DD261158A1 - Verfahren zur herstellung von 2-aminoalkyl-3,4-dihydro-4-oxo-7h-pyrrolo 2.3-d pyrimidinen - Google Patents

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alkyl
pyrrolo
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oxo
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Ralf Boehm
Lutz Henkel
Reinhard Pech
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Univ Halle Wittenberg
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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-Aminoalkyl-3,4-dihydro-4-oxo-7H-pyrrolo&2.3-d!pyrimidinen der allgemeinen Formel I,worin R1 alkyl,R2 und R3 H, alkyl, heteroalkylen, arylbedeuten. Diese Verbindungen stellen potentielle Pharmaka dar. Sie sind gleichzeitig Zwischenprodukte der pharmazeutischen Industrie. Ziel der Erfindung ist es, ausgehend von 5-Alkylthio-2-amino-3,4-dicarbamoyl-1H-pyrrolen der allgemeinen Formel IV,worin R1 alkylbedeutet, 2-Aminoalkyl-3,4-dihydro-4-oxo-7H-pyrrolo&2.3-d!-pyrimidine der allgemeinen Formel I darzustellen. Die Synthese der Verbindungen der allgemeinen Formel I erfolgt durch schrittweise Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel IV mit a-Halogenacylhalogeniden und Aminen zu den Zwischenprodukten der allgemeinen Formeln II und III, worin R1, R2 und R3 obige Bedeutung besitzen, die anschliessend unter basischen Bedingungen zu den Endprodukten der allgemeinen Formel I cyclisiert werden.

Description

Hierzu 1 Seite Formeln
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Synthese von 2-Aminoalkyl-3,4-dihydro-4-oxo-7H-pyrrolo[2.3-d]pyrimidinen der allgemeinen Formel I,
R1 = alkyl, R2 und R3 = H, alkyl, heteroalkylen, aryl bedeuten.
Die Verbindungen stellen potentielle Pharmaka und gleichzeitig Zwischenprodukte der pharmazeutischen Industrie dar.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
Verbindungen der allgemeinen Formel I werden bisher weder in der Patent- noch in der-Fachliteratur beschrieben. Damit werden erstmals 2-Aminoalkyl-3,4-dihydro-4-oxo-7H-pyrrolo[2.3-d]pyrimidinderivate mit obigem Substitutionsmuster hergestellt, während bisher vor allem 4-Aminopyrroio[2.3-d]yprimidine (DE 3036390; DE 3111155; DE 2818676; EP 5205; US 3988338; Chem. Ber. 1976,109 [9], 2983-95; J. Amer. Chem. Soc. 87 [9], 1995-2003,1965) und 2-Amino-5-aminomethylpyrrolo [2.3-d]pyrimidine (EP 79447; EP 119591) hergestellt und getestet worden sind.
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist es, eine einfache und schnelle Herstellungsmethode für bisher nicht zugängliche 2-Aminoalkyl-3,4-dihydro-4-0X0-7 H-pyrrolo[2.3-d]pyrimidine der allgemeinen Formel I mit gut zugänglichen Ausgangsprodukten zu entwickeln, um damit die Palette potentieller Pharmaka bzw. interessanter Zwischenprodukte zu erweitern.
Darstellung des Wesens der Erfindung
Aufgabe der Erfindung ist ein Verfahren zur Synthese von 2-Aminoalkyl-3,4-dihydro-4-oxo-7 H-pyrrolo[2.3-d]pyrimidinen der allgemeinen Formel I,
R1 = alkyl, R2 und R3 = H, alkyl, heteroalkylen, aryl bedeuten.
Erfindungsgemäß wird die Aufgabe dadurch gelöst, daß 5-Alkylthio-2-amino-3,4-dicarbamoyl-1 Η-pyrrole der allgemeinen Formel IV, worin R1 = alkyl bedeutet,
mita-Halogenacylhalogeniden in einem organischen Lösungsmittel umgesetzt werden. Die hierbei entstehenden 5-Alkylthio-2-(a-halogenacylamino)-3,4-dicarbamoyl-1 Η-pyrrole der allgemeinen Formel II,
R1 = alkyl bedeutet, werden mit Aminen in einem organischen Lösungsmittel zur Reaktion gebracht. Die auf diese Weise gewonnenen substituierten 5-Alkylthio-2-(a-aminoacylamino)-3,4-dicarbamoyl-1 Η-pyrrole der allgemeinen Formel III,
R1 = alkyl, R2 und R3 = H, alkyl, heteroalkylen, aryl bedeuten, werden unter basischen Bedingungen zu den Endprodukten der allgemeinen Formel I cyclisiert. Die Aufarbeitung der Zwischen- und Endprodukte erfolgt in an sich bekannter Weise.
Ausführungsbeispiele
Die Erfindung soll nachstehend an drei Ausführungsbeispielen erklärt werden.
Beispiel 1 Darstellung von 2-(Chloracetylamino)-3,4-dicarbamoyl-5-methylthio-1 H-pyrrol
C9H11CIN4O3S (290,70)
0,01 mol 2-Amino-3,4-dicarbamoyl-5-methylthio-1 Η-pyrrol wird in 25 ml Dimethylformamid gelöst. Zu dieser Lösung wird 0,01 mol Chloracetylchlorid zugetropft und das Gemisch 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Danach gießt man auf Wasser und saugt den gebildeten Niederschlag ab.
Das Produkt wird aus Methanol umkristallisiert.
Schmelzpunkt: 243-2450C '
Ausbeute: 79% In analoger Weise wurde hergestellt:
2-(Chloracetylamino)-3,4-dicarbamoyl-5-ethylthio-1 Η-pyrrol, C10H13CIN4O3S (304,75) Schmelzpunkt: 197-199°C, Ausbeute: 84%
Beispiel 2 Darstellung von 3,4-Dicarbamoyl-5-methylthio-2-(morpholinoacetylamino)-1 H-pyrrol
C13H19N5O4S (341,39)
Zu 0,01 mol 2-(Chloracetylamino)-3,4-dicarbamoyl-5-methylthio-1 H-pyrrol werden in 20 ml Dimethylformamid 0,02 mol Morpholin zugesetzt. Es wird 2 h unter Rückfluß erhitzt. Nach Erkalten gießt man den Reaktionsansatz auf Wasser und saugt den Niederschlag ab.
Das Produkt wird aus Ethanol umkristallisiert.
Schmelzpunkt: 272-275°C Ausbeute: 74% In analoger Weise werden die in Tabelle 1 zusammengefaßten Verbindungen dargestellt.
Tabeüe 1: FormelHI R2 Molmasse R3 Schmelzpunkt (0C)
Verbindungen gemäß R1 H 347,39 C6H6 228-30
Nr. CH3 H 361,42 0-CH3C6H4 233-35
1 CH3' H 377,42 0-CH3OC6H4 157-59
2 CH3 H 375,45 o,m-(CH3)2-C6H3 210-13
3 CH3 H 361,42 m-CH3C6H4 205-07
4 CH3 H 381,84 m-CIC6H4 182-84
5 CH3 H 381,84 0-ClC6H4 231-32
6 CH3 Ausbeute (%)
7 Summenformel 75
Nr. C15H17N5O3S 84
1 C16H19N5O3S 72
2 C16Hi9N5O4S 87
3 C17H21N5O3S 82
4 C16H19N5O3S • 75
5 C15H16CIN5O3S 65
6 C15H16CIN5O3S
7
In analoger Weise wurden des weiteren folgende Derivate dargestellt: 3,4-Dicarbamoyl-5-ethylthio-2-(morpholinoacetylamino)-1 H-pyrrol, C14H2iN5O4S (355,41) Schmelzpunkt: 239-4O0C Ausbeute: 79%
3,4-Dicarbamoyl-5-ethylthio-2-(1,2,3,4-tetrahydroisochinolinoacetylamino)-1 Η-pyrrol, CigH23N5O3S (401,50) Schmelzpunkt: 235-36°C Ausbeute: 82% SADicarbamoyl-B-methylthio^-d^^Atetrahydroisochinolinoacetylaminol-i Η-pyrrol, Ci8H2IN5O3S (387,46) Schmelzpunkt: 278-80°C Ausbeute: 87%
Beispiel 3 Darstellung von S-Carbamoyl-S-methylthio^-morpholinomethyl-SAdihydro^-oxo^H-pyrrolo^.S-dl-pyrimidin,
C13H17N5O3S (323,37)
0,01 mol S^-Dicarbamoyl-B-methylthio^-fmorpholinoacetylaminol-i Η-pyrrol wird in 25ml Natronlauge (4mol/l) gelöst und für 2min zum Kochen gebracht. Nach Erkalten der Lösung wird mit HCI (2mol/l) neutralisiert und der Niederschlag abgesaugt.
Schmelzpunkt: 355-57°C Ausbeute: 70% In analoger Weise werden die in Tabelle 2 zusammengefaßten Verbindungen dargestellt.
Tabelle 2: gemäß Formel I R2 Molmasse R3 Schmelzpunkt (0C)
Verbindungen R1 H 329,38 C6H5 253-55
Nr. CH3 . H 343,41 0-CH3C6H4 210-12
1 CH3 H 359,41 0-CH3OC6H4 201-02
2 CH3 H 357,44 o,m-(CH3)2-C6H3 190-92
3 CH3 H 343,41 Pn-CH3C6H4 178-79
4 CH3 H 363,82 m-CIC6H4 240-41
5 CH3 H 363,82 0-ClC6H4 271-72
6 CH3 Ausbeute (%)
7 Summenformel 77
Nr. C15H15N5O2S 81
1 C16H17N5O2S 79
2 C16H17N6O3S 80
3 C17H19N6O2S 75
4 C16H17N5O2S 72
5 C16H14CIN6O2S 60
6 C16H14CIN5O2S
7
In analoger Weise wurden des weiteren folgende Derivate dargestellt:
5-Carbamoyl-6-ethylthio-2-(morpholinomethyl)-3,4-dihydro-4-oxo-7H-pyrrolo[2.3-d]pyrimidin C14H19N5O3S (337,39) Schmelzpunkt: 210-12°C Ausbeute: 75% 5-Carbomoyl-6-ethylthio-2-(1,2/3,4-tetrahydroisochinolinomethyl)-3,4-dihydro-4-oxo-7H-pyrrolo-[2.3-d]pyrimidin C19H2IN5O2S (383,46) Schmelzpunkt: 220-210C Ausbeute: 72% 5-Carbamoyl-6-methylthio-2-(1,2,3,4-tetrahydroisochinolinomethyl)3,4-dihydro-4-oxo-7H-pyrrolo[2.3-d]pyrimidin C18H19N5O2S (369,44) Schmelzpunkt: 238-4O0C Ausbeute: 73%

Claims (1)

  1. Verfahren zur Herstellung von 2-Aminoalkyl-3,4-dihydro-:4-oxo-7H-pyrrolo[2.3-d]pyrimidinen der allgemeinen Formel I,
    R1 = alkyl, R2 und R3 = H, alkyl, heteroalkylen, aryl bedeuten, gekennzeichnet dadurch, daß 5-Alkylthio-2-amino-3,4-dicarbamoyl-1 Η-pyrrole der allgemeinen Formel IV, worin R1 = alkyl bedeutet, mita-Halogenacylhalogeniden in einem organischen Lösungsmittel zu B-Alkylthio-S^-dicarbamoyl^- (a-halogenacylamino)-i H-pyrrolen der allgemeinen Formel II, worin R1 = alkyl bedeutet, umgesetzt werden, die anschließend in einer Reaktion mit Aminen in einem organischen Lösungsmittel zu 5-Alkylthio-2-(a-aminoacylamino)-3,4-dicarbamoyl-1 H-pyrrolen der allgemeinen Formel III, worin R1, R2 und R3 obige Bedeutung besitzen, reagieren, die in einer letzten Stufe unter basischen Bedingungen zu den Endprodukten der allgemeinen Formel I cyclisieren.
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WO2001068609A1 (en) * 2000-03-14 2001-09-20 Actelion Pharmaceuticals Ltd. 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline derivatives
US7763638B2 (en) 2004-03-01 2010-07-27 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Substituted 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline derivatives
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