FI85142C - Foerfarande foer framstaellning av ergolinestrar. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av ergolinestrar. Download PDFInfo
- Publication number
- FI85142C FI85142C FI872174A FI872174A FI85142C FI 85142 C FI85142 C FI 85142C FI 872174 A FI872174 A FI 872174A FI 872174 A FI872174 A FI 872174A FI 85142 C FI85142 C FI 85142C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- ergoline
- reduction
- carried out
- process according
- general formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/02—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 8
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Measuring Pulse, Heart Rate, Blood Pressure Or Blood Flow (AREA)
- Ultra Sonic Daignosis Equipment (AREA)
Description
851 42
Menetelmä ergoliiniestereiden valmistamiseksi
Keksintö koskee menetelmää yleisen kaavan (I) mukaisten 5 yhdisteiden valmistamiseksi /— N-Rj.
ch2-o-co-/' \ b äCXr. o> 10
ch3-nQJ
jossa R2 ja R5 tatkoittavat 1-4 hiiliatomia sisältävää alkyyliryhmäää, sekä näiden farmaseuttisesti hyväksyttä-15 viä suoloja.
R2 tarkoittaa mieluimmin metyyli-, etyyli-, n-propyyli-, iso-propyyli- tai butyyliryhmää. R5 tarkoittaa mieluimmin metyyliryhmää.
20
Edullinen yhdiste on 10-metoksi-l,6-dimetyyli-8p-(1-me-tyyli-1,4-dihydro-3-pyridyyli-karbonyylioksimetyyli)-ergoliini.
25 FI-patentissa 66376 kuvataan ergoliinijohdannaisia, joiden 8-asemassa on pyridyylikarbonyylioksimetyyliryhmä. Keksinnön mukaisilla yhdisteillä oli lisääntynyt ja pitkäaikainen vaikutus EEGrssä, ja ovat siten aktiivisempia keskushermostotasolla verrattuna tunnettuihin ergoliini-30 johdannaisiin. Tämä ilmenee kokeista, joissa yhdisteitä annettiin 5-10-20 mg/kg:n p.o. annoksina kahdeksan rotan ryhmille, ja muutokset (lisäys ja kesto) elektroenkefalo-grammeissa rekisteröitiin ja verrattiin tunnettuun yhdisteeseen (FI 66376, esimerkki 2), jolle annettiin arvo 35 100. Likimääräinen akuuttinen myrkyllisyys (LD50) määri tettiin hiiressä annostamalla kasvavia määriä yhtenä subkutaanisena annoksena seitsemäntenä päivänä käsittelyn jälkeen.
5 2 85142
Elektroenkefalografiset vaikutukset (EEG) Yhdiste Aivokuoren aktivointi LD50
Lisäys Kesto mg/kg p.o.
FI 66376
Esim. 2 100 100 > 800 Tämä keksintö 10 Esim. 1 145 160 > 800
Menetelmä edellä määritellyn yleisen kaavan (I) mukaisten ergoliiniestereiden valmistamiseksi käsittää yleisen kaavan (II) mukaisen ergoliinin kvaternäärisen suolan pel-15 kistämisen /FSV5 ch2-o-co -/ (J ) CH.O Is! 20 X? X N-R0 my» C„,J0r (Π) 25 jossa R2 ja Rs tarkoittavat samaa kuin edellä ja X' tarkoittaa halogenidianionia.
Yleisen kaavan (II) mukaiset ergoliini-pyridiniumsuolat voidaan valmistaa kvaternisoimalla tunnetut ergoliinies-30 terit (kts. US-patenttijulkaisu 3,879,554) alkyylihaloge-nideilla.
Sopivia pelkistysaineita ovat kompleksiset metallihyd-ridit, kuten natriumboorihydridi, natriumditioniitti ja 35 natriumhydroksimetyylisulfoksylaatti.
Reaktio suoritetaan mieluimmin aproottisessa liuottimessa il 3 85142 tai lievästi emäksisessä, vesipitoisessa liuoksessa lämpötilassa, joka 5°C:sta 25°C:seen, reaktioaika 1-12 tuntia, mieluimmin 3 tuntia.
5 Keksinnön mukaisesti valmistetut ergoliiniesterit ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat omaavat huomattavan farmakologisen aktiivisuuden keskushermostotasolla ja ne voivat olla käyttökelpoisia hoidettaessa aivoperäisiä, metabolisia verisuonisairauksia.
10
Esimerkiksi yhdisteet kohottavat paikallista aivoglukoo-sin hyväksikäyttöä sensomotorisessa kuoressa (the senso-motor cortex), esim. Hippocampus, Nucleus corpus gentcul, kuten osoitettiin hiili-14-2-deoksiglukoosilla rotan ai-15 voissa autoradiografia-menetelmässä, annostettaessa i.p. yhdistettä noin 0,3 - noin 30 mg/kg [menetelmä: katso esim. L. Solokoff, Journal of Cerebral Blood Fiow and Metabolism, 1981, (1), 7-36, H.E. Savaki et al. Brain Research 1982, 233, 347 ja J. McCulloch et al. Journal 20 Blood Flow and Metabolism 1981, (1), 133-136].
Yhdisteet ovat näin ollen käyttökelpoisia hoidettaessa aivoperäistä toiminnanvajavuutta (cerebral insufficiency) ja vanhuudentylsistymistä (senile dementia), erityisesti 25 näiden varhaisvaiheissa.
Tässä käytössä annos tietysti vaihtelee riippuen käytetystä yhdisteestä, annostustavasta ja toivotusta hoidosta. Kuitenkin yleensä tyydyttävät tulokset saadaan annos-30 tettaessa päivittäinen annos, joka on noin 0,01 mg - noin 100 mg eläimen kehonpainokiloa kohti, mieluimmin jaettuina annoksina 2-4 kertaa päivässä tai jatkuvasti vapautuvassa muodossa. Suuremmalle imettäväiselle päivittäinen kokonaisannos on noin 1 - noin 100 mg, esim. 1 - 5 mg, 35 ja annosmuodot, jotka soveltuvat oraaliseen annostukseen, sisältävät noin 0,2 mg - noin 50 mg yhdisteitä sekoitettuna kiinteän tai nestemäisen, farmaseuttisen kantoaineen * 85142 tai laimennusaineen kanssa.
Keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan annostaa farmaseuttisesti hyväksyttävänä happoadditiosuolana. Tällaisilla 5 suolamuodoilla on samaa luokkaa oleva aktiivisuus kuin vapailla emäsmuodoilla.
Keksintö mahdollistaa myös farmaseuttisen koostumuksen valmistamisen, joka sisältää keksinnönmukaisen ergo-10 liinijohdannaisen vapaana emäksenä tai farmaseuttisesti hyväksyttävänä happoadditiosuolana yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävän kantoaineen tai laimennusaineen kanssa. Tällaiset koostumukset voidaan valmistaa tavanomaisella tavalla, niiden ollessa esimerkiksi liuos tai tab-15 letti.
Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää samalla tavalla kuin edellä mainittuihin indikaatioihin käytettäviä standardiyhdisteitä.
20
Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä.
ESIMERKKI 1
25 10-metoksi-l,6-dimetyyli-8p-l-metyyli-l,4-dihydro-3-pyridyylikarbonyylioksimetyyli)-ergoliini I
(R2=R5=CH3) 30 25 ml metyylijodidia lisättiin liuokseen, jossa oli 4,42 g 10-metoksi-l,6-dimetyyli-8p-(3-pyridyylikarbonyyliok-metyyli)-ergoliini-hydrokloridia 50 ml:ssa dimetyyliform-amidia, ja seosta kuumennettiin 50°C:ssa 5 tuntia. Keltainen aine, joka erottui, poistettiin suodattamalla ja 35 pestiin dimetyyliformamidilla, saanto oli 5,5 g kvater-nääristä suolaa, joka suli 187-189°C:ssa.
5 85142
Liuokseen, jossa oli 4,67 g tätä ainetta 300 ml:ssa 50-prosenttista vesipitoista asetonia, josta ilma oli poistettu ja joka oli jäähdytetty 5°C:seen, lisättiin 6,78 g natriumbikarbonaattia ja 13,9 g natriumditioniittia.
5 Seosta hämmennettiin 3 tuntia huoneen lämpötilassa. Laimennettiin vedellä, jonka jälkeen erottunut tuote poistettiin suodattamalla.
Raakatuote kiteytettiin useita kertoja asetoni/vedestä, 10 saatiin 2 g otsikossa mainittua yhdistettä, joka suli 128-130°C:ssa.
ESIMERKKI 2 - BIOLOGISET TESTIT
15 Esimerkissä 1 valmistetulla yhdisteellä oli orientatiivi-nen akuutti myrkyllisyys (LD50) korkeampi kuin 800 mg/kg (p.o. hiiret).
Lisäksi esimerkissä 1 valmistettu yhdiste testattiin an-20 noksella 20 mg/kg p.o. rotalla ja aivosähkökäyrän vaikutukset (EEG) rekisteröitiin.
EEGrssä havaittiin lisääntyneitä ja pitkään kestäviä muutoksia. (Buonamici, M., Young G.A. and Khazon (1982), 25 Neuropharmacology, 21: 825-829).
Claims (5)
1. Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen ergolii-nijohdannaisen valmistamiseksi, jolla on yleinen kaava 5 (I) r— N-R, ch2-o-co-// \ (I) 10 @0<h CHj-nQJ jossa R2 ja R5 tarkoittavat 1-4 hiiliatomia sisältävää 15 alkyyliryhmää, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että pelkistetään yleisen kaavan (II) mukainen yhdiste /rSV5 CH9-0-C0 -l f ))
20 V- J f CH.O f j X.X ύχΎ» ch3JÖJ (II) jossa R2 ja Rs tarkoittavat samaa kuin edellä ja X" tarkoittaa halogenidianionia.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu 30 siitä, että pelkistys suoritetaan kompleksisella metalli- hydridillä.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että pelkistys suoritetaan natriumditioniitilla 35 tai natriumhydroksimetyylisulfoksylaatilla.
4. Patenttivaatimuksen 2 tai 3 mukainen menetelmä, li 7 85142 tunnettu siitä, että pelkistys suoritetaan aproottisessa liuottimessa tai lievästi emäksisessä vesiliuoksessa, lämpötilassa, joka on
5°C - 25°C reaktio-ajan ollessa 1 -12 tuntia. 5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB868612366A GB8612366D0 (en) | 1986-05-21 | 1986-05-21 | Ergoline esters |
| GB8612366 | 1986-05-21 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI872174A0 FI872174A0 (fi) | 1987-05-18 |
| FI872174A FI872174A (fi) | 1987-11-22 |
| FI85142B FI85142B (fi) | 1991-11-29 |
| FI85142C true FI85142C (fi) | 1992-03-10 |
Family
ID=10598207
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI872174A FI85142C (fi) | 1986-05-21 | 1987-05-18 | Foerfarande foer framstaellning av ergolinestrar. |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4785001A (fi) |
| EP (1) | EP0249761B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0723375B2 (fi) |
| KR (1) | KR950006866B1 (fi) |
| AT (1) | ATE82287T1 (fi) |
| AU (1) | AU588109B2 (fi) |
| CA (1) | CA1292224C (fi) |
| DE (1) | DE3782548T2 (fi) |
| DK (1) | DK169818B1 (fi) |
| ES (1) | ES2052512T3 (fi) |
| FI (1) | FI85142C (fi) |
| GB (1) | GB8612366D0 (fi) |
| GR (1) | GR3006298T3 (fi) |
| HU (1) | HU196069B (fi) |
| IE (1) | IE60655B1 (fi) |
| IL (1) | IL82556A (fi) |
| NZ (1) | NZ220341A (fi) |
| PT (1) | PT84897B (fi) |
| SU (1) | SU1549482A3 (fi) |
| ZA (1) | ZA873592B (fi) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU193782B (en) * | 1985-06-21 | 1987-11-30 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing 2-halogeno-nicergoline derivatives and acid additional salts thereof |
| GB8615471D0 (en) * | 1986-06-25 | 1986-07-30 | Erba Farmitalia | T-butyl ergoline derivatives |
| NZ258559A (en) * | 1992-12-24 | 1996-07-26 | Erba Carlo Spa | Ergoline derivatives; their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| GB9407637D0 (en) | 1994-04-18 | 1994-06-08 | Erba Carlo Spa | Serotoninergic abeo-ergoline derivatives |
| GB9603226D0 (en) * | 1996-02-15 | 1996-04-17 | Pharmacia Spa | Heterocyclyl-ergoline derivatives |
| US6060483A (en) * | 1996-06-27 | 2000-05-09 | Pharmacia & Upjohn S.P.A. | Antineurodegenerative ergoline derivatives |
| DE10018834A1 (de) * | 2000-04-15 | 2001-10-25 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermale oder transmucosale Darreichungsformen mit einer nicotinhaltigen Wirkstoffkombination zur Raucherentwöhnung |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3879554A (en) * | 1970-03-20 | 1975-04-22 | Farmaceutici Italia | Use of 1,6-dimethyl-8-{62 -(5-bromonicotinoyloxymethyl)-10 {60 -methoxyergoline in treating cerebral and peripheral metabolic vascular disorders |
| DE2330912C3 (de) * | 1972-06-22 | 1979-01-11 | Societa Farmaceutici Italia S.P.A., Mailand (Italien) | Verfahren zur Herstellung von Bromergolinverbindungen |
| US4057635A (en) * | 1973-05-23 | 1977-11-08 | Simes Societa Italiana Medicinali E Sintetici S.P.A. | Carbamates of ergolines and therapeutic compositions therewith |
| US4199579A (en) * | 1975-03-14 | 1980-04-22 | Siphar S. A. | Carbamates of 2-haloergolines and 2-haloergolenes and process for the preparation thereof |
| YU39278B (en) * | 1976-12-22 | 1984-10-31 | Lek Tovarna Farmacevtskih | Process for preparing 5-bromo nicotinic acid esters |
-
1986
- 1986-05-21 GB GB868612366A patent/GB8612366D0/en active Pending
-
1987
- 1987-05-18 AU AU73168/87A patent/AU588109B2/en not_active Ceased
- 1987-05-18 IL IL82556A patent/IL82556A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-05-18 JP JP62120989A patent/JPH0723375B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-05-18 IE IE129187A patent/IE60655B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-05-18 FI FI872174A patent/FI85142C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-05-18 NZ NZ220341A patent/NZ220341A/xx unknown
- 1987-05-19 ZA ZA873592A patent/ZA873592B/xx unknown
- 1987-05-19 AT AT87107280T patent/ATE82287T1/de active
- 1987-05-19 EP EP87107280A patent/EP0249761B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-05-19 DE DE8787107280T patent/DE3782548T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-05-19 CA CA000537336A patent/CA1292224C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-05-19 SU SU874202582A patent/SU1549482A3/ru active
- 1987-05-19 KR KR1019870004930A patent/KR950006866B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1987-05-19 ES ES87107280T patent/ES2052512T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-05-19 DK DK254687A patent/DK169818B1/da not_active IP Right Cessation
- 1987-05-19 PT PT84897A patent/PT84897B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-05-20 HU HU872263A patent/HU196069B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-05-21 US US07/052,380 patent/US4785001A/en not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-11-19 GR GR920402659T patent/GR3006298T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NZ220341A (en) | 1989-06-28 |
| FI872174A (fi) | 1987-11-22 |
| HU196069B (en) | 1988-09-28 |
| IL82556A (en) | 1991-06-10 |
| AU588109B2 (en) | 1989-09-07 |
| SU1549482A3 (ru) | 1990-03-07 |
| DK169818B1 (da) | 1995-03-06 |
| ZA873592B (en) | 1987-11-12 |
| AU7316887A (en) | 1987-11-26 |
| JPS62294682A (ja) | 1987-12-22 |
| DE3782548T2 (de) | 1993-04-22 |
| DK254687D0 (da) | 1987-05-19 |
| EP0249761B1 (en) | 1992-11-11 |
| EP0249761A2 (en) | 1987-12-23 |
| DK254687A (da) | 1987-11-22 |
| DE3782548D1 (de) | 1992-12-17 |
| FI872174A0 (fi) | 1987-05-18 |
| GR3006298T3 (fi) | 1993-06-21 |
| KR950006866B1 (ko) | 1995-06-23 |
| US4785001A (en) | 1988-11-15 |
| ATE82287T1 (de) | 1992-11-15 |
| EP0249761A3 (en) | 1989-05-10 |
| IE871291L (en) | 1987-11-21 |
| GB8612366D0 (en) | 1986-06-25 |
| ES2052512T3 (es) | 1994-07-16 |
| PT84897B (pt) | 1990-02-08 |
| KR870011134A (ko) | 1987-12-21 |
| JPH0723375B2 (ja) | 1995-03-15 |
| FI85142B (fi) | 1991-11-29 |
| CA1292224C (en) | 1991-11-19 |
| HUT44542A (en) | 1988-03-28 |
| IE60655B1 (en) | 1994-08-10 |
| IL82556A0 (en) | 1987-11-30 |
| PT84897A (en) | 1987-06-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69534975T2 (de) | Verwendung von noribogain derivaten zur behandlung von chemischer abhängigkeit bei säugern | |
| US4072759A (en) | Novel benzylalcohol derivatives as antidiabetics and cardiotonics | |
| JPS6354321A (ja) | 血糖降下剤 | |
| US4861789A (en) | Dihydro-indene-amine-dihydrooxazoles | |
| JPS62212322A (ja) | 医薬組成物および処置法 | |
| FI85142C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av ergolinestrar. | |
| FR2556343A1 (fr) | Nouveaux derives d'aminoguanidine, procede pour leur preparation et medicaments les contenant | |
| US4528289A (en) | Corynantheine derivates, processes for their preparation, and their use | |
| FR2640271A1 (fr) | Nouveaux derives de l'adenosine, leur preparation et leur utilisation comme medicaments | |
| FR2526022A1 (fr) | Derives de l'ergoline, procede pour les preparer et leur emploi comme medicaments | |
| DE3480839D1 (de) | Benzimidazol-derivat, verfahren zu seiner herstellung und pharmazeutische zusammensetzung. | |
| US4410698A (en) | Oxadiazolopyrimidine derivatives | |
| CA2122290A1 (fr) | Composes pyrrolopyraziniques, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| US4528290A (en) | Stimulating dopamine D-1 receptors | |
| CA1162544A (en) | Naphthyridine derivatives | |
| NZ204072A (en) | Pharmaceutical compositions which contain theophylline as active ingredient | |
| EP0111990B1 (en) | Hypotensive agents | |
| EP0171912B1 (en) | Pyrrolizidine compounds, methods for their production, and their uses | |
| WO2002092598A1 (fr) | DERIVES DE DIHYDROIMIDAZO [5,1-A]-β-CARBOLINE, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LEUR APPLICATION A TITRE DE MEDICAMENT | |
| US4419367A (en) | Stimulant | |
| CH628321A5 (en) | Process for the preparation of derivatives of isobutyramide and medical composition containing these derivatives | |
| KR880001454B1 (ko) | 피리미도[4,5-g]퀴놀린 유도체 | |
| US2820800A (en) | Reaction of methylenebis acrylamide and a furane amine | |
| NL8006341A (nl) | Voor roentgenstralen amorfe, fysiologisch toelaatbare zuuradditiezouten van ergotalkaloiden en dihydroer- gotalkaloiden, werkwijze voor de bereiding en toepas- sing daarvan in de therapie. | |
| CH653333A5 (de) | N-substituierte ergolin- und 9,10-didehydroergolinderivate, ihre herstellung und sie enthaltende arzneimittel. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: FARMITALIA CARLO ERBA S.P.A |