ES2862931T3 - Inhibidores de la catecol O-metil transferasa y su uso en el tratamiento de trastornos psicóticos - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula estructural I: **(Ver fórmula)** o sales farmacéuticamente aceptables y enantiómeros y diastereómeros individuales de estos, en donde: A representa hidrógeno y X representa hidrógeno; Y representa fenilo, bencimidazolilo o piridilo, cualquiera de los cuales está sustituido con 1 a 3 grupos Ra, en donde al menos uno de dichos grupos Ra se selecciona del grupo formado por fenilo y heterociclilo C5-10, en donde dicho heterociclilo C5-10 se selecciona de indolilo, piridilo e indazolilo, así como bencimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo y pirrolopiridinilo; y en donde el grupo Ra además representa alquilo C1-6, halógeno, OR2, (CH2)narilo C6-10, o (CH2)nheterociclilo C5-10, en donde dicho arilo es fenilo y dicho heterociclilo C5-10 se selecciona de indolilo, piridilo e indazolilo, bencimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo y pirrolopiridinilo; R1 representa hidrógeno, NR2R3, o alquilo C1-10 sustituido o no sustituido; R2 representa H o alquilo C1-6; R3 representa H o alquilo C1-6; y n representa de 0 a 5.
Description
DESCRIPCIÓN
Inhibidores de la catecol O-metil transferasa y su uso en el tratamiento de trastornos psicóticos
La presente invención se refiere a compuestos específicos que actúan como inhibidores de la catecol O-metil transferasa, composiciones farmacéuticas que los comprenden y usos de estas.
Los síntomas de la esquizofrenia se dividen generalmente en tres categorías; positivos, negativos y cognitivos. Los síntomas positivos incluyen alucinaciones, delirios y comportamiento desorganizado, mientras que los síntomas negativos se caracterizan por una falta de placer y/o interés por la vida. El déficit cognitivo incluye dificultades en la organización de pensamientos y priorización de tareas. Los pacientes con trastorno bipolar generalmente muestran cambios circulares de humor que van desde depresión grave hasta manía grave con o sin características psicóticas. La esquizofrenia y el trastorno bipolar se encuentran entre las formas más graves de trastornos psiquiátricos que provocan déficits cognitivos superpuestos (Tasman et al., Psychiatry, West Sussex, John Wiley & Sons, Ltd., segunda edición, tomo 1, 2003, págs. 254-272; y Sadock and Sadock, Kaplan and Sadock's Comprehensive Textbook of Psychiatry, 7 ed., tomo 1,2005, Filadelfia, Pa; Lippincott Williams y Wilkins, págs. 236-272 y 1330-1395) y tienden a ser crónicos/progresivos. En contraste con los síntomas positivos, se cree que los síntomas negativos y cognitivos de la esquizofrenia tienen un mayor impacto en la discapacidad a largo plazo, el resultado del tratamiento y la recuperación funcional (Addington and Addington, 1993; Green, 1996). La insatisfacción con la terapia se atribuye a la falta de eficacia o efectos secundarios intolerables e inaceptables. Los efectos secundarios se han asociado con eventos adversos metabólicos, extrapiramidales, prolácticos y cardíacos significativos. Ver, Lieberman et al., N. Engl. J. Med. (2005) 353: 1209-1223.
Si bien se cree que múltiples vías están involucradas en la patogénesis de la esquizofrenia que conduce a síntomas negativos y cognitivos, mucha atención se ha centrado en la reducción de la neurotransmisión de dopamina en la corteza prefrontal (Weinberger, 1987; Weinberger et al., 1988; Akil et al., 1999). ). La evidencia de una reducción de la neurotransmisión de dopamina en la corteza prefrontal está respaldada por la reducción del flujo sanguíneo cerebral regional o la hipoactivación de la corteza prefrontal dorsolateral en pacientes con esquizofrenia (Weinberger et al., 1988; Daniel et al., 1991; Okubo et al., 1997; Abi-Dargham et al., 2002). Los déficits prefrontales relacionados con la esquizofrenia, independientemente del tratamiento o del estado psicótico, se han correlacionado con un desempeño deficiente en tareas de la función ejecutiva (p. ej., la Prueba de Clasificación de Cartas de Wisconsin o n-back) que evalúan la participación prefrontal (Weinberger et al., 1986, 1988; Carter et al., 1998; Callicott et al., 2000; Barch et al., 2001). Además de los déficits en la función ejecutiva, la reducción de la neurotransmisión de dopamina en la corteza prefrontal está involucrada en varias actividades cerebrales que incluyen; atención, actividades hedónicas, recompensas naturales y actividades biológicas como la señalización celular. Por lo tanto, un compuesto que mejora selectivamente la neurotransmisión de dopamina dentro de la corteza prefrontal puede tener potencial terapéutico para el tratamiento de síntomas cognitivos y negativos.
Los niveles de dopamina en el cerebro están determinados por biosíntesis y liberación, así como por su velocidad de difusión, recaptación y degradación. La catecol-O-metiltransferasa (COMT) es una enzima importante involucrada en la descomposición de la dopamina en la corteza. La COMT convierte la dopamina en 3-metoxitiramina y el metabolito de la dopamina, ácido dihidroxifenilacético (DOPAC, por sus siglas en inglés) en ácido homovanílico (HVA, por sus siglas en inglés) (Boulton y Eisenhofer, 1998). De hecho, la COMT actúa sobre una variedad de catecolaminas biogénicas, así como catecolestrógenos, fitoquímicos dietéticos y ácido ascórbico. En las estructuras subcorticales (p. ej., el cuerpo estriado), la señalización dopaminérgica se regula principalmente mediante la eliminación de la dopamina de la hendidura sináptica a través de la captación rápida por el transportador de dopamina (DAT, por sus siglas en inglés) y/o el transportador de norepinefrina (NET, por sus siglas en inglés). La regulación de la transmisión de dopamina en la corteza prefrontal es marcadamente diferente. El DAT se expresa menos densamente en sinapsis dentro de la corteza prefrontal donde la dopamina es eliminada por captación a través del NET, difusión o metabolismo por COMT y monoamino oxidasa (Mazei et al., 2002; Moron et al., 2002; Lewis et al., 2001; Sesack et al., 1998; Smiley et al., 1994). Por lo tanto, se podría predecir que los inhibidores de COMT aumentan selectivamente la señalización dopaminérgica cortical y, por lo tanto, mejoran la función cognitiva.
El gen de COMT se encuentra en la región del cromosoma 22q11.21 que se ha relacionado con la esquizofrenia, el trastorno bipolar, el TDAH y la dependencia de sustancias (Williams, et al. 2003 y Takahashi et al., 2003). Hay dos isoformas principales de COMT, COMT unida a membrana (MB-COMT, por sus siglas en inglés) es la forma predominante involucrada en la degradación de la dopamina sináptica del lóbulo frontal en el cerebro humano (Lachman et al., Pharmacogenetics (1996). 6 (3): 243-250). La otra forma es COMT soluble (S-COMT, por sus siglas en inglés) que se transcribe a partir de un promotor diferente que MB-COMT y por lo demás es idéntica a MB-COMT humana menos 50 aminoácidos en el extremo N-terminal de la proteína. En los seres humanos, la actividad de COMT está modulada por un polimorfismo de un solo nucleótido en Val158Met (MB-COMT). Debido a las diferencias en la termoestabilidad enzimática, los vehículos de Met homocigóticos tienen menor actividad de COMT, los heterocigóticos exhiben una actividad intermedia y los vehículos de Val homocigóticos tienen una mayor actividad enzimática (Chen et al., 2004). A pesar de las diferencias observadas en la actividad basadas en el genotipo, solo se ha demostrado una relación modesta entre el genotipo Val158Met y el rendimiento cognitivo mediante el metanálisis en individuos normales, mientras que no se observó ningún efecto en la esquizofrenia. Sobre la base de una relación de U invertida que se cree que existe entre la activación del receptor de dopamina y el funcionamiento cortical prefrontal, estos
hallazgos podrían reconciliarse con el hecho de que el estado de la enfermedad, junto con múltiples factores ambientales y genéticos, contribuyen a la eficacia prefrontal y los niveles de dopamina (revisado en Tunbridge et al., Biol Psych, 2006).
En este contexto, la patente estadounidense núm. US 2007/0232663 A1 describe compuestos y su respectiva formulación farmacéutica que se pueden usar en el tratamiento de la diabetes y enfermedades neurodegenerativas. Además, Looker y Cliffton (Looker, J. H. and Cliffton, M. D.; Journal of Heterocyclic Chemistry, 23 (5); 1986; págs. 5 8) describe métodos para preparar W-aril-Y-piridonas. Además, Herak y Janko (Herak, M. J. y Janko, M.; Journal of Inorganic and Nuclear Chemistry, 34(8); 1972; págs. 2627-2632) describe un compuesto de piridona que puede usarse para la extracción de torio y protactinio a partir de disoluciones de ácido clorhídrico. Además, Imafuku et al. (Imafuku, K. et al.; Bulletin of the Chemical Society of Japan, 564,5(6); 1983; págs. 1879-1880) describe la síntesis y propiedades de varios compuestos de piridona. Además, Hahn y Kukolja (Hahn, V. y Kukolja, S.; Croatica Chemica Acta, 33; 1961; págs. 139-144) describe la preparación de varios compuestos de piridona. Finalmente, la patente estadounidense núm. US 2008/0275004 A1 describe compuestos y su respectiva formulación farmacéutica que pueden usarse en el tratamiento de la infección por VIH y el sida.
Aunque la clozapina, Zyprexa, Risperdal y otros fármacos antipsicóticos han sido útiles para el tratamiento de los síntomas positivos y posiblemente negativos de la esquizofrenia y el trastorno bipolar, no han estado exentos de efectos secundarios como agranulocitosis, sedación, aumento de peso, hiperlipidemia e hiperglucemia, todas las cuales limitan sus aplicaciones (Tasman et al., 2003; Sadock and Sadock 2005). Por lo tanto, sigue existiendo la necesidad de medicamentos que traten eficazmente los síntomas negativos y el déficit cognitivo, que no tengan efectos secundarios importantes y que sean eficaces en el tratamiento de la esquizofrenia, el trastorno bipolar, la depresión, la dependencia de sustancias y el ADD/ADHD, etc. Dichos medicamentos también se pueden usar para reducir dichos síntomas cuando se producen como parte de otro síndrome psiquiátrico o cuando son incidentales a un trastorno neurológico.
La presente invención se refiere a los siguientes elementos:
1. Un compuesto de fórmula estructural I:
I
o sales farmacéuticamente aceptables y enantiómeros y diastereómeros individuales de estos, en donde:
A representa hidrógeno y X representa hidrógeno;
Y representa fenilo, bencimidazolilo o piridilo, cualquiera de los cuales está sustituido con 1 a 3 grupos Ra, en donde al menos uno de dichos grupos Ra se selecciona del grupo formado por fenilo y heterociclilo C5-10, en donde dicho heterociclilo C5-10 se selecciona de indolilo, piridilo e indazolilo, así como bencimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo y pirrolopiridinilo;
y en donde el grupo Ra además representa alquilo C1-6, halógeno, OR2, (CH2)n arilo C6-10, o (CH2)n heterociclilo C5-10, en donde dicho arilo es fenilo y dicho heterociclilo C5-10 se selecciona de indolilo, piridilo e indazolilo, bencimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo y pirrolopiridinilo;
R1 representa hidrógeno, NR2R3, o alquilo C1-10 sustituido o no sustituido;
R2 representa H o alquilo C1-6;
R3 representa H o alquilo C1-6; y
n representa 0 a 5.
2. El compuesto según el punto 1, en donde Y representa fenilo o piridilo, al menos uno de dichos grupos Ra se selecciona del grupo que consiste en fenilo y dicho heterociclilo C5-10, y dicho fenilo y/o heterociclilo C5-10 está sustituido con 1 a 3 grupos Rb, donde Rb representa alquilo C1-6, halógeno, (CH2)nCF3, u OR2 y R2 representa H o alquilo C1-6.
3. El compuesto según el punto 1, en donde R1 representa hidrógeno, NH2 o NHCH3.
4. El compuesto según el punto 2, en donde Y es fenilo, al menos uno de dichos grupos Ra se selecciona del grupo que consiste en fenilo y dicho heterociclilo C5-10, dichos heterociclilo y fenilo están sustituidos con 1 a 3 grupos de Rb, donde Rb representa alquilo C1-6, halógeno, (CH2)nCF3 u OR2 y R2 es H o alquilo C1-6.
5. El compuesto según el punto 1, en donde R1 es hidrógeno.
6. El compuesto según el punto 1 o el punto 4, en donde R1 es alquilo C1-10, dicho alquilo sustituido con 1 a 3 grupos de halo, OH, O-alquilo C1-6, NR2R3, CF3, arilo C6-10, heterociclilo C5-10, Oarilo C6-10, cicloalquilo C3-6, -CEC-arilo C6-10, C(O)NR2R3, NHSO2arilo C6-10, COOR2, C(O)R2, ciano.
7. El compuesto según el punto 1, en donde Y representa bencimidazolilo y al menos uno de dichos grupos Ra se selecciona del grupo que consiste en fenilo y dicho heterociclilo C5-10.
8. El compuesto según el punto 7, en donde R1 es hidrógeno, o alquilo C1-10, dicho alquilo sustituido con 1 a 3 grupos de halo, OH, O-alquilo C1-6, NR2R3, CF3, arilo C6-10, heterociclilo C5-10, Oarilo C6-10 y ciano, dicho arilo y/o heterociclilo sustituido con 1 a 3 grupos de Ra.
9. Un compuesto según el punto 1 que es:
3-hidroxi-1 -[2-(4-metoxifenil)-1 H-bencimidazol-5-il]piridin-4(1 H)-ona;
3-hidroxi-1 -[2-(4-metilfenil)-1 H-bencimidazol-5-il]piridin-4(1 H)-ona;
3-hidroxi-1 -[3-(1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)fenil]piridin-4(1 H)-ona;
3-hidroxi-1 -[3-(1 H-indazol-4-il)fenil]piridin-4(1 H)-ona;
1 -bifenil-3-il-5-hidroxi-2-(1 -hidroxietil)piridin-4(1 H)-ona;
3-hidroxi-6'-fenil-4H-1,2'-bipiridin-4-ona;
3-hidroxi-4'-fenil-4H-1,2'-bipiridin-4-ona;
1 -bifenil-3-il-5-hidroxi-2-(1 -hidroxi-2-feniletil)piridin-4(1 H)-ona;
4'-(5-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-3-hidroxi-4H-1,2'-bipiridin-4-ona;
3-hidroxi-6"-(trifluorometil)-4H-1,2':4',2"-terpiridin-4-ona;
2-amino-1 -bifenil-3-il-5-hidroxipiridin-4(1 H)-ona;
1 -bifenil-3-il-5-hidroxi-2-(metilamino)piridin-4(1 H)-ona;
1 -[3-(5-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)fenil]-5-hidroxi-2-(1 -hidroxietil)piridin-4(1 H)-ona;
5-hidroxi-2-(1 -hidroxietil)-1 -[3-(1 H-indazol-4-il)fenil]piridin-4(1 H)-ona;
1 -[3-(5-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4-metoxifenil]-5-hidroxi-2-(1 -hidroxietil)piridin-4(1 H)-ona;
1 -[3-(5-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-5-fluorofenil]-5-hidroxi-2-(1 -hidroxietil)piridin-4(1 H)-ona;
5-hidroxi-2-(1 -hidroxietil)-1 -[3-(1 H-indazol-4-il)-4-metoxifenil]piridin-4(1 H)-ona;
5-hidroxi-2-(1 -hidroxietil)-1 -(3-isoquinolin-4-ilfenil)piridin-4(1 H)-ona;
5-hidroxi-2-(1 -hidroxietil)-1 -(3-quinolin-5-ilfenil)piridin-4(1 H)-ona;
5-hidroxi-1 -(3-isoquinolin-4-ilfenil)-2-(2,2,2-trifluoro-1 -hidroxietil)piridin-4(1 H)-ona;
2-amino-5-hidroxi-1-(3-isoquinolin-5-ilfenil)piridin-4(1 H)-ona;
1- (5'-etoxi-2'-fluoro-4,6-dimetoxibifenil-3-il)-5-hidroxi-2-(1-hidroxietil)piridin-4(1 H)-ona;
2- amino-5-hidroxi-1-(5-isoquinolin-5-il-2,4-dimetoxifenil)piridin-4(1 H)-ona;
2-amino-5-hidroxi-1 -[3-(1 H-indazol-4-il)fenil]piridin-4(1 H)-ona;
5-hidroxi-2-(1 -hidroxietil)-1 -[3-(8-metilquinolin-5-il)fenil]piridin-4(1 H)-ona;
2-amino-1 -[3-(5-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)fenil]-5-hidroxipiridin-4(1 H)-ona;
3-hidroxi-6'-fenil-4H-1,2'-bipiridin-4-ona;
1- (5'-etoxi-2'-fluoro-4,6-dimetoxibifenil-3-il)-5-hidroxi-2-(1-hidroxietil)-piridin-4(1 H)-ona; 1 -bifenil-3-il-2-(dimetilamino)-5-hidroxipiridin-4(1 H)-ona;
2- amino-5-hidroxi-1-(5-isoquinolin-5-il-2,4-dimetoxifenil)piridin-4(1 H)-ona; osalesfarmacéuticamenteaceptablesyenantiómerosydiastereómerosindividualesdelosmismos.
10. Un compuesto según el ítem 1 que es:
1 -bifenil-3-il-5-hidroxi-2-(1 -hidroxietil)piridin-4(1 H)-ona
11. Un compuesto según el punto 1 que es:
1 -bifenil-3-il-5-hidroxi-2-(1 -hidroxi-2-feniletil)piridin-4(1 H)-ona
12. Un compuesto según el punto 1 que es:
1 -(bifenil-3-il)-5-hidroxi-2-(metilamino)piridin-4(1 H)-ona
13. Un compuesto según el punto 1 que es:
2-amino-1 -(bifenil-3-il)-5-hidroxipiridin-4(1 H)-ona
14. Un compuesto según el punto 1 que es:
1 -[3 -(5-cloro-1 H-pirrolo[2 ,3 -b]piridin-4 -il)fenil]-5-hidroxi-2-(1 -hidroxietil)-piridin-4(1 H)-ona
15. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo inerte y una cantidad eficaz de un compuesto según cualquiera de los puntos 1 a 14.
16. Un compuesto de cualquiera de los puntos 1 a 14 para su uso en el tratamiento y/o prevención de trastornos y enfermedades neurológicos y psiquiátricos.
17. Un compuesto de cualquiera de los puntos 1 a 14 para su uso en el aumento del efecto de un antipsicótico en el tratamiento de la esquizofrenia, o para su uso en el tratamiento y/o prevención de la esquizofrenia, trastorno depresivo mayor, trastorno obsesivo compulsivo, trastorno de ansiedad, trastorno bipolar, enfermedades relacionadas con la deficiencia de DA como ADD/ADHD, dependencia de sustancias (p. ej., opiáceo, adicción al tabaco, etc.), el aumento de peso o el deseo de comer asociado con dejar de fumar o el uso de un antipsicótico, o demencia, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Pick, enfermedad de Creutzfeldt Jacob, hipoxia perinatal, trastorno cognitivo o déficit cognitivo asociado con cualquiera de dichos trastornos y enfermedades.
18. La composición según el punto 15, que comprende además uno o más compuestos terapéuticamente activos seleccionados del grupo que consiste en agonistas o antagonistas opiáceos, antagonistas de los canales de calcio, 5 HT, agonistas o antagonistas del receptor completo o parcial de 5 -H T 1A, antagonistas de los canales de sodio, agonistas o antagonistas del receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA), inhibidores selectivos de C O X -2 , antagonistas del receptor 1 de neuroquinina (NK1, por sus siglas en inglés), fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAID, por sus siglas en inglés), inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SSR I, por sus siglas en inglés) e/o inhibidores selectivos de la recaptación de norepinefrina y serotonina (SSNRI, por sus siglas en inglés), fármacos antidepresivos tricíclicos, moduladores de norepinefrina, litio, valproato, inhibidores de la recaptación de norepinefrina, inhibidores de la monoaminooxidasa (MAOI, por sus siglas en inglés), inhibidores reversibles de la monoaminooxidasa (RIMA, por sus siglas en inglés), antagonistas alfa-adrenérgicos, antidepresivos atípicos, benzodiazepinas, antagonistas del factor liberador de corticotropina (CR F, por sus siglas en inglés), neurontina (gabapentina) y pregabalina.
19. El compuesto para uso según el punto 16 o el punto 17, en donde el compuesto es para uso en combinación con un antidepresivo, y dicho compuesto y dicho antidepresivo se administran por separado o en conjunto.
20. El compuesto según el punto 6 , en donde dicho arilo y heterociclilo está sustituido con 1 a 3 grupos de Ra.
21. Un compuesto según el punto 1, en donde Y representa fenilo sustituido con Ra en donde dicho Ra es fenilo.
En el presente documento se describen nuevos inhibidores de CO M T de fórmula I
o sales farmacéuticamente aceptables y enantiómeros y diastereómeros individuales de estos en donde:
A representa hidrógeno, B(OH)2, NO2, halo, OH, C(O)NH(CH2)nC(O)N(R3)2, cicloalquilo C3-10 o alquilo C1-6;
X representa hidrógeno, halo, alquilo C1-6, (CH2)n heterociclilo C5-10, dicho alquilo, heterociclilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos de Ra;
Y representa fenilo, bencimidazolilo, benztiazolilo, benzoxazolilo, benzpiperidinilo, quinolilo, indolilo, indazolilo o piridilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos de Ra;
R1 representa hidrógeno, NR2R3, Si(CH3)3, (CH2)n arilo C6-10, (CH2)n heterociclilo C5-10, alquenilo C2-10, alquilo C1-10, dichos alquilo y alquenilo opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos de halo, OH, alquilo C1-6, O-alquilo C1-6, NR2R3, SOR2, NHSO2R2, CF3, arilo C6-10, heterociclilo C5-10, Oarilo C6-10, alquenilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquinilo C1-6, -C=C arilo C6-10, C(O)NR2R3, NHSO2 arilo C6-10, Co Or2, C(O)R2, ciano, dichos arilo y heterociclilo opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos de Ra;
R2 y R3 representan independientemente H, OH, alquilo C1-6, N(CH3)2, (CH2)n heterociclilo C5-10, (CH2)n arilo C6-10, dichos arilo y heterociclilo opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos de Ra;
R2 y R3 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 5-10 miembros que está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos de halo, OH, alquenilo C2-6, (CH2)n heterociclilo C5-10 o (CH2)n arilo C6-10;
Ra representa alquilo C1-6, halógeno, hidroxilo, (CH2)nCF3, OCHF2, OCF3, cicloalquilo C3-6, O (CH2)n cicloalquilo C3-6, NR2C(O)R2, C(O)N(R2)2, C(R2)2O2, C(O)R2, NO2, CN, N(R2)2, (CH2)nC(O)O2, SO2R2, OR2, (CH2)n heterociclilo C5-10, NH (CH2)n heterociclilo C5-10, (CH2)n arilo C6-10, O(CH2)n arilo C6-10 u O(CH2)n heterociclilo C5-10, dicho cicloalquilo, heterociclilo y arilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos de Rb:
Rb representa alquilo C1-6, halógeno, CHF2, -O-, N (R2)2, CH2OH, S(O)2NR2R3, (CH2)n arilo C6-10, (CH2)n heterociclilo C5-10, C(O)(CH2)n heterociclilo C5-10, NH (CH2)n heterociclilo C5-10, C(O)NH cicloalquilo C3-6, OR2, cicloalquilo C3-6, (CH2)nCFa o CN; y
n representa de 0 a 5.
Una realización descrita en el presente documento se realiza cuando Y es fenilo, dicho fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos de Ra y todas las demás variables son como se describió anteriormente. Una subrealización se realiza cuando al menos uno de Ra se selecciona del grupo que consta de arilo C6-10 y heterociclilo C5-10, dicho arilo y heterociclilo opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos de Rb. Otra subrealización se realiza cuando el arilo y heterociclilo de Ra se selecciona del grupo que consiste en naftiridina, indolilo, pirazolilo, benzodioxaolilo, piridilo, furopiridinilo, isoindolilo, piridooxazinilo, imidazolilo, pirrolilo, pirrolopiridinilo, tiofenilo, isoxazolilo, pirimidinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, quinilinilo, isoquinolinilo, fenilo, indazolilo, [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina; 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; 1,3-benzodioxol; 1-benzotiofeno; 1H-indazol; 1H-pirrolo[2,3-b]piridina; 1H-pirrolo[2,3-c]piridina; 1H-pirrolo[3,2-b]piridina; 1H-pirrolo[3,2-c]piridina; 2,1,3-benzoxadiazol; 3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b] [1,4]oxazina; 3H-imidazo[4,5-b]piridina; 4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piridina; furo[2,3-c]piridina; furo[3,2-b]piridina; imidazo[1,2-a] piridina; isoxazol; quinazolina; y tieno[3,2-c]piridin-4(5H)-ona, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos de Rb. Se realiza una subrealización adicional cuando Ra se selecciona del grupo que consiste en indolilo, piridilo, fenilo e indazolilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos de Rb. Aún se realiza una subrealización adicional cuando Rb se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-6, halógeno, CHF2, N (R2)2, CH2OH, O2, cicloalquilo C3-6, (CH2)nCFa o CN.
Otra realización descrita aquí se realiza cuando Y es piridilo, dicho piridilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos de Ra y todas las demás variables son como se describió anteriormente. Una subrealización se realiza cuando al menos uno de Ra se selecciona del grupo que consta de arilo C6-10 y heterociclilo C5-10, dicho arilo y heterociclilo opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos de Rb. Otra subrealización se realiza cuando el arilo y heterociclilo de Ra se selecciona del grupo que consiste en naftiridina, indolilo, pirazolilo, benzodioxaolilo, piridilo, furopiridinilo, isoindolilo, piridooxazinilo, imidazolilo, pirrolilo, pirrolopiridinilo, tiofenilo, isoxazolilo, pirimidinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, quinilinilo, isoquinolinilo, fenilo, indazolilo, [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina; 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; 1,3-benzodioxol; 1-benzotiofeno; 1H-indazol; 1H-pirrolo[2,3-b]piridina; 1 H-pirrolo[2,3-c]piridina; 1H-pirrolo[3,2-b] piridina; 1H-pirrolo[3,2-c]piridina; 2,1,3-benzoxadiazol; 3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b] [1,4]oxazina; 3H-imidazo[4,5-b]piridina; 4,5,6,7-tetraliidropirazolo[1,5-a]piridina; furo[2,3-c]piridina; furo[3,2-b]piridina; imidazo[1,2-a]piridina; isoxazol; quinazolina; y tieno[3,2-c]piridin-4(5H)-ona, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos de Rb. Se realiza una subrealización adicional cuando Ra se selecciona del grupo que consiste en indolilo, piridilo, fenilo e indazolilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos de Rb. Aún se realiza una subrealización adicional cuando Rb se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-6, halógeno, CHF2, N(R2)2, CH2OH, O2, cicloalquilo C3-6, (CH2)nCFa o CN.
Aún otra realización descrita en este documento se realiza cuando Y es indolilo, dicho indolilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos de Ra y todas las demás variables son como se describió anteriormente. Una subrealización se realiza cuando al menos uno de Ra se selecciona del grupo que consiste en arilo C6-10 y heterociclilo C5-10, dicho arilo y heterociclilo opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos de Rb. Otra subrealización se realiza cuando el arilo y heterociclilo de Ra se selecciona del grupo que consiste en naftiridina, indolilo, pirazolilo, benzodioxaolilo, piridilo,
furopiridinilo, isoindolilo, piridooxazinilo, imidazolilo, pirrolilo, pirrolopiridinilo, tiofenilo, isoxazolilo, pirimidinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, quinilinilo, isoquinolinilo, fenilo, indazolilo, [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina; 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; 1,3-benzodioxol; 1-benzotiofeno; 1H-indazol; 1H-pirrolo[2,3-b]piridina; 1H-pirrolo[2,3-c]piridina; 1H-pirrolo[3,2-b]piridina; 1H-pirrolo[3,2-c]piridina; 2,1,3-benzoxadiazol; 3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazina; 3H-imidazo[4,5-b]piridina; 4,5,6,7-tetrahidropirazolo [1,5-a]piridina; furo[2,3-c]piridina; furo[3,2-b]piridina; imidazo[1,2-a]piridina; isoxazol; quinazolina; y tieno[3,2-c]piridin-4(5H)-ona, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos de Rb. Se realiza una subrealización adicional cuando Ra se selecciona del grupo que consiste en indolilo, piridilo, fenilo e indazolilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos de Rb. Aún se realiza una subrealización adicional cuando Rb se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-6, halógeno, CHF2, N (R2)2, CH2OH, O2, cicloalquilo C3-6, (CH2)nCFa o CN.
Otra realización descrita en el presente documento se realiza cuando Y es bencimidazolilo, dicho bencimidazolilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos de Ra y todas las demás variables son como se describió anteriormente. Una subrealización se realiza cuando al menos uno de Ra se selecciona del grupo que consiste en arilo C6-10 y heterociclilo C5-10, dicho arilo y heterociclilo opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos de Rb. Otra subrealización se realiza cuando el arilo y heterociclilo de Ra se selecciona del grupo que consiste en naftiridina, indolilo, pirazolilo, benzodioxaolilo, piridilo, furopiridinilo, isoindolilo, piridooxazinilo, imidazolilo, pirrolilo, pirrolopiridinilo, tiofenilo, isoxazolilo, pirimidinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, quinilinilo, isoquinolinilo, fenilo, indazolilo, [1,2,4]triazolo[1,5-a] piridina; 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; 1,3-benzodioxol; 1-benzotiofeno; 1H-indazol; 1H-pirrolo[2,3-b]piridina; 1H-pirrolo[2,3-c]piridina; 1H-pirrolo[3,2-b]piridina; 1H-pirrolo[3,2-c]piridina; 2,1,3-benzoxadiazol; 3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b] [1,4]oxazina; 3H-imidazo[4,5-b]piridina; 4,5,6,7-tetrahidropirazolo [1,5-a]piridina; furo[2,3-c]piridina; furo[3,2-b]piridina; imidazo[1,2-a]piridina; isoxazol; quinazolina; y tieno[3,2-c]piridin-4(5H)-ona cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos de Rb. Se realiza una subrealización adicional cuando Ra se selecciona del grupo que consiste en indolilo, piridilo, fenilo e indazolilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos de Rb. Aún se realiza una subrealización adicional cuando Rb se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-6, halógeno, CHF2, N (R2)2, CH2OH, O2, cicloalquilo C3-6, (CH2)nCF3 o CN.
Aún otra realización descrita en este documento se realiza cuando Y es indazolilo, dicho indazolilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos de Ra y todas las demás variables son como se describió anteriormente. Una subrealización se realiza cuando al menos uno de Ra se selecciona del grupo que consiste en arilo C6-10 y heterociclilo C5-10, dicho arilo y heterociclilo opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos de Rb. Otra subrealización se realiza cuando el arilo y heterociclilo de Ra se selecciona del grupo que consiste en naftiridina, indolilo, pirazolilo, benzodioxaolilo, piridilo, furopiridinilo, isoindolilo, piridooxazinilo, imidazolilo, pirrolilo, pirrolopiridinilo, tiofenilo, isoxazolilo, pirimidinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, quinilinilo, isoquinolinilo, fenilo, indazolilo, [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina; 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; 1,3-benzodioxol; 1-benzotiofeno; 1H-indazol; 1H-pirrolo[2,3-b]piridina; 1H-pirrolo[2,3-c]piridina; 1H-pirrolo[3,2-b]piridina; 1H-pirrolo[3,2-c]piridina; 2,1,3-benzoxadiazol; 3,4-dihidro-2H-pirido [3,2-b][1,4]oxazina; 3H-imidazo[4,5-b]piridina; 4,5,6,7-tetrahidropirazolo [1,5-a]piridina; furo[2,3-c]piridina; furo[3,2-b]piridina; imidazo [1,2-a]piridina; isoxazol; quinazolina; y tieno [3,2-c]piridin-4(5H)-ona, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos de Rb. Se realiza una subrealización adicional cuando Ra se selecciona del grupo que consiste en indolilo, piridilo, fenilo e indazolilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos de Rb. Aún se realiza una subrealización adicional cuando Rb se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-6, halógeno, CHF2, N (R2)2, CH2OH, O2, cicloalquilo C3-6, (CH2)nCFa y CN.
Otra realización descrita en este documento se realiza cuando R1 es hidrógeno, y todas las demás variables son como se describieron originalmente.
Aún otra realización descrita en este documento se realiza cuando R1 es NR2R3, y todas las demás variables son como se describieron originalmente.
Aún otra realización descrita en este documento se realiza cuando R1 C1-10 es alquilo, dicho alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos de halo, OH, O-alquilo C1-6, NR2R3, CF3, arilo C6-10, heterociclilo C5-10, Oarilo C6-10, alquenilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquinilo C1-6, -C=C-arilo C6-10, C(O)Nr2R3, NHSO2arilo C6-10, COOR2, C(O)R2, ciano, dicho arilo y heterociclilo opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos de Ra.
Otra realización descrita en este documento se realiza cuando R1 es hidrógeno, CH(OH)CH3, NH2, NHCH3, (CHR2)n arilo C6-10 y (CHR2)nheterociclilo C6-10, en el que dicho arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos de Ra Otra subrealización se realiza cuando R1 es hidrógeno o CH(OH)CH3.
Aún otra realización descrita en este documento se realiza cuando X es halo y todas las demás variables son como se describieron originalmente.
Otra realización descrita en este documento se realiza mediante la fórmula estructural II:
o sales farmacéuticamente aceptables y enantiómeros y diastereómeros individuales de estos en los que R1 y Ra son como se describieron originalmente. Una subrealización de la fórmula II se realiza cuando R1 es hidrógeno, y todas las demás variables son como se describieron originalmente. Otra subrealización de la fórmula II se realiza cuando R1 es NR2R3, y todas las demás variables son como se describieron originalmente. Aún otra subrealización de la fórmula II se realiza cuando R1 alquilo C1-10 y todas las demás variables son como se describieron originalmente, dicho alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos de halo, OH, O-alquilo C1-6, NR2R3, CF3, arilo C6-10, heterociclilo C5-10, Oarilo C6-10, alquenilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquinilo C1-6, -C=C-arilo C6-10, C(O)NR2R3, NHSO2arilo C6-10, COOR2, C(O)R2, ciano, dicho arilo y heterociclilo opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos de Ra. Otra realización más de la fórmula II se realiza cuando R1 es hidrógeno, NH2, NHCH3y un alquilo sustituido seleccionado de CH(OH)CH3, (CHR2)n arilo C6-10 y (CHR2)n heterociclilo C6-10, en donde dicho arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos de Ra. Otra subrealización de la fórmula II se realiza cuando R1 es hidrógeno o CH(OH)CH3. Aún otra realización de la fórmula II se realiza cuando Ra es alquilo C1-6, halógeno, (CH2)nCF3, O2, (CH2)nheterociclilo C5-10, (CH2)narilo C6-10, O(CH2)n arilo C6-10 u O(CH2)n heterociclilo C5-10, dicho alquilo, heterociclilo y arilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos de Rb. Otra realización más de Ra de fórmula II se realiza cuando el arilo y el heterociclilo se seleccionan del grupo que consiste en naftiridina, indolilo, pirazolilo, benzodioxaolilo, piridilo, furopiridinilo, isoindolilo, piridooxazinilo, imidazolilo, pirrolilo, pirrolopiridinilo, tiofenilo, isoxidinilo, pirimidinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, fenilo, indazolilo, [1,2,4] triazolo [1,5-a]piridi na; 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; 1,3-benzodioxol; 1-benzotiofeno; 1H-indazol; 1H-pirrolo[2,3-b]piridina; 1 H-pirrolo[2,3-c]piridina; 1H-pirrolo[3,2-b]piridina; 1H-pirrolo[3,2-c]piridina; 2,1,3-benzoxadiazol; 3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazina; 3H-imidazo[4,5-b]piridina; 4,5,6,7-tetrahidropirazolo [1,5-a]piridina; furo[2,3-c]piridina; furo[3,2-b]piridina; imidazo[1,2-a]piridina; isoxazol; quinazolina; y tieno[3,2-c]piridin-4(5H)-ona, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos de Rb. Otra subrealización de la fórmula II se realiza cuando al menos uno de Ra es arilo o heterociclilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos de Rb.
Otra realización descrita en este documento se realiza mediante la fórmula estructural III:
o sales farmacéuticamente aceptables y enantiómeros y diastereómeros individuales de estos en los que R1 y Ra son como se describieron originalmente. Se realiza una subrealización de la fórmula III cuando R1 es hidrógeno, y todas las demás variables son como se describieron originalmente. Otra subrealización de la fórmula III se realiza cuando R1 es NR2R3, y todas las demás variables son como se describieron originalmente. Aún otra subrealización de la fórmula III se realiza cuando R1 es alquilo C1-10 y todas las demás variables son como se describieron originalmente, dicho alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos de halo, OH, O-alquilo C1-6, NR2R3, CF3, arilo C6-10, heterociclilo C5-10, Oarilo C6-10, alquenilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquinilo C1-6, -C=C-arilo C6-10, C(O)NR2R3, NHSO2arilo C6-10, COOR2, C(O)R2, ciano, dicho arilo y heterociclilo opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos de Ra. Otra realización más de la fórmula III se realiza cuando R1 es hidrógeno, NH2, NHCH3 y un alquilo sustituido seleccionado de CH(OH)CH3, (CHR2)n arilo C6-10 y (CHR2)n heterociclilo C6-10, en donde dicho arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos de Ra. Otra subrealización de la fórmula III se realiza cuando R1 es hidrógeno o
CH(OH)CH3. Aún otra realización de la fórmula III se realiza cuando Ra es alquilo Ci -6, halógeno, (CH2)nCF3, OR2, (CH2)n heterociclilo C5-10, (CH2)n arilo C6-10, O(CH2)n arilo C6-10 u O(CH2)n heterociclilo C5-10, dicho alquilo, heterociclilo y arilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos de Rb. Otra realización más de Ra de fórmula III se realiza cuando el arilo y el heterociclilo se seleccionan del grupo que consiste en naftiridina, indolilo, pirazolilo, benzodioxaolilo, piridilo, furopiridinilo, isoindolilo, piridooxazinilo, imidazolilo, pirrolilo, pirrolopiridinilo, tiofenilo, isoxazolilo, pirimidinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, fenilo, indazolilo, [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina; 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; 1,3-benzodioxol; 1-benzotiofeno; 1H-indazol; 1 H-pirrolo[2,3-b]piridina; 1H-pirrolo[2,3-c]piridina; 1 H-pirrolo[3,2-b]piridina; 1H-pirrolo[3,2-c]piridina; 2,1,3-benzoxadiazol; 3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazina; 3H-imidazo[4,5-b]piridina; 4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piridina; furo[2,3-c]piridina; furo[3,2-b]piridina; imidazo[1,2-a]piridina; isoxazol; quinazolina; y tieno[3,2-c]piridin-4(5H)-ona, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos de Rb.
Una sub-realización de la fórmula III se realiza mediante la fórmula estructural IIIa y IIIb:
o sales farmacéuticamente aceptables y enantiómeros y diastereómeros individuales de estos en los que R1 y Ra son como se describieron originalmente. Otra subrealización de la fórmula IIIa y IIIb se realiza cuando R1 es hidrógeno, y todas las demás variables son como se describieron originalmente. Aún otra subrealización de la fórmula IIIa y IIIb se realiza cuando R1 es NR2R3, y todas las demás variables son como se describieron originalmente. Sin embargo, otra subrealización de la fórmula IIIa y IIIb se realiza cuando R1 es alquilo C1-10 y todas las demás variables son como se describieron originalmente, dicho alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos de halo, OH, O-alquilo C1-6, NR2R3, CF3, arilo C6-10, heterociclilo C5-10, Oarilo C6-10, alquenilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquinilo C1-6, -C=C arilo C6-10, C(O)NR2R3, NHSO2arilo C6-10, COOR2, C(O)R2, ciano, dicho arilo y heterociclilo opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos de Ra. Otra realización más de las fórmulas IIIa y IIIb se realiza cuando R1 es hidrógeno, NH2, NHCH3 y un alquilo sustituido seleccionado de CH(OH)CH3, (CHR2)n arilo C6-10 y (CHR2)n heterociclilo C6-10, en el que dicho arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos de Ra. Otra subrealización de la fórmula IIIa y IIIb se realiza cuando R1 es hidrógeno o CH(OH)CH3. Aún otra realización de las fórmulas IIIa y IIIb se realiza cuando Ra es alquilo C1-6, halógeno, (CH2)nCF3, OR2, (CH2)n heterociclilo C5-10, (CH2)narilo C6-10, O (CH2)n arilo C6-10 u O(CH2)n heterociclilo C5-10, dicho alquilo, heterociclilo y arilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos de Rb. Otra realización más de Ra de fórmula IIIa y IIIb se realiza cuando el arilo y el heterociclilo se seleccionan del grupo que consiste en naftiridina, indolilo, pirazolilo, benzodioxaolilo, piridilo, furopiridinilo, isoindolilo, piridooxazinilo, imidazolilo, pirrolilo, pirrolopiridinilo, tiofenilo, isoxazolilo, pirimidinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, fenilo, indazolilo, [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina; 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; 1,3-benzodioxol; 1-benzotiofeno; 1H-indazol; 1H-pirrolo[2,3-b]piridina; 1H-pirrolo[2,3-c]piridina; 1H-pirrolo[3,2-b]piridina; 1H-pirrolo[3,2-c]piridina; 2,1,3-benzoxadiazol; 3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4] oxazina; 3H-imidazo [4,5-b]piridina; 4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piridina; furo[2,3-c]piridina; furo[3,2-b]piridina; imidazo [1,2-a]piridina; isoxazol; quinazolina; y tieno[3,2-c]piridin-4(5H)-ona, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos de Rb.
Otra realización descrita en este documento se realiza mediante la fórmula estructural IV:
o sales farmacéuticamente aceptables y enantiómeros y diastereómeros individuales de estos en los que R1 y Ra son como se describieron originalmente. Se realiza una subrealización de la fórmula IV cuando R1 es hidrógeno, y todas las demás variables son como se describieron originalmente. Otra subrealización de la fórmula IV se realiza cuando R1 es NR2R3, y todas las demás variables son como se describieron originalmente. Aún otra subrealización de la fórmula IV se realiza cuando R1 es alquilo C1-10 y todas las demás variables son como se describieron originalmente, dicho alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos de halo, OH, O-alquilo C1-6, NR2R3, CF3, arilo C6-10, heterociclilo C5-10, Oarilo C6-10, alquenilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquinilo C1-6, -C=C-arilo C6-10, C(O)NR2R3, NHSO2arilo C6-10, COOR2, C(O)R2, ciano, dicho arilo y heterociclilo opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos de Ra. Otra realización más de la fórmula IV se realiza cuando R1 es hidrógeno, NH2, NHCH3 y un alquilo sustituido seleccionado de CH(OH)CH3, (CHR2)n arilo C6-10 y (CHR2)n heterociclilo C6-10, en donde dicho arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos de Ra. Otra subrealización de la fórmula IV se realiza cuando R1 es hidrógeno o CH (OH) CH3. Otra realización más de la fórmula IV se realiza cuando Ra es alquilo C1-6, halógeno, (CH2)nCF3, OR2, (CH2)n heterociclilo C5-10, (CH2)n arilo C6-10, O (CH2)n arilo C6-10 u O(CH2)n heterociclilo C5-10, dicho alquilo, heterociclilo y arilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos de Rb. Otra realización más de Ra de fórmula IV se realiza cuando el arilo y heterociclilo se seleccionan del grupo que consiste en naftiridina, indolilo, pirazolilo, benzodioxaolilo, piridilo, furopiridinilo, isoindolilo, piridooxazinilo, imidazolilo, pirrolilo, pirrolopiridinilo, tiofenilo, isoxazolilo, pirimidinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, fenilo, indazolilo, [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina; 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; 1,3-benzodioxol; 1-benzotiofeno; 1H-indazol; 1H-pirrolo[2,3-b]piridina; 1H-pirrolo[2,3-c]piridina; 1H-pirrolo[3,2-b]piridina; 1H-pirrolo[3,2-c]piridina; 2,1,3-benzoxadiazol; 3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazina; 3H-imidazo[4,5-b]piridina; 4,5,6,7-tetrahidropirazolo [1,5-a]piridina; furo[2,3-c]piridina; furo[3,2-b]piridina; imidazo[1,2-a]piridina; isoxazol; quinazolina; y tieno[3,2-c]piridin-4(5H)-ona, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos de Rb.
Otra realización descrita en este documento se realiza mediante la fórmula estructural V:
o sales farmacéuticamente aceptables y enantiómeros y diastereómeros individuales de estos en los que R1 y Ra son como se describieron originalmente. Se realiza una subrealización de la fórmula V cuando R1 es hidrógeno, y todas las demás variables son como se describieron originalmente. Otra subrealización de la fórmula V se realiza cuando R1 es NR2R3, y todas las demás variables son como se describieron originalmente. Aún otra subrealización de la fórmula V se realiza cuando R1 es alquilo C1-10 y todas las demás variables son como se describieron originalmente, dicho alquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos de halo, OH, O-alquilo C1-6, NR2R3, CF3, arilo C6-10, heterociclilo C5-10, Oarilo C6-10, alquenilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquinilo C1-6, -C=C-arilo C6-10, C(O)NR2R3, NHSO2arilo C6-10, COOR2, C(O)R2, ciano, dicho arilo y heterociclilo opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos de Ra. Todavía otra realización más de la fórmula V se realiza cuando R1 es hidrógeno, NH2, NHCH3 y un alquilo sustituido seleccionado de CH(OH)CH3, (CHR2)narilo C6-10 y (CHR2)nheterociclilo C6-10, en donde dicho arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos de Ra. Otra subrealización de la fórmula V se realiza cuando R1 es hidrógeno o CH(OH)CH3. Aún otra realización de la fórmula V se realiza cuando Ra es alquilo C1-6, halógeno, (CH2)nCF3, OR2, (CH2)nheterociclilo C5-10, (CH2)narilo C6-10, O(CH2)narilo C6-10 u O(CH2)nheterociclilo C5-10, dicho alquilo, heterociclilo y arilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos de Rb. Todavía otra realización más de Ra de fórmula V se realiza cuando el arilo y el heterociclilo se seleccionan del grupo que consiste en naftiridina, indolilo, pirazolilo, benzodioxaolilo, piridilo, furopiridinilo, isoindolilo, piridooxazinilo, imidazolilo, pirrolilo, pirrolopiridinilo, tiofenilo, isoxazolilo, pirimidinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, fenilo, indazolilo, [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina; 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; 1,3-benzodioxol; 1-benzotiofeno; 1H-indazol; 1 H-pirrolo [2,3-b]piridina; 1H-pirrolo[2,3-c]piridina; 1H-pirrolo[3,2-b]piridina; 1H-pirrolo[3,2-c]piridina; 2,1,3-benzoxadiazol; 3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazina; 3H-imidazo[4,5-b]piridina; 4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piridina; furo[2,3-c]piridina; furo[3,2-b]piridina; imidazo[1,2-a]piridina; isoxazol; quinazolina; y tieno[3,2-c]piridin-4(5H)-ona, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos de Rb.
Otra realización descrita en este documento se realiza mediante la fórmula estructural VI:
o sales farmacéuticamente aceptables y enantiómeros y diastereómeros individuales de estos en los que R1 y Ra son como se describieron originalmente. Se realiza una subrealización de la fórmula VI cuando R1 es hidrógeno, y todas las demás variables son como se describieron originalmente. Otra subrealización de la fórmula VI se realiza cuando R1 es NR2R3, y todas las demás variables son como se describieron originalmente. Aún otra subrealización de la fórmula VI se realiza cuando R1 es alquilo C1-10 y todas las demás variables son como se describieron originalmente, dicho alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos de halo, OH, O-alquilo C1-6, NR2R3, CF3, arilo C6-10, heterociclilo C5-10, Oarilo C6-10, alquenilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquinilo C1-6, -C=C-arilo C6-10, C(O)NR2R3, NHSO2arilo C6-10, COOR2, C(O)R2, ciano, dicho arilo y heterociclilo opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos de Ra. Todavía otra realización más de la fórmula VI se realiza cuando R1 es hidrógeno, NH2, NHCH3 y un alquilo sustituido seleccionado de CH(OH)CH3, (CHR2)narilo C6-10 y (CHR2)n heterociclilo C6-10, en donde dicho arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos de Ra. Otra subrealización de la fórmula VI se realiza cuando R1 es hidrógeno o CH(OH)CH3. Aún otra realización de la fórmula VI se realiza cuando Ra es alquilo C1-6, halógeno, (CH2)nCF3, OR2, (CH2)nheterociclilo C5-10, (CH2)narilo C6-10, O(CH2)narilo C6-10 u O(CH2)nheterociclilo C5-10, dicho alquilo, heterociclilo y arilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos de Rb. Todavía otra realización más de Ra de fórmula VI se realiza cuando el arilo y heterociclilo se seleccionan del grupo que consiste en naftiridina, indolilo, pirazolilo, benzodioxaolilo, piridilo, furopiridinilo, isoindolilo, piridooxazinilo, imidazolilo, pirrolilo, pirrolopiridinilo, tiofenilo, isoxazolilo, pirimidinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, fenilo, indazolilo, [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina; 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; 1,3-benzodioxol; 1-benzotiofeno; 1H-indazol; 1H-pirrolo[2,3-b]piridina; 1H-pirrolo[2,3-c]piridina; 1H-pirrolo[3,2-b]piridina; 1H-pirrolo[3,2-c]piridina; 2,1,3-benzoxadiazol; 3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazina; 3H-imidazo[4,5-b]piridina; 4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piridina; furo[2,3-c] piridina; furo[3,2-b]piridina; imidazo[1,2-a]piridina; isoxazol; quinazolina; y tieno[3,2-c]piridin-4(5H)-ona, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos de Rb. Otra subrealización de la fórmula VI se realiza cuando al menos uno de Ra es arilo o heterociclilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos de Rb.
Otra realización descrita en este documento se realiza mediante la fórmula estructural VII:
o sales farmacéuticamente aceptables y enantiómeros y diastereómeros individuales de estos donde P representa piridilo, y R1 y Ra son como se describieron originalmente. Una subrealización de la fórmula VII se realiza cuando R1 es hidrógeno, y todas las demás variables son como se describieron originalmente. Otra subrealización de la fórmula VII se realiza cuando R1 es NR2R3, y todas las demás variables son como se describieron originalmente. Aún otra subrealización de la fórmula VII se realiza cuando R1 es alquilo C1-10 y todas las demás variables son como se describieron originalmente, dicho alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos de halo, OH, O-alquilo C1-6, NR2R3, CF3, arilo C6-10, heterociclilo C5-10, Oarilo C6-10, alquenilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquinilo C1-6, -C=C-arilo C6-10, C(O)NR2R3, NHSO2arilo C6-10, COOR2, C(O)R2, ciano, dicho arilo y heterociclilo opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos de Ra. Todavía otra realización más de la fórmula VII se realiza cuando R1 es hidrógeno, NH2, NHCH3 y un alquilo sustituido seleccionado de CH(OH)CH3, (CHR2)narilo C6-10 y (CHR2)nheterociclilo C6-10, en donde dicho arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos de Ra. Otra subrealización de la fórmula VII se realiza cuando R1 es hidrógeno o CH(OH)CH3. Aún otra realización de la fórmula VII se realiza cuando Ra es alquilo C1-6,
halógeno, (CH2)nCF3, OR2, (CH2)nheterociclilo C5-10, (CH2)narilo Ce-io, O(CH2)narilo Ce-io u O(CH2)nheterociclilo C5-10, dicho alquilo, heterociclilo y arilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos de Rb. Todavía otra realización de Ra de fórmula VII se realiza cuando el arilo y el heterociclilo se seleccionan del grupo que consiste en naftiridina, indolilo, pirazolilo, benzodioxaolilo, piridilo, furopiridinilo, isoindolilo, piridooxazinilo, imidazolilo, pirrolilo, pirrolopiridinilo, tiofenilo, isoxazolilo, pirimidinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, fenilo, indazolilo, [1,2,4]triazolo[1,5-a] piridina; 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; 1,3-benzodioxol; 1-benzotiofeno; 1 H-indazol; 1H-pirrolo[2,3-b]piridina; 1H-pirrolo[2,3-c]piridina; 1H-pirrolo[3,2-b]piridina; 1H-pirrolo[3,2-c]piridina; 2,1,3-benzoxadiazol; 3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazina; 3H-imidazo[4,5-b]piridina; 4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piridina; furo[2,3-c]piridina; furo[3,2-b]piridina; imidazo[1,2-a]piridina; isoxazol; quinazolina; y tieno[3,2-c]piridin-4(5H)-ona, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos de Rb. Otra subrealización de la fórmula VII se realiza cuando al menos uno de Ra es arilo o heterociclilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos de Rb.
Otra realización descrita en este documento se realiza mediante la fórmula estructural VIII:
o sales farmacéuticamente aceptables y enantiómeros y diastereómeros individuales de estos en donde Ra puede unirse a un átomo de carbono o nitrógeno en el anillo, y R1 y Ra son como se describieron originalmente. Se realiza una subrealización de la fórmula VIII cuando R1 es hidrógeno, y todas las demás variables son como se describieron originalmente. Otra subrealización de la fórmula VIII se realiza cuando R1 es NR2R3, y todas las demás variables son como se describieron originalmente. Aún otra subrealización de la fórmula VIII se realiza cuando R1 es alquilo C1-10 y todas las demás variables son como se describieron originalmente, dicho alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos de halo, OH, O-alquilo C1-6, NR2R3, CF3, arilo Ce-10, heterociclilo C5-10, Oarilo Ce-10, alquenilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquinilo C1-6, -C=C-arilo Ce-10, C(O)NR2R3, NHSO2arilo Ce-10, COOR2, C(O)R2, ciano, dicho arilo y heterociclilo opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos de Ra. Aún otra realización de la fórmula VIII se realiza cuando R1 es hidrógeno, NH2, NHCH3 y un alquilo sustituido seleccionado de CH(OH)CH3, (CHR2)narilo Ce-10 y (CHR2)n heterociclilo Ce-10, en donde dicho arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos de Ra. Otra subrealización de la fórmula VIII se realiza cuando R1 es hidrógeno o CH (OH) CH3. Aún otra realización de la fórmula VIII se realiza cuando Ra es alquilo C1-6, halógeno, (CH2)nCF3, OR2, (CH2)nheterociclilo C5-10, (CH2)narilo Ce-10, O(CH2)narilo Ce-10 u O(CH2)nheterociclilo C5-10, dicho alquilo, heterociclilo y arilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos de Rb. Otra realización más de Ra de fórmula VIII se realiza cuando el arilo y el heterociclilo se seleccionan del grupo que consiste en naftiridina, indolilo, pirazolilo, benzodioxaolilo, piridilo, furopiridinilo, isoindolilo, piridooxazinilo, imidazolilo, pirrolilo, pirrolopiridinilo, tiofenilo, isoxazolilo, pirimidinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, fenilo, indazolilo, [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina; 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; 1,3-benzodioxol; 1-benzotiofeno; 1H-indazol; 1 H-pirrolo [2,3-b]piridina; 1H-pirrolo[2,3-c]piridina; 1H-pirrolo[3,2-b]piridina; 1H-pirrolo[3,2-c]piridina; 2,1,3-benzoxadiazol; 3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazina; 3H-imidazo[4,5-b]piridina; 4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piridina; furo[2,3-c]piridina; furo[3,2-b]piridina; imidazo[1,2-a]piridina; isoxazol; quinazolina; y tieno[3,2-c]piridin-4(5H)-ona, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos de Rb.
Otra realización descrita en este documento se realiza mediante la fórmula estructural IX:
o sales farmacéuticamente aceptables y enantiómeros y diastereómeros individuales de estos en los que Ra puede unirse a un átomo de carbono o nitrógeno en el anillo, y R1 y Ra son como se describieron originalmente. Se realiza una subrealización de la fórmula IX cuando R1 es hidrógeno, y todas las demás variables son como se describieron originalmente. Otra subrealización de la fórmula IX se realiza cuando R1 es NR2R3, y todas las demás variables son como se describieron originalmente. Aún otra subrealización de la fórmula IX se realiza cuando R1 es alquilo C1-10 y todas las demás variables son como se describieron originalmente, dicho alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos de halo, OH, O-alquilo C1-6, NR2R3, CF3, arilo C6-10, heterociclilo C5-10, Oarilo C6-10, alquenilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquinilo C1-6, -C=C-arilo C6-10, C(O)NR2R3, NHSO2arilo C6-10, COOR2, C(O)R2, ciano, dicho arilo y heterociclilo opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos de Ra. Otra realización más de la fórmula IX se realiza cuando R1 es hidrógeno, NH2, NHCH3 y un alquilo sustituido seleccionado de CH(OH)CH3, (CHR2)n arilo C6-10 y (CHR2)n heterociclilo C6-10, en donde dicho arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos de Ra. Otra subrealización de la fórmula IX se realiza cuando R1 es hidrógeno o CH(OH)CH3. Aún otra realización de la fórmula IX se realiza cuando Ra es alquilo C1-6, halógeno, (CH2)nCF3, OR2, (CH2)nheterociclilo C5-10, (CH2)narilo C6-10, O(CH2)narilo C6-10 u O(CH2)nheterociclilo C5-10, dicho alquilo, heterociclilo y arilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos de Rb. Otra realización más de Ra de fórmula IX se realiza cuando el arilo y el heterociclilo se seleccionan del grupo que consiste en naftiridina, indolilo, pirazolilo, benzodioxaolilo, piridilo, furopiridinilo, isoindolilo, piridooxazinilo, imidazolilo, pirrolilo, pirrolopiridinilo, tiofenilo, isoxazolilo, pirimidinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, fenilo, indazolilo, [1,2,4] triazolo[1,5-a]piridina; 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; 1,3-benzodioxol; 1-benzotiofeno; 1H-indazol; 1H-pirrolo[2,3-b]piridina; 1H-pirrolo[2,3-c]piridina; 1H-pirrolo[3,2-b]piridina; 1H-pirrolo[3,2-c]piridina; 2,1,3-benzoxadiazol; 3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b] [1,4]oxazina; 3H-imidazo[4,5-b]piridina; 4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piridina; furo[2,3-e]piridina; furo[3,2-b]piridina; imidazo[1,2-a]piridina; isoxazol; quinazolina; y tieno[3,2-c]piridin-4(5H)-ona, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos de Rb.
Otra realización descrita en este documento se realiza mediante la fórmula estructural X:
o sales farmacéuticamente aceptables y enantiómeros y diastereómeros individuales de estos en los que Ra puede unirse a un átomo de carbono o nitrógeno en el anillo, y R1 y Ra son como se describieron originalmente. Se realiza una subrealización de la fórmula X cuando R1 es hidrógeno, y todas las demás variables son como se describieron originalmente. Otra subrealización de la fórmula X se realiza cuando R1 es NR2R3, y todas las demás variables son como se describieron originalmente. Aún otra subrealización de la fórmula X se realiza cuando R1 es alquilo C1-10 y todas las demás variables son como se describieron originalmente, dicho alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos de halo, OH, O-alquilo C1-6, NR2R3, CF3, arilo C6-10, heterociclilo C5-10, Oarilo C6-10, alquenilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquinilo C1-6, -C=C-arilo C6-10, C(O)NR2R3, NHSO2arilo C6-10, COOR2, C(O)R2, ciano, dicho arilo y heterociclilo opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos de Ra. Aún otra realización de la fórmula X se realiza cuando R1 es hidrógeno, NH2, NHCH3 y un alquilo sustituido seleccionado de CH(OH)CH3, (CHR2)n arilo C6-10 y (CHR2)n heterociclilo C6-10, en donde dicho arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos de Ra. Otra subrealización de la fórmula X se realiza cuando R1 es hidrógeno o CH(OH)CH3. Aún otra realización de la fórmula X se realiza cuando Ra es alquilo C1-6, halógeno, (CH2)nCF3, OR2, (CH2)nheterociclilo C5-10, (CH2)narilo C6-10, O(CH2)narilo C6-10 u O(CH2)nheterociclilo C5-10, dicho alquilo, heterociclilo y arilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos de Rb. Otra realización más de Ra de fórmula X se realiza cuando el arilo y heterociclilo se seleccionan del grupo que consiste en naftiridina, indolilo, pirazolilo, benzodioxaolilo, piridilo, furopiridinilo, isoindolilo, piridooxazinilo, imidazolilo, pirrolilo, pirrolopiridinilo, tiofenilo, isoxazolilo, pirimidinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, fenilo, indazolilo, [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina; 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; 1,3-benzodioxol; 1-benzotiofeno; 1H-indazol; 1 H-pirrolo [2,3-b]piridina; 1H-pirrolo[2,3-c]piridina; 1H-pirrolo[3,2-b]piridina; 1H-pirrolo[3,2-c]piridina; 2,1,3-benzoxadiazol; 3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazina; 3H-imidazo[4,5-b]piridina; 4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piridina; furo[2,3-c]piridina; furo[3,2-b]piridina; imidazo[1,2-a]piridina; isoxazol; quinazolina; y tieno[3,2-c]piridin-4(5H)-ona, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos de Rb.
En la Tabla 1 se encuentran ejemplos de compuestos descritos en este documento:
Tabla 1
Estructura Nombre IUPAC Masa exacta TM+H1+ 1
Calculado 303,1, 5-hidroxi-2-(hidroximetil)-1-(4-morfolin-4-ilfenil)piridin- encontrado 4(1 H)-ona 303,1 2
Calculado 246,1, 1-(3,5-dimetilfenil)-5-hidroxi-2-(hidroximetil)piridin- encontrado
3
Calculado 248,0, 5-hidroxi-2-(hidroximetil)-1-(3-metoxifenil)piridin- encontrado 4(1 H)-ona 248,0 4
Calculado 261,1, 1 -[3-(dimetilamino)fenil1]-5-hidroxi-2- encontrado (hidroximetil)piridin-4(1 H)-ona 261,1 5
Calculado 310,1,
il)fenil]piridin-4(1H)-ona 310,1 6
Calculado 309,1, 5-hidroxi-1-[3-(2-metoxipiridin-3-il)fenil]-2-metilpiridin- encontrado
Calculado 317,1, 5-hidroxi-1 -[3-(1 H-indol-5-il)fenil]-2-metilpiridin-4(1 H)- encontrado ona 317,1
Calculado 447,1, N-[4'-(5-hidroxi-2-metil-4-oxopiridin-1 (4H)-il)bifenil-2- encontrado il]-4-metilbencenosulfonamida 447,1
Calculado 405,1, 5-hidroxi-1 -{4'-[(4-hidroxipiperidin-1 -il)carbonil]bifenil- encontrado 4-il}-2-metilpiridin-4(1 H)-ona 405,1
Calculado 317,1, 4'-(5-hidroxi-2-metil-4-oxopiridin-1 (4H)-il)-4- encontrado
Calculado 411,1, 1- [3'-(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)bifenil-4-il]-5-hidroxi- encontrado 2- metilpiridin-4(1H)-ona 411,1
Calculado 336,1, 5-hidroxi-1 -[3'-(3-hidroxipropil)bifenil-4-il]-2- encontrado metilpiridin-4(1H)-ona 336,1
Calculado 310,1, 1-[4-(4-fluorobencil)fenil]-5-hidroxi-2-metilpiridin- encontrado 4(1H)-ona 310,1
Calculado 344,1, 1 -[2'-(difluorometoxi)bifenil-4-il]-5-hidroxi-2- encontrado metilpiridin-4(1H)-ona 344,1
Calculado 319,1, 5-hidroxi-2-metil-1 -(3-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6- encontrado ilfenil)piridin-4(1H)-ona 319,1
Estructura Nombre IUPAC Masa exacta TM+H1+
Calculado 333,1, 4-[3-(5-hidroxi-2-metil-4-oxopiridin-1(4H)-il)fenil]-2,3- encontrado dihidro-1H-isoindol-1-ona 333,1
Calculado 309,1, 5-hidroxi-1-{3-[2-(hidroximetil)piridin-4-il]fenil}-2- encontrado metilpiridin-4(1H)-ona 309,1
Calculado 188,0, encontrado 3-hidroxi-1 -fenilpiridin-4(1 H)-ona 188,0
Calculado 264,1, encontrado 1 -bifenil-4-il-3-hidroxipiridin-4(1 H)-ona 264,1
1 -(4-butilfenil)-3-hidroxipiridin-4(1 H)-ona 244,1
Estructura Nombre IUPAC Masa exacta TM+H1+
Calculado 256,2, encontrado 3-hidroxi-1 -[4-(trifluorometil)fenil]piridin-4(1 H)-ona 256,1
Calculado 290,0, 1-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-3-hidroxipiridin- encontrado 4(1 H)-ona 290,0
Calculado 255,9, encontrado 1 -(2,4-diclorofenil)-3-hidroxipiridin-4(1 H)-ona 255,9
Calculado 255,9, encontrado 1 -(3,5-diclorofenil)-3-hidroxipiridin-4(1 H)-ona 255,9
Calculado 280,0, encontrado 3-hidroxi-1 -(3-fenoxifenil)piridin-4(1 H)-ona 280,0
Calculado 222,0, encontrado
Calculado 236,0, encontrado 1 -(2-fluoro-5-metoxifenil)-3-hidroxipiridin-4(1 H)-ona 236,0
Calculado 360,0, 1 -{3-cloro-4-[(4-clorofenil)carbonil]fenil}-3- encontrado hidroxipiridin-4(1 H)-ona 360,0
Calculado 236,0, encontrado 1 -(3-fluoro-5-metoxifenil)-3-hidroxipiridin-4(1 H)-ona 236,0
Calculado 328,1, 1-[3-butoxi-5-(trifluorometil)fenil]-3-hidroxipiridin- encontrado 4(1 H)-ona 328,1
Calculado 297,9, 1 -(3-bromo-5-fluoro-4-metilfenil)-3-hidroxipiridin- encontrado 4(1 H)-ona 297,9
Calculado 375,0, 2'-fluoro-5'-(3-hidroxi-4-oxopiridin-1 (4H)-il)-4- encontrado
Calculado 382,0, 1 -[4-(3-clorofenoxi)-3-(trifluorometil)fenil]-3- encontrado hidroxipiridin-4(1H)-ona 382,0
Calculado 321,1, N-[2-cloro-4-(3-hidroxi-4-oxopiridin-1 (4H)- encontrado il)fenil]pentanamida 321,1
Calculado 299,0, 1-[3-fluoro-5-(piridin-3-iloxi)fenil]-3-hidroxipiridin- encontrado 4(1 H)-ona 299,0
Calculado 283,0, 1 -[3-(6-fluoropiridin-3-il)fenil]-3-hidroxipiridin-4(1 H)- encontrado ona 283,0
3-hidroxi-1 -[3-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)fenil]piridin- encontrado
4(1 H)-ona 268,1
Estructura Nombre IUPAC Masa exacta TM+H1+ 3-hidroxi-1 -(3-piridin-4-ilfenil)piridin-4(1 H)-ona Calculado 265,0, encontrado 265,0
Calculado 336,0, 3-hidroxi-1 -{3-[1 -metil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-5- encontrado il]fenil}piridin-4(1H)-ona 336,0
Calculado 349,9, 1-[3-bromo-4-(trifluorometoxi)fenil]-3-hidroxipiridin- encontrado 4(1H)-ona 349,9
Calculado 232,0, encontrado 1-(4-etoxifenil)-3-hidroxipiridin-4(1 H)-ona 232,0
Calculado 283,1,
4(1 H)-ona 283,1
Estructura Nombre IUPAC Masa exacta TM+H1+
Calculado 283,1, 1 -(2-terc-butil-1 H-indol-5-il)-3-hidroxipiridin-4(1 H)- encontrado ona 283,1
Calculado 260,1, 3-hidroxi-1 -[4-metoxi-3-(1 -metiletil)fenil]piridin-4(1 H)- encontrado ona 260,1
Calculado 341,0, 1-[2-(3,4-difluorofenil)-1,3-benzoxazol-5-il]-3- encontrado hidroxipiridin-4(1H)-ona 341,0
Calculado 323,1, 3-hidroxi-1 -[4-(3-piridin-4-ilpropoxi)fenil]piridin-4(1 H)- encontrado ona 323,1
Calculado 317,1, 3-hidroxi-1 -[4-(2-morfolin-4-iletoxi)fenil]piriden-4(1 H)- encontrado
Calculado 293,1, 1 -[3-cloro-4-(dietilamino)fenil]-3-hidroxipiridin-4(1 H)- encontrado ona 293,1
Calculado 330,1, 3-hidroxi-1 -(4-{[4- encontrado (hidroximetil)ciclohexil]metoxi}fenil)piridin-4(1 H)-ona 330,1
Calculado 336,0, 1 -[4-(1,3-benzotiazol-2-ilamino)fenil]-3-hidroxipiridin- encontrado 4(1 H)-ona 336,0
Calculado 349,1, 3-hidroxi-1 -[4-(4-piridin-4-ilpiperazin-1 -il)fenil]piridin- encontrado 4(1 H)-ona 349,1
Calculado 231,1,
1-[4-(dimetilamino)fenil1]-3-hidroxipiridin-4(1 H)-ona 231,1
Estructura Nombre IUPAC Masa exacta TM+H1+
Calculado 399,1, 3-hidroxi-1 -f4-[3-piridin-3-il-5-(trifluorometil)-1 H- encontrado pirazol-1-il]fenil}piridin-4(1 H)-ona 399,1
Calculado 272,1, encontrado 1-[4-(ciclopentiloxi)fenil]-3-hidroxipiridin-4(1 H)-ona 272,1
Calculado 273,1, encontrado 3-hidroxi-1 -(4-morfolin-4-ilfenil)piridin-4(1 H)-ona 273,1
Calculado 310,1, encontrado 3-hidroxi-1 -[4-(4-metoxifenoxi)fenil]piridin-4(1 H)-ona 310,1
Calculado 254,0, encontrado
Calculado 318,1, 3-hidroxi-1 -[2-(4-metilfenil)-1 H-bencimidazol-5- encontrado il]piridin-4(1H)-ona 318,1
Calculado 245,0, encontrado 1 -(1,3-benzotiazol-5-il)-3-hidroxipiridin-4(1 H)-ona 245,0
Calculado 304,1, encontrado 3-hidroxi-1 -(1 -fenil-1 H-indazol-6-il)piridin-4(1 H)-ona 304,1
Calculado 228,0, encontrado 3-hidroxi-1 -(1 H-indazol-6-il)piridin-4(1 H)-ona 228,0
Calculado 311,0, 3-hidroxi-1 -[2-(1,3-tiazol-4-il)-1 H-bencimidazol-4- encontrado il]piridin-4(1H)-ona 311,0
il]piridin-4(1H)-ona 295,0
Estructura Nombre IUPAC Masa exacta TM+H1+
Calculado 285,1, 1 -(1 -acetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)-3- encontrado hidroxipiridin-4(1H)-ona 285,1
Calculado 390,0, 1 -{3-[3,5-bis(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]fenil}-3- encontrado hidroxipiridin-4(1H)-ona 390,0
Calculado 304,3, 3-hidroxi-1 -[3-(1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)fenil]piridin- encontrado 4(1 H)-ona 304,4
Calculado 298,7, encontrado 1 -(6-clorobifenil-3-il)-3-hidroxipiridin-4(1 H)-ona 298,2
Calculado 304,1, encontrado
3-hidroxi-1 -[3-(1 H-indazol-4-il)fenil]piridin-4(1 H)-ona 304,1
Estructura Nombre IUPAC Masa exacta TM+H1+
Calculado 341,1, encontrado 3-hidroxi-1 -(4'-piridin-2-ilbifenil-3-il)piridin-4(1 H)-ona 341,1
Calculado 294,1, 1 -[3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[1,2-b]pirazol-3-il)fenil]-3- encontrado hidroxipiridin-4(1H)-ona 294,1
Calculado 315,1, encontrado 3-hidroxi-1 -(3-isoquinolin-4-ilfenil)piridin-4(1 H)-ona 315,1
Calculado 380,1, 1 -(2-bifenil-4-il-1 H-bencimidazol-5-il)-3-hidroxipiridin- encontrado 4(1 H)-ona 380,1
Calculado 308,3, 5-ácido(3-hidroxi-4-oxopiridin-1 (4H)-il)bifenil-3- encontrado
Calculado 314,3, 1 -bifenil-3-il-2-(difluorometil)-5-hidroxipiridin-4(1 H)- encontrado ona 314,3
Calculado 372,0, 1 -bifenil-3-il-3-bromo-5-hidroxi-2-(hidroximetil)piridin- encontrado 4(1 H)-ona 372,0
Calculado 310,0, 1 -(3-bromofenil)-5-hidroxi-2-(1 -hidroxietil)piridin- encontrado 4(1 H)-ona 310,0
Calculado 308,1, 1 -bifenil-3-il-5-hidroxi-2-(1 -hidroxietil)piridin-4(1 H)- encontrado ona 308,1
Calculado 328,0, 1-bifenil-3-il-3-cloro-5-hidroxi-2-(hidroximetil)piridin- encontrado 4(1 H)-ona 328,0
Calculado 296,1, encontrado
1 -bifenil-3-il-2-(fluorometil)-5-hidroxipiridin-4(1 H)-ona 296,1
Estructura Nombre IUPAC Masa exacta TM+H1+
Estructura Nombre IUPAC Masa exacta TM+H1+
Calculado 348,1, 6'-(8-fluoro-2-metilquinolin-7-il)-3-hidroxi-4H-1,2'- encontrado bipiridin-4-ona 348,1
Calculado 341,1, encontrado 6'-bifenil-3-il-3-hidroxi-4H-1,2'-bipiridin-4-ona 341,1
Calculado 265,3, encontrado 3-hidroxi-3'-fenil-4H-1,2'-bipiridin-4-ona 265,1
Calculado 312,1, 1 -(3-ciclohex-1 -en-1 -ilfenil)-5-hidroxi-2-(1 - encontrado hidroxietil)piridin-4(1 H)-ona 312,1
Calculado 314,0, 5-hidroxi-2-(1 -hidroxietil)-1 -(3-tiofen-3-ilfenil)piridin- encontrado 4(1 H)-ona 314,0
Calculado 322,4, 1 -bifenil-3-il-5-hidroxi-2-(1 -hidroxi-1 -metiletil)piridin- encontrado 4(1 H)-ona 322,1
Estructura Nombre IUPAC Masa exacta TM+H1+
Calculado 384,4, 1 -bifenil-3-il-5-hidroxi-2-(1 -hidroxi-2-feniletil)piridin- encontrado 4(1 H)-ona 384,2
Calculado 333,1, 3'-[5-hidroxi-2-(1 -hidroxietil)-4-oxopiridin-1 (4H)- encontrado il]bifenil-3-carbonitrilo 333,1
Calculado 278,3, encontrado 1 -bifenil-3-il-5-hidroxi-2-metilpiridin-4(1 H)-ona 277,9
Calculado 308,3, 1 -bifenil-3-il-5-hidroxi-2-(metoximetil)piriden-4(1 H)- encontrado ona 308,1
Calculado 320,1, 1 -bifenil-3-il-5-hidroxi-2-(2-metilpropil)piridin-4(1 H)- encontrado ona 320,1
Calculado 391,2,
N,N-dietilpropanamida 391,2
Estructura Nombre IUPAC Masa exacta TM+H1+
Estructura Nombre IUPAC Masa exacta TM+H1+
Estructura Nombre IUPAC Masa exacta TM+H1+
, ,
Estructura Nombre IUPAC Masa exacta TM+H1+
Estructura Nombre IUPAC Masa exacta TM+H1+
Estructura Nombre IUPAC Masa exacta TM+H1+
Estructura Nombre IUPAC Masa exacta TM+H1+
Estructura Nombre IUPAC Masa exacta TM+H1+
Estructura Nombre IUPAC Masa exacta TM+H1+
Calculado 324,1, 1 -(2'-fluorobifenil-3-il)-5-hidroxi-2-(1 -metiletil)piridin- encontrado 4(1 H)-ona 324,1
Calculado 307,1, 5-hidroxi-2-(1 -metiletil)-1 -(3-piridin-3-ilfenil)piridin- encontrado 4(1 H)-ona 307,1
Calculado 325,1, 1 -[3-(6-fluoropiridin-3-il)fenil]-5-hidroxi-2-(1 - encontrado metiletil)piridin-4(1 H)-ona 325,1
Calculado 359,1, 5-hidroxi-2-(1 -metiletil)-1 -[3-(1 -metil-1 H-indol-5- encontrado il)fenil]piridin-4(1H)-ona 359,1
Calculado 338,1, 5-hidroxi-2-(1 -metiletil)-1 -[3-(1 -propil-1 H-pirazol-4- encontrado il)fenil]piridin-4(1H)-ona 338,1
Calculado 346,1, 5- hidroxi-2-(1 -metiletil)-1 -[3-(1 H-pirrolo[3,2-b]piridin- encontrado 6- il)fenil]piridin-4(1 H)-ona 346,1
Estructura Nombre IUPAC Masa exacta TM+H1+
Estructura Nombre IUPAC Masa exacta TM+H1+
Estructura Nombre IUPAC Masa exacta TM+H1+
Estructura Nombre IUPAC Masa exacta TM+H1+
Calculado 323,0, 3'-fluoro-3-hidroxi-4'-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-4H- encontrado 1,2'-bipiridin-4-ona 323,0
Calculado 337,1, 3'-fluoro-3-hidroxi-4'-(1 -metil-1 H-indazol-6-il)-4H-1,2'- encontrado bipiridin-4-ona 337,1
Calculado 338,1, 3'-fluoro-3-hidroxi-4'-(3-metil-3H-imidazo[4,5- encontrado b]piridin-6-il)-4H-1,2'-bipiridin-4-ona 338,1
Calculado 283,0, encontrado 3'-fluoro-3-hidroxi-4'-fenil-4H-1,2'-bipiridin-4-ona 283,0
Calculado 323,0, 3'-fluoro-3-hidroxi-4'-imidazo[1,2-a]piridin-6-il-4H- encontrado 1,2'-bipiridin-4-ona 323,0
Estructura Nombre IUPAC Masa exacta TM+H1+
Calculado 335,0, 4'-(4-cloro-3-fluorofenil)-3'-fluoro-3-hidroxi-4H-1,2'- encontrado bipiridin-4-ona 335,0
Calculado 342,0, 1 -(3'-clorobifenil-3-il)-5-hidroxi-2-(1 -hidroxietil)piridin- encontrado 4(1 H)-ona 342,0
Calculado 326,1, 1 -(2'-fluorobifenil-3-il)-5-hidroxi-2-(1 -hidroxietil)piridin- encontrado 4(1 H)-ona 326,1
Calculado 309,1, 5-hidroxi-2-(1 -hidroxietil)-1 -(3-piridin-4-ilfenil)piridin- encontrado 4(1 H)-ona 309,1
1 -[4'-cloro-3'-(trifluorometil)bifenil-3-il]-5-hidroxi-2-(1 - encontrado
hidroxietil)piridin-4(1 H)-ona 410,0
Estructura Nombre IUPAC Masa exacta TM+H1+
Estructura Nombre IUPAC Masa exacta TM+H1+
Estructura Nombre IUPAC Masa exacta ÍM+H1+
Estructura Nombre IUPAC Masa exacta TM+H1+
Estructura Nombre IUPAC Masa exacta TM+H1+
Estructura Nombre IUPAC Masa exacta TM+H1+
Estructura Nombre IUPAC Masa exacta TM+H1+
Estructura Nombre IUPAC Masa exacta TM+H1+
Estructura Nombre IUPAC Masa exacta TM+H1+
Estructura Nombre IUPAC Masa exacta TM+H1+
Estructura Nombre IUPAC Masa exacta TM+H1+
Estructura Nombre IUPAC Masa exacta TM+H1+
Calculado 330,4, 2-amino-5-hidroxi-1-(3-isoquinolin-5-ilfenil)piridin- encontrado 4(1 H)-ona 330,4
Calculado 332,1, 2-amino-5-hidroxi-1 -[3-(1 -metil-1 H-indol-4- encontrado il)fenil]piridin-4(1H)-ona 332,1
Calculado 333,1, 2-amino-5-hidroxi-1 -[3-(7-metilimidazo[1,2-a]piridin- encontrado 6-il)fenil]piridin-4(1 H)-ona 333,1
Calculado 353,0, 2-amino-1 -[3-(5-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4- encontrado il)fenil]-5-hidroxipiridin-4(1 H)-ona 353,0
Calculado 333,1, 2-amino-5-hidroxi-1 -[3-(1 -metil-1 H-indazol-4- encontrado il)fenil]piridin-4(1H)-ona 333,1
2-amino-5-hidroxi-1 -[3-(1 -metil-1 H-indazol-6- encontrado
il)fenil]piridin-4(1H)-ona 333,1
Estructura Nombre IUPAC Masa exacta TM+H1+
Estructura Nombre IUPAC Masa exacta TM+H1+
Estructura Nombre IUPAC Masa exacta TM+H1+
Estructura Nombre IUPAC Masa exacta TM+H1+
Calculado 387,1, 5-hidroxi-2-(1 -hidroxi-2-metilpropil)-1 -(3-isoquinolin- encontrado 4-ilfenil)piridin-4(1 H)-ona 387,1
Calculado 427,2, 2-[ciclohexil(hidroxi)metil]-5-hidroxi-1 -(3-isoquinolin- encontrado 4-ilfenil)piridin-4(1 H)-ona 427,2
Calculado 385,1, 2-[ciclopropil(hidroxi)metil]-5-hidroxi-1 -(3-isoquinolin- encontrado 4-ilfenil)piridin-4(1 H)-ona 385,1
Calculado 435,1, 5-hidroxi-2-(1 -hidroxi-2-feniletil)-1 -(3-isoquinolin-4- encontrado ilfenil)piridin-4(1H)-ona 435,1
Calculado 338,1, 5-hidroxi-2-(1 -hidroxietil)-1 -(6-metoxibifenil-3- encontrado il)piridin-4(1H)-ona 338,1
Calculado 389,1, 5-hidroxi-2-(1 -hidroxietil)-1 -(3-isoquinolin-4-il-4- encontrado metoxifenil)piridin-4(1 H)-ona 389,1
Estructura Nombre IUPAC Masa exacta TM+H1+
Estructura Nombre IUPAC Masa exacta TM+H1+
Estructura Nombre IUPAC Masa exacta TM+H1+
Estructura Nombre IUPAC Masa exacta TM+H1+
Calculado 358,1, 1 -(2',3'-difluoro-2-metilbifenil-3-il)-5-hidroxi-2-(1 - encontrado hidroxietil)piridin-4(1 H)-ona 358,1
Calculado 370,1, 1-(5'-fluoro-2'-metoxi-6-metilbifenil-3-il)-5-hidroxi-2- encontrado (1 -hidroxietil)piridin-4(1 H)-ona 370,1
Calculado 358,1, 1 -(2',5'-difluoro-6-metilbifenil-3-il)-5-hidroxi-2-(1 - encontrado hidroxietil)piridin-4(1 H)-ona 358,1
Calculado 370,1, 1 -(3'-cloro-2',6-dimetilbifenil-3-il)-5-hidroxi-2-(1 - encontrado hidroxietil)piridin-4(1 H)-ona 370,1
Calculado 414,1, 1 -[5'-cloro-6-metil-2'-(1 -metiletoxi)bifenilo1 -3-il]-5- encontrado hidroxi-2-(1 -hidroxietil)piridin-4(1 H)-ona 414,1
Calculado 322,1, 5-hidroxi-2-(1 -hidroxietil)-1 -(6-metilbifenil-3-il)piridin- encontrado 4(1 H)-ona 322,1
Estructura Nombre IUPAC Masa exacta TM+H1+
Calculado 352,1, 5'-(2-amino-5-hidroxi-4-oxopiridin-1(4H)-il)-2-fluoro- encontrado 2'-metoxibifenil-3-carbonitrilo 352,1
Calculado 359,1, 2-amino-1-(3',5'-difluoro-2'-metoxi-2-metilbifenil-3-il)- encontrado 5-hidroxipiridin-4(1H)-ona 359,1
Calculado 355,1, 2-amino-1-(5'-etoxi-2'-fluoro-2-metilbifenil-3-il)-5- encontrado hidroxipiridin-4(1H)-ona 355,1
Calculado 347,1, 2-amino-5-hidroxi-1 -[2-metil-3-(1 -metil-1 H-indazol-4- encontrado il)fenil]piridin-4(1H)-ona 347,1
Calculado 333,1, 2-amino-5-hidroxi-1-[3-(1 H-indazol-5-il)-2- encontrado metilfenil]piridin-4(1 H)-ona 333,1
Estructura Nombre IUPAC Masa exacta TM+H1+
Calculado 347,1, 2-amino-5-hidroxi-1 -[2-metil-3-(1 -metil-1 H-indazol-5- encontrado il)fenil]piridin-4(1H)-ona 347,1
Calculado 347,1, 2-amino-5-hidroxi-1 -[2-metil-3-(1 -metil-1 H-indazol-6- encontrado il)fenil]piridin-4(1H)-ona 347,1
Calculado 336,1, encontrado 1 -bifenil-3-il-5-hidroxi-2-(trimetilsilil)piridin-4(1 H)-ona 336,1
Calculado 374,1, 1 -(2',5'-difluoro-6-metoxibifenil-3-il)-5-hidroxi-2-(1 - encontrado hidroxietil)piridin-4(1 H)-ona 374,1
Calculado 402,1, 1 -(2'-cloro-5',6-dimetoxibifenil-3-il)-5-hidroxi-2-(1 - encontrado hidroxietil)piridin-4(1 H)-ona 402,1
Calculado 366,1, 5-hidroxi-2-(1 -hidroxietil)-1 -(6-metoxi-2',3'- encontrado dimetilbifenil-3-il)piridin-4(1 H)-ona 366,1
Estructura Nombre IUPAC Masa exacta TM+H1+
Calculado 424,2, 1 -(5'-terc-butil-2',6-dimetoxibifenil-3-il)-5-hidroxi-2-(1 - encontrado hidroxietil)piridin-4(1 H)-ona 424,2
Calculado 386,1, 1 -(2'-fluoro-5',6-dimetoxibifenil-3-il)-5-hidroxi-2-(1 - encontrado hidroxietil)piridin-4(1 H)-ona 386,1
Calculado 356,1, 1 -(2'-fluoro-6-metoxibifenil-3-il)-5-hidroxi-2-(1 - encontrado hidroxietil)piridin-4(1 H)-ona 356,1
Calculado 353,1, 5-hidroxi-2-(1 -hidroxietil)-1 -[4-metoxi-3-(2- encontrado metilpiridin-4-il)fenil]piridin-4(1 H)-ona 353,1
Calculado 357,1, 1 -[3-(5-fluoropiridin-3-il)-4-metoxifenil]-5-hidroxi-2-(1 - encontrado hidroxietil)piridin-4(1 H)-ona 357,1
Estructura Nombre IUPAC Masa exacta TM+H1+
Estructura Nombre IUPAC Masa exacta TM+H1+
Estructura Nombre IUPAC Masa exacta TM+H1+
Estructura Nombre IUPAC Masa exacta TM+H1+ 327
Calculado 399,1, 5-hidroxi-2-(1 -hidroxietil)-1 -[4'-(piridin-2-ilmetil)bifenil- encontrado 3-il]piridin-4(1 H)-ona 399,1 328
Calculado 388,0, 4-{3-[5-hidroxi-2-(1 -hidroxietil)-4-oxopiridin-1 (4H)- encontrado il]fenil}piridin-3-sulfonamida 388,0 329
Calculado 454,0, 1 -{1 -[2,4-bis(trifluorometil)bencil]-1 H-bencimidazol-4- encontrado
0 sales farmacéuticamente aceptables y enantiómeros y diastereómeros individuales de estos.
Los compuestos particulares descritos en este documento son:
1 -bifenil-3-il-3-hidroxipiridin-4(1 H)-ona;
3-hidroxi-1 -[2-(4-metoxifenil)-1 H-bencimidazol-5-il]piridin-4(1 H)-ona;
3-hidroxi-1 -[2-(4-metilfenil)-1 H-bencimidazol-5-il]piridin-4(1 H)-ona;
ácido (1 -bifenil-3-il-5-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-il)borónico;
3-hidroxi-1 -[3-(1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)fenil]piridin-4(1 H)-ona;
3-hidroxi-1 -[3-(1 H-indazol-4-il)fenil]piridin-4(1 H)-ona;
1 -bifenil-3-il-5-hidroxi-2-(1 -hidroxietil)piridin-4(1 H)-ona;
3-hidroxi-6'-fenil-4H-1,2'-bipiridin-4-ona;
3-hidroxi-4'-fenil-4H-1,2'-bipiridin-4-ona;
1 -bifenil-3-il-5-hidroxi-2-(1 -hidroxi-2-feniletil)piridin-4(1 H)-ona;
4'-(5-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-3-hidroxi-4H-1,2'-bipiridin-4-ona;
3-hidroxi-6"-(trifluorometil)-4H-1,2':4',2"-terpiridin-4-ona;
2-am ino-1 -bifenil-3-il-5-hidroxipiridin-4(1 H)-ona;
1 -bifenil-3-il-5-hidroxi-2-(metilamino)piridin-4(1 H)-ona;
1 -[3-(5-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)fenil]-5-hidroxi-2-(1 -hidroxietil)piridin-4(1 H)-ona;
5-hidroxi-2-(1 -hidroxietil)-1 -[3-(1 H-indazol-4-il)fenil]piridin-4(1 H)-ona;
1 -[3-(5-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4-metoxifenil]-5-hidroxi-2-(1 -hidroxietil)piridin-4(1 H)-ona;
1 -[3-(5-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-5-fluorofenil]-5-hidroxi-2-(1 -hidroxietil)piridin-4(1 H)-ona;
5-hidroxi-2-(1 -hidroxietil)-1 -[3-(1 H-indazol-4-il)-4-metoxifenil]piridin-4(1 H)-ona;
5-hidroxi-2-(1 -hidroxietil)-1 -(3-isoquinolin-4-ilfenil)piridin-4(1 H)-ona;
5-hidroxi-2-(1 -hidroxietil)-1 -(3-quinolin-5-ilfenil)piridin-4(1 H)-ona;
5-hidroxi-1 -(3-isoquinolin-4-ilfenil)-2-(2,2,2-trifluoro-1 -hidroxietil)piridin-4(1 H)-ona;
1 -[3-(5-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)fenil]-5-hidroxi-2-(2,2,2-trifluoro-1 -hidroxietil)piridin-4(1 H)-ona;
2-amino-5-hidroxi-1-(3-isoquinolin-5-ilfenil)piridin-4(1 H)-ona;
5-hidroxi-1 -(3-quinolin-5-ilfenil)-2-(2,2,2-trifluoro-1 -hidroxietil)piridin-4(1 H)-ona;
1 - (5'-etoxi-2'-fluoro-4,6-dimetoxibifenil-3-il)-5-hidroxi-2-(1-hidroxietil)piridin-4(1 H)-ona;
2 - am ino-5-hidroxi-1-(5-isoquinolin-5-il-2,4-dimetoxifenil)piridin-4(1 H)-ona;
1 -[1 -(2-clorobencil)-1 H-bencimidazol-4-il]-3-hidroxipiridin-4(1 H)-ona;
o sales farmacéuticamente aceptables y enantiómeros y diastereómeros individuales de estos.
Cuando cualquier variable (p. ej., arilo, heterociclo, R1, R5 etc.) ocurre más de una vez en cualquier constituyente, su definición en cada ocurrencia es independiente en todas las demás ocurrencias. Además, las combinaciones de sustituyentes /o variables son permisibles solo si tales combinaciones dan como resultado compuestos estables. Cuando un grupo R es -O - y está unido a un carbono, se lo denomina grupo carbonilo y cuando está unido a un nitrógeno (p. ej., un átomo de nitrógeno en un grupo piridilo) o un átomo de azufre, se le denomina un grupo N-óxido y sulfóxido, respectivamente.
Como se usa en este documento, "alquilo" abarca grupos que tienen el prefijo "alc/q" tales como, por ejemplo, alcoxi, alcanoilo, alquenilo y alquinilo y significa cadenas de carbono que pueden ser lineales o ramificadas o combinaciones de estas. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec- y terc-butilo, pentilo, hexilo y heptilo. "Alquenilo" se refiere a un radical hidrocarbonado lineal, ramificado o cíclico que contiene de 2 a 10 átomos de carbono y al menos un doble enlace carbono-carbono. Los grupos alquenilo preferidos incluyen etenilo, propenilo, butenilo y ciclohexenilo. Preferiblemente, alquenilo es alquenilo C 2 -C 6. Los alquinilos preferidos son alquinilo C 2 -C 6. "Alquenilo", "alquinilo" y otros términos similares incluyen cadenas de carbono que contienen al menos un enlace C C insaturado.
Como se usa en este documento, "fluoroalquilo" se refiere a un grupo alquilo como se describe en este documento que contiene al menos un sustituyente flúor.
El término "cicloalquilo" se refiere a un hidrocarburo saturado que contiene un anillo que tiene un número específico de átomos de carbono. Los ejemplos de cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
El término "C 1 -6" incluye alquilos que contienen 6, 5, 4, 3, 2 o 1 átomos de carbono
El término "alcoxi" como se usa en este documento, solo o en combinación, incluye un grupo alquilo conectado al átomo de conexión oxi. El término "alcoxi" también incluye grupos alquil éter, donde el término "alquilo" se define anteriormente, y "éter" significa dos grupos alquilo con un átomo de oxígeno entre ellos. Ejemplos de grupos alcoxi adecuados incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, s-butoxi, t-butoxi, metoximetano (también denominado “dimetiléter”) y metoxietano (también denominado “etil metil éter”).
Como se usa en este documento, "arilo" significa cualquier anillo de carbono monocíclico o bicíclico estable de hasta 7 miembros en cada anillo, en donde al menos un anillo es aromático. Ejemplos de tales elementos arilo incluyen fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo o bifenilo.
El término heterociclo, heterociclilo o heterocíclico, como se usa en este documento, representa un anillo heterocíclico
estable monocíclico de 5 a 7 miembros o estable bicíclico de 8 a 11 miembros que está saturado o insaturado, y que consiste en átomos de carbono y de uno a cuatro heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, O y S, y que incluye cualquier grupo bicíclico en el que cualquiera de los anillos heterocíclicos definidos anteriormente se fusiona con un anillo de benceno. El anillo heterocíclico puede estar unido a cualquier heteroátomo o átomo de carbono que dé como resultado la creación de una estructura estable. El término heterociclo o heterocíclico incluye restos heteroarilo. Los ejemplos de tales elementos heterocíclicos incluyen, pero no se limitan a, azepinilo, bencimidazolilo, bencisoxazolilo, benzofurazanilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, benzofurilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, cromanilo, cinolinilo, dihidrobenzofurilo, dihidrobenzotienilo, dihidrobenzotiopiranilo, dihidrobenzotiopiranilo sulfona, 1,3-dioxolanilo, furilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, indolinilo, indolilo, isocromanilo, isoindolinilo, isoquinolinilo, isotiazolidinilo, isotiazolilo, isotiazolidinilo, morfolinilo, naftiridinilo, oxadiazolilo, 2-oxoazepinilo, oxazolilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopirrolidinilo, piperidilo, piperazinilo, piridilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, quinoxalinilo, tetrahidrofurilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrazolhidroquinilinilo, tiamorfolinilo, sulfóxido de tiamorfolinilo, tiazolilo, tiazolinilo, tienofurilo, tienotienilo, tienilo y triazolilo.
En ciertas realizaciones, el grupo heterocíclico es un grupo heteroarilo. Como se usa en este documento, el término "heteroarilo" se refiere a grupos que tienen de 5 a 14 átomos en el anillo, preferiblemente 5, 6, 9 o 10 átomos en el anillo; que tiene 6, 10 o 14 electrones n compartidos en una matriz cíclica; y que tiene, además de los átomos de carbono, entre uno y aproximadamente tres heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, 0 y S que pueden estar saturados, como piperidinilo, parcialmente saturados o insaturados, como piridinilo, y en donde el nitrógeno y los heteroátomos de azufre se pueden oxidar opcionalmente, y el heteroátomo de nitrógeno se puede cuaternizar opcionalmente, e incluido cualquier grupo bicíclico en el que cualquiera de los anillos heterocíclicos definidos anteriormente esté condensado con un anillo de benceno. El anillo heterocíclico puede estar unido a cualquier heteroátomo o átomo de carbono que dé como resultado la creación de una estructura estable. Los ejemplos de dichos grupos heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, bencimidazol, bencisotiazol, bencisoxazol, benzofurano, benzotiazol, benzotiofeno, benzotriazol, benzoxazol, carbolina, cinolina, furano, furazán, imidazol, indazol, indolizina, isoquinolina, isotiazol, isoxazol, naftiridina, oxadiazol, oxazol, ftalazina, pteridina, purina, pirano, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, pirrol, quinazolina, quinolina, quinoxalina, tetrazol, tiadiazol, tiazol, triazol, tiofeno, triazina, triazol y N-óxidos de estos .
En algunas otras realizaciones, el grupo heterocíclico se fusiona con un grupo arilo o heteroarilo. Los ejemplos de tales heterociclos fusionados incluyen, sin limitación, tetrahidroquinolinilo y dihidrobenzofuranilo.
Los ejemplos de heterocicloalquilos incluyen azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tetrahidrofuranilo, imidazolinilo, pirolidin-2-ona, piperidin-2-ona y tiomorfolinilo.
El término "heteroátomo" significa O, S o N, seleccionado de forma independiente.
Un resto que está sustituido es uno en el que uno o más hidrógenos se han reemplazado independientemente con otro sustituyente químico. Como ejemplo no limitante, los fenilos sustituidos incluyen 2-fluorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 3-cloro-4-fluoro-fenilo, 2,4-fluor-3-propilfenilo. Como otro ejemplo no limitante, los n-octilos sustituidos incluyen 2,4 dimetil-5-etil-octilo y 3-ciclopentiloctilo. Incluidos en esta definición están los metilenos (-CH2 -) sustituido con oxígeno para formar carbonilo (-CO-).
A menos que se indique lo contrario, como se emplea en este documento, cuando un resto (p. ej., cicloalquilo, hidrocarbilo, arilo, alquilo, heteroarilo, heterocíclico, urea, etc.) se describe como "opcionalmente sustituido" significa que el grupo tiene opcionalmente de uno a cuatro, preferiblemente de uno a tres, más preferiblemente uno o dos, sustituyentes distintos de hidrógeno. Los sustituyentes adecuados incluyen, sin limitación, grupos halo, hidroxi, oxo (p. ej., un -CH- anular sustituido con oxo es -C(O)-), nitro, halohidrocarbilo, hidrocarbilo, arilo, aralquilo, alcoxi, ariloxi, amino, acilamino, alquilcarbamoílo, arilcarbamoílo, aminoalquilo, acilo, carboxi, hidroxialquilo, alcanosulfonilo, arenosulfonilo, alcanosulfonamido, arenosulfonamido, aralquilsulfonamido, alquilcarbonilo, aciloxi, ciano y ureido. Los sustituyentes preferidos, que en sí mismos no están sustituidos adicionalmente (a menos que se indique expresamente lo contrario) son:
(a) halo, ciano, oxo, carboxi, formilo, nitro, amino, amidino, guanidino y
(b) alquil o alquenil o arilalquil imino C1 -C6 , carbamoílo, azido, carboxamido, mercapto, hidroxi, hidroxialquilo, alquilarilo, arilalquilo, alquilo C1 -C8 , SO2 CF3 , CF3 , SO2Me, alquenilo C1 -C8 , alcoxi C1 -C8 , alcoxicarbonilo C1 -C8 , ariloxicarbonilo, acilo C2 -C8 , acilamino C2 -C8 , alquiltio C 1 -C8 , arilalquiltio, ariltio, alquilsulfinilo C1 -Cg, arilalquilsulfnilo, arilsulfnilo, alquilsulfonilo C1 -C8 , arilalquilsulfonilo, arilsulfonilo, N-alquilcarbamoílo C0-C6 , N, N dialquilcarbamoílo C2 -C15 , cicloalquilo C3 -C7 , aroílo, ariloxi, arilalquil éter, arilo, arilo fusionado a un cicloalquilo o heterociclo u otro anillo arilo, heterociclo C3 -C7 , o cualquiera de estos anillos fusionados o espiro-fusionados a un cicloalquilo, heterociclilo o arilo, en el que cada uno de los anteriores está además opcionalmente sustituido con uno más de los restos enumerados en (a), anteriormente.
"Halógeno" y "halo" se refieren a flúor, cloro, bromo y yodo.
El término "mamífero", "mamífero" o "mamíferos" incluye seres humanos, así como animales, tales como perros, gatos,
caballos, cerdos y ganado.
Todas las patentes, solicitudes de patentes y publicaciones citadas en este documento, ya sean supra o infra, se consideran representativas del estado actual de la técnica.
Como se usa en esta memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un", "una" y "el/la" incluyen referencias en plural a menos que el contenido indique claramente lo contrario. Así, por ejemplo, la referencia a "un cebador" incluye dos o más de tales cebadores, la referencia a "un aminoácido" incluye más de uno de tales aminoácidos y similares.
Las frases "cantidad eficaz" o "cantidad terapéuticamente eficaz" significan una concentración de modulador del complejo enzimático CO M T suficiente para inhibir o potenciar el efecto del complejo enzimático COM T.
"Tratar" o el "tratamiento de" un estado de enfermedad incluye: 1) prevenir el estado de enfermedad, es decir, hacer que los síntomas clínicos del estado de enfermedad no se desarrollen en un sujeto que puede estar expuesto o predispuesto al estado de enfermedad, pero que aún no experimenta o muestra síntomas de la enfermedad; 2) inhibir el estado de enfermedad, es decir, detener el desarrollo del estado de enfermedad o sus síntomas clínicos; 3) o aliviar el estado de enfermedad, es decir, provocar una regresión temporal o permanente del estado patológico o de sus síntomas clínicos.
Los compuestos descritos en el presente documento pueden contener uno o más dobles enlaces y, por tanto, pueden dar lugar a isómeros cis/trans, a s í como a otros isómeros conformacionales. La presente descripción incluye todos estos posibles isómeros, a s í como mezclas de dichos isómeros a menos que se indique específicamente lo contrario.
Los compuestos descritos en el presente documento pueden contener uno o más centros asimétricos y, por tanto, pueden presentarse como racematos, mezclas racémicas, enantiómeros individuales, mezclas diastereoméricas y diastereómeros individuales.
En los compuestos de Fórmula genérica I, los átomos pueden exhibir sus abundancias isotópicas naturales, o uno o más de los átomos pueden estar enriquecidos artificialmente en un isótopo particular que tiene el mismo número atómico, pero una m asa atómica o un número de m asa diferente de la m asa atómica o número de m asa que se encuentra predominantemente en la naturaleza. La presente descripción pretende incluir todas las variaciones isotópicas adecuadas de los compuestos de Fórmula genérica I. Por ejemplo, diferentes formas isotópicas de hidrógeno (H) incluyen protio (1H) y deuterio (2H). El protio es el isótopo de hidrógeno predominante que se encuentra en la naturaleza. El enriquecimiento de deuterio puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas, como aumentar la semivida in vivo o reducción de los requisitos de dosificación, o puede proporcionar un compuesto útil como estándar para la caracterización de muestras biológicas. Los compuestos enriquecidos isotópicamente dentro de la Fórmula genérica I pueden prepararse sin experimentación indebida mediante técnicas convencionales bien conocidas por los expertos en la técnica o mediante procesos análogos a los descritos en los Esquem as y Ejemplos de este documento usando reactivos e/o intermedios enriquecidos isotópicamente apropiados.
Se entenderá que, como se usa en el presente documento, las referencias a los compuestos de fórmula estructural I también incluyen las sales farmacéuticamente aceptables, y también las sales que no son farmacéuticamente aceptables cuando se usan como precursores de los compuestos libres o en otras manipulaciones sintéticas.
Los compuestos descritos en el presente documento pueden administrarse en forma de una sal farmacéuticamente aceptable. El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales preparadas a partir de bases o ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables. Cuando el compuesto es ácido, su sal correspondiente se puede preparar convenientemente a partir de bases no tóxicas farmacéuticamente aceptables, incluidas bases inorgánicas y bases orgánicas. Las sales derivadas de tales bases inorgánicas incluyen aluminio, amonio, calcio, cobre (ic y ous), férrico, ferroso, litio, magnesio, manganeso (ic y ous), potasio, sodio, zinc y sales similares. Las sales derivadas de bases orgánicas no tóxicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, así como aminas cíclicas y aminas sustituidas tales como aminas sustituidas naturales y sintetizadas. Otras bases orgánicas no tóxicas farmacéuticamente aceptables a partir de las cuales se pueden formar sales incluyen resinas de intercambio iónico tales como, por ejemplo, arginina, betaína, cafeína, colina, N, N'-dibenciletilendiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina y trometamina.
Cuando el compuesto descrito en el presente documento es básico, su sal correspondiente se puede preparar convenientemente a partir de ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables, incluidos ácidos orgánicos e inorgánicos. Dichos ácidos incluyen, por ejemplo, ácido acético, bencenosulfónico, benzoico, canforsulfónico, cítrico, etanosulfónico, fumárico, glucónico, glutámico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, maleico, málico, mandélico, metanosulfónico, múcico, nítrico, pamoico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, p-toluenosulfónico y similares.
En una realización específica, los compuestos descritos en este documento proporcionan un método para tratar la esquizofrenia o la psicosis que comprende administrar a un paciente que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto descrito en el presente documento. El Manual Diagnóstico y Estadístico de Trastornos Mentales (DSM -IVTR, por sus siglas en inglés) (2000, Asociación Estadounidense de Psiquiatría, Washington DC) proporciona una herramienta de diagnóstico que incluye esquizofrenia paranoide, desorganizada, catatónica o indiferenciada y trastornos psicóticos inducidos por sustancias. Como se usa en este documento, el término "esquizofrenia o psicosis" incluye el diagnóstico y la clasificación de estos trastornos mentales como se describe en el DSM-IV-TR y el término pretende incluir trastornos similares descritos en otras fuentes. Los trastornos y afecciones abarcados en este documento incluyen, pero no se limitan a, afecciones o enfermedades tales como esquizofrenia o psicosis, incluida la esquizofrenia (paranoide, desorganizada, catatónica, indiferenciada o residual), trastorno esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo, por ejemplo, del tipo delirante o el tipo depresivo, trastorno delirante, trastorno psicótico, trastorno psicótico breve, trastorno psicótico compartido, trastorno psicótico debido a una afección médica general e inducido por sustancias o inducido por drogas (por ejemplo, psicosis inducida por alcohol, anfetamina, cannabis, cocaína, alucinógenos, inhalantes, opioides, fenciclidina, ketamina y otros anestésicos disociativos y otros psicoestimulantes), trastorno de psicosis psicótica, psicosis asociada con trastornos afectivos, psicosis reactiva breve, psicosis esquizoafectiva, trastornos del "espectro esquizofrénico" como trastornos esquizoides o esquizotípicos de la personalidad, trastorno de la personalidad del tipo paranoico, trastorno de la personalidad de tipo esquizoide, enfermedad asociada con la psicosis (como depresión mayor, trastorno maníaco depresivo (bipolar), enfermedad de Alzheimer y síndrome de estrés postraumático), incluidos los síntomas tanto positivos como negativos de la esquizofrenia y otras psicosis.
En otra realización específica, los compuestos descritos en este documento proporcionan un método para tratar trastornos cognitivos que comprende administrar a un paciente que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto descrito en este documento. El DSM-IV-TR también proporciona una herramienta de diagnóstico que incluye trastornos cognitivos que incluyen demencia, delirio, trastornos amnésicos y deterioro cognitivo relacionado con la edad. Como se usa en este documento, el término "trastornos cognitivos" incluye el diagnóstico y la clasificación de estos trastornos como se describe en el DSM-IV-TR y el término pretende incluir trastornos similares descritos en otras fuentes. Los trastornos y afecciones abarcados en este documento incluyen, pero no se limitan a, trastornos que comprenden como síntoma una deficiencia en la atención y/o cognición, tales como demencia (asociada con la enfermedad de Alzheimer, isquemia, demencia por infartos múltiples, traumatismos, tumores intracraneales, traumatismo, problemas vasculares o accidente cerebrovascular, demencia alcohólica u otra demencia relacionada con las drogas, sida, enfermedad del VIH, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Pick, enfermedad de Creutzfeldt Jacob, hipoxia perinatal, otras afecciones médicas generales o abuso de sustancias), enfermedad de Alzheimer, demencia por múltiples infartos, demencia relacionada con el sida y demencia fronto-temporal, delirio, trastornos amnésicos o deterioro cognitivo relacionado con la edad.
En otra realización específica, los compuestos descritos en el presente documento proporcionan un método para tratar trastornos de ansiedad que comprende administrar a un paciente que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto descrito en el presente documento. El DSM-IV-TR también proporciona una herramienta de diagnóstico que incluye trastornos de ansiedad como trastorno de ansiedad generalizada, trastorno obsesivo-compulsivo y ataque de pánico. Como se usa en este documento, el término "trastornos de ansiedad" incluye el diagnóstico y la clasificación de estos trastornos mentales como se describe en el DSM-IV-TR y el término pretende incluir trastornos similares descritos en otras fuentes. Los trastornos y afecciones abarcados en este documento incluyen, pero no se limitan a, trastornos de ansiedad tales como, trastorno de estrés agudo, agorafobia, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno obsesivocompulsivo, ataque de pánico, trastorno de pánico, trastorno de estrés postraumático, trastorno de ansiedad por separación, fobia social, fobia específica, trastorno de ansiedad inducida por sustancias y ansiedad debida a una afección médica general.
En otra realización específica, los compuestos descritos en este documento proporcionan un método para tratar trastornos relacionados con sustancias y comportamientos adictivos que comprende administrar a un paciente que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto descrito en este documento. El DSM-IV-TR también proporciona una herramienta de diagnóstico que incluye demencia persistente, trastorno amnésico persistente, trastorno psicótico o trastorno de ansiedad inducido por abuso de sustancias, y tolerancia, dependencia o abstinencia de sustancias de abuso. Como se usa en este documento, el término "trastornos relacionados con sustancias y comportamientos adictivos" incluye el diagnóstico y la clasificación de estos trastornos mentales como se describe en el DSM-IV-TR y el término pretende incluir trastornos similares descritos en otras fuentes. Los trastornos y afecciones incluidos en este documento incluyen, pero no se limitan a, trastornos relacionados con sustancias y comportamientos adictivos, como delirio inducido por sustancias, demencia persistente, trastorno amnésico persistente, trastorno psicótico o trastorno de ansiedad, adicción a las drogas, tolerancia y dependencia o abstinencia de sustancias que incluyen alcohol, anfetaminas, cannabis, cocaína, alucinógenos, inhalantes, nicotina, opioides, fenciclidina, sedantes, hipnóticos o ansiolíticos.
En otra realización específica, los compuestos descritos en este documento proporcionan un método para tratar la obesidad o los trastornos alimentarios asociados con la ingesta excesiva de alimentos y las complicaciones asociadas con estos, que comprende administrar a un paciente que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto descrito en este documento. En la actualidad, la obesidad está incluida en la décima edición de la Clasificación Internacional de Enfermedades y Problemas de Salud Relacionados (ICD-10, por sus siglas en inglés) (1992, Organización Mundial de la Salud) como una afección médica general. El DSM-IV-TR también proporciona una herramienta de diagnóstico que incluye la obesidad en presencia de factores psicológicos que afectan la afección médica. Como se usa en este documento, el término "obesidad o trastornos alimentarios asociados con la ingesta excesiva de alimentos" incluye el diagnóstico y la clasificación de estas afecciones y trastornos médicos descritos en ICD-10 y DSM-IV-TR y el término
pretende incluir trastornos similares descritos en otras fuentes. Los trastornos y afecciones abarcados en este documento incluyen, pero no se limitan a, obesidad, bulimia nerviosa y trastornos de la alimentación compulsiva.
En otra realización específica, los compuestos descritos en este documento proporcionan un método para tratar trastornos del estado de ánimo y depresivos que comprende administrar a un paciente que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto descrito en este documento. Como se usa en el presente documento, el término "trastornos del estado de ánimo y depresivos" incluye el diagnóstico y la clasificación de estas afecciones y trastornos médicos descritos en el DSM-IV-TR y el término pretende incluir trastornos similares descritos en otras fuentes. Los trastornos y afecciones abarcados en este documento incluyen, pero no se limitan a, trastornos bipolares, trastornos del estado de ánimo que incluyen trastornos depresivos, episodio depresivo mayor de tipo leve, moderado o grave, un episodio de humor maníaco o mixto, un episodio de humor hipomaníaco, un episodio depresivo con características atípicas, un episodio depresivo con características melancólicas, un episodio depresivo con características catatónicas, un episodio del estado de ánimo con inicio posparto, depresión posterior al accidente cerebrovascular; trastorno depresivo mayor, trastorno distímico, trastorno depresivo menor, trastorno disfórico premenstrual, trastorno depresivo pospsicótico de la esquizofrenia, un trastorno depresivo mayor superpuesto a un trastorno psicótico tal como trastorno delirante o esquizofrenia, un trastorno bipolar, por ejemplo, trastorno bipolar I, trastorno bipolar II, trastorno ciclotímico, depresión que incluye depresión unipolar, depresión estacional y depresión posparto, síndrome premenstrual (PMS, por sus siglas en inglés) y trastorno disfórico premenstrual (PDD, por sus siglas en inglés), trastornos del estado de ánimo debido a una afección médica general y trastornos del estado de ánimo inducidos por sustancias. En otra realización específica, los compuestos descritos en este documento proporcionan un método para tratar el dolor que comprende administrar a un paciente que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto descrito en este documento. Realizaciones particulares de dolor son dolor de huesos y articulaciones (osteoartritis), dolor por movimientos repetitivos, dolor dental, dolor por cáncer, dolor miofascial (lesión muscular, fibromialgia), dolor perioperatorio (cirugía general, ginecológico), dolor crónico y dolor neuropático. En otras realizaciones específicas, los compuestos descritos en este documento proporcionan métodos para tratar otros tipos de trastornos cognitivos, relacionados con el aprendizaje y mentales que incluyen, pero no se limitan a, trastornos del aprendizaje, como un trastorno de la lectura, un trastorno de las matemáticas o un trastorno de la expresión escrita, trastorno por déficit atencional/hiperactividad, deterioro cognitivo relacionado con la edad, trastorno generalizado del desarrollo que incluye trastorno autista, trastornos de la atención como el trastorno por déficit atencional con hiperactividad (TDAH) y trastorno de conducta; un trastorno relacionado con el receptor NMDA, como autismo, depresión, olvido benigno, trastornos del aprendizaje infantil y traumatismo craneal cerrado; un trastorno o afección neurodegenerativo, tal como neurodegeneración asociada con traumatismo cerebral, accidente cerebrovascular, infarto cerebral, ataque epiléptico, intoxicación por neurotoxinas o neurodegeneración inducida por hipoglucemia; atrofia multisistema; trastornos del movimiento, como acinesias y síndromes acinético-rígidos (incluida la enfermedad de Parkinson, parkinsonismo inducido por fármacos, parkinsonismo posencefalítico, parálisis supranuclear progresiva, atrofia multisistémica, degeneración corticobasal, parkinsonismo-complejo de demencia por ELA y calcificación de los ganglios basales), parkinsonismo inducido por medicamentos (como parkinsonismo inducido por neurolépticos, síndrome neuroléptico maligno, distonía aguda inducida por neurolépticos, acatisia aguda inducida por neurolépticos, discinesia tardía inducida por neurolépticos y temblor postural inducido por medicamentos), enfermedad de Huntington, discinesia asociada con la terapia con agonistas de dopamina, síndrome de Gilles de la Tourette, epilepsia, espasmos musculares y trastornos asociados con espasticidad o debilidad muscular, incluidos temblores; discinesias, que incluyen temblores (como temblor en reposo, temblor postural, temblor intencional y temblor esencial), síndrome de piernas inquietas, corea (como corea de Sydenham, enfermedad de Huntington, corea hereditaria benigna, neuroacantocitosis, corea sintomática, corea inducida por fármacos y hemibalismo), mioclonías (que incluyen mioclonías generalizadas y mioclonías focales), tics (que incluyen tics simples, tics complejos y tics sintomáticos), distonía (que incluyen generalizada, idiopática, inducida por fármacos, sintomática, paroxímica y focal (como blefaroespasmo, oromandibular, espasmódica, tortícolis espasmódica, distonía axial, calambre del escritor hemipléjico y distónico)); incontinencia urinaria; daño neuronal (incluido daño ocular, retinopatía o degeneración macular del ojo, tinnitus, deterioro y pérdida auditiva y edema cerebral); emesis; y trastornos del sueño, que incluyen insomnio y narcolepsia.
De los trastornos anteriores, el tratamiento de la esquizofrenia, el trastorno bipolar, la depresión, incluida la depresión unipolar, la depresión estacional y la depresión posparto, el síndrome premenstrual (PMS) y el trastorno disfórico premenstrual (PDD), trastornos del aprendizaje, trastornos generalizados del desarrollo, incluido el trastorno autista, trastornos de la atención que incluyen trastorno por déficit atencional/hiperactividad, autismo, trastornos de tics que incluyen el trastorno de Tourette, trastornos de ansiedad que incluyen fobia y trastorno de estrés postraumático, trastornos cognitivos asociados con demencia, demencia por soda, Alzheimer, Parkinson, enfermedad de Huntington, espasticidad, mioclonías, espasmo muscular, el tinnitus y la discapacidad y la pérdida de audición son de particular importancia.
Los compuestos objeto son además útiles en un método para la prevención, el tratamiento, el control, la mejora o la reducción del riesgo de las enfermedades, trastornos y afecciones indicadas en este documento.
En otra realización específica, los compuestos descritos en el presente documento se utilizan en un método para tratar la enfermedad de Parkinson cuando se coadministran con L-DOPA, con o sin un inhibidor aromático de L-aminoácido descarboxilasa (AADC, por sus siglas en inglés) como carbidopa, previniendo el metabolismo mediado por COMT de L-DOPA.
Los compuestos objeto son además útiles en un método para la prevención, tratamiento, control, mejora o reducción
del riesgo de las enfermedades, trastornos y afecciones antes mencionados en combinación con otros agentes. Los compuestos descritos en el presente documento se pueden usar en combinación con uno o más de otros fármacos en el tratamiento, prevención, control, mejora o reducción del riesgo de enfermedades o afecciones para las cuales los compuestos descritos en el presente documento o los otros fármacos pueden tener utilidad, donde la combinación de los fármacos juntos es más segura o más eficaz que cualquiera de los fármacos solos. Dicho(s) otro(s) fármaco(s) se puede(n) administrar, por una vía y en una cantidad comúnmente usada para ello, contemporánea o secuencialmente con un compuesto descrito en este documento. Cuando un compuesto descrito en el presente documento se usa simultáneamente con uno o más de otros fármacos, puede ser deseable una composición farmacéutica en forma de dosificación unitaria que contenga dichos otros fármacos y el compuesto. Sin embargo, la terapia de combinación también puede incluir terapias en las que el compuesto descrito en este documento y uno o más fármacos se administran en diferentes pautas superpuestas. También se contempla que cuando se usan en combinación con uno o más de otros ingredientes activos, los compuestos descritos en este documento y los otros ingredientes activos se pueden usar en dosis más bajas que cuando se usan cada uno por separado. Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas descritas en este documento incluyen aquellas que contienen uno o más de otros ingredientes activos, además de un compuesto descrito en este documento. Las combinaciones anteriores incluyen combinaciones de un compuesto descrito en el presente documento no solo con otro compuesto activo, sino también con dos o más de otros compuestos activos. Asimismo, los compuestos descritos en este documento pueden usarse en combinación con otros fármacos que se usan en la prevención, tratamiento, control, mejora o reducción del riesgo de las enfermedades o afecciones para las que los compuestos descritos en este documento son útiles. Dichos otros fármacos pueden administrarse, por una vía y en una cantidad comúnmente utilizada para ello, de forma simultánea o secuencial con un compuesto descrito en este documento. Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas descritas en este documento incluyen aquellas que también contienen uno o más de otros ingredientes activos, además de un compuesto descrito en este documento. La relación en peso entre el compuesto descrito en la presente memoria y el segundo ingrediente activo puede variar y dependerá de la dosis eficaz de cada ingrediente. Generalmente, se utilizará una dosis eficaz de cada uno. Por lo tanto, por ejemplo, cuando un compuesto descrito en el presente documento se combina con otro agente, la relación en peso entre el compuesto y el otro agente variará generalmente de aproximadamente 1000:1 a aproximadamente 1:1000, tal como aproximadamente 200:1 a aproximadamente 1:200. Las combinaciones de un compuesto descrito en el presente documento y otros ingredientes activos generalmente también estarán dentro del intervalo mencionado anteriormente, pero en cada caso, debe usarse una dosis eficaz de cada ingrediente activo.
En tales combinaciones, el compuesto descrito en el presente documento y otros agentes activos se pueden administrar por separado o en conjunto. Además, la administración de un elemento puede ser antes, concurrente o posterior a la administración de otro(s) agente(s).
En consecuencia, los compuestos objeto se pueden usar solos o en combinación con otros agentes que se sabe que son beneficiosos en las indicaciones objeto u otros fármacos que afectan a los receptores o enzimas que aumentan la eficacia, seguridad, conveniencia o reducen los efectos secundarios o la toxicidad no deseados de los compuestos descritos en este documento. El compuesto objeto y el otro agente pueden coadministrarse, ya sea en terapia concomitante o en una combinación fija.
En una realización, el compuesto objeto puede emplearse en combinación con agentes anti-Alzheimer, inhibidores de beta-secretasa, inhibidores de gamma-secretasa, inhibidores de HMG-CoA reductasa, NSAID que incluyen ibuprofeno, vitamina E y anticuerpos anti-amiloide.
En otra realización, el compuesto objeto puede emplearse en combinación con sedantes, hipnóticos, ansiolíticos, antipsicóticos, agentes ansiolíticos, ciclopirrolonas, imidazopiridinas, pirazolopirimidinas, tranquilizantes menores, agonistas y antagonistas de melatonina, agentes melatonérgicos, benzodiazepinas, barbitúricos, antagonistas de 5HT-2 y similares, tales como: adinazolam, alobarbital, alonimid, alprazolam, amisulprida, amitriptilina, amobarbital, amoxapina, aripiprazol, antipsicóticos atípicos, bentazepam, benzoctamina, brotizolam, bupropión, buspriona, butabarbital, butalbital, capurida carbocloral, betaína cloral, hidrato cloral, clomipramina, clonazepam, cloperidona, clorazepato, clordiazepóxido, cloretato, clorpromazina, clozapina, cyprazepam, desipramina, dexclamol, diazepam, dicloralfenazona, divalproex, difenhidramina, doxepina, estazolam, etclorvinol, etomidato, fenobam, flunitrazepam, flupentixol, flufenazina, flurazepam, fluvoxamina, fluoxetina, fosazepam, glutetimida, halazepam, haloperidol, hidroxizina, imipramina, litio, lorazepam, lormetazepam, maprotilina, meclocualona, melatonina, mefobarbital, meprobamato, metacualona, midaflur, midazolam, nefazodona, nisobamato, nitrazepam, nortriptilina, olanzapina, oxazepam, paraladehído, paroxetina, pentobarbital, perlapina, perfenazina, fenelzina, fenobarbital, prazepam, prometazina, propofol, protriptilina, quazepam, quetiapina, reclazepam, risperidona, roletamida, secobarbital, sertralina, suproclona, temazepam, tioridazina, tiotixeno, tracazolato, tranilcipromaína, trazodona, triazolam, trepipam, tricetamida, triclofos, trifluoperazina, trimetozina, trimipramina, uldazepam, venlafaxina, zaleplon, ziprasidona, zolazepam, zolpidem y sales de estos, y combinaciones de estos, y similares, o el compuesto objeto puede administrarse junto con el uso de métodos físicos tales como con fototerapia o estimulación eléctrica.
En otra realización, el compuesto objeto puede emplearse en combinación con levodopa (con o sin un inhibidor de descarboxilasa extracerebral selectivo como carbidopa o benserazida), anticolinérgicos como biperideno (opcionalmente como su clorhidrato o sal de lactato) y clorhidrato de trihexifenidilo (benzhexol), otros inhibidores de COMT como entacapona, inhibidores de MOA-B, antioxidantes, antagonistas del receptor de adenosina A2a,
agonistas colinérgicos, antagonistas del receptor de NMDA, antagonistas del receptor de serotonina y agonistas del receptor de dopamina como alentemol, bromocriptina, fenoldopam, lisurida, naxagolida, pergolida y pramipexol. Se apreciará que el agonista de dopamina puede estar en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, bromhidrato de alentemol, mesilato de bromocriptina, mesilato de fenoldopam, clorhidrato de naxagolida y mesilato de pergolida. La lisurida y el pramipexol se usan comúnmente en forma no salina.
En otra realización, el compuesto objeto puede emplearse en combinación con un compuesto de las clases de agentes neurolépticos fenotiazina, tioxanteno, dibenzazepina heterocíclica, butirofenona, difenilbutilpiperidina e indolona. Los ejemplos adecuados de fenotiazinas incluyen clorpromazina, mesoridazina, tioridazina, acetofenazina, flufenazina, perfenazina y trifluoperazina. Los ejemplos adecuados de tioxantenos incluyen clorprotixeno y tiotixeno. Un ejemplo de dibenzazepina es la clozapina. Un ejemplo de butirofenona es el haloperidol. Un ejemplo de difenilbutilpiperidina es pimozida. Un ejemplo de indolona es la molindolona. Otros agentes neurolépticos incluyen loxapina, sulpirida y risperidona. Se apreciará que los agentes neurolépticos cuando se usan en combinación con el compuesto objeto pueden estar en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, clorhidrato de clorpromazina, besilato de mesoridazina, clorhidrato de tioridazina, maleato de acetofenazina, clorhidrato de flufenazina, enatato de flurfenazina, decanoato de flufenazina, clorhidrato de trifluoperazina, clorhidrato de tiotixeno, decanoato de haloperidol, succinato de loxapina y clorhidrato de molindona. La perfenazina, el clorprotixeno, la clozapina, el haloperidol, la pimozida y la risperidona se usan comúnmente en forma no salina. Por tanto, el compuesto objeto puede emplearse en combinación con acetofenazina, alentemol, aripiprazol, amisulprida, benzhexol, bromocriptina, biperideno, clorpromazina, clorprotixeno, clozapina, diazepam, fenoldopam, flufenazina, haloperidol, levodopa, levodopa con bedopazina, levodopa con carbidopa, lusurida, loxapina, mesoridazina, molindolona, naxagolida, olanzapina, pergolida, perfenazina, pimozida, pramipexol, quetiapina, risperidona, sulpirida, tetrabenazina, trihexifenidilo, tioridazina, tiotixeno, trifluoperazina o ziprasidoperazona.
En otra realización, el compuesto objeto puede emplearse en combinación con un agente antidepresivo o ansiolítico, incluidos inhibidores de la recaptación de noradrenalina (incluidos los tricíclicos de amina terciaria y los tricíclicos de amina secundaria), inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SSRI), inhibidores de la monoamino oxidasa (MAOI), inhibidores reversibles de la monoaminooxidasa (RIMA), inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (SNRI), antagonistas del factor liberador de corticotropina (CRF), antagonistas de los receptores adrenérgicos a, antagonistas del receptor de neuroquinina-1, antidepresivos atípicos, benzodiazepinas, agonistas o antagonistas de 5-HT1A, especialmente agonistas parciales de 5-HT1A y antagonistas del factor liberador de corticotropina (CRF). Los agentes específicos incluyen: amitriptilina, clomipramina, doxepina, imipramina y trimipramina; amoxapina, desipramina, maprotilina, nortriptilina y protriptilina; fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina y sertralina; isocarboxazida, fenelzina, tranilcipromina y selegilina; moclobemida: venlafaxina; duloxetina; aprepitant; bupropión, litio, nefazodona, trazodona y viloxazina; alprazolam, clordiazepóxido, clonazepam, clorazepato, diazepam, halazepam, lorazepam, oxazepam y prazepam; buspirona, flesinoxano, gepirona e ipsapirona y sales farmacéuticamente aceptables de estos.
Los fármacos inhibidores de la COMT tienen un efecto beneficioso en las personas enfermas si la causa principal o menor de la enfermedad se debe a la hipodopaminergia del lóbulo frontal por múltiples razones, que incluyen, pero no se limitan a, la hiperactividad de la COMT. Se espera que los inhibidores de COMT sean más útiles en individuos con promotor MB-COMT hipometilado y/o genotipo Val/Val y Val/Met que aquellos con genotipo Met/Met.
Los medicamentos útiles en el tratamiento de estas enfermedades consisten en fármacos inhibidores de la COMT o inhibidores de la MB-COMT o una sal farmacéutica de estos, ya sea solos o en forma de composición en la que se combina con cualquier otro producto farmacéuticamente compatible, que pueda ser inerte o fisiológicamente activo. Estos medicamentos se pueden utilizar por vía oral, tópica, parenteral o rectal.
Además de los primates, como los seres humanos, se puede tratar una variedad de otros mamíferos según el método descrito en este documento. Por ejemplo, pueden tratarse mamíferos que incluyen, pero no se limitan a, vacas, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, cobayas u otras especies bovinas, ovinas, equinas, caninas, felinas o roedores, tales como ratones. Sin embargo, el método también se puede practicar en otras especies, como especies de aves (p. ej., pollos).
Los compuestos descritos en el presente documento pueden administrarse por vía oral, parenteral (p. ej., intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, ICV, inyección o infusión intracisternal, inyección subcutánea o implante), mediante vías de administración por aerosol de inhalación, nasal, vaginal, rectal, sublingual o tópica y pueden formularse, solos o juntos, en formulaciones de unidades de dosificación adecuadas que contienen vehículos, adyuvantes y vehículos convencionales no tóxicos y farmacéuticamente aceptables apropiados para cada vía de administración. Además del tratamiento de animales de sangre caliente tales como ratones, ratas, caballos, ganado, ovejas, perros, gatos, monos, etc., los compuestos descritos en este documento son eficaces para su uso en seres humanos. Se debe entender que los términos "administración de" y/o "administrar un" compuesto significan proporcionar un compuesto descrito en el presente documento o un profármaco de un compuesto al individuo que necesita tratamiento.
Además, se entiende que los compuestos descritos en el presente documento se pueden administrar a niveles de dosificación profilácticamente eficaces para prevenir las afecciones y trastornos mencionados anteriormente, así como
para prevenir otras afecciones y trastornos asociados con la actividad del canal de calcio.
El término "composición", como se usa en este documento, pretende abarcar un producto que comprende ingredientes especificados en cantidades o proporciones predeterminadas, así como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas. Dicho término en relación con la composición farmacéutica, pretende abarcar un producto que comprende el(los) ingrediente(s) activo(s) y el(los) ingrediente(s) inerte(s) que componen el vehículo, así como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de la combinación, formación de complejos o agregación de dos o más de los ingredientes, o de la disociación de uno o más de los ingredientes, o de otros tipos de reacciones o interacciones de uno o más de los ingredientes. En general, las composiciones farmacéuticas se preparan asociando uniforme e íntimamente el ingrediente activo con un vehículo líquido o un vehículo sólido finamente dividido o ambos, y luego, si es necesario, dando forma al producto en la formulación deseada. En la composición farmacéutica, el compuesto objeto activo se incluye en una cantidad suficiente para producir el efecto deseado sobre el proceso o estado de las enfermedades. Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento abarcan cualquier composición preparada mezclando un compuesto descrito en el presente documento y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones farmacéuticas destinadas a uso oral se pueden preparar según cualquier método conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas y dichas composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste en agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes y agentes conservantes para proporcionar preparaciones farmacéuticamente elegantes y apetitosas. Los comprimidos contienen el ingrediente activo mezclado con excipientes no tóxicos farmacéuticamente aceptables que son adecuados para la fabricación de comprimidos. Los comprimidos pueden no estar recubiertos o pueden recubrirse mediante técnicas conocidas para retrasar la desintegración y la absorción en el tracto gastrointestinal y de ese modo proporcionar una acción sostenida durante un período más largo. Las composiciones para uso oral también pueden presentarse como cápsulas de gelatina dura en donde los ingredientes activos se mezclan con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina blanda en donde el ingrediente activo se mezcla con agua o un medio oleoso, por ejemplo aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva. Se pueden preparar suspensiones acuosas, suspensiones oleosas, polvos o gránulos dispersables, emulsiones de aceite en agua y suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril mediante métodos estándar conocidos en la técnica. Por "farmacéuticamente aceptable" se entiende que el vehículo, diluyente o excipiente debe ser compatible con los otros ingredientes de la formulación y no perjudicial para el receptor de esta.
Los compuestos objeto son además útiles en un método para la prevención, el tratamiento, el control, la mejora o la reducción del riesgo de las enfermedades, trastornos y afecciones indicadas en este documento. La dosis de ingrediente activo en las composiciones descritas en este documento puede variarse, sin embargo, es necesario que la cantidad de ingrediente activo sea tal que se obtenga una forma de dosificación adecuada. El ingrediente activo puede administrarse a pacientes (animales y humanos) que necesiten dicho tratamiento en dosificaciones que proporcionarán una eficacia farmacéutica óptima. La dosificación seleccionada depende del efecto terapéutico deseado, de la vía de administración y de la duración del tratamiento. La dosis variará de un paciente a otro dependiendo de la naturaleza y gravedad de la enfermedad, el peso del paciente, las dietas especiales seguidas por el paciente, medicación concurrente y otros factores que reconocerán los expertos en la técnica. Generalmente, niveles de dosificación de entre 0,001 y 10 mg / kg. de peso corporal diariamente se administran al paciente, p. ej., seres humanos y seres humanos de edad avanzada. El intervalo de dosificación será generalmente de aproximadamente 0,5 mg a 1,0 g. por paciente por día que puede administrarse en dosis únicas o múltiples. En una realización, el intervalo de dosificación será de aproximadamente 0,5 mg a 500 mg por paciente por día; en otra realización, aproximadamente de 0,5 mg a 200 mg por paciente por día; y en otra realización aproximadamente 5 mg a 50 mg por paciente por día. Las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento se pueden proporcionar en una formulación de dosificación sólida tal como que comprende aproximadamente 0,5 mg a 500 mg de ingrediente activo, o que comprende aproximadamente 1 mg a 250 mg de ingrediente activo. La composición farmacéutica se puede proporcionar en una formulación de dosificación sólida que comprende aproximadamente 1 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg o 250 mg de ingrediente activo. Para la administración oral, las composiciones se pueden proporcionar en forma de comprimidos que contienen de 1,0 a 1000 miligramos del ingrediente activo, como 1, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 750, 800, 900 y 1000 miligramos del principio activo para el ajuste sintomático de la dosificación al paciente a tratar. Los compuestos se pueden administrar en un régimen de 1 a 4 veces al día, como una o dos veces al día.
Las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento adecuadas para la administración parenteral pueden prepararse como disoluciones o suspensiones de los compuestos activos en agua. Puede incluirse un tensioactivo adecuado tal como, por ejemplo, hidroxipropilcelulosa. También se pueden preparar dispersiones en glicerol, polietilenglicoles líquidos y mezclas de estos en aceites. Además, se puede incluir un conservante para prevenir el crecimiento perjudicial de microorganismos.
Las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento adecuadas para uso inyectable incluyen disoluciones o dispersiones acuosas estériles. Además, las composiciones pueden estar en forma de polvos estériles para la preparación extemporánea de tales disoluciones o dispersiones inyectables estériles. En todos los casos, la forma inyectable final debe ser estéril y debe ser eficazmente fluida para facilitar la inyección. Las composiciones farmacéuticas deben ser estables en las condiciones de fabricación y almacenamiento y, por lo tanto, deben
conservarse frente a la acción contaminante de microorganismos tales como bacterias y hongos. El vehículo puede ser un disolvente o medio de dispersión que contiene, por ejemplo, agua, etanol, poliol (p. ej., glicerol, propilenglicol y polietilenglicol líquido), aceites vegetales y mezclas adecuadas de estos.
Las composiciones farmacéuticas descritas en este documento pueden estar en una forma adecuada para uso tópico tal como, por ejemplo, un aerosol, crema, ungüento, loción y polvo para espolvorear. Además, las composiciones pueden estar en una forma adecuada para su uso en dispositivos transdérmicos. Estas formulaciones se pueden preparar utilizando un compuesto descrito en el presente documento, o sales farmacéuticamente aceptables de este, mediante métodos de procesamiento convencionales. Como ejemplo, se prepara una crema o ungüento al mezclar material hidrófilo y agua, junto con aproximadamente un 5 % en peso a aproximadamente un 10 % en peso del compuesto, para producir una crema o ungüento que tenga la consistencia deseada.
Las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento pueden estar en una forma adecuada para administración rectal en la que el vehículo es un sólido, como, por ejemplo, cuando la mezcla forma supositorios de dosis unitaria. Los vehículos adecuados incluyen manteca de cacao y otros materiales comúnmente usados en la técnica. Los supositorios se pueden formar convenientemente mezclando primero la composición con el(los) vehículo(s) ablandado(s) o fundido(s), seguido de enfriamiento y conformación en moldes.
Además de los ingredientes vehículos antes mencionados, las formulaciones farmacéuticas descritas anteriormente pueden incluir, según sea apropiado, uno o más ingredientes vehículo adicionales tales como diluyentes, tampones, agentes aromatizantes, aglutinantes, agentes tensioactivos, espesantes, lubricantes y conservantes (incluidos antioxidantes). Además, se pueden incluir otros adyuvantes para hacer que la formulación sea isotónica con la sangre del receptor previsto. Las composiciones que contienen un compuesto descrito en el presente documento, o sales farmacéuticamente aceptables de este, también se pueden preparar en forma de polvo o concentrado líquido.
Las abreviaturas utilizadas aquí tienen los siguientes significados (las abreviaturas que no se muestran aquí tienen sus significados como se usan comúnmente a menos que se indique específicamente lo contrario): Ac (acetilo), Bn (bencilo), Boc (butoxicarbonilo terciario), reactivo Bop hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxi)tris(dimetilamino)fosonio, DBU (1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno), LHMDS (hexametildisililamida de litio), DMSO (metilsulfóxido), PPTS (p-toluenosulfonato de pridinio), PD/C (paladio sobre carbono), HRMS espectrometría de masas de alta resolución, DCM (diclorometano), LDA (diisopropilamida de litio), HPLC (cromatografía líquida de alta resolución) DIPEA (diisopropiletilamina), DMAP (4-(dimetilamino)piridina), NMR (resonancia magnética nuclear); DMF (N,N-dimetilformamida), e Dc (clorhidrato de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida), Et3N (trietilamina), GST (glutatión transferasa), HOBt (1-hidroxibenzotriazol), LAH (hidruro de litio y aluminio), Ms (metanosulfonilo; mesilo; o SO2 Me), MsO (metanosulfonato o mesilato), NaHMDS (hexametildisilazano de sodio), NBS (N-bromosuccinimida), NCS (N-clorosuccinimida), NSAID (fármaco antiinflamatorio no esteroideo), PDE (fosfodiesterasa), Ph (fenil) , rt o RT (temperatura ambiente), Rac (racémico), SAM (aminosulfonil; sulfonamida o SO2 NH2 ), SPA (ensayo de centelleo de proximidad), Th (2- o 3-tienilo), TFA (ácido trifluoroacético), THF (tetrahidrofurano), TLC (cromatografía en capa fina), Tr o tritilo (N-trifenilmetilo), C3 H5 (Alilo), Me (metilo), Et (etilo), n-Pr (propilo normal), i-Pr (isopropilo), n-Bu (butilo normal), i-butilo (isobutilo), s-Bu (butilo secundario), t-Bu (butilo terciario), c-Pr (ciclopropilo), c-Bu (ciclobutilo), c-Pen (ciclopentilo), c-Hex (ciclohexilo).
Los presentes compuestos se pueden preparar según los procedimientos proporcionados en los Ejemplos.
A menos que se indique específicamente lo contrario, los procedimientos experimentales se llevaron a cabo en las siguientes condiciones: todas las operaciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente o ambiente; es decir, a una temperatura en el intervalo de 18-25 °C. Se usó protección de gas inerte cuando los reactivos o intermedios eran sensibles al aire y la humedad. La evaporación del disolvente se llevó a cabo usando un evaporador rotatorio a presión reducida (600-4000 pascales: 4,5-30 mm Hg) con una temperatura del baño de hasta 60 °C. El curso de las reacciones fue seguido por cromatografía en capa fina (TLC) o por cromatografía líquida de alta presión-espectrometría de masas (HPLC-MS), y los tiempos de reacción se dan solo para ilustración. La estructura y pureza de todos los productos finales se aseguró mediante al menos una de las siguientes técnicas: TLC, espectrometría de masas, espectrometría de resonancia magnética nuclear (NMR, por sus siglas en inglés) o datos microanalíticos. Cuando se dan, los rendimientos son solo para ilustración. Cuando se dan, los datos de NMR están en forma de valores delta (5) para los principales protones de diagnóstico, expresados en partes por millón (ppm) en relación con el tetrametilsilano (TMS) como estándar interno, determinados a 300 MHz, 400 MHz o 500 MHz utilizando el disolvente indicado. Las abreviaturas convencionales utilizadas para la forma de la señal son: s. singulete; d. doblete; t. triplete; m. multiplete; br. Ancho; etc. Además, "Ar" significa una señal aromática. Los símbolos químicos tienen sus significados habituales; se utilizan las siguientes abreviaturas: v (volumen), w (peso), b.p. (punto de ebullición), p.f. (punto de fusión), L (litro(s)), mL (mililitros), g (gramo(s)), mg (miligramos(s)), mol (moles), mmol (milimoles), eq (equivalente(s)).
Los procedimientos descritos en el presente documento para sintetizar los compuestos pueden incluir una o más etapas de manipulación de grupos protectores y de purificación, tales como recristalización, destilación, cromatografía en columna, cromatografía ultrarrápida, cromatografía en capa fina (TLC), cromatografía radial y cromatografía de alta presión (HPLC). Los productos se pueden caracterizar utilizando diversas técnicas bien conocidas en las técnicas químicas, incluida la resonancia magnética nuclear de protones y carbono 13 (1H y 13C NMR), espectroscopía infrarroja y ultravioleta (IR y UV), cristalografía de rayos X, análisis elemental y HPLC y espectrometría de masas (HPLC-MS).
Los métodos de manipulación, purificación, identificación de estructuras y cuantificación de grupos protectores son bien conocidos por los expertos en la técnica de la síntesis química.
Los disolventes apropiados son aquellos que disolverán al menos parcialmente uno o todos los reactivos y no interactuarán de forma adversa ni con los reactivos ni con el producto. Los disolventes adecuados son hidrocarburos aromáticos (p. ej., tolueno, xilenos), disolventes halogenados (p. ej., cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, clorobencenos), éteres (p. ej., éter dietílico, éter diisopropílico, terc-butil metil éter, diglime, tetrahidrofurano, dioxano, anisol), nitrilos (p. ej., acetonitrilo, propionitrilo), cetonas (p. ej., 2-butanona, ditilcetona, terc-butilmetilcetona), alcoholes (p. ej., metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, t -butanol), N,N-dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido (DMSO) y agua. También se pueden utilizar mezclas de dos o más disolventes. Las bases adecuadas son, en general, hidróxidos de metales alcalinos, hidróxidos de metales alcalinotérreos tales como hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de bario e hidróxido de calcio; hidruros de metales alcalinos e hidruros de metales alcalinotérreos tales como hidruro de litio, hidruro de sodio, hidruro de potasio e hidruro de calcio; amidas de metales alcalinos tales como amida de litio, amida de sodio y amida de potasio; carbonatos de metales alcalinos y carbonatos de metales alcalinotérreos tales como carbonato de litio, carbonato de sodio, carbonato de cesio, hidrógenocarbonato de sodio e hidrógenocarbonato de cesio; alcóxidos de metales alcalinos y alcóxidos de metales alcalinotérreos tales como metóxido de sodio, etóxido de sodio, terc-butóxido de potasio y etóxido de magnesio; alquilos de metales alcalinos tales como metillitio, n-butillitio, sec-butillitio, t-bultillitio, fenil-litio, haluros de alquilmagnesio, bases orgánicas como trimetilamina, trietilamina, triisopropilamina, N,N-diisopropiletilamina, piperidina, N-metilpiperidina, morfolina, N-metilmorfolina, piridina, colidinas, lutidinas y 4-dimetilaminopiridina; y aminas bicíclicas como DBU y DABCO.
Se entiende que los grupos funcionales presentes en los compuestos descritos en los ejemplos siguientes pueden manipularse adicionalmente, cuando sea apropiado, usando las técnicas estándar de transformación de grupos funcionales disponibles para los expertos en la técnica, para proporcionar los compuestos deseados descritos en este documento.
También se entiende que los compuestos descritos en el presente documento contienen uno o más estereocentros que pueden prepararse como enantiómeros o diastereómeros individuales, o como mezclas que contienen dos o más enantiómeros o diastereómeros en cualquier proporción.
En los siguientes esquemas y ejemplos se ilustran varios métodos para preparar los compuestos descritos en el presente documento. Los materiales de partida se elaboran según procedimientos conocidos en la técnica o como se ilustra aquí.
Esquemas de reacción
Los compuestos descritos en el presente documento se pueden preparar fácilmente según los siguientes Esquemas y ejemplos específicos, o modificaciones de estos, usando materiales de partida, reactivos y procedimientos de síntesis convencionales fácilmente disponibles. En estas reacciones, también es posible hacer uso de variantes que son conocidas por los expertos en esta técnica, pero que no se mencionan con mayor detalle. Los procedimientos generales para preparar los compuestos descritos en el presente documento pueden ser fácilmente comprendidos y apreciados por un experto en la técnica al ver los siguientes Esquemas.
Esquemas generales de reacción
Los compuestos descritos en el presente documento se pueden preparar como se describe en los Esquemas 1-6. La preparación de intermedios clave se describe en el Esquema 1. El ácido kójico (1) se protege como su bencil éter, seguido de oxidación para proporcionar el ácido carboxílico C o, alternativamente, conversión en derivado de clorometilo B y reducción para generar D.
Se elabora el intermediario clave C con compuestos descritos en el presente documento como se describe en el Esquem a 2. La reacción a alta temperatura (200 °C ) con anilinas sustituidas mediada por ácido acético proporciona compuestos diana 2.
Las mismas condiciones a temperatura reducida (80 °C ) proporcionan las piridinonas 3 que se pueden convertir en las aminas protegidas con N -BO C 4 a través del reordenamiento de Curtius en f-BuOH. La alquilación introduce el sustituyente R2 ( ^ 5) y desprotección, y una segunda reacción de alquilación introduce R3 y proporciona dialquilaminas protegidas con bencilo 7. Compuestos objetivo 8 se preparan mediante hidrogenación catalítica.
La reacción del intermediario clave C con anilinas sustituidas y ácido acético a temperatura intermedia (160 °C ) proporciona compuestos 9 que son bromados para proporcionar 10. Las reacciones de Suzuki y Negishi de 10 con reactivos de organoboro y organozinc, seguidas de desprotección proporcionan compuestos diana 12. Alternativamente, los compuestos 10 son magnesiados, convertidos en metil borato 13, y desprotegidos para proporcionar compuestos diana 14.
Los compuestos 2-9 y 11 del Esquem a 2 se pueden modificar adicionalmente mediante la manipulación de los grupos sustituyentes mediante métodos generales conocidos en la técnica, que incluyen (pero no se limitan a) acoplamiento cruzado, oxidación, reducción, desalquilación, alquilación, acilación y similares, y esta modificación puede ocurrir antes o después de la desprotección.
El intermediario clave C se convierte en los compuestos descritos en el presente documento como se describe en el Esquema 3. La descarboxilación y el cambio de grupo protector proporcionan el compuesto 16 que tras el tratamiento con amoniaco produce piridinona 17. La reacción de sustitución aromática nucleófila con heterociclos halogenados genera compuestos 18 que, cuando se desprotegen, proporcionan compuestos diana 19. Los compuestos 18 del Esquema 3 se pueden modificar adicionalmente mediante la manipulación de los grupos sustituyentes mediante métodos generales conocidos en la técnica, que incluyen (pero no se limitan a) acoplamiento cruzado, oxidación, reducción, desalquilación, alquilación, acilación y similares, y esta modificación puede ocurrir antes o después de la desprotección.
El intermediario clave D se convierte en los compuestos descritos en este documento como se describe en el Esquema 4. La reacción a temperatura intermedia (140 °C) con anilinas sustituidas mediada por ácido acético proporciona 20 que se desprotege para proporcionar compuestos diana 21. Alternativamente, 20 se somete a un cambio de grupo protector seguido de litiación y reacción con compuestos de carbonilo para introducir el sustituyente R1. La desprotección proporciona compuestos diana 23. Los compuestos 20-23 del Esquema 4 se pueden modificar adicionalmente mediante la manipulación de los grupos sustituyentes mediante métodos generales conocidos en la técnica, que incluyen (pero no se limitan a) acoplamiento cruzado, oxidación, reducción, desalquilación, alquilación, acilación y similares, y esta modificación puede ocurrir antes o después de la desprotección.
El intermediario clave A se convierte en los compuestos descritos en este documento como se describe en el Esquema 5. La reacción a 100 °C con anilinas sustituidas mediada por ácido acético o HCl proporciona 24 que se desprotege para proporcionar compuestos diana 25. Los compuestos 25 se protegen y oxidan para producir aldehídos 27 que se tratan con reactivos organometálicos para introducir R 1; la desprotección proporciona compuestos diana 29. Alternativamente, 27 se trata con trimetil(trifluorometil)silano y TBAF, seguido de desprotección, para proporcionar compuestos diana 31. Los compuestos 24-29 del Esquem a 5 se pueden modificar adicionalmente mediante la manipulación de los grupos sustituyentes mediante métodos generales conocidos en la técnica, que incluyen (pero no se limitan a) acoplamiento cruzado, oxidación, reducción, desalquilación, alquilación, acilación y similares, y esta modificación puede ocurrir antes o después de la desprotección.
Los compuestos descritos en el presente documento se preparan como se describe en el Esquem a 6. La litiación de 32 y la reacción con cloruros de ácido apropiados introduce R 1 y proporciona dicetonas 33 que al calentarse con P P T S se ciclan para generar 34. Después de un cambio de grupo protector los compuestos 35 se hacen reaccionar a 130 °C con anilinas sustituidas para proporcionar 36 que se desprotegen para proporcionar compuestos diana 37. Los compuestos 34-37 del Esquem a 6 se pueden modificar adicionalmente mediante la manipulación de los grupos sustituyentes mediante métodos generales conocidos en la técnica, que incluyen (pero no se limitan a) acoplamiento cruzado, oxidación, reducción, desalquilación, alquilación, acilación y similares, y esta modificación puede ocurrir antes o después de la desprotección.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos se proporcionan para que la invención se comprenda mejor.
Ejemplo 1
1 -(Bifenil-3-il)-5-hidroxi-2-(metilamino)piridin-4(1 H)-ona (1)
5-(Benciloxi)-2-(hidroximetil)-4H-piran-4-ona
A una disolución agitada de ácido kójico (71,05 g, 0,5 mmol) e hidróxido de sodio (22 g, 0,55 mol) en 750 ml de MeOH y 75 ml de agua se le añadió gota a gota cloruro de bencilo (73 g, 0,575 mmol). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 4,5 h con agitación. Luego se dejó enfriar la mezcla y se concentró hasta la mitad del volumen inicial. La mezcla se vertió en agua, el sólido resultante se recogió, se lavó con agua y se secó para dar 110 g de compuesto bruto. El compuesto bruto se recristalizó en EtOAc para dar 5-(benciloxi)-2-(hidroximetil)-4H-piran-4-ona.1H Nm R 5 (400 MHz, ate-DMSO): 8 ,14 (s, 1H), 7,40-7,30 (m, 5H), 6,29 (s, 1H), 5,68 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,91 (s, 2H), 4,26 (d, J = 6,0 Hz, 1 H).
Ácido 5-(benciloxi)-4-oxo-4H-piran-2-carboxílico
A una disolución de 5-(benciloxi)-2-(hidroximetil)-4H-piran-4-ona (93,4 g, 401 mmol) en 2,6 L de acetona se le añadieron 400 ml de reactivo de Jone (2,45 M) a 0 °C . La reacción se calentó hasta temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante la noche. El sólido se eliminó por filtración y el filtrado se concentró. El residuo concentrado se vertió en agua. El sólido blanco resultante se recogió y se lavó con agua y se secó para obtener ácido 5-(benciloxi) -4-oxo-4H-piran-2-carboxílico.1H NMR 5 (400 MHz, ak-DMSO): 8,34 (s, 1 H), 7 ,42-7,33 (m, 5 H), 6,91 (s, 1 H), 4,95 (s, 2 H).
3-(Benciloxi)-1-(bifenil-3-il)piridin-4(1 H)-ona
Se combinaron ácido 5-(benciloxi)-4-oxo-4H-piran-2-carboxílico (36,9 g, 150 mmol) y 3-aminobifenilo (25,35 g, 150 mmol) en difeniléter (110 ml). La mezcla se calentó hasta 250 °C (bloque precalentado) en un matraz abierto. Después de 10 min, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para proporcionar 3-(benciloxi)-1-(bifenil-3-il)piridin-4(1H)-ona. 1H NMR 5 (400 MHz, ak-DMSO): 7,55 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,46 (m, 4H), 7,44-7,31 (m, 5H), 7 ,29 -7 ,11 (m, 4H), 6,51 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 5 ,17 (s, 2 H).MS (M+H)+ 354.
1 -(Bifenil-3-il)-5-hidroxi-2-(metilamino)piridin-4(1 H)-ona (1)
3-(Benciloxi)-1-(bifenil-3-il)piridin-4(1 H)-ona (3,53 g, 10 mmol) y Pd/C al 10 % (306 mg) en MeOH (300 ml) se agitó en un globo de H2 durante 2 h. Después de este tiempo, la LC/M S indicó que la reacción se había completado. Después de la evacuación y purga con N2 (3x), la disolución de MeOH se filtró y el catalizador se lavó con MeOH (4 x 50 ml). La disolución combinada de MeOH se concentró para dar 1-(Bifenil-3-il)-5-hidroxi-2-(metilamino)piridin-4(1H)-ona como un sólido ligeramente amarillo. 1H NMR (500 MHz, DMSO): a 8,02 (dd, J = 7,3, 2,5 Hz, 1 H); 7,89 (d, J = 2,4 Hz, 1 H); 7,81 (m, 3 H); 7,73 (d, J = 7,7 Hz, 1 H); 7,62 (t, J = 7,8 Hz, 1 H); 7,58-7,47 (m, 3 H); 7,42 (t, J = 7,3 Hz, 1 H); 6,34 (d, J = 7,3 Hz, 1 H); LC / MS (M+H)+ 264; HRM S calculado para (C 17 H 13 NO2 +H)+ 264,1019, hallado 264 ,1021.
Ejemplo 2
3-hidroxi-1-[2-(4-metoxifenil)-1 H-bencimidazol-5-il]piridin-4(1 H)-ona (2)
3-(Benciloxi)-1-[2-(4-metoxifenil)-1 H-bencimidazol-5-il]piridil-4(1 H)-ona
Una mezcla de ácido 5-(benciloxi)-4-oxo-4H-piran-2-carboxílico (492 mg, 2 mmol) y 2-(4-metoxifenil)-1 H-bencimidazol-5-am ina (574 mg, 2,4 mmol) en HOAc ac. al 50 % se calentó con irradiación de microondas a 160 °C durante 1,5 h. La disolución de HOAc ac. se concentró después y el producto bruto se purificó por LCM S. La fracción pura de LCM S se concentró para dar la sal de T FA del producto como un sólido blanco. El sólido de la sal de T F A se agitó durante la noche en NaHCO3 ac. a temperatura ambiente, se filtró, se lavó con agua (5x), se secó al vacío durante un fin de sem ana para proporcionar 3-(benciloxi)-1-[2-(4-metoxifenil)-1 H-bencimidazol-5-il]piridin-4(1 H)-ona como base libre. LC/M S (M+H)+ 424.
-Hidroxi-1 -[2-(4-metoxifenil)-1 H-bencimidazol-5-il]piridin-4(1 H)-ona (2)
3-(Benciloxi)-1-[2-(4-metoxifenil)-1 H-bencimidazol-5-il]piridin-4(1 H)-ona (912 mg, 10 mmol) y Pd/C al 10 % (100 mg) en EtOH (300 ml) se agitó en un globo de H2 durante 3 horas. Después de este tiempo, la l C m S indicó que la reacción se había completado. Después de la evacuación y purga con N2 (3x), la disolución de EtOH se calentó hasta 60 °C durante 1 h, se filtró y el catalizador se lavó con EtOH (4 x 50 ml). La disolución de EtOH combinada se concentró para proporcionar el producto deseado 3-hidroxi-1-[2-(4-metoxifenil)-1 H-bencimidazol-5-il]piridin-4(1 H)-ona como un sólido ligeramente amarillo. 1H NMR (500 MHz, DMSO): 5 13,05 (s, ancho, 1 H); 8 ,15 (d, J = 8,3 Hz, 2 H); 7,89 (d, J = 6,9 Hz, 1 H); 7,71 (m, 3 H); 7,34 (d, J = 7,9 Hz, 1 H); 7 ,13 (d, J = 8,6 Hz, 2 H); 6,32 (d, J = 7,3 Hz, 1 H); 3,85 (s, 3 H); LCM S (M+H)+ 334; HRM S calculado para (C19H15N3O3+H)+ 334 ,1186 , encontrado 334,1188.
Ejemplo 3
2-Amino-1-(bifenil-3-il)-5-hidroxipiridin-4(1 H)-ona (3)
5-(Benciloxi)-1-(bifenil-3-il)-2-(hidroximetil)piridin-4(1 H)-ona
A una suspensión de 5-(benciloxi)-2-(hidroximetil)-4H-piran-4-ona (92,9 g, 0,40 mol) en ácido clorhídrico acuoso diluido (0,5 N, 800 ml) se añadió bifenil-3-amina (74,4 g, 0,44 mol). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 16 h. La concentración del disolvente dio un residuo que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc:MeOH / 20:1) para producir 5-(benciloxi)-1 -(bifenil-3-il)-2-(hidroximetil)piridin-4(1 H)-ona como sólido pálido MS (ESI) (M+H)+ 384.
5-(Benciloxi)-1-(bifenil-3-il)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-2-carbaldehído
5-(Benciloxi)-1-(bifenil-3-il)-2-(hidroximetil)piridin-4(1 H)-ona ( 112 g, 292 mmol) se disolvió en 2 ,2 L de T H F anhidro y se añadió dióxido de manganeso activo (407 g, 4,68 mol).
La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 horas. La parte insoluble se separó por filtración y el filtrado se concentró para dar 5-(benciloxi)-1-(bifenil1-3-il)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-2-carbaldehído bruto, que se usó en el siguiente paso sin más purificación.
Ácido 5-(benciloxi)-1 -(bifenil-3-il)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-2-carboxílico
NaClO 2 (28,3 g, 315 mmol) se añadió en porciones a una mezcla de 5-(benciloxi)-1-(bifenil-3-il)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-2-carbaldehído (80 g, 210 mmol) en 800 mL de acetona y 800 mL de agua a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. El disolvente se eliminó para dar un residuo que se lavó con agua y MeOH y se secó para dar ácido5-(benciloxi)-1-(bifenil-3-il)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-2-carboxílico.1H NMR 5 (400 MHz, de-DMSO): 7,79 (s, 1 H), 7,77~7,68 (m, 4 H), 7,57 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,48 (t, = 7,6 Hz, 2 H), 7,42-7,31 (m, 7 H ), 6,66 (s, 1 H), 5,04 (s, 2 H). [5-(benciloxi)-1-(bifenil-3-il)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-2-il]carbamato de terc-butilo
Ácido 5-(benciloxi)-1 -(bifenil-3-il)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-2-carboxílico (48,0 g, 121 mmol), D IPEA (31,25 g, 242 mmol) y DPPA (49,9 g, 91,2 mmol) se añadieron a f-BuOH (500 mL) a temperatura ambiente. La disolución resultante se calentó a 80 °C durante 16 h. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla se concentró para dar un residuo que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para producir [5-(benciloxi)-1-(bifenil-3-il)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-2-il]carbamato de terc-butilo. 1H NMR 5 (400 MHz, CDCl3): 7,70 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,58-7,53 (m, 3 H), 7,47 (m, 2 H), 7,42-7 ,37 (m, 4 H), 7 ,33-7,20 (m, 3 H), 7 ,18 ( d, J = 7,2 Hz, 1 H), 6,94 (s, 1 H), 6,87 (s, 1 H), 6,09 (s, 1 H), 5 ,12 (s, 2 H), 1,34 (s, 9 H). MS (ESI) (M+H)+ 469.
2-Amino-5-(benciloxi)-1 -(bifenil-3-il)piridin-4(1 H)-ona
A [5-(benciloxi)-1-(bifenil-3-il)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-2-il]carbamato de terc-butilo (4,68 g, 10 mmol) se añadió TFA-D CM ( 1 :1, 60 ml) y la disolución resultante se agitó durante 1 h a ta. Después, la disolución se concentró y se trató con una disolución acuosa saturada de NaHCO3-EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró para dar 2-amino-5-(benciloxi)-1-(bifenil-3-il)piridin-4(1 H)-ona como un sólido ligeramente amarillo 1H NMR (500 MHz, DMSO): a 7,82 (ddd, J = 7,8, 1,8, 1,0 Hz, 1 H); 7,76-7,73 (m, 2 H); 7,67-7,61 (m, 2 H); 7,53 7,47 (m, 2 H); 7,43-7,34 (m, 6 H); 7,33-7,29 (m, 1 H); 7,04 (s, 1 H); 5,65 (s, 2 H); 5,49 (s, 1 H); 4,89 (s, 2 H).
2-Amino-1-(bifenil-3-il)-5-hidroxipiridin-4(1 H)-ona (3)
3
Una mezcla de 2-am ino-5-(benciloxi)-1-(bifenil-3-il)piridin-4(1H)-ona (2,65 g, 7 ,19 mmol) y Pd/C al 10 % (230 mg) en EtOH ( 300 mL) se agitó en un globo de H2 durante 2 h. Después de este tiempo, la LCM S indicó que la reacción se había completado. Después de la evacuación y purga con N2 (3x), la disolución de EtOH se calentó hasta 50 °C y se agitó durante 1 h a 50 °C . La disolución de EtOH templada se filtró y el catalizador se lavó con EtOH templado (4 x 50 ml). La disolución combinada de EtOH se concentró para dar 2-am ino-1 -(bifenil-3-il)-5-hidroxipiridin-4(1 H)-ona como un sólido ligeramente amarillo. 1H NMR (500 MHz, DMSO): 57,81 (d, J = 7,9 Hz, 1 H); 7,76 (d, J = 7,7 Hz, 2 H); 7 ,71 7,59 (m, 2 H); 7,49 (t, J = 7,6 Hz, 2 H); 7,43-7 ,37 (m, 2 H); 6,91 (s, 1 H); 5,66 (s, 2 H); 5,54 (s, 1 H). HRM S calculado para (C17Hm N2O2+H)+ 279 ,1128 , encontrado 279 ,1128.
Ejemplo 4
1 -(Bifenil-3-il)-5-hidroxi-2-(metilamino)piridin-4(1 H)-ona (4)
[5-(benciloxi)-1 -(bifenil-3-il)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-2-il]metilcarbamato de terc-butilo
A una mezcla de [5-(benciloxi)-1-(bifenil-3-il)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-2-il]carbamato de terc-butilo (2,39 g, 5,1 mmol) y carbonato de cesio ( 3,32 g, 10,20 mmol) en DMF se añadió yodometano (0,478 ml, 7,65 mmol). La mezcla resultante se calentó a 65 °C . Después de 18 h, la reacción se enfrió hasta ta y la mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con agua, salmuera (3x), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró para producir el producto bruto que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida para dar [5-(benciloxi)-1 -(bifenil-3-il)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-2-il]metilcarbamato de terc-butilo como un sólido ligeramente amarillo. l C/M S (M+H)+ 483. 5-(Benciloxi)-1 -(bifenil-3-il)-2-(metilamino)piridin-4(1 H)-ona
Se disolvió [5-(benciloxi)-1-(bifenil-3-il)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-2-il]metilcarbamato de terc-butilo (1,84 g, 3,81 mmol) en D C M -TFA (1 : 1) y se agitó durante 1 h a ta. La disolución de reacción se concentró y se trató con una disolución acuosa saturada de NaHCO3-EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con N aH CO 3 saturado, salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró para dar 5-(benciloxi)-1-(bifenil-3-il)-2-(metilamino)piridin-4(1 H)-ona como un sólido ligeramente amarillo. LC/M S (M+H)+ 383.
1 -(Bifenil-3-il)-5-hidroxi-2-(metilamino)piridin-4(1 H)-ona (4)
Una mezcla de 5-(benciloxi)-1-(bifenil-3-il)-2-(metilamino)piridin-4(1 H)-ona (1,31 g, 3,43 mmol) Pd/C al 10 % (150 mg) en MeOH (200 mL) se agitó en un globo de H2 durante 2 h. Después de este tiempo, la LCM S indicó que la reacción se había completado. El catalizador se filtró y se lavó con MeOH (4 x 50). La disolución combinada de MeOH se concentró para dar 1-(bifenil-3-il)-5-hidroxi-2-(metilamino)piridin-4(1 H)-ona como un sólido ligeramente amarillo. 1H
NMR (500 MHz, DMSO): 5 7,84-7,81 (m, 1 H); 7,78-7,74 (m, 2 H); 7,70-7,62 (m, 2 H); 7,52-7,46 (m, 2 H); 7,42-7,36 (m, 2 H); 6,93 (s, 1 H); 5 ,42-5,32 (m, 2 H); 2,58 (d, J = 4,7 Hz, 3 H). LC/M S (M+H), 293. HRM S Calculado para (C 18 H 16 N2 O2 +H)+ 293,1285, encontrado 293,1285.
Ejemplo 5
1 -(4-butilfenil)-3-cidopropil-5-hidroxipiridin-4(1 H)-ona (5)
5
3-(Benciloxi)-1 -(4-butilfenil)piridin-4(1 H)-ona
Una suspensión de 4-butilanilina (0,6 g, 4,1 mmol) y ácido 5-(benciloxi)-4-oxo-4H-piran-2-carboxílico (1,0 g, 4,1 mmol) en una mezcla 1:1 de AcOH:agua (4 ml) se calentó en un recipiente de reacción sellado a 120 °C durante 72 h. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se diluyó con 10 ml de disolución acuosa al 10 % de NaOH y se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). Las fracciones orgánicas se combinaron, se secaron (Na2SO4) y se concentraron a presión reducida para proporcionar 3-(benciloxi)-1-(4-butilfenil)piridin-4(1 H)-ona, que se usó en el paso posterior sin purificación adicional. LC/M S (M+H)+ 334.
-(Benciloxi)-5-bromo-1-(4-butilfenil)piridin-4(1 H)-ona
A una disolución de 3-(benciloxi)-1-(4-butilfenil)piridin-4(1H)-ona (705 mg, 2 ,1 mmol) en AcOH (21 ml) se añadió N-bromosuccinamida (414 mg, 2,3 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de 1 h, la mezcla se concentró a presión reducida y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (50 g de S iO 2 , 0-70 % de acetato de etilo/hexanos) para proporcionar 3-(benciloxi)-5-bromo-1-(4-butilfenil)piridin-4(1 H)-ona. LC/M S (M+H)+ 412/414.
3-(Benciloxi)-1 -(4-butilfenil)-5-ciclopropilpiridin-4(1 H)-ona
3-(Benciloxi)-5-bromo-1-(4-butilfenil)piridin-4(1H)-ona (37 mg, 0,09 mmol) se trató con complejo de 1,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno dicloro paladio (II) diclorometano (6,6 mg, 0,009 mmol) y bromuro de ciclopropilzinc (0,54 ml de una disolución 0,5 M en T H F , 0,27 mmol). El recipiente de reacción se purgó con N2 , se selló y se calentó a 60 °C durante 1 h, después de lo cual se concentró bajo una corriente de N2 y se purificó por cromatografía ultrarrápida (4 g de S iO 2 , 0-55 % de acetato de etilo/hexanos) para proporcionar 3-(benciloxi)-1-(4-butilfenil)-5-ciclopropilpiridin-4(1 H)-ona. LC/M S (M+H)+ 374.
1 -(4-butilfenil)-3-ciclopropil-5-hidroxipiridin-4(1 H)-ona (5)
Una suspensión de 3-(benciloxi)-1-(4-butilfenil)-5-ciclopropilpiridin-4(1 H)-ona (27 mg, 0,07 mmol) y Pd/C al 10 % (1 mg, 0,001 mmol) en una mezcla 1 :50 de AcOH:M eOH se agitó bajo H2 (1 atm) durante 18 h. La mezcla de reacción se filtró (0,5 p), se concentró a presión reducida y se purificó mediante H PLC de fase inversa (2 cm x 5 cm de C 18 , gradiente de acetonitrilo-agua, T FA al 0,05 % añadido) para proporcionar 1-(4-butilfenil)-3-ciclopropil-5-hidroxipiridin-4(1 H)-ona. 1H NMR (499 MHz, DMSO): 5 7,73 (s, 1 H); 7,55 (d, J = 2 ,7 Hz, 1 H); 7,48 (d, J = 8,1 Hz, 2 H); 7,35 (d, J = 8,1 Hz, 2 H); 2,64 (t, J = 7,7 Hz, 2 H); 2 ,04-1,95 (m, 1 H); 1,61 -1,52 (m, 2 H); 1,37 -1,27 (m, 2 H); 0,94-0,87 (m, 3 H); 0,84-0,75 (m, 4 H). HRM S (ES) calculado (M+H)+ = 284,1645, encontrado 284,1643.
Ejemplo 6
Ácido [1-(bifenil-3-il)-5-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-il]borónico (6)
6
3-(Benciloxi)-1 -(bifenil-3-il)-5-bromopiridin-4(1 H)-ona
A una disolución de 3-(benciloxi)-1-(bifenil-3-il)piridin-4(1 H)-ona (2,41 g, 6,8 mmol) en AcOH (68 ml) se añadió N-bromosuccinamida (2,67 g, 15 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de 1 h, la mezcla se concentró a presión reducida y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (80 g de S iO 2 , 0-100 % de acetato de etilo/hexanos) para proporcionar 3-(benciloxi)-1-(bifenil-3-il)-5-bromopiridin-4(1 H)-ona. LC/M S (M+H)+ 432/434.
Ácido [1-(bifenil-3-il)-5-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-il]borónico (6)
Se calentó cloruro de litio (515 mg, 12 ,1 mmol) en un matraz de fondo redondo de 25 ml a alto vacío con una pistola térmica hasta que se obtuvo un sólido granular de flujo libre (~5 min). El matraz se enfrió hasta temperatura ambiente, se purgó con N2 y se trató con cloruro de isopropilmagnesio (6,1 ml de una disolución 2 M en THF). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 h, la mezcla se enfrió hasta -10 °C y se trató con 3-(benciloxi)-1-(bifenil-3-il)-5-bromopiridin-4(1 H)-ona (1,05 g, 2,4 mmol) como una suspensión en 3,5 ml de TH F. Después de agitar durante 0,5 h, se añadió gota a gota borato de trimetilo (1,35 ml, 12 ,1 mmol) y la mezcla de reacción se agitó 3,5 h más, antes de inactivarse con la adición de MeOH (12 ml) para proporcionar una disolución de [5-(benciloxi)-1 -(bifenil-3-il)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-il]boronato de dimetilo bruto que se utilizó directamente en la etapa siguiente. lC/MS (M+H)+ 398.
La disolución de [5-(benciloxi)-1-(bifenil-3-il)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-il]boronato de dimetilo bruto (2,4 mmol) en THF/M eOH del paso anterior y Pd/C al 10 % (52 mg, 0,49 mmol) se agitó bajo H2 (1 atm) durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con MeOH (20 ml), se filtró a través de una almohadilla de Celite (lavado con MeOH) y se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con DMF (10 ml) y HCl 0,5 M ac. (0,4 ml) y se purificó por H P LC de fase inversa (2 cm x 5 cm C 18 , gradiente de acetonitrilo-agua, T F A al 0,05 % añadido, las fracciones se liofilizaron) para proporcionar ácido [1-(bifenil-3-il)-5-hidroxi4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-il]borónico. 1H NMR (599 MHz, DMSO, 75 °C ): 5 8,19 (d, J = 2,3 Hz, 1 H); 7,89 (d, J = 2,3 Hz, 1 H); 7,83 (s, 1 H); 7,79-7,74 (m, 3 H); 7,67-7,61 (m, 1 H); 7,56 (d, J = 8,1 Hz, 1 H); 7,49 (t, J = 7,6 Hz, 2 H); 7,46-7,38 (m, 1 H).. HRM S (ES) calculado (M+H)+= 308,1089, encontrado 308,1092.
Ejemplo 7
2-cloro-3-hidroxi-4'-fenil-4H-1,2'-bipiridin-4-ona (7)
3-(benciloxi)-4H-piran-4-ona
Ácido 5-(benciloxi)-4-oxo-4H-piran-2-carboxílico (68,9 g, 280 mmol) se agregó a 300 ml de quinolina a 235 °C y la mezcla se calentó a reflujo durante 30 min. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró para dar un residuo que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para dar 3-(benciloxi)-4H-piran-4-ona. 1H-NMR (CDCla, 400 MHz) 5 7,64 (dd, J = 5,6, 0,8 Hz, 1 H), 7,53 (d, J = 0,4 Hz, 1 H), 7,39-7,28 (m, 5H), 6,40 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 5,06 (s, 2H). MS (M+H)+ 203,0.
3-hidroxi-4H-piran-4-ona
Una suspensión de 3-(benciloxi)-4H-piran-4-ona (35,8 g, 177 mmol) en 350 ml de HCl 4N acuoso se agitó a reflujo durante 2 h. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla se concentró para dar 3-hidroxi-4 H-piran-4-ona bruta, que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. 1H-NMR (DMSO, 400 MHz) 8,04 (m, 2 H), 6,35 (d, J = 5,6 Hz, 1 H).
3-[(4-metoxibencil)oxi]-4H-piran-4-ona
Se agitó una mezcla de 3-hidroxi-4H-piran-4-ona (19,8 g, 177 mmol), PMBCl (33,26 g, 212 mmol), K2 C O 3 (48,9 g, 354 mmol) y 200 ml de DMF a 100 °C durante 2 h. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla se vertió en 600 mL de agua y se extrajo con EtOAc (3 x 100 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera y se secaron sobre MgSO4 anhidro para dar 50 g de un aceite oscuro que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para dar 3-[(4-metoxibencil)oxi]-4H-piran-4-ona. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) 5 7,64 (dd, J = 5,6, 0,8 Hz, 1 H), 7,52 (d, J = 0,8 Hz, 1 H), 7,29 (m, 2 H), 6,86 (m, 2 H), 6,40 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 4,99 (s, 2 H), 3,78 (s, 3 H). MS (M+H)+ 233,0.
3-[(4-metoxibencil)oxi]piridin-4(1 H)-ona
Una suspensión de 3-[(4-metoxibencil)oxi]-4H-piran-4-ona (6,2 g, 26,7 mmol) y 120 mL de NH3 H2 O se selló en un tubo de vidrio y la mezcla se agitó a 100 °C . Después de 18 h, la mezcla de reacción se filtró y el sólido recogido se lavó con MeOH para dar 3-[(4-metoxibencil)oxi]piridin-4(1H)-ona. 1H-NMR (DMSO, 400 MHz) 5 11 ,27 (s, 1 H), 7,50 (s, 1 H), 7,41 (s, 1 H), 7,30 (dd, J = 8,4, 2,8 Hz, 2 H), 6,90 (m, 2 H), 6 ,13 (s, 1 H), 4,88 ( s, 2 H), 3,72 (s, 3 H). MS (M+H)+ 232,0.
2-Fluoro-3-yodopiridina
2-Fluoropiridina (48,5 g, 0,5 mol) en T H F (200 ml) se añadió lentamente a una disolución a -78 °C de LDA (0,50 mol) en T H F seco (800 ml). La mezcla resultante se agitó durante 4 h a -78 °C , antes de la adición de yodo (127 g, 0,50 mol) en T H F (40 ml). Se continuó la agitación durante 2 h a -78 °C antes de que la reacción se inactivara mediante la adición de agua (20 ml). Después de calentar hasta 0 °C , se añadió agua adicional (150 ml) y la mezcla se sometió a un tratamiento reductor con tiosulfato de sodio sólido. La mezcla se extrajo con Et2 O, se secó sobre MgSO4, se concentró a presión reducida y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para dar 2-fluoro-3-yodopiridina. 1H-NMR (CDCla, 400 MHz) 5 8,10(m, 2 H), 6,90 (m, 1 H). MS (M+H)+ 223,9.
2-Fluoro-4-yodopiridina
Se añadió n-BuLi (122 ml, 305 mmol) a una disolución de diisopropilamina (30,81 g, 305 mmol) en 600 ml de TH F seco a -78 °C en una atmósfera de nitrógeno. Después de agitar durante 30 min, se añadió gota a gota una disolución de 2-fluoro-3-yodopiridina (68,02 g, 305 mmol) en T H F (150 ml). La mezcla resultante se agitó durante 1 h a -78 °C . Se añadió agua (50 ml) para inactivar la reacción a -78 °C y después de calentar hasta temperatura ambiente se añadieron 100 ml más de agua. La mezcla se extrajo con Et2 O (2x), y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se concentraron y se purificaron mediante cromatografía en gel de sílice para dar 2-fluoro-4-yodopiridina. 1H-NM R (CD Ch, 400 MHz) 57,91 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 7,53 (m, 1 H), 7,35 (m, 1 H). MS (M+H)+ 223,9.
4'-yodo-3-[(4-metoxibencil)oxi]-4H-1,2'-bipiridin-4-ona
Una mezcla de 3-[(4-metoxibencil)oxi]piridin-4(1 H)-ona (7,30 g, 31,6 mmol), 2-fluoro-4-yodopiridina (10,56 g, 47,35 mmol) y K2 C O 3 (10,9 g, 79 mmol) en DM SO (80 ml) se calentó a 80 °C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y concentró. El residuo se lavó con EtOAc y se filtró, y el sólido recogido se secó para dar 4'-yodo-3-[(4-metoxibencil)oxi]-4H-1,2'-bipiridin-4-ona. 1H-NM R (DMSO, 400 MHz) 5 8,41 (dd, J = 8,0, 2,4 Hz, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,20 (m, 2H), 7,81 (dd, J = 4,0, 0,8 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 6,92 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 6,28 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 4,96 (s, 2 H), 3 ,72 (s, 3 H). MS (M+H)+ 435,1.
Ácido {3-[(4-metoxibencil)oxi]-4-oxo-4H-1,2'-bipiridin-4'-il}borónico
Una mezcla de 4'-yodo-3-[(4-metoxibencil)oxi]-4H-1,2'-bipiridin-4-ona (5,6 g, 12,9 mmol), bis(pinacolato)diboro (4,91 g, 19,3 mmol), KOAc (2,53 g, 25,8 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (0,6 g) en 1,4-dioxano (100 ml) se calentó hasta 100 °C durante la noche. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró para dar un residuo que se purificó mediante H P LC preparativa para dar ácido {3-[(4-metoxibencil)oxi]-4-oxo-4H-1,2'-bipiridin-4'-il}borónico. 1H NMR (DMSO, 400 MHz) 58,61(s, 1 H), 8,51 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,437 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 8,00 (s, 1 H) , 7,65 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 7,36 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 6,92 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 6,34 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 4,98 (s, 2 H), 3 ,72 (s, 3 H). MS (M+H)+ 353,2.
3-(4-metoxi-benciloxi)-4'-fenil-[1,2']bipiridinil-4-ona
A un vial de microondas de 20 ml (Biotage) se le añadió ácido {3-[(4-metoxibencil)oxi]-4-oxo-4H-1,2'-bipiridin-4'-il}borónico (300 mg, 0,85 mmol), yodobenceno (348 mg, 1,70 mmol), carbonato de cesio (6 ml de una disolución acuosa 1,0 M, 6,0 mmol) y 69,6 mg (0,085 mmol) de complejo 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio (II) dicloruro
diclorometano. El vial se selló y la mezcla de reacción se calentó a 135 °C con irradiación de microondas durante 15 minutos y luego se enfrió. La capa orgánica se separó, se lavó con 5 ml de agua, se secó sobre Na2SO4, se filtró y concentró al vacío. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, gradiente de MeOH al 0 -10 % en EtOAc) proporcionó 3-[(4-metoxibencil)oxi]-4'-fenil-4H-1,2'-bipiridin-4-ona. LCM S (M+H)+ = 385,4.
2-cloro-3-hidroxi-4'-fenil-4H-1,2'-bipiridin-4-ona (7)
A una disolución de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (0,5 ml, 2,96 mmol) en 14 ,5 ml de T H F a 0 °C se le añadió n-butillitio (1,19 ml de una disolución 2,5 M en hexanos, 2,97 mmol). Una vez completada la adición, la mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se transfirieron 5 ml de la disolución resultante a un nuevo matraz mediante una jeringa. Después de enfriar hasta -78 °C , una disolución de 3-(4-metoxi-benciloxi)-4'-fenil-[1,2']bipiridinil-4-ona (0,12 g, 0,31 mmol) en un volumen mínimo de T H F se añadió y la mezcla resultante se dejó calentar hasta 0 °C durante 5 minutos, momento en el que se retiró aproximadamente la mitad de la mezcla de reacción con una jeringa y se añadió a una suspensión con agitación de N-clorosuccinimida (0,05 g, 0,37 mmol) en T H F a -78 °C . Después de la adición, la mezcla resultante se dejó calentar hasta temperatura ambiente antes de diluirla con acetato de etilo (10 ml) y se lavó con una disolución sat. ac. de tiosulfato de sodio (4 ml), agua (4 ml) y se concentró. El residuo resultante se disolvió en 1 ml de T FA y se dejó reposar durante 5 minutos antes de concentrarlo al vacío. La purificación mediante H P LC guiada por m asa automatizada proporcionó 2-cloro-3-hidroxi-4'-fenil-4H-1,2,-bipiridin-4-ona como su sal de TFA. 1H NMR (499 MHz, DMSO-de) 5 8,68 (d, J = 5,25 Hz, 1 H); 8,08 (d, J = 1,55 Hz, 1 H); 7,99-7,91 (m, 4 H); 7,59 7,52 (m, 3 H); 6,33 (d, J = 7,46 Hz, 1 H). HRM S (FT/ICR) calculado (M+H)+ 299,0582 encontrado 299,0585.
Ejemplo 8
3-Hidroxi-6'-(1 H-indazol-4-il)-4H-1,2'-bipiridin-4-ona(8)
6'-Bromo-3-[(4-metoxibencil)oxi]-4H-1,2'-bipiridin-4-ona
Una mezcla de 3-[(4-metoxibencil)oxi]piridin-4(1 H)-ona (2,31 g, 10 mmol), 2,6-dibromopiridina (4,74 g, 20 mmol) y K2 C O 3 (3,45 g, 25 mmol) en DM SO se calentó a 120 °C durante la noche. Después de enfriarse hasta ta, el sólido se eliminó por filtración y la disolución de DM SO se purificó por cromatografía ultrarrápida para dar 6'-bromo-3-[(4-metoxibencil)oxi]-4H-1,2'-bipiridin-4-ona. 1H NMR (600 MHz, DMSO): 5 8,42 (dd, J = 7,7, 2,4 Hz, 1 H); 8,22 (d, J = 2,4 Hz, 1 H); 8,03-7,96 (m, 1 H); 7,96-7,89 (m, 1 H); 7,71 (t, J = 7,7 Hz, 1 H); 7,40 (d, J = 8,4 Hz, 2 H); 6,96 (d, J = 8,4 Hz, 2 H); 6,42 (d, J = 7,7 Hz, 1 H); 5,03 (s, 2 H); 3,76 (s, 3 H). 264,1; MS (M+H)+ 387.
3-Hidroxi-6'-(1 H-indazol-4-il)-4H-1,2'-bipiridin-4-ona(8)
Una mezcla de 6'-bromo-3-[(4-metoxibencil)oxi]-4H-1,2'-bipiridin-4-ona (40 mg, 0,1 mmol), ácido 1 H-indazol-4-ilborónico (32,5 mg, 0,2 mmol), y complejo de 1,1 '-bis(difenilfosfino) ferroceno-paladio (II)dicloruro diclorometano (4 mg) en T H F (2 ml) y Cs2CO3 1M ac. (1 mL) se calentó con irradiación de microondas a 160 °C durante 10 min. Después de enfriar hasta ta, el T H F y las capas acuosas se separaron y la disolución acuosa se extrajo con T H F (2 x 2 ml). La disolución de T H F combinada se trató con resina QuadraPure TU (Aldrich) durante 1 hora y se filtró. La disolución de T H F recogida se concentró. El residuo concentrado se disolvió en T FA -D CM (1:1, 1 ml) y se agitó durante 1 h. La disolución de T FA -D CM se concentró y el residuo se purificó por LCM S para dar 3-hidroxi-6'-(1 H -indazol-4 -il)-4H -1,2'-bipiridin-4-ona (sal de TFA). 1H NMR (499 MHz, DMSO): 58,60-8,55 (m, 2 H); 8,39 (d, J = 2,4 Hz, 1 H); 8,18 (t, J = 7,9 Hz, 1 H); 8,10 (d, J = 7,7 Hz, 1 H); 7,87 (d, J = 8,1 Hz, 1 H); 7,82 (d, J = 7,2 Hz, 1 H); 7,70 (d, J = 8,3 Hz, 1 H); 7,52 (t, J = 7,7 Hz, 1 H); 6,50 (d, J = 7,6 Hz, 1 H); LC/M S (M+H)+ 305; HRM S calculado para (C 17 H 12 N4 O 2 +H K 305,1033, encontrado 305,1032.
Ejemplo 9
4'-(5-cloro-1 H-pirrolo[2,3-£>]piridin-4-il)-3'-fluoro-3-hidroxi-4H-1,2'-bipiridin-4-ona (9)
A un vial de microondas de 20 ml (Biotage) se le añadió 0,70 g (3,03 mmol) de 3-[(4-metoxibencil)oxi]piridin-4(1 H)-ona, 1,26 g (9,08 mmol) de carbonato de potasio, 1,10 g (4,54 mmol) de 2,3-difluoro-4-yodopiridina y 15 ml de DMSO. Se formó una suspensión amarilla y el vial se selló y se calentó a 85 °C durante 48 h en un bloque térmico. La suspensión se enfrió, se diluyó con acetato de etilo y se lavó dos veces con 10 ml de salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó sobre gel de sílice. La purificación por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice gradiente de hexanos al 0-100 % /E tO A c, seguido de MeOH al 10 % en EtOAc) proporcionó 3'-fluoro-4'-yodo-3-[(4-metoxibencil)oxi]-4H-1,2'-bipiridin-4-ona como un sólido amarillo. LCM S (M+H)+ 453,3.
4'-(5-cloro-1 H-pirrolo[2,3-£>]piridin-4-il)-3'-fluoro-3-[(4-metoxibencil)oxi]-4H-1,2'-bipiridin-4-ona
A una disolución a temperatura ambiente de 132 mg (0,292 mmol) 3'-fluoro-4'-yodo-3-[(4-metoxibencil)oxi]-4H-1,2'-bipiridin-4-ona en 2 ml de THF en un vial de microondas de 5 ml (Biotage) se agregaron 253 mg (0,584 mmol) de 5 cloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-(triisopropilsilil)-1H-pirrolo[2,3-b] piridina, 1 ml de carbonato de cesio 1,0 M (1,0 mmol) y 23,8 mg (0,029 mmol) de complejo de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio(II)dicloruro diclorometano. El vial se selló y la mezcla de reacción se calentó a 135 °C con irradiación de microondas durante 15 minutos y luego se enfrió. La capa orgánica se separó, se lavó con 1 ml de agua, se secó sobre Na2SO4, se filtró, se agitó sobre resina Quadrapure TU (Aldrich), se concentró al vacío y se usó sin purificación adicional.
'-(5-cloro-1 H-pirrolo[2,3-£>]piridin-4-il)-3'-fluoro-3-hidroxi-4H-1,2'-bipiridin-4-ona (9)
A un matraz de fondo redondo de 10 ml que contiene 4'-(5-cloro-1 H-pirrolo[2,3-£>]piridin-4-il)-3'-fluoro-3-hidroxi-4H-1,2'-bipiridin-4-ona se añadieron 2 ml de diclorometano:ácido trifluoroacético 1:1 (v / v) y la disolución se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La concentración bajo corriente de nitrógeno y la purificación por HPLC de fase reversa (2 cm x 5 cm C18, gradiente de acetonitrilo-agua, TFA al 0,05 % añadido) proporcionó 4'-(5-cloro-1 H-pirrolo[2,3-£>]piridin-4-il)-3'-fluoro-3-hidroxi-4H-1,2'-bipiridin-4-ona. 1H NMR (499 MHz, Dm So ): 58,59 (d, J = 4,9 Hz, 1 H); 8,43 (s, 1 H); 8,09-8,04 (m, 1 H); 7,75 (dd, J = 4,9, 4,5 Hz, 1 H); 7,69 (m, 2 H); 6,40 (d, J = 3,3 Hz, 1 H); 6,38 (d, J = 7,5 Hz, 1 H). HRMS (Ft / iCr ) calculado 357,0549 (M+H)+= 357,0551 encontrado.
Ejemplo 10 (Ejemplo comparativo)
1 -[1 -(2-cloro-6-fluorobencil)-1 H-bencimidazol-4-il]-5-hidroxi-2-metilpiridin-4(1 H)-ona (10)
1 H-Benzim idazol-4-am ina
4-Nitro-1 H-bencimidazol se hidrogenó (48 psi) con 1 g de Pd/C al 10 % en HOAc (100 ml) durante 3 h. La mezcla bruta se filtró a través de una almohadilla de Celite, se lavó con MeOH y se concentró. El residuo se recogió en HCl 2 M acuoso y se aplicó a una columna de intercambio iónico Phenomenex Strata-X-C (5 g). La columna se lavó con H2 O y MeOH. Los lavados contenían material adicional y se aplicaron a otra columna de intercambio iónico Strata X -C (5 g). Las columnas se lavaron con H2 O y MeOH. Cada una de las columnas que contenían el producto se lavaron por separado con NH4 OH concentrado al 10 % en MeOH y el producto se recogió en fracciones. Las fracciones recogidas se concentraron para dar 1 H-Benzimidazol-4-amina como un sólido de color rojo oscuro. 1H NMR (500 MHz, d6 -DMSO) 5 12 ,10 (bs, 1 H), 7,98 (s, 1 H), 6,87 (t, J = 7,81 Hz, 1 H), 6,72 (d, J = 7,82 Hz, 1 H), 6,34 (d, J = 7,57 Hz, 1 H), 5 ,16 (bs, 2 H).
5-(benciloxi)-2-(clorometil)-4H-piran-4-ona
A una suspensión de 5-(benciloxi)-2-(hidroximetil)-4H-piran-4-ona(18,5 g, 80 mmol) en Et2 O (130 ml) se añadió S O C l2 (18 mL, 110 mmol) a t.a. y la mezcla se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se vertió en agua helada y se añadió más Et2 O. Después, la fase de Et2 O se recogió y la fase acuosa se extrajo con Et2 O dos veces, la capa de Et2 O combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para dar 5-(benciloxi)-2-(clorometil)-4H-piran-4--ona 1HNMR (DMSO, 400 MHZ) 5 8,27 (s, 1 H), 7,32-7,41 (m, 5 H), 6,55 (s, 1 H), 4,92 (s, 2 H), 4,65 (s, 2 H). MS (M+H)+ 250 ,1/252 ,1.
5-(benciloxi)-2-metil-4H-piran-4-ona
A una suspensión de 5-(benciloxi)-2-(clorometil)-4H-piran-4-ona (110 g, 0,44 mol) en NH4G acuoso saturado (1L) se añadió Zn en polvo (58,5 g, 0,9 mol) a t.a. y la mezcla se agitó a 70 °C durante 2 h. La mezcla se repartió entre agua y EtOAc, se recogió la fase de EtOAc y se extrajo la fase acuosa con EtOAc dos veces. La capa de EtOAc combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2 S O 4 y concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para dar 40 g (42 % ) de 5-(benciloxi)-2-metil-4H-piran-4-ona.
1 -(1 H-Benzimidazol-4-il)-5-(benciloxi)-2-metilpiridin-4(1 H)-ona y 1 -(1 H-Bencimidazol-4-il)-5-hidroxi-2-metilpiridin-4(1 H)-ona
Se absorbieron 5-(benciloxi)-2-metil-4H-piran-4-ona (450 mg, 2,081 mmol) y 1 H-bencimidazol-4-am ina (279 mg, 2,095 mmol) en HOAc al 40 % /H 2 O (10 ml) en un vial para microondas. El vial se selló y la mezcla se calentó hasta 140 °C durante 30 min mediante irradiación con microondas. La reacción no se completó según LC/M S. La mezcla se calentó hasta 200 °C durante 30 min mediante irradiación con microondas. La reacción no se completó según LC / MS. La mezcla se calentó hasta 170 °C durante 1 h mediante irradiación con microondas. La mezcla se concentró. El material bruto se purificó mediante H P LC preparativa de fase inversa (Waters Sunfire de 30x150 mm (TFA al 0,1 % ) , ACN al 5 -35 % /a g u a durante 20 min a 50 ml/min, 2 inyecciones). Las fracciones que contenían cada compuesto se agruparon por separado y luego se aplicaron a columnas de intercambio iónico Phenomenex Strata-X-C separadas (5 g). Cad a columna se lavó con H2 O y MeOH (desechar) luego con NH4OH concentrado al 10 % en MeOH (recolectar). Las fracciones recogidas para cada una se concentraron por separado para dar los compuestos del título a continuación:
1-(1 H-bencimidazol-4-il)-5-(benciloxi)-2-metilpiridin-4(1 H)-ona: sólido de color tostado LC/M S rt = 1,24 min, 1H NMR (500 MHz, d6-DM SO) 5 12,90 (bs, 1 H), 8,33 (s, 1 H), 7,72 (bs, 1 H), 7,49 (bs, 1 H), 7 ,41-7 ,25 (m, 7 H), 6,26 (s, 1 H), 4,94 (s, 2 H), 1,92 (s, 3 H).
1-(1 H-bencimidazol-4-il)-5-hidroxi-2-metilpiridin-4(1 H)-ona: sólido de color tostado, LC/M S rt = 0,47 min, 1H NMR (500 MHz, d6-DMSO) 5 12,88 (bs, 1 H), 8,32 (s, 1 H), 7,70 (d, J = 8,06 Hz, 1 H), 7,38-7,25 (m, 3 H), 6,25 (s, 1 H), 1,92 (s, 3 H).
1 -[1 -(2-cloro-6-fluorobencil)-1 H-bencimidazol-4-il]-5-hidroxi-2-metilpiridin-4(1 H)-ona
1-(1 H-Bencimidazol-4-il)-5-hidroxi-2-metilpiridin-4(1 H)-ona (30 mg, 0 ,124 mmol) y bromuro de 2-cloro-6-fluorobencilo (20 ql, 0,146 mmol) se combinaron en DMF (0,5 ml) y después se calentaron hasta 100 °C . Después de 3 h, la LC/M S indicó que la reacción estaba incompleta. La mezcla se enfrió hasta TA y se añadieron 10 ql de bromuro de 2-cloro-6-fluorobencilo. La mezcla se calentó hasta 100 °C . Después de 1 hora, la mezcla se enfrió hasta TA y se purificó directamente mediante H P LC preparativa de fase inversa (Waters Sunfire de 20x150 mm (TFA al 0,1 % ) , ACN al 5 % al 40 % /a g u a durante 20 min a 20 ml/min). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y luego se aplicaron a una columna de intercambio iónico Phenomenex Strata-X-C. La columna se lavó con H2 O y MeOH (desechar) luego con NH4OH concentrado al 10 % en MeOH (recolectar). La fracción recogida se concentró para dar 1-[1-(2-cloro-6-fluorobencil)-1H-bencim idazol-4-il]-5-hidroxi-2-m etilpiridin-4(1H)-ona como un sólido blanquecino. 1H NMR (500 MHz, d6-DM SO) 5 8,43 (s, 1 H), 7,66 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7 ,52-7,29 (m, 6 H), 6,24 (s, 1 H), 5,70 (s, 2 H), 1,90 (s, 3 H). HRM S (ESI) calculado (M+H)+ = 384,0910, encontrado 384,0913.
Ejemplo 11
1 -bifenil-3-il-2-[2-(5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)-2-hidroxietil]-5-hidroxipiridin-4(1 H)-ona (11)
A una suspensión de 6,6 g (30,5 mmol) de 5-(benciloxi)-2-metil-4H-piran-4-ona en 150 ml de AcOH al 30 % se le añadieron 7,5 g (45,8 mmol) de m-aminobifenilo. La mezcla de reacción se calentó a 160 °C durante 18 h, luego se enfrió hasta ta, se extrajo con 300 ml de EtOAc, se lavó con salmuera y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía ultrarrápida (330 g de gel de sílice, 0-20 % de MeOH:EtOAc) proporcionó 5-(benciloxi)-1-bifenil-3-il-2-metilpiridin-4(1 H)-ona. LCM S (M+H)+ = 368,3.
1 -bifenil-3-il-5-hidroxi-2-metilpiridin-4(1 H)-ona
6,0 g (16,3 mmol) de 5-(benciloxi)-1-bifenil-3-il-2-m etilpiridin-4(1 H)-ona se suspendió en 150 ml de HCl 4N acuoso. La mezcla de reacción se calentó a 140 °C durante 18 h, luego se enfrió hasta ta, se concentró al vacío, se suspendió en C H 2 C l2 y se recogió por filtración para dar 1-bifenil-3-il-5-hidroxi-2-metilpiridin-4 (1H)-ona. LCM S (M+H)+ = 278,2. 1-bifenil-3-il-5-[(4-metoxibencil)oxi]-2-metilpiridin-4(1 H)-ona
A una disolución de 4,8 g (17,4 mmol) de 1-bifenil-3-il-5-hidroxi-2-m etilpiridin-4(1H)-ona en 150 ml de DMF se le añadieron 4,1 g (26,1 mmol) de PM BCl y 12,0 g (87,0 mmol) de K2C O 3. La reacción se agitó a ta durante 2 h, después de lo cual se añadió agua y se formó un precipitado. El sólido se recogió por filtración y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (100 g de gel de sílice, MeOH al 0-20 % :EtO A c) para producir 1-bifenil-3-il-5-[(4-metoxibencil)oxi]-2-metilpiridin-4(1 H)-ona. 1H NMR 5 (ppm) (DMSO-d6): 7,84 (1 H, d, J = 7,86 Hz), 7,77 (2 H, d, J = 7,71 Hz), 7,73 (1 H, s), 7,64 (1 H, t, J = 7,84 Hz), 7,53 -7,47 (3 H, m), 7,46-7,39 (2 H, m), 7,38-7,30 (3 H, m), 6,93 (2 H, d, J = 8,32 Hz), 6,23 (1 H, s), 4,89 (2 H, s), 3 ,77-3,70 (3 H, m), 2,03 (3 H, s). LCM S (M+H)+ = 398,3.
1 -bifenil-3-il-2-[2-(5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)-2-hidroxietil]-5-hidroxipiridin-4(1 H)-ona (11)
A una disolución de 25 mg (0,063 mmol) de 1-bifenil-3-il-5-[(4-metoxibencil)oxi]-2-metilpiridin-4(1 H)-ona en 1 ,2 ml de T H F se añadió 94 pl (0,094 mmol) de LiHM DS 1 M en TH F. Después de 30 segundos, se añadió 9,8 mg (0,063 mmol) de 5-fluoro-2-metoxinicotinaldehído. La reacción se inactivó con 2 ml de agua, se extrajo con 6 ml de EtOAc y la capa orgánica se concentró al vacío. El residuo se disolvió en 1 ml de C H 2 C l2 y se añadió 1 ml de TFA . La disolución se concentró al vacío y se purificó por H P LC de fase inversa para producir 1-bifenil-3-il-2-[2-(5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)-2-hidroxietil]-5-hidroxipiridin-4(1 H)-ona. 1H NMR 5 (ppm) (DMSO-d6): 8,00-7,90 (2 H, m), 7,86 (1 H, s), 7,78 (3 H, d, J = 8,48 Hz), 7,71 (1 H, d, J = 8,95 Hz), 7,52 (3 H, t, J = 7,96 Hz), 7,47-7,39 (2 H, m), 6,79 (1 H, s), 4,73 (1 H, s), 2,94 (2 H, d, J = 16,33 Hz), 2 ,73 (1 H, d, J = 10,74 Hz), 2,54 (3 H, s). HRM S (ESI positivo) calculado (M+H)+ 433,1558 encontrado 433,1562.
Ejemplo 12
1 -[3-(5-cloro-1 H-pirrolo[2,3-¿>]piridin-4-il)fenil]-5-hidroxi-2-(1 -hidroxi-3-fenilprop-2-in-1 -il)piridin-4(1 H)-ona (12)
5-Benciloxi-1-(3-bromo-fenil)-2-hidroxim etil-1 H-piridin-4-ona
A una suspensión del compuesto 5-benciloxi-2-hidroximetil-piran-4-ona (46,5 g, 0,2 mol) en HCl acuoso (0,25 N, 500 ml) se le añadió 3-bromofenilamina (37,8 g, 0,22 mol). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió y se concentró para dar un residuo que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc:MeOH 20: 1 para obtener benciloxi-1-(3-bromofenil) -2-hidroximetil-1 H-piridin-4-ona como un sólido pálido. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 8,22 (s, 1 H), 7,87 (t, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,81 (m, 1 H), 7,60-7,52 (m, 2 H), 7 ,41-7 ,32 (m, 5 H), 7 ,18 (s , 1 H), 5,07 (s, 2 H), 4 ,14 (s, 2 H). ESI (M+H)+ 386,0 / 388,0.
1 -(3-Bromo-fenil)-5-hidroxi-2-hidroximetil-1 H-piridin-4-ona
Una suspensión de benciloxi-1-(3-bromofenil)-2-hidroximetil-1H-piridin-4-ona (44 g, 114 mmol) en 800 ml de HCl acuoso (4 N) se agitó a reflujo durante 2 h. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla se extrajo con EtOAc tres veces. La disolución acuosa se concentró para dar 28,5 g de 1-(3-bromo-fenil)-5-hidroxi-2-hidroximetil-1 H-piridin-4-ona (75,2 % ) .
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 8,16 (s, 1 H), 7,97 (t, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,84 (m, 1 H), 7,64 (m, 1 H), 7,56 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,49 ( s, 1 H), 4 ,16 (s, 2 H). ESI (M+H)+ 295,9 / 297,9.
1-(3-Bromo-fenil)-2-hidroximetil-5-(4-metoxi-benciloxi)-1 H-piridin-4-ona
A una mezcla de 1-(3-brom o-fenil)-5-hidroxi-2-hidroximetil-1H-piridin-4-ona y K2 C O 3 (5 ,17 g, 37,5 mmol) en 50 ml de DMF, se añadieron gota a gota 2,35 g de PM BCl (15 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 3 h. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla se vertió en 200 ml de agua y se extrajo con EtOAc (50 ml) tres veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera y se secaron sobre MgSO4 anhidro. La
mayoría de los volátiles se eliminaron al vacío y el sólido resultante se recogió y se lavó con EtOAc para obtener 1-(3 -bromofenil)-2-hidroximetil-5-(4-metoxi-benciloxi)-1 H-piridin-4-ona. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): ó 7,75 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,49 (d, J = 4,0 Hz, 2 H), 7,46 (s, 1 H), 7,31 (d, J = 7,6 Hz, 2 H), 6,92 (d, J = 7,6 Hz, 2 H), 6,32 (s, 1 H), 5,46 (s, 1 H), 4,86 (s, 2 H), 3,74 (s, 3 H). ESI (M+H)+ 415,9 / 417,9
1-[3-(5-Cloro-1 H-pirrolo[2,3-¿>]piridin-4-il)-fenil]-2-hidroximetil-5-(4-metoxi-benciloxi)-1 H-piridin-4-ona
A cada uno de los tres tubos de microondas de 20 ml se le añadió 0,5 g (1,2 mmol) de 1 -(3-bromofenil)-2-hidroximetil-5-(4-metoxi-benciloxi)-1 H-piridin-4-ona, 0,33 g (0,45 mmol) de aducto de dicloro 1,1 '-bis(difenilfosfino)ferrocenopaladio(II) diclorometano, 0,51 g (1,44 mmol) de 5-cloro-4-(4,4,5,5-tetram etil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-(triisopropilsilil)-1H-pirrolo[2,3-¿>]piridina, 3,6 ml (3,6 mmol) Cs2CO3 1M acuoso y 10 ml de THF. A continuación, se taparon los viales y se calentaron mediante microondas hasta 150 °C durante 12 minutos cada uno. Después de enfriar, se eliminó la capa acuosa y se concentraron los orgánicos al vacío. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida automatizada (cartucho de gel de sílice de 40 g de MeOH al 0 -10 % /E tO A c durante 30 min) proporcionó 1 -[3-(5-cloro-1 H-pirrolo[2,3-¿>]piridin-4-il)-fenil]-2-hidroximetil-5-(4-metoxi-benciloxi)-1 H-piridin-4-ona. LCM S (M+H)+ 488,4.
1-[3-(5-Cloro-1 H-pirrolo[2,3-¿>]piridin-4-il)-fenil]-5-(4-metoxi-benciloxi)-4-oxo-l,4-dihidro-piridina-2-carbaldehído
A una disolución de 1,44 g (2,95 mmol) 1-[3-(5-cloro-1 H-pirrolo[2,3-¿>]piridin-4-il)-fenil]-2-hidroximetil-5-(4-metoxibenciloxi)-1 H-piridin-4-ona en 14,5 ml de DMSO se añadió 1,67 g (5,90 mmol) de ácido o-yodoxibenzoico (99 % ) . La mezcla se agitó durante 4 h a temperatura ambiente, luego se diluyó lentamente con 30 ml de una mezcla 1 :1 :1 de disolución de tiosulfato de sodio, sat. ac., NaHCO3 sat. ac. y agua. El producto bruto precipitó y se recogió por filtración y se secó al vacío . La purificación por cromatografía ultrarrápida automatizada (cartucho de gel de sílice de 40 g MeOH al 0 -10 % /E tO A c durante 30 min proporcionó 1-[3-(5-cloro-1 H-pirrolo[2,3-¿>]piridin-4-il)-fenil]-5-(4-metoxi-benciloxi)-4-oxo-1,4-dihidro-piridina-2-carbaldehído. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): ó 9,56 (s, 1 H); 8,36 (s, 1 H); 7,81-7,59 (m, 6 H); 7,35 (d, J = 8,35 Hz, 2 H); 6,93 (d, J = 8,32 Hz, 2 H); 6,87 (s, 1 H); 6,32 (d, J = 3,42 Hz, 1 H); 5,00 (s, 2 H); 3,74 (s, 3 H).
1 -[3-(5-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)fenil]-5-hidroxi-2-(1 -hidroxi-3-fenilprop-2-in-1 -il)piridin-4(1 H)-ona (12)
A una disolución de 0,05 g (0,01 mmol) 1-[3-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-¿>]piridin-4-il)-fenil]-5-(4-metoxi-benciloxi)-4-oxo-1,4-dihidro-piridin-2-carbaldehído en 3 ml de T H F a -40 °C se añadió 1 ml de bromuro de feniletinilmagnesio (1,0 M en THF). La mezcla de reacción se agitó a -40 °C durante 30 min antes de agregar 1 ml de agua. La reacción se filtró por gravedad a través de un tubo Isolute HM-N, que se enjuagó con 4 ml de EtOAc y se concentraron los extractos orgánicos combinados. El residuo resultante se disolvió en 1 ml de T F A y se dejó reposar a temperatura ambiente
durante 5 min antes de concentrarse. La purificación mediante HPLC guiada por masa automatizada proporcionó 1-[3-(5-cloro-1 H-pirrolo[2,3-¿>]piridin-4-il)fenil]-5-hidroxi-2-(1 -hidroxi-3-fenilprop-2-in-1 -il)piridin-4(1 H)-ona. El compuesto exhibe isomería rotacional equilibrante en disolución. Los datos de NMR informados se correlacionan con el isómero rotacional principal. 1H NMR (500 MHz, CD3 OD, 0 °C): 58,26 (s, 1H); 7,96 (s, 1H); 7,89-7,78 (m, 3H); 7,71 (t, J = 8,59 Hz, 1H); 7,50 (d, J = 3,49 Hz, 1 H); 7,41 -7,36 (m, 5H); 6,34 (d, J = 3,46 Hz, 1H); 5,45 (s, 1 H). HRMS (FT/ICR) calculado (M+H)+ 468,1109 encontrado 468,1109.
Ejemplo 13
1 -[3-(5-cloro-1 H-pirrolo[2,3-¿>]piridin-4-il)fenil]-5-hidroxi-2-(1 -hidroxietil)-piridin-4(1 H)-ona (13)
(R)-1 -(3-bromofenil)-2-(1 -hidroxietil)-5-[(4-metoxibencil)oxi]piridin-4(1 H)-ona y (S)-1 -(3-bromofenil)-2-(1 -hidroxietil)-5-[(4-metoxibencil)oxi]piridin-4(1 H)-ona
A una disolución de 1-(3-bromofenil)-5-[(4-metoxibencil)oxi]-4-oxo-1,4-dihidropiridin-2-carbaldehído (3,0 g, 7,25 mmol), en THF seco (50 ml ) se añadió gota a gota MeMgBr (7,25 ml de una disolución 3 M en THF, 21,8 mmol) a -30 °C, y la mezcla de reacción se agitó a -30 °C, luego se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante otras 2 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C, se añadieron 2 ml de agua y la mezcla se diluyó con acetato de etilo. Las capas se separaron y la fracción orgánica se secó (MgSO4), se concentró a presión reducida y se purificó por HPLC preparativa para dar 1,8 g (58%) de 1-(3-bromofenil)-2-(1-hidroxietil)-5-[(4-metoxibencil)oxi]piridin-4(1 H)-ona. La resolución quiral de 12,0 g de 1-(3-bromofenil)-2-(1-hidroxctil)-5-[(4-metoxibencil)oxi]piridin-4(1 H)-ona se logró mediante SFC de material racémico utilizando una columna ChiralPak AD-H de Chiral Technologies (MeOH al 25 % en CO2 , 3 cm de diámetro x 25 cm de longitud, flujo de 70 ml/min, 200 mg por inyección), y proporcionó (80 %) del primer enantiómero eluyente y (79 %) del segundo enantiómero eluyente. 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) 57,76 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,64 (s, 1 H), 7,51-7,41 (m, 2 H), 7,38-7,35 (m, 2 H), 7,33-7,31 (m, 2H), 6,88-6,86 (m, 2 H), 6,76 (s, 1H), 4,95 (s, 2H), 4,39-4,34 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 1,26 (d, J = 6,0 Hz, 2H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 430,1/432,1.
1 -[3-(5-cloro-1 H-pirrolo[2,3-¿>]piridin-4-il)fenil]-2-(1 -hidroxietil)-5-[(4-metoxibencil)-oxi]piridin-4(1 H)-ona
A un matraz de fondo redondo de 250 ml se añadieron 2,25 g (5,23 mmol) del primer enantiómero de elución de 1-(3 -bromofenil)-2-(1-hidroxietil)-5-[(4-metoxibencil)oxi]piridin-4(1H)-ona, 4,55 g (10,46 mmol) 5-cloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-(triisopropilsilil)-1 H-pirrolo[2,3-£>]piridina y 0,427 g (0,523 mmol) de complejo 1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio(II)dicloruro diclorometano. E l matraz se equipó con un condensador, se evacuó y se purgó con nitrógeno. La evacuación se repitió tres veces y se añadieron 50 ml de T H F y 25 ml de carbonato de cesio 1M acuoso. La mezcla de reacción se calentó a 85 °C durante 15 h. Tras enfriar, se separó la capa orgánica, se lavó con 10 ml de agua, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, gradiente de hexano-acetato de etilo al 0-100 % , seguido de lavado con metanol al 10 % ) proporcionó 1 -[3-(5-cloro-1 H-pirrolo[2,3-£>]piridin-4-il)fenil]-2-(1 -hidroxietil)-5-[(4-metoxibencil)oxi]piridin-4(1 H)-ona. LCM S (M+H)+ 502,4.
1 -[3-(5-cloro-1 H-pirrolo[2,3-£>]piridin-4-il)fenil]-5-hidroxi-2-(1 -hidroxietil)-piridin-4(1 H)-ona (13)
A un matraz de fondo redondo de 100 ml que contenía 2,34 g (4,66 mmol) de 1-[3-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-£>]piridin-4-il)fenil]-2-(1-hidroxietil)-5-[(4-metoxibencil)oxi]piridin-4(1 H)-ona se añadieron 25 ml 1:1 (v / v) de diclorometano:ácido trifluoroacético y la disolución se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La concentración al vacío, la purificación por H P LC de fase inversa (2 cm x 5 cm de C 18 , gradiente de acetonitrilo-agua, T F A al 0,05 % añadido) y la elución a partir de una columna S C X (50 g, ácido sulfónico, aclarado con MeOH, eluido con NH3 1N en MeOH) proporcionaron 1-[3-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-£>]piridin-4-il)fenil]-5-hidroxi-2-(1-hidroxietil)piridin-4(1H)-ona. 1H NMR (600 MHz, DMSO, 50 °C ): 5 11,96 (s, 1 H); 8,35 (s, 1 H); 7,75 (dd, J = 7,9, 7,7 Hz, 1 H); 7,70 (d, J = 7,8 Hz, 1 H); 7,60-7,55 (m, 3 H); 7,34 (s, 1 H); 6,46 (s, 1 H); 6,29 (s, 1 H); 4,41 (q, J = 6,4 Hz, 1 H); 1,20 (d, J = 6,4 Hz, 3 H). HRM S (FT/ICR) calculado (M+H)+ 382,0953 encontrado 382,0955.
Ejemplo 14
5-hidroxi-2-(1 -hidroxietil)-1 -[3-(isoquinolin-4-il)fenil]piridin-4(1 H)-ona (14)
2-(1 -hidroxietil)-1 -[3-(isoquinolin-4-il)fenil]-5-[(4-metoxibencil)oxi]piridin-4(1 H)-ona
A un matraz de fondo redondo de 100 ml se añadieron 4,20 g (9,76 mmol) de 2-(1-hidroxietil)-1-[3-bromofenil]-5-[(4-metoxibencil)oxi]piridin-4(1 H)-ona, 3,38 g (19 ,52 mmol) de ácido isoquinolin-4-ilborónico, 0,75 g (0,97 mmol) de complejo de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio(II)dicloruro diclorometano. El matraz se equipó con un
condensador, se evacuó y se purgó con nitrógeno. La evacuación se repitió tres veces y se añadieron 50 ml de TH F y 40 ml de carbonato de cesio 1 M acuoso. La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 3 h. Después de enfriar, la capa orgánica se separó, se lavó con 15 ml de agua, se secó sobre Na2SO4, se filtró, se agitó sobre resina Quadrapure TU (Aldrich), se concentró al vacío, y se usó sin purificación adicional. LCM S (M+H)+ 479,5.
-hidroxi-2-(1 -hidroxietil)-1 -[3-(isoquinolin-4-il)fenil]piridin-4(1 H)-ona (14)
A un matraz de fondo redondo de 25 ml que contiene 2-(1-hidroxietil)-1-[3-(isoquinolin-4-il)fenil]-5-[(4-metoxibencil)oxi]piridin-4(1 H)-ona se añadieron 5 ml 1:1 (v / v) de diclorometano: ácido trifluoroacético y la disolución se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y se volvió de color rojo oscuro. La concentración bajo corriente de nitrógeno, la purificación por H P LC de fase reversa (2 cm x 5 cm de C 18 , gradiente de acetonitrilo-agua, T F A al 0,05 % agregado) y la elución de una columna S C X (50 g, ácido sulfónico, enjuagado con MeOH, eluido con NH3 1N en MeOH) proporcionaron 5-hidroxi-2-(1-hidroxietil)-1-[3-(isoquinolin-4-il)fenil]piridin-4(1 H)-ona. 1H NMR (599 MHz, DMSO, 75 °C ): 5 9,35 (s, 1 H); 8,51 (s, 1 H); 8,22 (d, J = 8,2 Hz, 1 H); 7,90 (d, J = 8,5 Hz, 1 H); 7,81 (t, J = 7,7 Hz, 1 H); 7,77-7,69 (m, 3 H); 7,61 (s, 1 H); 7,58 (d, J = 7,8 Hz, 1 H); 7,39 (s, 1 H); 6,48 (s, 1 H); 4,44 (q, J = 6,4 Hz, 1 H); 1,24 (d, J = 6,4 Hz, 3 H). HRM S (FT/ICR) calculado 359,1390 (M+H)+ 359,1395 encontrado.
Ejemplo 15
5-hidroxi-1 -[3-(quinolin-5-il)fenil]-2-(2,2,2-trifluoro-1 -hidroxietil)piridin-4(1 H)-ona (15)
1 -(3-bromofenil)-5-[(4-metoxibencil)oxi]-2-(2,2,2-trifluoro-1 -hidroxietil)piridin-4(1 H)--ona
A una semisuspensión de 1-(3-bromofenil)-5-[(4-metoxibencil)oxi]-4-oxo-1,4-dihidropiridin-2-carbaldehído (500 mg, 1,21 mmol) en T H F (5 ml ) a 0 °C se añadió una disolución de (trifluorometil)trimetilsilano (5,3 ml de una disolución de 0,5 ml en THF) y posteriormente una disolución de fluoruro de tetrabutilamonio (0,1 ml de una disolución 1 M en THF). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 h y luego se inactivó añadiendo agua. La mezcla de reacción inactivada se diluyó luego con diclorometano, se lavó con salmuera (1x), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía ultrarrápida (24 g de gel de sílice, gradiente lineal de 0 a 5 % de metanol en diclorometano) proporcionó 1 -(3-bromofenil)-5-[(4-metoxibencil)oxi]-2-(2,2,2-trifluoro-1 -hidroxietil)piridin-4(1 H)-ona.
5-hidroxi-1 -[3-(quinolin-5-il)fenil]-2-(2,2,2-trifluoro-1 -hidroxietil)piridin-4(1 H)-ona (15)
A una mezcla de 1-(3-bromofenil)-5-[(4-metoxibencil)oxi]-2-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)piridin-4(1 H)-ona (400 mg, 0,826 mmol), ácido quinolin-5-ilborónico (171 mg, 0,991 mmol), sal sódica del hidrato de tris(3-sulfonatofenil)fosfina (79 mg, 0 ,124 mmol) y acetato de paladio (II) (9,27 mg, 0,041 mmol), en nitrógeno, se añadieron DMF (6 ml), diisopropilamina (0,353 ml, 2,478 mmol) y agua (1 ml). La mezcla de reacción se agitó a 60 °C en nitrógeno durante 1,5 h. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se repartió entre NH4Cl acuoso semisaturado y EtOAc. Las capas se separaron y la disolución acuosa se extrajo con EtOAc (3x). Las disoluciones orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo resultante se disolvió en C H 2 G 2 -T F A ( 1 : 1, 6 mL), se dejó reposar a temperatura ambiente durante 10 min y luego se concentró. La purificación se realizó mediante H P LC preparativa (5-95 % de C H 3 CN /H 2 O durante 20 min, T FA añadido al 0,05 % , C 18 OBD Sunfire 30x150 mm). Las fracciones deseadas se cargaron en una columna de intercambio catiónico Strata-X -C . Después de lavar la columna con agua y MeOH, la columna se eluyó con NH4OH al 5 % en MeOH para dar 5-hidroxi-1 -[3-(quinolin-5-il)fenil]-2-(2,2,2-trifluoro-1 -hidroxietil)piridin-4(1 H)-ona en forma de un sólido de color tostado (277 mg, 81 % ) . 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) □ 8,97-8,96 (m, 1 H), 8,27 (dd, J = 28,8, 8,4 Hz, 1 H), 8 ,12 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,87 (t, J = 7,5 Hz, 1 H ), 7,81-7,69 (m, 2 H), 7,63-7,53 (m, 4 H), 7,28 (ancho m, 1 H), 6,54 (d, J = 12 ,1 Hz, 1 H), 4,84-4,73 (m, 1 H). H r Ms calculado (M+H)+ 413 ,1035 , encontrado 413 ,1102.
Ejemplo 16
1 -(Bifenil-3-il)-5-hidroxi-2-fenilpiridin-4(1 H)-ona (16)
Acetato de 4-oxo-6-fenil-4H-piran-3-ilo
A una disolución de 545 mg (3,5 mmol) de acetato de 1-m etoxi-3-oxobut-1-en-2-ilo en T H F (14,2 ml) a -78 °C se le añadió LHM DS (3,45 ml de una disolución 1 M en tolueno) gota a gota. Después de agitar durante 20 min a -78 °C , la mezcla de reacción se trató con 0,4 ml (3,5 mmol) de cloruro de benzoílo gota a gota, luego se retiró del baño frío y se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se continuó agitando durante 18 h. La reacción se inactivó con 10 ml de HCl acuoso al 10 % y se extrajo con éter dietílico (3 x 10 ml). Las fracciones orgánicas se combinaron, se lavaron con NaCl sat. ac., se secaron (Na2SO4) y se concentraron a presión reducida para proporcionar acetato de 1-metoxi-3,5-dioxo-5-fenilpent-1-en-2-ilo que se usó en la etapa posterior sin purificación adicional.
A una disolución de acetato de 1 -metoxi-3,5-dioxo-5-fenilpent-1 -en-2-ilo bruto (3,5 mmol) en tolueno (35 ml) se añadió piridinio-toluenosulfonato (130 mg, 0,5 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo en una atmósfera de nitrógeno durante 1 h antes de enfriarse y concentrarse a presión reducida y purificarse mediante cromatografía ultrarrápida (80 g de S iO 2 , gradiente de elución de acetato de etilo/hexanos al 0-100 % ) para proporcionar acetato de 4-oxo-6-fenil-4H-piran-3-ilo. LC/M S (M+H)+ 231.
5-M etoxi-2-fenil-4H-piran-4-ona
A una disolución de acetato de 4-oxo-6-fenil-4H-piran-3-ilo (100 mg, 0,4 mmol) en MeOH (10,9 ml) se añade K2 C O 3 (180 mg, 1,3 mmol) y la reacción se agitó durante 15 min a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para proporcionar 5-hidroxi-2-fenil-4H-piran-4-ona que se usó en el paso posterior sin purificación adicional.
A una disolución de 5-hidroxi-2-fenil-4H-piran-4-ona bruta (0,4 mmol) en acetona (10,9 ml), se le añade yodometano (0,7 ml, 11, 3 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante 2 h. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, la reacción se concentró a presión reducida y se diluyó con CHCl3 (10 mL) y agua (10 mL). Las capas se separaron y la fracción orgánica se lavó con disolución NaCl sat. ac., se secó (Na2SO4) y se concentró a presión reducida para proporcionar (93 % ) de 5-m etoxi-2-fenil-4H-piran-4-ona como cristales de color tostado que se utilizaron en la etapa posterior sin purificación adicional. LC/M S (M+H)+ 203.
1 -(Bifenil-3-il)-5-metoxi-2-fenilpiridin-4(1 H)-ona
A una disolución de 5-m etoxi-2-fenil-4H-piran-4-ona (35 mg, 0,17 mmol) en una mezcla 1 :1 de AcOH:agua (0,6 ml) se añadió 3-aminobifenilo (59 mg, 0,35 mmol). El recipiente de reacción se selló y se calentó a 130 °C durante 3 h antes de enfriarse hasta temperatura ambiente y purificarse mediante H P LC de fase reversa (2 cm x 5 cm C 18 , gradiente de acetonitrilo-agua, T FA al 0,05 % añadido) para proporcionar (44 % ) 1 -(bifenil-3-il)-5-metoxi-2-fenilpiridm-4(1 H)-ona. LC / MS (M+H)+ 354.
1 -(Bifenil-3-il)-5-hidroxi-2-fenilpiridin-4(1 H)-ona (16)
Se trató 1-(bifenil-3-il)-5-metoxi-2-fenilpiridin-4(1 H)-ona (20 mg, 0,056 mmol) se trató con BBr3 (0,5 mL de una disolución 1M en C H 2 Cl2 ) y se agitó a temperatura ambiente. Después de 1 h, la mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C y se inactivó con la adición gota a gota de MeOH (0,1 mL), antes de concentrarse bajo una corriente de N2 , se diluyó con MeOH (0,8 mL) y se purificó por H P LC de fase reversa (2 cm x 5 cm C18, gradiente de acetonitrilo-agua, T FA al 0,05 % añadido) para proporcionar (99 % ) de 1-(bifenil-3-il)-5-hidroxi-2-fenilpiridin-4(1 H)-ona. 1H NMR (499 MHz, DMSO): 5 7,88 (s, 1 H); 7,64-7,60 (m, 2 H); 7,53 (d, J = 7,7 Hz, 2 H); 7,46-7,40 (m, 3 H); 7,40-7,36 (m, 1 H); 7,30-7,26 (m, 6 H); 6,58 (s, 1 H). HRM S (ES) calculado (M+H)+ 340 ,1332, encontrado 340.
Ejemplo 17
1 -[1 -(2-clorobencil)-1 H-bencimidazol-4-il]-3-hidroxipiridin-4(1 H)-ona (17)
A una disolución de ácido 5-(benciloxi)-4-oxo-4H-piran-2-carboxílico (1,06 g, 4,5 mmol) en EtOH (20 mL) y H2 O (20 mL) se añadió 1 H-bencimidazol-4-am ina (0,6 g, 4,5 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se concentró, luego se disolvió en DMF (20 ml) y la mezcla se agitó a 80 °C durante 2 h. Después de enfriar hasta t.a. se agregaron 1 -cloro-2 -(clorometil)benceno (725 mg, 4,5 mmol) y K2 C O 3 (620 mg, 4,5 mmol) y la mezcla se agitó a 80 °C durante otras 2 h. La mezcla se filtró, se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por H P LC preparativa para dar 0,6 g (30 % ) de 3-(benciloxi)-1-[1-(2-clorobencil)-1H-bencim idazol-4-il]piridin-4(1H)-ona. MS (ESI) (M+H)+ 442,1/444,1.
1 -[1 -(2-clorobencil)-1 H-bencimidazol-4-il]-3-hidroxipiridin-4(1 H)-ona (17)
A una disolución de 3-(benciloxi)-1-[1-(2-clorobencil)-1 H-bencimidazol-4-il]piridin-4(1 H)-ona (2,6 g, 5,9 mmol) en DCM (40 ml) se le añadió etanotiol (4 ml) y B F 3 -Et2 O (4 ml) y la mezcla se agitó a t.a. durante 4 h. La mezcla se diluyó con MeOH, se agitó durante 10 min y luego se concentró. El residuo obtenido se purificó mediante H P LC preparativa para dar 1,2 g (58 % ) de 1-[1-(2-clorobencil)-1 H-bencimidazol-4-il]-3-hidroxipiridin-4(1 H)-ona. 1 H-NMR (CD 3 OD, 400 MHz) 5 8,48-8,44 (m, 3 H), 7,78 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,58-7,51 (m, 3 H), 7 ,41-7 ,25 (m, 4 H), 5,75 (s, 2 H). MS (ESI) (M+H)+ 352 ,1 / 354,1.
Ensayos
La actividad de los compuestos descritos en el presente documento como inhibidores de CO M T se puede determinar fácilmente sin experimentación indebida utilizando una metodología de fluorescencia o polarización de fluorescencia (FP) que es bien conocida en la técnica (Kurkela M et al., Anal Biochem (331) 2004, 198-200 y Graves, T L et al., Anal Biochem (373) 2008, 296-306). Los ensayos utilizaron enzima CO M T humana purificada de la variante V a l158 (MB
COMT unida a membrana o S-COMT soluble) que contiene una etiqueta C-terminal 6 o 10-histidina. Los compuestos de los siguientes ejemplos tuvieron actividad en ensayos de referencia al exhibir la capacidad de inhibir la metilación de esculetina e/o inhibir la producción de S-adenosil-homocisteína (SAH). Cualquier compuesto que presente un CI50 por debajo de 1 pM se consideraría un inhibidor de COMT como se define en el presente documento.
En un experimento típico, la actividad inhibidora de COMT de los compuestos se determinó según los siguientes métodos experimentales detallados a continuación. El ensayo de fluorescencia se basó en la metilación de un sustrato (6,7-dihidroxicumarina o "esculetina”) por COMT para producir un producto altamente fluorescente (7-hidroxi-6-metoxicumarina o 'escopoletina'). La reacción requiere la presencia de iones magnesio y un donante de metilo, en este caso S-adenosilmetionina (SAM). Se utilizó una disolución madre de compuesto 10 mM en DMSO para preparar una serie de diluciones de 3 veces en 10 puntos y se sembró en placas 1 ul de la dilución apropiada en los pocillos de ensayo (placas negras de poliestireno de fondo redondo de 96 pocillos de Costar; catálogo n.° 3792). La enzima recombinante se diluyó en tampón de ensayo (Na2HPO4100 mM, pH 7,4, DTT 1 mM, Tween-20 al 0,005 %) y 35 pl se añadieron a los pocillos de ensayo que contenían 1 pl de compuesto. La preincubación de la enzima COMT y el compuesto se realizó durante 2 horas a temperatura ambiente. Los ensayos enzimáticos se iniciaron con 5 uL de una mezcla que contenía 40 pM de SAM (catálogo USB n.° US10601), 4 pM de esculetina (sustrato) y 40 mM de MgCl2. La formación de producto (escopoletina) se controló a lo largo del tiempo mediante fluorescencia (excitación 340 nm, emisión 460 nm, sin retraso, tiempo de integración de 100 ps, 5 flashes, lectura superior) usando un lector de placas Tecan Safire2. Los ensayos se controlaron a lo largo del tiempo hasta que se logró una señal de fondo de 4 a 1. Las curvas de titulación y los valores de CI50 se calcularon utilizando procedimientos estándar. Brevemente, los datos se calcularon como (media de los pocillos de prueba) - (media de testigos distintos de enzimas) / (media de testigos enzimáticos totales) -(media testigos distintos de enzimas), luego se expresaron como un porcentaje y se restaron de 100 para proporcionar el porcentaje de inhibición de la actividad de la COMT. En algunos casos, los compuestos no se preincubaron con MB-COMT durante 2 horas a temperatura ambiente antes de comenzar los ensayos enzimáticos.
Para determinar los valores de CI50 en el ensayo de polarización de fluorescencia, se prepararon disoluciones de compuestos de prueba y se preincubaron con enzima COMT como se indicó anteriormente. Las reacciones enzimáticas se iniciaron tras la adición de 5 pL de una mezcla 8X preparada en tampón de ensayo que contenía SAM 8 pM (catálogo USB n.° US10601), dopamina 16 pM (catálogo Sigma n.° H8502) y MgCl2 40 mM. Después de 25 minutos de incubación a temperatura ambiente, las reacciones se interrumpieron con 5 pl de EDTA 250 mM, pH 8,2. Para inactivar las reacciones, se prepararon 20 pL de un complejo preformado que contenía el trazador S-adenosil-L-cisteína (SAC) TAMRA (2 mM de Anaspec diluido 1: 80.000) y una dilución 1:20 de anticuerpo anti-S-adenosil-L-homocisteína (monoclonal de ratón del kit de detección de homocisteína de Abbott, n.° de catálogo 7D29-20) en tampón de ensayo II (Na2HPO4 pH 7,2). Antes de combinar con los ensayos enzimáticos inactivados, el complejo trazador de anticuerpo SAH / SAC TAMRA se preformó a temperatura ambiente durante 30 minutos mientras se protegía de la luz. Por tanto, la concentración final de la mezcla de anticuerpo SAH / SAC TAMRA fue 1:60 y 1:240.000, respectivamente. Después de una incubación de 2,5 horas a temperatura ambiente, protegido de la luz, se midió la polarización de la fluorescencia utilizando un lector de placas Tecan Safire2 (excitación 530 nm, emisión 595 nm). Las curvas de titulación y los valores de CI50 se calcularon utilizando protocolos estándar.
Los compuestos de fórmula I tienen una actividad de CI50 de 100 pM o menos para COMT. Muchos de los compuestos de fórmula I tienen una CI50 inferior a 200 nM. Por ejemplo, los compuestos siguientes tienen CI50 <250 nM en el "Ensayo de polarización de esculetina o fluorescencia". En particular, los compuestos de los Ejemplos 1-4, 6 y 8-16 exhibieron los siguientes valores de CI50 (nM):
Ejemplo n.° CI50- de MB-COMT (nM)
1 46
2 64
3 75
4 100
6 203
8 21
9 8
10 191
11 87
12 26
13 41
14 226
15 70
16 88
Claims (21)
1. Un compuesto de fórmula estructural I:
I
o sales farmacéuticamente aceptables y enantiómeros y diastereómeros individuales de estos, en donde:
A representa hidrógeno y X representa hidrógeno;
Y representa fenilo, bencimidazolilo o piridilo, cualquiera de los cuales está sustituido con 1 a 3 grupos Ra, en donde al menos uno de dichos grupos Ra se selecciona del grupo formado por fenilo y heterociclilo C5 -10 , en donde dicho heterociclilo C5 -10 se selecciona de indolilo, piridilo e indazolilo, así como bencimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo y pirrolopiridinilo;
y en donde el grupo Ra además representa alquilo C 1 -6 , halógeno, OR2, (CH2 )narilo C6 -10 , o (CH2 )nheterociclilo C5 -10 , en donde dicho arilo es fenilo y dicho heterociclilo C5 -10 se selecciona de indolilo, piridilo e indazolilo, bencimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo y pirrolopiridinilo;
R1 representa hidrógeno, NR2R3, o alquilo C 1 -10 sustituido o no sustituido;
R2 representa H o alquilo C1 - 6 ;
R3 representa H o alquilo C1 - 6 ; y
n representa de 0 a 5.
2. El compuesto según la reivindicación 1, en donde Y representa fenilo o piridilo, al menos uno de dichos grupos Ra se selecciona del grupo que consiste en fenilo y dicho heterociclilo C5 -10 , y dicho fenilo y/o heterociclilo C5 -10 está sustituido con 1 a 3 grupos Rb, en donde Rb representa alquilo C 1 -6 , halógeno, (CH2)nCF3 u OR2 y R2 representa H o alquilo C1 -6.
3. El compuesto según la reivindicación 1, en donde R1 representa hidrógeno, NH2 o NHCH3.
4. El compuesto según la reivindicación 2, en donde Y es fenilo, al menos uno de dichos grupos Ra se selecciona del grupo que consiste en fenilo y dicho heterociclilo C5 -10 , dichos heterociclilo y fenilo están sustituidos con 1 a 3 grupos de Rb, donde Rb representa alquilo C1 - 6 , halógeno, (CH2)nCF3 u OR2 y R2 es H o alquilo C 1 -6.
5. El compuesto según la reivindicación 1, en donde R1 es hidrógeno.
6. El compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 4, en donde R1 es alquilo C1 - 10 , dicho alquilo sustituido con 1 a 3 grupos de halo, OH, O-alquilo C1 -6 , NR2R3, CF3 , arilo C6 -10 , heterociclilo C5 -10 , Oarilo C6 -10 , cicloalquilo C3 -6 , -C=C-arilo C6 -10 , C(O)NR2R3, NHSO2 arilo C6 -10 , COOR2, C(O)R2, ciano.
7. El compuesto según la reivindicación 1, en donde Y representa bencimidazolilo, y al menos uno de dichos grupos Ra se selecciona del grupo que consiste en fenilo y dicho heterociclilo C5 -10.
8. El compuesto según la reivindicación 7, en donde R1 es hidrógeno, o alquilo C1 - 10 , dicho alquilo sustituido con 1 a 3 grupos de halo, OH, O-alquilo C1 - 6 , NR2R3, CF3 , arilo C6 -10 , heterociclilo C5 -10 , Oarilo C6 -10 y ciano, estando dicho arilo y/o heterociclilo sustituido con 1 a 3 grupos de Ra.
9. Un compuesto según la reivindicación 1 que es:
3-hidroxi-1 -[2-(4-metoxifenil)-1 H-bencimidazol-5-il]piridin-4(1 H)-ona;
3-hidroxi-1 -[2-(4-metilfenil)-1 H-bencimidazol-5-il]piridin-4(1 H)-ona;
3-hidroxi-1 -[3-(1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)fenil]piridin-4(1 H)-ona;
3-hidroxi-1 -[3-(1 H-indazol-4-il)fenil]piridin-4(1 H)-ona;
1 -bifenil-3-il-5-hidroxi-2-(1 -hidroxietil)piridin-4(1 H)-ona;
3-hidroxi-6'-fenil-4H-1,2'-bipiriden-4-ona;
3-hidroxi-4'-fenil-4H-1,2'-bipiriden-4-ona;
1 -bifenil-3-il-5-hidroxi-2-(1 -hidroxi-2-feniletil)piridin-4(1 H)-ona;
4'-(5-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-3-hidroxi-4H-1,2,-bipiridin-4-ona;
3-hidroxi-6"-(trifluorometil)-4H-1,2':4',2"-terpiridin-4-ona;
2-amino-1 -bifenil-3-il-5-hidroxipiridin-4(1 H)-ona;
1 -bifenil-3-il-5-hidroxi-2-(metilamino)piridin-4(1 H)-ona;
1 -[3-(5-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)fenil]-5-hidroxi-2-(1 -hidroxietil)piridin-4(1 H)-ona;
5-hidroxi-2-(1 -hidroxietil)-1 -[3-(1 H-indazol-4-il)fenil]piridin-4(1 H)-ona;
1 -[3-(5-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4-metoxifenil]-5-hidroxi-2-(1 -hidroxietil)piridin-4(1 H)-ona; 1 -[3-(5-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-5-fluorofenil]-5-hidroxi-2-(1 -hidroxietil)piridin-4(1 H)-ona; 5-hidroxi-2-(1 -hidroxietil)-1 -[3-(1 H-indazol-4-il)-4-metoxifenil]piridin-4(1 H)-ona;
5-hidroxi-2-(1 -hidroxietil)-1 -(3-isoquinolin-4-ilfenil)piridin-4(1 H)-ona;
5-hidroxi-2-(1 -hidroxietil)-1 -(3-quinolin-5-ilfenil)piridin-4(1 H)-ona;
5-hidroxi-1 -(3-isoquinolin-4-ilfenil)-2-(2,2,2-trifluoro-1 -hidroxietil)piridin-4(1 H)-ona;
2-amino-5-hidroxi-1-(3-isoquinolin-5-ilfenil)piridin-4(1 H)-ona;
1- (5'-etoxi-2'-fluoro-4,6-dimetoxibifenil-3-il)-5-hidroxi-2-(1-hidroxietil)piridin-4(1 H)-ona;
2- amino-5-hidroxi-1-(5-isoquinolin-5-il-2,4-dimetoxifenil)piridin-4(1 H)-ona;
2-amino-5-hidroxi-1 -[3-(1 H-indazol-4-il)fenil]piridin-4(1 H)-ona;
5-hidroxi-2-(1 -hidroxietil)-1 -[3-(8-metilquinolin-5-il)fenil]piridin-4(1 H)-ona;
2- amino-1 -[3-(5-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)fenil]-5-hidroxipiridin-4(1 H)-ona;
3- hidroxi-6'-fenil-4H-1,2'-bipiridin-4-ona;
1- (5'-etoxi-2'-fluoro-4,6-dimetoxibifenil-3-il)-5-hidroxi-2-(1-hidroxietil)-piridin-4(1 H)-ona;
1 -bifenil-3-il-2-(dimetilamino)-5-hidroxipiridin-4(1 H)-ona;
2- amino-5-hidroxi-1-(5-isoquinolin-5-il-2,4-dimetoxifenil)piridin-4(1 H)-ona;
0 sales farmacéuticamente aceptables y enantiómeros y diastereómeros individuales de estos.
10. Un compuesto según la reivindicación 1 que es:
1 -bifenil-3-il-5-hidroxi-2-(1 -hidroxietil)piridin-4(1 H)-ona
15. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo inerte y una cantidad eficaz de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14.
16. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 para su uso en el tratamiento y/o prevención de
trastornos y enfermedades neurológicos y psiquiátricos.
17. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 para su uso en el aumento del efecto antipsicótico en el tratamiento de la esquizofrenia, o para su uso en el tratamiento y/o prevención de la esquizofrenia, trastorno depresivo mayor, trastorno obsesivo compulsivo, trastorno de ansiedad, trastorno bipolar, enfermedades relacionadas con deficiencia de DA como ADD/ADHD, dependencia de sustancias (p. ej., adicción a opiáceos, tabaco, etc.), el aumento de peso o el deseo de comer asociado con dejar de fumar o el uso de un antipsicótico, o demencia, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Pick, enfermedad de Creutzfeldt Jacob, hipoxia perinatal, trastorno cognitivo o déficit cognitivo asociado con cualquiera de dichos trastornos y enfermedades.
18. La composición según la reivindicación 15, que comprende además uno o más compuestos terapéuticamente activos seleccionados del grupo que consiste en agonistas o antagonistas de opiáceos, antagonistas de los canales de calcio, 5HT, agonistas o antagonistas de los receptores completos o parciales de 5-HT1A, antagonistas de los canales de sodio, agonistas o antagonistas del receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA), inhibidores selectivos de COX-2, antagonistas del receptor de neuroquinina 1 (NK1), fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAID), inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SSRI) e/o inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y noradrenalina (SSNRI), fármacos antidepresivos tricíclicos, moduladores de noradrenalina, litio, valproato, inhibidores de la recaptación de noradrenalina, inhibidores de monoaminooxidasa (MAOI), inhibidores reversibles de monoamino oxidasa (RIMA), antagonistas de los receptores alfa-adrenérgicos, antidepresivos atípicos, benzodiazepinas, antagonistas del factor de liberación de corticotropina (CRF), neurontina (gabapentina) y pregabalina.
19. El compuesto para usar según la reivindicación 16 o la reivindicación 17, en donde el compuesto se usa en combinación con un antidepresivo, y dicho compuesto y dicho antidepresivo se administran por separado o en conjunto.
20. El compuesto según la reivindicación 6, en donde dicho arilo y heterociclilo está sustituido con 1 a 3 grupos de Ra.
21. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde Y representa fenilo sustituido con Ra en donde dicho Ra es fenilo.
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