DE3043832A1 - Roentgenamorphe, physiologisch vertraegliche saeureadditionssalze von ergot- bzw. dihydroergotalkaloiden, verfahren zu deren herstellung sowie ihre verwendung in der therapie - Google Patents

Roentgenamorphe, physiologisch vertraegliche saeureadditionssalze von ergot- bzw. dihydroergotalkaloiden, verfahren zu deren herstellung sowie ihre verwendung in der therapie

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DE3043832A1 DE19803043832 DE3043832A DE3043832A1 DE 3043832 A1 DE3043832 A1 DE 3043832A1 DE 19803043832 DE19803043832 DE 19803043832 DE 3043832 A DE3043832 A DE 3043832A DE 3043832 A1 DE3043832 A1 DE 3043832A1
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Description

M Ü LLKIt-HOLtE.-1IJKII 1'3S I.i-.SCIlcrX. · JI KIiTICL I1AT E N TA N "W A LT K
2 0. Nov. 1980
DR. WOLFGANG MÜLLER-BORE CPATENTANWALTVON 1927-1975) DR. PAUL DEUFEL. DIPL.-CH EM. DR ALI-RFD SCHÖN. DIPL.-CHEM. WtIHNtR HEHTEL. DIPL.-PHVS.
HEPRESENTA "I IVES UE(ORE THE EUHOfCAN PATENT OFFICE MANDATAIRCS ACR^db PRES L'Of-FICE EURÜPEEN OES BREVETS
L 1218
LEK/ tovarna farmacevtskih
in kemicnih izdelkov, n.sol.o.
Ljubljana / Jugoslawien
Röntgenamorphe, physiologisch verträgliche Säureadditionssalze von Ergot- bzw. Dihydroergot-Alkaloiden, Verfahren zu deren Herstellung sowie ihre Verwendung in der Therapie
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Ii MlINCIIhN SC. SII-HI-RTSTR. 4 ■ POB8f.0720 · KABEL: MUEBOPAT · TEL. (0B9) 47*0 05 · ItLECOPIER XLROX 400 · TELEX S-24
RONTGENAMORPHE, PHYSIOLOGISCH VERTRÄGLICHE SÄUREADDITIONSSALZE VON ERGOT- BZW. DIHYDROERGOT-ALKALOIDEN, VERFAHREN ZU DEREN HERSTELLUNG SOWIE IHRE VERWENDUNG IN DER THERAPIE
Die vorliegende Erfindung betrifft therapeutisch verwendbare, besser wasserlösliche und resorptive, stabile, röntgenamorphe, physiologisch verträgliche Säureadditionssalze von Ergot- bzw. Dihydroergot-Alkaloiden der allgemeinen Formel I
.HA
R.
(D
HA eine einbasische oder zweibasische.physiologisch verträgliche organische Säure bedeutet,
X-Y eine -CH2-CH< oder -CH=C<^ -Gruppe bedeutet,
R^ eine unverzweigte oder verzweigte Niederalkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und
Rp eine unverzeigte oder verzweigte Niederalkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder eine Benzylgruppe bedeutet.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung von röntgenamorphen, physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen der Erfot-Alkaloide der allgemeinen Formel I.
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■ ' ■ C
Ferner betrifft die Erfindung die Verwendung von röntgenamorphen, physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen der Ergot-Alkaloide der allgemeinen Formel I zur Behandlung von Hypertension, zerebraler Atherosklerose, postapoplektischen Zuständen, Migräne, Herpes, Krankheiten des kardiovaskulären Systems, Herzarrhythmien, Krankheiten der peripheren Blutgefässe, zerebralen Zirkulationsstörungen, Atonie des Gastrointestinaltraktes, postoperativem Heus und neurozirkulatorischer Dystonie.
Ergot-Alkaloide und 9,10-Dihydro-Ergotalkaloide (weiter im Text als Dihydroergot-Alkaloide bezeichnet) sind in der Form von freien Basen sehr schwer löslich und als solche für therapeutische Verwendung nicht geeignet. Es ist bekannt, dass man ihre Wasserlöslichkeit und "dadurch eine zumindest massige Resorption im Organismus durch ihre überführung in Säureadditionssalze erhöhen kann. Säureadditionssalze von Ergot-Alkaloiden in Kristallform sind bekannt [The Merck Index, 9th Ed., Merck Co., USA (1976), 4-76-4-79]. So sind die Ergotaminsalze gut kristallisierte Verbindungen mit scharf definierten Schmelzpunkten, z.B. das Tartrat mit dem Smp. 2030C, das Phosphat mit dem Smp. 20O0C, das Hydrochlorid mit dem Smp. 212°C und das Methansulfonat mit dem Smp. 2100C [A. Stoll, HeIv. Chim. Acta, 28 (194-5) 1283]. Nach USP XIX (1975), S. 174, und Ph. J. III (1972), S. E-700, hat das Ergotamintartrat die Form von farblosen Kristallen oder einem kristallinischen Pulver mit einem Smp. von 180 C und ist sehr schwer wasserlöslich.
Auch die Säureadditionssalze von hydrogenierten Ergot-Alkaloiden haben eine kristalline Form. Beispielsweise kristallisiert das Dihydroergotamintartrat aus 95 %igem Äthanol in massiven Prismen [A. Stoll, A. Hofmann, HeIv. Chim. Acta 26 (194-3) 2070]. Nach Ph. J. III (1972), S. D-620, besitzt das Dihydroergotamin-methansulfonat eine kristalline Form und ist in Wasser sehr schwer löslich. Gemäss den
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Angäben in Ph. HeIv. VI, S. 479, kristallisiert das Dihydroergotamin-methansulfonat mit 0,5 Molekül Äthanol, seine Löslichkeit in Wasser beträgt 0,25 %·
Ergot-Alkaloide werden bereits seit Jshizehnten zur Behandlung verschiedener Erkrankungen verwendet. Natürlich Alkaloide wirken auf die Gebärmutter und auf das vegetative Nervensystem. So wird z.B. Ergotamin zur Behandlung von Migräne verwendet. Ein Gemisch von hydrogenierten Ergotoxin-Alkaloiden
Dihydroergocornin, Dihydroergokryptin und 'Dihydroergocristin im Gewichtsverhältnis von 1:1:1 oder in einem beliebigen Gewichtsverhältnis in Form von Methansulfonat, wobei das Dihydroergokryptin in dem Gemisch so vorhanden ist, dass das Verhältnis des α-Isomeren zum ß-Isomeren 2:1 beträgt, wird zur Behandlung von 'zerebraler Atherosklerosej arterieller Hypertension, postapoplektischen Zuständen usw. verwendet. Dihydroergotamin wird zur Therapie und Prophylaxe von Migräne, zur Behandlung von neurozirkulatorischer Dystonie, orthostatischer Hypertension und Herpes verwendet [B. Berde und H.O. Schild, Ergot Alkaloids and Related Compounds, Springer Verlag Berlin, Heidelberg, New York (1978), S. 387-398].
Dihydroergotamin übt auch eine Wirkung auf die Darmperistaltik aus und wird zur Behandlung der postoperativen Darmatonie verwendet [W. Theisinger et al., Med. Welt, 2£ (1978) 4988]. Noch wirksamer für diesen Zweck ist Dihydroergovalin [U. Schützt et al., Med. Welt, J50 (1979) 1166]. Dihydroergonin ist ein Ergot-Alkalοid mit einer diuretischen und einer dihydroergotoxi] ähnlichen Wirkung, es wirkt jedoch bereits in kleineren Dosen [B. Berde und H.O. Schild, Ergot Alkaloids and Related Compound, Springer Verlag Berlin, Heidelberg, New York (1978), S. .556]. Dihydroergosin wird zur Behandlung von arterieller Hypertension, Erkrankungen der peripheren Blutgefässe, Migräne, Herzarrhythmie und zerebralen Durchblutungsstörungen (DE-OS 27 08 042).
Die therapeutische Verwendung von Säureadditionssalzen der Ergot- und Dihydroergot-Alkaloide wird durch die geringe
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Wasserlöslichkeit dieser kristallisierten Verbindungen stark behindert. So beträgt z.B. die Wasserlöslichkeit von Ergotamintartrat nur 0,2 % [The Merck Index, 9th Ed., Merck Co., USA (1976), s. 479].
Die geringe Löslichkeit dieser Salze hat eine schlechte Resorption im Organismus zur Folge. Es sind daher Bestrebungen bekannt, durch Zusatz von Methylxanthinbasen Koffein, Theophylin oder Theobromin bessere Löslichkeiten zu erzielen [A. Zoglio et al., J. Pharm. Sei., ^8 (1969).222]. Um die Wasser löslichkeit von Ergotamintartrat bei 300C und pH 5,5 auf 0,95 % zu erhöhen, ist ein Zusatz von 4,5 g Koffein/100 ml erforderlich. Koffein und andere Methylxanthine haben allerdings ihre eigenen starken biologischen Wirkungen, die nicht immer wünschenswert sind. So übt Koffein eine Wirkung auf das zentrale Hervensystem, kardiovaskuläre System.,und glatte Muskulatur aus, bewirkt Diurese und· steigert die Magensekretion (S.B. Bogdanovio, Farmakologija, Naucna knjiga Beograd (1963), S., 265-2693-Somit muss bei derartigen kombinierten Zubereitungen immer auch mit Nebenwirkungen von Koffein bzw. anderen Methylxanthinen gerechnet werden.
Nun wurde gefunden, dass Säureadditionssalze von Ergot- und Dihydroergot-Alkaloiden mit ein- und zweibasischen organischen Säuren auch in röntgenamorpher Form hergestellt werden können.
Das erfindungsmässige Verfahren zur Herstellung von röntgenatnorphen SKureadditionssalzen der Ergot- und Dihydroergot-Alkaloide der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass man Ergot-Alkaloide bzw. Dihydroergot-Alkaloide in einem chlorierten Kohlenwasserstoff, der bis zu 25 % eines Niederalkohols mit 1-3 Kohlenstoffatomen enthalten kann, oder in einem Niederketon mit 3~5 Kohlenstoffatomen, in allen Fällen unter gleichzeitigem Zusatz einer äquivalenten Menge einer organischen Säure, löst und durch Einrühren dieser Lösung in absolutes Dialkyläther amorphe Salze ausfällt. Der Zusatz von mehr als 25 % an Niederalkohol ist wegen Kristallisationsgefahr nicht empfehlenswert.
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Der Amorphismus der Salze wird mit der Methode der Eöntgendiffraktion "bewiesen. Kristalline oder kristallinische Salze zeigen im Röntgendiffraktogramm im Bereich 2v"> = 4°~70° eine Serie von Reflexen. Amorphe Salze hingegen weisen in diesem Bereich nur eine, höchstens zwei breite diffuse Banden auf. Der Rb'ntgenamorphismus einiger verfahrensgemäss hergestellten Säureadditionssalze von Ergot-Alkaloiden ist aus den beiliegenden Fig. 1 und 2 ersichtlich.
überraschenderweise wurde nun gefunden, dass die in röntgenamorpher Form hergestellten Säureadditionssalze der allgemeinen Formel I wesentlich besser wasserlöslich sind als die vorbekannten entsprechenden Säureadditionssalze in Kristallform. Gleichzeitig wird auch die Stabilität der wässerigen Lösungen von röntgenamorphen Säureadditionssaiten der allgemeinen Formel I verbessert. Die verfahrensgemäss hergestellten Salze sind gegenüber den gleichen Salzen in Kristallform besser geeignet für die perorale, sublinguale und rektale therapeutische Verwendung.
Für die therapeutische Verwendung sind besonders geeignet die röntgenamorphen, physiologisch verträglichen Säureadditionssalze von Ergotamin, Dihydroergotamin und einem beliebigen Gemisch von Dihydroergokryptin (α: β = 2 +_ 0,5:1), Dihydroergocornin und Dihydroergocristin (= Dihydroergotoxin), Dihydroergovalin, Dihydroergonin und Dihydroergosin.
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TABELLE I
Wässerlöslichkeit von Säureadditionssalzen der Ergot-Alkaloide bei 200C (g Salz/100 ml Wasser)
Verbindung kristalline amorphe
. Form Form
Ergotamin-tartrat 0,20 0,73
Ergotamin-methansulfonat 1,92 7»35
Dihydroergotamin-methansulfonat 0,25 12,66 Dihydroergotoxin (1:1:1)-methan-
sulfonat (a-Dihydroergokryptin:
ß-Dihydroergokryptin =2+0,5:1) 0,13 3 »33
Aus Tabelle I geht hervor, dass die röntgenamorphen Salze bis zu 50-mal besser wasserlöslich sind als dieselben Salze in kristalliner Form. Die amorphe Form löst sich schneller als die kristalline Form, da für den übergang ihrer Moleküle aus dem festen in den flüssigen Zustand beträchtlich weniger Energie erforderlich ist.
Die Absorptionsgeschwindigkeit und der Dissolutionstest in vivo wurden mit Hilfe von Sartorius-Modell SM 16751 bei 37°C bestimmt. Die Alkaloidkonzentration in den Proben wurde spektralphotometrisch nach Färben mit Van Urk's Reagens mittels eines Spektralphotometers Unicam SP 1800 gemessen.
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TABELLE II
Dissolutionsgeschwindigkeitskonstante -(K ) von Säureadditionssalzen der Ergot-Alkaloide in künstlichem Darmsaft bei pH 6,0 und 37°C
K .10"2/min-1/
Verbindung , . , ...
kristalline amorphe
Form Form
Ergotamin-tartrat 3,60 -■ 4,37
Ergotamin-methansulfonat 40,65 48,07
Dihydroergotamin-methansulfonat 0,64 26,68 Dihydroergotoxin (1:1:1)-methansulfonat Ca-Dihydroergokryptin:
ß-Dihydroergokryptin = 2+0,5:1) 3,77 28,44
TABELLE III
Absorptionsgeschwindigkeitskonstante (K^) von Säureaddtionssalzen der Ergot-Alkaloide in künstlichem Darmsaft bei pH 6,0
und 37°C
K1-IO-5AUn-1/
Verbindung · , kristalline amorphe Form Form
Ergotamin-tartrat 7,4 8,9
Ergot amin-me thansulfonat 24,4 27,4
Dihydroergotamin-methansulfonat · 2,2 36,8 Dihydroergotoxin (1:1:1)-methansulfonat (ot-Dihydroergokryptin:
ß-Dihydroergokryptin « 2+ 0,5:1) 6,7 16,7
Röntgenamorphe Formen von Säureadditionssalzen der Ergot- und Dihydroergot-Alkaloide sind in künstlichem Darmsaft und in Flüssigkeiten mit einem pH um 6 (Speichel) wesentlich schneller und besser löslich als die kristallinen Formen. Das
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spiegelt sich auch in einer verbesserten Wirkstoffresorption wieder. Die röntgenamorphe Form ist deswegen besonders bei der sublingualen, peroralen und rektalen Applikation des Wirkstoffs bevorzugt, wo durch schlechte Löslichkeit der kristallinen Salze die Resorption gehindert wird.
Beispiel 1 Röntp;enamorphe s Ergotamin-methansulfonat
21,57 g (0,037 Mol) Ergotamin werden in einer Mischung aus 1160 ml Methylenchlorid und'290 ml Äthanol, welches 3,77 g (0,039 Mol) Methansulfonsäure enthält, gelöst. Das amorphe Salz wird durch Zugabe von 2500 ml abs. Äther gefällt. Nach Filtration und Trocknung werden 25,34 g (100 %) des röntgenamorphen Salzes, Smp. 198-200°C, erhalten.
Beispiel 2 Röntgenamorphes Dihydroergotamin-methansulfonat (DHETM.MS)
20 g (0,03^ Mol) Dihydroergotamin werden in 200 ml Chloroform, welches 3» 30 g (0,034 Mol) MethaXLsulfonsäure enthält, gelöst. Das amorphe Salz wird durch Zugabe von 2000 ml abs. Diäthyläther gefällt. Nach Filtration und Trocknung werden 23,30 g (100 %) des röntgenamorphen Salze's, Smp. 208-2100C, erhalten.
Beispiel 3
Dihydroergotoxin (1:1:1)-methansulfonat (oc-Dihydroergokryptin: ß-Dihydroergokryptin = 2 +_ 0,5:1)
(röntKenamorphe Form) (DHETX.MS)
22 g (0,0377 Mol) Dihydroergotoxin werden in 220 ml Methylenchlorid, welches 3,65 S (°,O379 Mol) Methansulfonsäure enthält, gelöst. Das amorphe Salz wird durch Zugabe von 2200 ml abs. Diäthyläther gefallt. Es werden 24,4 g (95,1 %) des röntgenamorphen Salzes, Smp. 203"2040C, erhalten.
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- - — of—
Beispiel 4
Dihydroergotoxin (1:1:1)-methansulfonat (α-Dihydroergokryptin: ß-Dihydroergokryptin ■ 2 t 0,5:1)
(röntp;enamorphe Form) ; (DHETX.MS)
4-9 δ (0,08J8 Mol) Dihydroergotoxin werden in 140 ml Methyläthylketon, welches 8,1 g (0,084-2 Mol) Methansulfonsäure enthält, gelöst. Das amorphe Salz wird durch Zugabe von 1500 ml abs. Diäthyläther gefällt.· Es werden 53,5 g (93,7 %) des röntgenamorphen Salzes, Smp. 203~205°C, erhalten.
Beispiel 5 RöntKenamorphes Ergotamin-tartrat
1 g Ergotamin wird in 30 ml Chloroform gelöst. Diese Lösung wird unter Rühren mit 0,13 g Weinsäure, gelöst in 7 ^l Äthanol, versetzt. Das amorphe Ergotamin-tartrat wird durch Zugabe von Diäthyläther gefällt. Es werden 1,12 g (99 %) des röntgenamorphen Salzes, Smp. 2010C (Zers.), [a]^0= -160° (c=1, Chloroform), erhalten.
Beispiel 6 DihydroerKotamin, Tabletten, 1 mp;
Dihydroergotamin-methansulfonat ,
(röntgenamorphe Form) . 1,0 mg
Füllstoffe bis 250,0 mg
Beispiel 7 Dihydroerpjotamin, Tabletten mit verzögerter Wirkung, 2,5 mg
Dihydroergotamin-methansulphonat
(röntgenaraorphe Form) 2,5 mg
Füllstoffe bis 340,0 mg
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Beispiel 8
Dihydroergotoxin, Tabletten, 1.0 mg; Dihydroergotoxin (1:1:1)-methansulfonat
(a-Dihydroergokryptin:ß-Dihydroergokryptin =
2 ± 0,5:1) (rb'ntgenamorphe Form) 1,0 mg
Füllstoffe bis 170,0 mg
Beispiel 9 Dihydroergotoxin, Tabletten, 4,5 mg
Dihydroergotoxin (1:1:1)-methansulfonat
(a-DihydroergokryptinJ ß-Dihydroergokryptin =
2 +, 0,5^1) (röntgenamorphe Form) 4,5 mg
Füllstoffe . bis 250,0 mg
Beispiel 10 Dihydroerpjotoxin., Lingualetten, 1,0 mg
Dihydroergotoxin (1:1:1)-methansulfonat
(a-Dihydroergokryptin:ß-Dihydroergokryptin =
2 _+ 0,5:1) (röntgenamorphe Form) 1,0 mg
Füllstoffe bis 160,0 mg
Beispiel 11 Ergotamin, Lin^ualetten, 2,0 m^
Ergotamin-tartrat (röntgenamorphe Form) 2,0 mg
Füllstoffe bis 120,0 mg
Beispiel 12 Ergotamin, Zäpfchen, 2,0 mg
Ergotamin-tartrat (röntgenamorphe Form) 2,0 mg
Füllstoffe bis 215,0 mg
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Beispiel 1$ Dihydroergotoxin, Lingualetten, 1,0 mg
Dihydroergotoxin (1:1:1)-methansulfonat
(ot-Dihydroergokryptin: ß-Dihydroergokryptin =
2 +_ 0,5:1) (röntgenamorphe Form) 1,0 mg
Füllstoffe bis 160,0 mg
Beispiel 14 Dihydroerp;onin, Tabletten, 1,0 mg
Dihydroergonin-methansulfonat
(röntgenamorphe Form) 1,0 mg
Füllstoffe bis 170,0 mg
Beispiel 13 Dihydroergovalin, Tabletten,- 2,0 up;
Dihydroergovalin-äthansulfonat
(röntgenamorphe Form) 2,0 g
Füllstoffe bis 160,0 mg
Beispiel 16 Dihydroergosin, Tabletten, 2,5 mK
Dihydroergosin-methansulfonat
(röntgenamorphe Form) . . 2,5 mg
Füllstoffe bis 160,0 mg
Beispiel 17 Dihydroergosin, Lingualetten, 2,0 ms
Dihydroergosin-methansulfonat
(röntgenamorphe Form) 2,0 mg
Füllstoffe bis 160,0 mg
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Claims (1)

  1. PATENTANSPRÜCHE
    R^- eine unverzweigte oder verzweigte Niederalkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und ■
    R2 eine unverzeigte oder verzweigte Niederalkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder eine Benzy'lgruppe bedeutet.
    Verfahren zur Herstellung von röntgenamorphen, physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen der Ergot-Alkaloide und Dihydroergot-Alkaloide der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das Ergot-Alkaloid bzw. Dihydroergot-Alka3oid in einem Lösungsmittel, das gegenüber den Reaktionsteilnehmern inert ist und je Mol des Ergot-Alkaloids bzw. Dihydroergot-Alkaloids 1 bis 1,05 Mol einer physiologisch verträglichen organischen Saure enthält, löst und durch Zugabe von einem ^."llungslor.ungsmittel in röntgonamorpher Form ausfallt.
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    3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Lösungsmittel, das gegenüber den Reaktionsteilnehmern inert ist, einen'· chlorierten Niederkohlenwasserstoff mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, welches bis zu 25 % eines Niederalkanols mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen enthalten darf, oder ein niederaliphatdscibes Keton mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen verwendet.
    4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Fällungsmittel ein aliphatisches Äther mit 4- bis 8 Kohlenstoffatomen verwendet.
    5· Ein Arzneimittel zur Behandlung von Hypertension, zerebraler Atherosklerose, postapoplektischen Zuständen, Migräne, Herpes, Krankheiten des kardiovaskulären Systems, Herzarrhythmien, Krankheiten der peripheren Blutgefässe, zerebralen Zirkulationsstörungen, Atonie des Gastrointestinaltraktes, postoperivem Heus und neurozirkulatorischer Dystonie, dadurch gekennzeichnet, dass es als Wirkstoff röntgenamorphe, physiologisch verträgliche Säureadditionssalze von Ergot-Alkaloiden bzw. Dihydroergot-Alkaloiden der allgemeinen Formel I enthält.
    6. Verwendung von röntgenamorphen, physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen der Ergot- und Dihydroergot-Alkaloide der allgemeinen Formel I. zur Behandlung von Hypertension, zerebraler Atherosklerose, postapoplektische,n Zuständen, Migräne, Herpes, Krankheiten des kardiovaskulären Systems, Herzarrhythmien, Krankheiten der peripheren Blutgefässen, zerebralen Zirkulationsstörungen, Atonie des Gastrointestinaltraktes, postoperativem Heus und neurozirkulatorischer Dystonie, dadurch gekennzeichnet, dass diese Stoffe peroral, sublingual oder rektal in den Organismus eingetragen werden.
    7· Röntgenamorphe, physiologisch verträgliche Säureadditionssalze von Gemischen von Dihydroergocornin, Dihydroergocristin und Dihydroergokryptin in beliebigem gegenseitigem Verhältnis und in beliebigem Verhältnis von oHDihydroergokryptin und ß-Dihydroergokryptin.
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    8. Röntgenamorphe, physiologisch verträgliche Säureadditionssalze von Ergotamin.
    9. Röntgenamorphe, physiologisch verträgMchsSäureadditionssalze von Dihydroergotamin.
    10. Rontgenamorphe, physiologisch verträgliche Säureadditionssalze von Dihydroergonin.
    11. Röntgenamorphe, physiologisch verträgliche Säureadditionssalze von Dihydroergovalin.
    12. Röntgenamorphe, physiologisch verträgliche Säureadditionssalze von Dihydroergosin.
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DE19803043832 1979-11-22 1980-11-20 Roentgenamorphe, physiologisch vertraegliche saeureadditionssalze von ergot- bzw. dihydroergotalkaloiden, verfahren zu deren herstellung sowie ihre verwendung in der therapie Ceased DE3043832A1 (de)

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YU2867/79A YU41681B (en) 1979-11-22 1979-11-22 Process for preparing x-ray amorhous physiologically tolerated acid additional salts of ergot alcaloids and dihydroergot alcaloids

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