SU1549482A3 - Способ получени производного эрголина - Google Patents

Abstract

Изобретение касаетс  производных эрголина, в частности получени  10-метокси-1,6-диметил-8β-(1-C₁-C₄-алкил-1,4-дигидро-3-пиридилкарбонилоксиметил)-эрголинов, которые обладают активностью в отношении центральной нервной системы и могут быть использованы дл  лечени  метаболических сосудистых церебральных нарушений. Цель - создание новых активных веществ указанного класса. Их синтез ведут восстановлением четвертичной галоидной соли эрголина с помощью дитионита натри  в слабоосновном водном растворе при 5-25°С. Новые соединени  малотоксичны (LD₅₀*98800 мг/кг) и могут быть использованы по указанному назначению. 1 табл.

Description

Изобретение относится к способу получения нового производного эрголина общей формулы 1

где Rd представляет алкил с С₄-С₄, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Способ получения нового производного эрголина общей формулы 1 заклю2 (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНОГО ЭРГОЛИНА (57) Изобретение касается производных эрголина, в частности получения 10-метокси-1,6-диметил-8)5-( 1-С|-С₄алкил-1,4-дигидро-3-пиридилкарбонилоксиметил)—эрголинов, которые обладают активностью в отношении центральной нервной системы и могут быть использованы для лечения метаболических сосудистых церебральных нарушений. Цель - создание новых активных веществ указанного класса. Их синтез ведут восстановлением четвертичной галоидной соли эрголина с помощью дитионита натрия в слабоосновном водном растворе при 5-25^вС. Новые соединения малотоксичны (LDjo >

> 800 мг/кг) и могут быть использованы по указанному назначению. 1 табл.

чается в восстановлении четвертичной соли эрголина общей формулы II

ΟΗ₃θ£ ©с

СН₂-0-С0-<О> -X χΝ-СНз

SU .... 1549482 АЗ где R< принимает указанные значения и & представляет анион галогенида.

В качестве восстановителя исполь зуют дитионит натрия.

Реакцию проводят в слабом основном водном растворе при 5 - 25 С в течение периода времени 1 - 12 ч, » предпочтительно в течение 3 ч. Слож- $ .ные эфиры эрголина, полученные предлагаемым способом, и их фармацевтически приемлемые соли обладают значительной фармакологической активностью на уровне центральной нервной системы и могут быть использованы для лечения метаболических сосудистых церебральных нарушений.·

П р л м е р 1. 10-метокси-1,6-диметил-8^-(1-метил-1,4-дигидро-З-пи- 15 ридилкарбонилоксиметил)эрголин 1,

К раствору 4,42 г 10-метокси-1,6диметил-8^(3-пиридилкарбонилоксиметил)эрголин хлоргидрата в 50 мл диметилформамида добавляют 25 мл метил- 20 йоида и полученную смесь перемешивают 5 ч при 50'’С. Выделившийся продукт .желтого цвета отделяют фильтрованием !и промывают диметилформамидом с получение 5,5 г четвертичной соли, т.пл. 25 187-189°С.

К раствору 4,67 г полученной соли в 300 мл дэаэрированного 50%-ного водного ацетона, охлажденного до 5 °C прибавляют 6,78 г бикарбоната натрия и 3Q 13,9 г дитионата натрия. Полученную смесь перемешивают 3 ч при комнатной температуре. После разбавления водой отделившийся продукт отделяют фильтрованием. 35

Сырой продукт несколько раз пере(кристаллизовывают из водного ацетона и получают I г заглавного соединения ,.т.пл. 128-130’С.

Пример 2. Биологические испытания. Полученное в примере 1 соединение показало ориентировочную острую токсичность (LD_So), превышающую 800 мг/кг (п/о, на мышах).

Кроме того, полученное в примере 45 1 соединение, испытано в дозировке 20 мг/кг п/о на крысах с наблюдением электроэнцефалографического действия (ЭЭГ). Данные представлены в таблице.

ЭЭГ показала увеличенные и дли- 50 тельного действия модификации.

Испытуемые соединения вводились в дозе 20 мг/кг через рот группам крыс по восемь животных и изменения (увеличение и продолжение) в электро- 55 энцефалограммах определялись и сравнивались с таковыми ницерголина, принимая изменения электроэнцефалограммах за 100

Острая токсичность (LD_TO) соединений определялась на мышах, увеличивая дозу введения и обследование проводили на седьмой день после обработки. Результаты пс^воляют отнести предлагаемые соединения к категории малотоксичных соединений.

Claims (1)

1. Формула изобретения

   Способ получения производного эрголина общей формулы 1 где R₄ - С₄-Сц-алкил, отличающийся тем, что 'соединение общей формулы где R₄ имеет указанное значение;

   X - анион галогенида, подвергают восстановлению дитионитом натрия в слабо основном,водном растворе при 5 -25^вС.

   Соединение Картйкальная активация Токсичность LD_So п/о Увеличение Продолжительность Известное Ницерголин 100 100 800 мг/кг Предлагаемое (по примеру 1) FCE 24154 140 126 800 мг/кг