FI85142C - Foerfarande foer framstaellning av ergolinestrar. - Google Patents

Description

851 42

Menetelmä ergoliiniestereiden valmistamiseksi

Keksintö koskee menetelmää yleisen kaavan (I) mukaisten 5 yhdisteiden valmistamiseksi /— N-Rj.

ch2-o-co-/' \ b äCXr. o> 10

ch3-nQJ

jossa R2 ja R5 tatkoittavat 1-4 hiiliatomia sisältävää alkyyliryhmäää, sekä näiden farmaseuttisesti hyväksyttä-15 viä suoloja.

R2 tarkoittaa mieluimmin metyyli-, etyyli-, n-propyyli-, iso-propyyli- tai butyyliryhmää. R5 tarkoittaa mieluimmin metyyliryhmää.

20

Edullinen yhdiste on 10-metoksi-l,6-dimetyyli-8p-(1-me-tyyli-1,4-dihydro-3-pyridyyli-karbonyylioksimetyyli)-ergoliini.

25 FI-patentissa 66376 kuvataan ergoliinijohdannaisia, joiden 8-asemassa on pyridyylikarbonyylioksimetyyliryhmä. Keksinnön mukaisilla yhdisteillä oli lisääntynyt ja pitkäaikainen vaikutus EEGrssä, ja ovat siten aktiivisempia keskushermostotasolla verrattuna tunnettuihin ergoliini-30 johdannaisiin. Tämä ilmenee kokeista, joissa yhdisteitä annettiin 5-10-20 mg/kg:n p.o. annoksina kahdeksan rotan ryhmille, ja muutokset (lisäys ja kesto) elektroenkefalo-grammeissa rekisteröitiin ja verrattiin tunnettuun yhdisteeseen (FI 66376, esimerkki 2), jolle annettiin arvo 35 100. Likimääräinen akuuttinen myrkyllisyys (LD50) määri tettiin hiiressä annostamalla kasvavia määriä yhtenä subkutaanisena annoksena seitsemäntenä päivänä käsittelyn jälkeen.

5 2 85142

Elektroenkefalografiset vaikutukset (EEG) Yhdiste Aivokuoren aktivointi LD50

Lisäys Kesto mg/kg p.o.

FI 66376

Esim. 2 100 100 > 800 Tämä keksintö 10 Esim. 1 145 160 > 800

Menetelmä edellä määritellyn yleisen kaavan (I) mukaisten ergoliiniestereiden valmistamiseksi käsittää yleisen kaavan (II) mukaisen ergoliinin kvaternäärisen suolan pel-15 kistämisen /FSV5 ch2-o-co -/ (J ) CH.O Is! 20 X? X N-R0 my» C„,J0r (Π) 25 jossa R2 ja Rs tarkoittavat samaa kuin edellä ja X' tarkoittaa halogenidianionia.

Yleisen kaavan (II) mukaiset ergoliini-pyridiniumsuolat voidaan valmistaa kvaternisoimalla tunnetut ergoliinies-30 terit (kts. US-patenttijulkaisu 3,879,554) alkyylihaloge-nideilla.

Sopivia pelkistysaineita ovat kompleksiset metallihyd-ridit, kuten natriumboorihydridi, natriumditioniitti ja 35 natriumhydroksimetyylisulfoksylaatti.

Reaktio suoritetaan mieluimmin aproottisessa liuottimessa il 3 85142 tai lievästi emäksisessä, vesipitoisessa liuoksessa lämpötilassa, joka 5°C:sta 25°C:seen, reaktioaika 1-12 tuntia, mieluimmin 3 tuntia.

5 Keksinnön mukaisesti valmistetut ergoliiniesterit ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat omaavat huomattavan farmakologisen aktiivisuuden keskushermostotasolla ja ne voivat olla käyttökelpoisia hoidettaessa aivoperäisiä, metabolisia verisuonisairauksia.

10

Esimerkiksi yhdisteet kohottavat paikallista aivoglukoo-sin hyväksikäyttöä sensomotorisessa kuoressa (the senso-motor cortex), esim. Hippocampus, Nucleus corpus gentcul, kuten osoitettiin hiili-14-2-deoksiglukoosilla rotan ai-15 voissa autoradiografia-menetelmässä, annostettaessa i.p. yhdistettä noin 0,3 - noin 30 mg/kg [menetelmä: katso esim. L. Solokoff, Journal of Cerebral Blood Fiow and Metabolism, 1981, (1), 7-36, H.E. Savaki et al. Brain Research 1982, 233, 347 ja J. McCulloch et al. Journal 20 Blood Flow and Metabolism 1981, (1), 133-136].

Yhdisteet ovat näin ollen käyttökelpoisia hoidettaessa aivoperäistä toiminnanvajavuutta (cerebral insufficiency) ja vanhuudentylsistymistä (senile dementia), erityisesti 25 näiden varhaisvaiheissa.

Tässä käytössä annos tietysti vaihtelee riippuen käytetystä yhdisteestä, annostustavasta ja toivotusta hoidosta. Kuitenkin yleensä tyydyttävät tulokset saadaan annos-30 tettaessa päivittäinen annos, joka on noin 0,01 mg - noin 100 mg eläimen kehonpainokiloa kohti, mieluimmin jaettuina annoksina 2-4 kertaa päivässä tai jatkuvasti vapautuvassa muodossa. Suuremmalle imettäväiselle päivittäinen kokonaisannos on noin 1 - noin 100 mg, esim. 1 - 5 mg, 35 ja annosmuodot, jotka soveltuvat oraaliseen annostukseen, sisältävät noin 0,2 mg - noin 50 mg yhdisteitä sekoitettuna kiinteän tai nestemäisen, farmaseuttisen kantoaineen * 85142 tai laimennusaineen kanssa.

Keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan annostaa farmaseuttisesti hyväksyttävänä happoadditiosuolana. Tällaisilla 5 suolamuodoilla on samaa luokkaa oleva aktiivisuus kuin vapailla emäsmuodoilla.

Keksintö mahdollistaa myös farmaseuttisen koostumuksen valmistamisen, joka sisältää keksinnönmukaisen ergo-10 liinijohdannaisen vapaana emäksenä tai farmaseuttisesti hyväksyttävänä happoadditiosuolana yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävän kantoaineen tai laimennusaineen kanssa. Tällaiset koostumukset voidaan valmistaa tavanomaisella tavalla, niiden ollessa esimerkiksi liuos tai tab-15 letti.

Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää samalla tavalla kuin edellä mainittuihin indikaatioihin käytettäviä standardiyhdisteitä.

20

Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä.

ESIMERKKI 1

25 10-metoksi-l,6-dimetyyli-8p-l-metyyli-l,4-dihydro-3-pyridyylikarbonyylioksimetyyli)-ergoliini I

(R2=R5=CH3) 30 25 ml metyylijodidia lisättiin liuokseen, jossa oli 4,42 g 10-metoksi-l,6-dimetyyli-8p-(3-pyridyylikarbonyyliok-metyyli)-ergoliini-hydrokloridia 50 ml:ssa dimetyyliform-amidia, ja seosta kuumennettiin 50°C:ssa 5 tuntia. Keltainen aine, joka erottui, poistettiin suodattamalla ja 35 pestiin dimetyyliformamidilla, saanto oli 5,5 g kvater-nääristä suolaa, joka suli 187-189°C:ssa.

5 85142

Liuokseen, jossa oli 4,67 g tätä ainetta 300 ml:ssa 50-prosenttista vesipitoista asetonia, josta ilma oli poistettu ja joka oli jäähdytetty 5°C:seen, lisättiin 6,78 g natriumbikarbonaattia ja 13,9 g natriumditioniittia.

5 Seosta hämmennettiin 3 tuntia huoneen lämpötilassa. Laimennettiin vedellä, jonka jälkeen erottunut tuote poistettiin suodattamalla.

Raakatuote kiteytettiin useita kertoja asetoni/vedestä, 10 saatiin 2 g otsikossa mainittua yhdistettä, joka suli 128-130°C:ssa.

ESIMERKKI 2 - BIOLOGISET TESTIT

15 Esimerkissä 1 valmistetulla yhdisteellä oli orientatiivi-nen akuutti myrkyllisyys (LD50) korkeampi kuin 800 mg/kg (p.o. hiiret).

Lisäksi esimerkissä 1 valmistettu yhdiste testattiin an-20 noksella 20 mg/kg p.o. rotalla ja aivosähkökäyrän vaikutukset (EEG) rekisteröitiin.

EEGrssä havaittiin lisääntyneitä ja pitkään kestäviä muutoksia. (Buonamici, M., Young G.A. and Khazon (1982), 25 Neuropharmacology, 21: 825-829).

Claims (5)

6 85142

1. Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen ergolii-nijohdannaisen valmistamiseksi, jolla on yleinen kaava 5 (I) r— N-R, ch2-o-co-// \ (I) 10 @0<h CHj-nQJ jossa R2 ja R5 tarkoittavat 1-4 hiiliatomia sisältävää 15 alkyyliryhmää, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että pelkistetään yleisen kaavan (II) mukainen yhdiste /rSV5 CH9-0-C0 -l f ))

20 V- J f CH.O f j X.X ύχΎ» ch3JÖJ (II) jossa R2 ja Rs tarkoittavat samaa kuin edellä ja X" tarkoittaa halogenidianionia.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu 30 siitä, että pelkistys suoritetaan kompleksisella metalli- hydridillä.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että pelkistys suoritetaan natriumditioniitilla 35 tai natriumhydroksimetyylisulfoksylaatilla.

4. Patenttivaatimuksen 2 tai 3 mukainen menetelmä, li 7 85142 tunnettu siitä, että pelkistys suoritetaan aproottisessa liuottimessa tai lievästi emäksisessä vesiliuoksessa, lämpötilassa, joka on

5°C - 25°C reaktio-ajan ollessa 1 -12 tuntia. 5