DE1123329B - Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Alkylxanthinderivaten. - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Alkylxanthinderivaten.Info
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Description
DEUTSCHES
PATENTAMT
C 17685 IVd/12 ρ
BEKANNTMACHUNG
DER ANMELDUNG
UNDAUSGABE DER
AUSLEGESCHRIFT: 8. F E B R U A R 1962
Gegenstand des Patents 1 095 285 ist ein Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Alkylxanthinderivaten
oder deren Salzen. Hierbei werden 1- bzw. 7-Halogen-alkyl-3,7- bzw. -1,3-dimethylxanthine
mit primären Oxyalkylaminen, die im Alkylrest ebenfalls durch eine Phenylgruppe substituiert sein
können, bei höheren Temperaturen umgesetzt.
Es wurde nun gefunden, daß man auf analogem Wege durch Umsetzung von 1- oder 7-Halogenalkyl-3,7-
bzw. -1,3-dimethylxanthinen mit Aminen der allgemeinen Formel
H9N-CH-CH9-R2
in der R1 einen niedrigmolekularen Alkylrest mit
vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, insbesondere den Methylrest, und R2 einen Arylrest, insbesondere
den Phenylrest, bedeutet, zu Verbindungen gelangt, die sich gegenüber den in der deutschen Auslegeschrift
1011424 beschriebenen Derivaten durch neue und wertvolle pharmakologische Eigenschaften auszeichnen.
Für die Durchführung des beanspruchten Verfahrens wird insbesondere die Verwendung von
7-Halogenalkyltheophyllinen auf der einen Seite und
von \-Methyl-/5-phenyl-äthylamin auf der anderen Seite bevorzugt.
Die verfahrensgemäß erhältlichen Verbindungen sind nur schwach toxisch. Sie zeichnen sich durch eine
große therapeutische Breite aus und sind dadurch gekennzeichnet, daß sie, ähnlich wie die bekannten
Xanthinverbindungen, Theophyllin, Coffein usw., eine starke zentralerregende Wirkung besitzen. Im Gegensatz
zu den bekannten Verbindungen bewirken sie aber keinerlei Veränderungen der Herztätigkeit und
des Blutdrucks. So ist beispielsweise selbst bei größten Dosen der Blutdruck der Versuchsperson praktisch
unverändert.
Die überlegene Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungsklasse gegenüber vorveröffentlichten, aus
der Konstitution heraus ähnlichen Verbindungen geht z. B. aus folgendem Vergleich hervor:
Das erfindungsgemäße 7-[/?-(\'-Methyl-/9'-phenyläthylamino)-äthyl]-theophyllin-hydrochlorid
(Verbindung A) besitzt eine stärkere zentralerregende Wirkung sowie einen höheren broncholytischen Effekt als das
bekannte 7-[/3-(/T-Phenyl-äthylamino)-äthyl]-theophyllin-hydrochlorid
(Verbindung B). Auf Grund der geringeren Toxizität und der geringeren Krampfwirkung
hat es außerdem eine wesentlich höhere therapeutische Breite als das Vergleichspräparat. Die
Werte für die broncholytische Wirkung am Tracheal-Verfahren zur Herstellung von basisch
substituierten Alkylxanthinderivaten
substituierten Alkylxanthinderivaten
Zusatz zum Patent 1 095 285
Anmelder:
Chemiewerk Homburg,
Zweigniederlassung der
Deutschen Gold- und Silber-Scheideanstalt
vormals Roessler,
Frankfurt/M., Daimlerstr. 25
Frankfurt/M., Daimlerstr. 25
Dr. Erwin Kohlstaedt, Bad Homburg v. d. Höhe,
und Dr. Karl-Heinz Klingler, Langen (Hess.),
sind als Erfinder genannt worden
präparat des Meerschweinchens gegenüber dem Histamin-Spasmus sowie die an der Maus ermittelten
LD50-Werte sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt:
Broncholytische Wirkung
Papaverin = 10
Papaverin = 10
LD50 in mg/kg
i. P.
i. P.
1,3
0,5
0,5
88,9 ± 6
49,0 ± 3
49,0 ± 3
1 Mol 7-(/3-Chloräthyl)-theophyllin und 2V2 Mol
Λ-Methyl-ß-phenyl-äthylamin werden gegebenenfalls
unter Zusatz von Äthanol oder Toluol 6 Stunden im Ölbad erhitzt. Man verdünnt das Reaktionsgemisch
mit Alkohol und säuert mit äthylalkoholischer Salzsäure an. Die anfallende kristalline Masse wird
abgesaugt und mit Äthanol ausgekocht. Es fällt ein Produkt mit einem Schmelzpunkt von 237 bis 239° C
an. Bei längerem Auskochen mit Alkohol sinkt der Schmelzpunkt der Masse, wahrscheinlich durch eine
Modifikationsänderung, auf 227 bis 229° C. Die Analyse zeigt jedoch, daß es sich in beiden Fällen
209 508/312
um das reine Kondensationsprodukt handelt. Es entsteht 7-[ß-(«'-Methyl-/S'-phenyl-äthylamino)-äthyl]-theophyllin
in 70°/oiger Ausbeute.
An Stelle des 7-(/3-Chloräthyl)-theophyllins kann auch
das entsprechende Bromderivat verwendet werden. Es zeigt sich, daß hierdurch das Verfahren erleichtert
und die Ausbeute verbessert wird.
Von dem nach Beispiel 1 erhaltenen Produkt der nachstehenden Formel, worin T den Theophyllinyl-(7)-Rest
bedeutet, werden die beiden optischen Antipoden hergestellt:
T-CH2-CH2-NH-Ch-CH2-C6H5-HCI
7-&S-(a'-Äthyl-/S'-phenyl-äthylamino)-äthyl]-theophyllin-hydrochlorid
wird nach dem im Beispiel 2 beschriebenen Verfahren aus «-Äthyl-ß-phenyl-äthylamin
und 7-(jS-Bromäthyl-theophyllin in 65°/^εΓ
Ausbeute hergestellt. Der Schmelzpunkt beträgt 210 bis 21Γ C.
ίο 7 - [ ε - («' - Methyl - ß' - phenyl - äthylamino) - amyl]-theophyllin-hydrochlorid
läßt sich ebenfalls nach dem im Beispiel 2 beschriebenen Verfahren aus &-Methyl-/3-phenyl-äthylamin
und 7-(e-Bromamyl)-theophyllin in 480/oiger Ausbeute gewinnen. Der Schmelzpunkt
beträgt 2100C.
CH3
34,4 g 7-(/S-Bromäthyl)-theophyllin, 16,3 g d-«-Methyl-/S-phenyl-äthylamin
und 25 g gepulvertes Kalium- ao carbonat werden in 35 ecm Toluol 4 Stunden unter
Rühren und Rückfluß gekocht. Anschließend filtriert man verdünnt mit 20 ecm Isopropylalkohol und
säuert mit isopropylalkoholischer Salzsäure an. Das ausgefallene Hydrochlorid wird abgesaugt und zur
Reinigung zweimal mit Isopropylalkohol ausgekocht. Der Schmelzpunkt beträgt 246 bis 2470C; Ausbeute
75%, der Theorie.
Die 1-Form wird analog hergestellt. Sie schmilzt ebenfalls bei 246 bis 2470C.
Das l-[/S-(«'-Methyl-/?'-phenyl-äthylamino)-äthyl]-theobromin-hydrochlorid
wird durch Umsetzung von l-(/?-Chloräthyl)-theobromin mit «-Methyl-/S-phenyläthylamin
entsprechend dem Verfahren des analogen Theophyllinderivates hergestellt.
Nach dem Trocknen des umkristallisierten Produktes im Vakuum bei 150 bis 160°C schmilzt die Substanz
bei 200 bis 202°C. Ausbeute: 51% der Theorie.
Claims (2)
1. Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Alkylxanthinderivaten oder deren Salzen
durch Umsetzung von Halogenalkylxanthinen mit primären Aminen nach Patent 1 095 285, dadurch
gekennzeichnet, daß man 1- bzw. 7-Halogenalkyl-3,7-
bzw. -1,3-dimethylxanthine mit Aminen der allgemeinen Formel
H,N —CH-CH,-R.
in der R1 einen niedrigmolekularen Alkylrest und
R2 einen Arylrest bedeutet, bei erhöhter Temperatur umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 7-Halogenalkyl-theophyllin
mit (x-Methyl-/S-phenyl-äthylamin umsetzt.
In Betracht gezogene Druckschriften:
Deutsche Auslegeschrift Nr. 1 011 424;
»Arzneimittelforschung«, Bd. 8 (1958), S. 503 bis 507
Deutsche Auslegeschrift Nr. 1 011 424;
»Arzneimittelforschung«, Bd. 8 (1958), S. 503 bis 507
θ 209 508/312 1.62
Priority Applications (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE1958C0017685 DE1123329B (de) | 1958-10-18 | 1958-10-18 | Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Alkylxanthinderivaten. |
CH7831359A CH379511A (de) | 1958-10-18 | 1959-09-17 | Verfahren zur Herstellung neuer Alkylxanthinderivate |
GB31890/59A GB927288A (en) | 1958-10-18 | 1959-09-18 | 1-and 7-(basically-substituted-alkyl) xanthine derivatives, a process for their manufacture and pharmaceutical compositions containing them |
FR806117A FR479M (de) | 1958-10-18 | 1960-08-30 |
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DE (1) | DE1123329B (de) |
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GB (1) | GB927288A (de) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3245994A (en) * | 1966-04-12 | Theophylline derivatives | ||
DE1221641B (de) * | 1962-03-30 | 1966-07-28 | Degussa | Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Theophyllinderivaten |
DE1237578B (de) * | 1963-05-10 | 1967-03-30 | Knoll Ag | Verfahren zur Herstellung basisch substituierter Xanthinderivate |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1011424B (de) * | 1954-04-17 | 1957-07-04 | Chemiewerk Homburg Ag | Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten 7-Alkyl-xanthinderivaten oder deren Salzen |
-
1958
- 1958-10-18 DE DE1958C0017685 patent/DE1123329B/de active Pending
-
1959
- 1959-09-17 CH CH7831359A patent/CH379511A/de unknown
- 1959-09-18 GB GB31890/59A patent/GB927288A/en not_active Expired
-
1960
- 1960-08-30 FR FR806117A patent/FR479M/fr active Active
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1011424B (de) * | 1954-04-17 | 1957-07-04 | Chemiewerk Homburg Ag | Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten 7-Alkyl-xanthinderivaten oder deren Salzen |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3245994A (en) * | 1966-04-12 | Theophylline derivatives | ||
DE1221641B (de) * | 1962-03-30 | 1966-07-28 | Degussa | Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Theophyllinderivaten |
DE1237578B (de) * | 1963-05-10 | 1967-03-30 | Knoll Ag | Verfahren zur Herstellung basisch substituierter Xanthinderivate |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CH379511A (de) | 1964-07-15 |
FR479M (de) | 1961-05-02 |
GB927288A (en) | 1963-05-29 |
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