DD248593A1 - Verfahren zur herstellung von 4-basischsubstituierten thieno/2,3-d/pyrimidin-6-ylcarbonsaeureestern - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 4-basischsubstituierten thieno/2,3-d/pyrimidin-6-ylcarbonsaeureestern Download PDF

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phenyl
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Ralf Boehm
Reinhard Pech
Angela Baumgartner
Dieter Lohmann
Gunter Laban
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Univ Halle Wittenberg
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  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 4-basischsubstituierten Thieno/2,3-d/pyrimidin-6-ylcarbonsaeureesternder allgemeinen Formel I, worin R1, R2 alkyl, R3 H, alkyl, phenyl, R4 alkyl, phenyl, subst. phenyl, aralkyl bedeuten. Diese Verbindungen stellen potentielle Pharmaka dar und sind gleichzeitig Zwischenprodukte der pharmazeutischen Industrie. Ziel der Erfindung ist es, ausgehend von 3,4-Dihydro-4-oxothieno/2,3-d/pyrimidin-6-ylcarbonsaeureestern der allgemeinen Formel II, worin R1, R2 alkyl, R3H, alkyl, phenyl bedeuten, 4-basischsubstituierte Thieno/2,3-d/pyrimidin-6-ylcarbonsaeureester darzustellen. Die Synthese der Verbindungen der allgemeinen Formel I erfolgt durch Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel II mit Phosphoroxidchlorid, wobei die anfallenden 4-Chlorderivate der allgemeinen Formel III anschliessend mit einem primaeren Amin in einem polar protischen organischen Loesungsmittel zur Reaktion gebracht werden.

Description

Hierzu 1 Seite Formeln
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Synthese von 4-basischsubstituierten Thieno/2,3-d/pyrimidin-6-yl-carbonsäureestern der allgemeinen Formel I,
worin R1, R2 = alkyl,
R3 = H, alkyl, phenyl,
R4 = alkyl, phenyl, subst. phenyl, aralkyl
bedeuten.
Die Verbindungen stellen potentielle Pharmaka und gleichzeitig Zwischenprodukte der pharmazeutischen Industrie dar.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
Verbindungen der allgemeinen Formel I werden bisher weder in der Patent- noch in der Fachliteratur beschrieben. Bekannt sind bisher lediglich die 3,4-Dihydro-4-oxothieno/2,3-d/pyrimidine der allgemeinen Formel II. Eine weitere Derivatisierung derartiger Strukturen ist bisher noch nicht vorgenommen worden.
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist eine einfache und schnelle Herstellungsmethode für bisher nicht zugängliche 4-basischsubstituierte Thieno/2,3-d/pyrimidin-6-ylcarbonsäureester der allgemeinen Formel I mit gut zugänglichen Ausgangsprodukten, um die Palette potentieller Pharmaka bzw. interessanter Zwischenprodukte zu erweitern.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Aufgabe der Erfindung ist ein Verfahren zur Synthese von 4-basischsubstituierten Thieno/2,3-d/pyrimidin-6-ylcarbonsäureestern der allgemeinen Formel I, worin R1, R2 = alkyl,
R3 = H, alkyl, phenyl,
R4 = alkyfc phenyl, subst. phenyl, aralkyl
bedeuten.
Erfindungsgemäß wird die Aufgabe dadurch gelöst, daß 2-substituierte 3,4-Dihydro-4-oxothieno/2,3-d/pyrimidin-6-ylcarbonsä'ureester der allgemeinen Formel II, worin R1, R2 = alkyl,
R3 = H, alkyl, phenyl, bedeuten,
mit Phosphoroxidchlorid in Gegenwart von N,N-Dimethylanilin in der Siedehitze zu den A-Chlorthieno^^-d/pyrimidin-e-ylcarbonsäureestern umgesetzt werden. Diese 4-Chlorthieno/2,3-d/pyrirnidin-6-ylcarbonsäureester der allgemeinen Formel III, worin R1, R2 = alkyl,
R3 = H, alkyl, phenyl, bedeuten,
werden mit einem primären Amin in einem polar protischen organischen Lösungsmittel in der Siedehitze umgesetzt. Unter diesen Bedingungen wird lediglich das Chloratom in 4-Position gegen eine Aminogruppe ausgetauscht, wobei die 4-aminosubstituierten
Thieno^.S-d/pyrimidin-e-ylcarbonsäureester der allgemeinen Formel I, worin R1, R2, R3 und R4 obige Bedeutung besitzen, gebildet
werden.
Die Aufarbeitung der erhaltenen Produkte erfolgt in an sich bekannter Weise.
Ausführungsbeispiele
Die Erfindung soll nachfolgend an zwei Ausführungsbeispielen erklärt werden:
Beispiel 1
^Chlor-e-methylthieno/a.S-d/pyrimidin-e-ylcarbonsäureethylester, C10H9CIN2O2S (256,7) 0,015 mol S-Methyl-S^-dihydro^-oxothieno^^-d/pyrimidin-ö-ylcarbonsäureethylester, 9 ml Phosphoroxidchlorid und 0,75 ml Ν,Ν-Dimethylanilin werden 14 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch vorsichtig in eine Eis-Wasser-Mischung eingerührt. Der Niederschlag wird abgesaugt, in Wasser suspendiert und mit gesättigter Natriumkarbonatlösung neutralisiert. Nach dem Absaugen kristallisiert man aus Ethanol um.
Schmelzpunkt: 115-117°C, Ausbeute: 75% Analog wird hergestellt:
4-Chlor-2,5-dimetby!thieno/2,3-d/pyrimidin-6-ylcarbonsäureethylester,
C11H11CIN2O2S, (270,7) Schmelzpunkt: 183-185,5°C, Ausbeute: 69%
4-Chlor-5-methyl-2-phenylthieno/2,3-d/pyrimidin-6-ylcarbonsäureethylester,
C16H13CIN2O2S, (332,8) Schmelzpunkt: 149-152°C, Ausbeute: 86%
Beispiel 2 4-Aminothieno/2,3-d/pyrimidin-6-ylcarbonsäureethylester,
0,005 mol 4-Chlorthieno/2,3-d/pyrimidin-6-ylcarbonsäureethylester werden mit 0,01 mol eines primären Amins in 18 ml Ethanol 4-8 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird das Lösungsmittelvolumen im Vakuum auf 5 ml vermindert. Die beim Abkühlen ausfallenden Kristalle werden abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus dem angegebenen Lösungsmittel (Methanol = a. Ethanol = b, Essigsäureethylester = c) umkristallisiert
Nach dieser allgemeinen Vorschrift werden die in nachfolgender Tabelle zusammengefaßten Verbindungen hergestellt:
Tabelle A-Aminothieno^S-d/pyrimidin-e-ylcarbonsäureethylester (gemäß Formel I mit R1 = ethyl, R2 = methyl)
R3 R4 Summenformel Molmasse
Schmelzpunkt Ausbeute
(umkrist. aus) (%)
165,5-167,5 (b) 60.
166-169 (b) 55
158-160,5 (c) 58
138-140 (a) 82
154-155,5 (b) 85
159-162(b) 84
192-195 (b) 58
166-169 (b) 77
212,5-216 (b) 45
157,5-159,5 (b) 73
140-142(b) 89
179,5-182 (b) 25
143-145 (b) 82
149-154 (b) 41
117-119,5 (b) 64
75-80 ta) 55
H C eH5 6Π4 O Cl 6H4-p-F 8^17 C16H15N3O2S 313,4
H C 6H4~m — CH3 6H4-m-CI 6H4-p-OCH3 C17H17N3O2S 327,4
H C 6H4-o-OCH3 C6H4-P-CI 6H4-m-CI C17H17N3O3S 343,4
H C 6H4-m-OCH3 C SH5 C17H17N3O3S 343,4
H C6H4-P-OCH3 C 6H„-m-OCH3 C17H17N3O3S 343,4
H C C 6H4-m-CI C16H14CIN3O2S 347,8
H C C CH2-O-C4H3O C16H14CIN3O2S 347,8
H C C C16H14CIN3O2S 347,8
H C C16H14FN3O2S 331,4
CH3 C13H19N3O3S 357,4
CH3 C17H16CIN3O2S 361,9
C6H5 C22H19N3O2S 389,5
C6H6 C23H21N3O3S 419,5
C6H5 C22H18CIN3O2S 423,9
H C15H15N3O3S 317,4
H C18H27N3O2S 349,5
Formel I
Formel II Formel III
-1U-
Formelblatt
MHR
R1OOC
E1, R2
alkyl,
H, alkyl, phenyl, alkyl, phenyl, subst· phenyl, aralkyl
R'
R1, R2 = alkyl,
= H, alkyl, phenyl
Cl
R1, R2 = alkyl,
= H, alkyl, phenyl

Claims (1)

  1. - 1 - Z4Ö Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von Thieno^^-d/pyrimidin-S-yl-carbonsäureestern der allgemeinen Formel I, worin R1, R2 = alkyl,
    R3 = H, alkyl, phenyl,
    R4 = alkyl, phenyl, subst. phenyl, aralkyl
    bedeuten,
    gekennzeichnet dadurch, daß 3,4-Dihydro-4-oxothieno/2,3-d/-pyrimidin-6-ylcarbonsäureester der allgemeinen Formel II, worin R1, R2 und R3 obige Bedeutung besitzen, mit Phosphoroxidchlorid zu 4-Chlorthieno/2,3-d/pyrimidin-6-ylcarbonsäureestern der allgemeinen Formel III, worin R1, R2 und R3 obige Bedeutung besitzen, umgesetzt und anschließend diese 4-Chlorderivate mit primären Aminen zur Reaktion gebracht werden.
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