DE10137038A1 - N-3,7 Substituted 1-Methylxanthine Derivates Displaying Inhibitory Activites on Type Five Phosphodiesterase - Google Patents

N-3,7 Substituted 1-Methylxanthine Derivates Displaying Inhibitory Activites on Type Five Phosphodiesterase

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DE10137038A1
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Abstract

N-3,7-substituierte 1-Methylxanthin-Derivate der Formel I und II, DOLLAR F1 wobei DOLLAR A R¶1¶ eine geradkettige oder verzweigte C¶1¶-C¶4¶-Alkylgruppe, insbesondere Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Isopropyl und Isobutyl ist; DOLLAR A R¶2¶ ein Element, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: DOLLAR F2 DOLLAR F3 ist; DOLLAR A R¶4¶ ein Element, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus H, -(CH¶2¶)¶n¶CH¶3¶, X, -NH¶2¶, -OH, -O(CH¶2¶)¶n¶CH¶3¶ und -NO¶2¶ ist; DOLLAR A R¶5¶ ein Element, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus H, -CONH¶2¶, DOLLAR F4 ist, wobei R¶3¶ ein Element, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, einer Hydroxylgruppe (OH), einer geradkettigen, gesättigten, 1-3 Kohlenstoffatome aufweisenden Kohlenwasserstoffkette ist, welche wahlweise eine ein H-Atom substituierende Gruppe aufweist, und n = 0, 1, 2 oder 3 ist. DOLLAR A Invivo- bzw. In-vitro-Versuche zeigen die durch diese Verbindungen induzierte Corpus cavernosum-Relaxation.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft N-3,7-substituierte 1-Methylxanthin-Derivate, oder insbesondere N-7-substituierte De­ rivate von Theophyllin und 3-Isobutyl-1-methylxanthin (IBMX), von denen bei Labortests an Tieren gezeigt wurde, daß sie in pharmakologischer Hinsicht die Aktivitäten der Hemmung von Typ-Fünf-Phosphodiesterase, der Relaxation des glatten Muskels des Corpus cavernosum und der Erhöhung des intrakavernösen Drucks (Δ ICP) besitzen.
Das Endothel spielt eine wichtige Rolle bei der Regulierung des Tonus der glatten Gefäßmuskulatur (VSM) durch die Freiset­ zung einer Vielfalt von vasoaktiven Faktoren. Unter den Endo­ thel-derivierten Vasodilatoren ist Stickstoffoxid (NO) wahr­ scheinlich der hauptsächliche Vermittler von Endothel-abhängiger Relaxation in den meisten Blutgefäßen. Stickstoffoxid hat nicht nur in zahlreichen bioregulativen Pathways neue therapeutische Wege für NO-bezogene Verbindungen eröffnet, sondern auch zu ei­ ner gestiegenen Verwendung solcher Verbindungen in pharmakologi­ schen Untersuchungen geführt.
In jüngeren Jahren ist gezeigt worden, daß Stickstoffoxid ein wichtiger Regulator von vaskulären Funktionen ist, indem es den Tonus von Blutgefäßen sowie die Wechselwirkungen von Blut­ zellen mit der Gefäßwand steuert (s. Moncada et al., Pharmacol. Rev., Bd. 43, Nr. 2, S. 109-142, 1991). Die Wirkung von NO (Stickstoffoxid) als Vasodilator wird durch die Aktivierung von "Vascular Smooth Muscle soluble Guanylyl Cyclase" (sGC) vermit­ telt, einem Signalübermittlungs-Enzym, das den sekundären Boten­ stoff, das molekulare cyclische GMP darstellt (William P. Arnold et al., Proc. Natl. Acad. Sci., Bd. 74, Nr. 8, S. 3203-3207, 1977, Charles J. Lowenstein et al., Ann. Intern. Med., Bd. 102, Nr. 3, S. 227-237, 1994). Es wurde die Aktivität einiger cyc­ lischer GMPs (cyclisches Guanosin-3',5'-Monophosphat) bestimmt, die zu Vasorelaxation führen. Die membrangebundenen Guanylyl Cy­ clasen sind rezeptorartige Enzyme, die durch extrazelluläre Bin­ dung von natriuretischen Peptiden aktiviert werden. Lösliche Guanylyl Cyclasen hingegen wirken über ihre Hämoglobingruppe, die ein wichtiger intrazellulärer Rezeptor für Stickstoffoxid ist (Paulus Wohlfart et al., Br. J. Pharmcol., Bd. 128, S. 1316-1322, 1999). Zudem wurden die Zunahmen an cGMP bei diesen Guanylyl Cyclase-Aktivatoren und Phosphodiesterasen (PDE) oder die Hemmung von cGMP-Abbaus mit der Relaxation von glatter Vas­ kulär- und Trachealmuskulatur in Verbindung gesetzt.
Den Wechselwirkungen zwischen endogenem NO bzw. NO-Donato­ ren und Endothel-deriviertem Hyperpolarisierungsfaktor (EDHF) oder K+-Kanal-Aktivatoren ist viel Aufmerksamkeit zuteil gewor­ den (Francisco Peréz-Vizcaéno et al., Br. J. Pharmcol. Bd. 123, S. 847-854, 1998). K+-Kanäle spielen eine große Rolle bei der Regulierung des Membran-Ruhepotentials und modulieren den VSM (vascular smooth muscle, d.i. glatter Gefäßmuskel)-Tonus (Mark T. Nelson & John M. Quayle, Am. J. Physiol. Bd. 268, C799-C822, 1995). Der Endothel-derivierte Hyperpolarisierungsfaktor akti­ viert die Kaliumkanäle, und der Kaliumfluß hyperpolarisiert und entspannt somit die Zellen der glatten Muskulatur. Jüngste Ent­ deckungen deuten darauf hin, daß eine Aktivierung von Endothel-KAT'P-Kanälen (ATP-empfindlichen Kaliumkanälen) auch Endothel-deriviertes Stickstoffoxid (Ethel C. Feleder & Edda Adler-Gra­ schinsky, Eur. J. Pharmacol. Bd. 319, S. 229-238, 1997) oder En­ dothel-derivierten Hyperpolarisierungsfaktor (Richard White & C. Rotkehlchen Hiley, Eur. J. Pharmacol. Bd. 339, S. 157-160, 1997) freisetzen kann. Es wurde gezeigt, daß Stickstoffoxiddonatoren KATP-Kanäle über einen von cyclischem GMP abhängigen Mechanismus aktivieren, was vermutlich eine Aktivierung von, von cyclischem GMP abhängiger Proteinkinase beinhaltet, in Zellen der glatten Aortamuskulatur von Ratten (Masahiro Kubo et al., Circ. Res. Bd. 74, Nr. 3, S. 471-476, 1993) und der Mesenterialarterie von Ka­ ninchen (Michael E. Murphy & Joseph E. Brayden, J Physiol. Bd. 486, Nr. 1, S. 47-48, 1995), und durch einen von cyclischem GMP unabhängigen Mechanismus in der Mesenterialarterie von Ratten (Thomas Weidelt et al., J Physiol. Bd. 500, Nr. 3, S. 617-630, 1997). Obwohl die Endothel-abhängige Relaxation zum Großteil durch NO (Stickstoffoxid) bedingt ist, kann eine Hyperpolarisie­ rung in Verbindung mit der Öffnung der K+-Kanäle 60-80% dieser Antwort supplementieren, wenn die NO-Synthese blockiert ist (E. V. Kilpatrick & T M Hähne, Br. J. Pharmacol. Bd. 112, S. 557-565, 1994).
Die kombinierte Aktivität der Stimulierung von löslicher Guanylyl Cyclase (sGC) und der Öffnung der K+-Kanäle in einem Molekül, wie sie etwa in Nicorandil zu finden ist, obgleich sie ohne eine Aktivität der Phosphodiesterase (PDE)-Hemmung gezeigt wurde, kann die Agonisten-induzierte Vasokonstriktion vollstän­ diger relaxieren (F Peréz-Vizcaéno et al., Br. J. Pharmcol. Bd. 123, S. 847-854, 1998). YC-1(3-(5'-Hydroxymethyl-2-furyl)-1-ben­ zyl-indazol) ist ein Vertreter einer Klasse von sGC-Aktivatoren mit PDE (Phosphodiesterase)-Hemmung und führt zu einer lange an­ dauernden, von cyclischem GMP vermittelten Hemmung der Vasokon­ striktion (Jan. Galle et al., Br. J. Pharmcol. Bd. 127, S. 195-203, 1999).
Die vorliegende Erfindung erstreckt sich auf N-7-substitu­ ierte Derivate von Theophyllin und 3-Isobutyl-1-methylxanthin (IBMX), von denen in Labortests and Tieren nachgewiesen wurde, daß sie in pharmakologischer Hinsicht Aktivitäten der Hemmung von Typ-Fünf-Phosphodiesterase besitzen.
Diese Erfindung erstreckt sich auch auf Verfahren zur Syn­ these einiger neuartiger N-3,7-substituierter 1-Methylxanthin-Derivate.
Die Erfindung wird nachfolgend beispielhaft unter Bezugnah­ me auf die beigefügten Tabellen und Figuren beschrieben, in de­ nen:
Tabelle 1 physikalisch-chemische Daten zeigt.
Tabelle 2 Kaninchen-Corpus Cavernosum-Relaxation IC50 zeigt.
Tabelle 3 Kaninchen-Corpus Cavernosum-Relaxation IC50 durch K+-Kanalblocker zeigt.
Tabelle 4 die durch die Verbindungen induzierte Erhöhung des intrakavernösen Drucks (ICP) zeigt.
Fig. 1 zeigt die Strukturen von Nicorandil und Glibenclamid.
Fig. 2 zeigt die Synthese der Verbindungen der Formel II.
Fig. 3 zeigt die Synthese der Verbindungen der Formel I.
Fig. 4 illustriert die Versuche und die Wirkungen der Ver­ bindung 14 auf mit Phenylephrin vorbehandelten Ka­ ninchen-Corpus cavernosum in der Abwesenheit und An­ wesenheit von L-NAME, Methylenblau, ODQ und Kalium­ kanalblockern. "*" weicht merklich von der Kontrolle mit P < 0,05 ab (zweimal wiederholte ANOVA-Messungen gefolgt vom Stydent-Newman-Keuls-Test), wobei
Fig. 4A die Versuche und die Wirkungen der Verbindung 14 auf mit Phenylephrin vorbehandelten Kaninchen-Corpus cavernosum in der Abwesenheit und Anwesenheit von L-NAME, Methylenblau und ODQ illustriert
1 Kontrollgruppe
2 L-NAME (100 µM)
3 Methylenblau (10 µM)
4 ODQ (1 µM), und
Fig. 4B die Versuche und die Wirkungen der Verbindung 14 auf mit Phenylephrin vorbehandelten Kaninchen-Corpus ca­ vernosum in der Abwesenheit und Anwesenheit von Ka­ liumkanalblockern illustriert
5 Kontrollgruppe
6 Glibenclamide (1 µM)
7 TEA (10 mM)
8 4-AP (100 µM).
Fig. 5 illustriert die additiven Wirkungen der Verbindung 14 und IBMX (3-Isobutyl-1-methylxanthin) auf mit Phenylephrin vorbehandelte Kaninchen-Corpus cavernosum-Streifen. Jeder Wert stellt ein mittleres *S.E dar, mit n = 8 und *P < 0,05, im Vergleich zu dem Kon­ trollwert. (ANOVA, gefolgt von Dunnetts Test)
1 Kontrollgruppe
2 IBMX
3 compound 14
4 compound 14 und IBMX.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind N-3,7-substituierte 1-Methylxanthin-Derivate der Formeln I und II
wobei
R1 eine geradkettige oder verzweigte C1-C4-Alkylgruppe, ins­ besondere Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Isopropyl und Iso­ butyl ist;
R2 ein Element, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
ist;
R4 ein Element, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus H, -(CH2)nCH3, X, -NH2, -OH, -O(CH2)nCH3 und -NO2 ist;
R5 ein Element, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus H, -CONH2,
ist, wobei R3 ein Element, ausgewählt aus der Gruppe, beste­ hend aus Halogen, einer Hydroxylgruppe (OH), einer geradket­ tigen, gesättigten, 1-3 Kohlenstoffatome aufweisenden Koh­ lenwasserstoffkette ist, welche wahlweise eine ein H-Atom substituierende Gruppe aufweist; und n = 0, 1, 2 oder 3 ist.
Wenn R5 als die Gruppe
ausgewählt wird, kann R4 in ortho-, meta- oder der para-Position des Benzolringes stehen.
In-vivo- bzw. In-vitro-Versuche zeigen die durch diese Verbindungen induzierte Corpus cavernosum-Relaxation.
Die vorliegende Erfindung umfaßt Verbindungen, die auf einer molekularen Modifikation von Theophyllin und 3-Isobutyl-1-methylxanthin (IBMX) basieren, und insbesondere Verbindungen, wel­ che substituierte Theophyllin-Derivate darstellen. In vivo-Tests haben gezeigt, daß diese Verbindungen eine Aktivität auf die sGC-Stimulation (Soluble Guanylyl Cyclase), auf die K+-Kanalöffnung und als VSM(Vascular Smooth Muscle)-relaxierendes Mittel aufweisen.
Kürzlich ist berichtet worden, daß Theophyllin eine Adeno­ sinrezeptor-Antagonisten- und Phosphodiesterase(PDE)-Hemmungs­ funktion aufweist, unabhängig davon, ob eine Modifikation an der 1- oder 7-Position des Methylxanthins involviert ist (Ken-Ichi Miyamoto et al., J Med. Chem., Bd. 36, S. 1380-1386, 1993). Es wurde gezeigt, daß die Methylxanthin-Derivate eine Wirkung der Relaxation der Trachea und bei reduzierter Herzfunktion aufwei­ sen. Einige synthetische Xanthinderivate haben eine Affinität und ausgewählte Wirkungen auf Adenosin-A1 und -A2-Rezeptoren ge­ zeigt.
Es hat sich gezeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine günstige Relaxationsaktivität auf glatte Muskeln durch die folgenden pharmazeutischen Eigenschaften aufweisen: Aktivierung des Adenosin-Rezeptors, Stimulierung der Guanylyl Cyclase der glatten Muskeln, Hemmung der PDE(Phosphodiesterase)-Aktivität, Erhöhung des c-GMP in der Zelle, und Öffnung der K+-Kanäle. Auf der Grundlage der obigen Beschreibung wurde gefunden, daß die Verbindungen 4, 9, 10, 12, 17 und 18 die glatte Muskulatur des Kaninchen-Corpus cavernoum relaxieren und den intrakavernösen Druck (ICP) erhöhen können. Wie in der Tabelle 4 gezeigt wird, vergrößert sich beim Kaninchen der Scheitelwert des intrakavernösen Druckes (ICP) und die Dauer der Schwellung als Reaktion auf 2 mg/kg der Verbindungen.
Tabelle 2 demonstriert die in den Versuchen gezeigte, von den erfindungsgemäßen Verbindungen induzierte Relaxation des glatten Kaninchen-Corpus cavernoum-Muskels. Die Relaxation wurde nicht ausschließlich von NO (Stickstoffoxid) bewirkt, führte zu einer geringeren Gewöhnung und beeinflußte das kompensatorische Rückflußsystem nicht ernsthaft.
Das Verfahren zur Herstellung von N-3,7-substituierten 1-Methylxanthin-Derivaten wird in den Fig. 2 und 3 gezeigt, welche die Formeln I und II als die Hauptstruktur zeigen. Bei den obigen neuen Verbindungen führt die unterschiedliche Substitution an den beiden Positionen zu einer Änderung der Zwischenprodukte, so daß unterschiedliche Verfahren entwickelt wurden. Das Verfahren für Verbindungen der Formel II umfaßt die folgenden Schritte: 1) Auflösen von N-3-substituierten, z. B. 3-Isobutyl-1-methyl-Xanthinen (IBMX) in einer Ethylhalogenid­ lösung, z. B. einer Dibromethan-Lösung; 2) Rühren unter Erhitzen, bis der Feststoff vollkommen geschmolzen ist; 3) Zugabe von NaOH zur Umsetzung bei 150°C über Nacht; 4) Aufkonzentrieren unter verringertem Druck, um grobe weiße Kristall zu erhalten; 5) Umkristallisieren des Produktes aus Methanol, um reineweißes kristallines Produkt wie z. B. N7-Bromoethyl-3-isobutyl-1-methylxanthine (Verbindung D) zu erhalten.
Im allgemeinen bezieht sich die vorliegende Erfindung auch auf Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formeln I und II.
Verfahren zur Herstellung von N-3,7-substituierten 1-Methylxanthin-Verbindungen der Formel II gemäß Anspruch 2, welches die folgenden Schritte umfaßt.
  • - Auflösen von N-3-substituierten 1-Methylxanthin-Derivaten in einer Ethylhalogenidlösung wie z. B. einer Dibrom­ ethanlösung und Rühren unter Erhitzen bis zum vollständigen Schmelzen des Feststoffs, anschließend
  • - Zugeben von NaOH zur Reaktion bei 150°C,
  • - Aufkonzentrieren unter verringertem Druck,
  • - Umkristallisieren mit Methanol zum Erhalt von z. B. Ver­ bindung D,
andererseits
  • - Umsetzen von Parahydroxysulfonsäure mit Chlorsulfon­ säure, anschließend Schütten der Flüssigkeit in Eiswasser,
  • - Sammeln und Trocknen der Ausfällung von Para­ hydroxysulfonylchlorid unter verringertem Druck und Auflösen der Ausfällung mit ausreichend Methanol, und anschließend
  • - Zugeben von Methyl-R2 gemäß Formel II zur Umsetzung nach Auflösung des Produktes in Formaldehyd,
anschließend
  • - nach Mischen der Methanollösung mit Essigsäure, Zugabe einer äquimolaren Menge an Verbindung D.
Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formeln I gemäß Anspruch 1, welches die folgenden Schritte umfaßt.
  • - Auflösen von substituierten 1-Methylxanthin-Derivaten in Methanol und Rühren mit einer 2-Bromethyl-Lösung unter Erhitzen, bis die Umsetzung mit NaOH vollständig ist,
  • - Umkristallisieren mit Methanol zum Erhalt der kristal­ linen Verbindung A, und
  • - Erhitzen der Verbindung A mit Methanol am Rückfluß unter Zugabe von Piperazidin-Derivaten.
HERSTELLUNG DER VERBINDUNGEN 39-43 UND 44
In einen Dreihalsrundkolben, der mit einem mechanischen Rüh­ rer, einem Thermometer und einem Rückflußkühler ausgestattet war, wurden Chlorsulfonsäure und para-Hydroxysulfonsäure-Natriumsalz gegeben. Das Gemisch wurde dann bei 65-67°C erhitzt und dann auf zerstoßenes Eis gegossen. Die Ausfällung wurde durch Filtration abgetrennt. Nach dem Waschen mit kaltem Wasser wurde das Produkt unter reduziertem Druck getrocknet. Zum Auflö­ sen der Ausfällung wurde Methanol zugegeben, dann wurde Methyl­ piperazin zugegeben, um eine Ausfällung zu erhalten, die in Methanol und dann in Formaldehyd aufgelöst wurde, und es wurde Verbindung D (N7-Bromethyl-3-isobutyl-1-methylxanthin) zugege­ ben. Das Gemisch wurde bei 75°C über Nacht erhitzt, mittels Säulenchromatograpie gereinigt und mit einem Lösungsmittelsystem, das Ethylacetat und Methanol enthält, elu­ iert und anschließend mit Methanol umkristallisiert, um Verbin­ dung 39 zu erhalten. Verbindung 39 wurde in Methanol gelöst, es wurden NaOH und Ethylbromid zugegeben, bei 75°C erhitzt und un­ ter reduziertem Druck konzentriert, in Methanol gelöst und re­ kristallisiert, um Verbindung, 40 zu erhalten.
Nach demselben Verfahren wurde die Verbindung 41 erhalten, indem Ethylbromid durch Propylbromid ersetzt wurde. Es wurden auch die Verbindung 42, 43 bzw. 44 erhalten, wenn Theophyllin und IBMX gegeneinander ausgetauscht wurden.
Es wurde in Methanol gelöster p-Hydroxysäureethylester, Formaldehyd und Essigsäure zugegeben, um über Nacht zu reagie­ ren. Dann wurde NH3(aq) zugegeben, um para-Hydroxybenzamid zu erhalten. Es wurden Formaldehyd, Essigsäure und N7-Bromethyl zu­ gegeben, um 3-Isobutyl-1-methylxanthin zu erhalten, um eine Man­ nich-Reaktion durchzuführen, um Verbindung 33 zu erhalten. Das Produkt wurde aus Methanol gereinigt, dann wurde NaOH zugegeben, um mit Ethylbromid zu reagieren, um Verbindung 34 zu erhalten. Indem man Ethylbromid und Propylbromid gegeneinander ausge­ tauscht, wurde Verbindung 35 erhalten. Es wurden auch die Ver­ bindung 36, 37 und 38 erhalten, wenn Theophyllin und IBMX gegen­ einander ausgetauscht wurden.
Das Verfahren zur Herstellung der in Fig. 3 aufgezeigten Verbindungen der Formel I, umfaßt den folgenden Schritt: 1) Auf­ lösen von 3-Isobutyl-1-methylxanthin (IBMX) in Methanol und Rüh­ ren mit 2-Bromethyl am Heizmantel; 2) Umsetzen mit NaOH; und 3) Umkristallisieren mit Methanol, um eine weiße, kristalline Verbindung A (N7-Bromethyl-3-isobutyl-1-methylxanthin) zu erhal­ ten.
HERSTELLUNG DER VERBINDUNGEN 1-8, 11-18, UND 21-26
Das Verfahren der Herstellung der Verbindungen 1-8 mit un­ terschiedlichen Substituenten. Das Verfahren erfordert die fol­ genden Schritte: 1) Erwärmen der Verbindung A mit Methanol am Rückfluß, 2) dann Zugeben von 1-Phenylpiperazin, 1-(2-Pyridyl)piperazin, 1-(Pyrimidyl)piperazin, 1-(o-Metyloxyphenyl)piperazin, 1-(2-Chlorphenyl)piperazin, 1-(m-Chlorphenyl)piperazin, N-Benzylpiperazin oder 1-(4-Chlor­ phenyl)piperazin. Es wurden auch die Verbindung 11-18 erhalten, wenn Theophyllin und IBMX gegeneinander ausgetauscht wurden.
Wie in Fig. 2 gezeigt, ergab eine Lösung von Benzolsul­ fonylchlorid, Piperazin und Methanol Benzolsulfonylpiperazin. Dieses Produkt wurde in Methanol gelöst und mit Verbindung A (N-7-Bromethyl-3-isobutyl-1-methylxanthin) umgesetzt, um Verbindung 21 zu erhalten. Wenn Ethylbromid durch Propylbromid ersetzt wurde, wurden die Verbindungen 22 und 23 erhalten, wenn Benzol­ sulfonylchlorid durch p-Toluolsulfonylchlorid bzw. o-Toluolsulfonylchlorid ersetzt wurde. Es wurden auch die Ver­ bindung 24, 25 oder 26 erhalten, wenn Theophyllin und IBMX ge­ geneinander ausgetauscht wurden.
Herstellung der VERBINDUNGEN 9, 10, 45 und 46
Es wurde Theophyllin in Methanol gelöst und mit 1,2-Dibromethan gerührt, dann wurde NaOH zugegeben. Die Lösung wurde am Rückfluß erhitzt, unter reduziertem Druck konzentriert, mittels Silicagel-Säulenchromatograpie gereinigt, um Verbindung A zu erhalten. Verbindung A wurde in Methanol gelöst und es wurde Piperazin zugegeben und am Rückfluß erhitzt, um Verbindung B zu erhalten. Verbindung B wurde in Methanol gelöst und es wurde 2-Furoylchlorid oder 4-Chlornitrobenzol zugegeben und am Rückfluß erhitzt, um Verbindung 9 oder 10 zu erhalten.
Es wurden 4-Chlorbenzolsulfonylchlorid und Methylpiperazin in Methanol am Rückfluß erhitzt. Es wurde N7-Bromethyl-3-iso­ butyl-1-methylxanthin in Methanol zugegeben und dann am Rückfluß erhitzt, um Verbindung 45 zu erhalten. Es wurde die Verbindung 46 erhalten, indem Ethylbromid und Theophyllin durch IBMX er­ setzt wurden.
Nach Reinigung und Kristallisieren werden die Produkte indi­ viduell auf ihre physio-chemischen Eigenschaften getestet, ein­ schließlich Elementaranalyse, MS, IR, 1H-NMR (CDCl3) und UV. Die Ergebnisse werden in Tabelle 1 gezeigt. Es werden geeignete ex­ perimentelle Modelle benutzt, um ihre pharmakologischen Aktivi­ täten zu bestimmen, um somit die Aktivitäten der Verbindungen zu ermitteln.
Gemäß der Notwendigkeit zur Ausbildung von Zusammensetzungen mit therapeutischer Wirksamkeit, werden die Zusammensetzungen dieser Erfindung verschiedene Excipienten, Träger oder Verdün­ nungsmittel und pharmazeutische Salze einschließen. Diese phar­ mazeutischen Zubereitungen können in fester Form für eine orale und rektale Verabreichung; in flüssiger Form oder in der Form für eine nicht-intestinale Injektion; oder in Salbenform für ei­ ne direkte Anwendung auf betroffene Teile vorliegen. Solche festen Formen werden entsprechend üblicher pharmazeutischer Herstellungsverfahren hergestellt, welche Trennmittel wie Stär­ ke; Natriumcarboxymethylcellulose, Haftmittel wie Ethanol;
Glyzerin oder Magnesiumstearinsäure; Milchzucker einschließen, um pharmazeutische Zubereitungen wie Tabletten zu erhalten oder in Kapseln von Zäpfchen gefüllt zu werden. Lösungen, die eine Verbindung dieser Bestandteile umfassen, können Puffer von phosphoriger Natur verwenden, um den pH auf ein geeignetes Niveau einzustellen, bevor einem Zugeben des Adjuvans, Emulgatoren, um eine Injektionsdosis oder eine andere flüssige Zubereitung her­ zustellen. In der vorliegenden Erfindung könnte eine Verbindung oder eine pharmazeutische Zusammensetzung hergestellt werden, indem man Salze synthetischer Säuren mit verschiedenen Grundzu­ bereitungen mischt, um entsprechend bekannter pharmazeutischer Herstellungsverfahren Salben zu bilden. Gemäß dieser Erfindung hergestellte pharmazeutische Zusammensetzungen könnten bei Säu­ getieren verwendet werden, um die Wirkung des Hauptbestandteils zu erzeugen. Eine allgemeine Dosierung könnte entsprechend dem Grad der Symptome eingestellt werden, und normalerweise wird ei­ ne Person dreimal pro Tag jeweils 50 bis 300 mg benötigen.
Pharmazeutische Aktivität
Die pharmazeutischen Aktivitäten der Verbindungen dieser Erfin­ dung wurden durch die folgenden pharmazeutischen Versuche be­ legt.
10 mM der Verbindung 14 wurden in 10% absoluten Alkohol, 10% Propylenglycol und 2% 1 N HCl gelöst. Es wurden Verdünnungen in destilliertem Wasser hergestellt. Glibenclamid wurde in 20% ab­ soluten Alkohol und 80% Dimethylsulfoxid (DMSO) aufgelöst. Ande­ re Arzneimittel wurden in physiologischer Kochsalzlösung (normal sahne) gelöst.
In vitro-Arzneimittel
10 mM-10-2 M der Verbindung 14 wurde in 10% absolutem Alko­ hol, 10% Propylenglycol und 2% 1 N HCl gelöst. Es wurden Verdün­ nungen in destilliertem Wasser hergestellt. 10-3 M Glibenclamid wurde in 95% absolutem Alkohol gelöst, es wurden 10-4 M Verdün­ nungen in destilliertem Wasser hergestellt. 10-2 M 1H- [1,2,4]Oxadiazolo[4,3-a]quinoxalin-1-on(ODQ) wurde in 100% DMSO gelöst, es wurden 10-3 M Verdünnungen in absolutem Alkohol her­ gestellt, es wurden 10-4 M Verdünnungen in destilliertem Wasser hergestellt. 10-1 M-IBMX wurde gelöst in 10% DMSO, 10-2 M Ver­ dünnungen wurden in redestilliertem Wasser hergestellt. 10-2 M Levcromakalim wurde in 50% DMSO gelöst, Verdünnungen wurden in 50% redestilliertem Wasser hergestellt. 10-1 M 8-Phenyltheophyllin wurde gelöst in 80% absolutem Alkohol, und 10-2 M Verdünnungen wurden hergestellt in 20% 0,2 M NaOH, wäh­ rend 10-3 M Verdünnungen in redestilliertem Wasser hergestellt wurden. 10-2 M XAC (Xanthin-Amin-Congener) wurde in redestil­ liertem Wasser gelöst und 10-3 M Verdünnungen wurden in rede­ stilliertem Wasser hergestellt. 10-2 M 3,7-Dimethyl-1-propargylxanthin (DMPX) wurde in 100% absolutem Alkohol gelöst, 10-3 M Verdünnungen wurden in redestilliertem Wasser hergestellt und 10-2 M 8-(3-Chlorostyryl)coffein (CSC) wurde in DMSO gelöst, 10-3 M Verdünnungen wurden in redestilliertem Wasser herge­ stellt. 10-2 M Alloxazin wurde in 100% absolutem Alkohol gelöst, 10-3 M Verdünnungen wurden in redestilliertem Wasser herge­ stellt. Andere Arzneimittel wurden in destilliertem Wasser auf­ gelöst.
Die Krebs-Lösung (mM) umfaßt NaCl 118, KCl 4,8, CaCl2 2,5, MgSO4 1,2, KH2PO4 1,2, NaHCO3 24 und Glucose 11.
Kaninchen Corpus cavernosum Strip Assay
Erwachsene Kaninchen mit einem Gewicht von 200-300 g wurden ab­ dominal mit Pentobarbital-natrium-pentobarbital narkotisiert. Das Kaninchen-Corpus cavernosum wurde sofort entfernt und in die Krebs-Lösung gegeben, die mit einem Gemisch von 95% O2 und 5% CO2 bei Raumtemperatur (20-25°C) äquilibriert wurde. Nachdem das umgebende Gewebe vorsichtig entfernt worden war, wurde die Luft­ röhre in Spiralform geschnitten, wobei jede Windung 5 mm Segmen­ te besaß, die beiden Enden des Corpus cavernosum wurden mit Froschherz-geformten Klemmen festgeklemmt, das ein Ende wurde am Boden eines 20 ml Gewebebades aus einer physiologischen Salz­ lösung fixiert. Die Temperatur wurde auf 37°C gehalten. Das an­ dere Ende des Corpus cavernosum wurde mit einem Kraftwandler verbunden und es wurden isometrische Kontraktionen und Schlagge­ schwindigkeit des rechten Atria von einem COULBOURN-AT-High-Speed-Video-Figure aufgezeichnet. Nachdem den Proben 200 mg an Kontraktionen gegeben wurden und ein Gleichgewicht erreicht wurde, wurden die folgenden Experimente durchgeführt:
  • a) Gesamtkonzentrations-Antwortkurven
    Nachdem das Gleichgewicht wieder für mindestens 60 Minuten erreicht worden war, wurden unterschiedliche Konzentrationen des Arzneimittels verwendet. Zur Bestimmung der Aktivität des Corpus cavernosum von Kaninchen wurde eine Gesamtverabreichung des Arz­ neimittels von 1 × 10-9-1 × 10-4 M durchgeführt, und es wurde eine Gesamtdosis-Antwortkurve. Die Gesamtdosis-Antwortkurve war die Kontrollgruppe.
    Es wurden die folgenden Experimente durchgeführt:
  • b) Zur Bestimmung der möglichen Mechanismen von Relaxationswir­ kungen des Corpus cavernosum, wurde die Aortapräparation von Ratten und Kaninchen verwendet.
  • c) Es wurde auch beobachtet, ob die Relaxationswirkungen des Corpus cavernosum von K+-Kanälen beeinflußt werden.
    Einige K+-Kanal-Blocker, z. B. 10 µM Tetraethylammonium­ chlorid (TEA), 1 mM Glibenclamid und 100 µM 4-Aminopyridin (4-AP), wurden vor der Zugabe der Verbindung verwendet. Es wurde erneut eine Gesamtverabreichung des Arzneimittels von 1 × 10-8-1 × 10-4 M durchgeführt, und es wurde die Hemmung der K+-Kanal-Blocker erhalten.
  • d) Es wurde auch beobachtet, ob die Relaxationswirkungen des Corpus cavernosum von cyclischen GMP-Niveaus beeinflußt werden.
    Es wurde eine Vorbehandlung mit 100 µM Nw-Nitro-L-arginin­ methylester (L-NAME), 10 µM Methylenblau und 1 µM-ODQ durchgeführt. Dann wurden Gesamtverabreichungen des Arzneimittels von 1 × 10-9-1 × 10-4 M durchgeführt. Es wurden Hemmungen durch NOS-Inhibitor erhalten.
  • e) Es wurde auch beobachtet, ob die Relaxationswirkungen des Corpus cavernosum von PDE(-phosphodiesterase) beeinflußt werden Hemmung.
1 µM Phenylephrin-Lösung wurde hinzugefügt vasoconstriction zu induzieren und wenn das vasoconstriction Stabilität erreicht, das Produkt immer wieder mit Krebs Lösung gewaschen wird und 0.5 mM-phenylephrine hinzugefügt wird um wieder Kontraktion zu bewirken.
Als die Kontraktion das Maximum erreichte, 1 mM IBMX wurde verwaltet zuerst, dann wurde 0.01 mM ~ 0.1 mM von Verbindung 14 hinzugefügt, zu bestimmen ob Korpus-cavernosal-Relaxation von Verbindung 14 werden von IBMX beeinflußt.
Ergebnis
Die Mechanismen der Corpus cavernosum-Relaxation -
10 µM Phenylephrin-Lösung wurde hinzugefügt, um eine Vaso­ konstriktion zu induzieren, und als die Vasokonstriktion stabil war, wurde eine kumulative Verabreichung von 1 × 10-9-1 × 10-4 M des Wirkstoffs durchgeführt. Mit einer kumulativen Relaxations-Dosis/Antwort-Kurve als Kontrollgruppe wurden die folgenden Versuche durchgeführt:
  • a) Fig. 4 und die Tabelle 3 zeigen die kumulativen Relaxations-Dosis/Antwort-Kurven der Verbindung 14 gegenüber einer Kurve eines K+-Kanalblockers, wobei z. B. TEA, Glibenclamid und 4-AP, zur Vorbehandlung des Kaninchen-Corpus cavernosum verwendet wurden. Diese Untersuchung zeigt, daß die Verbindung 14 die Corpus cavernosum-Relaxation aktiviert, bei gleichzeitigen K+-Kanalöffnung- und cGMP-Abbauhemmungsaktivitäten.
  • b) Die PDE(Phosphodiesterase)-Hemmungsaktivität beeinflußte die Corpus cavernosum-Relaxationsaktivität der Verbindung 14
10 µM Phenylephrin-Lösung wurde hinzugefügt, um Vasokonstrik­ tion des Corpus cavernosum mit intaktem Endothel zu induzieren.
Als die Vasokonstriktion stabil war, wurde eine konzentrations­ abhängige Vasorelaxation durch die Verbindung 14 hervorgerufen (0,1, 0,5, und 1,00 µM). Die kumulativen Relaxations-Dosis/Antwort-Kurve war die Kontrollgruppe. Der Corpus cavernosum mit intaktem Endothel wurde wiederholt mit Krebs- Lösung gewaschen, um das Phenylephrin zu entfernen, bis nach 60 Minuten Stabilität erreicht wurde, dann wurden die folgenden Versuche durchgeführt:
10 µM Phenylephrin-Lösung wurde dem Gewebebad hinzugefügt, um Vasokonstriktion Corpus cavernosum mit intaktem Endothel zu induzieren. Als die Vasokonstriktion stabil war, wurde das Phenylephrin wiederholt mit Krebs-Lösung ausgewaschen. Dann wurde 10 µM Phenylephrin verabreicht. Als die Corpus cavernosum- als die Vasokonstriktion stabil war, wurde IBMX (0,5 mM) zuerst administrieren, dann mischen 14 (0,1, 0,5, und 1,0 mM) wurde hinzugefügt. Fig. 5 zeigt die Relaxation kumulative Konzentrationsantwort biegt und jenes IBMX hat eine additive Wirkung auf Verbindung 14.
Phosphodiesterase-5 Test
Phosphodiesterase-5 (PDE5) Aktivität wurde bestimmt wie von Seiler, Sek. et all, beschrieben, in dem, [3H]cGMP wird als das Substrat der menschlichen platelets-homogenates benutzt, um die PDE-Aktivität, bei der Benutzung der Scintillation Proximity-Test kit(SPA, zu bestimmen). Tabelle 2 zeigt die Hemmungswirkung von phosphodiesterase in platelet.
Messung von ICP
Männliche 2-3 Kg wiegende Neuseeland-Weißkaninchen wurden für Messung benutzt. Nach Beruhigung mit einer intramuskulären Spritze von ketamine wurden 10 mg, the-Kaninchen mit intraperitoneal-Natrium 30 narkotisiert/Kg wie benötigt. Das Tier atmete spontan. Die Kaninchen wurden dann in der zurückliegenden Stellungnahme gestellt, und die Körpertemperatur wurde daran erhalten, daß 37 C ein Heizungspolster und lamp benutzte. Die femoral Arterie auf einer Seite war mit Kanüle versehen für die Überwachung von kontinuierlichem systemic arteriellen Druck. Dem mittleren systemic arteriellen Druck und der Herzgeschwindigkeit über einem Gould 23 ID Druckmeßwertwandler wurden bestimmt. Unter steriler überliegender conditions, the-Haut wurde in den Penis eingeschnitten und das Korpora-cavernosa wurde an der Wurzel der penis.A25-guage-Nadel ausgesetzt wurde ins Korpus-cavernosum für Druckaufzeichnung eingefügt (Gould, RS-3400). Die Nadel wurde zu einem Dreiweg-stopcock eingeschaltet, damit die intracavernous-Spritze von Drogen erlaubend. Das Rohr wurde mit heparinized salzig gefüllt (50 IU/2-3 St.) zu verhindern zu gerinnen. Tabelle 4 zeigt die Zunahme von den Verbindungen der Erfindung induziertem intracarvernous-Druck.
Beispiel 1 Synthese der Verbindung D
0,2 Mol 3-Isobutyl-1-methylxanthin (IBMX) wurden in 0,4 Mol 2-Bromethylaminlösung gelöst, und die Lösung wurde unter Erhitzen bei 100°C mit einem Heizmantel gerührt, bis der Feststoff vollständig geschmolzen war. Anschließend wurden 125 ml 1,6 N NaOH zugegeben, und die Reaktion wurde 3 bis 5 Stunden lang bei 150°C durchgeführt, um die Umsetzung zu vervollständigen. Dann wurde das Produkt unter reduziertem Druck aufkonzentriert, um weiße grobe Kristalle zu erhalten, welche aus Methanol umkristallisiert wurden, um die reinweiße kristalline Verbindung D zu erhalten (N7-Bromethyl-3-isobutyl-1-methylxanthin).
Beispiel 2 Synthese der Verbindungen 39-41
1 Mol Para-Hydroxysulfonsäure wurde mit 1 Mol Chlorsulfonsäure 30 Minuten lang umgesetzt, anschließend wurde die Flüssigkeit in Eiswasser geschüttet. Die Ausfällung von Para-Hydroxysulfonylchlorid wurde gesammelt und unter verringertem Druck getrocknet.
Die Ausfällung wurde mit einer zur Auflösung geeigneten Menge an Methanol aufgelöst, 1 Mol Methylpiperazin wurde zugegeben und 2 Stunden lang umgesetzt. Das Produkt wurde in. 4 Mol 30-%igem Formaldehyd aufgelöst, anschließend wurde dieselbe Molmenge der Verbindung D (N7-Bromethyl-3-isobutyl-1-methylxanthin) zugegeben. Anschließend wurde 1% Essigsäure in Methanollösung zugegeben, um die Verbindung 39 nach 24-stündiger Umsetzung zu erhalten. Das Produkt wurde mittels einer Silicagelsäule gereinigt und in Methanol aufgelöst, 4% NaOH wurden zugegeben und 1 Mol Ethylbromid wurde zugegeben, um die Verbindung 40 zu erhalten. Bei Ersatz des Ethylbromids durch Propylbromid wurde die Verbindung 41 erhalten.
Beispiel 3 Synthese der Verbindungen 42-44
Mit dem Verfahren gemäß Beispiel 2 wurden die Verbindungen 42, 43 bzw. 44 erhalten, wenn Theophyllin durch IBMX ersetzt wurde.
Beispiel 4 Synthese der Verbindungen 33-35
Para-Hydroxybenzoesäure wurde mit Ethanol umgesetzt, um Para-Hydroxybenzoesäureethylester unter Vermittlung von SOCl2 zu erhalten. Das Produkt wurde zu 33% NH3(aq) zugegeben, 1 Stunde lang am Rückfluß erhitzt und aus Methanol umkristallisiert, um Para-Hydroxybenzamid zu erhalten. Die vierfache molare Menge, bezogen auf die Para-Hydroxybenzamidlösung, an Formaldehyd wurde in Methanol zugegeben; anschließend wurde eine Mannich-Reaktion mit N7-Bromethyl-3-isobutyl-1-Methylxanthin und Spuren von Es­ sigsäure durchgeführt. Das Produkt der Verbindung 33 wurde erhalten, welches mittels Silicagel-Chromatographie gereinigt wurde.
Die Säule wurde mit Ethyl und Methanol eluiert, die Lösung wurde unter verringertem Druck aufkonzentriert und mit Methanol umkristallisiert, um die Verbindung 33 zu erhalten. Die Verbindung 33 (1 Mol) wurde in 100 ml Methanol gelöst, mit 4%igem NaOH und 1 Mol Ethylbromid umgesetzt, um die Verbindung 34 zu erhalten. Entsprechend wurde die Verbindung 35 erhalten, indem Ethylbromid durch Propylbromid ersetzt wurde.
Beispiel 5 Synthese der Verbindungen 6-38
Das in Beispiel 4 beschriebene Verfahren wurde befolgt, indem Theophyllin durch IBMX ersetzt wurde; die Verbindungen 36, 37 bzw. 38 wurden erhalten.
Beispiel 6 Synthese der Verbindung A
0,2 Mol 3-Isobutyl-1-methylxanthin (IBMX) wurde in Methanol aufgelöst und mit 0,4 Mol einer 2-Bromethylamin-Lösung gemischt. Die Lösung wurde anschließend bei 100°C in einem Heizmantel solange erhitzt, bis der Feststoff vollständig geschmolzen war. Anschließend wurden 125 ml 1,6 N NaOH zugegeben und 3-5 Stunden lang bei 150°C reagieren lassen. Die Reaktionsmischung wurde unter verringertem Druck aufkonzentriert, um weiße grobe Kristalle zu erhalten, welche aus Methanol umkristallisiert wurden, um die weiße kristalline Verbindung A (N7-Bromethyl-3-isobutyl-1-methylxanthin) zu erhalten.
Beispiel 7 Synthese der Verbindung 21
2 Mol Benzolsulfonylchlorid und 2 Mol Piperazin wurden in Methanol aufgelöst und 1 Stunde lang am Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde unter verringertem Druck aufkonzentriert und aus Methanol umkristallisiert, um Benzolsulfonylpiperazin zu erhalten. 1 Mol des Produktes wurde in Methanol aufgelöst, 1 Mol der Verbindung A (N7-Bromethyl-3-isobutyl-1-methylxanthin) wurde zugegeben und 8 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde unter verringertem Druck aufkonzentriert, mittels Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt und mit Methanol und Ethylacetat eluiert, unter verringertem Druck aufkonzentriert und aus Methanol umkristallisiert, um die Verbindung 21 zu erhalten.
Beispiel 8 Synthese der Verbindungen 22-23
Das Verfahren von Beispiel 7 wurde befolgt, wobei das Benzolsulfonylchlorid durch p-Toluolsulfonylchlorid oder o-Toluolsulfonylchlorid ersetzt wurde; man erhielt die Verbindungen 22 und 23.
Beispiel 9 Synthese der Verbindungen 24-26
Das Verfahren der Beispiele 6 und 7 wurde befolgt, wobei IBMX durch Theophyllin ersetzt wurde; die Verbindungen 24, 25 und 26 wurden erhalten.
Beispiel 10 Synthese der Verbindungen 9 und 10
1 Mol Theophyllin wurde in Methanol aufgelöst, und 3 Mol 1,2-Dibromethan wurden mit 2 Mol NaOH zur Neutralisierung der Mischung zugegeben; es wurde 5 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Anschließend wurde unter verringertem Druck aufkonzentriert, mittels Chromatographie gereinigt, mit Methanol und Ethylacetat eluiert, anschließend unter verringertem Druck aufkonzentriert, um die Verbindung A zu erhalten. Die Verbindung A wurde in Methanol aufgelöst, 0,8 Mol Piperazin wurden zugegeben, die Verbindung wurde anschließend am Rückfluß erhitzt und unter verringertem Druck aufkonzentriert. Man erhielt das Produkt B.
Die Mischung B wurde in Methanol aufgelöst, anschließend wurde 2-Furoylchlorid oder 4-Chlornitrobenzol zugegeben, zur Umsetzung am Rückfluß erhitzt, anschließend unter verringertem Druck aufkonzentriert und aus Methanol umkristallisiert, um die Verbindung 9 oder 10 zu erhalten.
Beispiel 11 Synthese der Verbindungen 1-8
Die Verbindung A wurde in Methanol aufgelöst. Anschließend wurde 1-Phenylpiperazin, 1-(2-Pyrimidyl)piperazin, 1-(2-Pyridyl)piperazin, N-Benzylpiperazin, 1-(2-Chlorphenyl)piperazin, 1-(o-Methoxyphenyl)piperazin, 1-(m-Chlorphenyl)piperazin bzw. 1-(4-Chlorphenyl)piperazin zugegeben und am Rückfluß erhitzt, um die Verbindungen 1-8 zu erhalten.
Beispiel 12 Synthese der Verbindungen 11-18
Das Verfahren gemäß Beispiel 11 wurde befolgt, indem Theophyllin und IBMX gegeneinander ausgetauscht wurden; man erhielt die Verbindungen 11-18.
Beispiel 13 Synthese der Verbindung 45
Gleiche Molmengen an 4-Chlorbenzolsulfonylchlorid und Me­ thylpiperazin wurden in Methanol zugegeben und 5 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Dieses Produkt und (N7-Bromethyl-3-isobutyl-1-methylxanthin) wurden in Methanol aufgelöst und 1 Stunde lang am Rückfluß erhitzt, um die Verbindung 45 zu erhalten.
Beispiel 14 Synthese der Verbindung 46
Das Verfahren gemäß Beispiel 13 wurde befolgt, indem Theophyllin und IBMX gegeneinander ausgetauscht wurden; die Verbindung 46 wurde erhalten.
Tabelle 1
Die physikalisch-chemischen Daten von N7-substituierten Xanthinen
Tabelle 2
Kaninchen-Corpus Cavernosum-Relaxation IC50
Tabelle 3
Kaninchen-Corpus Cavernosum-Relaxation IC50 durch K+-Kanalblocker
Tabelle 4
Scheitelwert des intrakavernösen Druckanstieges (ΔICP) und Dauer der Schwellung als Reaktion auf 2 mg/kg der Verbindungen beim Kaninchen
Tabelle 5
Verbindungen der Formeln I und II
Formel II
Formel I
Tabelle 6
Chemische Namen

Claims (13)

1. Verbindung der Formel I,
wobei
R1 eine geradkettige oder verzweigte C1-C4-Alkylgruppe, insbesondere Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Isopropyl und Isobutyl ist;
R2 ein Element, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
ist;
R4 ein Element, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus H, -(CH2)nCH3, X, -NH2, -OH, -O(CH2)nCH3 und -NO2 ist;
R5 ein Element, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus H, -CONH2,
ist, wobei R3 ein Element, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, einer Hydroxylgruppe (OH), einer geradkettigen, gesättigten, 1-3 Kohlenstoffatome aufweisenden Kohlenwasserstoffkette ist, welche wahlweise eine ein H-Atom substituierende Gruppe aufweist; und n = 0, 1, 2 oder 3 ist.
2. Verbindung der Formel II,
wobei
R1 eine geradkettige oder verzweigte C1-C4-Alkylgruppe, insbesondere Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Isopropyl und Isobutyl ist;
R2 ein Element, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
ist;
R4 ein Element, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus H, -(CH2)nCH3, X, -NH2, -OH, -O(CH2)nCH3 und -NO2 ist;
R5 ein Element, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus H, -CONH2,
ist, wobei R3 ein Element, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, einer Hydroxylgruppe (OH), einer geradkettigen, gesättigten, 1-3 Kohlenstoffatome aufweisenden Kohlenwasserstoffkette ist, welche wahlweise eine ein H-Atom substituierende Gruppe aufweist; und n = 0, 1, 2 oder 3 ist.
3. Verfahren zur Herstellung von N-3,7-substituierten 1-Methylxanthin-Verbindungen der Formel II gemäß der Definition von Anspruch 2, welches die folgenden Schritte aufweist:
  • - Auflösen von N-3-substituierten 1-Methylxanthin-Derivaten in einer Ethylhalogenidlösung wie z. B. einer Dibromethanlösung und Rühren unter Erhitzen mit einem Heizmantel bis zum vollständigen Schmelzen des Feststoffs, anschließend
  • - Zugeben von NaOH zur Reaktion bei 150°C und Verringern des Druckes zur Aufkonzentrierung und zum Erhalt von groben weißen Kristallen, und anschließend
  • - Umkristallisieren mit Methanol zum Erhalt einer reinweißen kristallinen Verbindung D,
andererseits
  • - Umsetzen von Parahydroxysulfonsäure mit Chlorsulfonsäure, anschließend Schütten der Flüssigkeit in Eiswasser,
  • - Sammeln und Trocknen der Ausfällung von Para­ hydroxysulfonylchlorid unter verringertem Druck und Auflösen der Ausfällung mit ausreichend Methanol, und anschließend
  • - Zugeben von Methyl-R2 gemäß Formel II zur Umsetzung nach Auflösung des Produktes in Formaldehyd,
anschließend
  • - Mischen der Methanollösung mit Essigsäure, danach
  • - Zugabe einer äquimolaren Menge an Verbindung D.
4. Verfahren zur Herstellung von N-3,7-substituierten 1-Methylxanthin-Verbindungen, und zwar Verbindung 39 und Verbindung 40 der Formel II gemäß der Definition von Anspruch 2, welches die folgenden Schritte aufweist:
  • - Auflösen von 3-Isobutyl-1-methylxanthin (IBMX) in einer Ethylhalogenidlösung wie z. B. einer Dibromethanlösung und Rühren unter Erhitzen mit einem Heizmantel bis zum vollständigen Schmelzen des Feststoffs, anschließend
  • - Zugeben von NaOH zur Reaktion bei 150°C und Verringern des Druckes zur Aufkonzentrierung und zum Erhalt von groben weißen Kristallen, und anschließend
  • - Umkristallisieren mit Methanol zum Erhalt einer reinweißen kristallinen Verbindung D (N7-Bromethyl-3-isobutyl-1-methylxanthin),
andererseits
  • - Umsetzen von Parahydroxysulfonsäure mit Chlorsul­ fonsäure, anschließend Schütten der Flüssigkeit in Eiswasser,
  • - Sammeln und Trocknen der Ausfällung von Parahydroxysulfonylchlorid unter verringertem Druck und Auflösen der Ausfällung mit ausreichend Methanol, und anschließend
  • - Zugeben von Methyl-Piperazin zur Umsetzung nach Auflösung des Produktes in Formaldehyd,
anschließend
  • - Nachmischen der Methanollösung mit Essigsäure,
  • - Zugabe einer äquimolaren Menge an Verbindung D (N7-Bromethyl-3-isobutyl-1-methylxanthin),
zum Erhalt der Verbindung 39, wenn 24 Stunden lang reagieren gelassen wird,
  • - Auflösen in Methanol zur Reinigung, und anschließend
  • - Zugabe von NaOH und Umsetzen mit Ethylbromid
zum Erhalt der Verbindung 40.
5. Verfahren gemäß Anspruch 4, wobei zum Erhalt der Verbindung 41 das Ethylbromid durch Propylbromid ersetzt wird.
6. Verfahren gemäß Anspruch 3, vorzugsweise zur Herstellung der Verbindung 33 und der Verbindung 44, welches umfaßt:
  • - Umsetzen von Para-Hydroxybenzoesäure mit Ethanol unter SOCl2 zum Erhalt des Para-Hydroxybenzoesäureethylesters,
  • - Zugeben von NH3(aq) zur Umsetzung zum Erhalt des para-Hydroxybenzamids, und anschließend
  • - Zugeben einer äquimolaren Menge von Formaldehyd, Spuren von Essigsäure und äquimolaren Mengen an N7-Bromethyl-3-Isobutyl-1-methylxanthin zur Durchführung einer Mannich- Reaktion zum Erhalt der Verbindung 33,
  • - Auflösen in Methanol zur Reinigung,
  • - Zugeben von NaOH zur Umsetzung mit Ethylbromid zum Erhalt der Verbindung 34.
7. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Formel I gemäß der Definition von Anspruch 1, welches die folgenden Schritte aufweist:
  • - Auflösen von substituierten 1-Methylxanthin-Derivaten in Methanol und Rühren mit einer 2-Bromethyl-Lösung unter Erhitzen mit einem Heizmantel, bis die Umsetzung mit NaOH vollständig ist,
  • - Umkristallisieren mit Methanol zum Erhalt der weißen kristallinen Verbindung A, und
  • - Erhitzen der Verbindung A mit Methanol am Rückfluß unter Zugabe von Piperazidin-Derivaten.
8. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I gemäß der Definition von Anspruch 1, nämlich der Verbindungen 1-8, welches die folgenden Schritte aufweist:
  • - Auflösen von IBMX in Methanol und Rühren mit 2-Bromethyl-Lösung unter Erhitzen mit einem Heizmantel bis zur Vervollständigung der Umsetzung mit NaOH,
  • - Umkristallisieren mit Methanol zum Erhalt der weißen kristallinen Verbindung A (N7-Bromethyl-3-isobutyl-1-methylxanthin),
  • - Erhitzen der Verbindung A mit Methanol am Rückfluß und Zugeben von 1-Phenylpiperazin, 1-(2-Pyrimidyl)pi­ perazin, 1-(2-Pyridyl)piperazin, 1-(m-Chlorphenyl)piper­ azin, 1-(2-Chlorphenyl)piperazin, 1-(4-Chlorphenyl)pi­ perazin, 1-(o-Methoxyphenyl)piperazin, bzw. N-Benzyl­ piperazin
zum Erhalt der entsprechenden Verbindungen 1-8.
9. Verfahren gemäß Anspruch 7, wobei das IBMX durch Theophyllin ersetzt wird, um die entsprechenden Verbindungen 11-18 zu erhalten.
10. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung der Formel I gemäß der Definition in Anspruch 1, zusammen mit verschiedenen pharmazeutisch akzeptablen Verdünnungsstoffen und Exzipienten.
11. Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß Anspruch 10 aufgrund ihrer Corpus-cavernosum-Relaxations­ aktivität.
12. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung der Formel II gemäß der Definition in Anspruch 2, zusammen mit verschiedenen pharmazeutisch akzeptablen Verdünnungs­ stoffen und Exzipienten.
13. Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß Anspruch 12 aufgrund ihrer Corpus-cavernosum-Relaxationsak­ tivität.
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