI3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -(CH2)2CHBr2, -(CH2)2CBr3, -(CH2)2CHI2, -(CH2)2CI3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -OCH(CH2CH3)2(CH3), NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, -NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -NH(CH2)4CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH3)((CH2)2CH3), y -N(CH2CH3)(CH(CH3)2). En otro aspecto más, cada Ar30, cuando está presente, es piridinilo y está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl-CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, -NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, y -N(CH2CH3)2. En otro aspecto adicional, cada Ar30, cuando está presente, es piridinilo y está sustituido con 0, 1,2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -OCH3, NHCH3, y N(CH3)2. En otro aspecto aún más amplio, cada Ar30, cuando está presente, es piridinilo y está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, -CF3, -CCl3, -OCH3, y NHCH3.

En algunos aspectos adicionales, cada Ar30, cuando está presente, es piridinilo y está monosustituido con un grupo seleccionado entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, sec-butilo, isobutilo, tercbutilo, neopentilo, isopentilo, sec-pentilo, terc-pentilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -CH2CH2Br, -CH2CH2I, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl, -(CH2)2CH2Br, -(CH2)2CH2I, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CHBr2, -CBr3, -CHI2, -CI3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2 -CH2CCl3, -CH2CHBr2, -CH2CBr3, -CH2CHI2, -CH2CI3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -(CH2)2CHBr2, -(CH2)2CBr3, -(CH2)2CHI2, -(CH2)2CI3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -OCH(CH2CH3)2(CH3), -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, -NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -NH(CH2)4CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH3)((CH2)2CH3), y -N(CH2CH3)(CH(CH3)2). En otro aspecto más, cada Ar3o, cuando está presente, es piridinilo y está monosustituido con un grupo seleccionado entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl-CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, -NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, y -N(CH2CH3)2. En otro aspecto adicional, cada Ar30, cuando está presente, es piridinilo y está monosustituido con un grupo seleccionado entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -OCH3, NHCH3, y N(CH3)2. En otro aspecto aún más amplio, cada Ar30, cuando está presente, es piridinilo y está monosustituido con un grupo seleccionado entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, -CF3, -CCl3, -OCH3, y -NHCH3.

l. Grupos AR40

En un aspecto, cada Ar40, cuando está presente, se selecciona independientemente entre fenilo, naftilo, y heteroarilo; y en donde Ar40 está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -OH, -CN, -NH2, alquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, haloalquilo C1-C8, o polihaloalquilo C1-C8, alquil(C1C8)amino, y dialquil(C1-C8)amino. En un aspecto adicional, cada Ar40, cuando está presente, se selecciona independientemente entre fenilo, naftilo, y heteroarilo; y en donde Ar40 está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -OH, -CN, -NH2, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6,

: o polihaloalquilo C1-C6, alquil(C1-C6)amino, y dialquil(C1-C6)amino. En otro aspecto más, cada Ar40, cuando está presente, se selecciona independientemente entre fenilo, naftilo, y heteroarilo; y en donde Ar40 está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -OH, -CN, -NH2, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, haloalquilo C1-C3, o polihaloalquilo C1-C3, alquil(C1-C3)amino, y dialquil(C1-C3)amino. En otro aspecto adicional, cada Ar40, cuando está presente, se selecciona entre fenilo, naftilo, y heteroarilo; y en donde Ar40 no está sustituido.

En un aspecto, cada Ar40, cuando está presente, se selecciona independientemente entre fenilo y heteroarilo monocíclico; y en donde Ar40 está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -OH, -CN, -NH2, alquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, haloalquilo C1-C8, o polihaloalquilo C1-C8, alquil(C1C8)amino, y dialquil(C1-C8)amino. En un aspecto adicional, cada Ar40, cuando está presente, se selecciona independientemente entre fenilo y heteroarilo monocíclico; y en donde Ar40 está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -OH, -CN, -NH2, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6,

: o polihaloalquilo C1-C6, alquil(C1-C6)amino, y dialquil(C1-C6)amino. En otro aspecto más, cada Ar40, cuando está

presente, se selecciona independientemente entre fenilo y heteroarilo monocíclico; y en donde Ar40 está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -OH, -CN, -NH2, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, haloalquilo C1-C3, o polihaloalquilo C1-C3, alquil(C1-C3)amino, y dialquil(C1-C3)amino. En otro aspecto adicional, cada Ar40, cuando está presente, se selecciona entre fenilo y heteroarilo monocíclico; y en donde Ar40 no está sustituido.

En un aspecto adicional, cada Ar40, cuando está presente, se selecciona entre fenilo, naftilo, y heteroarilo; y en donde Ar40 está sustituido con 0, 1, o 2 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -OH, -CN, -NH2, alquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, haloalquilo C1-C8, o polihaloalquilo C1-C8, alquil(C1-C8)amino, y dialquil(C1-C8)amino. En otro aspecto más, cada Ar40, cuando está presente, se selecciona entre fenilo, naftilo, y heteroarilo; y en donde Ar40 está sustituido con 0 o 1 grupos seleccionados entre halógeno, -OH, -CN, -NH2, alquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, haloalquilo C1-C8, o polihaloalquilo C1-C8, alquil(C1-C8)amino, y dialquil(C1-C8)amino. En otro aspecto adicional, cada Ar40, cuando está presente, se selecciona entre fenilo, naftilo, y heteroarilo; y en donde Ar40 está sustituido con 1 o 2 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -OH, -CN, -NH2, alquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, haloalquilo C1-C8, o polihaloalquilo C1-C8, alquil(C1-C8)amino, y dialquil(C1-C8)amino. En otro aspecto aún más amplio, cada Ar40, cuando está presente, se selecciona entre fenilo, naftilo, y heteroarilo; y en donde Ar40 es monosustituido con un grupo seleccionado entre halógeno, -OH, -CN, -NH2, alquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, haloalquilo C1-C8, o polihaloalquilo C1-C8, alquil(C1-C8)amino, y dialquil(C1-C8)amino.

En un aspecto adicional, cada Ar40, cuando está presente, se selecciona entre fenilo, naftilo, y heteroarilo; y en donde Ar40 está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, neopentilo, isopentilo, sec-pentilo, tercpentilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -CH2CH2Br, -CH2CH2I, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl, -(CH2)2CH2Br, -(CH2)2CH2I, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CHBr2, -CBr3, -CHI2, -CI3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -CH2CHBr2, -CH2CBr3, -CH2CHI2, -CH2CI3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -(CH2)2CHBr2, -(CH2)2CBr3, -(CH2)2CHI2, -(CH2)2CI3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -OCH(CH2CH3)2(CH3), -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -NH(CH2)4CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH3)((CH2)2CH3), y -N(CH2CH3)(CH(CH3)2). En otro aspecto más, cada Ar40, cuando está presente, se selecciona entre fenilo, naftilo, y heteroarilo; y en donde Ar40 está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl-CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, y -N(CH2CH3)2. En otro aspecto adicional, cada Ar40, cuando está presente, se selecciona entre fenilo, naftilo, y heteroarilo; y en donde Ar40 está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -OCH3, NHCH3, y -N(CH3)2. En otro aspecto aún más amplio, cada Ar40, cuando está presente, se selecciona entre fenilo y heteroarilo monocíclico; y en donde Ar40 está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, -CF3, -CCl3, -OCH3, y -NHCH3.

En algunos aspectos adicionales, cada Ar40, cuando está presente, se selecciona entre fenilo, naftilo, piridinilo, pirimidinilo, y pirazinilo; y en donde Ar40 está sustituido con 0, 1,2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, neopentilo, isopentilo, sec-pentilo, terc-pentilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -CH2CH2Br, -CH2CH2I, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl, -(CH2)2CH2Br, -(CH2)2CH2I, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CHBr2, -CBr3, -CHI2, -CI3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -CH2CHBr2, -CH2CBr3, -CH2CHI2, -CH2CI3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -(CH2)2CHBr2, -(CH2)2CBr3, -(CH2)2CHI2, -(CH2)2CI3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -OCH(CH2CH3)2(CH3), -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -NH(CH2)4CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH3)((CH2)2CH3), y -N(CH2CH3)(CH(CH3)2). En otro aspecto más, cada Ar40, cuando está presente, se selecciona entre fenilo, naftilo, piridinilo, pirimidinilo, y pirazinilo; y en donde Ar40 está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl-CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, y -N(CH2CH3)2. En otro aspecto adicional, cada Ar40, cuando está presente, se selecciona entre fenilo, naftilo, piridinilo, pirimidinilo, y pirazinilo; y en donde Ar40 está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -OCH3, NHCH3, y -N(CH3)2. En otro aspecto aún más amplio, cada Ar40, cuando está presente, se selecciona entre fenilo, naftilo, piridinilo, pirimidinilo, y pirazinilo; y en donde Ar40 está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, -CF3, -CCl3, -OCH3, y -NHCH3.

En algunos aspectos adicionales, cada Ar40, cuando está presente, es fenilo y está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, secbutilo, isobutilo, terc-butilo, neopentilo, isopentilo, sec-pentilo, terc-pentilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -CH2CH2Br, -CH2CH2I, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl, -(CH2)2CH2Br, -(CH2)2CH2I, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CHBr2, -CBr3, -CHI2, -CI3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -CH2CHBr2, -CH2CBr3, -CH2CHI2, -CH2CI3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -(CH2)2CHBr2, -(CH2)2CBr3, -(CH2)2CHI2, -(CH2)2CI3, -CH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -OCH(CH2CH3)2(CH3), -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -NH(CH2)4CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH3)((CH2)2CH3), y -N(CH2CH3)(CH(CH3)2). En otro aspecto más, cada Ar40, cuando está presente, es fenilo y está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl-CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, y -N(CH2CH3)2. En otro aspecto adicional, cada Ar40, cuando está presente, es fenilo y está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -OCH3, -NHCH3, y -N(CH3)2. En otro aspecto aún más amplio, cada Ar40, cuando está presente, es fenilo y está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, -CF3, -CCl3, -OCH3, y -NHCH3.

En algunos aspectos adicionales, cada Ar40, cuando está presente, es fenilo y está monosustituido con un grupo seleccionado entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, sec-butilo, isobutilo, tercbutilo, neopentilo, isopentilo, sec-pentilo, terc-pentilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -CH2CH2Br, -CH2CH2I, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl, -(CH2)2CH2Br, -(CH2)2CH2I, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CHBr2, -CBr3, -CHI2, -CI3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -CH2CHBr2, -CH2CBr3, -CH2CHI2, -CH2CI3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -(CH2)2CHBr2, -(CH2)2CBr3, -(CH2)2CHI2, -(CH2)2CI3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -OCH(CH2CH3)2(CH3), -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -NH(CH2)4CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH3)((CH2)2CH3), y -N(CH2CH3)(CH(CH3)2). En otro aspecto más, cada Ar40, cuando está presente, es fenilo y está monosustituido con un grupo seleccionado entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl-CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, y -N(CH2CH3)2. En otro aspecto adicional, cada Ar40, cuando está presente, es fenilo y está monosustituido con un grupo seleccionado entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -OCH3, NHCH3, y -N(CH3)2. En otro aspecto aún más amplio, cada Ar40, cuando está presente, es fenilo y está monosustituido con un grupo seleccionado entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, -CF3, -CCl3, -OCH3, y -NHCH3.

En algunos aspectos adicionales, cada Ar40, cuando está presente, es piridinilo y está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, neopentilo, isopentilo, sec-pentilo, terc-pentilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -CH2CH2Br, -CH2CH2I, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl, -(CH2)2CH2Br, -(CH2)2CH2I, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CHBr2, -CBr3, -CHI2, -CI3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -CH2CHBr2, -CH2CBr3, -CH2CHI2, -CH2CI3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -(CH2)2CHBr2, -(CH2)2CBr3, -(CH2)2CHI2, -(CH2)2CI3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -OCH(CH2CH3)2(CH3), NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -NH(CH2)4CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH3)((CH2)2CH3), y -N(CH2CH3)(CH(CH3)2). En otro aspecto más, cada Ar40, cuando está presente, es piridinilo y está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl-CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, y -N(CH2CH3)2. En otro aspecto adicional, cada Ar40, cuando está presente, es piridinilo y está sustituido con 0, 1,2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -OCH3, NHCH3, y -N(CH3)2. En otro aspecto aún más amplio, cada Ar40, cuando está presente, es piridinilo y está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, -CF3, -CCl3, -OCH3, y -NHCH3.

En algunos aspectos adicionales, cada Ar40, cuando está presente, es piridinilo y está monosustituido con un grupo seleccionado entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, sec-butilo, isobutilo, tercbutilo, neopentilo, isopentilo, sec-pentilo, terc-pentilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -CH2CH2Br, -CH2CH2I, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl, -(CH2)2CH2Br, -(CH2)2CH2I, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CHBr2, -CBr3, -CHI2, -CI3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -CH2CHBr2, -CH2CBr3, -CH2CHI2, -CH2CI3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -(CH2)2CHBr2, -(CH2)2CBr3, -(CH2)2CHI2, -(CH2)2CI3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -OCH(CH2CH3)2(CH3), -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -NH(CH2)4CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH3)((CH2)2CH3), y -N(CH2CH3)(CH(CH3)2). En otro aspecto más, cada Ar40, cuando está presente, es piridinilo y está monosustituido con un grupo seleccionado entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl-CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, -NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, y -N(CH2CH3)2. En otro aspecto adicional, cada Ar40, cuando está presente, es piridinilo y está monosustituido con un grupo seleccionado entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -OCH3, NHCH3, y N(CH3)2. En otro aspecto aún más amplio, cada Ar40, cuando está presente, es piridinilo y está monosustituido con un grupo seleccionado entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, -CF3, -CCl3, -OCH3, y -NHCH3.

m.Grupos CY1

En un aspecto, cada Cy1, cuando está presente, se selecciona independientemente entre cicloalquilo C3-C9 y heterocicloalquilo C2-C7, y en donde cada uno de Cy1 está sustituido independientemente con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -NH2, -OH, -CN, -N3, -SF5, alquilo C1-C8, monohaloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1-C8)amino, -alquil(C1-C6)-O-alquilo C1-C6, -alquil(C1-C6)-O-(C1-C6 allcil)-O-(C1-C6 alquil), -alquil(C1-C6)-NR31R32, -alquil(C1-C6)-NR30(C=O)R35, -alquil(C1C6)-NR30(C=O)OR35, -alquil(C1-C6)-NR30(C=O)NR35, -alquil(C1-C6)-NR30S(O)nR35, -NR30-alquil(C1-C6)-(C=O)R35, -NR30-alquil(C1-C6)-(C=O)OR35, -NR30-alquil(C1-C6)-(C=O)NR35, -NR30-alquil(C1-C6)-S(O)nR35, -NR30-alquil(C1-C6)S(O)nNR33R34, -NR30(C=O)R35, NR30(C=O)OR35, -NR30(C=O)NR35, -NR30S(O)nR35, -alquil(C1-C6)-(C=O)R35, -alquil(C1-C6)-(C=O)OR35, -alquil(C1-C6)-(C=O)NR35, -alquil(C1-C6)-S(O)nR35, -alquil(C1-C6)-S(O)nNR33R34 -(C=O)R35, -(C=O)OR35, -S(O)nR35, -S(O)nNR33R34, -alquil(C1-C8)-Ar20, Ar20, -alquil(C1-C8)-Cy20, Cy20 y R37.

En un aspecto adicional, XXX.

n. Grupos CY10

En un aspecto, cada Cy10, cuando está presente, se selecciona independientemente entre cicloalquilo C3-C9 y heterocicloalquilo C2-C7, y en donde cada uno de Cy10 está sustituido con 0, 1,2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -OH, -CN, -NH2, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, o polihaloalquilo C1-C6, alquil(C1-C6)amino, y dialquil(C1-C6)amino. En un aspecto adicional, cada Cy10, cuando está presente, se selecciona independientemente entre cicloalquilo C3-C9 y heterocicloalquilo C2-C7, y en donde cada uno de Cy10 está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -OH, -CN, -NH2, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, haloalquilo C1-C3, o polihaloalquilo C1-C3, alquil(C1-C3)amino, y dialquil(C1C3)amino. En otro aspecto adicional, cada Cy10, cuando está presente, se selecciona independientemente entre cicloalquilo C3-C9 y heterocicloalquilo C2-C7, y en donde cada uno de Cy10 no está sustituido.

En un aspecto adicional, cada Cy10, cuando está presente, se selecciona independientemente entre cicloalquilo C3-C9 y heterocicloalquilo C2-C7, y en donde cada uno de Cy10 está sustituido con 0, 1, o 2 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -OH, -CN, -NH2, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, o polihaloalquilo C1-C6, alquil(C1-C6)amino, y dialquil(C1-C6)amino. En otro aspecto más, cada Cy10, cuando está presente, se selecciona independientemente entre cicloalquilo C3-C9 y heterocicloalquilo C2-C7, y en donde cada uno de Cy10 está sustituido con 0 o 1 grupos seleccionados entre halógeno, -OH, -CN, -NH2, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, o polihaloalquilo C1-C6, alquil(C1-C6)amino, y dialquil(C1-C6)amino. En otro aspecto adicional, cada Cy10, cuando está presente, se selecciona independientemente entre cicloalquilo C3-C9 y heterocicloalquilo C2-C7, y en donde cada uno de Cy10 está sustituido con 1 o 2 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -OH, -CN, -NH2, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, o polihaloalquilo C1-C6, alquil(C1-C6)amino, y dialquil(C1-C6)amino. En otro aspecto aún más amplio, cada Cy10, cuando está presente, se selecciona independientemente entre cicloalquilo C3-C9 y heterocicloalquilo C2-C7, y en donde cada uno de Cy10 es monosustituido con un grupo seleccionado entre halógeno, -OH, -CN, -NH2, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, o polihaloalquilo C1-C6, alquil(C1-C6)amino, y dialquil(C1-C6)amino.

En un aspecto adicional, cada Cy10, cuando está presente, se selecciona independientemente entre cicloalquilo C3-C9 y heterocicloalquilo C2-C7, y en donde cada uno de Cy10 está sustituido con 0, 1,2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, neopentilo, isopentilo, sec-pentilo, terc-pentilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -CH2CH2Br, -CH2CH2I, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl, -(CH2)2CH2Br, -(CH2)2CH2I, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CHBr2, -CBr3, -CHI2, -CI3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -CH2CHBr2, -CH2CBr3, -CH2CHI2, -CH2CI3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -(CH2)2CHBr2, -(CH2)2CBr3, -(CH2)2CHI2, -(CH2)2CI3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -OCH(CH2CH3)2(CH3), -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -NH(CH2)4CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH3)((CH2)2CH3), y -N(CH2CH3)(CH(CH3)2). En otro aspecto más, cada Cy10, cuando está presente, se selecciona independientemente entre cicloalquilo C3-C9 y heterocicloalquilo C2-C7, y en donde cada uno de Cy10 está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl-CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, -NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, y -N(CH2CH3)2. En otro aspecto adicional, cada Cy10, cuando está presente, se selecciona independientemente entre cicloalquilo C3-C9 y heterocicloalquilo C2-C7, y en donde cada uno de Cy10 está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -OCH3, -NHCH3, y -N(CH3)2. En otro aspecto aún más amplio, cada Cy10, cuando está presente, se selecciona independientemente entre cicloalquilo C3-C9 y heterocicloalquilo C2-C7, y en donde cada uno de Cy10 está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, -CF3, -CCl3, -OCH3, y -NHCH3.

En algunos aspectos adicionales, cada Cy10, cuando está presente, se selecciona entre ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, azetidinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, azepanilo, diazetidinilo, pirazolidinilo, imidazolidinilo, piperazinilo, y morfolinilo; y en donde Cy10 está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, neopentilo, isopentilo, sec-pentilo, terc-pentilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -CH2CH2Br, -CH2CH2I, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl, -(CH2)2CH2Br, -(CH2)2CH2I, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CHBr2, -CBr3, -CHI2, -CI3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -CH2CHBr2, -CH2CBr3, -CH2CHI2, -CH2CI3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -(CH2)2CHBr2, -(CH2)2CBr3, -(CH2)2CHl2, -(CH2)2CI3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -OCH(CH2CH3)2(CH3), -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, -NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -NH(CH2)4CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH3)((CH2)2CH3), y -N(CH2CH3)(CH(CH3)2). En otro aspecto más, cada Cy10, cuando está presente, se selecciona entre ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, azetidinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, azepanilo, diazetidinilo, pirazolidinilo, imidazolidinilo, piperazinilo, y morfolinilo; y en donde Cy10 está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl-CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, -NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, y En otro aspecto adicional, cada Cy10, cuando está presente, se selecciona entre ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, azetidinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, azepanilo, diazetidinilo, pirazolidinilo, imidazolidinilo, piperazinilo, y morfolinilo; y en donde Cy10 está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -OCH3, -NHCH3, y -N(CH3)2. En otro aspecto aún más amplio, cada Cy10, cuando está presente, se selecciona entre ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, azetidinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, azepanilo, diazetidinilo, pirazolidinilo, imidazolidinilo, piperazinilo, y morfolinilo; y en donde Cy10 está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, -CF3, -CCl3, -OCH3, y -NHCH3.

En algunos aspectos adicionales, cada Cy10, cuando está presente, es ciclohexilo y está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, neopentilo, isopentilo, sec-pentilo, terc-pentilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -CH2CH2Br, -CH2CH2I, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl, -(CH2)2CH2Br, -(CH2)2CH2I, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CHBr2, -CBr3, -CHI2, -CI3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -CH2CHBr2, -CH2CBr3, -CH2CHI2, -CH2CI3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -(CH2)2CHBr2, -(CH2)2CBr3, -(CH2)2CHl2, -(CH2)2CI3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -OCH(CH2CH3)2(CH3), -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, -NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -NH(CH2)4CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH3)((CH2)2CH3), y -N(CH2CH3)(CH(CH3)2). En otro aspecto más, cada Cy10, cuando está presente, es ciclohexilo y está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl-CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, -NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, y En otro aspecto adicional, cada Cy10, cuando está presente, es ciclohexilo y está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -OCH3, -NHCH3, y -N(CH3)2. En otro aspecto aún más amplio, cada Cy10, cuando está presente, es ciclohexilo y está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, -CF3, -CCl3, -OCH3, y -NHCH3.

En algunos aspectos adicionales, cada Cy10, cuando está presente, es ciclohexilo y está monosustituido con un grupo seleccionado entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, neopentilo, isopentilo, sec-pentilo, terc-pentilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -CH2CH2Br, -CH2CH2I, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl, -(CH2)2CH2Br, -(CH2)2CH2I, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CHBr2, -CBr3, -CHI2, -CI3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -CH2CHBr2, -CH2CBr3, -CH2CHI2, -CH2CI3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -(CH2)2CHBr2, -(CH2)2CBr3, -(CH2)2CHl2, -(CH2)2CI3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -OCH(CH2CH3)2(CH3), -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, -NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -NH(CH2)4CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH3)((CH2)2CH3), y -N(CH2CH3)(CH(CH3)2). En otro aspecto más, cada Cy10, cuando está presente, es ciclohexilo y está monosustituido con un grupo seleccionado entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl-CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, -NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, y -N(CH2CH3)2. En otro aspecto adicional, cada Cy10, cuando está presente, es ciclohexilo y está monosustituido con un grupo seleccionado entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -OCH3, -NHCH3, y -N(CH3)2. En otro aspecto aún más amplio, cada Cy10, cuando está presente, es ciclohexilo y está monosustituido con un grupo seleccionado entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, -CF3, -CCl3, -OCH3, y -NHCH3. En otro aspecto más, cada Cy10, cuando está presente, es ciclohexilo y no está sustituido

En algunos aspectos adicionales, cada Cy10, cuando está presente, es morfolinilo y está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, neopentilo, isopentilo, sec-pentilo, terc-pentilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -CH2CH2Br, -CH2CH2I, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl, -(CH2)2CH2Br, -(CH2)2CH2I, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CHBr2, -CBr3, -CHI2, -CI3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -CH2CHBr2, -CH2CBr3, -CH2CHI2, -CH2CI3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -(CH2)2CHBr2, -(CH2)2CBr3, -(CH2)2CHl2, -(CH2)2CI3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -OCH(CH2CH3)2(CH3), -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, -NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -NH(CH2)4CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH3)((CH2)2CH3), y -N(CH2CH3)(CH(CH3)2). En otro aspecto más, cada Cy10, cuando está presente, es morfolinilo y está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl-CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, -NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, y -N(CH2CH3)2. En otro aspecto adicional, cada Cy10, cuando está presente, es morfolinilo y está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -OCH3, -NHCH3, y -N(CH3)2. En otro aspecto aún más amplio, cada Cy10, cuando está presente, es morfolinilo y está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, -CF3, -CCl3, -OCH3, y -NHCH3.

En algunos aspectos adicionales, cada Cy10, cuando está presente, es morfolinilo y está monosustituido con un grupo seleccionado entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, neopentilo, isopentilo, sec-pentilo, terc-pentilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -CH2CH2Br, -CH2CH2I, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl, -(CH2)2CH2Br, -(CH2)2CH2I, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CHBr2, -CBr3, -CHI2, -CI3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -CH2CHBr2, -CH2CBr3, -CH2CHI2, -CH2CI3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -(CH2)2CHBr2, -(CH2)2CBr3, -(CH2)2CHl2, -(CH2)2CI3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -OCH(CH2CH3)2(CH3), -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, -NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -NH(CH2)4CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH3)((CH2)2CH3), y -N(CH2CH3)(CH(CH3)2)-En otro aspecto más, cada Cy10, cuando está presente, es morfolinilo y está monosustituido con un grupo seleccionado entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl-CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, -NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, y En otro aspecto adicional, cada Cy10, cuando está presente, es morfolinilo y está monosustituido con un grupo seleccionado entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -OCH3, -NHCH3, y -N(CH3)2. En otro aspecto aún más amplio, cada Cy10, cuando está presente, es morfolinilo y está monosustituido con un grupo seleccionado entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, -CF3, -CCl3, -OCH3, y -NHCH3.

o. Grupos CY11

En un aspecto, cada Cy11, cuando está presente, se selecciona independientemente entre cicloalquilo C3-C9 y heterocicloalquilo C2-C7, y en donde cada uno de Cy11 está sustituido con 0, 1,2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -OH, -CN, -NH2, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, o polihaloalquilo C1-C6, alquil(C1-C6)amino, y dialquil(C1-C6)amino. En un aspecto adicional, cada Cy11, cuando está presente, se selecciona independientemente entre cicloalquilo C3-C9 y heterocicloalquilo C2-C7, y en donde cada uno de Cy11 está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -OH, -CN, -NH2, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, haloalquilo C1-C3, o polihaloalquilo C1-C3, alquil(C1-C3)amino, y dialquil(C1C3)amino. En otro aspecto adicional, cada Cy11, cuando está presente, se selecciona independientemente entre cicloalquilo C3-C9 y heterocicloalquilo C2-C7, y en donde cada uno de Cy11 no está sustituido.

En un aspecto adicional, cada Cy11, cuando está presente, se selecciona independientemente entre cicloalquilo C3-C9 y heterocicloalquilo C2-C7, y en donde cada uno de Cy11 está sustituido con 0, 1, o 2 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -OH, -CN, -NH2, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, o polihaloalquilo C1-C6, alquil(C1-C6)amino, y dialquil(C1-C6)amino. En otro aspecto más, cada Cy11, cuando está presente, se selecciona independientemente entre cicloalquilo C3-C9 y heterocicloalquilo C2-C7, y en donde cada uno de Cy11 está sustituido con 0 o 1 grupos seleccionados entre halógeno, -OH, -CN, -NH2, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, o polihaloalquilo C1-C6, alquil(C1-C6)amino, y dialquil(C1-C6)amino. En otro aspecto adicional, cada Cy11, cuando está presente, se selecciona independientemente entre cicloalquilo C3-C9 y heterocicloalquilo C2-C7, y en donde cada uno de Cy11 está sustituido con 1 o 2 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -OH, -CN, -NH2, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, o polihaloalquilo C1-C6, alquil(C1-C6)amino, y dialquil(C1-C6)amino. En otro aspecto aún más amplio, cada Cy11, cuando está presente, se selecciona independientemente entre cicloalquilo C3-C9 y heterocicloalquilo C2-C7, y en donde cada uno de Cy11 es monosustituido con un grupo seleccionado entre halógeno, -OH, -CN, -NH2, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, o polihaloalquilo C1-C6, alquil(C1-C6)amino, y dialquil(C1-C6)amino.

En un aspecto adicional, cada Cy11, cuando está presente, se selecciona independientemente entre cicloalquilo C3-C9 y heterocicloalquilo C2-C7, y en donde cada uno de Cy11 está sustituido con 0, 1,2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, neopentilo, isopentilo, sec-pentilo, terc-pentilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -CH2CH2Br, -CH2CH2I, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl, -(CH2)2CH2Br, -(CH2)2CH2I, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CHBr2, -CBr3, -CHI2, -CI3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -CH2CHBr2, -CH2CBr3, -CH2CHI2, -CH2CI3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -(CH2)2CHBr2, -(CH2)2CBr3, -(CH2)2CHl2, -(CH2)2CI3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -OCH(CH2CH3)2(CH3), -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, -NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -NH(CH2)4CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH3)((CH2)2CH3), y -N(CH2CH3)(CH(CH3)2). En otro aspecto más, cada Cy11, cuando está presente, se selecciona independientemente entre cicloalquilo C3-C9 y heterocicloalquilo C2-C7, y en donde cada uno de Cy11 está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl-CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, -NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, y En otro aspecto adicional, cada Cy11, cuando está presente, se selecciona independientemente entre cicloalquilo C3-C9 y heterocicloalquilo C2-C7, y en donde cada uno de Cy11 está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -OCH3, -NHCH3, y -N(CH3)2. En otro aspecto aún más amplio, cada Cy11, cuando está presente, se selecciona independientemente entre cicloalquilo C3-C9 y heterocicloalquilo C2-C7, y en donde cada uno de Cy11 está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, -CF3, -CCl3, -OCH3, y -NHCH3.

En algunos aspectos adicionales, cada Cy11, cuando está presente, se selecciona entre ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, azetidinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, azepanilo, diazetidinilo, pirazolidinilo, imidazolidinilo, piperazinilo, y morfolinilo; y en donde Cy11 está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, neopentilo, isopentilo, sec-pentilo, terc-pentilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -CH2CH2Br, -CH2CH2I, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl, -(CH2)2CH2Br, -(CH2)2CH2I, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CHBr2, -CBr3, -CHI2, -CI3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -CH2CHBr2, -CH2CBr3, -CH2CHI2, -CH2CI3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -(CH2)2CHBr2, -(CH2)2CBr3, -(CH2)2CHl2, -(CH2)2CI3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -OCH(CH2CH3)2(CH3), -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, -NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -NH(CH2)4CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH3)((CH2)2CH3), y -N(CH2CH3)(CH(CH3)2). En otro aspecto más, cada Cy11, cuando está presente, se selecciona entre ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, azetidinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, azepanilo, diazetidinilo, pirazolidinilo, imidazolidinilo, piperazinilo, y morfolinilo; y en donde Cy11 está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl-CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, -NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, y En otro aspecto adicional, cada Cy11, cuando está presente, se selecciona entre ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, azetidinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, azepanilo, diazetidinilo, pirazolidinilo, imidazolidinilo, piperazinilo, y morfolinilo; y en donde Cy11 está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -OCH3, -NHCH3, y -N(CH3)2. En otro aspecto aún más amplio, cada Cy11, cuando está presente, se selecciona entre ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, azetidinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, azepanilo, diazetidinilo, pirazolidinilo, imidazolidinilo, piperazinilo, y morfolinilo; y en donde Cy11 está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, -CF3, -CCl3, -OCH3, y -NHCH3.

En algunos aspectos adicionales, cada Cy11, cuando está presente, es ciclohexilo y está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, neopentilo, isopentilo, sec-pentilo, terc-pentilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -CH2CH2Br, -CH2CH2I, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl, -(CH2)2CH2Br, -(CH2)2CH2I, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CHBr2, -CBr3, -CHI2, -CI3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -CH2CHBr2, -CH2CBr3, -CH2CHI2, -CH2CI3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -(CH2)2CHBr2, -(CH2)2CBr3, -(CH2)2CHl2, -(CH2)2CI3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -OCH(CH2CH3)2(CH3), -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, -NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -NH(CH2)4CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH3)((CH2)2CH3), y -N(CH2CH3)(CH(CH3)2). En otro aspecto más, cada Cy11, cuando está presente, es ciclohexilo y está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl-CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, -NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, y -N(CH2CH3)2. En otro aspecto adicional, cada Cy11, cuando está presente, es ciclohexilo y está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -OCH3, -NHCH3, y -N(CH3)2. En otro aspecto aún más amplio, cada Cy11, cuando está presente, es ciclohexilo y está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, -CF3, -CCl3, -OCH3, y -NHCH3.

En algunos aspectos adicionales, cada Cy11, cuando está presente, es ciclohexilo y está monosustituido con un grupo seleccionado entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, neopentilo, isopentilo, sec-pentilo, terc-pentilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -CH2CH2Br, -CH2CH2I, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl, -(CH2)2CH2Br, -(CH2)2CH2I, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CHBr2, -CBr3, -CHI2, -CI3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -CH2CHBr2, -CH2CBr3, -CH2CHI2, -CH2CI3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -(CH2)2CHBr2, -(CH2)2CBr3, -(CH2)2CHI2, -(CH2)2CI3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -OCH(CH2CH3)2(CH3), -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, -NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -NH(CH2)4CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH3)((CH2)2CH3), y -N(CH2CH3)(CH(CH3)2). En otro aspecto más, cada Cy11, cuando está presente, es ciclohexilo y está monosustituido con un grupo seleccionado entre -F, -Cl, NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl-CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, -NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, y -N(CH2CH3)2. En otro aspecto adicional, cada Cy11, cuando está presente, es ciclohexilo y está monosustituido con un grupo seleccionado entre -F, -Cl, NH2, -OH, -CN, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -OCH3, -NHCH3, y -N(CH3)2. En otro aspecto aún más amplio, cada Cy11, cuando está presente, es ciclohexilo y está monosustituido con un grupo seleccionado entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, -CF3, -CCl3, -OCH3, y -NHCH3. En otro aspecto más, cada Cy11, cuando está presente, es ciclohexilo y no está sustituido

En algunos aspectos adicionales, cada Cy11, cuando está presente, es morfolinilo y está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, neopentilo, isopentilo, sec-pentilo, terc-pentilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -CH2CH2Br, -CH2CH2I, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl, -(CH2)2CH2Br, -(CH2)2CH2I, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CHBr2, -CBr3, -CHI2, -CI3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -CH2CHBr2, -CH2CBr3, -CH2CHI2, -CH2CI3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -(CH2)2CHBr2, -(CH2)2CBr3, -(CH2)2CHI2, -(CH2)2CI3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -OCH(CH2CH3)2(CH3), -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, -NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -NH(CH2)4CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH3)((CH2)2CH3), y -N(CH2CH3)(CH(CH3)2). En otro aspecto más, cada Cy11, cuando está presente, es morfolinilo y está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl-CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, -NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, y -N(CH2CH3)2. En otro aspecto adicional, cada Cy11, cuando está presente, es morfolinilo y está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -OCH3, -NHCH3, y -N(CH3)2. En otro aspecto aún más amplio, cada Cy11, cuando está presente, es morfolinilo y está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, -CF3, -CCl3, -OCH3, y -NHCH3.

En algunos aspectos adicionales, cada Cy11, cuando está presente, es morfolinilo y está monosustituido con un grupo seleccionado entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, neopentilo, isopentilo, sec-pentilo, terc-pentilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -CH2CH2Br, -CH2CH2I, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl, -(CH2)2CH2Br, -(CH2)2CH2I, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CHBr2, -CBr3, -CHI2, -CI3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -CH2CHBr2, -CH2CBr3, -CH2CHI2, -CH2CI3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -(CH2)2CHBr2, -(CH2)2CBr3, -(CH2)2CHI2, -(CH2)2CI3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -OCH(CH2CH3)2(CH3), -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, -NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -NH(CH2)4CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH3)((CH2)2CH3), y -N(CH2CH3)(CH(CH3)2). En otro aspecto más, cada Cy11, cuando está presente, es morfolinilo y está monosustituido con un grupo seleccionado entre -F, -Cl, NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl-CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, -NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, y -N(CH2CH3)2. En otro aspecto adicional, cada Cy11, cuando está presente, es morfolinilo y está monosustituido con un grupo seleccionado entre -F, -Cl, NH2, -OH, -CN, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -OCH3, -NHCH3, y -N(CH3)2. En otro aspecto aún más amplio, cada Cy11, cuando está presente, es morfolinilo y está monosustituido con un grupo seleccionado entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, -CF3, -CCl3, -OCH3, y -NHCH3.

p. Grupos CY20

En un aspecto, cada Cy20, cuando está presente, se selecciona independientemente entre cicloalquilo C3-C9 y heterocicloalquilo C2-C7, y en donde cada uno de Cy20 está sustituido con 0, 1,2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -OH, -CN, -NH2, alquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, haloalquilo C1-C8, o polihaloalquilo C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1-C8)amino, y -S(O)nR36. En un aspecto adicional, cada Cy20, cuando está presente, se selecciona independientemente entre cicloalquilo C3-C9 y heterocicloalquilo C2-C7, y en donde cada uno de Cy20 está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -OH, -CN, -NH2, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, o polihaloalquilo C1-C6, alquil(C1-C6)amino, dialquil(C1-C6)amino, y -S(O)nR36. En otro aspecto más, cada Cy20, cuando está presente, se selecciona independientemente entre cicloalquilo C3-C9 y heterocicloalquilo C2-C7, y en donde cada uno de Cy20 está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -OH, -CN, -NH2, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, haloalquilo C1-C3, o polihaloalquilo C1-C3, alquil(C1-C3)amino, dialquil(C1-C3)amino, y -S(O)nR36. En otro aspecto adicional, cada Cy20, cuando está presente, se selecciona independientemente entre cicloalquilo C3-C9 y heterocicloalquilo C2-C7, y en donde cada uno de Cy20 no está sustituido.

En un aspecto adicional, cada Cy20, cuando está presente, se selecciona independientemente entre cicloalquilo C3-C9 y heterocicloalquilo C2-C7, y en donde cada uno de Cy20 está sustituido con 0, 1, o 2 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -OH, -CN, -NH2, alquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, haloalquilo C1-C8, o polihaloalquilo C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1-C8)amino, y -S(O)nR36. En otro aspecto más, cada Cy20, cuando está presente, se selecciona independientemente entre cicloalquilo C3-C9 y heterocicloalquilo C2-C7, y en donde cada uno de Cy20 está sustituido con 0 o 1 grupos seleccionados entre halógeno, -OH, -CN, -NH2, alquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, haloalquilo C1-C8, o polihaloalquilo C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1-C8)amino, y -S(O)nR36. En otro aspecto adicional, cada Cy20, cuando está presente, se selecciona independientemente entre cicloalquilo C3-C9 y heterocicloalquilo C2-C7, y en donde cada uno de Cy20 está sustituido con 1 o 2 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -OH, -CN, -NH2, alquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, haloalquilo C1-C8, o polihaloalquilo C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1-C8)amino, y -S(O)nR36. En otro aspecto aún más amplio, cada Cy20, cuando está presente, se selecciona independientemente entre cicloalquilo C3-C9 y heterocicloalquilo C2-C7, y en donde cada uno de Cy20 es monosustituido con un grupo seleccionado entre halógeno, -OH, -CN, -NH2, alquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, haloalquilo C1-C8, o polihaloalquilo C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1-C8)amino, y -S(O)nR36.

En un aspecto adicional, cada Cy20, cuando está presente, se selecciona independientemente entre cicloalquilo C3-C9 y heterocicloalquilo C2-C7, y en donde cada uno de Cy20 está sustituido con 0, 1,2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, neopentilo, isopentilo, sec-pentilo, terc-pentilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -CH2CH2Br, -CH2CH2I, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl, -(CH2)2CH2Br, -(CH2)2CH2I, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CHBr2, -CBr3, -CHI2, -CI3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -CH2CHBr2, -CH2CBr3, -CH2CHI2, -CH2CI3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -(CH2)2CHBr2, -(CH2)2CBr3, -(CH2)2CHI2, -(CH2)2CI3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -OCH(CH2CH3)2(CH3), -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, -NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -NH(CH2)4CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH3)((CH2)2CH3), -N(CH2CH3)(CH(CH3)2), -(S=O)CH3, y -SO2CH3. En otro aspecto más, cada Cy20, cuando está presente, se selecciona independientemente entre cicloalquilo C3-C9 y heterocicloalquilo C2-C7, y en donde cada uno de Cy20 está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2ClCHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, -NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -(S=O)CH3, y -SO2CH3. En otro aspecto adicional, cada Cy20, cuando está presente, se selecciona independientemente entre cicloalquilo C3-C9 y heterocicloalquilo C2-C7, y en donde cada uno de Cy20 está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -OCH3, -NHCH3, -N(CH3)2, -(S=O)CH3, y -SO2CH3. En otro aspecto aún más amplio, cada Cy20, cuando está presente, se selecciona independientemente entre cicloalquilo C3-C9 y heterocicloalquilo C2-C7, y en donde cada uno de Cy20 está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, -CF3, -CCl3, -OCH3, -NHCH3, -(S=O)CH3, y -SO2CH3.

En algunos aspectos adicionales, cada Cy20, cuando está presente, se selecciona entre ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, azetidinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, azepanilo, diazetidinilo, pirazolidinilo, imidazolidinilo, piperazinilo, y morfolinilo; y en donde Cy20 está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, neopentilo, isopentilo, sec-pentilo, terc-pentilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -CH2CH2Br, -CH2CH2I, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl, -(CH2)2CH2Br, -(CH2)2CH2I, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CHBr2, -CBr3, -CHI2, -CI3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -CH2CHBr2, -CH2CBr3, -CH2CHI2, -CH2CI3, (CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -(CH2)2CHBr2, -(CH2)2CBr3, -(CH2)2CHI2, -(CH2)2CI3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -OCH(CH2CH3)2(CH3), -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, -NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -NH(CH2)4CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH3)((CH2)2CH3), -N(CH2CH3)(CH(CH3)2), -(S=O)CH3, y -SO2CH3. En otro aspecto más, cada Cy20, cuando está presente, se selecciona entre ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, azetidinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, azepanilo, diazetidinilo, pirazolidinilo, imidazolidinilo, piperazinilo, y morfolinilo; y en donde Cy20 está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl-CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, -NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -(S=O)CH3, y -SO2CH3. En otro aspecto adicional, cada Cy20, cuando está presente, se selecciona entre ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, azetidinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, azepanilo, diazetidinilo, pirazolidinilo, imidazolidinilo, piperazinilo, y morfolinilo; y en donde Cy20 está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -OCH3, -NHCH3, -N(CH3)2, -(S=O)CH3, y -SO2CH3. En otro aspecto aún más amplio, cada Cy20, cuando está presente, se selecciona entre ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, azetidinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, azepanilo, diazetidinilo, pirazolidinilo, imidazolidinilo, piperazinilo, y morfolinilo; y en donde Cy20 está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, -CF3, -CCl3, -OCH3, -NHCH3, -(S=O)CH3, y -SO2CH3.

En algunos aspectos adicionales, cada Cy20, cuando está presente, es ciclopropilo y está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, neopentilo, isopentilo, sec-pentilo, terc-pentilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -CH2CH2Br, -CH2CH2I, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl, -(CH2)2CH2Br, -(CH2)2CH2I, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CHBr2, -CBr3, -CHI2, -CI3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -CH2CHBr2, -CH2CBr3, -CH2CHI2, -CH2CI3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -(CH2)2CHBr2, -(CH2)2CBr3, -(CH2)2CHI2, -(CH2)2CI3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -OCH(CH2CH3)2(CH3), -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, -NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -NH(CH2)4CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH3)((CH2)2CH3), -N(CH2CH3)(CH(CH3)2), -(S=O)CH3, y -SO2CH3. En otro aspecto más, cada Cy20, cuando está presente, es ciclopropilo y está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, -CH2F, -CH2Cl, CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl-CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, CH2CCl3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, -NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -(S=O)CH3, y -SO2CH3. En otro aspecto adicional, cada Cy20, cuando está presente, es ciclopropilo y está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -OCH3, -NHCH3, -N(CH3)2, -(S=O)CH3, y -SO2CH3. En otro aspecto aún más amplio, cada Cy20, cuando está presente, es ciclopropilo y está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, -CF3, -CCl3, -OCH3, -NHCH3, -(S=O)CH3, y -SO2CH3.

En algunos aspectos adicionales, cada Cy20, cuando está presente, es ciclopropilo y está monosustituido con un grupo seleccionado entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, neopentilo, isopentilo, sec-pentilo, terc-pentilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -CH2CH2Br, -CH2CH2I, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl, -(CH2)2CH2Br, -(CH2)2CH2I, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CHBr2, -CBr3, -CHI2, -CI3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -CH2CHBr2, -CH2CBr3, -CH2CHI2, -CH2CI3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -(CH2)2CHBr2, -(CH2)2CBr3, -(CH2)2CHI2, -(CH2)2CI3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -OCH(CH2CH3)2(CH3), -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, -NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -NH(CH2)4CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH3)((CH2)2CH3), -N(CH2CH3)(CH(CH3)2), -(S=O)CH3, y -SO2CH3. En otro aspecto más, cada Cy20, cuando está presente, es ciclopropilo y está monosustituido con un grupo seleccionado entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl-CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, -NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, N(CH2CH3)2, -(S=O)CH3, y -SO2CH3. En otro aspecto adicional, cada Cy20, cuando está presente, es ciclopropilo y está monosustituido con un grupo seleccionado entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -OCH3, -NHCH3, -N(CH3)2, -(S=O)CH3, y -SO2CH3. En otro aspecto aún más amplio, cada Cy20, cuando está presente, es ciclopropilo y está monosustituido con un grupo seleccionado entre -F, -Cl, NH2, -OH, -CN, metilo, -CF3, -CCl3, -OCH3, -NHCH3, -(S=O)CH3, y -SO2CH3.

En algunos aspectos adicionales, cada Cy20, cuando está presente, es azetidinilo y está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, neopentilo, isopentilo, sec-pentilo, terc-pentilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -CH2CH2Br, -CH2CH2I, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl, -(CH2)2CH2Br, -(CH2)2CH2I, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CHBr2, -CBr3, -CHI2, -CI3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -CH2CHBr2, -CH2CBr3, -CH2CHI2, -CH2CI3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -(CH2)2CHBr2, -(CH2)2CBr3, -(CH2)2CHI2, -(CH2)2CI3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -OCH(CH2CH3)2(CH3), -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, -NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -NH(CH2)4CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH3)((CH2)2CH3), -N(CH2CH3)(CH(CH3)2), -(S=O)CH3, y -SO2CH3. En otro aspecto más, cada Cy20, cuando está presente, es azetidinilo y está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl-CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, -NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -(S=O)CH3, y -SO2CH3. En otro aspecto adicional, cada Cy20, cuando está presente, es azetidinilo y está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, NH2, -OH, -CN, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -OCH3, -NHCH3, -N(CH3)2, -(S=O)CH3, y -SO2CH3. En otro aspecto aún más amplio, cada Cy20, cuando está presente, es azetidinilo y está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, -CF3, -CCl3, -OCH3, -NHCH3, -(S=O)CH3, y -SO2CH3.

En algunos aspectos adicionales, cada Cy20, cuando está presente, es azetidinilo y está monosustituido con un grupo seleccionado entre -F, -Cl, NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, sec-butilo, isobutilo, tercbutilo, neopentilo, isopentilo, sec-pentilo, terc-pentilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -CH2CH2Br, -CH2CH2I, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl, -(CH2)2CH2Br, -(CH2)2CH2I, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CHBr2, -CBr3, -CHI2, -CI3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -CH2CHBr2, -CH2CBr3, -CH2CHI2, -CH2CI3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -(CH2)2CHBr2, -(CH2)2CBr3, -(CH2)2CHI2, -(CH2)2CI3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -OCH(CH2CH3)2(CH3), -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, -NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -NH(CH2)4CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH3)((CH2)2CH3), -N(CH2CH3)(CH(CH3)2), -(S=O)CH3, y -SO2CH3. En otro aspecto más, cada Cy20, cuando está presente, es azetidinilo y está monosustituido con un grupo seleccionado entre -F, -Cl, NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl-CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, -NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -(S=O)CH3, y -SO2CH3. En otro aspecto adicional, cada Cy20, cuando está presente, es azetidinilo y está monosustituido con un grupo seleccionado entre -F, -Cl, NH2, -OH, -CN, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -OCH3, -NHCH3, -N(CH3)2, -(S=O)CH3, y -SO2CH3. En otro aspecto aún más amplio, cada Cy20, cuando está presente, es azetidinilo y está monosustituido con un grupo seleccionado entre -F, -Cl, NH2, -OH, -CN, metilo, -CF3, -CCl3, -OCH3, -NHCH3, -(S=O)CH3, y -SO2CH3.

q. Grupos CY30

En un aspecto, cada Cy30, cuando está presente, se selecciona independientemente entre cicloalquilo C3-C9 y heterocicloalquilo C2-C7, y en donde cada uno de Cy30 está sustituido con 0, 1,2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -OH, -CN, NH2, alquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, haloalquilo C1-C8, o polihaloalquilo C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1-C8)amino, y -S(O)nR45. En un aspecto adicional, cada Cy30, cuando está presente, se selecciona independientemente entre cicloalquilo C3-C9 y heterocicloalquilo C2-C7, y en donde cada uno de Cy30 está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -OH, -CN, NH2, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, o polihaloalquilo C1-C6, alquil(C1-C6)amino, dialquil(C1-C6)amino, y -S(O)nR45. En otro aspecto más, cada Cy30, cuando está presente, se selecciona independientemente entre cicloalquilo C3-C9 y heterocicloalquilo C2-C7, y en donde cada uno de Cy30 está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -OH, -CN, NH2, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, haloalquilo C1-C3, o polihaloalquilo C1-C3, alquil(C1-C3)amino, dialquil(C1-C3)amino, y -S(O)nR45. En otro aspecto adicional, cada Cy30, cuando está presente, se selecciona independientemente entre cicloalquilo C3-C9 y heterocicloalquilo C2-C7, y en donde cada uno de Cy30 no está sustituido.

En un aspecto adicional, cada Cy30, cuando está presente, se selecciona independientemente entre cicloalquilo C3-C9 y heterocicloalquilo C2-C7, y en donde cada uno de Cy30 está sustituido con 0, 1, o 2 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -OH, -CN, NH2, alquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, haloalquilo C1-C8, o polihaloalquilo C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1-C8)amino, y -S(O)nR45. En otro aspecto más, cada Cy30, cuando está presente, se selecciona independientemente entre cicloalquilo C3-C9 y heterocicloalquilo C2-C7, y en donde cada uno de Cy30 está sustituido con 0 o 1 grupos seleccionados entre halógeno, -OH, -CN, NH2, alquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, haloalquilo C1-C8, o polihaloalquilo C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1-C8)amino, y -S(O)nR45. En otro aspecto adicional, cada Cy30, cuando está presente, se selecciona independientemente entre cicloalquilo C3-C9 y heterocicloalquilo C2-C7, y en donde cada uno de Cy30 está sustituido con 1 o 2 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -OH, -CN, NH2, alquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, haloalquilo C1-C8, o polihaloalquilo C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1-C8)amino, y -S(O)nR45. En otro aspecto aún más amplio, cada Cy30, cuando está presente, se selecciona independientemente entre cicloalquilo C3-C9 y heterocicloalquilo C2-C7, y en donde cada uno de Cy30 es monosustituido con un grupo seleccionado entre halógeno, -OH, -CN, NH2, alquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, haloalquilo C1-C8, o polihaloalquilo C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1-C8)amino, y -S(O)nR45.

En un aspecto adicional, cada Cy30, cuando está presente, se selecciona independientemente entre cicloalquilo C3-C9 y heterocicloalquilo C2-C7, y en donde cada uno de Cy30 está sustituido con 0, 1,2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, neopentilo, isopentilo, sec-pentilo, terc-pentilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -CH2CH2Br, -CH2CH2I, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl, -(CH2)2CH2Br, -(CH2)2CH2I, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CHBr2, -CBr3, -CHI2, -CI3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -CH2CHBr2, -CH2CBr3, -CH2CHI2, -CH2CI3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -(CH2)2CHBr2, -(CH2)2CBr3, -(CH2)2CHI2, -(CH2)2CI3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -OCH(CH2CH3)2(CH3), -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, -NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -NH(CH2)4CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH3)((CH2)2CH3), -N(CH2CH3)(CH(CH3)2), -(S=O)CH3, y -SO2CH3. En otro aspecto más, cada Cy30, cuando está presente, se selecciona independientemente entre cicloalquilo C3-C9 y heterocicloalquilo C2-C7, y en donde cada uno de Cy30 está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl-CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, -NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -(S=O)CH3, y -SO2CH3. En otro aspecto adicional, cada Cy30, cuando está presente, se selecciona independientemente entre cicloalquilo C3-C9 y heterocicloalquilo C2-C7, y en donde cada uno de Cy30 está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, NH2, -OH, -CN, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -OCH3, -NHCH3, -N(CH3)2, -(S=O)CH3, y -SO2CH3. En otro aspecto aún más amplio, cada Cy30, cuando está presente, se selecciona independientemente entre cicloalquilo C3-C9 y heterocicloalquilo C2-C7, y en donde cada uno de Cy30 está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, NH2, -OH, -CN, metilo, -CF3, -CCl3, -OCH3, -NHCH3, -(S=O)CH3, y -SO2CH3.

En algunos aspectos adicionales, cada Cy30, cuando está presente, se selecciona entre ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, azetidinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, azepanilo, diazetidinilo, pirazolidinilo, imidazolidinilo, piperazinilo, y morfolinilo; y en donde Cy30 está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, neopentilo, isopentilo, sec-pentilo, terc-pentilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -CH2CH2Br, -CH2CH2I, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl, -(CH2)2CH2Br, -(CH2)2CH2I, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CHBr2, -CBr3, -CHI2, -CI3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -CH2CHBr2, -CH2CBr3, -CH2CHI2, -CH2CI3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -(CH2)2CHBr2, -(CH2)2CBr3, -(CH2)2CHI2, -(CH2)2CI3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -OCH(CH2CH3)2(CH3), -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, -NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -NH(CH2)4CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH3)((CH2)2CH3), -N(CH2CH3)(CH(CH3)2), -(S=O)CH3, y -SO2CH3. En otro aspecto más, cada Cy30, cuando está presente, se selecciona entre ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, azetidinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, azepanilo, diazetidinilo, pirazolidinilo, imidazolidinilo, piperazinilo, y morfolinilo; y en donde Cy30 está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2ClCHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, -NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -(S=O)CH3, y -SO2CH3. En otro aspecto adicional, cada Cy30, cuando está presente, se selecciona entre ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, azetidinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, azepanilo, diazetidinilo, pirazolidinilo, imidazolidinilo, piperazinilo, y morfolinilo; y en donde Cy30 está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, NH2, -OH, -CN, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -OCH3, -NHCH3, -N(CH3)2, -(S=O)CH3, y -SO2CH3. En otro aspecto aún más amplio, cada Cy30, cuando está presente, se selecciona entre ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, azetidinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, azepanilo, diazetidinilo, pirazolidinilo, imidazolidinilo, piperazinilo, y morfolinilo; y en donde Cy30 está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, NH2, -OH, -CN, metilo, -CF3, -CCl3, -OCH3, -NHCH3, -(S=O)CH3, y -SO2CH3.

En algunos aspectos adicionales, cada Cy30, cuando está presente, es ciclopropilo y está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, neopentilo, isopentilo, sec-pentilo, terc-pentilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -CH2CH2Br, -CH2CH2I, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl, -(CH2)2CH2Br, -(CH2)2CH2I, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CHBr2, -CBr3, -CHI2, -CI3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -CH2CHBr2, -CH2CBr3, -CH2CHI2, -CH2CI3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -(CH2)2CHBr2, -(CH2)2CBr3, -(CH2)2CHI2, -(CH2)2CI3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -OCH(CH2CH3)2(CH3), -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, -NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -NH(CH2)4CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH3)((CH2)2CH3), -N(CH2CH3)(CH(CH3)2), -(S=O)CH3, y -SO2CH3. En otro aspecto más, cada Cy30, cuando está presente, es ciclopropilo y está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl-CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, -NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -(S=O)CH3, y -SO2CH3. En otro aspecto adicional, cada Cy30, cuando está presente, es ciclopropilo y está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -OCH3, -NHCH3, -N(CH3)2, -(S=O)CH3, y -SO2CH3. En otro aspecto aún más amplio, cada Cy30, cuando está presente, es ciclopropilo y está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, NH2, -OH, -CN, metilo, -CF3, -CCl3, -OCH3, -NHCH3, -(S=O)CH3, y -SO2CH3.

En algunos aspectos adicionales, cada Cy30, cuando está presente, es ciclopropilo y está monosustituido con un grupo seleccionado entre -F, -Cl, NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, sec-butilo, isobutilo, tercbutilo, neopentilo, isopentilo, sec-pentilo, terc-pentilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -CH2CH2Br, -CH2CH2I, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl, -(CH2)2CH2Br, -(CH2)2CH2I, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CHBr2, -CBr3, -CHI2, -CI3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -CH2CHBr2, -CH2CBr3, -CH2CHI2, -CH2CI3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -(CH2)2CHBr2, -(CH2)2CBr3, -(CH2)2CHI2, -(CH2)2CI3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -OCH(CH2CH3)2(CH3), -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, -NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -NH(CH2)4CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH3)((CH2)2CH3), -N(CH2CH3)(CH(CH3)2), -(S=O)CH3, y -SO2CH3. En otro aspecto más, cada Cy30, cuando está presente, es ciclopropilo y está monosustituido con un grupo seleccionado entre -F, -Cl, NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl-CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, -NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, N(CH2CH3)2, -(S=O)CH3, y -SO2CH3. En otro aspecto adicional, cada Cy30, cuando está presente, es ciclopropilo y está monosustituido con un grupo seleccionado entre -F, -Cl, NH2, -OH, -CN, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -OCH3, -NHCH3, -N(CH3)2, -(S=O)CH3, y -SO2CH3. En otro aspecto aún más amplio, cada Cy30, cuando está presente, es ciclopropilo y está monosustituido con un grupo seleccionado entre -F, -Cl, NH2, -OH, -CN, metilo, -CF3, -CCl3, -OCH3, -NHCH3, -(S=O)CH3, y -SO2CH3.

En algunos aspectos adicionales, cada Cy30, cuando está presente, es azetidinilo y está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, neopentilo, isopentilo, sec-pentilo, terc-pentilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -CH2CH2Br, -CH2CH2I, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl, -(CH2)2CH2Br, -(CH2)2CH2I, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CHBr2, -CBr3, -CHI2, -CI3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -CH2CHBr2, -CH2CBr3, -CH2CHI2, -CH2CI3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -(CH2)2CHBr2, -(CH2)2CBr3, -(CH2)2CHI2, -(CH2)2CI3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -OCH(CH2CH3)2(CH3), -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, -NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -NH(CH2)4CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH3)((CH2)2CH3), -N(CH2CH3)(CH(CH3)2), -(S=O)CH3, y -SO2CH3. En otro aspecto más, cada Cy30, cuando está presente, es azetidinilo y está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl-CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, -NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -(S=O)CH3, y -SO2CH3. En otro aspecto adicional, cada Cy30, cuando está presente, es azetidinilo y está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, NH2, -OH, -CN, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -OCH3, -NHCH3, -N(CH3)2, -(S=O)CH3, y -SO2CH3. En otro aspecto aún más amplio, cada Cy30, cuando está presente, es azetidinilo y está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, -CF3, -CCl3, -OCH3, -NHCH3, -(S=O)CH3, y -SO2CH3.

En algunos aspectos adicionales, cada Cy30, cuando está presente, es azetidinilo y está monosustituido con un grupo seleccionado entre -F, -Cl, NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, sec-butilo, isobutilo, tercbutilo, neopentilo, isopentilo, sec-pentilo, terc-pentilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -CH2CH2Br, -CH2CH2I, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl, -(CH2)2CH2Br, -(CH2)2CH2I, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CHBr2, -CBr3, -CHI2, -CI3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -CH2CHBr2, -CH2CBr3, -CH2CHI2, -CH2CI3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -(CH2)2CHBr2, -(CH2)2CBr3, -(CH2)2CHI2, -(CH2)2CI3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -OCH(CH2CH3)2(CH3), -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, -NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -NH(CH2)4CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH3)((CH2)2CH3), -N(CH2CH3)(CH(CH3)2), -(S=O)CH3, y -SO2CH3. En otro aspecto más, cada Cy30, cuando está presente, es azetidinilo y está monosustituido con un grupo seleccionado entre -F, -Cl, NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl-CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -(S=O)CH3, y -SO2CH3. En otro aspecto adicional, cada Cy30, cuando está presente, es azetidinilo y está monosustituido con un grupo seleccionado entre -F, -Cl, NH2, -OH, -CN, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -OCH3, -NHCH3, -N(CH3)2, -(S=O)CH3, y -SO2CH3. En otro aspecto aún más amplio, cada Cy30, cuando está presente, es azetidinilo y está monosustituido con un grupo seleccionado entre -F, -Cl, NH2, -OH, -CN, metilo, -CF3, -CCl3, -OCH3, -NHCH3, -(S=O)CH3, y -SO2CH3.

r. Grupos CY40

En un aspecto, cada Cy40, cuando está presente, se selecciona independientemente entre cicloalquilo C3-C9 y heterocicloalquilo C2-C7, y en donde cada uno de Cy40 está sustituido con 0, 1,2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -OH, -CN, NH2, alquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, haloalquilo C1-C8, o polihaloalquilo C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1-C8)amino, y -S(O)nR46. En un aspecto adicional, cada Cy40, cuando está presente, se selecciona independientemente entre cicloalquilo C3-C9 y heterocicloalquilo C2-C7, y en donde cada uno de Cy40 está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -OH, -CN, NH2, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, o polihaloalquilo C1-C6, alquil(C1-C6)amino, dialquil(C1-C6)amino, y -S(O)nR46. En otro aspecto más, cada Cy40, cuando está presente, se selecciona independientemente entre cicloalquilo C3-C9 y heterocicloalquilo C2-C7, y en donde cada uno de Cy40 está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -OH, -CN, NH2, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, haloalquilo C1-C3, o polihaloalquilo C1-C3, alquil(C1-C3)amino, dialquil(C1-C3)amino, y -S(O)nR46. En otro aspecto adicional, cada Cy40, cuando está presente, se selecciona independientemente entre cicloalquilo C3-C9 y heterocicloalquilo C2-C7, y en donde cada uno de Cy40 no está sustituido.

En un aspecto adicional, cada Cy40, cuando está presente, se selecciona independientemente entre cicloalquilo C3-C9 y heterocicloalquilo C2-C7, y en donde cada uno de Cy40 está sustituido con 0, 1, o 2 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -OH, -CN, NH2, alquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, haloalquilo C1-C8, o polihaloalquilo C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1-C8)amino, y -S(O)nR46. En otro aspecto más, cada Cy40, cuando está presente, se selecciona independientemente entre cicloalquilo C3-C9 y heterocicloalquilo C2-C7, y en donde cada uno de Cy40 está sustituido con 0 o 1 grupos seleccionados entre halógeno, -OH, -CN, NH2, alquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, haloalquilo C1-C8, o polihaloalquilo C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1-C8)amino, y -S(O)nR46. En otro aspecto adicional, cada Cy40, cuando está presente, se selecciona independientemente entre cicloalquilo C3-C9 y heterocicloalquilo C2-C7, y en donde cada uno de Cy40 está sustituido con 1 o 2 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -OH, -CN, NH2, alquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, haloalquilo C1-C8, o polihaloalquilo C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1-C8)amino, y -S(O)nR46. En otro aspecto aún más amplio, cada Cy40, cuando está presente, se selecciona independientemente entre cicloalquilo C3-C9 y heterocicloalquilo C2-C7, y en donde cada uno de Cy40 es monosustituido con un grupo seleccionado entre halógeno, -OH, -CN, NH2, alquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, haloalquilo C1-C8, o polihaloalquilo C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1-C8)amino, y -S(O)nR46.

En un aspecto adicional, cada Cy40, cuando está presente, se selecciona independientemente entre cicloalquilo C3C9 y heterocicloalquilo C2-C7, y en donde cada uno de Cy40 está sustituido con 0, 1,2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, neopentilo, isopentilo, sec-pentilo, terc-pentilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -CH2CH2Br, -CH2CH2I, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl, -(CH2)2CH2Br, -(CH2)2CH2I, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CHBr2, -CBr3, -CHI2, -CI3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -CH2CHBr2, -CH2CBr3, -CH2CHI2, -CH2CI3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -(CH2)2CHBr2, -(CH2)2CBr3, -(CH2)2CHI2, -(CH2)2CI3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -OCH(CH2CH3)2(CH3), -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -NH(CH2)4CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH3)((CH2)2CH3), -N(CH2CH3)(CH(CH3)2), -(S=O)CH3, y -SO2CH3. En otro aspecto más, cada Cy40, cuando está presente, se selecciona independientemente entre cicloalquilo C3-C9 y heterocicloalquilo C2-C7, y en donde cada uno de Cy40 está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl-CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -(S=O)CH3, y -SO2CH3. En otro aspecto adicional, cada Cy40, cuando está presente, se selecciona independientemente entre cicloalquilo C3-C9 y heterocicloalquilo C2-C7, y en donde cada uno de Cy40 está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, NH2, -OH, -CN, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -OCH3, -NHCH3, -N(CH3)2, -(S=O)CH3, y -SO2CH3. En otro aspecto aún más amplio, cada Cy40, cuando está presente, se selecciona independientemente entre cicloalquilo C3-C9 y heterocicloalquilo C2-C7, y en donde cada uno de Cy40 está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, NH2, -OH, -CN, metilo, -CF3, -CCl3, -OCH3, -NHCH3, -(S=O)CH3, y -SO2CH3.

En algunos aspectos adicionales, cada Cy40, cuando está presente, se selecciona entre ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, azetidinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, azepanilo, diazetidinilo, pirazolidinilo, imidazolidinilo, piperazinilo, y morfolinilo; y en donde Cy40 está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, neopentilo, isopentilo, sec-pentilo, terc-pentilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -CH2CH2Br, -CH2CH2I, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl, -(CH2)2CH2Br, -(CH2)2CH2I, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CHBr2, -CBr3, -CHI2, -CI3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -CH2CHBr2, -CH2CBr3, -CH2CHI2, -CH2CI3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -(CH2)2CHBr2, -(CH2)2CBr3, -(CH2)2CHI2, -(CH2)2CI3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -OCH(CH2CH3)2(CH3), -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, -NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -NH(CH2)4CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH3)((CH2)2CH3), -N(CH2CH3)(CH(CH3)2), -(S=O)CH3, y -SO2CH3. En otro aspecto más, cada Cy40, cuando está presente, se selecciona entre ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, azetidinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, azepanilo, diazetidinilo, pirazolidinilo, imidazolidinilo, piperazinilo, y morfolinilo; y en donde Cy40 está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl-CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -(S=O)CH3, y -SO2CH3. En otro aspecto adicional, cada Cy40, cuando está presente, se selecciona entre ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, azetidinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, azepanilo, diazetidinilo, pirazolidinilo, imidazolidinilo, piperazinilo, y morfolinilo; y en donde Cy40 está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, NH2, -OH, -CN, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -OCH3, -NHCH3, -N(CH3)2, -(S=O)CH3, y -SO2CH3. En otro aspecto aún más amplio, cada Cy40, cuando está presente, se selecciona entre ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, azetidinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, azepanilo, diazetidinilo, pirazolidinilo, imidazolidinilo, piperazinilo, y morfolinilo; y en donde Cy40 está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, NH2, -OH, -CN, metilo, -CF3, -CCl3, -OCH3, -NHCH3, -(S=O)CH3, y -SO2CH3.

En algunos aspectos adicionales, cada Cy40, cuando está presente, es ciclopropilo y está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, neopentilo, isopentilo, sec-pentilo, terc-pentilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -CH2CH2Br, -CH2CH2I, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl, -(CH2)2CH2Br, -(CH2)2CH2I, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CHBr2, -CBr3, -CHI2, -CI3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -CH2CHBr2, -CH2CBr3, -CH2CHI2, -CH2CI3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -(CH2)2CHBr2, -(CH2)2CBr3, -(CH2)2CHI2, -(CH2)2CI3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -OCH(CH2CH3)2(CH3), -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, -NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -NH(CH2)4CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH3)((CH2)2CH3), -N(CH2CH3)(CH(CH3)2), -(S=O)CH3, y -SO2CH3. En otro aspecto más, cada Cy40, cuando está presente, es ciclopropilo y está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl-CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -(S=O)CH3, y -SO2CH3. En otro aspecto adicional, cada Cy40, cuando está presente, es ciclopropilo y está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -OCH3, -NHCH3, -N(CH3)2, -(S=O)CH3, y -SO2CH3. En otro aspecto aún más amplio, cada Cy40, cuando está presente, es ciclopropilo y está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, NH2, -OH, -CN, metilo, -CF3, -CCl3, -OCH3, -NHCH3, -(S=O)CH3, y -SO2CH3.

En algunos aspectos adicionales, cada Cy40, cuando está presente, es ciclopropilo y está monosustituido con un grupo seleccionado entre -F, -Cl, NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, sec-butilo, isobutilo, tercbutilo, neopentilo, isopentilo, sec-pentilo, terc-pentilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -CH2CH2Br, -CH2CH2I, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl, -(CH2)2CH2Br, -(CH2)2CH2I, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CHBr2, -CBr3, -CHI2, -CI3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -CH2CHBr2, -CH2CBr3, -CH2CHI2, -CH2CI3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -(CH2)2CHBr2, -(CH2)2CBr3, -(CH2)2CHI2, -(CH2)2CI3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -OCH(CH2CH3)2(CH3), -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -NH(CH2)4CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH3)((CH2)2CH3), -N(CH2CH3)(CH(CH3)2), -(S=O)CH3, y -SO2CH3. En otro aspecto más, cada Cy40, cuando está presente, es ciclopropilo y está monosustituido con un grupo seleccionado entre -F, -Cl, NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl-CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, N(CH2CH3)2, -(S=O)CH3, y -SO2CH3. En otro aspecto adicional, cada Cy40, cuando está presente, es ciclopropilo y está monosustituido con un grupo seleccionado entre -F, -Cl, NH2, -OH, -CN, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -OCH3, -NHCH3, -N(CH3)2, -(S=O)CH3, y -SO2CH3. En otro aspecto aún más amplio, cada Cy40, cuando está presente, es ciclopropilo y está monosustituido con un grupo seleccionado entre -F, -Cl, NH2, -OH, -CN, metilo, -CF3, -CCl3, -OCH3, -NHCH3, -(S=O)CH3, y -SO2CH3.

En algunos aspectos adicionales, cada Cy40, cuando está presente, es azetidinilo y está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, neopentilo, isopentilo, sec-pentilo, terc-pentilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -CH2CH2Br, -CH2CH2I, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl, -(CH2)2CH2Br, -(CH2)2CH2I, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CHBr2, -CBr3, -CHI2, -CI3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -CH2CHBr2, -CH2CBr3, -CH2CHI2, -CH2CI3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -(CH2)2CHBr2, -(CH2)2CBr3, -(CH2)2CHI2, -(CH2)2CI3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -OCH(CH2CH3)2(CH3), -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -NH(CH2)4CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH3)((CH2)2CH3), -N(CH2CH3)(CH(CH3)2), -(S=O)CH3, y -SO2CH3. En otro aspecto más, cada Cy40, cuando está presente, es azetidinilo y está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl-CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -(S=O)CH3, y -SO2CH3. En otro aspecto adicional, cada Cy40, cuando está presente, es azetidinilo y está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, NH2, -OH, -CN, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -OCH3, -NHCH3, -N(CH3)2, -(S=O)CH3, y -SO2CH3. En otro aspecto aún más amplio, cada Cy40, cuando está presente, es azetidinilo y está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, -CF3, -CCl3, -OCH3, -NHCH3, -(S=O)CH3, y -SO2CH3.

En algunos aspectos adicionales, cada Cy40, cuando está presente, es azetidinilo y está monosustituido con un grupo seleccionado entre -F, -Cl, NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, sec-butilo, isobutilo, tercbutilo, neopentilo, isopentilo, sec-pentilo, terc-pentilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -CH2CH2Br, -CH2CH2I, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl, -(CH2)2CH2Br, -(CH2)2CH2I, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CHBr2, -CBr3, -CHI2, -CI3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -CH2CHBr2, -CH2CBr3, -CH2CHI2, -CH2CI3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -(CH2)2CHBr2, -(CH2)2CBr3, -(CH2)2CHI2, -(CH2)2CI3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -OCH(CH2CH3)2(CH3), -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -NH(CH2)4CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH3)((CH2)2CH3), -N(CH2CH3)(CH(CH3)2), -(S=O)CH3, y -SO2CH3. En otro aspecto más, cada Cy40, cuando está presente, es azetidinilo y está monosustituido con un grupo seleccionado entre -F, -Cl, NH2, -OH, -CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl-CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -(S=O)CH3, y -SO2CH3. En otro aspecto adicional, cada Cy40, cuando está presente, es azetidinilo y está monosustituido con un grupo seleccionado entre -F, -Cl, NH2, -OH, -CN, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -OCH3, -NHCH3, -N(CH3)2, -(S=O)CH3, y -SO2CH3. En otro aspecto aún más amplio, cada Cy40, cuando está presente, es azetidinilo y está monosustituido con un grupo seleccionado entre -F, -Cl, NH2, -OH, -CN, metilo, -CF3, -CCl3, -OCH3, -NHCH3,

5 -(S=O)CH3, y -SO2CH3.

s. Grupos A1

En un aspecto, A1 se selecciona entre S, O, NR8, y CR9aR9b. En un aspecto adicional, A1 se selecciona entre S, O, y

10 NR8. En otro aspecto más, A1 se selecciona entre S, O, y CR9aR9b. En otro aspecto adicional, A1 se selecciona entre O, NR8, y CR9aR9b. En otro aspecto aún más amplio, A1 se selecciona entre S y O. En otro aspecto más, A1 se selecciona entre S y NR8. En otro aspecto adicional, A1 se selecciona entre S y CR9aR9b. En otro aspecto aún más amplio, A1 se selecciona entre O y NR8. En otro aspecto más, A1 se selecciona entre O y CR9aR9b. En otro aspecto adicional, A1 se selecciona entre NR8 y CR9aR9b.

15 En un aspecto adicional, A1 es S. En otro aspecto más, A1 es O. En otro aspecto adicional, A1 es NR8. En otro aspecto aún más amplio, A1 es CR9aR9b.

2. Compuestos ilustrativos

20 En un aspecto, un compuesto puede estar presente en forma de una o más de las siguientes estructuras:

10 5

10 En un aspecto, un compuesto puede estar presente en forma de una o más de las siguientes estructuras:

10 5

En un aspecto, un compuesto puede estar presente en forma de una o más de las siguientes estructuras:

15 En un aspecto, un compuesto puede estar presente en forma de una o más de las siguientes estructuras:

o

En un aspecto, un compuesto puede estar presente en forma de una o más de las siguientes estructuras: En un aspecto, un compuesto puede estar presente en forma de una o más de las siguientes estructuras:

10 5

Se entiende que los compuestos descritos se pueden utilizar en relación con los métodos, composiciones, kits, y 10 usos descritos.

3. ACTIVIDAD DEL RECEPTOR DE ACETILCOLINA MUSCARÍNICO M4

El receptor de acetilcolina muscarínico humano M4 (mAChR M4) es una proteína de 479 aminoácidos codificada por

15 el gen CHRM4. El peso molecular de la proteína no glicosilada es de aproximadamente 54 kDa y es un GPCR transmembrana. Como se describió anteriormente, el mAChR M4 es un miembro de la familia GPCR de Clase 1, o de los GPCR de tipo rodopsina, que se caracterizan por rasgos estructurales similares a rodopsina, tales como los siete segmentos transmembrana. Los receptores de acetilcolina muscarínicos tienen el extremo N terminal orientado a la cara extracelular de la membrana y el extremo C terminal localizado en la cara citoplásmica. Un esquema de la

20 estructura de mAChR M4 se muestra en la Figura 1, mostrándose los segmentos transmembrana como formas cilíndricas (que abarcan la bicapa lipídica de la membrana celular). La unión ortostérica para ligando natural, acetilcolina, para mAChR está dentro de un bolsillo ubicado en los segmentos transmembrana como se representa en la Figura 1.

25 En un aspecto, los compuestos descritos potencian la respuesta agonística (p.ej., acetilcolina) de mAChR M4. En un aspecto adicional, los compuestos descritos aumentan la respuesta de mAChR M4 a concentraciones no máximas de agonista en presencia del compuesto en comparación con la respuesta al agonista en ausencia de compuesto. La potenciación de la actividad mAChR M4 se puede demostrar mediante metodología conocida en la técnica. Por ejemplo, la activación de la actividad de mAChR M4 puede determinarse midiendo el flujo de calcio en respuesta a

30 un agonista, p.ej., acetilcolina, en células cargadas con un colorante fluorescente sensible al Ca2+ (p.ej., Fluo-4). En un aspecto adicional, el flujo de calcio se midió como un aumento en la proporción estática de fluorescencia. En un aspecto adicional, la actividad moduladora alostérica positiva se analizó como un aumento dependiente de la concentración de la respuesta de acetilcolina CE20 (es decir, la respuesta de mAChR M4 a una concentración de acetilcolina que produce 20% de la respuesta máxima).

35 En un aspecto, los compuestos descritos activan la respuesta de mAChR M4 en forma de un aumento de la fluorescencia del calcio en células CHO-K1 transfectadas con mAChR M4 en presencia del compuesto, en comparación con la respuesta de las células CHO-K1 equivalentes en ausencia de la compuesto. En un aspecto adicional, un compuesto descrito activa la respuesta de mAChR M4 con una CE50 de menos de aproximadamente 10 μM, de menos de aproximadamente 5 μM, de menos de aproximadamente 1 μM, de menos de aproximadamente 500 nM, de menos de aproximadamente 100 nM, o de menos de aproximadamente 50 nM. En un aspecto adicional, las células CHO-K1 transfectadas con mAChR M4 se transfectaron con mAChR M4 humano. En otro aspecto más, las células CHO-K1 transfectadas con mAChR M4 se transfectan con mAChR M4 de rata.

En un aspecto, los compuestos descritos exhiben modulación alostérica positiva de la respuesta de mAChR M4 a la acetilcolina como un aumento en respuesta a concentraciones no máximas de acetilcolina en las células CHO-K1 transfectadas con un mAChR M4 en presencia del compuesto, en comparación con la respuesta a la acetilcolina en ausencia del compuesto. En otro aspecto adicional, los compuestos descritos exhiben modulación alostérica positiva de la respuesta de mAChR M4 a la acetilcolina con una CE50 de menos de aproximadamente 10.000 nM. En otro aspecto aún más amplio, los compuestos descritos exhiben modulación alostérica positiva de la respuesta de mAChR M4 a la acetilcolina con una CE50 de menos de aproximadamente 5.000 nM. En otro aspecto más, los compuestos descritos exhiben modulación alostérica positiva de la respuesta de mAChR M4 a la acetilcolina con una CE50 de menos de aproximadamente 1000 nM. En otro aspecto adicional, los compuestos descritos exhiben modulación alostérica positiva de la respuesta de mAChR M4 a la acetilcolina con una CE50 de menos de aproximadamente 500 nM. En otro aspecto aún más amplio, los compuestos descritos exhiben modulación alostérica positiva de la respuesta de mAChR M4 a la acetilcolina con una CE50 de menos de aproximadamente 100 nM. En otro aspecto más, la CE50 para la modulación alostérica positiva se determina en células CHO-K1 que se transfectan con un mAChR M4. En otro aspecto adicional, el mAChR M4 transfectado es mAChR M4 humano. En otro aspecto adicional, el mAChR M4 transfectado es mAChR M4 de rata.

Sin desear estar limitados por ninguna teoría particular, se cree que los compuestos y productos descritos de los métodos descritos se unen a un sitio alostérico distinto del sitio de unión ortostérico. Además, sin desear estar limitado por ninguna teoría particular, los compuestos y productos descritos de los métodos descritos se unen a un sitio alostérico que comprende porciones de uno o más bucles extracelulares y segmentos transmembrana distintos del sitio de unión ortostérico. Por ejemplo, un compuesto descrito puede unirse al sitio de unión como se ilustra en la Figura 1.

Los intentos anteriores para desarrollar agonistas que sean altamente selectivos para subtipos de mAChR individuales han fracasado debido a la alta conservación del sitio de unión a ACh ortostérico. Para eludir los problemas asociados con la elección como diana del sitio de unión a ACh ortostérico altamente conservado, se cree que al desarrollar compuestos que actúan en sitios alostéricos en los mAChR, estos se eliminan del sitio ortostérico y están menos altamente conservados.

En varios aspectos adicionales, el compuesto activa la respuesta de mAChR M4 en células CHO-K1 transfectadas con mAChR M4 con una CE50 menor que la CE50 para células CHO-K1 transfectadas con uno o más de mAChR M1, M2, M3 o M5 es decir, un compuesto descrito pueden tener selectividad para el receptor mAChR M4 con respecto a una o más de los receptores mAChR M1, M2, M3 o M5. Por ejemplo, en un aspecto, un compuesto descrito puede activar la respuesta de mAChR M4 con una CE50 aproximadamente 5 veces menor que para mAChR M1, de aproximadamente 10 veces menor que para mAChR M1, de aproximadamente 20 veces menor que para mAChR M1, de aproximadamente 30 veces menor que para mAChR M1, de aproximadamente 50 veces menor que para mAChR M1, de aproximadamente 100 veces menor que para mAChR M1, de aproximadamente 200 veces menor que para mAChR M1, de aproximadamente 300 veces menor que para mAChR M1, de aproximadamente 400 veces menor que para mAChR M1, o mayor que aproximadamente 500 veces menor que para mAChR M1. En un aspecto adicional, un compuesto descrito puede activar la respuesta de mAChR M4 con una CE50 de aproximadamente 5 veces menor que para mAChR M2, de aproximadamente 10 veces menor que para mAChR M2, de aproximadamente 20 veces menor que para mAChR M2, de aproximadamente 30 veces menor que para mAChR M2, de aproximadamente 50 veces menor que para mAChR M2, de aproximadamente 100 veces menor que para mAChR M2, de aproximadamente 200 veces menor que para mAChR M2, de aproximadamente 300 veces menor que para mAChR M2, de aproximadamente 400 veces menor que para mAChR M2, o mayor que aproximadamente 500 veces menor que para mAChR M2. En un aspecto adicional, un compuesto descrito puede activar la respuesta de mAChR M4 con una CE50 de aproximadamente 5 veces menor que para mAChR M3, de aproximadamente 10 veces menor que para mAChR M3, de aproximadamente 20 veces menor que para mAChR M3, de aproximadamente 30 veces menor que para mAChR M3, de aproximadamente 50 veces menor que para mAChR M3, de aproximadamente 100 veces menor que para mAChR M3, de aproximadamente 200 veces menor que para mAChR M3, de aproximadamente 300 veces menor que para mAChR M3, de aproximadamente 400 veces menor que para mAChR M3, o mayor que aproximadamente 500 veces menor que para mAChR M3. En un aspecto adicional, un compuesto descrito puede activar la respuesta de mAChR M4 con una CE50 de aproximadamente 5 veces menor que para mAChR M5, de aproximadamente 10 veces menor que para mAChR M5, de aproximadamente 20 veces menor que para mAChR M5, de aproximadamente 30 veces menor que para mAChR M5, de aproximadamente 50 veces menor que para mAChR M5, de aproximadamente 100 veces menor que para mAChR M5, de aproximadamente 200 veces menor que para mAChR M5, de aproximadamente 300 veces menor que para mAChR M5, de aproximadamente 400 veces menor que para mAChR M5, o mayor que aproximadamente 500 veces menor que para mAChR M5. En un aspecto adicional, un compuesto descrito puede activar la respuesta de mAChR M4 con una CE50 de 5 veces menor que para los receptores mAChR M1, M2, M3, o M5 , de aproximadamente 10 veces menor que para los receptores mAChR M1, M2, M3, o M5, de aproximadamente 20 veces menor que para los receptores mAChR M1, M2, M3, o M5 , de aproximadamente 30 veces menor que para los receptores M2-M5, de aproximadamente 50 veces menor que para los receptores mAChR M1, M2, M3, o M5, de aproximadamente 100 veces menor que para los receptores mAChR M1, M2, M3, o M5, de aproximadamente 200 veces menor que para los receptores mAChR M1, M2, M3, o M5, de aproximadamente 300 veces menor que para los receptores mAChR M1, M2, M3, o M5 , de aproximadamente 400 veces menor que para los receptores mAChR M1, M2, M3, o M5 , o mayor que aproximadamente 500 veces menor que para los receptores mAChR M1, M2, M3, o M5.

En algunos aspectos adicionales, el compuesto activa la respuesta de mAChR M4 en células CHO-K1 transfectadas con M1 con una CE50 de menos de aproximadamente 10 µM y exhibe una selectividad para el receptor M1 con respecto a uno o más de los receptores mAChR M1, M2, M3, o M5. Por ejemplo, en un aspecto, el compuesto puede tener una CE50 de menos de aproximadamente 10 µM, de menos de aproximadamente 5 µM, de menos de aproximadamente 1 µM, de menos de aproximadamente 500 nM, de menos de aproximadamente 100 nM, o de menos de aproximadamente 50 nM; y el compuesto puede activar también la respuesta de mAChR M4 con una CE50 de aproximadamente 5 veces menor que para mAChR M1, de aproximadamente 10 veces menor que para mAChR M1, de aproximadamente 20 veces menor que para mAChR M1, de aproximadamente 30 veces menor que para mAChR M1, de aproximadamente 50 veces menor que para mAChR M1, de aproximadamente 100 veces menor que para mAChR M1, de aproximadamente 200 veces menor que para mAChR M1, de aproximadamente 300 veces menor que para mAChR M1, de aproximadamente 400 veces menor que para mAChR M1, o mayor que aproximadamente 500 veces menor que para mAChR M1. En un aspecto adicional, el compuesto puede tener una CE50 de menos de aproximadamente 10 µM, de menos de aproximadamente 5 µM, de menos de aproximadamente 1 µM, de menos de aproximadamente 500 nM, de menos de aproximadamente 100 nM, o de menos de aproximadamente 50 nM; y el compuesto puede activar también la respuesta de mAChR M4 con una CE50 de aproximadamente 5 veces menor que para mAChR M2, de aproximadamente 10 veces menor que para mAChR M2, de aproximadamente 20 veces menor que para mAChR M2, de aproximadamente 30 veces menor que para mAChR M2, de aproximadamente 50 veces menor que para mAChR M2, de aproximadamente 100 veces menor que para mAChR M2, de aproximadamente 200 veces menor que para mAChR M2, de aproximadamente 300 veces menor que para mAChR M2, de aproximadamente 400 veces menor que para mAChR M2, o mayor que aproximadamente 500 veces menor que para mAChR M2. En un aspecto adicional, el compuesto puede tener una CE50 de menos de aproximadamente 10 µM, de menos de aproximadamente 5 µM, de menos de aproximadamente 1 µM, de menos de aproximadamente 500 nM, de menos de aproximadamente 100 nM, o de menos de aproximadamente 50 nM; y el compuesto puede activar también la respuesta de mAChR M4 con una CE50 de aproximadamente 5 veces menor que para mAChR M3, de aproximadamente 10 veces menor que para mAChR M3, de aproximadamente 20 veces menor que para mAChR M3, de aproximadamente 30 veces menor que para mAChR M3, de aproximadamente 50 veces menor que para mAChR M3, de aproximadamente 100 veces menor que para mAChR M3, de aproximadamente 200 veces menor que para mAChR M3, de aproximadamente 300 veces menor que para mAChR M3, de aproximadamente 400 veces menor que para mAChR M3, o mayor que aproximadamente 500 veces menor que para mAChR M3. En un aspecto adicional, el compuesto puede tener una CE50 de menos de aproximadamente 10 µM, de menos de aproximadamente 5 µM, de menos de aproximadamente 1 µM, de menos de aproximadamente 500 nM, de menos de aproximadamente 100 nM, o de menos de aproximadamente 50 nM; y el compuesto puede activar también la respuesta de mAChR M4 con una CE50 de aproximadamente 5 veces menor que para mAChR M5, de aproximadamente 10 veces menor que para mAChR M5, de aproximadamente 20 veces menor que para mAChR M5, de aproximadamente 30 veces menor que para mAChR M5, de aproximadamente 50 veces menor que para mAChR M5, de aproximadamente 100 veces menor que para mAChR M5, de aproximadamente 200 veces menor que para mAChR M5, de aproximadamente 300 veces menor que para mAChR M5, de aproximadamente 400 veces menor que para mAChR M5, o mayor que aproximadamente 500 veces menor que para mAChR M5. En un aspecto adicional, el compuesto puede tener una CE50 de menos de aproximadamente 10 µM, de menos de aproximadamente 5 µM, de menos de aproximadamente 1 µM, de menos de aproximadamente 500 nM, de menos de aproximadamente 100 nM, o de menos de aproximadamente 50 nM; y el compuesto puede activar también la respuesta de mAChR M4 con CE50 de 5 veces menor que para los receptores mAChR M1, M2, M3, o M5 , de aproximadamente 10 veces menor que para los receptores mAChR M1, M2, M3, o M5 , de aproximadamente 20 veces menor que para los receptores mAChR M1, M2, M3, o M5 , de aproximadamente 30 veces menor que para los receptores M2-M5 , de aproximadamente 50 veces menor que para los receptores mAChR M1, M2, M3, o M5 , de aproximadamente 100 veces menor que para los receptores mAChR M1, M2, M3, o M5 , de aproximadamente 200 veces menor que para los receptores mAChR M1, M2, M3, o M5 , de aproximadamente 300 veces menor que para los receptores mAChR M1, M2, M3, o M5 , de aproximadamente 400 veces menor que para los receptores mAChR M1, M2, M3, o M5 , o mayor que aproximadamente 500 veces menor que para los receptores mAChR M1, M2, M3, o M5.

La eficacia in vivo para los compuestos descritos se puede medir en varios modelos preclínicos de comportamiento de rata conocidos, donde los antipsicóticos clínicamente útiles muestran respuestas positivas similares. Por ejemplo, se anticipa que los compuestos descritos revierten la hiperlocomoción inducida por anfetamina en ratas macho Sprague-Dawley a dosis que varían de 1 a 100 mg/kg p.o.

C. Métodos para preparar los compuestos

5 En un aspecto, la invención se refiere a métodos para preparar compuestos útiles como activadores alostéricos positivos del receptor mAChR M4, que pueden ser útiles en el tratamiento de trastornos neurológicos y psiquiátricos asociados con la disfunción muscarínica de la acetilcolina y otras enfermedades en las que están implicados los receptores muscarínicos de la acetilcolina. En un aspecto, la invención se refiere a las manipulaciones sintéticas descritas. En un aspecto adicional, los compuestos descritos comprenden los productos de los métodos sintéticos

10 descritos en la presente memoria. En un aspecto adicional, los compuestos descritos comprenden un compuesto producido por un método sintético descrito en la presente memoria. En otro aspecto más, la invención comprende una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del producto de los métodos descritos y un portador farmacéuticamente aceptable. En otro aspecto más, la invención comprende un método para fabricar un medicamento que comprende combinar al menos un compuesto de cualquiera de los compuestos

15 descrito o al menos un producto de los métodos descritos con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptables.

Los compuestos de esta invención se pueden preparar empleando reacciones como las mostradas en los esquemas descritos, además de otras manipulaciones convencionales que se conocen en la bibliografía, ilustradas en las

20 secciones experimentales o claras para un experto en la técnica. Los siguientes ejemplos se proporcionan para que la invención pueda entenderse más completamente, son solo ilustrativos y no deben interpretarse como limitantes. Para mayor claridad, se pueden mostrar ejemplos que tienen menos sustituyentes cuando se permiten múltiples sustituyentes según las definiciones descritas en la presente memoria.

25 Se contempla que cada método descrito pueda comprender etapas, manipulaciones y/o componentes adicionales. También se contempla que se pueden omitir opcionalmente de la invención una o más etapas, manipulaciones y/o componentes. Se entiende que se puede utilizar un método descrito para proporcionar los compuestos descritos. También se entiende que los productos de los métodos descritos se pueden emplear en las composiciones, kits y usos descritos.

1. Ruta I

En un aspecto, se pueden preparar genéricamente análogos de 5-aminotieno[2,3-c]piridazin-6-carboxamida sustituidos de la presente invención mediante el esquema sintético mostrado a continuación.

Los compuestos están representados de forma genérica, con los sustituyentes indicados en las descripciones de 40 compuestos en otra parte de la presente memoria. A continuación se muestra un ejemplo más específico.

Esquema 1B

En un aspecto, los compuestos de la presente invención, p.ej. los compuestos de Fórmula (1.5) y otros análogos de 5-aminotieno[2,3-c]piridazin-6-carboxamida sustituidos, se pueden preparar de acuerdo con el esquema 1B como 5 se ha mostrado anteriormente comenzando con un compuesto de Fórmula (1.1) y las etapas de reacción subsiguientes esbozadas. Los compuestos de Fórmula (1.3) se pueden preparar mediante reacción de los compuestos de Fórmula (1.1), es decir un derivado 3-halo-4-carbonitrilo de piridazina, y los compuestos de Fórmula (1.2), es decir un tioglicolato, en presencia de una base apropiada, p.ej. hidróxido de sodio, y un disolvente apropiado, p.ej. metanol, y calentando a una temperatura apropiada, p.ej. calentamiento en microondas a 10 aproximadamente 150°C, hasta que se completa la reacción, p.ej. aproximadamente 30-90 min. Los compuestos de Fórmula (1.5) se pueden preparar mediante reacción de los compuestos de Fórmula (1.3), es decir un tieno[2,3c]piridazin-6-carboxilato sustituido, y los compuestos de Fórmula (1.4), es decir un heterociclilo, en presencia de base de Hünig y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N,N-tetrametiluronio (HATU) mediante reacción a una temperatura apropiada, p.ej. temperatura ambiente o de aproximadamente 15°C a aproximadamente 30°C,

15 hasta que se completa la reacción, p.ej. aproximadamente 60-180 min. Como puede apreciar un experto en la técnica, la reacción anterior proporciona un ejemplo de un enfoque generalizado en donde los compuestos de estructura similar a los reaccionantes específicos ilustrados anteriormente, es decir los compuestos de Fórmula (1.1), (1.2), (1.3) y (1.4), y los reactivos apropiados, se pueden sustituir en la reacción para proporcionar análogos de 5-aminotieno[2,3-c]piridazin-6-carboxamida sustituidos similares a la Fórmula (1.5).

2. Ruta II

En un aspecto, se pueden preparar genéricamente análogos sustituidos de la presente invención mediante el esquema sintético mostrado a continuación.

25 Esquema 2A

Los compuestos están representados de forma genérica, con los sustituyentes indicados en las descripciones de 30 compuestos en otra parte de la presente memoria. A continuación se muestra un ejemplo más específico.

Esquema 2B

(ac.)

Ejemplo 2 (Compuesto B106, Tabla I)

En un aspecto, los compuestos de la presente invención, p.ej. los compuestos de Fórmula (2) y otros análogos

5 sustituidos, se pueden preparar de acuerdo con el Esquema 2b como se ha mostrado anteriormente comenzando con un 4-acetilbenzonitrilo opcionalmente sustituido y las etapas de reacción subsiguientes esbozadas. La reacción de adición al carbonilo para proporcionar el alcohol correspondiente, seguido de reducción del nitrilo para proporcionar la bencilamina opcionalmente sustituida, produce un compuesto de Fórmula (2.2), que se puede utilizar en una reacción de amidación con un compuesto de Fórmula (1.3), o un análogo del mismo, para formar la amida

10 deseada.

Como puede apreciar un experto en la técnica, el esquema de reacción anterior proporciona un ejemplo de un enfoque generalizado en donde los compuestos de estructura similar a los reaccionantes específicos ilustrados anteriormente y los reactivos apropiados, se pueden sustituir en la reacción para proporcionar análogos sustituidos

15 similares a los ilustrados específicamente.

3. Ruta III

En un aspecto, se pueden preparar genéricamente análogos sustituidos de la presente invención mediante el 20 esquema sintético mostrado a continuación.

Esquema 3A

Los compuestos están representados de forma genérica, con los sustituyentes indicados en las descripciones de compuestos en otra parte de la presente memoria. A continuación se muestra un ejemplo más específico.

Esquema 3B

Ejemplo 3 (Compuesto B140, Tabla I)

En un aspecto, los compuestos de la presente invención, p.ej. los compuestos de Fórmula (3) y otros análogos

5 sustituidos, se pueden preparar de acuerdo con el Esquema 3b como se ha mostrado anteriormente comenzando con un compuesto de Fórmula (1.3), o un análogo del mismo, y las etapas de reacción subsiguientes esbozadas. Por ejemplo, la amidación con una azetidin-3-amina protegida, seguida de desprotección, proporciona un compuesto de Fórmula (3.2), que se puede hacer reaccionar con un haluro de sulfonilo opcionalmente sustituido para proporcionar un compuesto de Fórmula (3), o análogo del mismo.

10 Como puede apreciar un experto en la técnica, el esquema de reacción anterior proporciona un ejemplo de un enfoque generalizado en donde los compuestos de estructura similar a los reaccionantes específicos ilustrados anteriormente y los reactivos apropiados, se pueden sustituir en la reacción para proporcionar análogos sustituidos similares a los ilustrados específicamente.

4. Ruta IV

20 Esquema 4A

Los compuestos están representados de forma genérica, con los sustituyentes indicados en las descripciones de 25 compuestos en otra parte de la presente memoria. A continuación se muestra un ejemplo más específico.

Esquema 4B

Ejemplo 4 (Compuesto B59, Tabla I)

En un aspecto, los compuestos de la presente invención, p.ej. los compuestos de Fórmula (4) y otros análogos

5 sustituidos, se pueden preparar de acuerdo con el Esquema 4b como se ha mostrado anteriormente comenzando con un compuesto de Fórmula (1.3), o un análogo del mismo, y las etapas de reacción subsiguientes esbozadas. Por ejemplo, la amidación con una azetidin-3-amina protegida, seguida de desprotección, proporciona un compuesto de Fórmula (4.2), que se puede hacer reaccionar con un haluro de bencilo opcionalmente sustituido para proporcionar un compuesto de Fórmula (4), o análogo del mismo.

5. Ruta V

20 Esquema 5A

Esquema 5B

En un aspecto, los compuestos de la presente invención, p.ej. los compuestos de Fórmula (5) y otros análogos

5 sustituidos, se pueden preparar de acuerdo con el Esquema 5b como se ha mostrado anteriormente comenzando con una azetidin-3-ona protegida y las etapas de reacción subsiguientes esbozadas. Por ejemplo, la adición al carbonilo de la azetidin-3-ona protegida, con p.ej. un reactivo de Grignard alquílico o arílico, proporciona el alcohol correspondiente, que puede ser alquilado con posterioridad para proporcionar el éter correspondiente. La desprotección y la reacción con un compuesto de Fórmula (1.3), o un análogo del mismo, pueden producir la amida

10 deseada.

15 similares a los ilustrados específicamente.

6. Ruta VI

25 Los compuestos están representados de forma genérica, con los sustituyentes indicados en las descripciones de compuestos en otra parte de la presente memoria. A continuación se muestra un ejemplo más específico.

sustituidos, se pueden preparar de acuerdo con el Esquema 6b como se ha mostrado anteriormente comenzando con una azetidin-3-ona protegida y las etapas de reacción subsiguientes esbozadas. Por ejemplo, la adición al carbonilo de la azetidin-3-ona protegida, con p.ej. un reactivo de Grignard alquílico o arílico, proporciona el alcohol correspondiente. La desprotección y la reacción con un compuesto de Fórmula (1.3), o un análogo del mismo, puede

5 producir la amida deseada.

10 similares a los ilustrados específicamente.

7. Ruta VII

En un aspecto, se pueden preparar genéricamente análogos sustituidos de la presente invención mediante el 15 esquema sintético mostrado a continuación.

20 Los compuestos están representados de forma genérica, con los sustituyentes indicados en las descripciones de compuestos en otra parte de la presente memoria. A continuación se muestra un ejemplo más específico.

25 En un aspecto, los compuestos de la presente invención, p.ej. los compuestos de Fórmula (7) y otros análogos sustituidos, se pueden preparar de acuerdo con el Esquema 7b como se ha mostrado anteriormente comenzando con una pirrolidin-3-amina quiral, protegida, opcionalmente sustituida y las etapas de reacción subsiguientes esbozadas. Por ejemplo, arilación por acoplamiento mediado por metal de un haluro de arilo o heteroarilo

30 opcionalmente sustituido, opcionalmente en presencia de un catalizador quiral tal como BINAP, seguido de desprotección y reacción con un compuesto de Fórmula (1.3), o un análogo del mismo, puede producir la amida deseada.

Como puede apreciar un experto en la técnica, el esquema de reacción anterior proporciona un ejemplo de un

35 enfoque generalizado en donde los compuestos de estructura similar a los reaccionantes específicos ilustrados anteriormente y los reactivos apropiados, se pueden sustituir en la reacción para proporcionar análogos sustituidos similares a los ilustrados específicamente.

8. Ruta VIII

40 En un aspecto, se pueden preparar genéricamente análogos sustituidos de la presente invención mediante el esquema sintético mostrado a continuación.

Esquema 8A

En un aspecto, los compuestos de la presente invención, p.ej. los compuestos de Fórmula (8) y otros análogos sustituidos, se pueden preparar de acuerdo con el Esquema 8b como se ha mostrado anteriormente comenzando con un azetidin-3-ol sustituido en la posición 3 protegido con amina (que se puede preparar como se ha descrito

15 anteriormente) y las etapas de reacción subsiguientes esbozadas. Por ejemplo, la conversión de la funcionalidad hidroxilo en un pseudohaluro, seguida de sustitución con azida, proporciona la 3-azido-3-sustituido-azetidina protegida con amina correspondiente. Este compuesto se puede desproteger y hacer reaccionar a continuación con un compuesto de Fórmula (1.3), o un análogo del mismo, puede producir la amida deseada.

20 Como puede apreciar un experto en la técnica, el esquema de reacción anterior proporciona un ejemplo de un enfoque generalizado en donde los compuestos de estructura similar a los reaccionantes específicos ilustrados anteriormente y los reactivos apropiados, se pueden sustituir en la reacción para proporcionar análogos sustituidos similares a los ilustrados específicamente.

25 9. Ruta IX

Esquema 9A

10 En un aspecto, los compuestos de la presente invención, p.ej. los compuestos de Fórmula (9) y otros análogos sustituidos, se pueden preparar de acuerdo con el Esquema 9b como se ha mostrado anteriormente comenzando con una azetidin-3-ona protegida y las etapas de reacción subsiguientes esbozadas. Por ejemplo, la adición al carbonilo de la azetidin-3-ona protegida, con p.ej. un reactivo de Grignard arílico sustituido con halo, proporciona el alcohol correspondiente, que se puede convertir con posterioridad en el fluoruro correspondiente. A continuación se

15 puede realizar el acoplamiento mediado por metal (p.ej., acoplamiento de Suzuki) con un ácido arilborónico o un ácido heteroarilborónico. La desprotección y la reacción con un compuesto de Fórmula (1.3), o un análogo del mismo, puede producir la amida deseada.

20 enfoque generalizado en donde los compuestos de estructura similar a los reaccionantes específicos ilustrados anteriormente y los reactivos apropiados, se pueden sustituir en la reacción para proporcionar análogos sustituidos similares a los ilustrados específicamente.

10. Ruta X

25 En un aspecto, se pueden preparar genéricamente análogos sustituidos de la presente invención mediante el esquema sintético mostrado a continuación.

Esquema 10A

10 En un aspecto, los compuestos de la presente invención, p.ej. los compuestos de Fórmula (10) y otros análogos sustituidos, se pueden preparar de acuerdo con el Esquema 10b como se ha mostrado anteriormente comenzando con la ciclación del 3-cloro-6-metilpiridazin-4-carbonitrilo opcionalmente sustituido con 2-mercaptoacetato de alquilo y las etapas de reacción subsiguientes esbozadas. Por ejemplo, el compuesto bicíclico resultante se puede halogenar y hacer reaccionar con una amina. La hidrólisis del éster y la reacción con otra amina, p.ej. benciloamina

15 opcionalmente sustituida, proporciona la amida deseada.

20 similares a los ilustrados específicamente.

11. Ruta XI

En un aspecto, se pueden preparar genéricamente análogos sustituidos de la presente invención mediante el 25 esquema sintético mostrado a continuación.

Esquema 11A

10 En un aspecto, los compuestos de la presente invención, p.ej. los compuestos de Fórmula (11) y otros análogos sustituidos, se pueden preparar de acuerdo con el Esquema 11b como se ha mostrado anteriormente comenzando con litiación de un compuesto arílico o heteroarílico opcionalmente sustituido y posterior adición al carbonilo de una azetidin-3-ona protegida y las etapas de reacción subsiguientes esbozadas. La conversión del grupo hidroxilo en un sustituyente fluoruro y, opcionalmente, oxidación del azufre, seguida de desprotección, proporciona una amina, que

15 se puede hacer reaccionar con un compuesto de Fórmula (1.3), o un análogo del mismo, para producir la amida deseada.

Como puede apreciar un experto en la técnica, el esquema de reacción anterior proporciona un ejemplo de un enfoque generalizado en donde los compuestos de estructura similar a los reaccionantes específicos ilustrados 20 anteriormente y los reactivos apropiados, se pueden sustituir en la reacción para proporcionar análogos sustituidos similares a los ilustrados específicamente.

12. Ruta XII

Esquema 12A

10 En un aspecto, los compuestos de la presente invención, p.ej. los compuestos de Fórmula (12) y otros análogos sustituidos, se pueden preparar de acuerdo con el Esquema 12b como se ha mostrado anteriormente comenzando con una sustitución nucleófila de un benzotiazol opcionalmente sustituido con una azetidin-3-amina protegida y las etapas de reacción subsiguientes esbozadas. Desprotección y posterior reacción con un compuesto de Fórmula (1.3), o un análogo del mismo, para producir la amida deseada.

15 Como puede apreciar un experto en la técnica, el esquema de reacción anterior proporciona un ejemplo de un enfoque generalizado en donde los compuestos de estructura similar a los reaccionantes específicos ilustrados anteriormente y los reactivos apropiados, se pueden sustituir en la reacción para proporcionar análogos sustituidos similares a los ilustrados específicamente.

13. Ruta XIII

En un aspecto, los compuestos de la presente invención, p.ej. los compuestos de Fórmula (13) y otros análogos sustituidos, se pueden preparar de acuerdo con el Esquema 13b como se ha mostrado anteriormente comenzando

10 con la ciclación de una ciclohexano-1,2-diona opcionalmente sustituida con 2-cianoacetohidrazida y las etapas de reacción subsiguientes esbozadas. La cloración del grupo hidroxilo resultante, seguida de la ciclación con un 2mercaptoacetato de alquilo e hidrólisis del éster, proporciona un análogo de un compuesto de Fórmula (1.3) que se puede hacer reaccionar con una amina, p.ej., una bencilamina opcionalmente sustituida, para producir la amida deseada.

14. Ruta XIV

25 Esquema 14

35 En un aspecto, los compuestos de la presente invención, p.ej. los compuestos de Fórmula (14) y otros análogos -242

sustituidos, se pueden preparar de acuerdo con el Esquema 14b como se ha mostrado anteriormente comenzando con una 5-amino-N-(halo)benciltieno[2,3-c]piridazin-6-carboxamida opcionalmente sustituida y las etapas de reacción subsiguientes esbozadas. El acoplamiento mediado por metal, p.ej. acoplamiento de Suzuki, con ácido arilborónico opcionalmente sustituido o ácido heteroarilborónico opcionalmente sustituido proporciona la amida deseada.

5 Como puede apreciar un experto en la técnica, el esquema de reacción anterior proporciona un ejemplo de un enfoque generalizado en donde los compuestos de estructura similar a los reaccionantes específicos ilustrados anteriormente y los reactivos apropiados, se pueden sustituir en la reacción para proporcionar análogos sustituidos similares a los ilustrados específicamente.

15. Ruta XV

15 Esquema 15A

Los compuestos están representados de forma genérica, con los sustituyentes indicados en las descripciones de 20 compuestos en otra parte de la presente memoria. A continuación se muestra un ejemplo más específico.

25 En un aspecto, los compuestos de la presente invención, p.ej. los compuestos de Fórmula (15) y otros análogos sustituidos, se pueden preparar de acuerdo con el Esquema 15b como se ha mostrado anteriormente comenzando con la reducción de un 4-alcoxibenzonitrilo opcionalmente sustituido con hidruro de litio y aluminio deuterado y las etapas de reacción subsiguientes esbozadas. La reacción de la amina resultante con un compuesto de Fórmula (1.3), o un análogo del mismo, produce la amida deseada.

30 Como puede apreciar un experto en la técnica, el esquema de reacción anterior proporciona un ejemplo de un enfoque generalizado en donde los compuestos de estructura similar a los reaccionantes específicos ilustrados anteriormente y los reactivos apropiados, se pueden sustituir en la reacción para proporcionar análogos sustituidos similares a los ilustrados específicamente.

16. Ruta XVI

Esquema 16A

10 En un aspecto, los compuestos de la presente invención, p.ej. los compuestos de Fórmula (16) y otros análogos sustituidos, se pueden preparar de acuerdo con el Esquema 16b como se ha mostrado anteriormente comenzando con la reducción de un 4-(alquilsulfonil)benzonitrilo opcionalmente sustituido y las etapas de reacción subsiguientes esbozadas. La reacción de la amina resultante con un compuesto de Fórmula (1.3), o un análogo del mismo, produce la amida deseada.

17. Ruta XVII

25 Esquema 17A

En un aspecto, los compuestos de la presente invención, p.ej. los compuestos de Fórmula (17) y otros análogos sustituidos, se pueden preparar de acuerdo con el Esquema 17b como se ha mostrado anteriormente comenzando haciendo reaccionar un benzaldehído opcionalmente sustituido, p.ej. 4-(metilsulfonil)benzaldehído con un 2

10 (dialcoxifosforil)acetato de alquilo para producir el alqueno correspondiente y las etapas de reacción subsiguientes esbozadas. Por ejemplo, la ciclopropanación y la hidrólisis del éster proporcionan el ácido carboxílico correspondiente, que puede ser convertido en la amina protegida correspondiente mediante tratamiento con difenilfosforilazida (DPPA). La desprotección y la reacción de la amina resultante con un compuesto de Fórmula (1.3), o un análogo del mismo, produce la amida deseada.

18. Ruta XX

Esquema 20B

Reflujo

Ejemplo 20 (Compuesto B117, Tabla I)

En un aspecto, los compuestos de la presente invención, p.ej. los compuestos de Fórmula (20) y otros análogos

5 sustituidos, se pueden preparar de acuerdo con el Esquema 20b como se ha mostrado anteriormente comenzando con un halotiofenol opcionalmente sustituido y las etapas de reacción subsiguientes esbozadas. Por ejemplo, la sustitución en el grupo tiol para formar un tioéter, seguida de oxidación, formación de nitrilo, y reducción, proporcionan la amina correspondiente. La reacción con un compuesto de Fórmula (1.3), o un análogo del mismo, produce la amida deseada.

19. Ruta XXI

20 Esquema 21A

Esquema 21B

En un aspecto, los compuestos de la presente invención, p.ej. los compuestos de Fórmula (21) y otros análogos

5 sustituidos, se pueden preparar de acuerdo con el Esquema 21b como se ha mostrado anteriormente comenzando con la elaboración de la funcionalidad de azufre de un 1-metil-4-(metilsulfinil)benceno opcionalmente sustituido y las etapas de reacción subsiguientes esbozadas. Por ejemplo, el grupo metilsulfinilo se puede reducir y fluorar, seguido de oxidación. La halogenación de carbono bencílico, seguida de la sustitución con azida y la reducción, proporciona la amina correspondiente. Reacción con un compuesto de Fórmula (1.3), o un análogo del mismo, produce la amida

10 deseada.

15 similares a los ilustrados específicamente.

20. Ruta XXII

Esquema 22B

Dioxano

Ejemplo 22 (Compuesto B297, Tabla I)

En un aspecto, los compuestos de la presente invención, p.ej. los compuestos de Fórmula (22) y otros análogos

5 sustituidos, se pueden preparar de acuerdo con el Esquema 22b como se ha mostrado anteriormente comenzando con la conversión de un (p.ej., pentafluorosulfanil) benzaldehído opcionalmente sustituido en la imina correspondiente, que a continuación se reduce a la amina protegida un compuesto de Fórmula (XXX) y las etapas de reacción subsiguientes esbozadas. La desprotección y la posterior reacción con un compuesto de Fórmula (1.3),

o un análogo del mismo, produce la amida deseada.

21. Ruta XXIII

20 Esquema 23A

Esquema 23B

En un aspecto, los compuestos de la presente invención, p.ej. los compuestos de Fórmula (23) y otros análogos

5 sustituidos, se pueden preparar de acuerdo con el Esquema 23b como se ha mostrado anteriormente comenzando con alquilación de un hidroxibenzonitrilo opcionalmente sustituido a la imina correspondiente y posterior elaboración (p.ej., halogenation) del grupo alquilo y las etapas de reacción subsiguientes esbozadas. El nitrilo se puede reducir a continuación a la amina correspondiente. La reacción con un compuesto de Fórmula (1.3), o un análogo del mismo, produce la amida deseada.

22. Ruta XXIV

Esquema 24B

En un aspecto, los compuestos de la presente invención, p.ej. los compuestos de Fórmula (24) y otros análogos

5 sustituidos, se pueden preparar de acuerdo con el Esquema 24b como se ha mostrado anteriormente comenzando con una reacción de una haloazetidina protegida con tiofenol opcionalmente sustituido. La desprotección y la posterior reacción con un compuesto de Fórmula (1.3), o un análogo del mismo, produce la amida deseada.

10 enfoque generalizado en donde los compuestos de estructura similar a los reaccionantes específicos ilustrados anteriormente y los reactivos apropiados, se pueden sustituir en la reacción para proporcionar análogos sustituidos similares a los ilustrados específicamente.

23. Ruta XXV

15 En un aspecto, se pueden preparar genéricamente análogos sustituidos de la presente invención mediante el esquema sintético mostrado a continuación.

En un aspecto, los compuestos de la presente invención, p.ej. los compuestos de Fórmula (25) y otros análogos sustituidos, se pueden preparar de acuerdo con el Esquema 25b como se ha mostrado anteriormente comenzando

30 con un compuesto tioéter (sulfano) opcionalmente sustituido y las etapas de reacción subsiguientes esbozadas. El radical de azufre del compuesto tioéter se puede oxidar al compuesto sulfinilo o compuesto sulfonilo correspondientes.

Como puede apreciar un experto en la técnica, el esquema de reacción anterior proporciona un ejemplo de un enfoque generalizado en donde los compuestos de estructura similar a los reaccionantes específicos ilustrados anteriormente y los reactivos apropiados, se pueden sustituir en la reacción para proporcionar análogos sustituidos similares a los ilustrados específicamente.

24. Ruta XXVI

Los compuestos están representados de forma genérica, con los sustituyentes indicados en las descripciones de 15 compuestos en otra parte de la presente memoria. A continuación se muestra un ejemplo más específico.

20 En un aspecto, los compuestos de la presente invención, p.ej. los compuestos de Fórmula (26) y otros análogos sustituidos, se pueden preparar de acuerdo con el Esquema 26b como se ha mostrado anteriormente comenzando con la reacción de un halobenzonitrilo opcionalmente sustituido (p.ej., flúor) con una piridin-2(1H)-ona opcionalmente sustituida y las etapas de reacción subsiguientes esbozadas. El nitrilo se puede reducir con posterioridad a la amina correspondiente. La reacción con un compuesto de Fórmula (1.3), o un análogo del mismo, produce la amida

25 deseada.

30 similares a los ilustrados específicamente.

25. Resolución quiral

Los métodos de fabricación descritos pueden proporcionar compuestos que pueden contener uno o más centros asimétricos y, por lo tanto, potencialmente dar lugar a enantiómeros y diastereómeros. A menos que se indique lo contrario, los compuestos preparados mediante los métodos descritos incluyen todos los posibles diastereómeros así como sus mezclas racémicas, sus enantiómeros resueltos sustancialmente puros, todos los isómeros geométricos posibles, y sus sales farmacéuticamente aceptables. También se incluyen mezclas de estereoisómeros, así como estereoisómeros específicos aislados.

En un aspecto, los métodos de fabricación descritos pueden proporcionar mezclas racémicas o escalémicas que pueden resolverse en enantiómeros puros o sustancialmente puros utilizando cromatografía de fase quiral u otros métodos adecuados conocidos por los expertos en la técnica. Como saben los expertos en la técnica, una variedad de columnas específicas y/o fases móviles puede afectar a la resolución deseada de enantiómeros, y un experto en la técnica puede determinar la elección específica. Como saben los expertos en la técnica, la cromatografía quiral se puede llevar a cabo en una variedad de formatos (por ejemplo, SFC, HPLC y SMB), y se pueden usar otros formatos para obtener resultados similares. Además, se pueden utilizar otros métodos adecuados conocidos por los expertos en la técnica para la separación y el aislamiento de enantiómeros individuales a partir de una mezcla racémica o escalémica para aislar enantiómeros específicos según sea necesario.

D. Composiciones farmacéuticas

En un aspecto, la invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos descritos. Es decir, se puede proporcionar una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de al menos un compuesto descrito, al menos un producto de un método descrito, o una de sus sales, solvatos, hidratos o formas polimórficas farmacéuticamentes aceptables, y un portador farmacéuticamente aceptable. En un aspecto, la invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad eficaz de al menos un compuesto descrito; o una de sus sales, hidratos, solvatos o formas polimórficas farmacéuticamente aceptables.

En un aspecto adicional, la cantidad eficaz es una cantidad terapéuticamente eficaz. En otro aspecto más, la cantidad eficaz es una cantidad profilácticamente eficaz. En otro aspecto adicional, la composición farmacéutica comprende un compuesto que es un producto de un método de preparación descrito.

En un aspecto adicional, la composición farmacéutica comprende un compuesto descrito. En otro aspecto adicional, la composición farmacéutica comprende un producto de un método de preparación descrito.

En un aspecto adicional, la composición farmacéutica exhibe modulación alostérica positiva de mAChR M4 con una CE50 de menos de aproximadamente 10.000 nM. En otro aspecto más, la composición farmacéutica exhibe modulación alostérica positiva de mAChR M4 con una CE50 de menos de aproximadamente 5.000 nM. En otro aspecto adicional, la composición farmacéutica exhibe modulación alostérica positiva de mAChR M4 con una CE50 de menos de aproximadamente 1.000 nM. En un aspecto adicional, la composición farmacéutica exhibe modulación alostérica positiva de mAChR M4 con una CE50 de menos de aproximadamente 500 nM. En otro aspecto adicional, la composición farmacéutica exhibe modulación alostérica positiva de mAChR M4 con una CE50 de menos de aproximadamente 100 nM. En un aspecto adicional, la composición farmacéutica exhibe modulación alostérica positiva de mAChR M4 con una CE50 de aproximadamente 10.000 nM y aproximadamente 1 nM. En otro aspecto adicional, la composición farmacéutica exhibe modulación alostérica positiva de mAChR M4 con una CE50 de aproximadamente 1.000 nM y aproximadamente 1 nM. En otro aspecto más, la composición farmacéutica exhibe modulación alostérica positiva de mAChR M4 con una CE 50 de aproximadamente 100 nM y aproximadamente 1 nM. En otro aspecto aún más amplio, la composición farmacéutica exhibe modulación alostérica positiva de mAChR M4 con una CE50 de aproximadamente 10 nM y aproximadamente 1 nM.

En un aspecto, la composición farmacéutica se utiliza para tratar un mamífero. En un aspecto adicional, el mamífero es un ser humano. En un aspecto adicional, se ha diagnosticado que el mamífero tiene una necesidad de tratamiento del trastorno antes de la etapa de administración. En un aspecto adicional, se ha identificado que el mamífero necesita tratamiento del trastorno. En un aspecto adicional, la composición farmacéutica se utiliza para tratar un trastorno neurológico y/o psiquiátrico. En un aspecto adicional, el trastorno se asocia con disfunción de mAChR M4.

En un aspecto adicional, la composición farmacéutica se usa para tratar un trastorno psicótico. En un aspecto adicional, el trastorno psicótico se selecciona entre esquizofrenia, trastorno psicótico NOS, trastorno psicótico breve, trastorno esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo, trastorno delirante, trastorno psicótico compartido, esquizofrenia catastrófica, psicosis posparto, depresión psicótica, ruptura psicótica, psicosis tardía, psicosis mixedematosa, psicosis ocupacional, psicosis menstrual, trastorno psicótico secundario, trastorno bipolar I con características psicóticas y trastorno psicótico inducido por sustancias. En un aspecto adicional, el trastorno psicótico es una psicosis asociada con una enfermedad seleccionada entre trastorno depresivo mayor, trastorno afectivo, trastorno bipolar, trastorno electrolítico, trastorno neurológico, hipoglicemia, SIDA, lupus, y trastorno de estrés postraumático. En un aspecto adicional, el trastorno neurológico se selecciona entre tumor cerebral, demencia con cuerpos de Lewy, esclerosis múltiple, sarcoidosis, enfermedad de Lyme, sífilis, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y encefalitis anti-receptor de NMDA.

En un aspecto adicional, el trastorno psicótico se selecciona entre esquizofrenia, trastorno psicótico breve, trastorno esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo, trastorno delirante y trastorno psicótico compartido. En un aspecto adicional, la esquizofrenia se selecciona entre esquizofrenia catastrófica, esquizofrenia catatónica, esquizofrenia paranoide, esquizofrenia residual, esquizofrenia desorganizada y esquizofrenia indiferenciada. En un aspecto adicional, el trastorno se selecciona entre trastorno esquizoide de la personalidad, trastorno esquizotípico de la personalidad y el trastorno paranoide de la personalidad.

En un aspecto adicional, la composición farmacéutica se utiliza para tratar un trastorno cognitivo. En un aspecto adicional, el trastorno cognitivo se selecciona entre amnesia, demencia, delirio, trastorno amnésico, delirio persistente inducido por sustancias, demencia debida a la enfermedad por VIH, demencia debida a la enfermedad de Huntington, demencia debida a la enfermedad de Parkinson, complejo demencial Parkinsoniano-ALS, demencia de tipo Alzheimer, deterioro cognitivo relacionado con la edad y deterioro cognitivo leve.

En un aspecto adicional, la composición farmacéutica se utiliza para tratar un trastorno seleccionado entre trastorno de conducta, trastorno de comportamiento perturbador, episodios psicóticos de ansiedad, ansiedad asociada con psicosis, trastornos psicóticos del estado de ánimo tales como trastorno depresivo mayor severo; trastornos del estado de ánimo asociados con trastornos psicóticos, manía aguda, depresión asociada con el trastorno bipolar, trastornos del estado de ánimo asociados con esquizofrenia, manifestaciones conductuales del retraso mental, trastorno de la conducta, trastorno autista; trastornos del movimiento, síndrome de Tourette, síndrome acinético rígido, trastornos del movimiento asociados con la enfermedad de Parkinson, discinesia tardía, discinesias inducidas por fármacos y neurodegeneración, trastorno por déficit de atención con hiperactividad, trastornos cognitivos, demencias y trastornos de la memoria.

En ciertos aspectos, las composiciones farmacéuticas descritas comprenden los compuestos descritos (incluyendo sales farmacéuticamente aceptables de los mismos) como ingrediente activo, un portador farmacéuticamente aceptable y, opcionalmente, otros ingredientes terapéuticos o coadyuvantes. Las presentes composiciones incluyen aquellas adecuadas para administración oral, rectal, tópica y parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular e intravenosa), aunque la ruta más adecuada en cualquier caso dado dependerá del anfitrión particular, y la naturaleza y gravedad de las afecciones para las que el ingrediente activo se está administrando. Las composiciones farmacéuticas pueden presentarse convenientemente en forma de dosificación unitaria y prepararse por cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de la farmacia.

Según se utiliza en la presente memoria, el término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales preparadas a partir de bases o ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables. Cuando el compuesto de la presente invención es ácido, su sal correspondiente puede prepararse convenientemente a partir de bases no tóxicas farmacéuticamente aceptables, que incluyen bases inorgánicas y bases orgánicas. Las sales derivadas de tales bases inorgánicas incluyen aluminio, amonio, calcio, cobre (-ico y -oso), férrico, ferroso, litio, magnesio, manganeso (-ico y -oso), potasio, sodio, zinc y sales similares. Son particularmente preferidas las sales de amonio, calcio, magnesio, potasio y sodio. Las sales derivadas de bases orgánicas no tóxicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, así como aminas cíclicas y aminas sustituidas tales como aminas sustituidas naturales y sintetizadas. Otras bases orgánicas no tóxicas farmacéuticamente aceptables a partir de las cuales se pueden formar sales incluyen resinas de intercambio iónico tales como, por ejemplo, arginina, betaína, cafeína, colina, N,N'-dibenciletilendiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina y similares.

Según se utiliza en la presente memoria, el término "ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables" incluye ácidos inorgánicos, ácidos orgánicos y sales preparadas a partir de ellos, por ejemplo, ácido acético, bencenosulfónico, benzoico, canforsulfónico, cítrico, etanosulfónico, fumárico, glucónico, glutámico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, maleico, málico, mandélico, metanosulfónico, mútrico, nítrico, pamoico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, p-toluenosulfónico y similares. Los preferidos son los ácidos cítrico, bromhídrico, clorhídrico, maleico, fosfórico, sulfúrico y tartárico.

En la práctica, los compuestos de la invención, o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, de esta invención se pueden combinar como el ingrediente activo en mezcla íntima con un portador farmacéutico de acuerdo con técnicas de composición farmacéutica convencionales. El transportador puede adoptar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración, por ejemplo, oral o parenteral (incluida la intravenosa). Por lo tanto, las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden presentar como unidades discretas adecuadas para administración oral tales como cápsulas, sellos o comprimidos que contienen cada una una cantidad predeterminada del ingrediente activo. Además, las composiciones se pueden presentar en forma de polvo, en forma de gránulos, en forma de solución, en forma de suspensión en un líquido acuoso, en forma de líquido no acuoso, en forma de emulsión de aceite en agua o en forma de emulsión líquida de agua en aceite. Además de las formas de dosificación comunes expuestas anteriormente, los compuestos de la invención, y/o sus sales farmacéuticamente aceptables, también se pueden administrar mediante medios de liberación controlada y/o dispositivos de suministro. Las composiciones se pueden preparar mediante cualquiera de los métodos de farmacia. En general, tales métodos incluyen una etapa de poner en asociación el ingrediente activo con el portador que constituye uno o más ingredientes necesarios. En general, las composiciones se preparan mezclando uniforme e íntimamente el ingrediente activo con portadores líquidos o portadores sólidos finamente divididos o ambos. El producto puede conformarse convenientemente en la presentación deseada.

Por lo tanto, las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden incluir un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de los compuestos de la invención. Los compuestos de la invención, o sus sales farmacéuticamente aceptables, también pueden incluirse en composiciones farmacéuticas combinados con uno o más de otros compuestos terapéuticamente activos.

El portador farmacéutico empleado puede ser, por ejemplo, un sólido, líquido, o gas. Los ejemplos de los portadores sólidos incluyen lactosa, terra alba, sacarosa, talco, gelatina, agar, pectina, acacia, estearato de magnesio, y ácido esteárico. Los ejemplos de los portadores líquidos son jarabe azucarado, aceite de cacahuete, aceite de oliva, y agua. Los ejemplos de los portadores gaseosos incluyen dióxido de carbono y nitrógeno.

Al preparar las composiciones para la forma de dosificación oral, se puede emplear cualquier medio farmacéutico conveniente. Por ejemplo, pueden usarse agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes aromatizantes, conservantes, agentes colorantes y similares para formar preparaciones líquidas orales tales como suspensiones, elixires y soluciones; si bien se pueden utilizar portadores tales como almidones, azúcares, celulosa microcristalina, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes, y similares para formar preparaciones sólidas orales tales como polvos, cápsulas y comprimidos. Debido a su facilidad de administración, los comprimidos y las cápsulas son las unidades de dosificación oral preferidas en las cuales se emplean portadores farmacéuticos sólidos. Opcionalmente, los comprimidos pueden recubrirse mediante técnicas acuosas o no acuosas convencionales.

Un comprimido que contiene la composición de esta invención puede prepararse mediante compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios o adyuvantes. Los comprimidos se pueden preparar comprimiendo, en una máquina adecuada, el ingrediente activo en una forma de flujo libre tal como polvo o gránulos, opcionalmente mezclado con un aglutinante, lubricante, diluyente inerte, agente tensioactivo o agente dispersante. Los comprimidos moldeados pueden prepararse moldeando en una máquina adecuada, una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte.

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden un compuesto de la invención (o sales farmacéuticamente aceptables del mismo) como ingrediente activo, un portador farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente uno o más agentes terapéuticos o coadyuvantes adicionales. Las presentes composiciones incluyen composiciones adecuadas para administración oral, rectal, tópica y parenteral (que incluye subcutánea, intramuscular e intravenosa), aunque la ruta más adecuada en cualquier caso dado dependerá del anfitrión concreto, y de la naturaleza y la gravedad de las afecciones para las que se está administrando el ingrediente activo. Las composiciones farmacéuticas pueden presentarse convenientemente en forma de dosificación unitaria y prepararse por medio de cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de la farmacia.

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención adecuadas para administración parenteral pueden prepararse como soluciones o suspensiones de los compuestos activos en agua. Se puede incluir un tensioactivo adecuado tal como, por ejemplo, hidroxipropilcelulosa. Las dispersiones también se pueden preparar en glicerol, polietilenglicoles líquidos y mezclas de los mismos en aceites. Adicionalmente, se puede incluir un conservante para evitar el crecimiento perjudicial de microorganismos.

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención adecuadas para uso inyectable incluyen soluciones o dispersiones acuosas estériles. Además, las composiciones pueden estar en forma de polvos estériles para la preparación extemporánea de tales soluciones o dispersiones inyectables estériles. En todos los casos, la forma inyectable final debe ser estéril y debe ser eficazmente fluida para facilitar su inyección con jeringa. Las composiciones farmacéuticas deben ser estables bajo las condiciones de fabricación y almacenamiento; por lo tanto, preferiblemente se deben preservar contra la acción contaminante de microorganismos tales como bacterias y hongos. El portador puede ser un disolvente o medio de dispersión que contenga, por ejemplo, agua, etanol, poliol (p.ej., glicerol, propilenglicol y polietilenglicol líquido), aceites vegetales y mezclas adecuadas de los mismos.

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden estar en una forma adecuada para uso tópico tal como, por ejemplo, un aerosol, crema, ungüento, loción, polvo en polvo, enjuagues bucales, gárgaras y similares. Además, las composiciones pueden estar en una forma adecuada para su uso en dispositivos transdérmicos. Estas formulaciones pueden prepararse, utilizando un compuesto de la invención, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, mediante métodos de procesamiento convencionales. Como ejemplo, se prepara una crema o ungüento mezclando material hidrófilo y agua, junto con aproximadamente 5% en peso a aproximadamente 10% en peso del compuesto, para producir una crema o pomada que tiene una consistencia deseada.

Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden estar en una forma adecuada para la administración rectal en la que el portador es un sólido. Es preferible que la mezcla forme supositorios de dosis unitarias. Los portadores adecuados incluyen manteca de cacao y otros materiales comúnmente usados en la técnica. Los supositorios se pueden formar convenientemente mezclando primero la composición con el portador o los portadores reblandecidos o fundidos seguido de enfriamiento y conformación en moldes.

Además de los ingredientes portadores antes mencionados, las formulaciones farmacéuticas descritas anteriormente pueden incluir, según corresponda, uno o más ingredientes portadores adicionales tales como diluyentes, tampones, agentes aromatizantes, aglutinantes, agentes tensioactivos, espesantes, lubricantes, conservantes (incluyendo antioxidantes) y similares. Además, se pueden incluir otros coadyuvantes para hacer que la formulación sea isotónica con la sangre del receptor deseado. Las composiciones que contienen un compuesto de la invención, y/o sus sales farmacéuticamente aceptables, también se pueden preparar en forma concentrada de polvo o líquido.

En las condiciones de tratamiento que requieren modulación alostérica positiva de la actividad del receptor mAChR M4 un nivel de dosificación apropiado generalmente será de aproximadamente 0,01 a 500 mg por kg de peso corporal del paciente al día y se puede administrar en dosis únicas o múltiples. Preferiblemente, el nivel de dosificación será de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 250 mg/kg al día; más preferiblemente de 0,5 a 100 mg/kg al día. Un nivel de dosificación adecuado puede ser de aproximadamente 0,01 a 250 mg/kg al día, de aproximadamente 0,05 a 100 mg/kg al día, o de aproximadamente 0,1 a 50 mg/kg al día. Dentro de este intervalo, la dosificación puede ser de 0,05 a 0,5, de 0,5 a 5,0 o de 5,0 a 50 mg/kg al día. Para la administración oral, las composiciones se proporcionan preferiblemente en forma de comprimidos que contienen de 1,0 a 1000 miligramos del ingrediente activo, concretamente 1,0, 5,0, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 750, 800, 900 y 1000 miligramos del ingrediente activo para el ajuste sintomático de la dosis del paciente que se vaya a tratar. El compuesto se puede administrar en un régimen de 1 a 4 veces al día, preferiblemente una o dos veces al día. Este régimen de dosificación se puede ajustar para proporcionar la respuesta terapéutica óptima.

Se entiende, sin embargo, que el nivel de dosis específico para cualquier paciente concreto dependerá de una variedad de factores. Tales factores incluyen la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo y la dieta del paciente. Otros factores incluyen el tiempo y la vía de administración, la tasa de excreción, la combinación de fármacos y el tipo y la gravedad de la enfermedad concreta que se somete a la terapia.

La presente invención se refiere adicionalmente a un método para la fabricación de un medicamento para modular la actividad del receptor mAChR M4 (p.ej., tratamiento de uno o más trastornos neurológicos y/o psiquiátricos asociados con la disfunción del receptor mAChR M4) en mamíferos (p.ej., seres humanos) que comprende combinar uno o más compuestos, productos o composiciones descritos con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable. Por lo tanto, en un aspecto, la invención se refiere a un método para fabricar un medicamento que comprende combinar al menos un compuesto descrito o al menos un producto descrito con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptables.

Las composiciones farmacéuticas descritas pueden comprender adicionalmente otros compuestos terapéuticamente activos, que se aplican habitualmente en el tratamiento de las afecciones patológicas mencionadas anteriormente.

Se entiende que las composiciones descritas se pueden preparar a partir de los compuestos descritos. También se entiende que las composiciones descritas se pueden emplear en los métodos de uso descritos.

E. Métodos de uso de los compuestos y composiciones

También se proporciona un método de uso de un compuesto, composición o medicamento descritos. En un aspecto, los compuestos para su uso en un método se dirigen al tratamiento de un trastorno. En un aspecto adicional, los compuestos descritos se pueden usar como agentes únicos o combinados con uno o más fármacos diferentes en el tratamiento, prevención, control, mejora o reducción del riesgo de las enfermedades, trastornos y afecciones antes mencionados para los cuales tienen utilidad el compuesto o los otros medicamentos, donde la combinación de fármacos es más segura o más eficaz que cualquiera de los medicamentos por sí solos. El otro o los otros fármacos se pueden administrar por una vía y en una cantidad comúnmente utilizadas, por lo tanto, simultánea o sucesivamente con un compuesto descrito. Cuando un compuesto descrito se utiliza simultáneamente con uno o más fármacos, se prefiere una composición farmacéutica en forma de dosificación unitaria que contenga tales fármacos y el compuesto descrito. Sin embargo, la terapia combinada también se puede administrar en horarios superpuestos. También se prevé que la combinación de uno o más ingredientes activos y un compuesto descrito puede ser más eficaz que cualquiera de los dos como agente único.

En un aspecto, los compuestos se pueden administrar concomitantemente con agentes anti-Alzheimer, inhibidores de beta-secretasa, inhibidores de gamma-secretasa, agonistas muscarínicos ortostéricos, potenciadores muscarínicos, inhibidores de colinesterasa, inhibidores de HMG-CoA reductasa, AINE y anticuerpos anti-amiloide. En un aspecto adicional, los compuestos se pueden administrar combinados con sedantes, hipnóticos, ansiolíticos, antipsicóticos (típicos y atípicos), inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO), antagonistas de 5-HT2, inhibidores de GlyT1 y similares tales como, pero sin limitación: risperidona, clozapina, haloperidol, fluoxetina, prazepam, xanomelina, litio, fenobarbitol, y sales de los mismos y combinaciones de los mismos.

Las composiciones farmacéuticas y los compuestos para su utilización de la presente invención pueden comprender además otros compuestos terapéuticamente activos como se indica en la presente memoria, que se aplican habitualmente en el tratamiento de las afecciones patológicas mencionadas anteriormente.

1. Compuestos para su utilización

Los compuestos descritos en la presente memoria son útiles para tratar, prevenir, mejorar, controlar o reducir el riesgo de una diversidad de trastornos asociados con la activación selectiva del receptor mAChR M4. Por ejemplo, un tratamiento puede incluir la activación selectiva del receptor mAChR M4 en un grado eficaz para afectar la actividad colinérgica. Por lo tanto, un trastorno puede asociarse con la actividad colinérgica, por ejemplo, hipofunción colinérgica. Por lo tanto, se proporciona un compuesto para su uso en el tratamiento o prevención de un trastorno en un sujeto que comprende la etapa de administrar al sujeto al menos un compuesto descrito; al menos una composición farmacéutica descrita; y/o al menos un producto descrito en una dosis y cantidad eficaces para tratar el trastorno en el sujeto.

También se proporciona un compuesto para uso en el tratamiento de uno o más trastornos asociados con la actividad del receptor mAChR M4 en un sujeto que comprende la etapa de administrar al sujeto al menos un compuesto descrito; al menos una composición farmacéutica descrita; y/o al menos un producto descrito en una dosis y cantidad eficaces para tratar el trastorno en el sujeto.

También se proporciona un compuesto para uso en el tratamiento de un trastorno en un mamífero que comprende la etapa de administrar al mamífero al menos un compuesto, composición o medicamento descritos.

En un aspecto, los compuestos descritos tienen utilidad en el tratamiento de una variedad de trastornos neurológicos y psiquiátricos asociados con el receptor mAChR M4, incluyendo uno o más de los siguientes trastornos o enfermedades: esquizofrenia (paranoide, desorganizada, catatónica o indiferenciada), trastorno psicótico NOS, trastorno psicótico breve, trastorno esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo, trastorno delirante, trastorno psicótico compartido, esquizofrenia catastrófica, psicosis posparto, depresión psicótica, ruptura psicótica, psicosis tardía, psicosis mixedematosa, psicosis ocupacional, psicosis menstrual, trastorno psicótico secundario, trastorno bipolar I con características psicóticas y trastorno psicótico inducido por sustancias. En otro aspecto adicional, el trastorno psicótico es una psicosis asociada con una enfermedad seleccionada entre trastorno depresivo mayor, trastorno afectivo, trastorno bipolar, trastorno electrolítico, enfermedad de Alzheimer, trastorno neurológico, hipoglicemia, SIDA, lupus, y trastorno de estrés postraumático. En otro aspecto adicional, el trastorno neurológico se selecciona entre tumor cerebral, demencia con cuerpos de Lewy, esclerosis múltiple, sarcoidosis, enfermedad de Lyme, sífilis, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y encefalitis anti-receptor de NMDA. En otro aspecto aún más amplio, el trastorno psicótico se debe a una afección médica general e inducida por sustancias o inducida por fármacos (fenciclidina, ketamina y otros anestésicos disociativos, anfetaminas y otros psicoestimulantes y cocaína),

En un aspecto, la presente invención proporciona un compuesto para su uso en el tratamiento de trastornos cognitivos, que comprende: administrar a un paciente que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención. En un aspecto adicional, los trastornos cognitivos incluyen demencia (asociada con la enfermedad de Alzheimer, isquemia, demencia multi-infarto, trauma, problemas vasculares o accidente cerebrovascular, enfermedad por VIH, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Pick, enfermedad de Creutzfeldt-Jacob, hipoxia perinatal, otras afecciones médicas generales o abuso de sustancias); delirio, trastornos amnésicos o deterioro cognitivo relacionado con la edad. En la actualidad, la revisión del texto de la cuarta edición del Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales (DSM-IV-TR) (2000, American Psychiatric Association, Washington DC) proporciona una herramienta de diagnóstico que incluye trastornos cognitivos que incluyen demencia, delirio, trastornos amnésicos y deterioro cognitivo relacionado con la edad. Según se utiliza en la presente memoria, el término "trastornos cognitivos" incluye el tratamiento de aquellos trastornos mentales como se describe en DSM-IV-TR. El experto en la técnica reconocerá que existen nomenclaturas, nosologías y sistemas de clasificación alternativos para los trastornos mentales, y que estos sistemas evolucionan con el progreso médico y científico. Por lo tanto, se pretende que el término "trastornos cognitivos" incluya trastornos similares que se describen en otras fuentes de diagnóstico.

En un aspecto específico adicional, la presente invención proporciona un compuesto para uso en el tratamiento de la esquizofrenia o psicosis que comprende: administrar a un paciente que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención. Las patologías particulares de esquizofrenia o psicosis son esquizofrenia paranoide, desorganizada, catatónica o indiferenciada y trastorno psicótico inducido por sustancias. En la actualidad, la revisión de texto de la cuarta edición del Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales (DSM-IV-TR) (2000, American Psychiatric Association, Washington DC) proporciona una herramienta de diagnóstico que incluye esquizofrenia paranoide, desorganizada, catatónica o indiferenciada. y trastorno psicótico inducido por sustancias. Según se utiliza en la presente memoria, el término "esquizofrenia o psicosis" incluye el tratamiento de esos trastornos mentales como se describe en DSM-W-TR. El experto en la técnica reconocerá que existen nomenclaturas, nosologías y sistemas de clasificación alternativos para los trastornos mentales, y que estos sistemas evolucionan con el progreso médico y científico. Por lo tanto, se pretende que el término "esquizofrenia o psicosis" incluya trastornos similares que se describen en otras fuentes de diagnóstico.

En otro aspecto adicional, la presente invención proporciona un compuesto para su uso en el tratamiento del dolor, que comprende: administrar a un paciente que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención. Las realizaciones de dolor concretas son dolor de huesos y articulaciones (osteoartritis), dolor por movimientos repetitivos, dolor dental, dolor por cáncer, dolor miofascial (lesión muscular, fibromialgia), dolor perioperatorio (cirugía general, ginecológica), dolor crónico y dolor neuropático.

Los compuestos son útiles adicionalmente en un método para la prevención, el tratamiento, el control, la mejora o la reducción del riesgo de las enfermedades, trastornos y afecciones que se indican en la presente memoria. Los compuestos son además útiles en un método para la prevención, el tratamiento, el control, la mejora o la reducción del riesgo de las enfermedades, trastornos y afecciones mencionados anteriormente combinados con otros agentes.

En un aspecto, los compuestos descritos se pueden usar combinados con uno o más fármacos diferentes en el tratamiento, prevención, control, mejora o reducción del riesgo de enfermedades o afecciones para las cuales pueden tener utilidad los compuestos descritos o los otros fármacos, cuando la combinación de los fármacos es más segura o más eficaz que cualquier medicamento solo. Tales otros fármacos se pueden administrar por una ruta y en una cantidad comúnmente utilizada para ello, simultánea o secuencialmente con un compuesto de la presente invención. Cuando un compuesto de la presente invención se utiliza al mismo tiempo que uno o más de otros fármacos, se prefiere una composición farmacéutica en forma de dosificación unitaria que contenga tales otros fármacos y un compuesto descrito. Sin embargo, la terapia combinada también puede incluir terapias en las que se administran un compuesto descrito y uno o más fármacos diferentes en diferentes horarios superpuestos. También se contempla que cuando se utilizan combinados con uno o más de otros ingredientes activos, los compuestos descritos y los otros ingredientes activos pueden usarse a dosis más bajas que cuando cada uno se utiliza individualmente.

Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas incluyen aquellas que contienen uno o más de otros ingredientes activos, además de un compuesto de la presente invención.

Las combinaciones anteriores incluyen combinaciones de un compuesto descrito no solo con otro compuesto activo, sino también con dos o más compuestos activos adicionales. Asimismo, los compuestos descritos se pueden usar combinados con otros fármacos que se utilizan en la prevención, tratamiento, control, mejora o reducción del riesgo de las enfermedades o afecciones para las cuales son útiles los compuestos descritos. Dichos otros fármacos se pueden administrar, por una vía y en una cantidad comúnmente utilizada para ello, simultánea o secuencialmente con un compuesto de la presente invención. Cuando un compuesto de la presente invención se utiliza al mismo tiempo que uno o más fármacos diferentes, se prefiere una composición farmacéutica que contenga dichos otros fármacos además de un compuesto descrito. En consecuencia, las composiciones farmacéuticas incluyen aquellas que contienen uno o más de otros ingredientes activos, además de un compuesto de la presente invención.

La relación en peso de un compuesto descrito para el segundo ingrediente activo puede variarse y dependerá de la dosis eficaz de cada ingrediente. En general, se usará una dosis eficaz de cada uno. Así, por ejemplo, cuando un compuesto de la presente invención se combina con otro agente, la razón en peso de un compuesto descrito con respecto al otro agente variará generalmente de aproximadamente 1000:1 a aproximadamente 1:1000, preferiblemente de aproximadamente 200:1 a aproximadamente 1:200. Las combinaciones de un compuesto de la presente invención y otros ingredientes activos generalmente también estarán dentro del intervalo mencionado anteriormente, pero en cada caso, se debe usar una dosis eficaz de cada ingrediente activo.

En tales combinaciones, un compuesto descrito y otros agentes activos se pueden administrar por separado o en conjunto. Además, la administración de un elemento puede ser anterior, simultánea o posterior a la administración de otro u otros agentes.

Por consiguiente, los compuestos descritos pueden usarse solos o combinados con otros agentes que se sabe que son beneficiosos en las indicaciones del sujeto u otros fármacos que afectan a receptores o enzimas que aumentan la eficacia, seguridad, conveniencia o reducen los efectos secundarios o toxicidad no deseados de los compuestos descritos. El compuesto sujeto y el otro agente se pueden co-administrar, ya sea en terapia concomitante o en una combinación fija.

En un aspecto, el compuesto se puede emplear en combinación con agentes anti-Alzheimer, inhibidores de betasecretasa, inhibidores de gamma-secretasa, inhibidores de HMG-CoA reductasa, AINE que incluyen ibuprofeno, vitamina E y anticuerpos anti-amiloides. En otra realización, el compuesto sujeto se puede emplear combinado con sedantes, hipnóticos, ansiolíticos, antipsicóticos, agentes antiansiedad, ciclopirrolonas, imidazopiridinas, pirazolopirimidinas, tranquilizantes menores, agonistas y antagonistas de melatonina, agentes melatonérgicos, benzodiazepinas, barbituratos, antagonistas de 5HT-2, y similares, tales como: adinazolam, alobarbital, alonimida, alprazolam, amisulprida, amitriptilina, amobarbital, amoxapina, aripiprazol, bentazepam, benzoctamina, brotizolam, bupropión, buspriona, butabarbital, butalbital, capurida, carbocloral, cloral betaína, hidrato de cloral, clomipramina, clonazepam, cloperidona, clorazepato, clordiazepóxido, cloretato, clorpromazina, clozapina, ciprazepam, desipramina, dexclamol, diazepam, dicloralfenazona, divalproex, difenhidramina, doxepina, estazolam, etclorvinol, etomidato, fenobam, flunitrazepam, flupentixol, flufenazina, flurazepam, fluvoxamina, fluoxetina, fosazepam, glutetimida, halazepam, haloperidol, hidroxizina, imipramina, litio, lorazepam, lormetazepam, maprotilina, meclocualona, melatonina, mefobarbital, meprobamato, metacualona, midaflur, midazolam, nefazodona, nisobamato, nitrazepam, nortriptilina, olanzapina, oxazepam, paraldehído, paroxetina, pentobarbital, perlapina, perfenazina, fenelzina, fenobarbital, prazepam, prometazina, propofol, protriptilina, quazepam, quetiapina, reclazepam, risperidona, roletamida, secobarbital, sertralina, suproclona, temazepam, tioridazina, tiotixeno, tracazolato, tranilcipromaína, trazodona, triazolam, trepipam, tricetamida, triclofos, trifluoperazina, trimetozina, trimipramina, uldazepam, venlafaxina, zaleplon, ziprasidona, zolazepam, zolpidem, y sales de los mismos, y combinaciones de los mismos, y similares, o el compuesto sujeto se puede administrar junto con el uso de métodos físicos tales como fototerapia o estimulación eléctrica.

En un aspecto adicional, el compuesto se puede emplear combinado con levodopa (con o sin un inhibidor selectivo de la descarboxilasa extracerebral tal como carbidopa o benserazida), anticolinérgicos tales como biperideno (opcionalmente en forma de su hidrocloruro o sal lactato) e hidrocloruro de trihexifenidilo (benzhexol), inhibidores de COMT tales como entacapona, inhibidores de MOA-B, antioxidantes, antagonistas del receptor de adenosina A2a, agonistas colinérgicos, antagonistas del receptor NMDA, antagonistas del receptor de serotonina y agonistas del receptor de dopamina tales como alentemol, bromocriptina, fenoldopam, lisurida, naxagolida, pergolida y pramipexol. Se apreciará que el agonista de dopamina puede estar en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, hidrobromuro de alentemol, mesilato de bromocriptina, mesilato de fenoldopam, hidrocloruro de naxagolida y mesilato de pergolida. La lisurida y el pramipexol se utilizan comúnmente en una forma no salina.

En un aspecto adicional, el compuesto se puede emplear combinado con un compuesto de las clases de fenotiazina, tioxanteno, dibenzazepina heterocíclica, butirofenona, difenilbutilpiperidina e indolona del agente neuroléptico. Los ejemplos adecuados de fenotiazinas incluyen clorpromazina, mesoridazina, tioridazina, acetofenazina, flufenazina, perfenazina y trifluoperazina. Los ejemplos adecuados de tioxantenos incluyen clorprotixeno y tiotixeno. Un ejemplo de dibenzazepina es clozapina. Un ejemplo de butirofenona es el haloperidol. Un ejemplo de una difenilbutilpiperidina es la pimozida. Un ejemplo de indolona es la molindolona. Otros agentes neurolépticos incluyen loxapina, sulpirida y risperidona. Se apreciará que los agentes neurolépticos cuando se utilizan combinados con el compuesto sujeto pueden estar en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, hidrocloruro de clorpromazina, besilato de mesoridazina, hidrocloruro de tioridazina, maleato de acetofenazina, hidrocloruro de flufenazina, enatato de flurfenazina, decanoato de flufenazina, hidrocloruro de trifluoperazina, hidrocloruro de tiotixeno, decanoato de haloperidol, succinato de loxapina e hidrocloruro de molindona. La perfenazina, el clorprotixeno, la clozapina, el haloperidol, la pimozida y la risperidona se utilizan comúnmente en una forma no salina. Por lo tanto, el presente compuesto se puede emplear combinado con acetofenazina, alentemol, aripiprazol, amisulprida, benzhexol, bromocriptina, biperideno, clorpromazina, clorprotixeno, clozapina, diazepam, fenoldopam, flufenazina, haloperidol, levodopa, levodopa con benserazida, levodopa con carbidopa, lisurida, loxapina, mesoridazina, molindolona, naxagolida, olanzapina, pergolida, perfenazina, pimozida, pramipexol, quetiapina, risperidona, sulpirida, tetrabenazina, trihexifenidilo, tioridazina, tiotixeno, trifluoperazina o ziprasidona.

En un aspecto, el compuesto se puede emplear combinado con un agente antidepresivo o ansiolítico, incluyendo inhibidores de la recaptación de norepinefrina (incluyendo tricíclicos de amina terciaria y tricíclicos de amina secundaria), inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO). inhibidores reversibles de la monoaminooxidasa (IRMA), inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN), antagonistas del factor de liberación de corticotropina (FLC), antagonistas de los receptores alfa-adrenérgicos, antagonistas del receptor de la neurocinina 1, antidepresivos atípicos, benzodiazepinas, agonistas

o antagonistas de 5-HTJA , especialmente agonistas parciales de 5-HT1A, y antagonistas del factor de liberación de corticotropina (FLC). Los agentes específicos incluyen: amitriptilina, clomipramina, doxepina, imipramina y trimipramina; amoxapina, desipramina, maprotilina, nortriptilina y protriptilina; fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina y sertralina; isocarboxazida, fenelzina, tranilcipromina y selegilina; moclobemida: venlafaxina; duloxetina; aprepitant; bupropión, litio, nefazodona, trazodona y viloxazina; alprazolam, clordiazepóxido, clonazepam, clorazepato, diazepam, halazepam, lorazepam, oxazepam y prazepam; buspirona, flesinoxan, gepirona e ipsapirona, y sus sales farmacéuticamente aceptables.

En el tratamiento de afecciones que requieren la activación de mAChR M4 un nivel de dosificación apropiado generalmente será de aproximadamente 0,01 a 500 mg por kg de peso corporal del paciente al día, que se puede administrar en dosis únicas o múltiples. Preferiblemente, el nivel de dosificación será de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 250 mg/kg al día; más preferiblemente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 100 mg/kg al día. Un nivel de dosificación adecuado puede ser de aproximadamente 0,01 a 250 mg/kg al día, de aproximadamente de 0,05 a 100 mg/kg al día, o de aproximadamente 0,1 a 50 mg/kg al día. Dentro de este intervalo, la dosificación puede ser de 0,05 a 0,5, de 0,5 a 5 o de 5 a 50 mg/kg al día. Para administración oral, las composiciones se proporcionan preferiblemente en forma de comprimidos que contienen de 1,0 a 1000 miligramos del ingrediente activo, particularmente 1,0, 5,0, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300 , 400, 500, 600, 750, 800, 900, y 1000 miligramos del ingrediente activo para el ajuste sintomático de la dosis al paciente que se vaya a tratar. Los compuestos pueden administrarse en un régimen de 1 a 4 veces al día, preferiblemente una o dos veces al día. Este régimen de dosificación se puede ajustar para proporcionar la respuesta terapéutica óptima. Se entenderá, sin embargo, que el nivel de dosis específico y la frecuencia de dosificación para cualquier paciente particular pueden variarse y dependerán de una variedad de factores que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la estabilidad metabólica y la duración de la acción de ese compuesto. , la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo, la dieta, el modo y el tiempo de administración, la tasa de excreción, la combinación de medicamentos, la gravedad de la afección en particular y el huésped que recibe la terapia. Los compuestos pueden administrarse en un régimen de 1 a 4 veces al día, preferiblemente una o dos veces al día. Este régimen de dosificación se puede ajustar para proporcionar la respuesta terapéutica óptima. Se entenderá, sin embargo, que el nivel de dosis específico y la frecuencia de dosificación para cualquier paciente concreto pueden variarse y dependerán de una variedad de factores que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la estabilidad metabólica y la duración de acción de ese compuesto. la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo, la dieta, el modo y el tiempo de administración, la tasa de excreción, la combinación de medicamentos, la gravedad de la afección concreta y el anfitrión que recibe la terapia.

Así, en un aspecto, la invención se refiere a un compuesto para uso en la activación de la actividad del receptor mAChR M4 en al menos una célula que comprende la etapa de poner en contacto la al menos una célula con al menos un compuesto descrito o al menos un producto de un método descrito en una cantidad eficaz para activar mAChR M4 en la al menos una célula. En un aspecto adicional, la célula es de mamífero, por ejemplo, humana. En un aspecto adicional, la célula se ha aislado de un sujeto antes de la etapa de contacto. En un aspecto adicional, el contacto es a través de la administración a un sujeto.

En un aspecto adicional, la invención se refiere a un compuesto para su uso en la activación de la actividad de mAChR M4 en un sujeto que comprende la etapa de administrar al sujeto al menos un compuesto descrito o al menos un producto de un método descrito en una dosis y cantidad eficaces para activar la actividad de mAChR M4 en el sujeto. En un aspecto adicional, el sujeto es un mamífero, por ejemplo, humano. En un aspecto adicional, el mamífero ha sido diagnosticado de una necesidad de agonismo de mAChR M4 antes de la etapa de administración. En un aspecto adicional, el mamífero ha sido diagnosticado de una necesidad de activación de mAChR M4 antes de la etapa de administración. En un aspecto adicional, el compuesto para su uso comprende adicionalmente la etapa de identificación de un sujeto que necesita agonismo de mAChR M4.

En un aspecto adicional, la invención se refiere a un compuesto para su uso en el tratamiento de un trastorno asociado con la activación selectiva de mAChR M4, por ejemplo, un trastorno asociado con la actividad colinérgica, en un mamífero que comprende la etapa de administrar al mamífero al menos un compuesto descrito o al menos un producto de un método descrito en una dosis y cantidad eficaces para tratar el trastorno en el mamífero. En un aspecto adicional, el mamífero es un ser humano. En un aspecto adicional, el mamífero ha sido diagnosticado de una necesidad de tratamiento para el trastorno antes de la etapa de administración. En un aspecto adicional, el compuesto para su uso comprende adicionalmente la etapa de identificación de un sujeto que necesita tratamiento para el trastorno.

En un aspecto, el trastorno puede seleccionarse entre psicosis, esquizofrenia, trastorno de conducta, trastorno de comportamiento perturbador, trastorno bipolar, episodios psicóticos de ansiedad, ansiedad asociada con psicosis, trastornos del estado de ánimo psicóticos tales como trastorno depresivo mayor severo; trastornos del estado de ánimo asociados con trastornos psicóticos, manía aguda, depresión asociada con el trastorno bipolar, trastornos del estado de ánimo asociados con esquizofrenia, manifestaciones conductuales del retraso mental, trastorno de la conducta, trastorno autista; trastornos del movimiento, síndrome de Tourette, síndrome acinético rígido, trastornos del movimiento asociados con la enfermedad de Parkinson, discinesia tardía, discinesias inducidas por fármacos y neurodegeneración, trastorno por déficit de atención con hiperactividad, trastornos cognitivos, demencias y trastornos de la memoria. En un aspecto adicional, el trastorno es la enfermedad de Alzheimer. En un aspecto adicional, el trastorno es un trastorno neurológico y/o psiquiátrico asociado con disfunción de la actividad del receptor M1.

a. Tratamiento de un trastorno asociado con la actividad del receptor de acetilcolina muscarínico

En un aspecto, la invención se refiere a un compuesto para su uso en el tratamiento de un trastorno neurológico y/o psiquiátrico asociado con la disfunción del receptor de acetilcolina muscarínico en un mamífero que comprende la etapa de administrar al mamífero una cantidad eficaz de al menos un compuesto descrito; o una sal, hidrato, solvato

o forma polimórfica farmacéuticamente aceptable de los mismos.

En un aspecto adicional, el compuesto administrado es un producto de un método de preparación descrito. En otro aspecto adicional, una cantidad eficaz es una cantidad terapéuticamente eficaz. En otro aspecto más, una cantidad eficaz es una cantidad profilácticamente eficaz.

En un aspecto adicional, el compuesto administrado exhibe potenciación de mAChR M4 con un CE50 de menos de aproximadamente 10.000 nM. En un aspecto adicional más, el compuesto administrado exhibe potenciación de mAChR M4 con una CE50 de menos de aproximadamente 5000 nM. En otro aspecto aún más amplio, el compuesto administrado exhibe potenciación de mAChR M4 con una CE50 de menos de aproximadamente 1000 nM. En un aspecto adicional, el compuesto administrado exhibe potenciación de mAChR M4 con una CE50 de menos de aproximadamente 500 nM. En otro aspecto adicional, el compuesto administrado exhibe potenciación de mAChR M4 con una CE50 de menos de aproximadamente 100 nM.

En un aspecto adicional, el compuesto administrado exhibe potenciación de mAChR M4 con una CE50 de aproximadamente 10.000 nM a aproximadamente 1 nM. En otro aspecto adicional, el compuesto administrado exhibe potenciación de mAChR M4 con una CE50 de aproximadamente 1.000 nM a aproximadamente 1 nM. En otro aspecto más, el compuesto administrado exhibe potenciación de mAChR M4 con una CE50 de aproximadamente 100 nM a aproximadamente 1 nM. En otro aspecto aún más amplio, el compuesto administrado exhibe potenciación de mAChR M4 con una CE50 de aproximadamente 10 nM a aproximadamente 1 nM.

En un aspecto, el mamífero es un ser humano. En un aspecto adicional, el mamífero ha sido diagnosticado de una necesidad de tratamiento del trastorno antes de la etapa de administración. En un aspecto adicional, el compuesto para su uso comprende adicionalmente la etapa de identificar un mamífero que necesita tratamiento del trastorno.

En un aspecto adicional, el trastorno es un trastorno neurológico y/o psiquiátrico asociado con una disfunción del receptor muscarínico. En un aspecto más, el receptor muscarínico es mAChR M4. En otro aspecto adicional, el trastorno es un trastorno psicótico. En un aspecto más, el trastorno psicótico se selecciona entre esquizofrenia, trastorno psicótico NOS, trastorno psicótico breve, trastorno esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo, trastorno delirante, trastorno psicótico compartido, esquizofrenia catastrófica, psicosis posparto, depresión psicótica, ruptura psicótica, psicosis tardía, psicosis mixedematosa, psicosis ocupacional, psicosis menstrual, trastorno psicótico secundario, trastorno bipolar I con características psicóticas y trastorno psicótico inducido por sustancias. En un aspecto más, el trastorno psicótico es una psicosis asociada con una enfermedad seleccionada entre trastorno depresivo mayor, trastorno afectivo, trastorno bipolar, trastorno electrolítico, trastorno neurológico, hipoglicemia, SIDA, lupus, y trastorno de estés post-traumático.

En un aspecto adicional, el trastorno neurológico se selecciona entre tumor cerebral, demencia con cuerpos de Lewy, esclerosis múltiple, sarcoidosis, enfermedad de Lyme, sífilis, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y encefalitis anti-receptor de NMDA.

En un aspecto adicional, el trastorno psicótico se selecciona entre esquizofrenia, trastorno psicótico breve, trastorno esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo, trastorno delirante y trastorno psicótico compartido. En otro aspecto más, la esquizofrenia se selecciona entre esquizofrenia catastrófica, esquizofrenia catatónica, esquizofrenia paranoide, esquizofrenia residual, esquizofrenia desorganizada y esquizofrenia indiferenciada. En otro aspecto adicional, el trastorno se selecciona entre el trastorno esquizoide de la personalidad, el trastorno esquizotípico de la personalidad y el trastorno paranoide de la personalidad.

En un aspecto adicional, el trastorno es un trastorno cognitivo. En un aspecto adicional, el trastorno cognitivo se selecciona entre amnesia, demencia, delirio, trastorno amnésico, delirio persistente inducido por sustancias, demencia debida a la enfermedad por VIH, demencia debida a la enfermedad de Huntington, demencia debida a la enfermedad de Parkinson, complejo de demencia por Parkinsonismo-ALS, demencia de tipo Alzheimer, deterioro cognitivo relacionado con la edad y deterioro cognitivo leve.

En un aspecto adicional, el trastorno se selecciona entre trastorno de conducta, trastorno de comportamiento perturbador, episodios psicóticos de ansiedad, ansiedad asociada con psicosis, trastornos del estado de ánimo psicóticos tales como trastorno depresivo mayor severo; trastornos del estado de ánimo asociados con trastornos psicóticos, manía aguda, depresión asociada con el trastorno bipolar, trastornos del estado de ánimo asociados con esquizofrenia, manifestaciones conductuales del retraso mental, trastorno de la conducta, trastorno autista; trastornos del movimiento, síndrome de Tourette, síndrome acinético rígido, trastornos del movimiento asociados con la enfermedad de Parkinson, discinesia tardía, discinesias inducidas por fármacos y neurodegeneración, trastorno por déficit de atención con hiperactividad, trastornos cognitivos, demencias y trastornos de la memoria.

b. Potenciación de la actividad del receptor de acetilcolina muscarínico

En un aspecto, la invención se refiere a un compuesto para uso en la potenciación de la actividad del receptor de acetilcolina muscarínico en un mamífero que comprende la etapa de administrar al mamífero una cantidad eficaz de al menos un compuesto descrito; o una de sus sales, hidratos, solvatos, o formas polimórficas farmacéuticamente aceptables.

En un aspecto adicional, el compuesto administrado es un producto de un método descrito para preparar un compuesto.

En un aspecto adicional, la potenciación de la actividad del receptor de acetilcolina muscarínico aumenta la actividad del receptor de acetilcolina muscarínico. En otro aspecto adicional, la potenciación de la actividad del receptor de acetilcolina muscarínico es un agonismo parcial del receptor de acetilcolina muscarínico. En un aspecto adicional, la potenciación de la actividad del receptor de acetilcolina muscarínico es la modulación alostérica positiva del receptor de acetilcolina muscarínico.

En un aspecto adicional, el compuesto administrado exhibe potenciación de mAChR M4 con una CE50 de menos de aproximadamente 10.000 nM. En otro aspecto más, el compuesto administrado exhibe potenciación de mAChR M4 con una CE50 de menos de aproximadamente 5.000 nM. En otro aspecto aún más amplio, el compuesto administrado exhibe potenciación de mAChR M4 con una CE50 de menos de aproximadamente 1.000 nM. En un aspecto adicional, el compuesto administrado exhibe potenciación de mAChR M4 con una CE50 de menos de aproximadamente 500 nM. En otro aspecto adicional, el compuesto administrado exhibe potenciación de mAChR M4 con una CE 50 de menos de aproximadamente 100 nM.

En un aspecto, el mamífero es un ser humano. En un aspecto adicional, al mamífero se le ha diagnosticado la necesidad de potenciar la actividad del receptor de acetilcolina muscarínico antes de la etapa de administración. En otro aspecto adicional, el compuesto para su uso comprende adicionalmente la etapa de identificar un mamífero que necesita potenciar la actividad del receptor de acetilcolina muscarínico. En otro aspecto más, la potenciación de la actividad de receptor de acetilcolina muscarínico trata un trastorno asociado con la actividad del receptor de acetilcolina muscarínico en el mamífero. En un aspecto aún más amplio, el receptor de acetilcolina muscarínico es mAChR M4.

En un aspecto adicional, la potenciación de la actividad del receptor de acetilcolina muscarínico en un mamífero está asociada con el tratamiento de un trastorno neurológico y/o psiquiátrico asociado con una disfunción del receptor muscarínico. En otro aspecto adicional, el receptor muscarínico es mAChR M4. En un aspecto adicional, el trastorno es un trastorno psicótico. En un aspecto adicional, el trastorno psicótico se selecciona entre esquizofrenia, trastorno psicótico NOS, trastorno psicótico breve, trastorno esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo, trastorno delirante, trastorno psicótico compartido, esquizofrenia catastrófica, psicosis posparto, depresión psicótica, ruptura psicótica, psicosis tardía, psicosis mixedematosa, psicosis ocupacional, psicosis menstrual, trastorno psicótico secundario, trastorno bipolar I con características psicóticas y trastorno psicótico inducido por sustancias. En otro aspecto adicional, el trastorno psicótico es una psicosis asociada con una enfermedad seleccionada entre trastorno depresivo mayor, trastorno afectivo, trastorno bipolar, trastorno electrolítico, trastorno neurológico, hipoglicemia, SIDA, lupus, y trastorno de estrés postraumático. En otro aspecto adicional, el trastorno neurológico se selecciona entre tumor cerebral, demencia con cuerpos de Lewy, esclerosis múltiple, sarcoidosis, enfermedad de Lyme, sífilis, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y encefalitis anti-receptor de NMDA.

c. Mejora de la congnición

En un aspecto, la invención se refiere a un compuesto para su uso en la mejora de la cognición en un mamífero que comprende la etapa de administrar al mamífero una cantidad eficaz de al menos un compuesto descrito; o una de sus sales, hidratos, solvatos, o formas polimórficas farmacéuticamente aceptables.

En un aspecto adicional, el compuesto administrado es un producto de un método descrito para preparar un compuesto. En otro aspecto más, una cantidad eficaz es una cantidad terapéuticamente eficaz. En otro aspecto adicional, una cantidad eficaz es una cantidad profilácticamente eficaz.

En un aspecto adicional, el compuesto administrado exhibe potenciación de mAChR M4 con una CE50 de menos de aproximadamente 10.000 nM. En otro aspecto adicional, el compuesto administrado exhibe potenciación de mAChR M4 con una CE50 de menos de aproximadamente 5.000 nM. En otro aspecto aún más amplio, el compuesto administrado exhibe potenciación de mAChR M4 con una CE50 de menos de aproximadamente 1.000 nM. En un aspecto adicional, el compuesto administrado exhibe potenciación de mAChR M4 con una CE50 de menos de aproximadamente 500 nM. En otro aspecto adicional, el compuesto administrado exhibe potenciación de mAChR M4 con una CE50 de menos de aproximadamente 100 nM.

En un aspecto, el mamífero es un ser humano. En un aspecto adicional, el mamífero ha sido diagnosticado de una necesidad de mejora de la cognición antes de la etapa de administración. En un aspecto adicional, el compuesto para su uso comprende adicionalmente la etapa de identificar un mamífero que necesita mejora de la cognición. En un aspecto adicional, la necesidad de mejorar la cognición se asocia con una disfunción del receptor muscarínico. En otro aspecto aún más amplio, el receptor muscarínico es mAChR M4.

En un aspecto adicional, la mejora de la cognición es un aumento estadísticamente significativo en el Reconocimiento de Nuevos Objetos. En otro aspecto más, la mejora de la cognición es un aumento estadísticamente significativo en el rendimiento del Test de Clasificación de Tarjetas de Wisconsin.

d. Potenciación de la actividad del receptor de acetilcolina muscarínico en células

En un aspecto adicional, el compuesto administrado es un producto de un método descrito para preparar un compuesto. En otro aspecto adicional, una cantidad eficaz es una cantidad terapéuticamente eficaz. En otro aspecto más, una cantidad eficaz es una cantidad profilácticamente eficaz.

En un aspecto adicional, el compuesto exhibe potenciación de mAChR M4 con una CE50 de menos de aproximadamente 10.000 nM. En otro aspecto más, el compuesto exhibe potenciación de mAChR M4 con una CE50 de menos de aproximadamente 5.000 nM. En otro aspecto aún más amplio, el compuesto exhibe potenciación de mAChR M4 con una CE50 de menos de aproximadamente 1.000 nM. En un aspecto adicional, el compuesto exhibe potenciación de mAChR M4 con una CE50 de menos de aproximadamente 500 nM. En otro aspecto adicional, el compuesto exhibe potenciación de mAChR M4 con una CE50 de menos de aproximadamente 100 nM.

En un aspecto adicional, el compuesto exhibe potenciación de mAChR M4 con una CE50 de aproximadamente

10.000 nM a aproximadamente 1 nM. En otro aspecto adicional, el compuesto presenta la potenciación de mAChR M4 con una CE50 de aproximadamente 1.000 nM a aproximadamente 1 nM. En otro aspecto más, el compuesto exhibe potenciación de mAChR M4 con una CE50 de aproximadamente 100 nM a aproximadamente 1 nM. En otro aspecto aún más amplio, el compuesto exhibe potenciación de mAChR M4 con una CE50 de aproximadamente 10 nM a aproximadamente 1 nM.

En un aspecto, la célula es de mamífero. En un aspecto adicional, la célula es humana. En otro aspecto adicional, la célula se ha aislado de un mamífero antes de la etapa de contacto. En un aspecto adicional, el contacto es a través de administración a un mamífero.

En un aspecto adicional, al mamífero se le ha diagnosticado la necesidad de potenciar la actividad del receptor de acetilcolina muscarínico antes de la etapa de administración. En un aspecto adicional, el compuesto para su uso comprende adicionalmente la etapa de identificar un mamífero que necesita potenciar la actividad del receptor de acetilcolina muscarínico. En un aspecto adicional, la potenciación de la actividad del receptor de acetilcolina muscarínico trata un trastorno asociado con la actividad del receptor muscarínico en el mamífero. En un aspecto adicional, el receptor de acetilcolina muscarínico es mAChR M4.

En un aspecto adicional, la potenciación de la actividad del receptor de acetilcolina muscarínico en al menos una célula se asocia con el tratamiento de un trastorno neurológico y/o psiquiátrico asociado con la disfunción de mAChR M4. En otro aspecto más, el trastorno es un trastorno psicótico. En otro aspecto más, el trastorno psicótico se selecciona entre esquizofrenia, trastorno psicótico NOS, trastorno psicótico breve, trastorno esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo, trastorno delirante, trastorno psicótico compartido, esquizofrenia catastrófica, psicosis posparto, depresión psicótica, ruptura psicótica, psicosis tardía, psicosis mixedematosa, psicosis ocupacional, psicosis menstrual, trastorno psicótico secundario, trastorno bipolar I con características psicóticas y trastorno psicótico inducido por sustancias. En otro aspecto adicional, el trastorno psicótico es una psicosis asociada con una enfermedad seleccionada entre trastorno depresivo mayor, trastorno afectivo, trastorno bipolar, trastorno electrolítico, trastorno neurológico, hipoglicemia, SIDA, lupus, y trastorno de estrés postraumático. En otro aspecto adicional, el trastorno neurológico se selecciona entre tumor cerebral, demencia con cuerpos de Lewy, esclerosis múltiple, sarcoidosis, enfermedad de Lyme, sífilis, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y encefalitis anti-receptor de NMDA.

En un aspecto adicional, el trastorno psicótico se selecciona entre esquizofrenia, trastorno psicótico breve, trastorno esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo, trastorno delirante y trastorno psicótico compartido. En otro aspecto adicional, la esquizofrenia se selecciona entre esquizofrenia catastrófica, esquizofrenia catatónica, esquizofrenia paranoide, esquizofrenia residual, esquizofrenia desorganizada y esquizofrenia indiferenciada. En un aspecto adicional, el trastorno se selecciona entre el trastorno esquizoide de la personalidad, el trastorno esquizotípico de la personalidad y el trastorno paranoide de la personalidad.

En un aspecto adicional, el trastorno es un trastorno cognitivo. En otro aspecto más, el trastorno cognitivo se selecciona entre amnesia, demencia, delirio, trastorno amnésico, delirio persistente inducido por sustancias, demencia debida a la enfermedad por VIH, demencia debida a la enfermedad de Huntington, demencia debida a la enfermedad de Parkinson, complejo de demencia por Parkinsonismo-ALS, demencia de tipo Alzheimer, deterioro cognitivo relacionado con la edad y deterioro cognitivo leve.

2. Compuestos co-terapéuticos para su uso

La presente invención se dirige adicionalmente a la administración de un activador selectivo de mAChR M4 para mejorar los resultados del tratamiento en el contexto de la terapia cognitiva o conductual. Es decir, en un aspecto, la invención se refiere a un compuesto co-terapéutico para su uso que comprende la etapa de administrar a un mamífero una cantidad y dosificación eficaces de al menos un compuesto descrito, o una de sus sales, hidratos, solvatos, o formas polimórficas farmacéuticamente aceptables.

En un aspecto adicional, el compuesto administrado para el compuesto co-terapéutico para su uso es un producto de un método de preparación descrito. En otro aspecto más, una cantidad eficaz es una cantidad terapéuticamente eficaz. En otro aspecto más, una cantidad eficaz es una cantidad profilácticamente eficaz.

En un aspecto adicional, la administración mejora los resultados del tratamiento en el contexto de la terapia cognitiva

o conductual. La administración en relación con la terapia cognitiva o conductual puede ser continua o intermitente. La administración no necesita ser simultánea a la terapia y puede ser antes, durante y/o después de la terapia. Por ejemplo, la terapia cognitiva o conductual puede proporcionarse en el plazo de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 días antes o después de la administración del compuesto. Como otro ejemplo, la terapia cognitiva o conductual puede proporcionarse en el plazo de 1, 2, 3 o 4 semanas antes o después de la administración del compuesto. Como otro ejemplo más, se puede proporcionar terapia cognitiva o conductual antes o después de la administración dentro de un período de tiempo de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 semividas del compuesto administrado.

Se entiende que los compuestos co-terapéuticos descritos para su uso se pueden usar en relación con los compuestos, composiciones, kits y usos descritos.

3. Fabricación de unmedicamento

En un aspecto, la invención se refiere a un medicamento que comprende uno o más compuestos descritos; o una de sus sales, hidratos, solvatos, o formas polimorfas farmacéuticamente aceptables. En un aspecto adicional, los uno o más compuestos son un producto de un método de preparación descrito.

En varios aspectos, la invención se refiere a métodos para la fabricación de un medicamento para modular la actividad mAChR M4 (p.ej., tratamiento de uno o más trastornos neurológicos y/o psiquiátricos asociados con la disfunción mAChR M4) en mamíferos (p.ej., seres humanos) que comprenden combinar uno o más compuestos, productos o composiciones descritos o una de sus sales, hidratos, solvatos, o formas polimorfas farmacéuticamente aceptables, con un portador farmacéuticamente aceptable. Se entiende que los métodos descritos se pueden realizar con los compuestos, productos y composiciones farmacéuticas descritos. También se entiende que los métodos descritos se pueden emplear en relación con los compuestos descritos para su uso.

4. Uso de los compuestos

También se proporcionan los usos de los compuestos y productos descritos. En un aspecto, la invención se refiere al uso de al menos un compuesto descrito; o una de sus sales, hidratos, solvatos, o formas polimorfas farmacéuticamente aceptables. En un aspecto adicional, el compuesto utilizado es un producto de un método de preparación descrito.

En un aspecto adicional, el compuesto utilizado exhibe potenciación de la actividad de mAChR M4 con una CE50 de menos de aproximadamente 10.000 nM. En otro aspecto más, el compuesto utilizado exhibe potenciación de la actividad de mAChR M4 con una CE50 de menos de aproximadamente 5.000 nM. En un aspecto adicional más, el compuesto utilizado exhibe potenciación de mAChR M4 con una CE50 de menos de aproximadamente 1000 nM. En un aspecto adicional, el compuesto utilizado exhibe potenciación de la actividad de mAChR M4 con una CE50 de menos de aproximadamente 500 nM. En otro aspecto adicional, el compuesto usó la potenciación de la actividad de mAChR M4 con una CE50 de menos de aproximadamente 100 nM.

En un aspecto adicional, el compuesto utilizado exhibe potenciación de la actividad de mAChR M4 con una CE50 de aproximadamente 10.000 nM a aproximadamente 1 nM. En otro aspecto adicional, el compuesto utilizado exhibe potenciación de la actividad de mAChR M4 con una CE50 de aproximadamente 1.000 nM a aproximadamente 1 nM. En otro aspecto más, el compuesto utilizado exhibe potenciación de la actividad de mAChR M4 con una CE50 de aproximadamente 100 nM a aproximadamente 1 nM. En otro aspecto aún más amplio, el compuesto utilizado exhibe potenciación de la actividad de mAChR M4 con una CE50 de aproximadamente 10 nM a aproximadamente 1 nM. En otro aspecto adicional, la potenciación de la actividad de mAChR M4 es la modulación alostérica positiva de la actividad de mAChR M4.

En un aspecto adicional, el uso se refiere a un procedimiento para preparar una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito o un producto de un método de preparación descrito, o una de sus sales, hidratos, solvatos, o formas polimorfas farmacéuticamente aceptables, para su uso como medicamento.

En un aspecto adicional, el uso se refiere a un procedimiento para preparar una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito o un producto de un método de preparación descrito, o una de sus sales, hidratos, solvatos, o formas polimorfas farmacéuticamente aceptables, en donde un portador farmacéuticamente aceptable se mezcla íntimamente con una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto o el producto de un método de preparación descrito.

En diversos aspectos, el uso se refiere a un tratamiento de un trastorno en un mamífero. También se describe el uso de un compuesto para la activación del receptor mAChR M1. En un aspecto, el uso se caracteriza porque el mamífero es un ser humano. En un aspecto, el uso se caracteriza porque el trastorno es un trastorno neurológico y/o psiquiátrico asociado con una disfunción del receptor de acetilcolina muscarínico. En un aspecto, el trastorno neurológico y/o psiquiátrico asociado con la disfunción del receptor de acetilcolina muscarínico se trata mediante la potenciación de la actividad del receptor de acetilcolina muscarínico en un mamífero.

En un aspecto adicional, el uso se refiere a la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno asociado con una disfunción de receptor de acetilcolina muscarínico en un mamífero. En un aspecto adicional, el medicamento se usa en el tratamiento de un trastorno neurológico y/o psiquiátrico asociado con una disfunción de receptor de acetilcolina muscarínico en un mamífero.

En un aspecto adicional, el uso se refiere a la potenciación de la actividad del receptor de acetilcolina muscarínico en un mamífero. En un aspecto adicional, el uso se refiere al agonismo parcial de la actividad del receptor de acetilcolina muscarínico en un mamífero. En un aspecto adicional, el uso se refiere a la modulación de la actividad de mAChR M1 en un mamífero. En otro aspecto adicional, el uso se refiere a la modulación de la actividad de mAChR M1 en una célula. En un aspecto adicional, el uso se refiere al agonismo alostérico parcial de mAChR M1 en una célula. En otro aspecto aún más amplio, el mamífero es un ser humano.

En un aspecto, el uso se asocia con el tratamiento de un trastorno neurológico y/o psiquiátrico asociado con la disfunción del receptor de acetilcolina muscarínico. En un aspecto adicional, el uso se asocia con el tratamiento de un trastorno psicótico. En otro aspecto más, el uso se asocia con el tratamiento de un trastorno psicótico seleccionado entre esquizofrenia, trastorno psicótico NOS, trastorno psicótico breve, trastorno esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo, trastorno delirante, trastorno psicótico compartido, esquizofrenia catastrófica, psicosis posparto, depresión psicótica, ruptura psicótica, psicosis tardía, psicosis mixedematosa, psicosis ocupacional, psicosis menstrual, trastorno psicótico secundario, trastorno bipolar I con características psicóticas y trastorno psicótico inducido por sustancias. En otro aspecto adicional, el trastorno psicótico es una psicosis asociada con una enfermedad seleccionada entre trastorno depresivo mayor, trastorno afectivo, trastorno bipolar, trastorno electrolítico, trastorno neurológico, hipoglicemia, SIDA, lupus y trastorno de estrés postraumático. En otro aspecto adicional, el uso se asocia con el tratamiento de un trastorno neurológico seleccionado entre tumor cerebral, demencia con cuerpos de Lewy, esclerosis múltiple, sarcoidosis, enfermedad de Lyme, sífilis, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y encefalitis anti-receptor de NMDA.

En un aspecto adicional, el uso se asocia con el tratamiento de un trastorno psicótico seleccionado entre esquizofrenia, trastorno psicótico breve, trastorno esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo, trastorno delirante y trastorno psicótico compartido. En otro aspecto más, el uso se asocia con el tratamiento de una esquizofrenia seleccionada entre esquizofrenia catastrófica, esquizofrenia catatónica, esquizofrenia paranoide, esquizofrenia residual, esquizofrenia desorganizada y esquizofrenia indiferenciada. En otro aspecto adicional, el uso se asocia con el tratamiento de un trastorno seleccionado entre el trastorno esquizoide de la personalidad, el trastorno esquizotípico de la personalidad y el trastorno paranoide de la personalidad.

En un aspecto adicional, el uso se asocia con el tratamiento de un trastorno cognitivo. En un aspecto adicional, el uso se asocia con el tratamiento de un trastorno cognitivo seleccionado entre amnesia, demencia, delirio, trastorno amnésico, delirio persistente inducido por sustancias, demencia debida a la enfermedad por VIH, demencia debida a la enfermedad de Huntington, demencia debida a la enfermedad de Parkinson, complejo de demencia por Parkinsonismo-ALS, demencia de tipo Alzheimer, deterioro cognitivo relacionado con la edad y deterioro cognitivo leve.

En un aspecto adicional, el uso se asocia con el tratamiento de un trastorno seleccionado entre trastorno de conducta, trastorno de comportamiento perturbador, episodios psicóticos de ansiedad, ansiedad asociada con psicosis, trastornos del estado de ánimo psicóticos tales como trastorno depresivo mayor severo; trastornos del estado de ánimo asociados con trastornos psicóticos, manía aguda, depresión asociada con el trastorno bipolar, trastornos del estado de ánimo asociados con esquizofrenia, manifestaciones conductuales del retraso mental, trastorno de la conducta, trastorno autista; trastornos del movimiento, síndrome de Tourette, síndrome acinético rígido, trastornos del movimiento asociados con la enfermedad de Parkinson, discinesia tardía, discinesias inducidas por fármacos y neurodegeneración, trastorno por déficit de atención con hiperactividad, trastornos cognitivos, demencias y trastornos de la memoria.

Se entiende que los usos descritos se pueden emplear en relación con los compuestos descritos, productos de métodos de fabricación descritos, compuestos para uso, composiciones y kits. En un aspecto adicional, la invención se refiere al uso de un compuesto descrito o un producto descrito en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno asociado con la disfunción del receptor mAChR M4 en un mamífero. En un aspecto adicional, el trastorno es un trastorno neurológico y/o psiquiátrico.

5. Kits

En un aspecto, la invención se refiere a kits que comprenden al menos un compuesto descrito; o una de sus sales, hidratos, solvatos, o formas polimorfas farmacéuticamente aceptables, y uno o más de:

(a): al menos un agente que se sabe que aumenta la actividad de mAChR M4;

(b): al menos un agente que se sabe que disminuye la actividad de mAChR M4;

(c): al menos un agente que se sabe que trata un trastorno asociado con la actividad colinérgica;

(d): instrucciones para tratar un trastorno asociado con la actividad colinérgica;

(e): instrucciones para el tratamiento de un trastorno asociado con la actividad del receptor M1; o

(f): instrucciones para administrar el compuesto en relación con la terapia cognitiva o conductual.

En algunos aspectos adicionales, la invención se refiere a kits que comprenden al menos un compuesto descrito y al menos un agente que se sabe que tiene actividad agonista del receptor M4.

En algunos aspectos adicionales, la invención se refiere a kits que comprenden al menos un producto de un método de preparación descrito y al menos un agente que se sabe que tiene actividad agonista del receptor M4.

En un aspecto adicional, el kit comprende un compuesto descrito o un producto de un método de preparación descrito.

En un aspecto adicional, el al menos un compuesto y el al menos un agente se formulan conjuntamente. En otro aspecto adicional, el al menos un compuesto y el al menos un agente se empaquetan conjuntamente.

Los kits también pueden comprender compuestos y/o productos envasados conjuntamente, formulados conjuntamente y/o suministrados conjuntamente con otros componentes. Por ejemplo, un fabricante de fármaco, un distribuidor de fármaco, un médico, un taller de composición o un farmacéutico pueden proporcionar un kit que comprende un compuesto y/o producto descrito y otro componente para su suministro a un paciente.

Se entiende que los kits descritos se pueden preparar a partir de los compuestos, productos y composiciones farmacéuticas descritos. También se entiende que los kits descritos se pueden emplear en relación con los compuestos descritos para su uso.

6. Sujetos

El sujeto de los compuestos descritos en la presente memoria para su uso puede ser un vertebrado, tal como un mamífero, un pez, un ave, un reptil o un anfibio. Por lo tanto, el sujeto de los compuestos descritos en la presente memoria para su uso puede ser un ser humano, un primate no humano, caballo, cerdo, conejo, perro, oveja, cabra, vaca, gato, cobaya o roedor. El término no denota una edad o sexo en particular. Por lo tanto, se pretende que estén cubiertos los sujetos adultos y recién nacidos, así como los fetos, ya sean macho o hembra. Un paciente se refiere a un sujeto aquejado de una enfermedad o trastorno. El término "paciente" incluye sujetos humanos y veterinarios.

En algunos aspectos de los compuestos descritos para su uso, el sujeto ha sido diagnosticado de una necesidad de tratamiento antes de la etapa de administración. En algunos aspectos del compuesto descrito para su uso, el sujeto ha sido diagnosticado de un trastorno tratable mediante activación o modulación del receptor muscarínico y/o una necesidad de activación o modulación de la actividad del receptor muscarínico antes de la etapa de administración. En algunos aspectos del compuesto descrito para uso, el sujeto ha sido diagnosticado de ansiedad o de un trastorno relacionado antes de la etapa de administración. En algunos aspectos de los compuestos descritos para su uso, se ha identificado una necesidad de tratamiento del sujeto antes de la etapa de administración. En algunos aspectos del compuesto descrito para su uso, se ha identificado en el sujeto un trastorno tratable mediante la activación del receptor muscarínico y/o una necesidad de activación/modulación de la actividad muscarínica antes de la etapa de administración. En algunos aspectos del compuesto descrito para uso, se ha identificado en el sujeto ansiedad o un trastorno relacionado antes de la etapa de administración. En un aspecto, un sujeto puede tratarse de manera profiláctica con un compuesto o composición descritos en la presente memoria, como se describe en la presente memoria en otra parte.

F. Experimentación

Los siguientes ejemplos se presentan para proporcionar a los expertos en la técnica una exposición y descripción completas de cómo se elaboran y evalúan los compuestos, composiciones, artículos, dispositivos y/o compuestos para su uso reivindicados en la presente memoria, y se pretende que sean puramente ilustrativos de la invención. Se han realizado esfuerzos para garantizar la precisión con respecto a las cifras (p.ej., cantidades, temperatura, etc.), pero se deben tener en cuenta algunos errores y desviaciones. A menos que se indique lo contrario, las partes son partes en peso, la temperatura está en °C o es la temperatura ambiente, y la presión es la atmosférica o próxima a la misma.

En los siguientes ejemplos se ilustran diversos métodos para preparar los compuestos de esta invención. Las sustancias de partida y los intermedios requeridos en algunos casos están disponibles en el mercado, o pueden prepararse de acuerdo con los procedimientos de la bibliografía o como se ilustra en la presente memoria. Los ejemplos se proporcionan en la presente memoria para ilustrar la invención, y no se debe interpretar que limitan la invención de ninguna manera. Los ejemplos se representan típicamente en forma de base libre, de acuerdo con la convención de nomenclatura de la IUPAC. Se proporcionan ejemplos en la presente memoria para ilustrar la invención, y no deben interpretarse como limitantes de la invención de ninguna manera.

Como se indicó, algunos de los ejemplos se obtuvieron como mezclas racémicas de uno o más enantiómeros o diastereómeros. Los compuestos pueden ser separados por un experto en la técnica para aislar enantiómeros individuales. La separación se puede llevar a cabo mediante el acoplamiento de una mezcla racémica de compuestos a un compuesto enantioméricamente puro para formar una mezcla diastereomérica, seguido de separación de los diastereómeros individuales mediante métodos convencionales, tales como cristalización fraccionada o cromatografía. También se puede separar directamente una mezcla racémica o diastereomérica de los compuestos mediante métodos cromatográficos utilizando fases estacionarias quirales.

1. Métodos generales

Los espectros de RMN H1 se registraron en un espectrómetro Bruker DPX-400 o en un espectrómetro Bruker AV500 con secuencias de pulso estándar, funcionando a 400 MHz y 500 MHz respectivamente. Los desplazamientos químicos (δ) son referidos en partes por millón (ppm) campo abajo de tetrametilsilano (TMS), que se utilizó como patrón interno. Las constantes de acoplamiento (valores J) se expresan en unidades de Hz.

Las reacciones asistidas por microondas se realizaron en un reactor monomodo: reactor de microondas Emrys™ Optimizer (Personal Chemistry AB, actualmente Biotage).

La cromatografía en columna ultrarrápida se realizó utilizando cartuchos listos para su conexión: (a) ISCO, en gel de sílice irregular, tamaño de partícula 15-40 µm (columnas ultrarrápidas desechables de capa normal) en un sistema Companion de ISCO, Inc.; o, (b) Merck, en un gel de sílice irregular, tamaño de partícula 15-40 µM (columnas ultrarrápidas desechables de capa normal) en un sistema SPOT o LAFLASH de Armen Instrument.

La HPLC analítica se realizó en un HP 1100 con detección UV a 214 y 254 nM junto con detección ELSD y espectros de masas de baja resolución utilizando un espectrómetro de masas Agilent 1200 de la serie 6130.

2. Métodos de LC-MS

La medición de UPLC (Cromatografía Líquida de Ultra Rendimiento) se realizó utilizando un sistema Acquity UPLC (Waters) que comprendía un organizador de muestras, una bomba binaria con desgasificador, un horno de cuatro columnas, un detector de matriz de diodos (DAD) y una columna como se especifica a continuación. El flujo de la columna se utilizó sin dividir al detector MS. El detector MS se configuró con una fuente de ionización dual ESCI (electronebulización combinada con ionización química a presión atmosférica). Se utilizó nitrógeno como gas nebulizador. La temperatura de la fuente se mantuvo a 140°C. La adquisición de datos se realizó con el soporte lógico MassLynx-Openlynx. [M+H], significa la masa protonada de la base libre del compuesto y donde se indica RT significa tiempo de retención (en minutos).

En el análisis LC-MS, la HPLC de fase inversa se llevó a cabo en un aparato Agilent 1200 con una columna Kinetex C18 (2,6 μm, 2,1 x 30 mm) de Phenomenex, con un caudal de 1,5 mL/min, a 45°C. Las condiciones de gradiente utilizadas son: A al 93% (TFA al 0,1% en agua), B al 7% (acetonitrilo), a A al 5%, B al 95% en 1,1 minutos. El volumen de inyección fue de 3,0 μl. Se adquirieron espectros de masas ES positivos de baja resolución (cuadrupolo simple, Agilent 6130) escaneando de 100 a 700 en 0,25 segundos. El voltaje de la aguja capilar fue de 3 kV.

Preparación de 5-amino-N-(benzo[d][1,3]dioxol-5-ilmetil)-3,4-dimetiltieno[2,3-c]piridazin-6-carboxamida (Ejemplo 1, Método A)

El esquema de síntesis global para la preparación de 5-amino-N-(benzo[d][1,3]dioxol-5-ilmetil)-3,4-dimetiltieno[2,3c]piridazin-6-carboxamida se muestra a continuación (Ejemplo 1, Método A).

5-amino-3,4-dimetiltieno[2,3-c]piridazin-6-carboxilato de sodio (Compuesto 1.1)

En un vial de microondas de 20 mL equipado con una barra de agitación se añadieron 3-cloro-5,6-dimetilpiridazin-4carbonitrilo (580 mg, 3,50 mmoles) y MeOH (7 mL). Se añadió tioglicolato de metilo (325 μL, 3,60 mmoles) seguido

15 de una solución acuosa de NaOH (1 M, 7,6 mmoles). El vial de microondas se selló y se calentó a 150°C durante 30 min. El vial se enfrió y la solución se concentró para proporcionar 5-amino-3,4-dimetiltieno[2,3-c]piridazin-6carboxilato de sodio (A) que se utilizó sin purificación adicional. LCMS: RT = 0,320 min, >99% @ 254 nm, >99% @ 220 nm; m/z (M +1)+ = 224.

20 b. 5-amino-N-(benzo[D ][1,3]dioxol-5-ilmetil)-3,4-dimetiltieno[2,3-c]piridazin-6-carboxamida(Ejemplo 1).

En un matraz de fondo redondo secado al horno, provisto de una barra de agitación y un septo, se añadió 5-amino3,4-dimetiltieno[2,3-c]piridazina-6-carboxilato de sodio (110 mg, 0,45 mmoles) y DMF (1,5 mL). Se añadió piperonilamina (62 μL, 0,49 mmoles) seguido de base de Hünig (195 μL, 1,12 mmoles) y O-(7-azabenzotriazol-1-il)25 N,N,N,N'-hexafluorofosfato de tetrametiluronio (HATU, 171 mg, 0,45 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y a continuación se añadió NaOH al 10% (acuoso, 15 mL). La mezcla se extrajo con DCM (3 x 20 mL) y las fracciones orgánicas se combinaron y pasaron a través de un separador de fases. La solución se concentró y el aceite resultante se purificó sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo/hexanos como fase móvil. Las fracciones deseadas se combinaron y se concentraron para proporcionar el compuesto del

30 título (51 mg, 47% de rendimiento). LCMS: RT = 0,589 min, >99% @ 254 nm, >99% @ 220 nm; m/z (M + 1)+ = 357. RMN H1 (400 MHz, CDCl3, δ (ppm)): 8,6 (t; J= 6,0 Hz; 1H), 6,9 (s ancho, 2H), 6,8-6,7 (m; 3H), 6,0 (s; 2H), 4,3 (d, J = 6,0 Hz; 2H), 2,71 (s; 3H), 2,69 (s; 3H). HRMS calculado para C17H17N4O3S (M + H)+ m/z: 357,1021, medido: 357,1018.

35 4. Preparación de 5-amino-3,4-dimetil-N-(4-(1,1,1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)tieno[2,3-C]piridazin-6carboxamida (Ejemplo 2, Método B).

40 El esquema de síntesis global para la preparación de 5-amino-3,4-dimetil-N-(4-(1,1,1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il) bencil)tieno[2,3-c]piridazin-6-carboxamida (Ejemplo 2, Método B) se muestra a continuación.

4-(1,1,1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il)benzonitrilo (Compuesto 2.1).

En un matraz de fondo redondo de 250 mL secado en estufa equipado con una barra de agitación magnética y un septo se añadieron 4-acetilbenzonitrilo (1,0 g, 6,9 mmoles) y THF (70 mL) a temperatura ambiente. A esta solución se le añadió fluoruro de cesio (1% en moles) seguido de trimetilsililtrifluorometano (TMSCF3, 1,2 mL, 7,6 mmoles). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y se añadió una solución acuosa de HCl 2 N (25 mL). La mezcla bifásica se agitó vigorosamente durante 18 h. Después, la mezcla se diluyó con H2O desionizada (20 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 X 25 mL). Las fracciones orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. Se expuso a alto vacío durante 3 h y se utilizó sin purificación adicional. LCMS: RT = 0,604 min, >99% @ 254 nm, >99% @ 220 nm; m/z (M +1)+ = 216.

b. 2-(4-(aminometil)fenil)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol (Compuesto 2.2).

En un matraz de fondo redondo secado en horno equipado con una barra de agitación magnética y un septo se añadió una solución de hidruro de litio y aluminio (5,1 mL, 2 M en THF, 10,3 mmoles) y THF (65 mL) en atmósfera inerte. La solución se enfrió a 0°C y se añadió 4-(1,1,1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il)benzonitrilo (1,5 g, 69 mmoles) gota a gota en forma de una solución en THF (5 mL) a través del embudo de goteo. Después de completar la adición, el embudo se enjuagó con THF (5 mL) y la solución se calentó a temperatura ambiente y a continuación se ajustó con un condensador de reflujo y se calentó a reflujo durante 6 h. La solución se enfrió a 0°C y se siguió el tratamiento de acuerdo con Fieser & Fieser (véase Fieser, L. F. y Fieser, M. Reagents for Organic Synthesis, Vol. 1; John Wiley & Sons: Nueva York, NY, 1967, pág. 584) para proporcionar 2-(4-(aminometil) fenil)-1,1,1-trifluoropropan2-ol que se utilizó sin purificación adicional. LCMS: RT = 0,294 min, >99% @ 254 nm, >99% @ 220 nm; m/z (M + 1)+ = 220.

c. 5-amino-3,4-dimetil-N-(4-(1,1,1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il)bencil)tieno[2,3-c]piridazin-6-carboxamida (Ejemplo 2)

En un vial de una dracma equipado con una barra de agitación magnética y una tapa se añadió ácido 5-amino-3,4dimetiltieno[2,3-c]piridazin-6-carboxílico (35 mg, 0,16 mmoles) y DMF (450 μL). Se añadió 2-(4-(aminometil)fenil)1,1,1-trifluoropropan-2-ol (36 mg, 0,17 mmoles) seguido de base de Hünig (82 μL, 0,47 mmoles) y O-(7azabenzotriazol-1-il)-N,N,N,N'-hexafluorofosfato de tetrametiluronio (HATU, 60 mg, 0,16 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y a continuación se añadió una solución acuosa al 10% de NaOH (15 mL). La mezcla se extrajo con DCM (3 x 20 mL) y las fracciones orgánicas se combinaron y pasaron a través de un separador de fases. La solución se concentró y el aceite resultante se purificó sobre gel de sílice utilizando diclorometano/metanol como fase móvil. Las fracciones deseadas se combinaron y se concentraron para proporcionar el compuesto del título. LCMS: RT = 0,609 min, >99% @ 254 nm, >99% @ 220 nm; m/z (M + 1)+ = 425. RMN H1 (400 MHz, CDCl3, δ (ppm)): 8,6 (t; J = 4,0 Hz; 1H), 7,5 (d; J = 8,0 Hz; 2H), 7,3 (d, J = 8,0 Hz; 2 H), 6,9 (s, 2 H), 6,5 (s; 1 H), 4,4 (d, J = 8,0 Hz; 2 H), 2,71 (s; 3 H), 2,69 (s; 3H), 1,6 (s; 3H). HRMS calculado para C19H20F3N4O2S (M +H)+ m/z: 425,1259, medido: 425,1258.

5. Preparación de 5-amino-N-(1-((2-fluorofenil)sulfonil)azetidin-3-il)-3,4-dimetiltieno[2,3-c]piridazin-6carboxamida (Ejemplo 3, Método C).

El esquema de síntesis global para la preparación de 5-amino-N-(1-((2-fluorofenil)sulfonil)azetidin-3-il)-3,4dimetiltieno[2,3-c]piridazin-6-carboxamida (Ejemplo 3, Método C) se muestra a continuación.

a. 3-(5-amino-3,4-dimetiltieno[2,3-c]piridazin-6-carboxamido)azetidin-1-carboxilato de terc-butilo (Compuesto 3.1).

En un matraz de fondo redondo secado al horno con una barra de agitación magnética y un septo se añadieron ácido 5-amino-3,4-dimetiltieno[2,3-c]piridazin-6-carboxílico (750 mg, 3,4 mmoles) y DMF (16 mL). Se añadió 3aminoazetidin-1-carboxilato de terc-butilo (630 μL, 3,7 mmoles) seguido de base de Hünig (880 μL, 5,1 mmoles) y O(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-hexafluorofosfato de tetrametiluronio (HATU, 1,3 g, 3,4 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y a continuación se añadió una solución acuosa al 10% de NaOH (15 mL). La mezcla se extrajo con DCM (3 x 20 mL) y las fracciones orgánicas se combinaron y pasaron a través de un separador de fases. La solución se concentró y el aceite resultante se purificó sobre gel de sílice utilizando diclorometano/metanol como fase móvil. Las fracciones deseadas se combinaron y se concentraron para proporcionar 3-(5-amino-3,4-dimetiltieno[2,3-c]piridazin-6-carboxamido)azetidin-1-carboxilato de terc-butilo. LCMS: RT = 0,612 min, >99% @ 254 nm, >99% @ 220 nm; m/z (M +1)+ =378.

b. 5-amino-N-(azetidin-3-il)-3,4-dimetiltieno[2,3-c]piridazin-6-carboxamida (Compuesto 3.2).

En un matraz de fondo redondo equipado con una barra de agitación magnética y un tapón, se disolvió 3-(5-amino3,4-dimetiltieno[2,3-c]piridazin-6-carboxamido)azetidin-1-carboxilato de terc-butilo en DCM (20 mL). A la solución se añadió ácido trifluoroacético (5 mL) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se concentró para producir un residuo. El residuo se disolvió en MeOH (5 mL) y se purificó a través de cromatografía de intercambio iónico (cartucho SCX Agilent, MeOH seguido de eluyente NH4OH/MeOH). Las fracciones deseadas se combinaron y se concentraron para producir 5-amino-N-(azetidin-3-il)-3,4-dimetiltieno[2,3-c]piridazin-6-carboxamida y se utilizó sin purificación adicional. LCMS: RT = 0,188 minutos, >99% a 254 nm, >99% a 220 nm; m/z (M +1)+ =278.

c. 5-amino-N-(1-((2-fluorofenil)sulfonil)azetidin-3-il)-3,4-dimetiltieno[2,3-c]piridazin-6-carboxamida (Ejemplo 3).

En un vial de una dracma equipado con una barra de agitación magnética y una tapa se añadió 5-amino-N-(azetidin3-il)-3,4-dimetiltieno[2,3-c]piridazin-6-carboxamida (40 mg, 0,14 mmoles) y DCM (1,4 mL). Se añadió la base de Hünig (30 μL, 0,17 mmoles) seguido de cloruro de 2-fluorobenceno-1-sulfonilo (21 μL, 0,16 mmoles). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Se concentró para proporcionar un residuo que se diluyó en DMSO y se purificó en columna preparativa Phenomenex Gemini-C18 utilizando NH4OH al 0,1% en H2O/acetonitrilo como fase móvil. Las fracciones deseadas se combinaron y se concentraron para proporcionar el compuesto del título. LCMS: RT = 0,590 min, >99% @ 254 nm, >99% @ 220 nm; m/z (M + 1)+ = 436. RMN H1 (400 MHz, CDCl3, δ (ppm)): 8,5 (d; J = 8,0 Hz; 1H), 7,8-7,7 (m; 2H), 7,5 (dd; J = 8,0, 8,0 Hz ; 1H), 7,47 (t, J = 8,0 Hz; 1 H), 6,9 (s, 2 H), 4,5 (ddd; J = 12,0, 8,0, 8,0 Hz; 1 H), 4,1 (dd; J = 8,0, 8,0 Hz; 2H), 4,0 (dd; J = 8,0, 8,0 Hz, 2H), 2,70 (s; 3H), 2,67 (s; 3H). HRMS calculado para C18H19FN5O3S2 (M + H)+ m/z: 436,0913, medido: 436,0910.

6. Preparación de(5-amino-3,4-dimetiltieno[2,3-c]piridazin-6-il)(3-((4-fluorobencil)amino)azetidin-1il)metanona (Ejemplo 4, Método D).

El esquema de síntesis global para la preparación de (5-amino-3,4-dimetiltieno[2,3-c]piridazin-6-il)(3-((4fluorobencil)amino)azetidin-1-il)metanona (Ejemplo 4, Método D) se muestra a continuación.

a. (5-amino-3,4-dimetiltieno[2,3-c]piridazin-6-il)(3-azido-3-fenilazetidin-1-il)metanona (Compuesto 4.1).

10 En un vial de centelleo de 20 mL equipado con una barra de agitación, el ácido 5-amino-3,4-dimetiltieno[2,3c]piridazin-6-carboxílico (100 mg, 0,448 mmoles) y HATU (190 mg, 0,500 mmoles) ) se concentraron y se disolvieron en DMF (4 mL). Se añadió diisopropiletilamina (120 mg, 0,930 mmoles) y la reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 5 minutos. A continuación se añadió sal de ácido clorhídrico de azetidin-3-ilcarbamato de terc-butilo (100 mg, 0,481 mmoles) en DMF (2 mL), y la reacción se controló mediante LCMS, que confirmó el

15 consumo completo de la sustancia de partida después de 30 minutos. La reacción se diluyó en DCM/H2O (20 mL, 1:1), y la capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo con DCM (2 x 10 mL), y las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida utilizando una columna ISCO de 12 gramos y eluyendo con MeOH de 0 a 10%/DCM para proporcionar (1-(5-amino-3,4-dimetiltieno[2,3-c]). ]piridazin-6-carbonil)azetidin-3-il)carbamato

20 de terc-butilo (LCMS: RT = 0,517 min, m/z = 378 [M + H]+).

b. (5-amino-3,4-dimetiltieno[2,3-c]piridazin-6-il)(3-aminoazetidin-1-il)metanona (Compuesto 4.2).

En un vial de centelleo de 20 mL equipado con una barra agitadora, el (1-(5-amino-3,4-dimetiltieno[2,3-c]piridazin-6

25 carbonil)azetidin-3-il)carbamato de terc-butilo (160 mg, 0,424 mmoles) se concentró y se disolvió en DCM (10 mL), seguido de la adición de TFA (2 mL) a temperatura ambiente. La reacción se controló mediante LCMS hasta que la sustancia de partida se consumió por completo. Después de 1 hora, la reacción se concentró a presión reducida para proporcionar sal del ácido trifluoroacético de (3-amino-3,4-dimetiltieno[2,3-c]piridazin-6-il)(3-aminoazetidin-1il)metanona ( LCMS: RT = 0,175 min, m/z = 278 [M + H]+), que se mantuvo sin purificación adicional.

c. (5-amino-3,4-dimetiltieno[2,3-c]piridazin-6-il)(3-((4-fluorobencil)amino)azetidin-1-il)metanona (Ejemplo 4).

En un vial de centelleo de 20 mL equipado con una barra de agitación, la sal de ácido trifluoroacético de (3-amino3,4-dimetiltieno[2,3-c]piridazin-6-il)(3-aminoazetidin-1-il)metanona (26 mg, 0,090 mmoles) y K2CO3 (50 mg, 0,362 35 mmoles) se concentraron y se disolvieron en DMF (3 mL). Se disolvió 1-(bromometil)-4-fluorobenceno (16 mg, 0,0847 mmoles) en DMF (1 mL) y se añadió a la reacción mediante una jeringa. La reacción se dejó agitando durante 16 horas a temperatura ambiente. La reacción se diluyó a continuación en DCM/H2O (20 mL, 1:1) y la capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo con DCM (2 x 10 mL). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto bruto se disolvió en DMSO (1 40 mL) y se purificó mediante HPLC de fase inversa, eluyendo con acetonitrilo/agua/ácido trifluoroacético. Las fracciones que contenían el producto deseado se concentraron parcialmente, después se diluyeron en DCM (20 mL) y NaHCO3 acuoso saturado. La capa orgánica se secó con un separador de fases y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título. RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6): 7,40-7,37 (m, 2H), 7,15 (t, J= 8,8 Hz, 2H), 7,01 (s, 2H), 4,43-4,29 (m, 4H), 3,67 (s (ancho), 1H), 3,62 (m, 2H), 2,98 (s (ancho), 1H), 2,73 (s, 3H), 2,71 (s, 3H).

45 LCMS: RT = 0,405 min, m/z = 386 [M + H]+. HRMS calculado para C19H21N5OFS: 386.1451, encontrado: 386,1451.

Preparación de (5-amino-3,4-dimetiltieno[2,3-c]piridazin-6-il)(3-metoxi-3-fenilazetidin-1-il)metanona (Ejemplo 5, Método E).

El esquema de síntesis global para la preparación de (5-amino-3,4-dimetiltieno[2,3-c]piridazin-6-il)(3-metoxi-3fenilazetidin-1-il)metanona (Ejemplo 5, Método E) se muestra a continuación.

a. 3-hidroxi-3-fenilazetidin-1-carboxilato de terc-butilo (Compuesto 5.1).

En un vial de centelleo de 20 mL secado a la llama equipado con una barra de agitación, se concentró 3-oxoazetidin1-carboxilato de terc-butilo (275 mg, 1,61 mmoles) en una atmósfera de argón. Se añadió tetrahidrofurano (10 mL) y la reacción se enfrió a 0°C. Se añadió bromuro de fenilmagnesio (3,0 M en THF, 0,80 mL, 2,40 mmoles) gota a gota durante 2 minutos. La reacción se dejó agitando durante 10 minutos, después de lo cual la sustancia de partida se consumió por completo, como se indica mediante LCMS. La reacción se sofocó a 0°C con solución acuosa saturada de NH4Cl. La reacción se diluyó en EtOAc/H2O (40 mL, 1:1). La capa orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 20 mL). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar el intermediario A (LCMS: RT = 0,665 min, m/z = 194 [M + H56]+).

b. 3-metoxi-3-fenilazetidina (Compuestos 5.2 y 5.3).

En un vial de centelleo de 20 mL secado en horno equipado con una barra de agitación, el 3-hidroxi-3-fenilazetidin-1carboxilato de terc-butilo (100 mg, 0,402 mmoles) se concentró y se disolvió en acetonitrilo (4 mL). Se añadió hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral, 30 mg, 0,75 mmoles) a temperatura ambiente, y la reacción se dejó agitando durante 20 minutos. A continuación se añadió yoduro de metilo (75 mg, 0,528) en acetonitrilo (0,5 mL). La reacción se controló mediante LCMS, y la sustancia de partida se consumió completamente después de 2 horas. La reacción se sofocó con H2O (1 mL), y después se diluyó en DCM/H2O (40 mL, 1:1). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con DCM (2 x 20 mL). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar 5.2 (LCMS: RT = 0,696 min, se ioniza escasamente). El residuo bruto se disolvió en DCM (10 mL), seguido de la adición de TFA (2 mL) a temperatura ambiente. La reacción se controló mediante LCMS hasta que el intermedio 5.2 se consumió por completo. Después de 2 horas, la reacción se concentró a presión reducida para proporcionar sal de ácido trifluoroacético de 3-metoxi-3-fenilazetidina

(5.3): (LCMS: RT = 0,261 min, m/z = 164 [M + H]+), que se hizo proseguir sin purificación adicional.

c.: (5-amino-3,4-dimetiltieno[2,3-c]piridazin-6-il)(3-metoxi-3-fenilazetidin-1-il)metanona (Ejemplo 5).

En un vial de centelleo de 20 mL equipado con una barra de agitación, el ácido 5-amino-3,4-dimetiltieno[2,3c]piridazin-6-carboxílico (20 mg, 0,0897 mmoles) y HATU (45 mg, 0,118 mmoles) se concentraron y se disolvieron en DMF (3 mL). Se añadió diisopropiletilamina (35 mg, 0,279 mmoles) y la reacción se dejó agitando a temperatura ambiente durante 5 minutos. Se añadió a continuación sal de ácido trifluoroacético de 3-metoxi-3-fenilazetidina (35 mg, 0,126 mmoles) en DMF (1 mL), y la reacción se controló mediante LCMS, que confirmó el consumo completo de la sustancia de partida después de 30 minutos. La reacción se diluyó en DCM/H2O (40 mL, 1:1), y la capa orgánica

se separó. La capa acuosa se extrajo con DCM (2 x 20 mL), y las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo bruto se disolvió en DMSO (1 mL) y se purificó mediante HPLC de fase inversa, eluyendo con acetonitrilo/agua/ácido trifluoroacético. Las fracciones que contenían el producto deseado se concentraron y después se diluyeron en DCM (20 mL) y NaHCO3 acuoso saturado. La capa orgánica se secó con un separador de fases y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título. RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 7,50-7,39 (m, 5H), 7,02 (s, 2H), 4,57-4,51 (m, 4H), 3,03 (s, 3H), 2,72 (s, 3H), 2,71 (s, 3H). LCMS: RT = 0,584 min, m/z = 369 [M + H]+. HRMS calculado para C19H21N4O2S: 369,1385, encontrado: 369,1382.

8. Preparación de(5-amino-3,4-dimetiltieno[2,3-c]piridazin-6-il)(3-hidroxi-3-fenilazetidin-1-il)metanona (Ejemplo 6, Método F).

El esquema de síntesis global para la preparación de (5-amino-3,4-dimetiltieno[2,3-c]piridazin-6-il)(3-hidroxi-3fenilazetidin-1-il)metanona (Ejemplo 6, Método) F se muestra a continuación.

a. 3-hidroxi-3-fenilazetidin-1-carboxilato deterc-butilo (Compuesto 6.1).

El 3-hidroxi-3-fenilazetidin-1-carboxilato de terc-butilo se preparó siguiendo el mismo procedimiento descrito para el Ejemplo 5, Intermedio 6.1.

b. 3-fenilazetidin-3-ol (Compuesto 6.2).

En un vial de centelleo de 20 mL secado a la llama equipado con una barra de agitación, el 3-oxoazetidin-1carboxilato de terc-butilo (275 mg, 1,61 mmoles) se concentró en una atmósfera de argón. Se añadió tetrahidrofurano (10 mL) y la reacción se enfrió a 0°C. Se añadió bromuro de fenilmagnesio (3,0 M en THF, 0,80 mL, 2,40 mmoles) gota a gota durante 2 minutos. La reacción se dejó agitando durante 10 minutos, después de lo cual la sustancia de partida se consumió completamente como se determinó mediante LCMS. La reacción se sofocó a 0°C con una solución acuosa saturada de NH4Cl. La reacción se diluyó en EtOAc/H2O (40 mL, 1:1). La capa orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 20 mL). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar el intermediario A (LCMS: RT = 0,665 min, m/z = 194 [M + H-56]+). El residuo bruto se disolvió en DCM (20 mL), seguido de la adición de TFA (4 mL) a temperatura ambiente. La reacción se controló mediante LCMS hasta que la sustancia de partida se consumió por completo. Después de 2 h, la reacción se concentró a presión reducida para proporcionar la sal de ácido trifluoroacético de 3-fenilazetidin-3-ol (LCMS: RT = 0,096 min, m/z = 150 [M + H]+), que se llevó a cabo sin purificación adicional.

c. (5-amino-3,4-dimetiltieno[2,3-c]piridazin-6-il)(3-hidroxi-3-fenilazetidin-1-il)metanona (Ejemplo 6).

En un vial de centelleo de 20 mL equipado con una barra de agitación, el ácido 5-amino-3,4-dimetiltieno[2,3c]piridazin-6-carboxílico (20 mg, 0,0897 mmoles) y HATU (45 mg, 0,118 mmoles) se concentraron y se disolvieron en DMF (3 mL). Se añadió diisopropiletilamina (35 mg, 0,279 mmoles) y la reacción se dejó agitando a temperatura ambiente durante 5 minutos. Se añadió a continuación sal de ácido trifluoroacético de 3-fenilazetidin-3-ol (35 mg, 0,134 mmoles) en DMF (1 mL), y la reacción se controló mediante LCMS, que confirmó el consumo completo de la sustancia de partida después de 30 minutos. La reacción se diluyó en DCM/H2O (40 mL, 1:1), y la capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo con DCM (2 x 20 mL), y las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo bruto se disolvió en DMSO (1 mL) y se purificó mediante HPLC de fase inversa, eluyendo con acetonitrilo/agua/ácido trifluoroacético. Las fracciones que contenían el producto deseado se concentraron parcialmente, después se diluyeron en DCM (20 mL) y NaHCO3 acuoso

5 saturado. La capa orgánica se secó con un separador de fases y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título. RMN H1 (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7,58 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,42 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,32 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,08 (s, 2H), 6,53 (s, 1H), 4,52-4,44 (m(ancho), 4H), 2,74 (s, 3H), 2,73 (s, 3H). LCMS: RT = 0,497 min, m/z = 355 [M + H]+. HRMS calculado para C18H19N4O2S: 355,1229, encontrado: 355,1226.

10 9. Preparación de (S)-5-amino-3,4-dimetil-N-(1-fenilpirrolidin-3-il)tieno[2,3-c]piridazin-6-carboxamida (Ejemplo 7, Método G).

15 El esquema de síntesis global para la preparación de (S)-5-amino-3,4-dimetil-N-(1-fenilpirrolidin-3-il)tieno[2,3c]piridazin-6-carboxamida (Ejemplo 7, Método G) se muestra a continuación.

20 a. (S)-(1-fenilpirrolidin-3-il)carbamato de terc-butilo (Compuesto 7.1).

En un vial de 2 dracmas secado al horno equipado con una barra de agitación, Pd2dba3 (13 mg, 0.0142 mmoles), (±)-BINAP (18 mg, 0.029 mmoles) y Cs2CO3 (175 mg, 0.538 mmoles) se concentraron. El vial se purgó con argón, se añadió tolueno seco (2 mL) y la reacción se dejó agitando a temperatura ambiente durante 15 minutos. En un 25 segundo vial de 2 dracmas secado al horno, se reunieron (S)-pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo (50 mg, 0,270 mmoles) y yodobenceno (80 mg, 0,392 mmoles). El vial se purgó con argón y se añadió tolueno seco (2 mL). La solución de (S)-pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo y yodobenceno se añadió a continuación al vial que contenía el catalizador a través de una jeringa. Los viales se sellaron con una nueva tapa de teflón y se calentaron a 110°C durante 48 horas, después de lo cual el rastreo mediante LCMS confirmó la conversión en el producto deseado. La

30 reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó en DCM/H2O (20 mL, 1:1). La capa orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo con DCM (2 x 10 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron con un separador de fases y se concentraron a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida utilizando un cartucho ISCO de 4 gramos y eluyendo con MeOH de 0 a 10%/DCM para proporcionar (S)-(1fenilpirrolidin-3-il)carbamato de terc-butilo (LCMS: RT = 0.754 min, m/z = 263 [M + H]+).

b. (S)-1-fenilpirrolidin-3-amina (Compuesto 7.2).

En un vial de centelleo de 20 mL equipado con una barra de agitación, el (S)-(1-fenilpirrolidin-3-il)carbamato de tercbutilo (20 mg, 0,0763 mmoles) se concentró y se disolvió en DCM (5 mL), seguido de la adición de TFA (1 mL) a

40 temperatura ambiente. La reacción se controló mediante LCMS hasta que la sustancia de partida se consumió por completo. Después de 1 hora, la reacción se concentró a presión reducida para producir sal del ácido trifluoroacético de (S)-1-fenilpirrolidin-3-amina (LCMS: RT = 0,352 min, m/z = 163 [M + H]+), que se hizo proseguir sin purificación adicional.

45 c. (S)-5-amino-3,4-dimetil-N-(1-fenilpirrolidin-3-il)tieno[2,3-c]piridazin-6-carboxamida (Ejemplo 7).

En un vial de centelleo de 20 mL equipado con una barra de agitación, el ácido 5-amino-3,4-dimetiltieno[2,3c]piridazin-6-carboxílico (20 mg, 0,0897 mmoles) y HATU (50 mg, 0,132 mmoles) se concentraron y se disolvieron en DMF (3 mL). Se añadió diisopropiletilamina (50 mg, 0,387 mmoles) y la reacción se dejó agitando a temperatura 50 ambiente durante 5 minutos. Se añadió a continuación sal de ácido (S)-1-fenilpirrolidin-3-amino-trifluoroacético (20

mg, 0,075 mmoles) en DMF (1 mL), y la reacción se controló mediante LCMS, que confirmó el consumo completo de la sustancia de partida después de 30 min. La reacción se diluyó en DCM/H2O (20 mL, 1:1), y la capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo con DCM (2 x 10 mL), y las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo bruto se disolvió en DMSO (1 mL) y se purificó mediante HPLC de fase inversa, eluyendo con acetonitrilo/agua/ácido trifluoroacético. Las fracciones que contenían el producto deseado se concentraron parcialmente, se diluyeron en DCM (20 mL) y NaHCO3 acuoso saturado. La capa orgánica se secó con un separador de fases y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título. RMN H1 (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8,24 (d, J = 6,8 Hz, 1H) 7,17 (t, J = 8,4 Hz, 2H) 6,98 (s, 2H), 6,61 (t, J = 7,2, 1H), 6,55 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,66-4,61 (m, 1H), 3,57 (dd, J = 7,2 Hz, 9,6 Hz, 1H), 3,44-3,39 (m, 1H), 3,31-3,21 (m, 2H), 2,72 (s, 3H), 2,71 (s, 3H), 2,29-2,25 (m, 1H), 2,15-2,08 (m, 1H). LCMS: RT = 0,597 min, m/z = 368 [M + H]+. HRMS calculado para C19H22N5OS: 368,1545, encontrado: 368,1543.

10. Preparación de (5-amino-3,4-dimetiltieno[2,3-c]piridazin-6-il)(3-azido-3-fenilazetidin-1-il)metanona (Ejemplo 8, Método H).

El esquema de síntesis global para la preparación de (5-amino-3,4-dimetiltieno[2,3-c]piridazin-6-il)(3-azido-3fenilazetidin-1-il)metanona (Ejemplo 8, Método H) se muestra a continuación.

a. 3-((metilsulfonil)oxi)-3-fenilazetidin-1-carboxilato de terc-butilo (Compuesto 7.1).

El intermedio 5.1 se preparó como se ha descrito anteriormente en la presente memoria. En un vial de centelleo de 20 mL equipado con una barra de agitación, el 3-hidroxi-3-fenilazetidin-1-carboxilato de terc-butilo (A) (275 mg, 1,11 mmoles) se concentró y se disolvió en DCM (6 mL) y se enfrió a 0°C. Se añadió diisopropiletilamina (290 mg, 2,25 mmoles), seguido de cloruro de metanosulfonilo (175 mg, 1,528 mmoles). La reacción se dejó calentando a temperatura ambiente durante 1 hora, y a continuación se dejó agitando durante 5 horas adicionales. La reacción se sofocó con una solución acuosa saturada de NaHCO3, a continuación se diluyó en DCM/H2O (60 mL, 1:1). La capa orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo con DCM (2 x 30 mL). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar 3-((metilsulfonil)oxi)-3fenilazetidin-1-carboxilato de terc-butilo, que se mantuvo sin purificación adicional.

b. 3-azido-3-fenilazetidin-1-carboxilato de terc-butilo(Compuesto 7.2)

En un vial de centelleo de 20 mL equipado con una barra de agitación, el 3-((metilsulfonil)oxi)-3-fenilazetidin-1carboxilato de terc-butilo (360 mg, 1,10) se concentró y se disolvió en DMF (5 mL). Se añadió azida sódica (150 mg, 2,308 mmoles) y la reacción se calentó a 65°C durante 16 horas. La reacción se enfrió a continuación a temperatura ambiente y se diluyó en DCM/H2O (40 mL, 1:1). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con DCM (2 x 20 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron, y se concentraron a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida utilizando una columna ISCO de 12 gramos y eluyendo con EtOAc de 20% a 100%/hexanos para proporcionar 3-azido-3-fenilazetidin-1-carboxilato de terc-butilo.

c. 3-azido-3-fenilazetidina (Compuesto 7.3).

En un vial de centelleo de 20 mL equipado con una barra de agitación, el 3-azido-3-fenilazetidin-1-carboxilato de terc-butilo (40 mg, 0,146 mmoles) se concentró y se disolvió en DCM (5 mL), seguido de la adición de TFA (1 mL) a temperatura ambiente. La reacción se controló mediante LCMS hasta que la sustancia de partida se consumió por completo. Después de 1 hora, la reacción se concentró a presión reducida para proporcionar la sal de ácido trifluoroacético de 3-azido-3-fenilazetidina, que se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional.

d. (5-amino-3,4-dimetiltieno[2,3-c]piridazin-6-il)(3-azido-3-fenilazetidin-1-il)metanona (Ejemplo 8).

En un vial de centelleo de 20 mL equipado con una barra de agitación, el ácido 5-amino-3,4-dimetiltieno[2,3c]piridazin-6-carboxílico (40 mg, 0,179 mmoles) y HATU (80 mg, 0,211 mmoles) se concentraron y se disolvieron en 10 DMF (3 mL). Se añadió diisopropiletilamina (75 mg, 0,566 mmoles) y la reacción se dejó agitando a temperatura ambiente durante 5 minutos. Se añadió a continuación sal de ácido trifluoroacético de 3-azido-3-fenilazetidina (41 mg, 0,143 mmoles) en DMF (1 mL), y la reacción se controló mediante LCMS, que confirmó el consumo completo de la sustancia de partida después de 30 minutos. La reacción se diluyó en DCM/H2O (20 mL, 1:1), y la capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo con DCM (2 x 10 mL), y las fracciones orgánicas combinadas se secaron 15 sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo bruto se disolvió en DMSO (1 mL) y se purificó mediante HPLC de fase inversa, eluyendo con acetonitrilo/agua/ácido trifluoroacético. Las fracciones que contenían el producto deseado se concentraron parcialmente, se diluyeron en DCM (20 mL) y NaHCO3 acuoso saturado. La capa orgánica se secó con un separador de fases y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título. RMN H1 (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7,58-7,45 (m, 5H), 7,06 (s, 2H), 4,79-4,64 (m(ancho), 4H),

20 2,74 (s, 3H), 2,72 (s, 3H). LCMS: RT = 0,639 min, m/z = 380 [M + H]+. HRMS calculado para C18H18N7OS: 380,1294, encontrado: 380,1292.

Preparación de (5-amino-3,4-dimetiltieno[2,3-c]piridazin-6-il)(3-fluoro-3-(3-(piridin-4-il)fenil)azetidin-1

il)metanona (Ejemplo 9, MétodoI).

25 El esquema de síntesis global para la preparación de (5-amino-3,4-dimetiltieno[2,3-c]piridazin-6-il)(3-fluoro-3-(3(piridin-4-il)fenil)azetidin-1-il)metanona (Ejemplo 9, Método I) se muestra a continuación.

a. 3-(3-bromofenil)-3-hidroxiazetidin-1-carboxilato de terc-butilo (Compuesto 9.1).

35 En un matraz de fondo redondo de 100 mL secado a la llama equipado con una barra de agitación, se concentró magnesio (virutas, 200 mg, 8,33 mmoles) y el matraz se purgó con argón. Se añadió yodo (20 mg, 0,079 mmoles), seguido de Et2O (destilado a partir de Na/benzofenona inmediatamente antes de su uso, 10 mL). Se conectó un condensador de reflujo, y la reacción se calentó a 40°C. En un vial de 20 mL secado al horno, se concentró 1,3dibromobenceno (2,0 g, 8,47 mmoles) y se disolvió en Et2O (10 mL). La solución de 1,3-dibromobenceno se añadió a través de una jeringa al magnesio suspendido durante 20 minutos a 40°C. La reacción se dejó agitando a temperatura ambiente durante 1 hora, seguido de la adición de THF (10 mL). La reacción se calentó a continuación a 45°C y se agitó durante 1,5 horas, consumiéndose las virutas de magnesio. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se añadió 3-oxoazetidin-1-carboxilato de terc-butilo (400 mg, 2,33 mmoles) en THF (5 mL). La reacción se dejó agitando durante 20 min, después se sofocó con solución acuosa saturada de NH4Cl (20 mL). Después la mezcla de reacción se diluyó en EtOAc/H2O (60 mL, 1:1). La capa orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 30 mL). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida en una columna ISCO de 24 gramos eluyendo con EtOAc de 0 a 100%/hexanos para proporcionar 3-(3-bromofenil)-3-hidroxiazetidin-1-carboxilato de terc-butilo.

b. 3-(3-bromofenil)-3-fluoroazetidin-1-carboxilato de terc-butilo(Compuesto 9.2).

En un matraz de fondo redondo de 100 mL secado al horno equipado con una barra de agitación, el 3-(3bromofenil)-3-hidroxiazetidin-1-carboxilato de terc-butilo (490 mg, 1,49 mmoles) se concentró y se disolvió en DCM (30 mL). La reacción se enfrió a 0ºC y se añadió DAST (366 mg, 2,27 mmoles) mediante una jeringa. La reacción se mantuvo a 0°C y se controló mediante LCMS durante 15 min. Tras el consumo completo de la sustancia de partida, la reacción se sofocó con precaución con 20 mL de NaHCO3 acuoso saturado de a 0°C. La reacción se dejó agitando durante 5 minutos, a continuación se diluyó en DCM/H2O (40 mL, 1:1). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con DCM (2 x 20 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre una columna ISCO de 24 gramos eluyendo con EtOAc de 0 a 100%/hexanos para proporcionar 3(3-bromofenil)-3-fluoroazetidin-1-carboxilato de terc-butilo (LCMS: RT = 0,873 min, m/z = 274 [M + H-56]+).

c. 3-fluoro-3-(3-(piridin-4-il)fenil)azetidin-1-carboxilato de terc-butilo (Compuesto 9.3).

En un vial de microondas de 5 mL equipado con una barra agitadora, el 3-(3-bromofenil)-3-fluoroazetidin-1carboxilato de terc-butilo (75 mg, 0,227 mmoles), ácido piridin-4-ilborónico (55 mg, 0,447 mmoles), Pd(dppf)Cl2•DCM (20 mg, 0,025 mmoles), y Cs2CO3 (180 mg, 0,554 mmoles) se concentraron. Los reactivos se disolvieron en THF/H2O (5 mL, 4:1). La reacción se tapó y se calentó a 150°C durante 30 minutos, después de lo cual el rastreo mediante LCMS mostró el consumo completo de la sustancia de partida. La reacción se diluyó en DCM/H2O (20 mL, 1:1), la capa orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo con DCM (2 x 20 mL). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto bruto se disolvió en DMSO (1 mL) y se purificó mediante HPLC de fase inversa, eluyendo con acetonitrilo/agua/ácido trifluoroacético. Las fracciones que contenían el producto deseado se concentraron parcialmente, se diluyeron en DCM (20 mL) y NaHCO3 acuoso saturado. La capa orgánica se secó con un separador de fases y se concentró bajo presión reducida para proporcionar 3-fluoro-3-(3-(piridin-4-il)fenil)azetidin-1-carboxilato de terc-butilo (LCMS: RT = 0,569 min, m/z = 329 [M + H]+).

d. 4-(3-(3-fluoroazetidin-3-il)fenil)piridina (Compuesto 9.4).

En un vial de centelleo de 20 mL equipado con una barra agitadora, el 3-fluoro-3-(3-(piridin-4-il)fenil)azetidin-1carboxilato de terc-butilo (12 mg, 0,0365 mmoles) se concentró y se disolvió en DCM (5 mL), seguido de la adición de TFA (1 mL) a temperatura ambiente. La reacción se controló mediante LCMS hasta que la sustancia de partida se consumió por completo. Después de 2 horas, la reacción se concentró a presión reducida para proporcionar la sal de bis(ácido trifluoroacético) de 4-(3-(3-fluoroazetidin-3-il)fenil)piridina (LCMS: RT = 0,136 min, m/z = 229 [M + H]+), que se hizo proseguir sin purificación adicional.

e. (5-amino-3,4-dimetiltieno[2,3-c]piridazin-6-il)(3-fluoro-3-(3-(piridin-4-il)fenil)azetidin-1-il)metanona (Ejemplo 9).

En un vial de centelleo de 20 mL equipado con una barra de agitación, el ácido 5-amino-3,4-dimetiltieno[2,3c]piridazin-6-carboxílico (10 mg, 0,045 mmoles) y HATU (15 mg, 0,039 mmoles) se concentraron y se disolvieron en DMF (3 mL). Se añadió diisopropiletilamina (30 mg, 0,232 mmoles) y la reacción se dejó agitando a temperatura ambiente durante 5 minutos. Se añadió a continuación sal de bis(ácido trifluoroacético) de 4-(3-(3-fluoroazetidin-3il)fenil)piridina (16 mg, 0,035 mmoles) en DMF (1 mL), y la reacción se controló mediante LCMS, lo que confirmó el consumo completo de la sustancia de partida después de 30 min. La reacción se diluyó en DCM/H2O (20 mL, 1:1), y la capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo con DCM (2 x 10 mL), y las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo bruto se disolvió en DMSO (1 mL) y se purificó mediante HPLC de fase inversa, eluyendo con acetonitrilo/agua/ácido trifluoroacético. Las fracciones que contenían el producto deseado se concentraron parcialmente, se diluyeron en DCM (20 mL) y NaHCO3 acuoso saturado. La capa orgánica se secó con un separador de fases y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título. RMN H1 (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8,66 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 8,01 (s, 1H), 7,88 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7,72-7,63 (m, 2H), 7,10 (s, 2H), 4,93-4,72 (m, 4H), 2,74 (s, 3H), 2,73 (s, 3H). LCMS: RT = 0,465 min, m/z = 434 [M + H]+. HRMS calculado para C23H21N5OFS: 434,1451, encontrado: 434,1454.

12. Preparación de 5-amino-4-metil-3-(morfolinometil)-N-(4-((trifluorometil)sulfonil)bencil)-tieno[2,3c]piridazin-6-carboxamida (Ejemplo 10, Método J).

El esquema de síntesis global para la preparación de 5-amino-4-metil-3-(morfolinometil)-N-(410 ((trifluorometil)sulfonil)bencil)-tieno[2,3-c]piridazin-6-carboxamida (Ejemplo 10, Método J) se muestra a continuación.

a. 5-amino-3,4-dimetiltieno[2,3-c]piridazin-6-carboxilato de metilo (Compuesto 10.1).

15 En un matraz de fondo redondo de 100 mL equipado con una barra de agitación, 3-cloro-5,6-dimetilpiridazin-4carbonitrilo (750 mg, 4,49 mmoles) y tioglicolato de metilo (500 mg, 4,717 mmoles) se concentraron. Se añadió tercbutanol (50 mL), seguido de carbonato de potasio (1,00 g, 7,25 mmoles) a temperatura ambiente. La reacción se dejó agitando durante 12 horas. La LCMS confirmó el consumo completo de la sustancia de partida, con dos picos

20 (m/z = 238 [M + H]+), uno correspondiente al intermedio A ciclado y uno al aducto de cadena abierta. Se añadió MeOH (20 mL) y la reacción se calentó a 45°C durante 3 horas. La LCMS confirmó la conversión completa en A. La reacción se diluyó en DCM (200 mL) y se lavó con NaHCO3 acuoso saturado. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró, y se concentró bajo presión reducida para proporcionar 5-amino-3,4-dimetiltieno[2,3-c]piridazin-6carboxilato de metilo (LCMS: RT = 0,411 min, m/z = 238 [M + H]+), que se mantuvo sin purificación adicional.

b. 5-amino-3-(bromometil)-4-metiltieno[2,3-c]piridazin-6-carboxilato de metilo (Compuesto 10.2).

En un vial de centelleo de 40 mL equipado con una barra de agitación, el 5-amino-3,4-dimetiltieno[2,3-c]piridazin-6carboxilato de metilo (100 mg, 0,420 mmoles), N-bromosuccinamida (150 mg, 0,843 mmoles) y azobisisobutironitrilo 30 (AIBN, 10 mg, 0,061 mmoles) se concentraron. Se añadió tetracloruro de carbono (3 mL), y la reacción se calentó a 70°C y la reacción se controló mediante LCMS. Después de 2 horas, la sustancia de partida se consumió por completo y la reacción se enfrió a temperatura ambiente. La solución de reacción se diluyó en DCM (100 mL) y se lavó con Na2S2O3 acuoso al 10%, H2O, y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida en una columna

35 ISCO de 12 gramos, eluyendo con EtOAc de 0 a 100%/hexanos para proporcionar 5-amino-3-(bromometil)-4metiltieno[2,3-c]piridazin -6-carboxilato de metilo (LCMS: RT = 0,578 min, m/z = 316 [M + H]+).

c. 5-amino-4-metil-3-(morfolinometil)tieno[2,3-c]piridazin-6-carboxilato de metilo (Compuesto 10.3).

40 En un vial de centelleo de 20 mL equipado con una barra de agitación, se añadió 5-amino-3-(bromometil)-4metiltieno[2,3-c]piridazin-6-carboxilato de metilo (60 mg, 0,190 mmoles) en DMF (3 mL). Se añadió morfolina (100

mg, 1,149 mmoles) en DMF (1 mL), seguido de K2CO3 (150 mg, 1,09 mmoles). La reacción se dejó agitando a temperatura ambiente y estuvo seguida de LCMS hasta que la sustancia de partida se hubo consumido por completo. Después de 1 hora, la reacción se diluyó en DCM/H2O (20 mL, 1:1). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con DCM (3 x 10 mL). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo bruto se disolvió en DMSO (1 mL) y se purificó mediante HPLC de fase inversa, eluyendo con acetonitrilo/agua/ácido trifluoroacético para proporcionar 5-amino-4-metil-3(morfolinometil)tieno[2,3-c]piridazin-6-carboxilato de metilo (LCMS: RT = 0,507 min, m/z = 323 [M + H]+.

d. 5-amino-4-metil-3 (morfolinometil)tieno[2,3-c]piridazin-6-carboxilato delitio (Compuesto 10.4).

En un vial de centelleo de 20 mL equipado con una barra de agitación, el 5-amino-4-metil-3-(morfolinometil)tieno[2,3c]piridazin-6-carboxilato de metilo (20 mg, 0,062 mmoles) se concentró y se disolvió en MeOH/H2O/DCM (6 mL, 4:1:1). Se añadió hidróxido de litio (5 mg, 0,208 mmoles), la reacción se calentó a 50°C y se controló mediante LCMS hasta que la sustancia de partida se hubo consumido por completo. Después de 4 horas, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida, seguido de calentamiento a 50°C a alto vacío durante 1 hora para eliminar el disolvente para proporcionar D (LCMS: RT = 323 min, m/z = 309 [M + H]+).

e. 5-amino-4-metil-3-(morfolinometil)-N-(4-((trifluorometil)sulfonil)bencil)tieno[2,3-c]piridazin-6-carboxamida (Ejemplo 10).

El Intermedio D (19 mg, 0,062 mmoles) se disolvió en 3 mL de DMF, seguido de la adición de DIPEA (20 mg, 0,155 mmoles) y HATU (30 mg, 0,079 mmoles). La reacción se dejó agitando durante 5 minutos, seguido de la adición de (4-((trifluorometil)sulfonil)-fenil)metanamina (Ejemplo 16, Intermedio A, 20 mg, 0,0836 mmoles) en DMF (1 mL). La reacción se agitó a temperatura ambiente y estuvo seguida de LCMS hasta que la sustancia de partida se hubo consumido por completo. Después de 2 horas, la reacción se diluyó en DCM/H2O (20 mL, 1:1). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con DCM (3 x 10 mL). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo bruto se disolvió en DMSO (1 mL) y se purificó mediante HPLC de fase inversa, eluyendo con acetonitrilo/agua/ácido trifluoroacético. Las fracciones que contenían el producto deseado se concentraron parcialmente, se diluyeron en DCM (20 mL) y NaHCO3 acuoso saturado. La capa orgánica se secó con un separador de fases y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título. RMN H1 (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8,79 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,98 (s, 2H), 7,78 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,62 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,89 (s, 2H), 3,58 (s, 4H), 2,84 (s (ancho) 3H), 2,53 (s (ancho) 4H). LCMS: RT = 0,670 min, m/z = 530 [M + H]+. HRMS calculado para C21H23N5O4F3S2: 530,1144, encontrado: 530,1144.

13. Preparación de (5-amino-3,4-dimetiltieno[2,3-c]piridazin-6-il)(3-(4-((difluorometil)sulfonil)-fenil)-3fluoroazetidin-1-il)metanona (Ejemplo 11, Método K).

El esquema de síntesis global para la preparación de (5-amino-3,4-dimetiltieno[2,3-c]piridazin-6-il)(3-(4((difluorometil)sulfonil)-fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)metanona (Ejemplo 11, Método K) se muestra a continuación.

a. 3-(4-((difluorometil)tio)fenil)-3-hidroxiazetidin-1-carboxilato de terc-butilo(Compuesto 11.1).

En un vial de centelleo de 20 mL secado en horno equipado con una barra de agitación, el (4bromofenil)(difluorometil)sulfano (300 mg, 1,26 mmoles) y 3-oxoazetidin-1-carboxilato de terc-butilo (200 mg, 1,169 mmoles) se concentraron. El vial se purgó con una corriente de argón durante 5 min, seguido de la adición de Et2O (destilado a partir de Na/benzofenona antes de su uso, 8 mL). La reacción se enfrió a continuación a -78°C. Se añadió terc-butil litio (1,7 M en hexanos, 1,7 mL, 2,89 mmoles) gota a gota durante 5 minutos. La reacción se dejó agitando durante 1,5 horas a -78°C, a continuación se dejó calentando a temperatura ambiente durante 30 minutos. La reacción se sofocó con H2O (1 mL) y a continuación se diluyó en una solución saturada de EtOAc/NH4Cl (60 mL, 1:1). La capa orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 30 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron, y se concentraron a presión reducida. El residuo bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida en un cartucho ISCO de 24 gramos eluyendo con EtOAc de 0 a 100%/hexanos para proporcionar 3-(4-((difluorometil)tio)fenil)-3-hidroxiazetidin-1-carboxilato de terc-butilo.

b. 3-(4-((difluorometil)tio)fenil)-3-fluoroazetidin-1-carboxilato de terc-butilo (Compuesto 11.2).

En un vial de centelleo de 20 mL secado en horno equipado con una barra de agitación, el 3-(4((difluorometil)tio)fenil)-3-hidroxiazetidin-1-carboxilato de terc-butilo (45 mg, 0,136 mmoles) se concentró y se disolvió en DCM (5 mL). La reacción se enfrió a 0°C y se añadió DAST (50 mg, 0,311 mmoles) mediante una jeringa. La reacción se mantuvo a 0°C y se controló mediante LCMS durante 15 min. Tras el consumo completo de la sustancia de partida, la reacción se sofocó cuidadosamente con 5 mL de NaHCO3 acuoso saturado a 0°C. La reacción se dejó agitando durante 5 minutos, y a continuación se diluyó en DCM/H2O (40 mL, 1:1). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con DCM (2 x 20 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, Se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar 3-(4-((difluorometil)tio)fenil)-3-fluoroazetidin-1carboxilato de terc-butilo. El producto bruto se transportó sin purificación adicional.

c. 3-(4-((difluorometil)sulfonil)fenil)-3-fluoroazetidina (Compuestos 11.2 y 11.4).

En un vial de centelleo de 20 mL equipado con una barra de agitación, el 3-(4-((difluorometil)tio)fenil)-3fluoroazetidin-1-carboxilato de terc-butilo (25 mg, 0,075 mmoles) se concentró y se disolvió en H2O (1 mL), DCM (0,6 mL) y acetonitrilo (0,6 mL). Se añadió perrutenato de tetrabutilamonio (3 mg, 0,085 mmoles) a temperatura ambiente, seguido de peryodato de sodio (50 mg, 0,234 mmoles). La reacción se dejó agitando a temperatura ambiente y se controló mediante LCMS hasta que se consumió la sustancia de partida. Después de 15 minutos, la reacción se diluyó en DCM (20 mL). La capa orgánica se lavó con NaHCO3 (10 mL), agua (10 mL), y salmuera (10 mL). La capa orgánica se filtró a través de una almohadilla de gel de SiO2, eluyendo con DCM. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró, y se concentró a presión reducida para proporcionar 3-(4-((difluorometil)sulfonil)fenil)-3fluoroazetidin-1-carboxilato de terc-butilo (11,3). El residuo bruto se disolvió en DCM (5 mL) y se trató con ácido trifluoroacético (1 mL) a temperatura ambiente. La reacción se controló mediante LCMS hasta que la sustancia de partida se consumió por completo. Después de 1 hora, la reacción se concentró a presión reducida para proporcionar 3-(4-((difluorometil)sulfonil)fenil)-3-fluoroazetidina, que se utilizó sin purificación adicional.

d. (5-amino-3,4-dimetiltieno[2,3-c]piridazin-6-il)(3-(4-((difluorometil)sulfonil)fenil)-3-fluoroazetidin-1il)metanona (Ejemplo 11 )

En un vial de centelleo de 20 mL equipado con una barra de agitación, el ácido 5-amino-3,4-dimetiltieno[2,3c]piridazin-6-carboxílico (15 mg, 0,067 mmoles) y HATU (30 mg, 0,079 mmoles) se concentraron y se disolvieron en DMF (3 mL). Se añadió DIPEA (25 mg, 0,194 mmoles) a temperatura ambiente y la reacción se dejó agitando durante 5 minutos. Se añadió 3-(4-((difluorometil)sulfonil)fenil)-3-fluoroazetidina (15 mg, 0,065 mmoles) en DMF (1 mL), y la reacción se controló mediante LCMS. Tras el consumo completo de la sustancia de partida (1 hora), la reacción se diluyó en DCM/H2O (20 mL, 1:1). La capa orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo con DCM (2 x 10 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo bruto se disolvió en 1 mL de DMSO y se purificó mediante HPLC de fase inversa, eluyendo con acetonitrilo/agua/ácido trifluoroacético para proporcionar el compuesto del título. RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,10 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,03 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,38 (t, JF-H = 52,0 Hz, 1H), 7,12 (s, 2H), 4,82-4,78 (m(ancho), 4H), 2,74 (s, 6H). LCMS: RT = 0,612 min, m/z = 471 [M + H]+. HRMS calculado para C19H18F3N4O3S2: 471,0772, encontrado: 471,0775.

14. Preparación de 5-amino-N-(1-(benzo[d]tiazol-2-il)azetidin-3-il)-3,4-dimetiltieno[2,3-c]piridazin-6carboxamida (Ejemplo 12, Método L).

El esquema de síntesis global para la preparación de 5-amino-N-(1-(benzo[d]tiazol-2-il)azetidin-3-il)-3,4dimetiltieno[2,3-c]piridazin-6-carboxamida (Ejemplo 12, Método L) se muestra a continuación.

a. (1-(benzo [D]tiazol-2-il)azetidin-3-il)carbamato de terc-butilo (Compuesto 12.1).

En un vial de 2 dracmas secado al horno equipado con una barra de agitación, el azetidin-3-ilcarbamato de tercbutilo (20 mg, 0,116 mmoles) y 2-clorobenzotiazol (22 mg, 0,131 mmoles) se concentraron y se disolvieron en DMF (2 mL) a temperatura ambiente. Se añadió hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral, 10 mg, 0,25 mmoles) y la reacción se dejó agitando a temperatura ambiente durante 1 hora y se controló mediante LCMS. Tras el consumo completo de la sustancia de partida, la reacción se sofocó con H2O (1 mL). La mezcla de reacción se diluyó en DCM/H2O (20 mL, 1:1). La capa orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo con DCM (2 x 10 mL). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para producir (1-(benzo[d]tiazol-2-il)azetidin-3-il)carbamato de terc-butilo (LCMS: RT = 0,549 min, m/z = 306 [M + H]+). El producto bruto se transportó sin purificación adicional.

b. 1-(benzo[D]tiazol-2-il)azetidin-3-amina (Compuesto 12.2).

En un vial de centelleo de 20 mL equipado con una barra agitadora, el (1-(benzo[d]tiazol-2-il)azetidin-3-il)carbamato de terc-butilo (32 mg, 0,105 mmoles) se concentró y se disolvió en DCM (5 mL) a temperatura ambiente. Se añadió ácido trifluoroacético (1 mL), y la reacción se dejó agitando durante 1 hora a temperatura ambiente y se controló mediante LCMS. Tras el consumo completo de la sustancia de partida, la reacción se concentró a presión reducida para producir la sal del ácido trifluoracético de 1-(benzo[d]tiazol-2-il)azetidin-3-amina. Después de secar hasta un peso constante a vacío, el producto bruto se transportó sin purificación adicional.

c. 5-amino-N-(1-(benzo[d]tiazol-2-il)azetidin-3-il)-3,4-dimetiltieno[2,3-c]piridazin-6-carboxamida (Ejemplo 12).

En un vial de centelleo de 20 mL equipado con una barra de agitación, el ácido 5-amino-3,4-dimetiltieno[2,3c]piridazin-6-carboxílico (20 mg, 0,0897 mmoles) y HATU (35 mg, 0,0921 mmoles) se concentraron. Se añadió DMF (3 mL), seguido de DIPEA (50 mg, 0,388 mmoles). La reacción se dejó agitando durante 5 minutos a temperatura ambiente, seguido de la adición de la sal de ácido trifluoracético de 1-(benzo[d]tiazol-2-il)azetidin-3-amina (33 mg, 0,105 mmoles) en DMF (1 mL). La reacción se controló mediante LCMS y se dejó agitando durante 30 minutos. Tras el consumo completo de la sustancia de partida, la reacción se diluyó en DCM/H2O (20 mL, 1:1). La capa orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo con DCM (2 x 10 mL). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron utilizando un separador de fase Isolute y se concentraron a presión reducida. El aceite resultante se disolvió en DMSO (1 mL) y se purificó mediante HPLC de fase inversa, eluyendo con acetonitrilo/agua/ácido trifluoroacético para proporcionar el compuesto del título. RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,71 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,30 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,10 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,02 (s, 2 H), 5,02-4,97 (m, 1 H), 4,44 (t, J = 8,0 Hz, 2 H), 4.21 (dd, J = 8,4 Hz, 6,0, Hz, 2 H), 2,73 (s, 3 H), 2,71 (s, 3 H). LCMS: RT = 0,472 min, m/z = 411 [M + H]+. HRMS calculado para C19H19N6OS2: 411,1062, encontrado: 411,1065.

15. Preparación de 1-amino-N-(benzo[D][1,3]dioxol-5-ilmetil)-6,7,8,9-tetrahidrotieno[2,3-C]cinolin-2carboxamida (Ejemplo 13, Método M).

El esquema de síntesis global para la preparación de 1-amino-N-(benzo[d][1,3]dioxol-5-ilmetil)-6,7,8,9tetrahidrotieno[2,3-c]cinolin-2-carboxamida (Ejemplo 13, Método M) se muestra a continuación.

a. 3-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidrocinolin-4-carbonitrilo(Compuesto 13.1).

En un vial de matraz de fondo redondo secado en horno equipado con una barra de agitación magnética y un septo bajo atmósfera inerte, se añadió metal de sodio (Na0, 107 mg, 4,7 mmoles) a etanol absoluto (30 mL) y se agitó a temperatura ambiente hasta que el metal sólido se disolvió. A esta solución se le añadió ciclohexano-1,2-diona (500 mg, 4.5 mmoles) y cianoacetohidrazida (440 mg, 4.5 mmoles) a temperatura ambiente. Se agitó durante 30 min y a continuación se calentó a 50°C durante 3 h. La solución se enfrió y se concentró, se disolvió en dioxano (30 mL) y se concentró para eliminar el agua residual (3X). El residuo se secó a alto vacío durante 24 h y se utilizó sin purificación adicional. LCMS: RT = 0,380 min, >99% @ 254 nm, >99% @ 220 nm; m/z (M+ 1)+ = 176.

b. 3-cloro-5,6,7,8-tetrahidrocinolin-4-carbonitrilo (Compuesto 13.2).

En un vial de microondas de 20 mL equipado con una barra de agitación se suspendió 3-hidroxi-5,6,7,8tetrahidrocinolin-4-carbonitrilo (700 mg, 4,0 mmoles) en POCl3 (5 mL). El recipiente se selló y se calentó a 120°C durante 20 min. La solución se transfirió a un matraz y se diluyó con diclorometano (20 mL) y se concentró. El residuo se suspendió en dioxano (30 mL) y se concentró (3X). El residuo se disolvió en diclorometano (20 mL) y se transfirió a un embudo de decantación. La capa orgánica se lavó con bicarbonato sódico saturado (3 x 10 mL). La fracción orgánica se hizo pasar a través de un separador de fases y se concentró para producir 3-cloro-5,6,7,8tetrahidrocinolin-4-carbonitrilo que se utilizó sin purificación adicional. LCMS: RT = 0,559 minutos, >99% a 254 nm, >99% a 220 nm;m/z (M + 1)+ = 194.

c. 1-amino-6,7,8,9-tetrahidrotieno[2,3-c]cinolin-2-carboxilato de metilo (Compuesto 13.3).

En un vial de 8 dracmas equipado con una barra de agitación se añadieron 3-cloro-5,6,7,8-tetrahidrocinolin-4carbonitrilo (860 mg, 4,4 mmoles) e iPrOH (11 mL). A esta solución se añadió tioglicolato de metilo (400 μL, 4,4

5 mmoles) y K2CO3 (1,2 g, 8,9 mmoles). La mezcla se calentó a 50°C durante 2 h. Se dejó enfriar, se diluyó con diclorometano (30 mL) y se lavó con agua destilada (3 x 10 mL). La fracción orgánica se pasó a través de un separador de fases y se concentró para proporcionar 1-amino-6,7,8,9-tetrahidrotieno[2,3-c]cinolin-2-carboxilato de metilo y se utilizó sin purificación adicional. LCMS: RT = 0,542 min, >99% @ 254 nm, >99% @ 220 nm; m/z (M + 1)+ = 264.

10 d. ácido 1-amino-6,7,8,9-tetrahidrotieno[2,3-c]cinolin-2-carboxílico (Compuesto 13.4).

En un vial de 8 dracmas provisto de una barra de agitación se añadió 1-amino-6,7,8,9-tetrahidrotieno[2,3-c]cinolin-2carboxilato de metilo (130 mg, 0,49 mmoles) en THF (5 mL). Se añadió KOH acuoso (2 N, 2 mL) y la solución se calentó a 60°C durante 5 h. La suspensión se enfrió y se añadió una solución 2 N de HCl (5 mL) para ajustar la

15 mezcla acuosa a pH = 3. La mezcla se diluyó con diclorometano (10 mL) y se separó. La capa acuosa se extrajo con diclorometano/isopropanol (3:1, 2 x 10 mL). Las fracciones orgánicas se combinaron, pasaron a través de un separador de fases y se concentraron para proporcionar sólidos que se utilizaron sin purificación adicional. LCMS: RT = 0,388 min, >99% @ 254 nm, >99% @ 220 nm; m/z (M + 1)+ = 250.

20 e. 1-amino-N-(benzo[D][1,3]dioxol-5-ilmetil)-6,7,8,9-tetrahidrotieno[2,3-C]cinolin-2-carboxamida(Ejemplo 13).

En un vial de 2 dracmas equipado con una barra de agitación se añadieron ácido 1-amino-6,7,8,9tetrahidrotieno[2,3-c]cinolin-2-carboxílico (10 mg, 0,04 mmoles) y DMF (1,5 mL). Se añadió piperonilamina (5,5 μL, 0,05 mmoles) seguido de base de Hünig (20 μL, 0,05 mmoles) y O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'25 hexafluorofosfato de tetrametiluronio (HATU, 20 mg, 0,04 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a temperatura ambiente y a continuación se añadió una solución acuosa al 10% de NaOH (5 mL). La mezcla se extrajo con DCM (3 x 5 mL) y las fracciones orgánicas se combinaron y pasaron a través de un separador de fases. La solución se concentró y el residuo resultante se disolvió en DMSO y se purificó en una columna preparativa Phenomenex Luna-C18 utilizando TFA al 0,1% en H2O/acetonitrilo como fase móvil. Las fracciones deseadas se

30 combinaron y se concentraron para proporcionar el compuesto del título. (10 mg, 65%) LCMS: RT = 0,637 min, >99% @ 254 nm, >99% @ 215 nm; m/z (M + 1)+ = 383. RMN H1 (400 MHz, CDCl3, δ (ppm)): 8,6 (t, J = 5,6 Hz; 1 H), 6,96,8 (m; 5 H), 5,9 (s; 2 H), 4,3 (d; J = 5,6 Hz; 2 H), 3,3 (dd; J = 6,4, 6,0 Hz; 2H), 3,1 (dd; J = 6,4, 6,0 Hz; 2H), 1,9-1,8 (m; 2H). HRMS calculado para C19H19N4O3S (M + H)+ m/z: 383,1178, medido: 383,1176.

35 16. Preparación de 1-amino-N-(benzo[D][1,3]dioxol-5-ilmetil)-6,7,8,9-tetrahidrotieno[2,3-C]cinolin-2carboxamida (Ejemplo 14, Método N).

40 El esquema de síntesis global para la preparación de 1-amino-N-(benzo[d][1,3]dioxol-5-ilmetil)-6,7,8,9tetrahidrotieno[2,3-c]cinolin-2-carboxamida (Ejemplo 14, Método N) se muestra a continuación.

45 En un vial de microondas de 5 mL equipado con una barra de agitación magnética y un tapón de presión se añadió 5-amino-N-(4-bromobencil)-3,4-dimetiltieno[2,3-c]piridazin-6-carboxamida (50 mg, 0,13 mmoles), ácido (2

fluoropiridin-3-il)borónico (Compuesto B448, véase la Tabla I; 36 mg, 0,26 mmoles), aducto de diclorometano de dicloro-1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno-paladio(II) (10,3 mg, 0,013 mmoles). El vial de microondas se selló, se evacuó y se llenó de nuevo, tres veces, con argón. Una solución acuosa de fosfato de potasio tribásico (380 μL, K3PO4 en H2O, 0,38 mmoles) se añadió seguido de THF (1,3 mL). La mezcla bifásica se calentó a continuación a 160°C bajo irradiación de microondas durante 20 min. El vial se enfrió y la suspensión se diluyó con DCM (10 mL). La mezcla se pasó a través de una almohadilla de Celite como se lavó con DCM (3 x 10 mL). Las fracciones orgánicas se combinaron y secaron. El residuo se purificó en gel de sílice utilizando diclorometano/metanol como fase móvil. Las fracciones deseadas se combinaron y se concentraron para proporcionar el compuesto del título. LCMS: RT = 0,623 min, >99% @ 254 nm, >99% @ 215 nm; m/z (M + 1)+ = 408. RMN H1 (400 MHz, CDCl3, δ (ppm)): 8,7 (t; J = 4,0 Hz; 1H), 8,2 (d; J = 4,0 Hz; 1H), 8,1-8,0 (m; 1H), 7,6 (d; J = 8.0 Hz; 2H), 7,5-7,4 (m; 3H), 6,9 (s ancho, 2H), 4,5 (d, J = 4,0 Hz; 2H), 2,71 (s; 3H), 2,70 (s; 3H). HRMS calculado para C21H19FN5OS (M + H)+ m/z: 408,1294, medido: 408,1298.

17. Preparación de 5-amino-N-(dideutero(4-metoxifenil)metil)-3,4-dimetiltieno[2,3-c]piridazin-6-carboxamida (Ejemplo 15, MétodoO).

El esquema de síntesis global para la preparación de 5-amino-N-(dideutero(4-metoxifenil)metil)-3,4-dimetiltieno[2,3c]piridazin-6-carboxamida (Ejemplo 15, Método O) se muestra a continuación.

a. [dideutero(4-metoxifenil)metanamina] (Compuesto 15.1).

A un matraz de fondo redondo secado al horno equipado con una barra de agitación magnética se le añadieron deuteruro de litio y aluminio (473 mg, 11,3 mmoles) y tetrahidrofurano (30 mL). Después de enfriar esta suspensión en un baño de hielo, se añadió 4-metoxibenzonitrilo (1 g, 7,5 mmoles) gota a gota en forma de una solución en tetrahidrofurano (5 mL). La mezcla se dejó calentando a temperatura ambiente y se agitó durante 24 horas. Después de enfriar nuevamente en un baño de hielo, la mezcla se volvió fuertemente ácida mediante la adición cuidadosa de una solución de HCl 1N. Esta solución se lavó con éter dietílico, y la capa acuosa se recogió, se volvió fuertemente alcalina mediante la adición de una solución de hidróxido de sodio 6 N, y se extrajo de nuevo con éter dietílico. Las capas orgánicas se recogieron, se secaron y se evaporaron para proporcionar un aceite incoloro que contenía dideutero(4-metoxifenil)metanamina, y se utilizó sin purificación adicional.

b. [5-amino-N-(dideutero(4-metoxifenil)metil)-3,4-dimetiltieno[2,3-c]piridazin-6-carboxamida] (Ejemplo 15).

A una suspensión de ácido 5-amino-3,4-dimetiltieno[2,3-c]piridazin-6-carboxílico (50 mg, 0,22 mmoles) en N,Ndimetilformamida (1 mL) se le añadieron N,N-diisopropiletilamina (80 μL, 0,44 mmoles) y HATU (100 mg, 0,26 mmoles). Esta mezcla se dejó agitando a temperatura ambiente durante 40 minutos, y a continuación se añadió dideutero (4-metoxifenil)metanamina (36 mg, 0,26 mmoles). Esta mezcla se dejó agitando durante 30 minutos adicionales, y la mezcla se purificó mediante HPLC de fase inversa eluyendo con acetonitrilo/agua (TFA al 0,1% en peso) para proporcionar 5-amino-N-(dideutero(4-metoxifenil)metil)-3,4-dimetiltieno[2,3-c]piridazin-6-carboxamida en forma de un sólido de color amarillo. LCMS: RT = 0,59 min, >99% a 254 nm, >99% a 215 nm; m/z (M + 1)+ = 345. RMN H1 (400 MHz, d6-DMSO, δ (ppm)): 8,5 (s, 1H), 7,2-7,3 (m, 2H), 7,0 (s ancho, 2H) 6,8-6,9 (m, 2H), 3,7 (s, 3H), 2,6-2,7 (m, 6H). HRMS calculado para C17H16D2N4O2S (M + H)+ m/z: 345.1354, medido: 345,1352.

18. Preparación de 5-amino-3,4-dimetil-N-(4-((trifluorometil)sulfonil)bencil)tieno[2,3-c]piridazin-6carboxamida (Ejemplo 16, Método P).

El esquema de síntesis global para la preparación de 5-amino-3,4-dimetil-N-(4((trifluorometil)sulfonil)bencil)tieno[2,3-c]piridazin-6-carboxamida (Ejemplo 16, Método P ) se muestra a continuación.

a. (4-((trifluorometil)sulfonil)fenil)metanamina (Compuesto 16.1).

A un matraz secado a la llama equipado con una barra de agitación magnética se le añadieron 4((trifluorometil)sulfonil)benzonitrilo (1 g, 4,3 mmoles) y THF (13 mL). A esta solución se añadió una solución 1M de 15 borano-THF en THF (8,4 mL, 8,5 mmoles). El matraz se equipó con un condensador, y la mezcla se calentó a reflujo durante ~18 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, se destruyó el exceso de borano-THF mediante la adición cuidadosa de metanol. Las sustancias volátiles se eliminaron a presión reducida, y el residuo resultante se redisolvió en metanol y se cargó en un cartucho SCX. La elución con amoníaco metanólico proporcionó (4((trifluorometil)sulfonil)fenil)metanamina en forma de un aceite de color amarillo, que se utilizó sin purificación

20 adicional. LCMS: RT = 0,46 min, >99% @ 254 nm, >99% @ 215 nm; m/z (M + 1)+ = 240.

b. 5-amino-3,4-dimetil-N-(4-((trifluorometil)sulfonil)bencil)tieno[2,3-c]piridazin-6-carboxamida (Ejemplo 16).

A una suspensión de ácido 5-amino-3,4-dimetiltieno[2,3-c]piridazin-6-carboxílico (50 mg, 0,22 mmoles) en DMF (1

25 mL) se le añadió N, N-diisopropiletilamina (90 μL, 0,66 mmoles), seguido de HATU (100 mg, 0,26 mmoles). Esta mezcla se dejó agitando a temperatura ambiente durante ~45 minutos, a continuación se añadió (4((trifluorometil)sulfonil)fenil)metanamina (58 mg, 0,24 mmoles). Después de agitar durante 20 minutos más, la mezcla se purificó mediante HPLC de fase inversa eluyendo con acetonitrilo/agua (TFA al 0,1% en peso) para proporcionar 5-amino-3,4-dimetil-N-(4-((trifluorometilo) sulfonil)bencil)tieno[2,3-c]piridazin-6-carboxamida. LCMS: RT

30 = 0,70 min, >99% @ 254 nm, >99% @ 215 nm; m/z (M + 1)+ = 445. RMN H1 (400 MHz, d6-DMSO, δ (ppm)): 8,8 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,1 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,8 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,0 (ancho, 2H), 4,6 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 2,7-2,8 (m, 6H), HRMS calculado para C17H15F3N4O3S2 (M + H)+ m/z: 445.0616, medido: 445.0616.

19. Preparación de 5-amino-3,4-dimetil-N-(2-(4-(metilsulfonil)fenil)ciclopropil)tieno[2,3-c]piridazin-635 carboxamida (Ejemplo 17, Método Q).

El esquema de síntesis global para la preparación de 5-amino-3,4-dimetil-N-(2-(4(metilsulfonil)fenil)ciclopropil)tieno[2,3-c]piridazin-6-carboxamida (Ejemplo 17, Método Q) se muestra a continuación.

a. 3-(4-(metilsulfonil)fenil)acrilato de etilo (Compuesto 17.1).

A un matraz secado a la llama equipado con una barra de agitación magnética se le añadió 2-(dietoxifosforil)acetato de etilo (1,45 g, 6,5 mmoles) y THF (12 mL). Se añadió hidruro de sodio al 95% (156 mg, 6,5 mmoles) en porciones, y la mezcla se dejó agitando a temperatura ambiente hasta que cesó la formación de espuma. La solución resultante se añadió a continuación lentamente a una solución de 4-(metilsulfonil)benzaldehído (1 g, 5,4 mmoles) en THF (12 mL). Después de dejar agitar esta mezcla durante 15 minutos, la mezcla se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se recogieron, se secaron, se evaporaron y se purificaron por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-50% en hexanos) para proporcionar 3-(4-(metilsulfonil)fenil)acrilato de etilo en forma de un sólido de color blanco.

b. 2-(4-(metilsulfonil)fenil)ciclopropanocarboxilato de etilo (Compuesto 17.2).

A una solución de yoduro de trimetilsulfoxonio (1,72 g, 7,8 mmoles) en DMSO (20 mL) se le añadió hidruro de sodio al 95% (187 mg, 7,8 mmoles) en porciones con agitación. Después de que cesó la formación de espuma, se añadió 3-(4-(metilsulfonil)fenil)acrilato de etilo (1 g, 3,9 mmoles) en forma de una solución en DMSO (5 mL). Esta mezcla se dejó agitando a temperatura ambiente durante ~16 horas, a continuación se diluyó con agua y se extrajo con éter dietílico. Las capas de éter se recogieron, se secaron, se evaporaron y se purificaron por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 20-75% en hexanos) para proporcionar 2-(4-(metilsulfonil)fenil)ciclopropanocarboxilato de etilo en forma de un sólido incoloro.

c. ácido 2-(4-(metilsulfonil)fenil)ciclopropanocarboxílico (Compuesto 17.3).

A una suspensión de 2-(4-(metilsulfonil)fenil)ciclopropanocarboxilato de etilo (2 g, 7,9 mmoles) en EtOH (30 mL) se le añadieron hidróxido de potasio (1,32 g, 23,6 mmoles) y agua (10 mL). Esta mezcla se dejó agitando a temperatura ambiente durante 2 horas, y a continuación se diluyó con agua. El pH de la mezcla se ajustó a aprox. 3 mediante adición de HCl acuoso 6 N, y la mezcla se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se recogieron, se secaron y se evaporaron para proporcionar ácido 2-(4-(metilsulfonil)fenil)ciclopropanocarboxílico en forma de un polvo de color blanco. El producto se utilizó sin purificación adicional. LCMS: RT = 0,54 min, >99% a 254 nm, >99% a 215 nm; m/z (M +1)+ =241.

d. (2-(4-(metilsulfonil)fenil)ciclopropil)carbamato de terc-butilo (Compuesto 17.4).

A una suspensión de ácido 2-(4-(metilsulfonil)fenil)ciclopropanocarboxílico (500 mg, 2,1 mmoles) en alcohol tercbutílico se le añadió trietilamina (290 μl, 2,1 mmoles) y difenilfosforilazida (450 μl, 2,1 mmoles). Esta mezcla se calentó a reflujo durante 4 horas. Los disolventes se eliminaron a presión reducida, y el residuo se volvió a disolver en EtOAc y se lavó con agua. La capa orgánica se recogió, se secó, se evaporó y se purificó por cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0-75% en hexanos) para proporcionar (2-(4-(metilsulfonil)fenil)ciclopropil)carbamato de tercbutilo en forma de un polvo de color blanco.

e. sal de ácido trifluoroacético de 2-(4-(metilsulfonil)fenil)ciclopropanamina (Compuesto 17.5).

A una solución de (2-(4-(metilsulfonil)fenil)ciclopropil)carbamato de terc-butilo (280 mg, 0,9 mmoles) en DCM (10 mL) se le añadió ácido trifluoroacético en exceso. Esta mezcla se dejó agitando a temperatura ambiente durante 2 horas. Las sustancias volátiles se eliminaron a presión reducida, y el residuo resultante que contenía sal de ácido trifluoroacético de 2-(4-(metilsulfonil)fenil)ciclopropanamina se utilizó sin purificación adicional.

f. 5-amino-3,4-dimetil-N-(2-(4-(metilsulfonil)fenil)ciclopropil)tieno[2,3-c]piridazin-6-carboxamida (Ejemplo 17).

A una suspensión de ácido 5-amino-3,4-dimetiltieno[2,3-c]piridazin-6-carboxílico (200 mg, 0,9 mmoles) en DMF (7 mL) se le añadieron N,N-diisopropiletilamina (630 μL, 3,6 mmoles) y HATU (410 mg, 1,1 mmoles). Esta mezcla se 10 dejó agitando a temperatura ambiente durante 1 hora, y a continuación se añadió sal de ácido trifluoroacético de 2(4-(metilsulfonil)fenil)ciclopropanamina (293 mg, 0,9 mmoles), y la mezcla se dejó agitando a temperatura ambiente durante 2 horas adicionales. La purificación mediante HPLC de fase inversa eluyendo con acetonitrilo/agua (TFA al 0,1% en peso) produjo 5-amino-3,4-dimetil-N-(2-(4-(metilsulfonil)fenil)ciclopropil)tieno[2,3-c]piridazin-6-carboxamida. LCMS: RT = 0,60 min, >99% @ 254 nm, >99% @ 215 nm; m/z (M + 1)+ = 417. RMN H1 (400 MHz, d6-DMSO, δ

15 (ppm)): 8,4 (d, J = 3,8 Hz, 1 H), 7,8 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,4 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,0 (ancho, 2H), 3,2 (s, 3H), 3,0-3,1 (m, 1H), 2,6-2,7 (m, 6H), 2,2-2,3 (m, 1H), 1,5-1,6 (m, 1H), 1,3-1,4 (m, 1H), HRMS calculado para C19H20N4O3S2 (M + H)+ m/z: 417,1055, medido: 417,1058.

20. Preparación de 5-amino-3,4-dimetil-N-(2-(4-(metilsulfonil)fenil)ciclopropil)tieno[2,3-c]piridazin-620 carboxamida, enantiómero A (Ejemplo 18, Método R).

El esquema de preparación general para el aislamiento de los enantiómeros de 5-amino-3,4-dimetil-N-(2-(425 (metilsulfonil)fenil)ciclopropil)tieno[2,3-c]piridazin-6-carboxamida se muestra a continuación.

La 5-amino-3,4-dimetil-N-(2-(4-(metilsulfonil)fenil)ciclopropil)tieno[2,3-c]piridazin-6-carboxamida racémica (Ejemplo 17, véase aquí anteriormente) se resolvió mediante cromatografía quiral utilizando una columna Chiralpak IC, con

30 una fase móvil que consistía en metanol/acetonitrilo 2:1 (DEA al 0,1% en peso) en dióxido de carbono supercrítico para proporcionar el primer enantiómero en eluir; RT = 3.01 min. LCMS: RT = 0,60 min, >99% @ 254 nm, >99% @ 215 nm; m/z (M + 1)+ = 417. RMN H1 (400 MHz, d6-DMSO, δ (ppm)): 8,4 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 7,8 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,4 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,0 (s ancho, 2 H), 3,2 (s, 3 H), 3,0-3,1 (m, 1 H), 2,6-2,7 (m, 6 H), 2,2-2,3 (m, 1 H), 1,5-1,6 (m, 1 H), 1,3-1,4 (m, 1 H), HRMS calculado para C19H20N4O3S2 (M + H)+ m/z: 417,1055, medido: 417,1052.

21. Preparación de 5-amino-3,4-dimetil-N-(2-(4-(metilsulfonil)fenil)ciclopropil)tieno[2,3-c]piridazin-6carboxamida, enantiómero B (Ejemplo 19, Método S).

El esquema de preparación general para el aislamiento de los enantiómeros de 5-amino-3,4-dimetil-N-(2-(4(metilsulfonil)fenil)ciclopropil)tieno[2,3-c]piridazin-6-carboxamida se ha mostrado más arriba para el Ejemplo 18.

5 La 5-amino-3,4-dimetil-N-(2-(4-(metilsulfonil)fenil)ciclopropil)tieno[2,3-c]piridazin-6-carboxamida racémica (ejemplo 17) se resolvió mediante cromatografía quiral utilizando un Columna Chiralpak IC, con una fase móvil que consistía en metanol/acetonitrilo 2:1 (DEA al 0,1% en peso) en dióxido de carbono supercrítico para proporcionar el segundo enantiómero en eluir; RT = 3,69 min. LCMS: RT = 0,60 min, >99% @ 254 nm, >99% @ 215 nm; m/z (M + 1)+ = 417.

10 RMN H1 (400 MHz, d6-DMSO, δ (ppm)): 8,4 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 7,8 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,4 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,0 (s ancho, 2 H), 3,2 (s, 3 H), 3,0-3,1 (m, 1 H), 2,6-2,7 (m, 6 H), 2,2-2,3 (m, 1 H), 1,5-1,6 (m, 1 H), 1,3-1,4 (m, 1 H), HRMS calculado para C19H20N4O3S2 (M + H)+ m/z: 417,1055, medido: 417,1054.

22. Preparación de 5-amino-N-(4-((difluorometil)sulfonil)bencil)-3,4-dimetiltieno[2,3-c]piridazin-6-carboxamida 15 (Ejemplo 20, Método T).

El esquema de síntesis global para la preparación de 5-amino-N-(4-((difluorometil)sulfonil)bencil)-3,4-dimetiltieno[2,320 c]piridazin-6-carboxamida (Ejemplo 20, Método T) se muestra a continuación.

a. (4-bromofenil)(difluorometil)sulfano (Compuesto 20.1).

25 Se añadió 4-bromobencenotiol (2,5 g, 13,2 mmoles) a un matraz de fondo redondo equipado con una barra de agitación magnética y se disolvió en acetonitrilo (70 mL). Se añadió agua (70 mL), seguido de hidróxido de potasio (14,8 g, 264 mmoles). La mezcla resultante se enfrió a -78°C y se añadió (bromodifluorometil)fosfonato de dietilo (4,7 mL, 26,5 mmoles). La mezcla se dejó calentando a temperatura ambiente, y se agitó durante una hora adicional.

30 Después de extraer con éter dietílico, las capas orgánicas se recogieron, se secaron y se evaporaron para proporcionar un aceite incoloro que contenía (4-bromofenil)(difluorometil)sulfano, que se utilizó sin purificación

adicional.

b. 1-bromo-4-((difluorometil)sulfonil)benceno (Compuesto 20.2).

A una solución de (4-bromofenil)(difluorometil)sulfano (1,0 g, 4,2 mmoles) en agua (10 mL), diclorometano (6 mL) y acetonitrilo (6 mL) se le añadieron perrutenato de tetrapropilamonio (293 mg, 0,84 mmoles) y peryodato de sodio (4,0 g, 19 mmol.) Después de dejar agitando la mezcla durante 1 hora, se añadió diclorometano y la capa orgánica se recogió, secó y purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-50% en hexanos) para proporcionar 1bromo-4-((difluorometil)sulfonil)benceno en forma de un sólido incoloro.

c. 4-((difluorometil)sulfonil)benzonitrilo (Compuesto 20.3).

A un vial de microondas equipado con una barra de agitación magnética se le añadieron 1-bromo-4((difluorometil)sulfonil)benceno (1,75 g, 6,6 mmoles), cianuro de cinc (II) (1,15 g, 9,9 mmoles), Tetrakis(trifenilfosfina)paladio (762 mg, 0,66 mmoles). El vial se selló, se evacuó y se rellenó con argón tres veces, y a continuación se añadió N,N-dimetilformamida (10 mL). La mezcla se purgó brevemente y se rellenó con argón tres veces más, y a continuación se calentó a 140°C bajo irradiación de microondas durante 35 minutos. La mezcla resultante se vertió en aprox. 100 mL de agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se recogieron, se secaron, se evaporaron y se purificaron por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-50% en hexanos) para proporcionar 4-((difluorometil)sulfonil)benzonitrilo en forma de un sólido incoloro.

d. (4-((difluorometil)sulfonil)fenil)metanamina (Compuesto 20.4).

A una solución de 4-((difluorometil)sulfonil)benzonitrilo (1,55 g, 7,1 mmoles) en tetrahidrofurano (20 mL) se le añadió una solución 1 M de borano-tetrahidrofurano (14,2 mL, 14,2 mmoles). Esta mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas, y a continuación se dejó enfriar a temperatura ambiente. El exceso de borano se destruyó mediante la adición cuidadosa de metanol y las sustancias volátiles se eliminaron a presión reducida. El residuo resultante se redisolvió en metanol y se cargó en un cartucho SCX. La elución con amoniaco metanólico y la concentración a presión reducida proporcionaron (4-((difluorometil)sulfonil)fenil)metanamina en forma de un aceite de color amarillo, que se utilizó sin purificación adicional. LCMS: RT = 0,18 min, >99% a 254 nm, >99% a 215 nm; m/z (M + 1)+ = 222.

e. 5-amino-N-(4-((difluorometil)sulfonil)bencil)-3,4-dimetiltieno[2,3-c]piridazin-6-carboxamida (Ejemplo 20).

Un vial de dos dracmas equipado con una barra de agitación magnética se cargó con ácido 5-amino-3,4dimetiltieno[2,3-c]piridazin-6-carboxílico (100 mg, 0,45 mmoles), que se suspendió en N,N-dimetilformamida (2 mL). Se añadió N,N-diisopropiletilamina (235 μL, 1,4 mmoles), seguido de HATU (205 mg, 0,54 mmoles). Esta mezcla se dejó agitando a temperatura ambiente durante 1 hora, y a continuación se añadió (4((difluorometil)sulfonil)fenil)metanamina (100 mg, 0,45 mmoles). Después de dejar agitando la mezcla durante 30 minutos adicionales, la HPLC de fase inversa eluyendo con acetonitrilo/agua (TFA al 0,1% en peso) produjo 5amino-N-(4-((difluorometil)sulfonil)bencil)-3,4-dimetiltieno[2,3-c]piridazin-6-carboxamida en forma de un sólido de color amarillo. LCMS: RT = 0,60 min, >99% @ 254 nm, >99% @ 215 nm; m/z (M + 1)+ = 427. RMN H1 (400 MHz, d6-DMSO, δ (ppm)): 8,8 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,0 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,7 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,3 (t, J = 52 Hz, 1H), 7,0 (s ancho, 2H), 4,6 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 2,6-2,7 (m, 6H), HRMS calculado para C17H16F2N4O3S2 (M + H)+ m/z: 427,0710, medido: 427,0707.

23. Preparación de 5-amino-N-(4-((fluorometil)sulfonil)bencil)-3,4-dimetiltieno[2,3-c]piridazin-6-carboxamida (Ejemplo 21, Método U).

El esquema de síntesis global para la preparación de 5-amino-N-(4-((fluorometil)sulfonil)bencil)-3,4-dimetiltieno[2,3c]piridazin-6-carboxamida (Ejemplo 21, Método U) se muestra a continuación.

a. (fluorometil)(p-tolil)sulfano (Compuesto 21.1).

Se añadió 1-metil-4-(metilsulfinil)benceno (1,65 g, 10,7 mmoles) a un matraz secado a la llama equipado con una barra de agitación magnética y se disolvió en cloroformo (50 mL). Después de enfriar la mezcla en un baño de hielo, se añadió DAST lentamente a la mezcla, seguido de cloruro de antimonio (III) (200 mg, 0,8 mmoles). La mezcla se dejó alcanzar la temperatura ambiente y se agitó durante 15 minutos adicionales, y a continuación se vertió en una solución saturada de bicarbonato de sodio enfriada con hielo. La suspensión acuosa resultante se extrajo con diclorometano, y las capas orgánicas se recogieron, se secaron, se evaporaron y se purificaron mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-30% en hexanos) para proporcionar (fluorometil)(p-tolil)sulfano en forma de un aceite.

b. 1-((fluorometil)sulfonil)-4-metilbenceno(Compuesto 21.2).

Una solución de (fluorometil)(p-tolil)sulfano (5,1 g, 32,7 mmoles) en DCM (80 mL) se enfrió en un baño de hielo y se añadió m-CPBA (13,9 g, 65,4 mmoles) en porciones. Después de dejar que la mezcla alcanzara la temperatura ambiente, se continuó la agitación durante 1,5 horas adicionales. La mezcla se lavó con una solución acuosa de hidróxido de potasio, y las capas orgánicas se recogieron, se secaron, se evaporaron y se purificaron mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-50% en hexanos) para proporcionar 1-((fluorometil)sulfonil)-4metilbenceno en forma de un sólido incoloro

c. 1-(bromometil)-4-((fluorometil)sulfonil)benceno (Compuesto 21.3).

A una solución de 1-((fluorometil)sulfonil)-4-metilbenceno (3,34 g, 17,8 mmoles) en acetonitrilo (90 mL) se le añadieron N-bromosuccinimida (3,5 g, 17,8 mmoles) y AIBN (146 mg, 0,89 mmoles). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 5 horas, y las sustancias volátiles se eliminaron a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (EtOAc al 0-35% en hexanos) para proporcionar 1-(bromometil)-4((fluorometil)sulfonil)benceno en forma de un sólido incoloro.

d. 1-(azidometil)-4-((fluorometil)sulfonil)benceno (Compuesto 21.4).

Se añadió 1-(bromometil)-4-((fluorometil)sulfonil)-benceno (4,6 g, 17,2 mmoles) a un matraz de fondo redondo equipado con una barra de agitación magnética y se disolvió en DMF (35 mL). Se añadió azida sódica (1,34 g, 21 mmoles) y la mezcla se calentó a 70°C durante 1 hora. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se vertió en agua helada y se extrajo con éter dietílico. Las capas orgánicas se recogieron, se secaron y se evaporaron para proporcionar un aceite que contenía 1-(azidometil)-4-((fluorometil)sulfonil)benceno, que se utilizó sin purificación adicional.

e. (4-((fluorometil)sulfonil)fenil)metanamina (Compuesto21.5).

A una solución de 1-(azidometil)-4-((fluorometil)sulfonil)benceno (3,9 g, 17,2 mmoles) en metanol se le añadió paladio sobre carbono al 10% bajo una corriente de argón. El matraz se selló, se purgó y se rellenó con argón tres veces, antes de introducir hidrógeno (1 atm). Después de dejar agitar la mezcla a temperatura ambiente durante ~16 horas, el recipiente se purgó y se rellenó con argón tres veces más. Los sólidos se eliminaron mediante filtración a través de Celite®, y el producto filtrado se concentró a presión reducida. El residuo resultante se cargó en un cartucho SCX, se eluyó con amoníaco metanólico y se concentró a presión reducida para proporcionar un aceite que contenía (4-((fluorometil)sulfonil)fenil)metanamina, que se utilizó sin purificación adicional. LCMS: RT = 0,13 min, >99% @ 254 nm, >99% @ 215 nm; m/z (M + 1)+ = 204.

F. 5-amino-N-(4-((fluorometil)sulfonil)bencil)-3,4-dimetiltieno[2,3-c]piridazin-6-carboxamida (Ejemplo 21).

5 A una suspensión de ácido 5-amino-3,4-dimetiltieno[2,3-c]piridazin-6-carboxílico (200 mg, 0,9 mmoles) en DMF (4 mL) se le añadió DIEA (470 μL, 2,7 mmoles) y HATU (182 mg, 0,9 mmoles) y esta mezcla se dejó agitando a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió (4-((fluorometil)sulfonil)fenil)metanamina (182 mg, 0,9 mmoles), y la mezcla se dejó agitando durante 30 minutos adicionales, y a continuación se purificó mediante HPLC

10 de fase inversa eluyendo con acetonitrilo/agua (TFA al 0,1% en peso) para proporcionar 5-amino-N-(4((fluorometil)sulfonil)bencil)-3,4-dimetiltieno[2,3-c]piridazin-6-carboxamida. LCMS: RT = 0,55 min, >99% a 254 nm, >99% a 215 nm; m/z (M + 1)+ = 409. RMN H1 (400 MHz, d6-DMSO, δ (ppm)): 8,8 (t, J = 5,8 Hz, 1 H), 7,9 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,6 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 6,9 (ancho, 2H), 5,7 (d, J = 45 Hz, 2H), 4,6 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 2,6-2,7 (m, 6H), HRMS calculado para C17H17FN4O3S2 (M + H)+ m/z: 409,0804, medido: 409,0803.

24. Preparación de 5-amino-N-(4-(pentafluorosulfanil)bencil)-3,4-dimetiltieno[2,3-c]piridazin-6-carboxamida (Ejemplo 22, Método V).

El esquema de síntesis global para la preparación de 5-amino-N-(4-(pentafluorosulfanil)bencil)-3,4-dimetiltieno[2,3c]piridazin-6-carboxamida (Ejemplo 22, Método V) se muestra a continuación.

a. N-(4-(pentafluorosulfanil)benciliden)-2-metilpropano-2-sulfinamida (Compuesto 22.1).

A una solución de 4-(pentafluorosulfanil)benzaldehído (2 g, 8,6 mmoles) en diclorometano (25 mL) se le añadió 2metilpropano-2-sulfinamida (1,15 g, 9,5 mmoles), seguido de tetraisopropóxido de titanio (5,1 mL, 17,2 mmoles). La

30 mezcla resultante se dejó agitando a temperatura ambiente durante ~16 horas y a continuación se diluyó con agua. La capa orgánica se recogió utilizando un separador de fases, se secó y se evaporó para proporcionar un sólido de color blanco que contenía N-(4-(pentafluorosulfanil)benciliden)-2-metilpropano-2-sulfinamida, y se utilizó sin purificación adicional.

35 b. 2-metil-N-(4-(pentafluorosulfanil)bencil)propano-2-sulfinamida (Compuesto 22.2).

Se añadió N-(4-(pentafluorosulfanil)benciliden)-2-metilpropano-2-sulfinamida (2,9 g, 8,7 mmoles) a un matraz de fondo redondo equipado con una barra de agitación magnética y se disolvió en metanol (20 mL). Esta mezcla se enfrió en un baño de hielo y se añadió en porciones borohidruro de sodio (494 mg, 13,1 mmoles). Después de que

40 hubo cesado el desprendimiento de hidrógeno, la mezcla se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se recogieron, se secaron y se evaporaron para proporcionar un aceite incoloro que contenía 2-291

metil-N-(4-(pentafluorosulfanil)bencil)propano-2-sulfinamida y se utilizó sin purificación adicional.

c. hidrocloruro de (4-(pentafluorosulfanil)fenil)metanamina (Compuesto 22.3).

5 Un matraz de fondo redondo equipado con una barra de agitación magnética se cargó con 2-metil-N-(4(pentafluorosulfanil)bencil)propano-2-sulfinamida (2,9 g, 8,7 mmoles) y 1,4-dioxano (20 mL). A esta solución se añadió lentamente un exceso de una solución 4M de HCl en dioxano. Esta mezcla se dejó agitando a temperatura ambiente durante 15 minutos, y a continuación se eliminaron las sustancias volátiles a presión reducida para proporcionar un polvo de color blanco que contenía hidrocloruro de (4-(pentafluorosulfanil)fenil)metanamina, que se

10 utilizó sin purificación adicional.

d. 5-amino-N-(4-(pentafluorosulfanil)bencil)-3,4-dimetiltieno[2,3-c]piridazin-6-carboxamida(Ejemplo 22).

A una suspensión de ácido 5-amino-3,4-dimetiltieno[2,3-c]piridazin-6-carboxílico (1 g, 4,5 mmoles) en N,N

15 dimetilformamida (10 mL) se le añadieron N,N-diisopropil etilamina (2,3 mL, 13,5 mmoles) y HATU (2,1 g, 5,4 mmoles). Esta mezcla se dejó agitando a temperatura ambiente durante 30 minutos, y se añadió hidrocloruro de (4(pentafluorosulfanil)fenil)metanamina (1,2 g, 4,5 mmoles). Después de agitar durante una hora más, la mezcla se purificó mediante HPLC de fase inversa eluyendo con acetonitrilo/agua (TFA al 0,1% en peso) para proporcionar 5amino-N-(4-(pentafluorosulfanil)bencil)-3,4-dimetiltieno[2,3-c]piridazin-6-carboxamida en forma de un sólido de color

20 amarillo. LCMS: RT = 0,73 min, >99% a 254 nm, >99% a 215 nm; m/z (M + 1)+ = 439. RMN H1 (400 MHz, d6-DMSO, δ (ppm)): 8,7 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 7,8-7,9 (m, 2H), 7,5 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,0 (s ancho, 2H), 4,5 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 2,7-2,8 (m, 6H), HRMS calculado para C16H15F5N4OS2 (M + H)+ m/z: 439,0686, medido: 439,0689.

25. Preparación de 5-amino-N-(4-(fluorometoxi)bencil)-3,4-dimetiltieno[2,3-c]piridazin-6-carboxamida 25 (Ejemplo 23, Método W).

El esquema de síntesis global para la preparación de 5-amino-N-(4-(fluorometoxi)bencil)-3,4-dimetiltieno[2,330 c]piridazin-6-carboxamida (Ejemplo 23, Método W) se muestra a continuación.

a. 4-((metiltio)metoxi)benzonitrilo (Compuesto 23.1).

35 A una solución de 4-hidroxibenzonitrilo (4 g, 33,6 mmoles) en N,N-dimetilformamida (70 mL) se le añadió yoduro de sodio (5,5 g, 37 mmoles), y a continuación la mezcla se enfrió en un baño de hielo. Se añadió hidruro de sodio (887 mg, 37 mmoles) en porciones, y la mezcla se dejó continuar agitando hasta que cesó la formación de espuma. Se añadió (clorometil)(metil)sulfano (4,2 mL, 50,4 mmoles) lentamente, y la mezcla se dejó calentando a temperatura

40 ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante 16 horas, la mezcla se diluyó con agua y se extrajo con éter dietílico. Las capas orgánicas se recogieron, se secaron, se evaporaron y se purificaron mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 50% en hexanos) para proporcionar 4-((metiltio) metoxi)benzonitrilo en forma de un aceite. LCMS: RT = 0,90 min, >99% @ 254 nm, >99% @ 215 nm; m/z (M + 1)+ = 180.

5 b. 4-(clorometoxi)benzonitrilo (Compuesto 23.2).

Una solución de 4-((metiltio)metoxi)benzonitrilo (1 g, 5,6 mmoles) en diclorometano se trató con una solución 1 M de cloruro de sulfurilo en diclorometano (5,6 mL, 5,6 mmoles) y se dejó agitando a temperatura ambiente durante 10 minutos. Las sustancias volátiles se eliminaron a presión reducida, y el residuo resultante que contenía 4

10 (clorometoxi)benzonitrilo se utilizó sin purificación adicional.

c. 4-(fluorometoxi)benzonitrilo (Compuesto 23.3).

El 4-(clorometoxi)benzonitrilo (933 mg, 5,6 mmoles) se recogió en diclorometano (10 mL), y se añadió una solución

15 1M de fluoruro de tetrabutilamonio en THF (8,4 mL, 8,4 mmoles). La solución resultante se dejó agitando a temperatura ambiente durante 24 horas, y las sustancias volátiles se eliminaron a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0-50% en hexanos) para proporcionar 4(fluorometoxi)benzonitrilo en forma de un aceite incoloro.

20 d. (4-(fluorometoxi)fenil)metanamina (Compuesto 23.4).

A una solución de 4-(fluorometoxi)benzonitrilo (1,5 g, 10 mmoles) en etanol (50 mL) se le añadieron aprox. 4 mL de HCl 6N, seguido de paladio sobre carbón vegetal al 10%. Después de evacuar y rellenar la mezcla heterogénea con argón tres veces, se introdujo hidrógeno (1 atm) y la mezcla se dejó agitando a temperatura ambiente durante 16

25 horas. La mezcla resultante se filtró para eliminar los sólidos y se evaporó para proporcionar un aceite, que se cargó en un cartucho SCX y se lavó con metanol. La elución con amoníaco metanólico y la concentración a presión reducida proporcionaron (4-(fluorometoxi) fenil)metanamina en forma de un aceite.

e. 5-amino-N-(4-(fluorometoxi)bencil)-3,4-dimetiltieno[2,3-c]piridazin-6-carboxamida (Ejemplo 23).

30 A una suspensión de ácido 5-amino-3,4-dimetiltieno[2,3-c]piridazin-6-carboxílico (50 mg, 0,22 mmoles) en N,Ndimetilformamida (1 mL) se le añadieron N,N-diisopropilamina (76 μL, 0,44 mmoles) y HATU (100 mg, 0,24 mmoles). Esta mezcla se dejó agitando a temperatura ambiente durante 30 minutos y se añadió (4(fluorometoxi)fenil)metanamina (35 mg, 0,22 mmoles). Después de agitar durante una hora adicional, la mezcla se

35 purificó mediante HPLC de fase inversa eluyendo con acetonitrilo/agua (TFA al 0,1% en peso) para proporcionar 5amino-N-(4-(fluorometoxi)bencil)-3,4-dimetiltieno[2,3-c]piridazin-6-carboxamida en forma de un sólido. LCMS: RT = 0,59 min, >99% a 254 nm, >99% a 215 nm; m/z (M + 1)+ = 361. RMN H1 (400 MHz, d6-DMSO, δ (ppm)): 8,6 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 7,2-7,3 (m, 2H), 7,0-7,1 (m, 2H), 7,0 (s ancho, 2H), 5,8 (d, J = 54 Hz, 2H), 4,4 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 2,7-2,8 (m, 6H), HRMS calculado para C17H17FN4O2S (M + H)+ m/z: 361,1135, medido: 361,1132.

26. Preparación de (5-amino-3,4-dimetiltieno[2,3-c]piridazin-6-il)(3-(feniltio)azetidin-1-il)metanona (Ejemplo 24, Método X).

El esquema de síntesis global para la preparación de (5-amino-3,4-dimetiltieno[2,3-c]piridazin-6-il)(3-(feniltio) azetidin-1-il)metanona (Ejemplo 24, Método X ) se muestra a continuación.

a. 3-(feniltio)azetidin-1-carboxilato de terc-butilo (Compuesto 24.1).

A una solución agitada de tiofenol (0,075 g, 0,7 mmoles) en DMF (2 mL) se le añadió K2CO3 (122 mg, 0,9 mmoles)

5 seguido de 1-BOC-3-yodoazetidina (250 mg, 0,9 mmoles). La reacción se agitó durante la noche y a continuación se diluyó con agua y EtOAc. La capa acuosa se separó y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (3x), HCl 0,1 M, NaHCO3, salmuera (2x), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron para proporcionar un aceite. El aceite se purificó por cromatografía en gel de sílice (24 g) eluyendo con un gradiente de 0 a 20% de EtOAc/hexano para proporcionar el producto deseado. RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,32-7,35 (m,

10 2H), 7,21-7,26 (m, 3H), 4,30-4,34 (m, 2H), 4,13-4,20 (m, 1 H), 3,64-3,67 (m, 2 H), 1,35 (s, 9H).

b. 3-(feniltio)azetidin(Compuesto 24.2).

El 3-(feniltio)azetidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,143 g, 0,54 mmoles) se agitó en TFA al 15%/DCM (8 mL) durante

15 45 minutos, a continuación se concentró al vacío. El residuo se recogió en MeOH y se cargó en un cartucho SCX. El cartucho se lavó con MeOH, a continuación con NH3/MeOH 2 N. Las fracciones NH3/MeOH 2N se concentraron a vacío para proporcionar 3-(feniltio)azetidina.

c. (5-amino-3,4-dimetiltieno[2,3-c]piridazin-6-il)(3-(feniltio)azetidin-1-il)metanona (Ejemplo 24).

20 Una mezcla de ácido 5-amino-3,4-dimetiltieno[2,3-c]piridazin-6-carboxílico (60 mg, 0,27 mmoles)), 3(feniltio)azetidina (76 mg, 0,46 mmoles) y HATU (120 mg, 0,31 mmoles) en DMF (1,3 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. Se añadió diisopropiletilamina (0,14 mL, 0,81 mmoles) y la reacción se agitó durante aproximadamente 45 minutos. La reacción se purificó inyectando directamente la reacción mezcla en un sistema de

25 HPLC (ACN/agua/TFA al 0,1%), seguido de base libre para proporcionar el compuesto del título. LCMS: RT = 0,68 min, >99% @ 215 y 254 nM y ELSD; m/z (M + 1)+ = 371. RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,26-7,40 (m, 5H), 7,04 (s ancho, 2H), 4,79 (s ancho, 2H), 4,32-4,38 (m, 1H), 4,11 (s ancho, 2H), 2,73 (s, 3H), 2,71 (s, 3H), HRMS calculado para C18H18N4OS2 (M + H)+ m/z: 371,1000, medido: 371,0999.

30 27. Preparación de (5-amino-3,4-dimetiltieno[2,3-c]piridazin-6-il)(3-(fenilsulfonil)azetidin-1-il)metanona (Ejemplo 25, Método Y).

35 El esquema de síntesis global para la preparación de (5-amino-3,4-dimetiltieno[2,3-c]piridazin-6-il)(3(fenilsulfonil)azetidin-1-il)metanona (Ejemplo 25, Método Y) se muestra a continuación.

A una solución agitada de (5-amino-3,4-dimetiltieno[2,3-c]piridazin-6-il)(3-(feniltio)azetidin-1-il)metanona (0,023 g, 0,06 mmoles) en DCM (2 mL) a 0°C en atmósfera de argón se le añadió ácido 3-cloroperoxibenzoico (30 mg, 0,13 mmoles) lentamente en dos porciones. La reacción se agitó durante aproximadamente 45 minutos, LC/MS indicó

5 que no quedaba SP. La reacción se diluyó con DCM y se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO3 (2x), agua (2x) y salmuera, después se concentró a vacío para proporcionar un aceite bruto. La purificación mediante HPLC de fase inversa (ACN/agua/TFA al 0,1%), seguido de la formación de bases libres proporcionó el compuesto del título. LCMS: RT = 0,55 min, >99% @ 215 y 254 nM y ELSD; m/z (M + 1)+ = 403. HRMS calculado para C18H18N4O3S2 (M + H)+ m/z: 403,0899, medido: 403,0899.

28. Preparación de 5-amino-N-(3-fluoro-4-(2-oxopiridin-1(2H)-il)bencil)-3,4-dimetiltieno[2,3-c]piridazin-6carboxamida, (Ejemplo 26, Método Z).

El esquema de síntesis global para la preparación de 5-amino-N-(3-fluoro-4-(2-oxopiridin-1(2H)-il)bencil)-3,4dimetiltieno[2,3-c]piridazin-6-carboxamida, (Ejemplo 26, Método Z) se muestra a continuación.

a. 3-fluoro-4-(2-oxopiridin-1(2H)-il)benzonitrilo(Compuesto 26.1).

En un vial de microondas equipado con una barra de agitación magnética se cargaron 3-fluoro-4-yodobenzonitrilo (250 mg, 1,0 mmoles), piridin-2 (1H)-ona (192 mg, 2,0 mmoles), yoduro de cobre (I) (57 mg, 0,30 mmoles), quinolin25 8-ol (44 mg, 0,30 mmoles) y carbonato de cesio (650 mg, 2,0 mmoles). El vial se selló, se evacuó y se rellenó con argón tres veces, y a continuación se introdujo dimetilsulfóxido (2,5 mL) mediante una jeringa. La suspensión resultante se purgó y se rellenó con argón tres veces más y se calentó a 120°C durante tres horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se recogieron, se secaron, se evaporaron y se purificaron por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-50% en

30 hexanos) para proporcionar 3-fluoro-4-(2-oxopiridin-1 (2H)-il)benzonitrilo.

b. 1-(4-(aminometil)-2-fluorofenil)piridin-2(1H)-ona (Compuesto 26.2).

A una solución de 3-fluoro-4-(2-oxopiridin-1 (2H)-il)benzonitrilo (520 mg, 2,4 mmoles) en metanol (10 mL) y agua (10 μL) se le añadió hexahidrato de cloruro de cobalto (II) (1,13 g, 4,8 mmoles). Se añadió borohidruro sódico (888 mg, 24 mmoles) en pequeñas porciones durante el transcurso de 30 minutos, y la mezcla se dejó agitando a temperatura ambiente durante una hora adicional. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas se recogieron, se secaron y se evaporaron. El residuo resultante se volvió a disolver en metanol, se cargó en un cartucho SCX y se lavó con metanol adicional. La elución con amoníaco metanólico seguido de concentración a presión reducida proporcionó un aceite que contenía 1-(4-(aminometil)-2-fluorofenil)piridin-2(1H)-ona, que se utilizó sin purificación adicional.

c. 5-amino-N-(3-fluoro-4-(2-oxopiridin-1(2H)-il)bencil)-3,4-dimetiltieno[2,3-c]piridazin-6-carboxamida (Ejemplo 26).

El ácido 5-amino-3,4-dimetiltieno[2,3-c]piridazin-6-carboxílico (100 mg, 0,45 mmoles) se cargó en un vial de tapón de rosca equipado con una barra de agitación magnética y se suspendió en N,N-dimetilformamida. Se añadió N,Ndiisopropiletilamina (235 μL), seguido de HATU (205 mg, 0,54 mmoles). Esta mezcla se dejó agitando a temperatura ambiente durante 30 minutos, y se añadió 1-(4-(aminometil)-2-fluorofenil)piridin-2 (1H)-ona (98 mg, 0,45 mmoles). La mezcla se dejó agitando a temperatura ambiente durante una hora adicional. La purificación mediante HPLC de fase inversa eluyendo con acetonitrilo/agua (TFA al 0,1% en peso) produjo 5-amino-N-(3-fluoro-4-(2-oxopiridin-1(2H)il)bencil)-3,4-dimetiltieno[2,3-c]piridazin-6-carboxamida. LCMS: RT = 0,65 min, >99% @ 254 nm, >99% @ 215 nm; m/z (M + 1)+ = 424. RMN H1 (400 MHz, d6-DMSO, δ (ppm)): 8,6-8,8 (m, 1H), 8,0-8,1 (m, 1H), 7,8-7,9 (m, 1H), 7,2-7,3 (m, 2H), 7,1-7,2 (m, 1H), 7,1-7,2 (m, 2H), 7,0-7,1 (s ancho, 2H), 4,5 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 2,7-2,8 (m, 6H). HRMS calculado para C19H20N4O3S2 (M + H)+ m/z: 424,1244, medido: 424,1242.

Caracterización de compuestos ilustrativos

Los compuestos en la Tabla I se sintetizaron con métodos idénticos o análogos a los descritos en la presente memoria, p.ej., la columna denominada "Método de Síntesis" se refiere al método de síntesis designado descrito anteriormente en la presente memoria. Por ejemplo, "A" se refiere al "Método A" descrito anteriormente en el la presente memoria para la preparación del Ejemplo 1 (5-amino-N-(benzo[d][1,3]dioxol-5-ilmetil)-3,4-dimetiltieno[2,3c]piridazin-6-carboxamida). Los otros métodos identificados en la Tabla I están asociados de manera similar con el método apropiado como se ha descrito en la presente memoria anteriormente. Los materiales de partida requeridos eran comercialmente disponibles, estaban descritos en la literatura, o se sintetizaron fácilmente por un experto en la técnica de la síntesis orgánica. Los datos de espectrometría de masas se obtuvieron utilizando los métodos generales de LC-MS como se describió anteriormente.

TABLA I.

Núm.: Compuesto M+H Método Sintético

B4: 328 A

B5: 349 A

B6: 277 A

B7: 331 A

B8: 263 A

B9: 313 A

B10: 315 A

B11: 320 A

Núm.: Compuesto M+H Método Sintético

B12: 357 A

B13: 314 A

B14: 314 A

B15: 349 A

B16: 343 A

B17: 315 A

B18: 321 A

Núm.: Compuesto M+H Método Sintético

B19: 285 A

B20: 363 A

B21: 303 A

B22: 329 A

B23: 391 A

B24: 279 A

B25: 295 A

Núm.: Compuesto M+H Método Sintético

B26: 359 A

B27: 355 A

B28: 336 A

B29: 371 A

B30: 369 A

B31: 369 S

Enantiómero B (Véase la Nota 1 más abajo)

Núm.: Compuesto M+H Método Sintético

B32: 369 R

: Enantiómero A (Véase la Nota 2 más abajo).

B33: 409 V

B34: 375 A

B35: 293 A

B36: 300 A

B37: 345 O

B38: 300 A

Núm.: Compuesto M+H Método Sintético

B39: 438 A

B40: 467 A

B41: 515 A

B42: 393 A

B43: 355 A

B44: 391 A

Núm.: Compuesto M+H Método Sintético

B45: 367 A

B46: 386 D

B47: 433 A

B48: 419 A

B49: 405 A

B50: 383 M

Núm.: Compuesto M+H Método Sintético

B51: 339 M

B52: 369 M

B53: 419 M

B54: 303 M

B55: 395 M

B56: 397 M

Núm.: Compuesto M+H Método Sintético

B57: 375 M

B58: 417 M

B59: 386 D

B60: 369 D

B61: 398 D

B62: 369 D

Núm.: Compuesto M+H Método Sintético

B63: 348 D

B64: 358 D

B65: 368 D

B66: 445 P

B67: 339 A

B68: 279 A

B69: 295 A

Núm.: Compuesto M+H Método Sintético

B70: 306 A

B71: 314 A

B72: 330 A

B73: 371 A

B74: 405 A

B75: 383 A

B76: 397 A

B77: 370 A

Núm.: Compuesto M+H Método Sintético

B78: 409 V

B79: 383 A

B80: 356 C

B81: 278 C

B82: 370 C

B83: 378 C

B84: 277 A

B85: 383 A

Núm.: Compuesto M+H Método Sintético

B86: 363 A

B87: 291 A

B88: 314 A

B89: 317 V

B90: 361 A

B91: 357 A

B92: 417 A

Núm.: Compuesto M+H Método Sintético

B93: 328 A

B94: 328 A

B95: 329 A

B96: 307 A

B97: 305 A

B98: 438 C

B99: 408 C

B100: 408 C

B101: 507 C

Núm.: Compuesto M+H Método Sintético

B102: 303 A

B103: 453 C

B104: 419 A

B105: 431 A

B106: 425 B

B107: 367 A

Núm.: Compuesto M+H Método Sintético

B108: 487 A

B109: 417 Q

B110: 417 R

: Enantiómero A (Véase la Nota 3 más abajo).

B111: 417 S

: Enantiómero B (Véase la Nota 4 más abajo).

B112: 353 A

B113: 368 A o G

Núm.: Compuesto M+H Método Sintético

B114: 460 C

B115: 367 A

B116: 339 A

B117: 427 T

B118: 441 A

B119: 424 C

Núm.: Compuesto M+H Método Sintético

B120: 424 C

B121: 362 C

B122: 360 C

B123: 388 C

B124: 412 C

B125: 389 C

B126: 383 C

B127: 412 C

Núm.: Compuesto M+H Método Sintético

B128: 388 C

B129: 410 C

B130: 432 C

B131: 418 C

B132: 409 U

B133: 426 C

B134: 320 C

Núm.: Compuesto M+H Método Sintético

B135: 346 C

B136: 422 C

B137: 448 C

B138: 432 C

B139: 470 C

B140: 436 C

B141: 469 C

B142: 370 C

B143: 474 C

Núm.: Compuesto M+H Método Sintético

B144: 448 C

B145: 450 C

B146: 454 C

B147: 486 C

B148: 355 A

B149: 369 A

B150: 383 C

B151: 398 C

Núm.: Compuesto M+H Método Sintético

B152: 376 C

B153: 336 C

B154: 402 C

B155: 400 C

B156: 354 A

B157: 320 C

B158: 347 A

B159: 418 C

Núm.: Compuesto M+H Método Sintético

B160: 382 C

B161: 442 C

B162: 391 A

B163: 367 A

B164: 383 A

B165: 400 C

Núm.: Compuesto M+H Método Sintético

B166: 346 C

B167: 398 C

B168: 379 A

B169: 382 C

B170: 369 E

B171: 411 V

Núm.: Compuesto M+H Método Sintético

B172: 356 C

B173: 357 I

B174: 422 C

B175: 376 C

B176: 393 A

B177: 410 C

Núm.: Compuesto M+H Método Sintético

B178: 364 C

B179: 355 F

B180: 469 C

B181: 397 A

B182: 422 C

B183: 432 C

Núm.: Compuesto M+H Método Sintético

B184: 383 C

B185: 388 C

B186: 425 B+R

: Enantiómero A (Véase la Nota 5 más abajo)

B187: 425 B+S

: Enantiómero B (Véase la Nota 6 más abajo)

B188: 451 B+M

Núm.: Compuesto M+H Método Sintético

B189: 471 M+P

B190: 412 C

B191: 417 H

B192: 368 G

B193: 368 G

B194: 418 A

B195: 352 A

Núm.: Compuesto M+H Método Sintético

B196: 366 A

B197: 392 A

B198: 357 A

B199: 325 A

B200: 402 C

B201: 405 C

B202: 436 C

B203: 412 C

Núm.: Compuesto M+H Método Sintético

B204: 397 C

B205: 412 C

B206: 426 C

B207: 432 C

B208: 405 C

B209: 516 C

B210: 378 C

B211: 450 C

Núm.: Compuesto M+H Método Sintético

B212: 468 C

B213: 462 C

B214: 462 C

B215: 452 C

B216: 414 C

B217: 432 C

B218: 390 C

B219: 414 C

Núm.: Compuesto M+H Método Sintético

B220: 426 C

B221: 424 C

B222: 378 C

B223: 450 C

B224: 378 C

B225: 410 C

B226: 402 C

B227: 416 C

B228: 432 C

Núm.: Compuesto M+H Método Sintético

B229: 432 C

B230: 416 C

B231: 426 C

B232: 390 C

B233: 387 A

B234: 474 C

B235: 410 C

B236: 360 C

Núm.: Compuesto M+H Método Sintético

B237: 402 C

B238: 396 A

B239: 374 C

B240: 397 C

B241: 416 C

B242: 360 C

B243: 432 C

B244: 446 C

Núm.: Compuesto M+H Método Sintético

B245: 516 C

B246: 396 C

B247: 436 C

B248: 289 A

B249: 424 C

B250: 380 A

B251: 367 A

B252: 370 C

Núm.: Compuesto M+H Método Sintético

B253: 450 C

B254: 436 C

B255: 432 C

B256: 370 C

B257: 452 C

B258: 438 C

B259: 418 C

B260: 363 A

Núm.: Compuesto M+H Método Sintético

B261: 369 G

B262: 345 A

B263: 408 C

B264: 402 G

B265: 382 G

B266: 369 G

B267: 382 C

B268: 402 G

Núm.: Compuesto M+H Método Sintético

B269: 382 G

B270: 424 C

B271: 398 G

B272: 307 A

B273: 452 G

B274: 402 G

B275: 353 A

B276: 368 A

Núm.: Compuesto M+H Método Sintético

B277: 396 C

B278: 360 C

B279: 369 F

B280: 325 A

B281: 357 A

B282: 452 G

B283: 436 G

Núm.: Compuesto M+H Método Sintético

B284: 436 G

B285: 390 C

B286: 386 D

B287: 395 G

B288: 344 V

B289: 344 V

Núm.: Compuesto M+H Método Sintético

B290: 399 E

B291: 395 I

B292: 307 E

B293: 375 I

B294: 399 E

B295: 391 I

B296: 363 I

Núm.: Compuesto M+H Método Sintético

B297: 439 V

B298: 407 E

B299: 387 E

B300: 387 I

B301: 369 A

B302: 295 I

Núm.: Compuesto M+H Método Sintético

B303: 358 I

B304: 375 E

B305: 349 E

B306: 354 H

B307: 337 I

B308: 358 I

B309: 474 H

Núm.: Compuesto M+H Método Sintético

B310: 399 E

B311: 380 H

B312: 358 I

B313: 379 A

B314: 403 E

B315: 369 A

Núm.: Compuesto M+H Método Sintético

B316: 314 A

B317: 435 I

B318: 434 I

B319: 437 I

B320: 434 I

B321: 434 I

Núm.: Compuesto M+H Método Sintético

B322: 382 H

B323: 434 I

B324: 530 J + P

B325: 437 I

B326: 435 I

B327: 398 A

Núm.: Compuesto M+H Método Sintético

B328: 370 A

B329: 392 A

B330: 392 A

B331: 440 C

B332: 386 C

B333: 402 C

Núm.: Compuesto M+H Método Sintético

B334: 428 C

B335: 659 A

B336: 438 C

B337: 448 C

B338: 415 C

B339: 386 G

B340: 388 C

Núm.: Compuesto M+H Método Sintético

B341: 393 C

B342: 412 C

B343: 348 C

B344: 358 C

B345: 400 C

B346: 386 G

B347: 370 C

B348: 440 C

B349: 439 C

B350: 399 C

Núm.: Compuesto M+H Método Sintético

B351: 415 C

B352: 344 C

B353: 424 C

B354: 386 C

B355: 432 C

B356: 466 C

B357: 402 C

B358: 438 C

B359: 432 C

Núm.: Compuesto M+H Método Sintético

B360: 406 C

B361: 412 C

B362: 397 C

B363: 463 C

B364: 371 C

B365: 412 C

B366: 308 C

B367: 334 C

B368: 428 C

B369: 384 C

Núm.: Compuesto M+H Método Sintético

B370: 434 C

B371: 427 C

B372: 416 C

B373: 367 A

B374: 386 C

B375: 420 C

B376: 428 C

B377: 471 K

Núm.: Compuesto M+H Método Sintético

B378: 489 K

B379: 359 A

B380: 343 A

B381: 331 A

B382: 291 A

B383: 435 K

B384: 419 K

Núm.: Compuesto M+H Método Sintético

B385: 400 C

B386: 442 C

B387: 421 A

B388: 388 C

B389: 402 C

B390: 357 A

Núm.: Compuesto M+H Método Sintético

B391: 418 C

B392: 416 C

B393: 453 K

B394: 444 C

B395: 341 A

B396: 400 C

B397: 412 C

Núm.: Compuesto M+H Método Sintético

B398: 438 C

B399: 345 V

B400: 412 C

B401: 398 I

B402: 400 C

B403: 400 C

B404: 408 C

Núm.: Compuesto M+H Método Sintético

B405: 371 X

B406: 341 A

B407: 410 A

B408: 418 C

B409: 466 C

B410: 397 A

B411: 361 W

Núm.: Compuesto M+H Método Sintético

B412: 380 T

B413: 403 Y

B414: 407 X

B415: 439 Y

B416: 401 X

B417: 433 Y

Núm.: Compuesto M+H Método Sintético

B418: 401 X

B419: 407 Y

B420: 364 A

B421: 439 C

B422: 411 L

B423: 411 C

B424: 439 C

B425: 395 L

Núm.: Compuesto M+H Método Sintético

B426: 437 L

B427: 453 M+T

B428: 435 M+U

B429: 434 L

B430: 361 L

B431: 338 A

Núm.: Compuesto M+H Método Sintético

B432: 439 Y

B433: 433 Y

B434: 396 L

B435: 331 A

B436: 420 L

Núm.: Compuesto M+H Método Sintético

B437: 473 L

B438: 420 L

B439: 362 A

B440: 332 A

B441: 412 A

B442: 413 L

Núm.: Compuesto M+H Método Sintético

B443: 382 A

B444: 344 A

B445: 329 A

B446: 377 A

B447: 393 N

B448: 391 A

Núm.: Compuesto M+H Método Sintético

B449: 356 A

B450: 420 A

B451: 356 A

B452: 332 A

B453: 440 N

B454: 408 N

Núm.: Compuesto M+H Método Sintético

B455: 426 N

B456: 420 N

B457: 390 N

B458: 438 N

B459: 408 N

Núm.: Compuesto M+H Método Sintético

B460: 395 N

B461: 408 N

B462: 391 N

B463: 429 N

B464: 390 N

Núm.: Compuesto M+H Método Sintético

B465: 429 T

B466: 344 A

B467: 339 A

B468: 445 T

B469: 389 A o N

B470: 328 A

Núm.: Compuesto M+H Método Sintético

B471: 392 A

B472: 389 A o N

B473: 443 N

B474: 443 N

B475: 361 A

Núm.: Compuesto M+H Método Sintético

B476: 429 T

B477: 429 O + T

B478: 411 T

B479: 355 G

B480: 380 T

B481: 354 G

B482: 421 A

Núm.: Compuesto M+H Método Sintético

B483: 424 Z

B484: 422 N

B485: 421 N

B486: 420 N

B487: 408 N

Núm.: Compuesto M+H Método Sintético

B488: 420 N

B489: 461 T

B490: 379 Z

B491: 411 T+S

: Enantiómero B (Véase la Nota 8 más abajo)

B492: 396 A

Núm.: Compuesto M+H Método Sintético

B493: 428 A

B494: 405 N

B495: 426 N

B496: 441 N

B497: 440 N

Núm.: Compuesto M+H Método Sintético

B498: 422 N

B499: 404 N

B500: 439 N

B501: 433 N

B502: 395 N

Núm.: Compuesto M+H Método Sintético

B503: 440 N

B504: 410 A

B505: 453 A

B506: 379 Z

B507: 461 T

30. LÍNEAS CELULARES QUE EXPRESAN LOS RECEPTORES MUSCARÍNICOS DE ACETILCOLINA

Las células de ovario de hámster chino (CHO-K1) que expresan de forma estable (r)M1 de rata fueron adquiridas de la Colección de Cultivos Tipo Americana y se cultivaron de acuerdo con su protocolo indicado. Las células CHO que expresan establemente humano (h)M2, hM3 y hM5 se describieron previamente (Levey et al., 1991); los ADNc de hM1 y HM4 fueron adquiridos de Missouri S&T cDNA Resource; el ADNc de rM4 fue proporcionado por T. I. Bonner (Institutos Nacionales de Salud, Bethesda, MD). rM2 y rM3 se clonaron a partir de una biblioteca de ADNc de cerebro de rata y se verificó la secuencia. Los ADNc de hM1, rM2, rM3, hM4, y rM4 se utilizaron para transfectar de forma estable células CHO-K1 adquiridas de la Colección de Cultivos Tipo Americana utilizando Lipofectamina 2000. Para hacer estables las líneas celulares rM2, hM2, hM4, y rM4 para su uso en análisis de movilización de calcio, estas células también fueron transfectadas de forma estable con una proteína G quimérica (Gqi5) (proporcionada por BR Conklin, Universidad de California, San Francisco) utilizando Lipofectamine 2000. Las células rM1, hM1, rM3, hM3, rM5 y hM5 se cultivaron en medio F-12 de Ham que contenía suero bovino fetal inactivado por calor al 10% (FBS), HEPES 20 mM y 50 μg/ml de sulfato de G418. Las células rM2-Gqi5, hM2-Gqi5 y hM4-Gqi5 se cultivaron en el mismo medio que también contenía 500 μg/mL de Higromicina B. Las células rM4-Gqi5 estables se cultivaron en DMEM que contenía de FBS al 10% inactivado por calor, HEPES 20 mM, 400 μg/ml de sulfato de G418 y 500 μg/ml de Higromicina B.

31. ANÁLISIS FUNCIONAL BASADO EN CELULAS DE LA ACTIVIDAD DEL RECEPTOR DE ACETILLCOLINA MUSCARÍNICO

Para la medición de alto rendimiento de los aumentos del calcio intracelular provocados por agonistas, se cultivaron en placa células CHO-K1 que expresaban establemente receptores muscarínicos en medio de crecimiento que carecía de G418 e higromicina a 15.000 células/20 μL/pocillo en placas de fondo transparente tratadas con (TC) de cultivo de tejidos de paredes negras de 384 pocillos Greiner (VWR). Las células se incubaron durante la noche a 37°C y 5% de CO2. Al día siguiente, las células se lavaron utilizando un ELX 405 (BioTek) con cuatro lavados (80 μL) de tampón de ensayo y a continuación se aspiraron a 20 μL. A continuación, se añadieron a los pocillos 20 μL de Fluo-4/éster acetoximetílico 16 μM (Invitrogen, Carlsbad, CA) preparado en forma de una solución 2,3 mM en DMSO y se mezclaron a una razón 1:1 con Pluronic F-127 al 10% (p/v) y se diluyeron tampón de análisis y las placas de células se incubaron durante 50 min a 37°C y 5% de CO2. El colorante se retiró mediante lavado con ELX 405 (cuatro lavados de 80 μL de tampón de análisis) y a continuación se aspiró a 20 μL. Las placas maestras de compuesto se formatearon en un formato CRC de 11 puntos (diluciones 1:3) en DMSO al 100% con una concentración inicial 10 mM utilizando el manipulador de líquidos BRAVO (Agilent). Los CRC de compuestos de ensayo se transfirieron a continuación a placas secundarias (240 nL) usando el formateador de placas acústico Echo (Labcyte, Sunnyvale, CA) y después se diluyeron en tampón de análisis (40 μL) en una solución de partida 2x utilizando un Thermo Fisher Combi (Thermo Fisher Scientific, Waltham , MA).

El flujo de calcio se midió utilizando el Sistema Funcional de Escrutinio de Fármacos (FDSS) 6000 (Hamamatsu Corporation, Tokio, Japón) como un aumento en la razón estática fluorescente. Los compuestos se aplicaron a las células (20 μL, 2X) utilizando el sistema automático de FDSS 6000 a los 4 s en el protocolo de 300 s y los datos se recogieron a 1 Hz. A 144 s en el protocolo de 300 s, se añadieron 10 μL de una concentración EC20 del agonista del receptor de acetilcolina muscarínico (5X), seguido de la adición de 12 μL de una concentración EC80 de acetilcolina en el punto temporal de 230 s (5X). La actividad agonística se analizó como un aumento dependiente de la concentración de la movilización de calcio tras la adición del compuesto. La actividad del modulador alostérico positivo se analizó como un aumento dependiente de la concentración de la respuesta CE20 de acetilcolina. La actividad antagónica se analizó como una disminución dependiente de la concentración de la respuesta CE80 de acetilcolina. Las curvas de concentración-respuesta se generaron utilizando una ecuación logística de cuatro parámetros en el soporte lógico de ajuste de curva XLFit (IDBS, Bridgewater, NJ) para Excel (Microsoft, Redmond, WA) o Prism (GraphPad Software, Inc., San Diego, CA).

El análisis descrito anteriormente también se hizo funcionar en un segundo modo en el que se añadió una concentración fija apropiada de los presentes compuestos a las células después del establecimiento de una línea base de fluorescencia durante aproximadamente 3 segundos, y se midió la respuesta en las células. 140 s después se añadió la concentración apropiada de agonista y se tomaron lecturas durante 106 s adicionales. Los datos se redujeron como se ha descrito anteriormente y los valores de CE50 para el agonista en presencia del compuesto de ensayo se determinaron por medio del ajuste de curva no lineal. Una disminución del valor de CE50 del agonista con concentraciones crecientes de los presentes compuestos (un desplazamiento hacia la izquierda de la curva de concentración-respuesta del agonista) es una indicación del grado de modulación alostérica muscarínica positiva a una concentración dada del presente compuesto. Un aumento del valor de CE50 del agonista con concentraciones crecientes de los presentes compuestos (un desplazamiento hacia la derecha de la curva de respuesta de concentración de agonista) es una indicación del grado de antagonismo muscarínico a una concentración dada del presente compuesto. El segundo modo también indica si los presentes compuestos también afectan a la respuesta máxima del receptor muscarínico a los agonistas.

32. ACTIVIDAD DE ANÁLOGOS DE 5-AMINOTIENO[2,3-c]PIRIDAZIN-6-CARBOXAMIDA SUSTITUIDOS EN UNANÁLISIS BASADO EN CÉLULAS DE MACHR M4

Los análogos de 5-aminotieno[2,3-c]piridazin-6-carboxamida sustituidos se sintetizaron como se describió anteriormente. La actividad (CE50 y Emax) se determinó en el análisis funcional basado en células de mAChR M4 como se ha descrito anteriormente y los datos se muestran en la Tabla II. El número de compuesto corresponde a los números compuestos utilizados en la Tabla I.

Para los compuestos que muestran baja potencia (como se indica por la falta de una meseta en la curva de respuesta a la concentración), pero mayor que un aumento de 20% de la respuesta de ACh, se estima una potencia de >10 μM (pCE50 <5).

La selectividad de los compuestos descritos para mAChR M4 en comparación con mAChR M1, M2, M3 y M5 se determinó usando el análisis funcional basado en células descrito a continuación utilizando las líneas celulares -378 5

apropiadas (preparadas como se describe a continuación). La CE50 para cada uno de mAChR M1, M2, M3, y M5 era mayor que al menos 30 μM para los compuestos representativos (es decir, no hubo respuesta del receptor hasta una concentración de aproximadamente 30 μM, el límite superior del compuesto utilizado en el análisis).

33. EJEMPLOS PROFÉTICOS DE COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA

"Ingrediente activo", según se utiliza a lo largo de estos ejemplos, se refiere a uno o más compuestos o productos expuestos de los métodos de preparación expuestos descritos anteriormente, o una de sus sales, hidratos, solvatos,

o formas polimorfas farmacéuticamente aceptables. Los siguientes ejemplos de la formulación de los compuestos de la presente invención en comprimidos, suspensiones, inyectables y ungüentos son proféticos. Los ejemplos típicos de recetas para la formulación de la invención son los que se proporcionan a continuación.

Se pueden aplicar otras diversas formas de dosificación en la presente memoria, tales como una cápsula de gelatina rellena, emulsión/suspensión líquida, ungüentos, supositorios o una forma de comprimido masticable empleando los compuestos descritos en las cantidades de dosificación deseadas de acuerdo con la presente invención. Se pueden utilizar diversas técnicas convencionales para preparar formas de dosificación adecuadas para preparar las composiciones farmacéuticas proféticas, tales como las descritas en la presente memoria y en textos de referencia convencionales, por ejemplo, las farmacopeas Británica y de Estados Unidos, Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.) y Martindale The Extra Pharmacopoeia (London The Pharmaceutical Press).

a. COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA PARA ADMINISTRACIÓNORAL

Un comprimido se puede preparar de la siguiente manera:

Componente: Cantidad

Ingrediente activo: 10 a 500 mg

Lactosa: 100 mg

Celulosa cristalina: 60 mg

Estearato de magnesio: 5

Almidón (p.ej., almidón de patata): Cantidad necesaria para obtener el peso total indicado a continuación

Total (por cápsula): 1000 mg

Alternativamente, se utilizan por comprimido aproximadamente 100 mg de un compuesto descrito, 50 mg de lactosa (monohidrato), 50 mg de almidón de maíz (nativo), 10 mg de polivinilpirrolidona (PVP 25) (p.ej., de BASF, Ludwigshafen, Alemania) y 2 mg de estearato de magnesio. La mezcla de componente activo, lactosa y almidón se granula con una solución al 5% (m/m) de PVP en agua. Después del secado, los gránulos se mezclan con estearato de magnesio durante 5 minutos. Esta mezcla se moldea utilizando una prensa de comprimidos habitual (p.ej., formato de comprimido: diámetro 8 mm, radio de curvatura 12 mm). La fuerza de moldeo aplicada es típicamente de aproximadamente 15 kN.

Alternativamente, un compuesto descrito se puede administrar en una suspensión formulada para uso oral. Por ejemplo, se combinan agitando aproximadamente 100-5000 mg del compuesto descrito deseado, 1000 mg de etanol (96%), 400 mg de goma de xantano y 99 g de agua. Se puede proporcionar una dosis única de aproximadamente 10-500 mg del compuesto descrito deseado por 10 ml de suspensión oral.

En estos Ejemplos, el ingrediente activo puede reemplazarse por la misma cantidad de cualquiera de los compuestos de acuerdo con la presente invención, en particular por la misma cantidad de cualquiera de los compuestos ilustrados. En algunas circunstancias, puede ser deseable utilizar una cápsula, por ejemplo, una cápsula de gelatina rellena, en lugar de una forma de comprimido. La elección del comprimido o de la cápsula dependerá, en parte, de las características fisicoquímicas del compuesto descrito concreto utilizado.

Los ejemplos de portadores útiles alternativos para elaborar preparaciones orales son lactosa, sacarosa, almidón, talco, estearato de magnesio, celulosa cristalina, metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa, glicerina, alginato de sodio, goma arábiga, etc. Estos portadores alternativos pueden sustituirse por los proporcionados anteriormente según se requiera para las características deseadas de disolución, absorción y fabricación.

La cantidad de un compuesto descrito por comprimido para su uso en una composición farmacéutica para uso en seres humanos se determina a partir de datos toxicológicos y farmacocinéticos obtenidos en modelos animales adecuados, p.ej., rata y al menos una especie que no sea roedor, y se ajusta basándose en datos de pruebas

clínicas humanas. Por ejemplo, podría ser apropiado que un compuesto descrito esté presente a un nivel de aproximadamente 10 a 1000 mg por unidad de dosificación de comprimido.

b. COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA PARA USO INYECTABLE

Una composición parenteral se puede preparar de la siguiente manera:

Componente: Cantidad

Ingrediente activo: 10 a 500 mg

Carbonato de sodio: 560 mg*

Hidróxido de sodio: 80 mg*

Agua destilada estéril: Cantidad suficiente para preparar el volumen total indicado a continuación.

Total (por cápsula): 10 ml por ampolla

* Cantidad ajustada según se requiera para mantener el pH fisiológico en el contexto de la cantidad de ingrediente activo y la forma del ingrediente activo, por ejemplo, una forma de sal concreta del ingrediente activo.

Alternativamente, se puede utilizar una composición farmacéutica para inyección intravenosa, comprendiendo la composición aproximadamente 100-5000 mg de un compuesto descrito, 15 g de polietilenglicol 400 y 250 g de agua en solución salina con opcionalmente hasta aproximadamente 15% de Cremophor EL, y opcionalmente hasta 15% de alcohol etílico y opcionalmente se utilizan hasta 2 equivalentes de un ácido farmacéuticamente adecuado tal como ácido cítrico o ácido clorhídrico. La preparación de tal composición inyectable puede realizarse de la siguiente manera: el compuesto descrito y el polietilenglicol 400 se disuelven en agua con agitación. La solución se filtra en condiciones estériles (tamaño de poro 0,22 μm) y se introduce en botellas de infusión esterilizadas térmicamente en condiciones asépticas. Las botellas de infusión se sellan con juntas de goma.

En un ejemplo adicional, puede usarse una composición farmacéutica para inyección intravenosa, comprendiendo la composición aproximadamente 10-500 mg de un compuesto descrito, solución salina convencional, opcionalmente con hasta 15% en peso de Cremophor EL, y opcionalmente hasta 15% en peso de alcohol etílico, y opcionalmente hasta 2 equivalentes de un ácido farmacéuticamente adecuado tal como ácido cítrico o ácido clorhídrico. La preparación puede llevarse a cabo de la siguiente manera: un compuesto descrito deseado se disuelve en la solución salina agitando. Opcionalmente se añaden Cremophor EL, alcohol etílico o ácido. La solución se filtra en condiciones estériles (tamaño de poro 0,22 μm) y se introduce en botellas de infusión esterilizadas térmicamente en condiciones asépticas. Las botellas de infusión se sellan con juntas de goma.

En este ejemplo, el ingrediente activo puede reemplazarse con la misma cantidad de cualquiera de los compuestos de acuerdo con la presente invención, en particular por la misma cantidad de cualquiera de los compuestos ilustrados.

La cantidad de un compuesto descrito por ampolla para su uso en una composición farmacéutica para uso en seres humanos se determina a partir de datos toxicológicos y farmacocinéticos obtenidos en modelos animales adecuados, por ejemplo rata y al menos una especie que no sea roedor, y se ajusta basándose en datos de pruebas clínicas humanas. Por ejemplo, podría ser apropiado que un compuesto descrito esté presente a un nivel de aproximadamente 10 a 1000 mg por unidad de dosificación de comprimido.

Los portadores adecuados para preparaciones parenterales son, por ejemplo, agua, solución salina fisiológica, etc. que se pueden usar con tris(hidroximetil)aminometano, carbonato de sodio, hidróxido de sodio o similares que sirven como solubilizantes o agentes de ajuste del pH. Las preparaciones parenterales contienen preferiblemente de 50 a 1000 mg de un compuesto descrito por unidad de dosificación.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto que tiene una estructura representada mediante una fórmula:

en donde R1 se selecciona entre hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -NH2, -CF3, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, polihaloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alquil(C1-C6)amino, dialquil(C1-C6)amino, -alquil(C1-C3)-Ar10, Ar10, -alquil(C1-C3)-Cy10, y Cy10;

en donde cada uno de Ar10, cuando está presente, se selecciona entre fenilo y heteroarilo monocíclico; y en donde Ar10 está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -OH, -CN, -NH2, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, polihaloalquilo C1-C6, alquil(C1-C6)amino, y dialquil(C1-C6)amino;

15 en donde cada uno de Cy10, cuando está presente, se selecciona entre cicloalquilo C3-C9 y heterocicloalquilo C3-C8; y en donde Cy10 está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -OH, -CN, -NH2, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, polihaloalquilo C1-C6, alquil(C1-C6)amino, y dialquil(C1-C6)amino;

en donde R2 se selecciona entre hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -NH2, -CF3, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, polihaloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alquil(C1-C6)amino, dialquil(C1-C6)amino, -alquil(C1-C3)-Ar11, Ar11, -alquil(C1-C3)-Cy11, y Cy11;

en donde cada uno de Ar11, cuando está presente, se selecciona entre fenilo y heteroarilo monocíclico; y en

25 donde Ar11 está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -OH, -CN, -NH2, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, polihaloalquilo C1-C6, alquil(C1-C6)amino, y dialquil(C1-C6)amino; en donde cada uno de Cy11, cuando está presente, se selecciona entre cicloalquilo C3-C9 y heterocicloalquilo C3-C8; y en donde Cy11 está sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -OH, -CN, -NH2, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, polihaloalquilo C1-C6, alquil(C1-C6)amino, y dialquil(C1-C6)amino;

en donde R1 y R2 están unidos covalentemente de manera opcional y, junto con los átomos intermedios, comprenden un ciclo de 3 a 7 miembros sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente

35 entre halógeno, -NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, polihaloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alquil(C1-C6)amino, dialquil(C1-C6)amino, Ar10, Ar11, Cy10, y Cy11; en donde cada uno de R3a y R3b se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, polihaloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C9, heterocicloalquilo C2-C7, -alquil(C1-C8)-cicloalquilo (C3-C9), y -alquil(C1-C8)-heterocicloalquilo (C2-C7); en donde R3a y R3b están unidos covalentemente de manera opcional y, junto con el nitrógeno intermedio, comprenden un heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, polihaloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alquil(C1-C6)amino, y dialquil(C1-C6)amino;

R4a R4b

en donde cada uno de y se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C8,

45 monohaloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, hidroxialquilo C3-C8, -alquil(C1-C6)-O-alquilo C1-C6, -alquil(C1C6)-O-alquil(C1-C6)-O-alquilo C1-C6, -alquil(C1-C6)-NR20R21, -alquil(C1-C6)-NR20(C=O)R21, -alquil(C1-C6)-NR20(C=O)OR21, -alquil(C1-C6)-NR20(C=O)NR21, -monohaloalquil(C1-C6)-NR20(C=O)OR21, -polihaloalquil(C1C6)-NR20(C=O)OR21, -alquil(C1-C8)-Cy1, Cy1, -(CH2)-Ar1, -(CH2)2-Ar3, -alquil(C3-C8)-Ar1, -alquinil(C2-C8)-Ar1, y Ar2;

en donde R4a y R4b no son simultáneamente hidrógeno; en donde cada uno de R20, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-C8; en donde cada uno de R21, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno,

55 alquilo C1-C8, monohaloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, -alquil(C1-C8)-Cy1, Cy1, -alquil(C1-C8)-Ar1, y Ar1; en donde cada uno de Ar1, cuando está presente, se selecciona independientemente entre fenilo, naftilo, y heteroarilo, y en donde cada uno de Ar1 está sustituido independientemente con 0, 1, 2, o 3 grupos

seleccionados independientemente entre halógeno, -NH2, -OH, -CN, -N3, -SF5, alquilo C1-C8, monohaloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1-C8)amino, -alquil(C1-C6)-O-alquilo C1-C6, -alquil(C1-C6)-O-alquil(C1-C6)-O-alquilo C1-C6, -alquil(C1-C6)-NR31R32, -alquil(C1-C6)-NR30(C=O)R35, -alquil(C1-C6)-NR30(C=O)OR35, -alquil(C1-C6)-NR30(C=O)NR35, -alquil(C1C6)-NR30S(O)nR35, -NR30-alquil(C1-C6)-(C=O)R35, -NR30-alquil(C1-C6)-(C=O)OR35, -NR30-alquil(C1-C6)(C=O)NR35, -NR30-alquil(C1-C6)-S(O)nR35, -NR30-alquil(C1-C6)-S(O)nNR33R34, -NR30(C=O)R35, -NR30(C=O)OR35, -NR30(C=O)NR35, -NR30S(O)nR35, -alquil(C1-C6)-(C=O)R35, -alquil(C1-C6)-(C=O)OR35, -alquil(C1-C6)-(C=O)NR35, -alquil(C1-C6)-S(O)nR35, -alquil(C1-C6)-S(O)nNR33R34 -(C=O)R35 -(C=O)OR35, -S(O)nR35, -S(O)nNR33R34, -alquil(C1-C8)-Ar20, Ar20, -alquil(C1-C8)-Cy20, Cy20, y R37; en donde cada uno de n es un número entero seleccionado independientemente entre 0, 1 y 2; en donde cada uno de Ar20, cuando está presente, se selecciona independientemente entre fenilo, naftilo, y heteroarilo, y en donde cada uno de Ar20 está sustituido independientemente con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -NH2, -OH, -CN, -S(O)nR36, alquilo C1-C8, monohaloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, y dialquil(C1-C8)amino; en donde cada uno de Cy20, cuando está presente, se selecciona independientemente entre cicloalquilo C3- C9 y heterocicloalquilo C2-C7, y en donde cada uno de Cy20 está sustituido independientemente con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -NH2, -OH, -CN, -S(O)nR36, alquilo C1-C8, monohaloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, y dialquil(C1-C8)amino; en donde cada uno de R30, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-C8; en donde cada uno de R31, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-C8; en donde cada uno de R32, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-C8; en donde cada uno de R33, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-C8; en donde cada uno de R34, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C9, heterocicloalquilo C2-C7, monohaloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, -(C1-C6)-Ar21, y Ar21; en donde cada uno de Ar21, cuando está presente, se selecciona independientemente entre fenilo, naftilo, y heteroarilo, y en donde cada uno de Ar21 está sustituido independientemente con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C8, monohaloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, y dialquil(C1-C8)amino; en donde cada uno de R35, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C8, hidroxialquilo C1-C8, monohaloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C9, heterocicloalquilo C2-C7, -(C1-C6)-Ar22, y Ar22; en donde cada uno de Ar22, cuando está presente, se selecciona independientemente entre fenilo, naftilo, y heteroarilo, y en donde cada uno de Ar22 está sustituido independientemente con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C8, monohaloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, y dialquil(C1-C8)amino; en donde cada uno de R36, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C8, hidroxialquilo C1-C8, monohaloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C9, heterocicloalquilo C2-C7, -(C1-C6)-Ar23, y Ar23; en donde cada uno de Ar23, cuando está presente, se selecciona independientemente entre fenilo, naftilo, y heteroarilo, y en donde cada uno de Ar23 está sustituido independientemente con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C8, monohaloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, y dialquil(C1-C8)amino; en donde cada uno de R37, cuando está presente, se selecciona independientemente entre alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, monoalquil(C1-C4)amino, o dialquil(C1-C4)amino sustituidos con 1 o 2 grupos seleccionados entre -F, -CH3, -CF3, -OH, -NH2, y -CN;

en donde cada uno de Ar2, cuando está presente, es un heteroarilo, y en donde cada uno de Ar2 está sustituido independientemente con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -NH2, -OH, -CN, -N3, -SF5, alquilo C1-C8, monohaloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1-C8)amino, -alquil(C1-C6)-O-alquilo C1-C6, -alquil(C1-C6)-O-alquil(C1-C6)-O-alquilo C1-C6, -alquil(C1-C6)-NR31R32, -alquil(C1-C6)-NR30(C=O)R35, -alquil(C1-C6)-NR30(C=O)OR35, -alquil(C1-C6)-NR30(C=O)NR35, -alquil(C1-C6)-NR30S(O)nR35, -NR30-alquil(C1-C6)-(C=O)R35, -NR30-alquil(C1-C6)-(C=O)OR35, -NR30-alquil(C1-C6)-(C=O)NR35, -NR30-alquil(C1-C6)-S(O)nR35, -NR30-alquil(C1-C6)-S(O)nNR33R34, -NR30(C=O)R35, -NR30(C=O)OR35, -NR30(C=O)NR35, -NR30S (O)nR35, -alquil(C1-C6)-(C=O)R35, -alquil(C1-C6)(C=O)OR35, -alquil(C1-C6)-(C=O)NR35, -alquil(C1-C6)-S(O)nR35, -alquil(C1-C6)-S(O)nNR33R34, -(C=O)R35, -(C=O)OR35, -S(O)nR35, -S(O)nNR33R34, -alquil(C1-C8)-Ar20; Ar20, -alquil(C1-C8)-Cy20, Cy20, y R37; en donde cada uno de Ar3, cuando está presente, es un heteroarilo, y en donde cada uno de Ar3 está sustituido independientemente con 0, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -NH2, -OH, -CN, -N3, -SF5, alquilo C1-C8, monohaloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1-C8)amino, -alquil(C1-C6)-O-alquilo C1-C6, -alquil(C1-C6)-O-alquil(C1-C6)-O-alquilo C1-C6, -alquil(C1-C6)-NR31R32, -alquil(C1-C6)-NR30(C=O)R35, -alquil(C1-C6)-NR30(C=O)OR35, -alquil(C1-C6)-NR30(C=O)NR35, -alquil(C1-C6)-NR30S(O)nR35, -NR30-alquil(C1-C6)-(C=O)R35, -NR30-alquil(C1-C6)-(C=O)OR35, -NR30-alquil(C1-C6)-(C=O)NR35, -NR30-alquil(C1-C6)-S(O)nR35, -NR30-alquil(C1-C6)-S(O)nNR33R34, -NR30(C=O)R35, -NR30(C=O)OR35, -NR30(C=O)NR35, -NR30S(O)nR35, -alquil(C1-C6)-(C=O)R35, -alquil(C1-C6)(C=O)OR35, -alquil(C1-C6)-(C=O)NR35, -alquil(C1-C6)-S(O)nR35, -alquil(C1-C6)-S(O)nNR33R34, -(C=O)R35, -(C=O)OR35, -S(O)nR35, -S(O)nNR33R34, -alquil(C1-C8)-Ar20, Ar20, -alquil(C1-C8)-Cy20, Cy20, y R37; o en donde cada uno de Ar3 está monosustituido independientemente con un grupo seleccionado entre -Cl, -Br, -I, -NH2, -OH, -CN, -N3, -SF5, alquilo C1-C8, monohaloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1C8)amino, dialquil(C1-C8)amino, -alquil(C1-C6)-O-alquilo C1-C6, -alquil(C1-C6)-O-alquil(C1-C6)-O-alquilo C1-C6, -alquil(C1-C6)-NR31R32, -alquil(C1-C6)-NR30(C=O)R35, -alquil(C1-C6)-NR30(C=O)OR35, -alquil(C1-C6)-NR30(C=O)NR35, -alquil(C1-C6)-NR30S(O)nR35, -NR30-alquil(C1-C6)-(C=O)R35, -NR30-alquil(C1-C6)-(C=O)OR35, -NR30-alquil(C1-C6)-(C=O)NR35, -NR30-alquil(C1-C6)-S(O)nR35, -NR30-alquil(C1-C6)-S(O)nNR33R34, -NR30(C=O)R35, -NR30(C=O)OR35, -NR30(C=O)NR35, -NR30S(O)nR35, -alquil(C1-C6)-(C=O)R35, -alquil(C1-C6)(C=O)OR35, -alquil(C1-C6)-(C=O)NR35, -alquil(C1-C6)-S(O)nR35, -alquil(C1-C6)-S(O)nNR33R34, -(C=O)R35, -(C=O)OR35, -S(O)nR35, -S(O)nNR33R34, -alquil(C1-C8)-Ar20, Ar20, -alquil(C1-C8)-Cy20, Cy20, y R37; en donde cada uno de Cy1, cuando está presente, se selecciona independientemente entre cicloalquilo C3-C9 y heterocicloalquilo C2-C7, y en donde cada uno de Cy1 está sustituido independientemente con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -NH2, -OH, -CN, -N3, -SF5, alquilo C1-C8, monohaloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1-C8)amino, -alquil(C1-C6)-O-alquilo C1-C6, -alquil(C1-C6)-O-alquil(C1-C6)-O-alquilo C1-C6, -alquil(C1-C6)-NR31R32, -alquil(C1-C6)-NR30(C=O)R35, -alquil(C1-C6)-NR30(C=O)OR35, -alquil(C1-C6)-NR30(C=O)NR35, -alquil(C1-C6)NR30S(O)nR35, -NR30-alquil(C1-C6)-(C=O)R35, -NR30-alquil(C1-C6)-(C=O)OR35, -NR30-alquil(C1-C6)-(C=O)NR35, -NR30-alquil(C1-C6)-S(O)nR35, -NR30-alquil(C1-C6)-S(O)nNR33R34, -NR30(C=O)R35, -NR30(C=O)OR35, -NR30(C=O)NR35, -NR30S(O)nR35, -alquil(C1-C6)-(C=O)R35, -alquil(C1-C6)-(C=O)OR35, -alquil(C1-C6)(C=O)NR35, -alquil(C1-C6)-S(O)nR35, -alquil(C1-C6)-S(O)NR33R34, -(C=O)R35, -(C=O)OR35, -S(O)nR35, -S(O)nNR33R34, -alquil(C1-C8)-Ar20, Ar20, -alquil(C1-C8)-Cy20, Cy20, y R37; en donde R4a y R4b están unidos covalentemente de manera opcional y, junto con el nitrógeno intermedio, comprenden un heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros sustituido con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -NH2, -OH, -CN, -N3,-SF5, alquilo C1-C8, monohaloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1-C8)amino, -alquil(C1-C6)-O-alquilo C1-C6, -alquil(C1-C6)-O-alquil(C1-C6)-O-alquilo C1-C6, -alquil(C1-C6)-NR31R32, -alquil(C1-C6)-NR30(C=O)R35, -alquil(C1-C6)-NR30(C=O)OR35, -alquil(C1-C6)-NR30(C=O)NR35, -alquil(C1-C6)-NR30S(O)nR35, -NR30-alquil(C1C6)-(C=O)R35, -NR30-alquil(C1-C6)-(C=O)OR35, -NR30-alquil(C1-C6)-(C=O)NR35, -NR30-alquil(C1-C6)-S(O)nR35, -NR30-alquil(C1-C6)-S(O)nNR33R34, -NR30(C=O)R35, -NR30(C=O)OR35, -NR30(C=O)NR35, -NR30S(O)nR35, -alquil(C1-C6)-(C=O)R35, -alquil(C1-C6)-(C=O)OR35, -alquil(C1-C6)-(C=O)NR35, -alquil(C1-C6)-S(O)nR35, -alquil(C1-C6)-S(O)nNR33R34, -(C=O)R35, -(C=O)OR35, -S(O)nR35, -S(O)nNR33R34, -alquil(C1-C8)-Ar30, Ar30, -alquil(C1-C8)-Cy30, Cy30, y R37; en donde cada uno de Ar30, cuando está presente, se selecciona independientemente entre fenilo, naftilo, y heteroarilo, y en donde cada uno de Ar30 está sustituido independientemente con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -NH2, -OH, -CN, -S(O)nR45, alquilo C1-C8, monohaloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1-C8)amino, -alquil(C1-C8)-Ar40, Ar40, -alquil(C1-C8)-Cy40, y Cy40;

en donde cada uno de R45, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C8, hidroxialquilo C1-C8, monohaloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C9, heterocicloalquilo C2-C7, fenilo, y heteroarilo monocíclico; en donde cada uno de Ar40, cuando está presente, se selecciona independientemente entre fenilo, naftilo, y heteroarilo, y en donde cada uno de Ar40 está sustituido independientemente con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -NH2, -OH, -CN, -S(O)nR46, alquilo C1-C8, monohaloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, y dialquil(C1-C8)amino; en donde cada uno de R46, cuando está presente, se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C8, hidroxialquilo C1-C8, monohaloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C9, heterocicloalquilo C2-C7, fenilo, y heteroarilo monocíclico; en donde cada uno de Cy40, cuando está presente, se selecciona independientemente entre cicloalquilo C3- C9 y heterocicloalquilo C2-C7, y en donde cada uno de Cy40 está sustituido independientemente con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -NH2, -OH, -CN, -S(O)nR46, alquilo C1-C8, monohaloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, y dialquil(C1-C8)amino;

en donde cada uno de Cy30, cuando está presente, se selecciona independientemente entre cicloalquilo C3-C9 y heterocicloalquilo C2-C7, y en donde cada uno de Cy30 está sustituido independientemente con 0, 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, -NH2, -OH, -CN, -S(O)nR45, alquilo C1-C8, monohaloalquilo C1-C8, polihaloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1-C8)amino, -alquil(C1-C8)-Ar40, Ar40, -alquil(C1-C8)-Cy40, y Cy40; o una de sus sales, solvatos, o formas polimórficas farmacéuticamente aceptables.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde cada uno de R1 y R2 es metilo.

5 3. El compuesto de la reivindicación 1, en donde cada uno de R1 y R2 es metilo; y en donde cada uno de R3a, R3b, y R4a es hidrógeno.
4. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R4a es hidrógeno y R4b es -(CH2)-Ar1 sustituido con 0-2 grupos

seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, metilo, -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, 10 -OCH3, -NHCH3, -N(CH3)2, y -S(O)nR5.
5. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene una estructura representada mediante una fórmula:

15 en donde cada uno de R50a, R50b, R50c, y R50d se seleccionan independientemente entre halógeno, -NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C3, monohaloalquilo C1-C3, polihaloalquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, alquil(C1-C3)amino, y dialquil(C1C3)amino; y en donde todas las demás variables se han definido en la presente memoria.

20 6. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene una estructura representada mediante una fórmula:

en donde cada uno de R50a, R50b, R50c, R50d, R50e, R50f, R50g, y R50h se seleccionan independientemente entre 25 halógeno, -NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C3, monohaloalquilo C1-C3, polihaloalquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, alquil(C1C3)amino, y dialquil(C1-C3)amino; y en donde todas las demás variables se han definido en la presente memoria.
7. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene una estructura representada mediante una fórmula:

en donde cada uno de R90a, R90b, R90c, y R90d se seleccionan independientemente entre halógeno, -NH2, -OH, -CN, alquilo C1-C3, monohaloalquilo C1-C3, polihaloalquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, alquil(C1-C3)amino, y dialquil(C1C3)amino; y en donde todas las demás variables se han definido en la presente memoria.
8.

El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto presenta la modulación alostérica positiva de la respuesta de mAChR M4 a la acetilcolina con una CE50 de menos de aproximadamente 10.000 nM.
9.

Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de

40 cualquiera de las reivindicaciones 1-8, o una de sus sales, hidratos, solvatos o formas polimórficas farmacéuticamente aceptables, y un portador farmacéuticamente aceptable.
10. Al menos un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-8, o una de sus sales, hidratos, solvatos o

formas polimórficas farmacéuticamente aceptables, para su uso en el tratamiento de un trastorno neurológico y/o 45 psiquiátrico asociado con la disfunción del receptor de acetilcolina muscarínico en un mamífero.
11.

El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 10, donde el trastorno es un trastorno neurológico y/o psiquiátrico asociado con la disfunción de mAChR M4.
12.

El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 10, en donde el trastorno se selecciona entre la enfermedad de Alzheimer, la esquizofrenia, un trastorno del sueño, un trastorno del dolor y un trastorno cognitivo.
13.

El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 10, en donde el trastorno se selecciona entre psicosis, esquizofrenia, trastorno de conducta, trastorno de comportamiento perturbador, trastorno bipolar, episodios psicóticos de ansiedad, ansiedad asociada con psicosis, trastornos del estado de ánimo psicóticos, trastorno depresivo mayor severo; trastornos del humor asociados con trastornos psicóticos, manía aguda, depresión asociada con el trastorno bipolar, trastornos del estado de ánimo asociados con la esquizofrenia, manifestaciones conductuales del retraso mental, trastorno de la conducta, trastorno autista; trastornos del movimiento, síndrome de Tourette, síndrome acinético rígido, trastornos del movimiento asociados con la enfermedad de Parkinson, discinesia tardía, discinesias inducidas por fármacos y neurodegeneración, trastorno por déficit de atención con hiperactividad, trastornos cognitivos, demencias y trastornos de la memoria.
14.

Un kit que comprende al menos un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-8, o una de sus sales, hidratos, solvatos o formas polimórficas farmacéuticamente aceptables, y uno o más de:

(a)

al menos un agente conocido para aumentar la actividad de mAChR M4;

(b)

al menos un agente conocido para disminuir la actividad de mAChR M4;

(c)

al menos un agente conocido para tratar un trastorno asociado con la actividad colinérgica;

(d)

instrucciones para tratar un trastorno asociado con la actividad colinérgica;

(e)

instrucciones para el tratamiento de un trastorno asociado con la actividad del receptor mAChR M4 ; o

(f)

instrucciones para administrar el compuesto en relación con la terapia cognitiva o conductual.
15.

El kit de la reivindicación 14, en donde el al menos un compuesto y el al menos un agente se empaquetan conjuntamente.