NL8006341A

NL8006341A - Voor roentgenstralen amorfe, fysiologisch toelaatbare zuuradditiezouten van ergotalkaloiden en dihydroer- gotalkaloiden, werkwijze voor de bereiding en toepas- sing daarvan in de therapie.

Info

Publication number: NL8006341A
Application number: NL8006341A
Authority: NL
Original assignee: Lek Tovarna Farmacevtskih
Priority date: 1979-11-22
Filing date: 1980-11-20
Publication date: 1981-06-16
Also published as: ES496969A0; GB2063864B; BE886262A; FR2470133A1; JPS56164195A; GB2063864A; PT72078B; LU82945A1; FR2470133B3; ES8205796A1; DE3043832A1; YU41681B; PT72078A; YU286779A

Description

' * Γ ^

Br/Bl/lh/4

Voor röntgenstralen amorfe, fysiologisch .toelaatbare zuur-additiezouten van ergotalkaloiden en dihydroergotalkaloiden, werkwijze voor de bereiding daarvan en toepassing daarvan in de therapie.

De uitvinding heeft betrekking op therapeutisch bruikbare, beter in water oplosbare en resorptieve stabiele, voor röntgenstralen amorfe, fysiologisch, toelaatbare zuur-additiezouten van ergotalkaloiden en dehydroergotalkaloiden 5 met de algemene 'formule 1 waarin HA een éénbasisch of tweebasisch fysiologisch aanvaardbaar organisch zuur voorstelt, X-Y de rest-CH2-CH<^ of de rest -CH=C< , R^ een rechte of vertakte lagere alkylgroep met 1-4 kool-10 stofatomen voorstelt en R2 een rechte of vertakte lagere alkylgroep met 1-4 kool-stofatomen of een benzylgroep voorstelt.

Verder heeft de uitvinding betrekking op een werkwijze voor de bereiding van voor röntgenstralen amorfe, 15 fysiologisch aanvaardbare zuuradditiezouten van ergotalkaloiden met de algemene formule 1.

Tevens heeft de uitvinding betrekking op de toepassing van voor röntgenstralen amorfe,, fysiologisch aan’i vaardbare zuuradditiezouten van ergotalkaloiden met de 20 algemene formule 1 bij de behandeling van hypertensie, cerebrale atherosclerose, postapaplectische toestanden, migraine, herpes, ziekten van het cardiovasculaire systeem, hartarrythmie, ziekten van. de perifere bloedvaten, stoornissen in de cerebrale bloedcirculatie, atonie van het 25 maagdarmkanaal, postchirurgische ileus en neurocirculatore dystonia.

Ergotalkaloiden en 9 ,-lO-dihydroergotalkaloiden (onderstaand aangeduid als dihydroergotalkaloiden) in de vorm van de vrije- base zijn slecht in water oplosbaar en dus 30 niet geschikt voor therapeutisch gebruik. Het is bekend, dat de oplosbaarheid daarvan in water en daardoor de ten fi η n fi 3 L1 -2- minste matige resorptie daarvan in het organisme kan worden verhoogd door de alkaloïden in de zuuradditiezouten daarvan om te zetten. De zuuradditiezouten van ergotalkaloiden in . kristallijne vorm zijn reeds bekend (The Merck Index, 9de -5 uitgave, Merck Co., Verenigde Staten van Amerika, (1976) 476-479). Zo zijn de zouten van ergotamine goed gekristalliseerde verbindingen met nauwkeurig gedefinieerde smeltpunten, bijvoorbeeld het tartraat met een smeltpunt van 203°C, het fosfaat met een smeltpunt van 200°C, het hydrochloride met 10 een smeltpunt van 212°C en het methaansulfonaat met een smeltpunt van 210°C (A. Stoll, Helv. Chim. Acta. 2j} (1945) 1283). Volgens USP XIX (1975), blz. 174, en Ph.J. III (1972), blz. E-700 verkeert ergotamine-tartraat in de vorm van kleurloze kristallen of een kristallijn poeder met een 15 smeltpunt van 18Q-°C en is het zeer slecht in water oplosbaar.

De zuuradditiezouten van gehydrogeneerde ergotalkaloiden komen eveneens in kristallijne vorm voor. Zo kristalliseert dihydroergotamine-tartraat bijvoorbeeld uit 20 95% ethanol in de vorm van massieve prisma's (A. Stoll, A. Hofmann, Helv. Chem. Acta, 26_ (1943) 2070) . Volgens Ph.J. III (1972), blz. D-620, verkeert dihydroergotamine-methaansulfonaat in kristallijne vorm en is het zeer slecht in water oplosbaar. Volgens Ph.Helv. VI, blz. 479 kristalliseert 25 dihydroergotamine-methaansulfonaat met 0,5 mol ethanol en bedraagt de oplosbaarheid in;water daarvan 0,25%.

Ergotalkaloiden zijn reeds tientallen jaren gebruikt bij de behandeling van diverse ziekten. De in de natuur voorkomende alkaloïden beïnvloeden de uterus en het 30 vegetatieve zenuwstelsel. Zo wordt ergotamine bijvoorbeeld gebruikt bij de behandeling van.migraine. Een mengsel van gehydrogeneerde ergottoxine-alkaloiden: dihydroergotcornine, dihydroergotcryptine en dihydroergotcristine in een gewichtsverhouding van 1:1:1 of in een willekeurige gewichtsverhou-35 ding, in de vorm van methaansulfonaat, waarbij het dihydroergotcristine in het mengsel aanwezig is in een zodanige hoeveelheid, dat~de verhouding van o(- en ji-isomeren 2:1 bedraagt, wordt gebruikt bij de behandeling van cerebrale 8006341 Γ * -3- atherosclerose, arteriele hypertensie, postapoplectische toestanden, enz. Dihydroergotamine wordt gebruikt bij de behandeling en het voorkomen van migraine, bij de behandeling van neurocirculatore dystonia, orthostatische hypertensie 5 en herpes (B. Berde en H.O. Schild, Ergot Alkaloids and Related Compounds, Springer Verlag Berlin, Heidelberg,

New York (1978) biz. 387-198).

Dihydroergotamine beïnvloedt eveneens de peristaltische beweging van het darmkanaal en wordt gebruikt bij de 10 behandeling van intestinale postchirurgische atonie (W.

Theisinger c.s., Med. Welt, 2^9 (1978) 4988). Nog effectiever voor dit doel is een hydroergotvaline (ü. Schütze c.s.,

Med. Welt, 3£ (1979) 1166) . Dihydroergonine is een-ergot-alkaloide met een diuretische werking en een soortgelijke 15 activiteit als dihydroergottoxine. Het werkt échter reeds in kleinere doses (B. Berde en H.P. Schild, Ergot Alkaloids and Related Compounda, Springer Verlag Berlin, Heidelberg,

New York (1978), biz. 556). Dihydroergosine wordt gebruikt bij de behandeling van artheriele hypertensie, ziekten van 20 de perifiele bloedvaten, migraine, hartarrhythmie en stoornissen van de celebrale bloedcirculatie (DE-OS 2 078 042).

Het therapeutische verbruik van de zuuradditie-zouten van ergotalkaloiden.en dihydroergotalkaloiden wordt sterk belemmerd door de slechte oplosbaarheid in water van 25 deze gekristalliseerde verbindingen. Zo bedraagt bijvoorbeeld de oplosbaarheid in water van ergotamine-tartraat slechts 0,2% (The Merck Index, 9de uitgave, Merck Co., Verenigde Staten van Amerika (1976), blz. 479).

De slechte oplosbaarheid van deze zouten leidt 30 tot een slechte resorptie in het organisme. Er zijn daarom pogingen ondernomen om de oplosbaarheid daarvan te verhogen door toevoeging van methylxanthinebasen, caffeine, theofyl-line of theobromine (A. Zoglio c.s., J. Pharm. Sci., 58, (1969) 222) . Voor het verhogen van de oplosbaarheid in water 35 van ergotamine-tartraat bij 30°C en een pH van 5,5 tot een waarde van 0,95%_is de toevoeging van 4,5 gram caffeine per 100 ml noodzakelijk. Caffeine en andere methylkanthinen vertonen echter sterke biologische effekten, die niet altijd «006341 -4- wenselijk zijn. Zo beïnvloedt caffeine bijvoorbeeld het centrale zenuwstelsel, het cardiovasculaire systeem, gladde spieren, veroorzaakt het diurese en verhoogd het de maag-sapsecretie (S.B. Bogdabovic, Farmakologija, Nau^na knjiga 5 Belgrado, 1963, blz. 265-269). Bij toepassing van dergelijke combinatiepreparaten moet daarom steeds rekening worden gehouden met de neveneffekten van caffeine en andere methyl-xanthinen.

Volgens de uitvinding werd nu gevonden, dat zuur-10 additiezouten van ergotalkaloiden.en dihydroergotalkaloiden met éénbasische en tweebasische organische zuren ook in een voor röntgenstralen amorfe vorm kunnen worden bereid.

De werkwijze volgens de uitvinding voor het bereiden van voor röntgenstralen amorfe zuuradditiezouten van 15 ergotalkaloiden en dihydroergotalkaloiden. met de formule 1 bezit het kenmerk, dat ergotalkaloiden of dihydroergotalkaloiden opgelost worden in een gechloreerde koolwaterstof, die ten hoogste 25% van een lagere alcohol met 1-3 koolstof-atomen kan bevatten, of in een lager keton met 3-5 koolstof-20 atomen, in beide gevallen onder gelijktijdige toevoeging van een equivalente hoeveelheid van een organisch zuur, waarna deze oplossing onder roeren toegevoegd wordt aan absolute dialkylether, waardoor de precipitatie van de amorfe zouten wordt teweeggebracht. De toevoeging van meer dan 25% van 25 de lagere alcohol verdient geen aanbeveling in verband met het gevaar van kristallisatie.

Het amorfisme wordt door de röntgendefraktiemethode bevestigd. In het röntgendefraktogram vertonen kristallijne zouten een reeks reflecties binnen het gebied van 2^= 4°-30 70°. Binnen hetzelfde gebied vertonen amorfe zouten slechts één, ten hoogste twee brede diffusiebanden. Het amorfisme voor röntgenstralen van enkele zuuradditiezouten van ergotalkaloiden, die volgens de werkwijze van de uitvinding zijn bereid, blijkt uit de bijgaande figuren 1 en 2.

35 Verrassenderwijze werd gevonden, dat de zuur additie zouten mei. de algemene formule 1 in een voor röntgenstralen amorfe vorm aanzienlijk beter in water oplosbaar zijn dan de overeenkomstige bekende zuuradditiezouten in de 8006347 t r -5- kristallijne vorm- Tegelijkertijd wordt de stabiliteit van waterige oplossingen van de voor röntgenstralen amorfe zuur-additiezouten met de algemene formule 1 verbeterd. Zo zijn de volgens de werkwijze van de uitvinding bereide zouten 5 dus beter geschikt voor orale, sublinguale en rectale therapeutische toediening dan dezelfde zouten in de kristallijne vorm.

Bijzonder geschikt voor het therapeutische gebruik zijn de voor röntgenstralen, amorfe, fysiologisch .

10 toelaatbare zuuradditiezouten van ergotamine,.dihyaroergot-amine en elk mengsel van dihydroergotcryptine &:fi> = 2 + 0,5:1) dihydroergocomine en dihydroergocristine (= dihydro-ergotoxine), dihydroergovaline, dihydroergonine en dihydro-ergosine.

15 TABEL A

Oplosbaarheden van zuuradditiezouten van ergotalkaloiden in o water bij 20 C (gram zout/100 ml water)

Verbinding Kristallijne amorfe 2q _vorm_vorm ergotamine-tartraat 0,20 0,73 ergotaraine-methaansulfonaat 1,92 · 7,35 dihydroergotamine-methaansulfonaat 0,25 12,66 dihydroergotoxine (1:1:1) methaan- 2J5 sulfonaat {^-dihydroergotcryptine: ^-dihydroergotcryptine =2+0,5:1) 0,13 3,33

Uit tabel A blijkt, dat de voor röntgenstralen amorfe zouten tot zelfs 50 maal beter oplosbaar zijn in 30 water dan dezelfde zouten in kristallijne vorm. De amorfe vorm lost gemakkelijker dan de kristallijne vorm op, omdat aanzienlijk minder energie vereist is voor de overgang van de amorfe vorm van de vaste toestand in de vloeibare toestand.

De absorptiesnelheid en oplossnelheid werden bij 35 een proef in vivo met het Sartorius model SM 16751 bij 37°C bepaald. De concentratie van de alkaloïden in de monsters werd· spectrofotometrisch gemeten met de spectrometer Unicam SP 1800 na het kleuren met Van Urk's reagens.

8006341 -6-

TABEL B

Qplossnelheidskonstanten (Kr) van zuuradditiezouten van ergot-alkaloiden in kunstmatig darmsap bij een pH van 6,0 en 37°C.

Verbinding K .10-2/min”1/

Kristallijne Amorfe _vorm_vorm

Ergotaminetartraat 3,60. 4,37

Ergotamine-methaansulfonaat 40,65 48,07

Dihydroergotamine-methaansulfonaat 0,64 26,68

Dihydroergotoxine (1:1:1) methaan-sulfonaat («jf-dihydroergocriptine: ^dihydroergocryptine = 2 + 0,5:1) 3,77 28,44

TABEL C

Absorptiesnelheidskonstanten (K^) van zuuradditiezouten van ..... ergotalkaloiden in kunstmatig darmsap bij een pH van 6,0 en 37°C.

; .V , J. .f

Verbinding .10"^/min-1/

Kristallijne Amorfe __:_vorm_vorm

Ergotaminetartraat 7,4 8,9

Ergotamine-methaansulfonaat 24,4 27,4

Dihydroergotamine-methaansulfonaat 2,2 36,8

Dihydroergotoxine (1:1:1) methaan-sulfonaat (o<^-dihydroergocriptine: ^-dihydroergocriptine =2+0,5:1) 6,7 16,7

De voor röntgenstralen amorfe vormen van de zuuradditiezouten van ergot- en dihydroergotalkaloiden lossen in kunstmatig darmsap en in vloeistoffen met een pH van ongeveer 6 (speeksel) aanzienlijk sneller en beter op dan de kristal-5 lijne vormen. Dit leidt eveneens tot een verbeterde resorp-tie van de werkzame stof. De voor röntgenstralen amorfe vorm verdient daarom in het bijzonder de voorkeur bij de 8 0 0 6 34 1 « t -7- sublinguale, orale en rectale toediening van de werkzame stof, waarbij de slechte oplosbaarheid van de kristallijne zouten de resorptie belemmert.

Voorbeeld I

5 Voor röntgenstralen amorfe ergotamine-methaansulfonaat.

Ergotamine (21,57 g, 0,037 mol) wordt opgelost in een mengsel van dichloormethaan (1160 ml) en ethanol (290 ml) dat methaansulfonzuur.(3,77 g, 0,039 mol) bevat, waaruit het amorfe zout wórdt neergeslagen door. toevoeging van 10 watervrije diethylether (2500 ml). Na het affiltreren en drogen worden 25,34 g (100%) van het voor röntgenstralen amorfe zout met een smeltpunt van 198-200°C verkregen.

Voorbeeld II

Voor röntgenstralen amorfe dihydroergotamine-methaansulfonaat 15 (DHETM.MS).

Dihycroergotamine (20 g, 0,034 mol) wordt opgelost in chloroform (200 ml), dat methaansulfonzuur (3,30 g, 0,34 mol) bevat, waarna het amorfe zout wordt neergeslagen door toevoeging van watervrij diethylether (2000 ml). Na het af-20 filtreren en drogen worden 23,30 g (100%) van het voor röntgenstralen amorfe zout met een smeltpunt van 208-2l0°C verkregen.

4$i-, Voorbeeld III

Dihydroergotoxine (1:1:1) methaansulfonaat fc^f-dihydroergo-25 . criptine: ^s-dihydroergocriptine = 2 + 0,5:1) (Voor röntgenstralen amorfe vorm)_(DHETX.MS) .

Dihydroergotoxine (22 g, 0,0377 mol) wordt opgelost in dichloormethaan (220 ml) dat methaansulfonzuur (3,65 g, 0,0379 mol) bevat, waarna het amorfe zout wordt 30 neergeslagen door toevoeging van watervrije diethylether (2200 ml). Er worden 24,4 g (95,1%) van het voor röntgenstralen amorfe zout met een smeltpunt van 203-204°C verkregen .

Voorbeeld IV

35 Dihydroergotoxine (1:1:1) methaansulfonaat (<*rdi- hydroergocriptine.: ƒ1-dihydroergocriptine = 2 + 0,5:1) (Voor röntgenstralen amorfe vorm)_(DHETX.MS)

Dihydroergotoxine (49 g, 0,0838 mol) wordt opge- 8006341 -8-

lost in methylethylketon (140 ml), dat methaansulfonzuur (8,1 g) 0,0842 mol) bevat, waarna het amorfe zout wordt neergeslagen door toevoeging van watervrije diethylether (1500 ml). Er worden 53,5 g (93,7%) van het voor röntgenstralen 5 amorfe zout met een smeltpunt van 203-205°C verkregen. Voorbeeld V

Voor röntgenstralen amorfe ergotamine-tartraat.

Ergotamine (1 g) wordt opgelost in chloroform (30 ml). Bij deze· oplossing wordt onder.roeren wijnsteenzuur 10 (0,13 g) opgelost in ethanol (7 ml) gevoegd. Het amorfe ergotamine-tartraat wordt neergeslagen door toevoeging van diethylether. Er worden 1,12 g (99%) van het voor röntgenstralen amorfe zout verkregen, smeltpunt 201°C (ontleding) = -160° (c = 1, chloroform) .

15 Voorbeeld VI

Dihydroergotamine, tabletten, 1 mg Dihydroergotamine-methaansulfonaat (Voor röntgenstralen amorfe vorm) 1,0 mg

Vulstoffen tot .250,0 mg

20 Voorbeeld VII

•Dihydroergotamine, tabletten met vertraagde werking, 2,5 mg Dihydroergotamine-methaansulfonaat (Voor röntgenstralen amorfe vorm) 2,5 mg

Vulstoffen tot 340,0 mg

25 Voorbeeld VIII

. Dihydroergotoxine, tabletten, 1/0 mg Dihydroergotoxine (lïl:l) methaansulfonaat (c(-dihydroergocriptine: β-dihydroergo-criptine = 2 + 0,5:1) 30 (Voor röntgenstralen amorfe vorm) 1,0 mg

Vulstoffen tot 170,0 mg

Voorbeeld IX

Dihydroergotoxine, tabletten, 4,5 mg Dihydroergotoxine (1:1:1) methaansulfonaat 35 fcO-dihydroergocriptine: -dihydroergo or iptine = 2 + 0,5:1) (Voor röntgenstralen amorfe vorm) 4,5 mg

Vulstoffen tot 250,0 mg 8006341 -9-

* I

Voorbeeld X

Dihydroergotoxine, zuigtabletten, 1,0 mg Dihydroergotoxine (1:1:1) methaansulfonaat (e><-dihydroergocriptine: β-dihydroergo-5 criptine = 2 + 0,5 :1) (Voor röntgenstralen amorfe vorm) 1,0 mg

Vulstoffen tot 160,0 mg

Voorbeeld XI

Ergotamine, zuigtabletten, 2,0 mg 10 Ergotamine-tartraat (voor röntgenstralen amorfe vorm) * 2,0 mg

Vulstoffen tot 120,0 mg

Voorbeeld XII

Ergotamine, suppositoria, 2,0 mg 15 Ergotamine-tartraat (Voor röntgenstralen amorfe vorm) 2,0 mg

Vulstoffen tot 215,0 mg

Voorbeeld XIII

Dihydroergotoxine, zuigtabletten, 1,0 mg 20’ Dihydroergotoxine (1:1:1) methaansulfonaat (o^-dihydroergocriptine: ^-dihydroergo-criptine = 2 + 0,5:1) (Voor röntgenstralen amorfe vorm) 1,0 mg

Vulstoffen tot 160,0 mg

25 Voorbeeld XIV

Dihydroergonine, tabletten, 1,0 mg Dihydroergonine-methaansulfonaat (Voor röntgenstralen amorfe vorm) 1,0 mg

Vulstoffen tot 170,0 mg

30 Voorbeeld XV

Dihydroergovaline, tabletten, 2,0 mg Dihydroergovaline-ethaansulfonaat (Voor röntgenstralen amorfe vorm) 2,0 mg

Vulstoffen tot 160,0 mg

35 Voorbeeld XVI

Dihydroergosine, tabletten, 2,5 mg Dihydroergosine-methaansulfonaat (Voor röntgenstralen amorfe vorm) 2,5 mg 8 0 0 6 3 4 1 ......

-10-

Vulstoffen tot 160,0 mg

Voorbeeld XVII

Dihydroergosine, zuigtabletten, 2,0 mg Dihydroergosine-methaansulfonaat 5 (Voor röntgenstralen amorfe vorm) 2,0 mg

Vulstoffen tot 160,0 mg 0 t 8006341

Claims

1. Voor röntgenstralen amorfe, fysiologisch toelaatbare zuuradditiezouten van ergotalkaloiden en dihydro-ergotalkaloiden met de algemene formule 1, waarin: HA een éénbasisch of tweebasisch fysiologisch toelaatbaar 5 organisch zuur voorstelt, X-Y de rest-C^-CH^ of de rest -CH=C^ voorstelt. R^ een rechte of vertakte lagere alkylgroep met 1-4 kool-stofatomen voorstelt en R2 een rechte of vertakte lagere alkylgroep met 1-4 kool- 10 stofatomen of een benzylgroep voorstelt.

2. Werkwijze voor het bereiden van voor röntgenstralen amorfe, fysiologisch toelaatbare zuuradditiezouten van ergotalkaloiden en dihydroergotalkaloiden met de algemene formule 1 volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het ergot- 15 alkaloide of het dihydroergotalkaloide opgelost wordt in een oplosmiddel, dat inert is ten opzichte van de reaktiecompo-nenten en dat 1-1,05 mol van een fysiologisch toelaatbaar zuur per mol van het ergotalkaloide of dihydroergotalkaloide bevat en het zuuradditiezout in de voor.röntgenstralen amorfe 20 vorm wordt neergeslagen door toevoeging van.een precipiterend oplosmiddel.

3. Werkwijze volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat als oplosmiddel, dat inert is ten opzichte van de reaktie-componenten, een gechloreerde lagere koolwaterstof met 1-3 25 koolstofatomen, die ten hoogste 25% van een lager alkanol met 1-3 koolstofatomen kan bevatten of een lager alifatisch keton met 3-5 koolstofatomen wordt gebruikt.

4. Werkwijze volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat als precipiterend oplosmiddel een alifatische ether met 30 4-8 koolstofatomen wordt gebruikt.

5. Geneesmiddel voor de behandeling van hyperten-sie, celebrale atherosclerose, postapoplectische toestanden, migraine, herpes, ziekten van het cardiovasculaire systeem, hartarrhythmie, ziekten van perifere bloedvaten, stoornissen 35 in de celebrale. bloedciiculatie, atonie van het maagdarm-kanaal, postchirur'gische ileus en neurocirculatore dystonia, met het kenmerk, dat het als werkzame stof voor röntgen- 8006341 -12- stralen amorfe, fysiologisch toelaatbare zuuradditiezouten van ergotalkaloiden en dihydroergotalkaloiden met de formule i bevat.

6. Toepassing van voor röntgenstralen amorfe, 5 fysiologisch toelaatbare zuuradditiezouten van ergotalkaloiden en dihydroergotalkaloiden met de algemene formule 1 bij de behandeling van hypertensie, celebrale atherosclerose, post-apoplectische toestanden, migraine, herpes, ziekten van het cardiovasculaire systeem, hartarrhythmie, ziekten van de 10 perifere bloedvaten, stoornissen in de celebrale bloedcirculatie, atonie van het maagdarmkanaal, postchirurgische ileus en . neurocirculatore dytonia, met het kenmerk, dat deze . stiffen oraal, sublinguaal of rectaal aan het organisme worden toegediend.

7. Voor röntgenstralen amorfe, fysiologisch toe laatbare zuuradditiezouten van mengsels van dihydroergocor-nine, dihydroergocristine en dihydroergocriptine in een willekeurige onderling gewichtsverhouding en in een willekeurige onderlinge verhouding tussen ^-dihydroergocriptine 20 en ^-dihydroergocriptine.

8. Voor röntgenstralen amorfe, fysiologisch toelaatbare zuuradditiezouten van ergotamine.

9. Voor röntgenstralen amorfe, fysiologisch toelaatbare zuuradditiezouten van dihydroergotamine.

10. Voor röntgenstralen amorfe, fysiologisch toelaatbare zuuradditiezouten van dihydroergonine.

11. Voor röntgenstralen amorfe, fysiologisch toelaatbare zuuradditiezouten van dihydroergovaline.

12. Voor röntgenstralen amorfe, fysiologisch toelaatbare zuuradditiezouten van dihydroergosine. 8006341