DE1237578B - Verfahren zur Herstellung basisch substituierter Xanthinderivate - Google Patents
Verfahren zur Herstellung basisch substituierter XanthinderivateInfo
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Description
- Verfahren zur Herstellung basisch substituierter Xanthinderivate Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung basisch substituierter Xanthinderivate der allgemeinen Formel wobei X den Theophyllino- oder Theobrominorest, A die Äthylen- oder Propylenbrucke oder eine Methyläthylenbrücke, B eine gerade oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R einen geraden oder verzweigten niedermolekularen Alkylrest und R2, R3 und R4 Wasserstoff- oder Halogenatome, Hydroxyl- oder niedermolekulare Alkoxygruppen oder R2 und R3 gemeinsam die Methylendioxygruppe bedeuten.
- Die Verbindungen der obengenannten allgemeinen Formel werden erhalten, indem man in an sich bekannter Weise entweder a) Theophyllin bzw. Theobromin mit Halogenalkylaminen der allgemeinen Formel worin Hal ein Halogenatom bedeutet, in Gegenwart halogenwasserstoffbindender Mittel zur Reaktion bringt oder b) Halogenalkylxanthine der allgemeinen Formel X-A-Hal III mit Aminen der allgemeinen Formel in Gegenwart halogenwasserstoffbindender Mittel umsetzt oder c) Aminoalkylxanthine der allgemeinen Formel worin R1 ein Wasserstoffatom bedeutet oder die Bedeutung von R hat, mit Phenylalkylhalogeniden der allgemeinen Formel gegebenenfalls in Gegenwart halogenwasserstoffbindender Mittel zur Reaktion bringt und, falls R1 ein Wasserstoffatom ist, die erhaltenen Produkte mit Alkylierungsmitteln in Verbindungen der allgemeinen Formel 1 überführt oder d) Aminoalkylxanthine der allgemeinen Formel V, worin R1 ein Wasserstoffatom ist, mit Carbonylverbindungen der allgemeinen Formel worin B1 einen Rest B bedeutet, bei dem 2 Wasserstoffatome durch ein Sauerstoffatom ersetzt sind, einer reduktiven Kondensation unterwirft und die Kondensationsprodukte mit Alkylierungsmitteln in Verbindungen der allgemeinen Formel 1 überführt oder e) Xanthinderivate der allgemeinen Formel X-A'-CO worin A1 einen Formylmethyl-, A-Formyläthyl-oder einen Acetylmethylrest bedeutet, mit Aminen der allgemeinen Formel einer reduktiven Kondensation unterwirft und die Kondensationsprodukte mit Alkylierungsmitteln in Verbindungen der allgemeinen Formel 1 überführt.
- Als halogenwasserstoflbindendes Mittel eignet sich unter anderem auch der basische Reaktionspartner, der dann in doppelter Menge eingesetzt werden muß.
- Man erhitzt bei den Arbeitsweisen a) bis c) erste Stufe] die Reaktionspartner in etwa äquimolaren Mengen, gegebenenfalls in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels. Als Lösungsmittel bei der Umsetzung von Theophyllin oder Theobromin als Ausgangsmaterial hat sich Aceton bzw. Methyläthylketon bewährt. Geht man von Halogenalkylxanthinen bzw. von Aminoäthylxanthinen aus, empfiehlt sich die Verwendung aromatischer Kohlenwasserstoffe, wie Toluol oder Xylol, als Lösungsmittel. Die Reaktion erfolgt vorzugsweise unter Rückfluß beim Siedepunkt des eingesetzten Lösungsmittels.
- Die reduktive Kondensation gemäß Arbeitsweisen d) und e) kann ein- oder zweistufig durchgeführt werden. Bei zweistufiger Arbeitsweise erhitzt man die Ausgangskomponenten in etwa äquimolarem Verhältnis in einem geeigneten Lösungsmittel auf etwa 100 bis 140°C, bis die theoretisch berechnete Menge Wasser während der Kondensation zur Schiffschen Base abgeschieden ist. Die letztere wird anschließend unter geeigneten Bedingungen in an sich bekannter Weise zum entsprechenden Amin hydriert. Bei einstufiger Arbeitsweise wird die Lösung der Ausgangsstoffe ohne vorherige Wasserabspaltung direkt der Hydrierung unterworfen. In vielen Fällen läßt sich die hydrierende Kondensation der beiden Reaktionspartner auch mit Hilfe von amalgamiertem Aluminium erreichen.
- Benutzt man als Ausgangsmaterial primäre Aminoverbindungen, so gelangt man auf dem erfindungsgemäßen Wege zu basisch substituierten Xanthin- derivaten, in welchen R1 ein Wasserstoffatom hedeutet. Diese Zwischenverbindung, für deren Herstellung ein selbständiger Schutz nicht begehrt wird, lassen sich im Anschluß an die Hauptreaktion dadurch in tertiäre Amine überführen, in welchen R die oben angegebene Bedeutung hat, daß man z. B. das Zwischenprodukt mit Alkylhalogeniden oder Dialkylsulfat umsetzt. Man kann es auch mit Formaldehyd und Ameisensäure zum Sieden erhitzen, wobei die entsprechende N-Methylverbindung entsteht. Eine weitere Möglichkeit bildet die Kondensation mit entsprechenden Aldehyden bei gleichzeitiger oder nachfolgender katalytischer Hydrierung.
- Die verfahrensgemäß hergestellten basisch substituierten Xanthinderivate besitzen coronardilatierende und zum Teil auch blutdrucksenkende Eigenschaften bei geringer Toxizität.
- Verglichen wurde die blutdrucksenkende und coronardilatierende Wirkung von 7-(ß-Hydroxyäthyl)-theophyllin (OAT), 1 -[N-Methyl-N-(3 4'-dimethoxybenzyl)-ß-aminoäthyl]-theobromin (D 633) und 7 - [N-Methyl-N-(ß'-phenylisopropyl)-ß-aminoäthylj-theophyllin (D 553).
- 7-(ß-Hydroxyäthyl)-theophyllin ist als Mittel gegen Coronarinsuffizienz sowie als Mittel zur Beeinflussung bestimmter Gefäßgebiete bekannt. Die Ergebnisse sind in nachstehender Tabelle zusammengefaßt.
- Die Versuche zeigen, daß insbesondere D 633 dem 7-(ß-Hydroxyäthyl)-theophyllin hinsichtlich der coronardilatierenden Wirkung eindrucksvoll überlegen ist (1). Bezüglich der allgemeinen Gefäßerweiterung und damit Blutdrucksenkung steht D 553 an der Spitze (II). Mißt man die Coronarspezifität als Quotient 11/1, so ist das Versuchsergehnis wiederum für D 633 eindrucksvoll (III).
- Hinsichtlich der Toxizität zeigt zwar 7-(ß-Hydroxyäthyl)-theophyllin die günstigsten Werte (IV), jedoch spricht der therapeutische Index auch hier zugunsten der neuen Verfahrensprodukte. Bezüglich der Coronarwirksamkeit ist D 633 dem 7-(ß-Hydroxyäthyl)-theophyllin unter dem Gesichtspunkt der therapeutischen Sicherheit deutlich überlegen (V); dasselbe gilt für D 553 im Hinblick auf die Blutdrucksenkung (VI).
- Die Deutung der Ergebnisse wird vereinfacht, wenn man Coronardilatation als spezielle Form der Gefäßerweiterung auffaßt, mit der in Abhängigkeit von der Dosis auch eine Blutdrucksenkung verbunden sein kann.
OAT D 633 D 553 CoronardilatierendeWirkung am isolierten Langendorff- Herzen (Meerschweinchen), ED 100 sg 25 000 78 2250,0 II Blutdrucksenkung am narkotisierten Hund, i. v., 50010 Senkung durch mglkg 125 16 3 III Coronarspezifität (1111) 0,005 0,2 0,001 IV Toxizität LDs, i. v., Maus, mgjkg 400 40 29 V | Therapeutischer Index der Coronarwirksamkeit (IV/I) 0,016 0,5 0,013 VI Therapeutischer Index der Blutdruckwirksamkeit (IVIIII) 3,2 2,5 10,0 - Beispiel 1 7- [N-Methyl-N-homoveratryl-ß-aminoäthyl]-theophyllin 129 g (0,5 Mol) N-Methyl-N-ß-chloräthyl-homoveratrylamin (aus dem Hydrochlorid freigesetzt) werden in 1,5 1 Aceton gelöst, 90,1 g (0,5 Mol) wasserfreies Theophyllin und 90 g (1,3 0,5 Mol) Kaliumcarbonat zugefügt und die Mischung 24 Stunden unter Rühren und Rückfluß zum Sieden erhitzt.
- Anschließend saugt man von den anorganischen Salzen ab und verdampft aus dem Filtrat das Lösungsmittel. Der Rückstand wird in 500 ml n-Salzsäure gelöst und durch Schütteln mit Äther von nichtbasischen Anteilen befreit. Man versetzt darauf die wäßrige Lösung mit 100 g 30%iger Natronlauge und nimmt die abgeschiedene Base in Benzol auf.
- Nach Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum verbleiben 165 g 7-[N-Methyl-N-homoveratrylß-aminoäthyl]-theophyllin als rasch erstarrendes Öl.
- Nach dem Umlösen aus Alkohol erhält man 145 g reine Base; Ausbeute 78°/o der Theorie; F. 128 bis 129,5°C.
- Hydrochlorid: F. 225 bis 2280 C (aus Methanol).
- Das wasserfreie Salz löst sich leicht in Wasser, wobei zunächst Lösungen von mehr als 50 Gewichtsprozent Gehalt erhalten werden. Beim Stehenlassen konzentrierter wäßriger Lösungen scheidet sich das kristallwasserhaltige Hydrochlorid (#4H2O) aus. Das Kristallwasser entweicht wieder vollständig beim Erwärmen im Vakuum. Die Löslichkeit des Hydrochlorids in Wasser beträgt 3,1 Gewichtsprozent bei 20°C, berechnet als wasserfreies Salz.
- In entsprechender Weise wurden aus Theophyllin bzw. Theobromin und Halogenalkylaminen erhalten: 7 - [N - Methyl - N - homoveratryl - γ - aminopropyl]-theophyllin F. 45 bis 47°C (#12 H20), Hydrochlorid: F. 213 bis 214,5 C (aus Äthanol-Methanol).
- 7- {N - Methyl - N - [ß'- (3', - diäthoxyphenyl) - äthyl]-γ-aminopropyl}-theophyllin Hydrochlorid: F. 177 bis 1789C (aus Äthanol).
- 1 - [N - Methyl - N - homoveratryl - γ - aminopropyl]-theobromin Hydrochlorid: F. 204 bis 2063C (aus 85%igem Äthanol).
- 7-{N-Methyl-N- [ß'-(4'-chlorphenyl)-äthyl]-γ-aminopropyl}-theophyllin F. 74,5 bis 75,5°C (aus Äthanol); Hydrochlorid: F. 221 bis 223,5 C (aus Äthanol-Methanol).
- 1-{N-Methyl-N- [ß'- (3', - diäthoxyphenyl) - äthyl]-γ-aminopropyl}-theobromin Hydrochlorid: F. 78 bis 81°C.
- 7-[N-Äthyl-N-benzyl-γ-aminopropyl]-theophyllin Kp.o.oo 240°C (Luftbadtemperatur); Bioxalat: F. 94 bis 98°C (aus Äthanol).
- 7- [N-Methyl-N- (3', - dimethoxybenzyl) - - aminopropyl]-theophyllin Kp.0.01 262°C; Dihydrochlorid: F. 206 bis 210°C (aus Methanol).
- Beispiel 2 7-[N-Methyl-N-homopiperonyl-ß-aminoäthyl]-theophyllin Zu einer Aufschlämmung von 242,7 7g (1 Mol) 7-(ß-Chloräthyl)-theophyllin und 179 g (1,3 1 Mol) Kaliumcarbonat in 1200 ml Toluol fügt man 165,2 g (1 Mol) Homopiperonylamin zu und erhitzt 24 Stunden unter Rühren und Rückfluß zum Sieden, wobei das Reaktionswasser laufend entfernt wird. Die Reaktionsmischung wird filtriert. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 393 g 7- (N-Homopiperonyl-ß-aminoäthyl)-theophyllin-Rohbase als blaßgelbes dickes Öl.
- Hydrochlorid: F. 213 bis 215°C (aus Äthanol).
- Ausbeute 380 g, entsprechend 93°/o der Theorie.
- Aus 163,2 g (0,4 Mol) des vorstehend genannten Hydrochlorids wird die Base in Freiheit gesetzt.
- In alkoholischer Lösung wird dieselbe mit 60 g (1,5 0,4 Mol) 30°/aiger wäßriger Formaldehydlösung und 38,8 g (2 0,4 Mol) Ameisensäure 3 Stunden zum Sieden erhitzt, wobei sich die entsprechende N-Methylverbindung bildet.
- Kp.0,0004 250°C (Luftbadtemperatur); Hydrochlorid: F. 212 bis 216°C (aus Äthanol).
- Beispiel 3 7-{N-Methyl-N-[ß'-(4'-methoxyphenyl)-isopropyl] γ-aminopropyl}0theophyllin 89,6 g (0,5 Mol) 1-p-Methoxyphenyl-2-(N-methylamino)-propan und 128,4 g (0,5 Mol) 7-(y-Chlorpropyl)-theophyllin werden mit 600 ml Toluol versetzt und nach Zugabe von 90 g (1,3 0,5 Mol) Kaliumcarbonat so lange unter Rühren und Rückfluß zum Sieden erhitzt, bis sich im Wasserabscheider kein Reaktionswasser mehr niederschlägt. Es wird von den anorganischen Salzen abgesaugt, das Filtrat im Vakuum eingedampft und der Rückstand in 600 ml n-Salzsäure gelöst. Durch Extraktion der sauren Lösung mit Benzol werden nichtbasische Bestandteile abgetrennt. Die wäßrig-salzsaure Lösung wird alkalisch gemacht, die abgeschiedene Base in Benzol aufgenommen, das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand im Vakuum destilliert. Man erhält 146 g der Base; Ausbeute 73% der Theorie.
- Kp.0.005 222 bis 226°C; nD25=1,5651. Hydrochlorid: F. 190 bis 192°C (aus Äthanol Äthylacetat).
- Nach der Arbeitsweise von Beispiel 2 oder 3 wurden aus Halogenalkyl-Xanthinen und Aminen erhalten: 7 - [N - Isopropyl - N - homoveratryl - ß - aminoäthyl]-theophyllin Hydrochlorid: F. 163 bis 166, 5-C ; Ausbeute: 85°/o der Theorie.
- 7-[N-Methyl-N-(ß'-phenyl-isopropyl)-ß-aminoäthyl]-theophyllin Kp.o.oo5 230 bis 240°C (Luftbadtemperatur); nD25 1,5710.
- 7 [N-Methyl-N-[ß'-(4'-methoxyphenyl)-isopropyl]-ß-aminoäthyl}-theophyllin Kp.o.ooi 235 bis 245O C (Luftbadtemperatur); F. 77 bis 78°C (aus Isopropanol).
- 7 - [N - Methyl - N - homoveratryl - ß - aminoäthyl]-theophyllin F. 128 bis 129,5 C (aus Isopropanol). Die Verbindung ist identisch mit derjenigen des Beispiels 1.
- 7- [N - Methyl - N - homoveratryl - γ - aminopropyl]-theophyllin Hydrochlorid: F. 213 bis 214,5 C (aus Äthanol-Methanol). Die Verbindung ist identisch mit Substanz Nr. 1 aus der Tabelle zu Beispiel 1.
- 7-{N-Methyl-N-[ß'-(3',4',5'-trimethoxyphenyl)-äthyl]-ß-aminoäthyl}-theophyllin Hydrochlorid: 214 bis 216°C (aus Methanol).
- Beispiel 4 7-[N-Methyl-N-homoveratryl-ß-aminoäthyl]-theophyllin Aus 237,2 g (2 0,5 Mol) 7-(ßMethylaminoäthyl)-theophyllin-Hydrochlon.d wird die Base in Freiheit gesetzt und mit 122,6 g (0,5 Mol) 4-(ß-Bromäthyl)-veratrol 6 Stunden auf 1450 C erhitzt. Das glasartig erstarrte Reaktionsprodukt wird in 11 Äthanol zum Sieden erhitzt und die Mischung mit alkoholischer Salzsäure angesäuert. Anschließend wird heiß von den Kristallen abgesaugt. Der Filterrückstand besteht aus dem Hydrochlorid der gewünschten Base.
- Ausbeute 168 g, entsprechend 77°/0 der Theorie.
- F. 227 bis 228 DC (aus Methanol). Die Verbindung ist identisch mit derjenigen des Beispiels 1.
- Zu der gleichen Verbindung gelangt man, wenn man 7-/3-Amin oäthyl-theophyllin mit 4 (ß-Chloräthyl)-veratol kondensiert und das erhaltene 7-(N-Homoveratrylamino-ß-äthyl)-theophyllin, wie im Beispiel 2 beschrieben, am basischen Stickstoffatom methyliert.
- Beispiel 5 7gN-Methyl-N- [ß'-(4'-methoxyphenyl)-isopropyl]-ß-aminoäthyl}-theophyllin 89,4 g (0,4 Mol) 7-(ß-Aminoäthyl)-theophyllin und 65,6 g (0,4 Mol) Methyl-(p-methoxybenzyl)-keton werden in 800 ml Toluol gelöst und unter Rückfluß und Wasserabscheidung zum Sieden erhitzt. Nach etwa einer Stunde war die theoretisch berechnete Menge Wasser abgespalten.
- Der Abdampfrückstand der Reaktionslösung wird in 200 ml Methanol und 25 g Eisessig gelöst. Er nimmt beim Schütteln mit 3)5 g Platinoxyd bei 20°C innerhalb von 12 Stunden nahezu die berechnete Menge Wasserstoff auf. Nach Aufarbeiten und Abtrennen nichtbasischer Nebenprodukte durch Extraktion der salzsauren Lösung mit Benzol verbleiben 120 g 7 - £N - [3' - (4' - Methoxyphenyl) - isopropyl]-ß-aminoäthyl}-theophyllin als ölige Rohbase, welche im Vakuum destilliert wird. Kp.0.001 232 bis 238°C.
- 36,9 g (1 Mol) der vorstehend erhaltenen Base werden, wie im Beispiel 2 beschrieben, mit Formaldehyd und Ameisensäure methyliert. Das Rohprodukt wird im Vakuum destilliert; Kp. o ool 210 bis 225 DC (Luftbadtemperatur). F. 77 bis 79°C (aus Äther oder Isopropanol).
- Beispiel 6 7-[N-Methyl-N-(4'-chlorbenzyl)-ß-aminoäthyl]-theophyllin 147,3 g (0,66 Mol) 7-(ß-Aminoäthyl)-theophyllin werden in 1,2 1 warmem Toluol gelöst, 93 g (0,66 Mol) p-Chlorbenzaldehyd hinzugefügt und unter Rückfluß und Wasserabscheidung zum Sieden erhitzt. Die berechnete Menge Kondensationswasser hat sich nach 30 Minuten abgeschieden. Man dampft das Lösungsmittel im Vakuum ab und erhält 222,5 g der Schiffschen Base als gelbes Kristallpulver; F. 167 bis 169°C (aus Methanol).
- Die vorstehend erhaltene Schiffsche Base wird in 11 Methanol aufgeschlämmt und nach Zusatz von 4 g Platinoxyd als Katalysator mit Wasserstoff hei 40°C und 760 Torr geschüttelt. Die berechnete Menge Wasserstoff wird innerhalb 48 Stunden absorbiert. Es wird vom Katalysator abgesaugt. Beim Stehenlassen des Filtrates scheiden sich 192 g (84°/o der Theorie) 7-[N-(4'-Chlorbenzyl)-ß-aminoäthyl]-theophyllin als elfenbeinfarbiges Kristallpulver ab.
- Aus der Mutterlauge werden durch Einengen weitere 16 g Base gewonnen. F. 113,5 bis 116°C (aus Methanol). Hydrochlorid: F. 261 bis 264°C (aus Methanol).
- Zu der gleichen Verbindung gelangt man auch durch Kochen der Toluollösung von 2 Mol 7-(ß-Aminoäthyl)-theophyllin und 1 Mol p-Chlorbenzylchlorid, wobei sich 1 Mol 7 - (ß - Aminoäthyl) - theophyllin-Hydrochlorid abscheidet, oder durch Kochen äquivalenter Mengen der vorstehend genannten beiden Reaktionspartner in Toluollösung unter Wasserabscheidung in Gegenwart von 1,3 Mol Kaliumcarbonat (Verfahren gemäß Beispiel 4).
- Eine Mischung von 87 g (0,25 Mol) der vorstehend erhaltenen sekundären Base, 300 ml Äthanol und 30 g 35gewichtsprozentiger wäßriger Formaldehydlösung (10,5 g CH2O) werden zum Sieden erhitzt, wobei eine klare Lösung entsteht. Innerhalb 10 Minuten werden nun 20,7 g Ameisensäure in die siedende Lösung ein getropft, und das Reaktionsgemisch wird unter Rückfluß weiter gekocht, bis kein Kohlendioxyd mehr entweicht. Nach Aufarbeitung wird die methylierte Base in Benzol aufgenommen. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels werden 84,5 g eines weißen Kristallkuchens erhalten, der nach dem Umlösen aus 200 ml Äthanol 76,1 g reine Base liefert. F. 104 bis 106°C. Dihydrochlorid: F. 227,5 bis 228,5°C (aus Äthanol).
- Die vorstehende Verbindung ist auch in einem Arbeitsgang erhältlich, wenn 2 Mol 7-(-Methylaminoäthyl)-theophyllin mit 1 Mol p-Chlorbenzylchlorid in Toluol zum Sieden erhitzt werden, bis sich 1 Mol 7-(ß-Methylaminoäthyl)-theophyllin-Hydrochlorid abgeschieden hat, und dann in zweckentsprechender Weise aufgearbeitet wird, ferner auch durch Umsetzung äquivalenter Mengen der beiden oben angegebenen Reaktionspartner in Toluollösung in Gegenwart von Kaliumcarbonat unter Wasserabscheidung im Wasserabscheider.
- Beispiel 7 7-[N-Methyl-N-homoveratryl-ß-aminopropyl]-theophyllin 165,4 g (0,7 Mol) 7 - Acetonyl - theophyllin und 126,8 g (0,7 Mol) Homoveratrylamin werden in 1,7 1 Toluol unter Wasserabscheidung und Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach etwa 3 Stunden hat sich die theoretisch berechnete Menge Kondensationswasser gebildet.
- Das Toluol wird im Vakuum abgedampft, der ölige Rückstand in 300 ml Methanol gelöst und mit 4 g Platinoxyd bei 200 C und atmosphärischem Druck hydriert. Die berechnete Wasserstoffmenge wird innerhalb von 8 Stunden aufgenommen. Der Katalysator wird abfiltriert, die Lösung eingedampft und die Rohbase derVakuumdestillation unterworfen. Kp. o, oo3 232°C.
- 40, 2g (0,1 Mol) des so erhaltenen 7-(N'-Homoveratryl-,-aminopropyl)-theophyllins werden, wie im Beispiel 2 beschrieben, mit Formaldehyd und Ameisensäure am basischen Stickstoffatom methyliert. Es werden 37 g Base erhalten. Ausbeute 890/oder Theorie.
- F. 113,5 bis 115, 5°C (aus Äthanol). Hydrochlorid: F. 214 bis 215, 5°C (aus Äthanol).
Claims (1)
- Patentanspruch: Verfahren zur Herstellung basisch substituierter Xanthinderivate der allgemeinen Formel wobei X den Theophyllino- oder Theobrominorest, A die Äthylen- oder Propylenbrücke oder eine Methyläthylenbrücke, B eine gerade oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoff atomen, R einen geraden oder verzweigten niedermolekularen Alkylrest und R2, R3 und R4 Wasserstoff- oder Halogenatome, Hydroxyl- oder niedermolekulare Alkoxygruppen oder R2 und R3 gemeinsam die Methylendioxygruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder a) Theophyllin bzw. Theobromin mit Halogenalkylaminen der allgemeinen Formel worin Hal ein Halogenatom bedeutet, in Gegenwart halogenwasserstoffbindender Mittel zur Reaktion bringt oder b) Halogenalkylxanthine der allgemeinen Formel X-A-Hal III mit Aminen der allgemeinen Formel in Gegenwart halogenwasserstofibindender Mittel umsetzt oder c) Aminoalkylxanthine der allgemeinen Formel worin R1 ein Wasserstoffatom bedeutet oder die Bedeutung von R hat, mit Phenylalkylhalogeniden der allgemeinen Formel gegebenenfalls in Gegenwart halogenwasserstoffnindender Mittel zur Reaktion bringt und falls R1 ein Wasserstoffatom ist, die erhaltenen Produkte mit Alkylierungsmitteln in Verbindungen der allgemeinen Formel 1 überführt oder d) Aminoalkylxanthine der allgemeinen Formel V, worin R1 ein Wasserstoffatom ist, mit Carbonylverbindungen der allgemeinen Formel worin B1 einen Rest B bedeutet, bei dem 2 Wasserstoffatome durch ein Sauerstoffatom ersetzt sind, einer reduktiven Kondensation unterwirft und die Kondensationsprodukte mit Alkylierungsmitteln in Verbindungen der allgemeinen Formel 1 überführt oder e) Xanthinderivate der allgemeinen Formel X-A1-CO worin A1 einen Formylmethyl-"B-Formyläthyl-oder einen Acetylmethylrest bedeutet, mit Aminen der allgemeinen Formel einer reduktiven Kondensation unterwirft und die Kondensationsprodukte mit Alkylierungsmitteln in Verbindungen der allgemeinen Formel 1 überführt.In Betracht gezogene Druckschriften: Deutsche Auslegeschriften Nr. 1 011 424, 1 018869, 1123329; österreichische Patentschrift Nr. 210 895.
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DE1963K0049702 DE1237578B (de) | 1963-05-10 | 1963-05-10 | Verfahren zur Herstellung basisch substituierter Xanthinderivate |
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DE (1) | DE1237578B (de) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2195441A1 (de) * | 1972-08-08 | 1974-03-08 | Knoll Ag | |
FR2812290A1 (fr) * | 2000-07-28 | 2002-02-01 | Ing Jun Chen | Derives n-3,7 substitues de 1-methylxantine presentant des activites inhibitrices sur les phosphodiesterases de type cinq |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1011424B (de) * | 1954-04-17 | 1957-07-04 | Chemiewerk Homburg Ag | Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten 7-Alkyl-xanthinderivaten oder deren Salzen |
DE1018869B (de) * | 1954-12-14 | 1957-11-07 | Boehringer Sohn Ingelheim | Verfahren zur Herstellung von Aminoalkylpurinderivaten |
AT210895B (de) * | 1958-10-18 | 1960-08-25 | Chemiewerk Homburg Ag | Verfahren zur Herstellung von neuen, basisch substituierten Alkylxanthinderivaten |
DE1123329B (de) * | 1958-10-18 | 1962-02-08 | Chemiewerk Homburg, Zweigniederlassung der Deutschen Gold- und Silber Scheideanstalt vormals Roessler, Frankfurt/M | Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Alkylxanthinderivaten. |
-
1963
- 1963-05-10 DE DE1963K0049702 patent/DE1237578B/de active Pending
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1011424B (de) * | 1954-04-17 | 1957-07-04 | Chemiewerk Homburg Ag | Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten 7-Alkyl-xanthinderivaten oder deren Salzen |
DE1018869B (de) * | 1954-12-14 | 1957-11-07 | Boehringer Sohn Ingelheim | Verfahren zur Herstellung von Aminoalkylpurinderivaten |
AT210895B (de) * | 1958-10-18 | 1960-08-25 | Chemiewerk Homburg Ag | Verfahren zur Herstellung von neuen, basisch substituierten Alkylxanthinderivaten |
DE1123329B (de) * | 1958-10-18 | 1962-02-08 | Chemiewerk Homburg, Zweigniederlassung der Deutschen Gold- und Silber Scheideanstalt vormals Roessler, Frankfurt/M | Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Alkylxanthinderivaten. |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2195441A1 (de) * | 1972-08-08 | 1974-03-08 | Knoll Ag | |
FR2812290A1 (fr) * | 2000-07-28 | 2002-02-01 | Ing Jun Chen | Derives n-3,7 substitues de 1-methylxantine presentant des activites inhibitrices sur les phosphodiesterases de type cinq |
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