CN111170936B - 3,4-二羟基-n-(1’-苄基-2’-羟乙基)-2-甲基吡啶氯化物及制备和应用 - Google Patents

3,4-二羟基-n-(1’-苄基-2’-羟乙基)-2-甲基吡啶氯化物及制备和应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供3,4‑二羟基‑N‑(1’‑苄基‑2’‑羟乙基)‑2‑甲基吡啶氯化物及制备和应用。本发明经1步反应直接合成3,4‑二羟基‑N‑(1’‑苄基‑2’‑羟乙基)‑2‑甲基吡啶氯化物，所述化合物包括其药学上可接受的盐。本发明提供的3,4‑二羟基‑N‑(1’‑苄基‑2’‑羟乙基)‑2‑甲基吡啶氯化物，经动物试验证实该类化合物具有较好的抗帕金森病活性，为一类结构新颖的抗帕金森病候选药物，可在制备治疗帕金森病药物中应用。结构通式(I)如下：

Description

3,4-二羟基-N-(1’-苄基-2’-羟乙基)-2-甲基吡啶氯化物及 制备和应用
技术领域
本发明属于有机合成及药物化学领域，具体涉及3,4-二羟基-N-(1’-苄基-2’-羟乙基)-2-甲基吡啶氯化物及在制备治疗帕金森病药物中的应用。
背景技术
帕金森病(Parkinson`s disease,PD)又称震颤麻痹，是一种常见的中枢神经系统退行性疾病，临床以静止性震颤、肌肉强直、运动迟缓和姿势反射障碍为主。PD的确切病因和发病机制尚未完全研究清楚，主要的病理改变是中脑黑质致密带内多巴胺(dopamine,DA)分泌神经元的变性死亡和路易氏小体(Lewy Body))的产生。其中，有多种因素可能参与PD多巴胺能神经元的变性死亡过程，如遗传因素、环境因素、年龄老化、氧化应激、线粒体功能缺陷等。目前我国65岁以上人群帕金森病的患病率大约是1.7％，患者的数量随着人口的老龄化而增大。PD不仅发病率高，而且是一种终身性疾病，随着发病期的发展，患者逐渐失去生活和劳动能力，并产生认知缺损和精神错乱等非运动并发症，严重影响生活质量，病人需长期服药，给家庭和社会带来沉重负担。
PD的药物治疗目前主要是多巴胺替代药物和影响多巴胺能的药物，尽管左旋多巴(美多芭)目前仍是PD最有效的症状性治疗药物，但是长期治疗可能导致严重的不良反应，如异动症、运动障碍和运动波动，晚期病人疗效衰退等。另一类影响多巴胺能的药物是多巴胺受体激动剂，在PD治疗中也起着重要的作用，它们通过模拟内源性的神经递质，直接作用于多巴胺受体，使其激活，起到类似多巴胺的作用，如罗替戈汀、普拉克索和罗匹尼罗等药物。但是这种多巴胺替代策略主要为对症治疗，而不能有效阻止或者缓解PD病情的进展，最终仍导致严重的运动障碍和痴呆。
因此，发现结构新颖的抗PD药物意义重大。
发明内容
本发明的目的是提供一种3,4-二羟基-N-(1’-苄基-2’-羟乙基)-2-甲基吡啶氯化物，其结构式如式(I)所示，式(I)中的化合物A为R构型，化合物B为S构型。
Figure BDA0002375123390000021
所述式(I)化合物包括其药学上可接受的盐，以及所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的溶剂化合物、互变异构体或其任意比例的混合物，包括外消旋混合物。
本发明的另一个目的是提供3,4-二羟基-N-(1’-苄基-2’-羟乙基)-2-甲基吡啶氯化物的制备方法，通过以下步骤实现：
(1)在三颈烧瓶中依次加入甲基麦芽酚、苯丙氨醇、硼试剂、水，于一定温度条件下搅拌2～10小时至反应结束，其中甲基麦芽酚：苯丙氨醇(摩尔比)＝1:1～1:1.2(较佳为1:1.1)，甲基麦芽酚：硼试剂(摩尔比)＝1:0.8～1:1.2(较佳为1:1)。其中每1g甲基麦芽酚用5ml水，于温度范围60～100℃条件下搅拌反应2～10小时至反应结束。所述的硼试剂选用硼酸、苯硼酸、硼酸钠。
(2)将步骤(1)所得到的反应体系用0.01mol/mL氢氧化钠溶液调节pH到8.5，体系用二氯甲烷萃取，有机相合并后加入6mol/L盐酸溶液，回流1h，随后于-5～5℃下析晶12h，抽滤，二氯甲烷洗涤，洗涤方法为1g滤饼用二氯甲烷洗涤两次，每次二氯甲烷用量为3ml，得到白色固体产品。
反应方程式如下：
Figure BDA0002375123390000022
本发明的再一个目的是提供所述3,4-二羟基-N-(1’-苄基-2’-羟乙基)-2-甲基吡啶氯化物在制备抗帕金森病药物中的应用。本发明经动物试验证实该类化合物具有较好的抗帕金森病活性。
本发明相对于现有技术具有如下的优点：(1)经1步反应直接合成3,4-二羟基-N-(1’-苄基-2’-羟乙基)-2-甲基吡啶氯化物。(2)本发明提供的3,4-二羟基-N-(1’-苄基-2’-羟乙基)-2-甲基吡啶氯化物，经动物试验证实该类化合物具有较好的抗帕金森病活性，为一类结构新颖的抗帕金森病候选药物。
附图说明
图1是化合物A对MPTP慢性模型运动功能试验结果，其中A.悬挂实验(时间)；B.悬挂实验(评分)。
图2是化合物A对MPTP慢性模型水迷宫实验结果的影响，其中A.定位航行实验潜伏期；B.空间探索实验潜伏期。
具体实施方式
下面将结合附图和实施例对本发明作进一步说明。
实施例1(R)-3,4-二羟基-N-(1’-苄基-2’-羟乙基)-2-甲基吡啶氯化物(化合物A)的制备
依次将甲基麦芽酚(16mmol,2.02g)、D-苯丙氨醇(17.6mmol,2.66g)、硼酸(16mmol,1.95g)、10ml水加入到50ml三颈烧瓶中，在100℃反应2小时，反应结束。反应液用氢氧化钠溶液(0.01mol/mL)调节pH到8.5左右，用二氯甲烷萃取(10mL×3),有机相合并后加入20ml盐酸溶液(6mol/L)，搅拌回流1h，再在-5～5℃下搅拌析晶12h，二氯甲烷洗涤(10mL×2)，得到白色固体3.42克，收率为72％。
其结构式为：
Figure BDA0002375123390000031
熔点：177～179℃，1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.37(s,1H),8.58(d,J＝7.5Hz,1H),7.43(d,J＝7.0Hz,1H),7.24(t,J＝7.2Hz,2H),7.19-7.16(m,3H),5.36(s,1H),5.10-5.04(m,1H),3.90-3.82(m,2H),3.27(dd,J＝14.0,5.5Hz,1H),3.12(dd,J＝14.0,10.0Hz,1H),2.30(s,3H).13C NMR(125MHz,DMSO)δ158.5,142.5,142.1,136.2,135.3,128.9,128.6,126.9,110.8,66.7,63.0,36.2,12.6.HRMS(ESI):m/z calcd for C15H18NO3 +[M+H]+:260.1287,found:260.1289。
以下为不同条件的对照实验。
对比例1-1、将反应温度100℃改成60℃，其余同实施例1。得到白色固体(R)-3,4-二羟基-N-(1’-苄基-2’-羟乙基)-2-甲基吡啶氯化物2.47g，收率52％。
对比例1-2、将D-苯丙氨醇用量改为(16mmol,2.42g)，即甲基麦芽酚：苯丙氨醇(摩尔比)＝1:1，其余同实施例1。得到白色固体(R)-3,4-二羟基-N-(1’-苄基-2’-羟乙基)-2-甲基吡啶氯化物2.66g，收率56％。
对比例1-3、将D-苯丙氨醇用量改为(19.2mmol,2.90g)，即甲基麦芽酚：苯丙氨醇(摩尔比)＝1:1.2，其余同实施例1。得到白色固体(R)-3,4-二羟基-N-(1’-苄基-2’-羟乙基)-2-甲基吡啶氯化物3.51g，收率74％。
对比例1-4、将硼酸用量改为(12.8mmol,1.94g)，即甲基麦芽酚：硼酸(摩尔比)＝1:0.8，其余同实施例1。得到白色固体(R)-3,4-二羟基-N-(1’-苄基-2’-羟乙基)-2-甲基吡啶氯化物3.04g，收率64％。
对比例1-5、将硼酸用量改为(19.2mmol,2.34g)，即甲基麦芽酚：硼酸(摩尔比)＝1:1.2，其余同实施例1。得到白色固体(R)-3,4-二羟基-N-(1’-苄基-2’-羟乙基)-2-甲基吡啶氯化物3.51g，收率74％。
对比例1-6、将硼酸改为苯硼酸，其余同实施例1。得到白色固体(R)-3,4-二羟基-N-(1’-苄基-2’-羟乙基)-2-甲基吡啶氯化物2.85g，收率60％。
对比例1-7、将硼酸改为硼酸钠，其余同实施例1。得到白色固体(R)-3,4-二羟基-N-(1’-苄基-2’-羟乙基)-2-甲基吡啶氯化物2.47g，收率52％。
实施例2(S)-3,4-二羟基-N-(1’-苄基-2’-羟乙基)-2-甲基吡啶氯化物(化合物B)的制备
依次将甲基麦芽酚(16mmol,2.02g)、L-苯丙氨醇(17.6mmol,2.66g)、硼酸(16mmol,1.95g)、10ml水加入到50ml三颈烧瓶中，在100℃反应2小时，反应结束。反应液用氢氧化钠溶液(0.01mol/mL)调节pH到8.5左右，用二氯甲烷萃取(10mL×3),有机相合并后加入20ml盐酸溶液(6mol/L)，搅拌回流1h，再在-5-5℃下搅拌析晶12h，二氯甲烷洗涤(10mL×2)，得到白色固体3.51g，收率为74％。
其结构式为：
Figure BDA0002375123390000041
熔点：177～179℃，1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.38(s,1H),8.59(d,J＝7.5Hz,1H),7.44(d,J＝7.0Hz,1H),7.25(t,J＝7.2Hz,2H),7.20-7.16(m,3H),5.37(s,1H),5.11-5.04(m,1H),3.91-3.82(m,2H),3.28(dd,J＝14.0,5.0Hz,1H),3.13(dd,J＝14.0,10.5Hz,1H),2.30(s,3H).HRMS(ESI):m/z calcd for C15H18NO3 +[M+H]+:260.1287,found:260.1285。
实施例3(R)-3,4-二羟基-N-(1’-苄基-2’-羟乙基)-2-甲基吡啶氯化物(化合物A)在抗帕金森病的应用
化合物A对小鼠MPTP慢性模型行为学的影响：
1、小鼠MPTP慢性模型制备
制备MPTP(1-Methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine，1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶)慢性模型模拟PD。丙磺舒250mg/kg腹腔注射，0.5h后MPTP 25mg/kg腹腔注射。每隔3.5天注射一次，连续注射5周。MPTP透过血脑屏障后被胶质细胞中的单胺氧化酶B转化成代谢物MPP+。由于MPP+对多巴胺转运体具有高度亲和力，它能够轻易进入多巴胺能神经元，通过抑制线粒体复合物I发挥毒性作用，造成氧化应激的同时打破胞内钙稳态，从而造成多巴胺能神经元的凋亡或坏死，最终达到模拟PD的目的。丙磺舒被用于阻止MPTP在脑与肾脏内的快速清除与排泄。在模型制备过程中无论是丙磺舒还是Tris-HCl的量都不会对脑内多巴胺含量产生明显的影响。
2、实验动物分组及给药剂量
C57/BL小鼠36只，分成6组，每组n≥6，具体如表1。
表1
序号 组别 给药剂量
1 C57正常对照组 生理盐水
2 MPTP慢性模型对照组 生理盐水
3 MPTP慢性模型+美多芭组 美多芭50mg/kg/d
4 MPTP慢性模型+普拉克索组 普拉克索0.075mg/kg/d
5 MPTP慢性模型+化合物A 25mg/kg组 化合物A 25mg/kg/d
6 MPTP慢性模型+化合物A 100mg/kg组 化合物A 100mg/kg/d
在造模结束后连续灌胃给药一个月。
3.行为学试验方法
给药结束时，对实验动物进行以下行为学试验：
(1)悬挂实验：
被测小鼠两前爪悬挂于一根水平金属线上(直径5mm，距地面30cm)停留，记录小鼠从金属线上掉下的时间，超过60秒以60秒计。测试前1天训练2次。
小鼠悬挂能力评分标准：
在前10秒内，小鼠用两后爪抓住金属线记3分，用一后爪抓住金属线记2分，两后爪均抓不住金属线记1分，最后计算得分情况并记录小鼠从金属线上掉下的时间，超过60秒以60秒计。
(2)水迷宫实验：
Morris水迷宫试验检测认知记忆能力的变化。圆形水池直径为120cm，高70cm，平台高度50cm，直径10cm，平台低于水面1cm，水温(22±2)℃。迷宫上方安置带有显示系统的摄像机，计算机自动跟踪计时并记录游泳轨迹。实验期间迷宫外参照物保持不变。定位航行实验(Place navigation)：小鼠每天训练4个入水点，摄像头及电脑记录其游泳路径视频，记录从入水点入水找到平台所需的时间，即逃避到平台上的潜伏期。小鼠爬上站台让其停留10秒，若未能在90秒找到并爬上站台，则人为的引导小鼠寻找站台，在站台上停留10秒，并记录其逃避潜伏期为90秒。每次游泳时间限定在90秒，休息间隔时间为30～50分钟，共训练4天。潜伏期按每天4次训练的平均值计算。空间探索实验(Spatial probe)：定位航行试验完成后即第5天撤去圆形平台，将小鼠由任一入水点下水，记录其的游泳轨迹和时间，并测定在90秒内第1次跨越原平台象限游泳的时间及次数。
4.行为学试验结果
(1)悬挂实验：
MPTP慢性模型对照组与C57正常对照组相比，悬挂时间显著下降。
MPTP慢性模型+美多芭组、MPTP慢性模型+化合物A 25mg/kg组和MPTP慢性模型+化合物A 100mg/kg组与MPTP慢性模型对照组相比，无明显差异；MPTP慢性模型+普拉克索组较MPTP慢性模型悬挂时间减少。
MPTP慢性模型+化合物A 25mg/kg组与MPTP慢性模型对照组相比，悬挂评分增加(图1)。结果提示，化合物A 25mg/kg给药可以改善PD动物模型的肌力。图中C57,MPTP+化合物A 25mg/kg,MPTP+化合物A 100mg/kg组:n＝7；MPTP-M,MPTP+美多芭,MPTP+普拉克索组:n＝6；*p＜0.05：与C57正常对照组相比具有统计学差异；#p＜0.05：与MPTP模型对照组相比具有统计学差异。
(2)水迷宫实验：
化合物A对MPTP慢性模型Y迷宫和水迷宫实验结果提示化合物A 100mg/kg剂量对模型的认知功能障碍可能具有改善作用(图2)。图中C57,MPTP+化合物A 25mg/kg,MPTP+化合物A 100mg/kg组:n＝7；MPTP-M,MPTP+美多芭,MPTP+普拉克索组:n＝6；*p＜0.05：与C57正常对照组相比具有统计学差异。
5.结论
化合物A有一定的改善MPTP慢性模型动物肌力和协调性的趋势；化合物A 100mg/kg可部分改善MPTP慢性模型动物的认知功能，3,4-二羟基-N-(1’-苄基-2’-羟乙基)-2-甲基吡啶氯化物具有较好的抗帕金森病活性。

Claims (6)

1.一种3,4-二羟基-N-(1’-苄基-2’-羟乙基)-2-甲基吡啶氯化物，其特征在于，结构式如式（I）所示：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
所述式（I）化合物包括其药学上可接受的盐。
2.权利要求1所述的3,4-二羟基-N-(1’-苄基-2’-羟乙基)-2-甲基吡啶氯化物的制备方法，其特征在于，通过以下步骤实现：
（1）在三颈烧瓶中依次加入甲基麦芽酚、D-苯丙氨醇、硼试剂、水，于一定温度条件下搅拌2-10小时至反应结束，其中甲基麦芽酚：D-苯丙氨醇的摩尔比=1:1~1:1.2，甲基麦芽酚：硼试剂的摩尔比=1:0.8~1:1.2；
（2）将步骤（1）所得到的反应体系用0.01mol/mL氢氧化钠溶液调节pH到8.5，体系用二氯甲烷萃取，有机相合并后加入6 mol/L盐酸溶液，回流1h，随后于-5-5℃下析晶12 h，抽滤，二氯甲烷洗涤得到白色固体目的物。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）所述的硼试剂选用硼酸、苯硼酸、硼酸钠。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中所述温度范围为60-100℃。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）用二氯甲烷洗涤方法为：取1g滤饼用二氯甲烷洗涤两次，每次二氯甲烷用量为3ml。
6.权利要求1所述的3,4-二羟基-N-(1’-苄基-2’-羟乙基)-2-甲基吡啶氯化物在制备抗帕金森病药物中的应用。
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