DD258011A5 - Verfahren zur herstellung substituierter n hoch 7-amidinomitomycin-c-derivate - Google Patents
Verfahren zur herstellung substituierter n hoch 7-amidinomitomycin-c-derivate Download PDFInfo
- Publication number
- DD258011A5 DD258011A5 DD86289675A DD28967586A DD258011A5 DD 258011 A5 DD258011 A5 DD 258011A5 DD 86289675 A DD86289675 A DD 86289675A DD 28967586 A DD28967586 A DD 28967586A DD 258011 A5 DD258011 A5 DD 258011A5
- Authority
- DD
- German Democratic Republic
- Prior art keywords
- mitomycin
- item
- reaction
- substituted
- amino
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 claims abstract description 65
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 claims abstract description 33
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 30
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- HRHKSTOGXBBQCB-UHFFFAOYSA-N Mitomycin E Natural products O=C1C(N)=C(C)C(=O)C2=C1C(COC(N)=O)C1(OC)C3N(C)C3CN12 HRHKSTOGXBBQCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 23
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 19
- -1 alkoxy radical Chemical class 0.000 claims description 16
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical class 0.000 claims description 5
- FEWLNYSYJNLUOO-UHFFFAOYSA-N 1-Piperidinecarboxaldehyde Chemical compound O=CN1CCCCC1 FEWLNYSYJNLUOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LEVJVKGPFAQPOI-UHFFFAOYSA-N phenylmethanone Chemical compound O=[C]C1=CC=CC=C1 LEVJVKGPFAQPOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 3
- NDOVLWQBFFJETK-UHFFFAOYSA-N 1,4-thiazinane 1,1-dioxide Chemical compound O=S1(=O)CCNCC1 NDOVLWQBFFJETK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AGRIQBHIKABLPJ-UHFFFAOYSA-N 1-Pyrrolidinecarboxaldehyde Chemical compound O=CN1CCCC1 AGRIQBHIKABLPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 2
- XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N azepine Chemical compound N1C=CC=CC=C1 XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000005059 halophenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- BLNWTAHYTCHDJH-UHFFFAOYSA-O hydroxy(oxo)azanium Chemical compound O[NH+]=O BLNWTAHYTCHDJH-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 2
- UNBDDZDKBWPHAX-UHFFFAOYSA-N n,n-di(propan-2-yl)formamide Chemical compound CC(C)N(C=O)C(C)C UNBDDZDKBWPHAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 125000006501 nitrophenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- JYMQQKIMCZOSMX-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine-4-carbaldehyde Chemical compound O=CN1CCSCC1 JYMQQKIMCZOSMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 claims 2
- SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 2154-56-5 Chemical compound [CH2]C1=CC=CC=C1 SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims 1
- QMRIWYCCTCNABA-UHFFFAOYSA-N indole-4,7-quinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C2=C1C=CN2 QMRIWYCCTCNABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 claims 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 claims 1
- HRHKSTOGXBBQCB-VFWICMBZSA-N methylmitomycin Chemical compound O=C1C(N)=C(C)C(=O)C2=C1[C@@H](COC(N)=O)[C@@]1(OC)[C@H]3N(C)[C@H]3CN12 HRHKSTOGXBBQCB-VFWICMBZSA-N 0.000 abstract description 4
- 229950004406 porfiromycin Drugs 0.000 abstract description 4
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 abstract 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 8
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 5
- HYFMSAFINFJTFH-UHFFFAOYSA-N Mitomycin-A Natural products O=C1C(OC)=C(C)C(=O)C2=C1C(COC(N)=O)C1(OC)N2CC2NC21 HYFMSAFINFJTFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HYFMSAFINFJTFH-NGSRAFSJSA-N mitomycin A Chemical compound O=C1C(OC)=C(C)C(=O)C2=C1[C@@H](COC(N)=O)[C@]1(OC)N2C[C@@H]2N[C@@H]21 HYFMSAFINFJTFH-NGSRAFSJSA-N 0.000 description 5
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 4
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 4
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-RALIUCGRSA-N pyridine-d5 Chemical compound [2H]C1=NC([2H])=C([2H])C([2H])=C1[2H] JUJWROOIHBZHMG-RALIUCGRSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YHIIJNLSGULWAA-UHFFFAOYSA-N 1,4-thiazinane 1-oxide Chemical compound O=S1CCNCC1 YHIIJNLSGULWAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- UZUUQCBCWDBYCG-UHFFFAOYSA-N Mitomycin B Natural products O=C1C(OC)=C(C)C(=O)C2=C1C(COC(N)=O)C1(O)N2CC2C1N2C UZUUQCBCWDBYCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930189077 Rifamycin Natural products 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000006295 amino methylene group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- CREXVNNSNOKDHW-UHFFFAOYSA-N azaniumylideneazanide Chemical group N[N] CREXVNNSNOKDHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 235000010633 broth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 235000019365 chlortetracycline Nutrition 0.000 description 1
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- UZUUQCBCWDBYCG-DQRAMIIBSA-N mitomycin B Chemical compound O=C1C(OC)=C(C)C(=O)C2=C1[C@H](COC(N)=O)[C@]1(O)N2C[C@H]2[C@@H]1N2C UZUUQCBCWDBYCG-DQRAMIIBSA-N 0.000 description 1
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002638 palliative care Methods 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTVYFIMKUHNOBZ-QXMMDKDBSA-N rifamycin s Chemical class O=C1C(C(O)=C2C)=C3C(=O)C=C1NC(=O)\C(C)=C/C=C\C(C)C(O)C(C)C(O)C(C)C(OC(C)=O)C(C)C(OC)\C=C/OC1(C)OC2=C3C1=O BTVYFIMKUHNOBZ-QXMMDKDBSA-N 0.000 description 1
- 229940081192 rifamycins Drugs 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H9/00—Compounds containing a hetero ring sharing at least two hetero atoms with a saccharide radical
- C07H9/06—Compounds containing a hetero ring sharing at least two hetero atoms with a saccharide radical the hetero ring containing nitrogen as ring hetero atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D487/14—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Erfindungsgemaess wird ein Verfahren zur Herstellung von substituierten N7-Amidinomitomycin C-Derivaten bereitgestellt. Dazu setzt man Mitomycin C oder ein N1a-substituiertes Derivat davon, beispielsweise Porfiromycin, mit einem Chlorformididiniumsalz in einem polaren Loesungsmittel bei niedrigen Temperaturen um. Man arbeitet dabei in Anwesenheit eines tertiaeren Amins. Bei dem erfindungsgemaessen Verfahren ist es nicht mehr erforderlich, vor der Zugabe eines Chlorformididiniumsalzes eine starke Base, beispielsweise NaH einzusetzen.
Description
ι Chemical Abstracts ι Formel I
Nach einem trivialen Nomenklatursystem, das in der Mitomycin betreffenden Literatur häufig Anwendung findet, wird das oben gezeigte Ringsystem einschließlich verschiedener der charakteristischen Substituenten von Mitomycin als Mitosan bezeichnet.
Mitosan Formel Il
Obgleich dieses System für eine Vielzahl einfacher Derivate, wie beispielsweise solchen, die am Stickstoffatom des Azirinoringes oder in den 7- oder 9a-Stellungen Substituenten aufweisen, geeignet und zweckmäßig ist, weist dieses Bezeichnungssystem gewisse Nachteile auf und ist — sofern man es allgemein verwendet—nicht frei von Doppeldeutigkeiten. Im Rahmen der vorliegenden Unterlagen wird zur Bezeichnung der erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen das Mitosan-Nomenklatursystem verwendet. Bei den erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen handelt es sich um Mitomycin C-Derivate, die an dem Aminostickstoffatom des aromatischen Ringes Substituenten aufweisen. DasAminostickstoffatom des aromatischen Ringes wird dabei im Rahmen der vorliegenden Unterlagen mit N7 bezeichnet. Werden die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen mit der Basisbezeichnung „Mitosan" bezeichnet oder wird auf diese Verbindungen mit Hilfe der Strukturformel Bezug genommen, dann bedeutet dies hinsichtlich der stereochemischen Konfiguration, daß die stereochemische Konfiguration der erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen derjenigen von Mitomycin C entspricht.
Mitomycin C ist ein Antibiotikum, das durch Fermentation hergestellt wird und derzeit mit Genehmigung der Food and Drug Administration zur Behandlung disseminierter Adenokarzinome des Magens und der Pankreas verkauft wird, wobei es in erprobten Kombinationen mit anderen genehmigten chemotherapeutischen Agentien vorliegt. Mitomycin C wird auch zur Palliativen Behandlung eingesetzt, sofern andere Therapien nicht angeschlagen haben (Mutamycin®, Bristol Laboratories, Syracuse, New York 13201, Physicians' Desk Reference, 38. Ausgabe, 1984, S.750). Mitomycin C und dessen Herstellung mittels
Fermentation sind Gegenstand der US-PS 3660578 (patentiert am 2. Mai 1972), wobei die Priorität aus früheren Anmeldungen einschließlich einer am 6. April 1957 in Japan eingereichten Anmeldung in Anspruch genommen wird.
Die Strukturen der Mitomycin A, B und C und von Porfiromycin wurden zuerst von J. S. Webb et al veröffentlicht (Lederle Laboratories Division American Cyanamid Company, J. Amer. Chem. Soc. 84,3185-3187 [1962]). Eine der chemischen Umwandlungen, die bei dieser Strukturuntersuchung eingesetzt wurde, um zu klären, in welcher Beziehung das Mitomycin A zum Mitomycin C steht, war die Umwandlung der ersteren Verbindung, 7,9a-Dimethoxymitosan, durch Reaktion mit Ammoniak zur letzteren Verbindung, 7-Amino-9a-methoxymitosan. Es hat sich herausgestellt, daß die Verdrängung der7-Methoxygruppe von Mitomycin A für die Herstellung von Mitomycin C-Derivaten mit Antitumoraktivität eine äußerst interessante Umsetzung darstellt. Die nachstehend aufgeführten Artikel und Patentschriften befassen sich jeweils mit der Umwandlung von Mitomycin A zu einem in 7-Stellung substituierten Aminomitomycin C-Derivat mit Antitumoraktivität: Matsui et al „The Journal of Antibiotics", XXI, 189-198 (1968);
Kinoshita et al „J. Med. Chem." 14,103-109 (1971); lyengaretal „J. Med. Chem." 24,975-981 (1981); lyengar, Sami, Remers udn Bradner, Abstracts of Papers — Jährliche Zusammenkunft der American Chemical Society, Las Vegas, Nevada, März 1982, Abstract No. MEDI 72; und Sasaki et al „Internat. J. Pharm.", 1983,15,49.
Die nachstehenden Patentschriften befassen sich mit der Herstellung von in 7-Stellung substituierten Aminomitosanderivaten über die Umsetzung von Mitomycin A, Mitomycin BodereinesN1a-substituierten Derivats davon mit einem primären oder sekundären Amin:
Cosulich et al, US-PS 3332944, patentiert am 25. Juli 1967; Matsui et al, US-PS 3420846, patentiert am 7. Januar 1969; Matsui et al, US-PS 3450705, patentiert am 17. Juni 1969;
Matsui et al, US-PS 3514452, patentiert am 26. Mai 1970, Nakano et al, US-PS 4231936, patentiert am 4. November 1980 und Remers, US-PS 4268676, patentiert am 19.Mai 1981.
Mitomycin C-Derivate mit einem substituierten Aminosubstituenten in der 7-Stellung sind auch mittels direkter Biosynthese hergestellt worden, d. h. dadurch, daß man Fermentationsbrühen mit verschiedenen primären Aminen versehen hat und daß man die übliche Mitomycin C-Fermentation durchgeführt hat (C. A.CIaridge et al, Abstract der jährlichen Zusammenkunft der Amer. Soc. for Microbiology 1982, Abs.028).
In der US-PS 4487769 (Vyas et al, patentiert am 11. Dezember 1984) ist die Herstellung von N7-Amidinosubstituierten Mitomycin C-Derivaten offenbart, wobei Mitomycin C oder ein N1 a-substituiertes Derivat davon, beispielsweise Porfiromycin, mit Hilfe einer starken Base zu einem Anion bei N7 deprotoniert wird. Anschließend wird das Anion mit einem Reagens umgesetzt, das in der Lage ist, die Aminomethylengruppezu erzeugen. Dazu zählt beispielsweise ein Halomethyleniminiumsalz, man vgl. die Beispiele 15,19 und 30 dieser Patentschrift. Es wäre von Vorteil, sofern man derartige Verbindungen herstellen könnte, ohne dabei ein Zweistufenverfahren anwenden zu müssen, d.h. ohne dabei zuerst. Mitomycin Coderein N1a-substituiertes Derivat davon mit Hilfe einer starken Base zu einer anionischen Form deprotonieren zu müssen, bevor man die anschließende Umsetzung mit dem Halomethyleniminiumsalz durchführt. Es ist bekannt, daß eine Chinonamineinheit zu einem Chinonamidin derivatisiert werden kann, indem man Rifamycine mit Chlorformimidiniumsalzen umsetzt, man vgl. die US-PS 4327096 (Marsilli et al; patentiert am
27. April 1982; und J. Antibiotics, 36, Seiten 1495-1501 [1983]).
Beim erfindungsgemäßen Verfahren ist es nicht erforderlich, Mitomycin C oder ein N1 a-Derivat davon zuerst in die anionische Form zu überführen. Das erfindungsgemäße Verfahren führt damit auf einem einfacheren und wirksameren Weg zu 7-Amidinomitomycinen.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein neues Verfahren zur Herstellung von Mitomycin-C-Derivaten bereitzustellen, die in 7-Stellung eine substituierte Amidinogruppe aufweisen (N7-amidinosubstituierte Mitomycin-C-Derivate). Gelöst wird diese Aufgabe durch ein Verfahren, bei dem man Mitomycin C oder ein N1a-substituiertes Derivat davon, beispielsweise Porfiromycin, bei niedrigen Temperaturen mit einem Chlorformimidiniumsalz in einem polaren, aprotischen Lösungsmittel, das mit dem Chlorformimidiniumsalz nicht reagiert, umsetzt. Diese Umsetzung führt man in Abwesenheit einer starken Base und in Gegenwart eines tertiären Amins durch. Das tertiäre Amin neutralisiert das bei der Umsetzung gebildete HCI und sorgt somit dafür, daß das HCI die Mitosanstruktur nicht zerstört.
Mit dem erfindungsgemäßen Verfahren erhält man auch neue Verbindungen, nämlich 7-[(Diisopropylamino)-methylen]-amino-9a-methoxymitosan (Beispiel 4) und 7-(Thiomorpholin-1-ylmethylen)-amino-9a-methoxymitosan (Beispiel 5). Die mit Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens erhältlichen Verbindungen stellen Inhibitoren experimentell erzeugter Tiertumore dar. Hinsichtlich der Tumorarten, die durch sie inhibiert werden, sind sie mit Mitomycin C vergleichbar. Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen werden zur Entfaltung ihrer Antitumorwirkung in einer wirksamen, im wesentlichen nicht-toxischen Dosis an Säugetiere (Mensch und Tier) mit einem Tumor verabreicht. Sie werden vorwiegend per Injektion auf die gleiche Weise wie Mitomycin C verabreicht. Sie können ohne Schwierigkeiten als trockene pharmazeutische Mittel vertrieben werden, die Verdünnungsmittel, Puffer, Stabilisierungsmittel, Solubilisierungsmittel und Ingredientien enthalten, weiche die pharmazeutische Anwendung unterstützen. Diese Mittel können mit einer injizierbaren Flüssigkeit kurz vor der Anwendung konstituiert werden. Geeignete Injektionsflüssigkeiten sind Wasser, isotonische Kochsalzlösung usw.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist im nachstehenden Reaktionsschema näher illustriert:
o '
OCONH,
N=CHClCl
tertiäres Amin
OCONH.
CH
3 Il
Dabei bedeuten:
R ein Wasserstoffatom oder einen Niedrigalkyl-, Niedrigalkanoyl- oder Benzoylrest oder einen substituierten Benzoylrest, wobei der Substituent ein Niedrigalkyl-, Niedrigalkoxy-, Halogen-, Amino- oder Nitrorest ist, R1 eine Niedrigalkyl- oder Niedrigalkoxygruppe und R2 eine Niedrialkylgruppe. R1 und R2 können auch zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für Pyrrolidin, 2- oder 3-Niedrigalkylpyrrolidin, Piperidin, 2-, 3- oder 4-Niedrigalkylpiperidin, 2,6-Diniedrigalkylpiperidin, Piperazin,4-substituiertesPiperazin (bei dem 4-Substituenten handelt es sich dabei um Alkyl-oder Carbalkoxy mit jeweils 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Methylphenyl, Methoxyphenyl, Halogenphenyl, Nitrophenyl oder Benzyl), Azepin, 2-, 3- oder 4-Alkylazepin, Morpholin, Thiomorpholin, Thiomorpholin-1 -oxid oderThiomorpholin-1,1-dioxid stehen.
Vorzugsweise setzt man das entsprechende Amid als Lösungsmittel ein; d. h. das Amid, aus dem das Chlorformimidiniumsalz hergestellt ist. Derartige Amide entsprechen der folgenden Formel:
R1 "" """ "
NCHO
worin R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen. Als Beispiele anderer Lösungsmittel, die man einsetzen kann, seien CH2CL2, CHCI3 und Pyridin genannt.
Die Umsetzung kann man in einem Temperaturbereich von -50 bis 20°C, vorzugsweise bei etwa -20°C, während eines Zeitraums von 5 min bis 1 h durchführen. Die Umsetzung führt man in Gegenwarteinestertiären Amins, wie Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, N^-DiethylcyclohexylaminjTripropylamin etc. durch.
Sofern nichts anderes angegeben ist, wird unter dem Ausdruck „Niedrig" (z. B. in Niedrigalkyl) vorzugsweise ein Rest mit 1 bis 16, insbesondere bevorzugt mit 1 bis 8, am meisten bevorzugt mit 1 bis 6 und am höchsten bevorzugt mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen verstanden.
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der vorliegenden Erfindung. Die erhaltenen Verbindungen wurden im allgemeinen mit Hilfe des NMR-Spektrums charakterisiert. Das in Beispiel 4 erwähnte Spektrum ist auf übliche Weise beschrieben.
7-[(Dimethylamino)-methylen]-amino-9a-methoxymitosan
OCONH.
(CH3J2N=CHClCl
OCONH.
Zu einer Lösung von Mitomycin C (334mg; 1 mMol) in 5ml Ν,Ν-Dimethylformamid (DMF) gibt man bei20°C4 ml einer 0,5 M CHCI3-Lösung von Ν,Ν-Dimethylformimidiniumchlorid. Nach 5-minütigem Rühren gibt man 1 ml Triethylamin zu. Man erwärmt die Reaktionsmischung während eines Zeitraumes von 20 Min. auf 00C. Man verdünnt die Reaktionsmischung mit CH2CI2, wäscht mit Wasser, trocknet über Na2SCv und entfernt die Lösungsmittel bei vermindertem Druck, wobei man einen grünen Rückstand erhält. Diesen chromatographiert man an Aluminiumoxid (2% CH3OH-CH2CI2) und erhält 310mg (80%) der . Titelverbindung. Das NMR-Spektrum dieses Materials ist identisch mit demjenigen Spektrum, das im Beispiel 8 der US-PS 4487769 beschrieben ist.
7-(1-Pyrrolidinylmethylen)-amino-9a-methoxymitosan
-OCONH.
,0CH.
CH
3 0
OCONH.
Man verfährt wie in Beispiel 1 beschrieben, ersetzt jedoch Ν,Ν-Dimethylformimidiniumchlorid und DMF durch Pyrrolidinylformidiniumchlorid und N-Formylpyrrolidin und erhält die Titelverbindung in 68%iger Ausbeute. Das NMR-Spektrum ist identisch mit demjenigen des Beispiels 19 der US-PS 4487769. Beispiel 3 7-(1-Piperidinylmethylen)-amino-9a-methoxymitosan
OCONH.
=CHClCl
OCONH
CH
Man verfährt wie in Beispiel 1 beschrieben, ersetzt jedoch Ν,Ν-Dimethylformimidiniumchlorid und DMF durch Piperidinylformimidiniumchlorid und N-Formylpiperidin und erhält die Titelverbindung in 64%iger Ausbeute. Das NMR-Spektrum ist identisch mit dem des Beispiels 30 der US-PS 4487769. Beispiel 4 7-[(Diisopropylamino)-methylen]-amino-9a-methoxymitosan
OCONH.
N(iPr)
IPr2N=CHClCl
OCONH.
Man verfährt wie in Beispiel 1 beschrieben, ersetzt jedoch Ν,Ν-Dimethylformimidiniumchlorid und DMF durch N,N-Diisopropylformimidiniumchlorid und N,N-Diisopropylformamid und erhält die Titelverbindung in 37%iger Ausbeute.
NMR (Pyridin-d5), δ: 1,20 (m, 12H); 2,20 (s, 3H); 2,76 (bs, 1 H); 3,18 (s, 3H); 3,23 (s, 3H); 3,54 (Septett 1 H, J = 6Hz); 3,58 (d, 1 H, J = 14Hz); 4,06 (dd, IH, J = 11,5Hz); 4,48 (d, 1 H, J = 14Hz), 4,74 (Septett 1 H, J = 6Hz); 5,13 (t, 1 H, J = 11 Hz); 5,47 (dd, 1 H, J = 11, 5Hz); 8,05 (s, 1 H).
7-(Thiomorpholin-1-ylmethylen)-amino-9a-methoxymitosan
OCONH.
OCONH.
S. ,N=CHClCl
Man verfährt wie in Beispiel 1 beschrieben, ersetzt jedoch N,N-Dimethylform!midiniumchlorid und DMF durch Thiomorpholinylformirnidiniumchlorid und N-Formylthiomorpholin und erhält die Titelverbindung in 16%iger Ausbeute.
NMR (Pyridin-d5), δ: 2,00 (s, 3H); 2,44 (m, 4H); 2,60 (bs, 1 H); 3,00 (m, 1 H); 3,09 (s, 3H); 3,44 (m, 5H); 3,89 (dd, 1 H, J = 11,1, 4,2Hz); 4,26 (d, 1 H, J = 12,5Hz); 4,80 (m, 1 H); 5,33 (dd, 1 H, J = 10,4,4,1 Hz); 7,68 (s, 1 H).
Nachstehend wird die Aktivität der erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen gegenüber P-388 Leukämie bei Mäusen beschrieben.
In der Tabelle 1 sind die Ergebnisse von Labortests zusammengestellt, die mit Hilfe von CDFrMäusen (weiblich) erhalten wurden, deren intraperitoneal ein Tumorinokulum von 106 Asciteszellen von P-388 Mäuseleuk.ämie implantiert worden war und die mit verschiedenen Dosen von Testverbindungen (Verbindungen der Beispiele 4 und 5 und Mitomycin C) behandelt worden waren. Die Verbindungen wurden mittels intraperitonealer Injektion verabreicht. Für Jede Dosierungshöhe wurden Gruppen von sechs Mäusen eingesetzt, die mit einer einzelnen Dosis lediglich am Tag 1 behandelt wurden. Zur Kontrolle wurde eine Gruppe aus zehn Mäusen eingesetzt, die mit Kochsalzlösung behandelt wurden. Die mit Mitomycin C behandelten Gruppen dienten als positive Kontrolle. Es wurde ein Protokoll über 30 Tage angefertigt,.wobei die mittlere Überlebenszeit an Tagen für jede Mäusegruppe bestimmt wurde. Auch die Anzahl an überlebenden Mäusen am Ende des 30tägigen Zeitraums wurde notiert. Die Mäuse wurden vor der Behandlung und wiederum am Tag 6 gewogen. Die Gewichtsveränderung wurde als Maß der Toxizität der Verbindung genommen. Es wurden Mäuse eingesetzt, die jeweils 20g wogen. Ein Gewichtsverlust von bis zu etwa 2g wurde als nicht übermäßig betrachtet. Die Ergebnisse wurden als %T/C bestimmt. Es handelt sich dabei um das Verhältnis der mittleren Überlebenszeit der behandelten Gruppe zur mittleren Überlebenszeit der mit Kochsalzlösung behandelten Gruppe, wobei dieserwert mit 100 multipliziert wurde. Die mit Kochsalzlösung behandelten Kontrolltiere starben gewöhnlich innerhalb von 9 Tagen. Als minimaler Effekt, ausgedrückt als % T/C, wurde ein Wert von 125 angesehen.
Verbindung
Dosis (1)
%T/C
durchschnittliche Gewichtsveränderung (2)
Mitomycin C Mitomycin C MitomacinC MitomacinC Mitomacin C von Beispiel 4 von Beispiel 4 von Beispiel 4 von Beispiel 4 von Beispiel 4 von Beispiel 4 von Beispiel 4 von Beispiel 4 von Beispiel 5 von Beispiel 5 von Beispiel 5 von Beispiel 5 von Beispiel 5 von Beispiel 5 von Beispiel 5 von Beispiel 5
(1) mg/kg Körpergewicht
(2) Gramm pro Maus
4,8
3,2
1,6
0,8
0,4
6,4
3,2
1,6
0,8
0,4
0,2
0,1
0,05
6,4
3,2
1,6
0,8
0,4
0,2
0,1
0,05
275 200 169 144 138 131 175 150 119 125 106 113
94 100
81 144 163 119
94 131 119
-3,3 -1,6 0,4 0,3 0,8
-3,1 -0,3 0,2 0,5 1,1 0,3 1,1 0,5
-2,9 -3,2 0,4 0,2
-0,1 0,2 1,3 0,7
Claims (14)
1. Verfahren zur Herstellung von substituierten N7-Amidinomitromycin C-Derivaten, gekennzeichnet dadurch, daß man ein N1a-R-substituiertes Mitomycin C, worin R ein Wasserstoffatom, einen Niedrigalkyl-, Niedrigalkanoyl- oder Benzoylrest oder einen substituierten Benzoylrest bedeutet, wobei dieser Substituent ein Niedrigalkyl-, Niedrigalkoxy-, Halogen-, Amino- oder Nitrorest ist, mit einem Chlorformimidiniumsalz in Gegenwart eines tertiären Amins umsetzt.
2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man das N1a-R-substituierte Mitomycin C mit einer Verbindung der Formel
N=CHClCl
umsetzt, worin
R1 einen Niedrigalkyl- oder Niedrigalkoxyrest bedeutet und R2 einen Niedrigalkylrest bedeutet, oder
R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für Pyrrolidin, 2- oder 3-Niedrigalkylpyrrolidin, Piperidin, 2-, 3- oder 4-Niedrigalkylpiperidin, 2,6-Diniedrigalkylpiperidin, Piperazin, 4-substituiertes Piperazin (wobei der 4-Substituent ein Alkyl- oder CarbaIkoxyrest mit jeweils 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder ein Phenyl-, Methylphenyl-, Methoxyphenyl-, Halogenphenyl-, Nitrophenyl- oder Benzylrest ist), Azepin, 2-, 3- oder 4-Niedrigalkylazepin, MorpholinjThiomorpholinjThiomorpholin-i-oxid oderThiomorpholin-1,1-dioxid stehen.
3. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet'dadurch, daß man die Umsetzung in einem polaren aprotischen Lösungsmittel durchführt.
4. Verfahren nach Punkt 2, gekennzeichnet dadurch, daß man die Umsetzung in einem polaren aprotischen Lösungsmittel durchführt.
5. Verfahren nach Punkt 2, gekennzeichnet dadurch, daß man die Umsetzung in einem Lösungsmittel der Formel
durchführt, worin R1 und R2 die in Punkt 2 angegebenen Bedeutungen besitzen.
6. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man die Umsetzung in Gegenwart von Triethylamin durchführt.
7. Verfahren nach Punkt 2, gekennzeichnet dadurch, daß man die Umsetzung in Gegenwart von Triethylamin durchführt.
8. Verfahren nach Punkt 5, gekennzeichnet dadurch, daß man die Umsetzung in Gegenwart von Triethylamin durchführt.
9. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man die Umsetzung bei einer Temperatur von -50-200C während eines Zeitraums von 5min bis 1 h durchführt.
10. Verfahren nach Punkt 8, gekennzeichnet dadurch, daß man Mitomycin C und N,N-Dimethylformimidiniumchlorid in Ν,Ν-Dimethylformamid zu 7-[(Dimethylamino)-methylen]-amino-9a-methoxymitosan umsetzt.
11. Verfahren nach Punkt 8, gekennzeichnet dadurch, daß man Mitomycin C und Pyrrolidinylformimidiniumchlorid in N-Formylpyrrolidin zu 7-(1-Pyrrolidinylmethylen)-amino-9amethoxymitosan umsetzt.
12. Verfahren nach Punkt 8, gekennzeichnet dadurch, daß man Mitomycin C und Piperidinylformimidiniumchlorid in N-Formylpiperidin zu 7-(1-Piperidinylmethylen)-amino-9amethoxymitosan umsetzt.
13. Verfahren nach Punkt 8, gekennzeichnet dadurch, daß man Mitomycin C und N,N-Diisopropylformimidiniumchlorid in N,N-Diisopropylformamid zu 7-[(Diisopropylamino)-methylen]-amino-9a-methoxymitosan umsetzt.
- ζ - ί,αο υ ι ι
14. Verfahren nach Punkte, gekennzeichnet dadurch, daß man Mitomycin C und Thiomorpholinylformimidiniumchlorid in N-Formylthiomorpholin zu 7-(Thiomorpholin-1-ylmethylen)-amino-9a-methoxymitosan umsetzt.
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung substituierter N7-Amidino-mitomycin C- und Profiromycin-Derivate. Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen sind wirksame Antitumorsubstanzeri, die experimentell erzeugte Tiertumore in vivo inhibieren. · '.
Die systematische Nomenklatur gemäß den Chemical Abstracts für Mitomycin C ist die folgende:
methylazirino[2',3',3,4]-pyrrolo[1,2-a]-indol-4,7-dion.
Danach ist das Azirinopyrroloindol-Ringsystem wie folgt numeriert:
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US06/728,650 US4652644A (en) | 1985-04-29 | 1985-04-29 | Process for preparation of N7 -amidino substituted mitomycin C derivatives |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DD258011A5 true DD258011A5 (de) | 1988-07-06 |
Family
ID=24927725
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DD86289675A DD258011A5 (de) | 1985-04-29 | 1986-04-28 | Verfahren zur herstellung substituierter n hoch 7-amidinomitomycin-c-derivate |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4652644A (de) |
KR (1) | KR910002080B1 (de) |
CN (1) | CN1020731C (de) |
AR (1) | AR242210A1 (de) |
AT (1) | AT394724B (de) |
CA (1) | CA1247617A (de) |
CS (1) | CS271331B2 (de) |
DD (1) | DD258011A5 (de) |
DK (1) | DK168708B1 (de) |
ES (1) | ES8706685A1 (de) |
FI (1) | FI83519C (de) |
GR (1) | GR861152B (de) |
HU (1) | HU194243B (de) |
IT (1) | IT1208605B (de) |
LU (1) | LU86411A1 (de) |
NO (1) | NO164543C (de) |
OA (1) | OA08243A (de) |
PT (1) | PT82471B (de) |
SU (1) | SU1436881A3 (de) |
YU (1) | YU45778B (de) |
ZW (1) | ZW5386A1 (de) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS6354380A (ja) * | 1986-08-26 | 1988-03-08 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | マイトマイシン誘導体 |
JPH0867676A (ja) * | 1994-03-30 | 1996-03-12 | Eisai Kagaku Kk | 保護アミノチアゾリル酢酸誘導体 |
JP3202960B2 (ja) * | 1998-02-17 | 2001-08-27 | 大塚化学株式会社 | ハロゲン化剤及び水酸基のハロゲン化方法 |
CN104478885B (zh) * | 2014-12-12 | 2017-08-01 | 常州大学 | 9‑氨基‑9a‑烯丙基苯并吡咯里西啶生物碱的制备方法 |
CN104710426B (zh) * | 2014-12-12 | 2017-08-01 | 常州大学 | 苯并吡咯里西啶生物碱及其制备方法和用途 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IT1135270B (it) * | 1980-04-12 | 1986-08-20 | Erba Farmitalia | 3-amidino-ansamicine |
US4487769A (en) * | 1982-06-04 | 1984-12-11 | Bristol-Myers Company | Amidines |
US4567256A (en) * | 1983-05-09 | 1986-01-28 | Bristol-Myers Company | Amidine process |
-
1985
- 1985-04-29 US US06/728,650 patent/US4652644A/en not_active Expired - Fee Related
-
1986
- 1986-02-11 CA CA000501609A patent/CA1247617A/en not_active Expired
- 1986-02-28 KR KR1019860001449A patent/KR910002080B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-03-04 ZW ZW53/86A patent/ZW5386A1/xx unknown
- 1986-03-13 AR AR86303372A patent/AR242210A1/es active
- 1986-03-13 CN CN86101611A patent/CN1020731C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1986-04-17 AT AT0101886A patent/AT394724B/de not_active IP Right Cessation
- 1986-04-24 FI FI861720A patent/FI83519C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-04-25 OA OA58844A patent/OA08243A/xx unknown
- 1986-04-28 NO NO861652A patent/NO164543C/no unknown
- 1986-04-28 DD DD86289675A patent/DD258011A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-04-28 ES ES554469A patent/ES8706685A1/es not_active Expired
- 1986-04-28 DK DK193786A patent/DK168708B1/da not_active IP Right Cessation
- 1986-04-28 LU LU86411A patent/LU86411A1/fr unknown
- 1986-04-28 IT IT8620228A patent/IT1208605B/it active
- 1986-04-28 SU SU864027308A patent/SU1436881A3/ru active
- 1986-04-28 PT PT82471A patent/PT82471B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-04-29 YU YU70086A patent/YU45778B/sh unknown
- 1986-04-29 HU HU861783A patent/HU194243B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-04-29 CS CS863117A patent/CS271331B2/cs unknown
- 1986-04-29 GR GR861152A patent/GR861152B/el unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FI83519B (fi) | 1991-04-15 |
OA08243A (fr) | 1987-10-30 |
SU1436881A3 (ru) | 1988-11-07 |
CN86101611A (zh) | 1986-12-17 |
KR860008201A (ko) | 1986-11-12 |
ATA101886A (de) | 1991-11-15 |
HU194243B (en) | 1988-01-28 |
DK193786D0 (da) | 1986-04-28 |
IT1208605B (it) | 1989-07-10 |
FI83519C (fi) | 1991-07-25 |
LU86411A1 (fr) | 1986-11-05 |
YU45778B (sh) | 1992-07-20 |
DK168708B1 (da) | 1994-05-24 |
CA1247617A (en) | 1988-12-28 |
HUT40665A (en) | 1987-01-28 |
FI861720A (fi) | 1986-10-30 |
AT394724B (de) | 1992-06-10 |
NO164543B (no) | 1990-07-09 |
KR910002080B1 (ko) | 1991-04-03 |
NO861652L (no) | 1986-10-30 |
AR242210A1 (es) | 1993-03-31 |
US4652644A (en) | 1987-03-24 |
PT82471B (pt) | 1988-10-14 |
YU70086A (en) | 1987-12-31 |
CN1020731C (zh) | 1993-05-19 |
PT82471A (en) | 1986-05-01 |
DK193786A (da) | 1986-10-30 |
CS311786A2 (en) | 1989-12-13 |
ZW5386A1 (en) | 1986-10-01 |
ES554469A0 (es) | 1987-07-01 |
CS271331B2 (en) | 1990-09-12 |
NO164543C (no) | 1990-10-17 |
ES8706685A1 (es) | 1987-07-01 |
GR861152B (en) | 1986-09-02 |
IT8620228A0 (it) | 1986-04-28 |
FI861720A0 (fi) | 1986-04-24 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE69625175T2 (de) | Krebsmittel auf basis von cyclopropylpyrroloindol-oligopeptiden | |
DE69603240T2 (de) | Neue deazapurinderivate; eine neue klasse von crf1-spezifischen liganden | |
EP0287907A1 (de) | Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung als Arzneimittel | |
DE3319992C2 (de) | ||
DE69601527T2 (de) | Pyrrolylbenzimidazol-Derivate | |
DE68925270T2 (de) | Pyrrolo[3,2-e]pyrazolo[1,5-a]pyrimidinderivate und diese enthaltende Arzneimittel | |
DE3413489C2 (de) | ||
DD289529A5 (de) | Verfahren zur herstellung heterozyklischer verbindungen | |
EP0645390A1 (de) | Trisubstituierte Pyrimido/5,4-d/-pyrimidine zur Modulation der Multidrugresistenz, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DD258011A5 (de) | Verfahren zur herstellung substituierter n hoch 7-amidinomitomycin-c-derivate | |
DE3447003C2 (de) | 7-Acylamino-9a-methoxymitosane, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Mittel | |
DE3217769A1 (de) | Mitomycon-analoge verbindungen | |
DE69320875T2 (de) | Fumarsäuresalze von Chinolinderivaten zur Aufhebung von vielfacher Drogenresistenz in der Krebsbehandlung | |
AT394723B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen substituierten 7-oxomitosanen | |
CH666036A5 (de) | In 6-stellung substituierte mitomycin-analoge. | |
EP0331093A1 (de) | Neue Benzimidazo[1,2-c] chinazoline, ihre Herstellung und Verwendung | |
DE3933881C2 (de) | 2-Carbonyl-substituierte N,N'-Di(trimethoxybenzoyl)piperazine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende therapeutische Zusammensetzungen | |
DE69121894T2 (de) | Heterocyclische verbindungen, herstellung und verwendung | |
DE3883434T2 (de) | Mitomycinanaloge, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen. | |
AT336605B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen triazolopyridazinen und ihren salzen | |
DD216013A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer ethendiamin- und guanidin-derivate | |
DE69207180T2 (de) | Tetracyclische imidazochinazolin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel | |
DE2901537C2 (de) | ||
AT397091B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen mitosan-derivaten | |
CH590278A5 (de) |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
ENJ | Ceased due to non-payment of renewal fee |