DD258011A5

DD258011A5 - Verfahren zur herstellung substituierter n hoch 7-amidinomitomycin-c-derivate

Info

Publication number: DD258011A5
Application number: DD86289675A
Authority: DD
Inventors: Takushi Kaneko; Henry S L Wong
Original assignee: ��`��@��k��
Priority date: 1985-04-29
Filing date: 1986-04-28
Publication date: 1988-07-06
Also published as: NO164543B; CS311786A2; CN1020731C; DK193786D0; DK168708B1; ATA101886A; IT8620228A0; ES554469A0; YU45778B; LU86411A1; GR861152B; ES8706685A1; AR242210A1; KR910002080B1; IT1208605B; CA1247617A; FI861720A0; CN86101611A; US4652644A; NO861652L

Abstract

Erfindungsgemaess wird ein Verfahren zur Herstellung von substituierten N7-Amidinomitomycin C-Derivaten bereitgestellt. Dazu setzt man Mitomycin C oder ein N1a-substituiertes Derivat davon, beispielsweise Porfiromycin, mit einem Chlorformididiniumsalz in einem polaren Loesungsmittel bei niedrigen Temperaturen um. Man arbeitet dabei in Anwesenheit eines tertiaeren Amins. Bei dem erfindungsgemaessen Verfahren ist es nicht mehr erforderlich, vor der Zugabe eines Chlorformididiniumsalzes eine starke Base, beispielsweise NaH einzusetzen.

Description

ι Chemical Abstracts ι Formel I

Nach einem trivialen Nomenklatursystem, das in der Mitomycin betreffenden Literatur häufig Anwendung findet, wird das oben gezeigte Ringsystem einschließlich verschiedener der charakteristischen Substituenten von Mitomycin als Mitosan bezeichnet.

Mitosan Formel Il

Obgleich dieses System für eine Vielzahl einfacher Derivate, wie beispielsweise solchen, die am Stickstoffatom des Azirinoringes oder in den 7- oder 9a-Stellungen Substituenten aufweisen, geeignet und zweckmäßig ist, weist dieses Bezeichnungssystem gewisse Nachteile auf und ist — sofern man es allgemein verwendet—nicht frei von Doppeldeutigkeiten. Im Rahmen der vorliegenden Unterlagen wird zur Bezeichnung der erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen das Mitosan-Nomenklatursystem verwendet. Bei den erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen handelt es sich um Mitomycin C-Derivate, die an dem Aminostickstoffatom des aromatischen Ringes Substituenten aufweisen. DasAminostickstoffatom des aromatischen Ringes wird dabei im Rahmen der vorliegenden Unterlagen mit N⁷ bezeichnet. Werden die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen mit der Basisbezeichnung „Mitosan" bezeichnet oder wird auf diese Verbindungen mit Hilfe der Strukturformel Bezug genommen, dann bedeutet dies hinsichtlich der stereochemischen Konfiguration, daß die stereochemische Konfiguration der erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen derjenigen von Mitomycin C entspricht.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Mitomycin C ist ein Antibiotikum, das durch Fermentation hergestellt wird und derzeit mit Genehmigung der Food and Drug Administration zur Behandlung disseminierter Adenokarzinome des Magens und der Pankreas verkauft wird, wobei es in erprobten Kombinationen mit anderen genehmigten chemotherapeutischen Agentien vorliegt. Mitomycin C wird auch zur Palliativen Behandlung eingesetzt, sofern andere Therapien nicht angeschlagen haben (Mutamycin®, Bristol Laboratories, Syracuse, New York 13201, Physicians' Desk Reference, 38. Ausgabe, 1984, S.750). Mitomycin C und dessen Herstellung mittels

Fermentation sind Gegenstand der US-PS 3660578 (patentiert am 2. Mai 1972), wobei die Priorität aus früheren Anmeldungen einschließlich einer am 6. April 1957 in Japan eingereichten Anmeldung in Anspruch genommen wird.

Die Strukturen der Mitomycin A, B und C und von Porfiromycin wurden zuerst von J. S. Webb et al veröffentlicht (Lederle Laboratories Division American Cyanamid Company, J. Amer. Chem. Soc. 84,3185-3187 [1962]). Eine der chemischen Umwandlungen, die bei dieser Strukturuntersuchung eingesetzt wurde, um zu klären, in welcher Beziehung das Mitomycin A zum Mitomycin C steht, war die Umwandlung der ersteren Verbindung, 7,9a-Dimethoxymitosan, durch Reaktion mit Ammoniak zur letzteren Verbindung, 7-Amino-9a-methoxymitosan. Es hat sich herausgestellt, daß die Verdrängung der7-Methoxygruppe von Mitomycin A für die Herstellung von Mitomycin C-Derivaten mit Antitumoraktivität eine äußerst interessante Umsetzung darstellt. Die nachstehend aufgeführten Artikel und Patentschriften befassen sich jeweils mit der Umwandlung von Mitomycin A zu einem in 7-Stellung substituierten Aminomitomycin C-Derivat mit Antitumoraktivität: Matsui et al „The Journal of Antibiotics", XXI, 189-198 (1968);

Kinoshita et al „J. Med. Chem." 14,103-109 (1971); lyengaretal „J. Med. Chem." 24,975-981 (1981); lyengar, Sami, Remers udn Bradner, Abstracts of Papers — Jährliche Zusammenkunft der American Chemical Society, Las Vegas, Nevada, März 1982, Abstract No. MEDI 72; und Sasaki et al „Internat. J. Pharm.", 1983,15,49.

Die nachstehenden Patentschriften befassen sich mit der Herstellung von in 7-Stellung substituierten Aminomitosanderivaten über die Umsetzung von Mitomycin A, Mitomycin BodereinesN^1a-substituierten Derivats davon mit einem primären oder sekundären Amin:

Cosulich et al, US-PS 3332944, patentiert am 25. Juli 1967; Matsui et al, US-PS 3420846, patentiert am 7. Januar 1969; Matsui et al, US-PS 3450705, patentiert am 17. Juni 1969;

Matsui et al, US-PS 3514452, patentiert am 26. Mai 1970, Nakano et al, US-PS 4231936, patentiert am 4. November 1980 und Remers, US-PS 4268676, patentiert am 19.Mai 1981.

Mitomycin C-Derivate mit einem substituierten Aminosubstituenten in der 7-Stellung sind auch mittels direkter Biosynthese hergestellt worden, d. h. dadurch, daß man Fermentationsbrühen mit verschiedenen primären Aminen versehen hat und daß man die übliche Mitomycin C-Fermentation durchgeführt hat (C. A.CIaridge et al, Abstract der jährlichen Zusammenkunft der Amer. Soc. for Microbiology 1982, Abs.028).

In der US-PS 4487769 (Vyas et al, patentiert am 11. Dezember 1984) ist die Herstellung von N⁷-Amidinosubstituierten Mitomycin C-Derivaten offenbart, wobei Mitomycin C oder ein N^{1 a}-substituiertes Derivat davon, beispielsweise Porfiromycin, mit Hilfe einer starken Base zu einem Anion bei N⁷ deprotoniert wird. Anschließend wird das Anion mit einem Reagens umgesetzt, das in der Lage ist, die Aminomethylengruppezu erzeugen. Dazu zählt beispielsweise ein Halomethyleniminiumsalz, man vgl. die Beispiele 15,19 und 30 dieser Patentschrift. Es wäre von Vorteil, sofern man derartige Verbindungen herstellen könnte, ohne dabei ein Zweistufenverfahren anwenden zu müssen, d.h. ohne dabei zuerst. Mitomycin Coderein N^1a-substituiertes Derivat davon mit Hilfe einer starken Base zu einer anionischen Form deprotonieren zu müssen, bevor man die anschließende Umsetzung mit dem Halomethyleniminiumsalz durchführt. Es ist bekannt, daß eine Chinonamineinheit zu einem Chinonamidin derivatisiert werden kann, indem man Rifamycine mit Chlorformimidiniumsalzen umsetzt, man vgl. die US-PS 4327096 (Marsilli et al; patentiert am

27. April 1982; und J. Antibiotics, 36, Seiten 1495-1501 [1983]).

Ziel der Erfindung

Beim erfindungsgemäßen Verfahren ist es nicht erforderlich, Mitomycin C oder ein N^{1 a}-Derivat davon zuerst in die anionische Form zu überführen. Das erfindungsgemäße Verfahren führt damit auf einem einfacheren und wirksameren Weg zu 7-Amidinomitomycinen.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein neues Verfahren zur Herstellung von Mitomycin-C-Derivaten bereitzustellen, die in 7-Stellung eine substituierte Amidinogruppe aufweisen (N⁷-amidinosubstituierte Mitomycin-C-Derivate). Gelöst wird diese Aufgabe durch ein Verfahren, bei dem man Mitomycin C oder ein N^1a-substituiertes Derivat davon, beispielsweise Porfiromycin, bei niedrigen Temperaturen mit einem Chlorformimidiniumsalz in einem polaren, aprotischen Lösungsmittel, das mit dem Chlorformimidiniumsalz nicht reagiert, umsetzt. Diese Umsetzung führt man in Abwesenheit einer starken Base und in Gegenwart eines tertiären Amins durch. Das tertiäre Amin neutralisiert das bei der Umsetzung gebildete HCI und sorgt somit dafür, daß das HCI die Mitosanstruktur nicht zerstört.

Mit dem erfindungsgemäßen Verfahren erhält man auch neue Verbindungen, nämlich 7-[(Diisopropylamino)-methylen]-amino-9a-methoxymitosan (Beispiel 4) und 7-(Thiomorpholin-1-ylmethylen)-amino-9a-methoxymitosan (Beispiel 5). Die mit Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens erhältlichen Verbindungen stellen Inhibitoren experimentell erzeugter Tiertumore dar. Hinsichtlich der Tumorarten, die durch sie inhibiert werden, sind sie mit Mitomycin C vergleichbar. Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen werden zur Entfaltung ihrer Antitumorwirkung in einer wirksamen, im wesentlichen nicht-toxischen Dosis an Säugetiere (Mensch und Tier) mit einem Tumor verabreicht. Sie werden vorwiegend per Injektion auf die gleiche Weise wie Mitomycin C verabreicht. Sie können ohne Schwierigkeiten als trockene pharmazeutische Mittel vertrieben werden, die Verdünnungsmittel, Puffer, Stabilisierungsmittel, Solubilisierungsmittel und Ingredientien enthalten, weiche die pharmazeutische Anwendung unterstützen. Diese Mittel können mit einer injizierbaren Flüssigkeit kurz vor der Anwendung konstituiert werden. Geeignete Injektionsflüssigkeiten sind Wasser, isotonische Kochsalzlösung usw.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist im nachstehenden Reaktionsschema näher illustriert:

o '

OCONH,

N=CHClCl

tertiäres Amin

OCONH.

CH

3 Il

Dabei bedeuten:

R ein Wasserstoffatom oder einen Niedrigalkyl-, Niedrigalkanoyl- oder Benzoylrest oder einen substituierten Benzoylrest, wobei der Substituent ein Niedrigalkyl-, Niedrigalkoxy-, Halogen-, Amino- oder Nitrorest ist, R¹ eine Niedrigalkyl- oder Niedrigalkoxygruppe und R² eine Niedrialkylgruppe. R¹ und R² können auch zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für Pyrrolidin, 2- oder 3-Niedrigalkylpyrrolidin, Piperidin, 2-, 3- oder 4-Niedrigalkylpiperidin, 2,6-Diniedrigalkylpiperidin, Piperazin,4-substituiertesPiperazin (bei dem 4-Substituenten handelt es sich dabei um Alkyl-oder Carbalkoxy mit jeweils 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Methylphenyl, Methoxyphenyl, Halogenphenyl, Nitrophenyl oder Benzyl), Azepin, 2-, 3- oder 4-Alkylazepin, Morpholin, Thiomorpholin, Thiomorpholin-1 -oxid oderThiomorpholin-1,1-dioxid stehen.

Vorzugsweise setzt man das entsprechende Amid als Lösungsmittel ein; d. h. das Amid, aus dem das Chlorformimidiniumsalz hergestellt ist. Derartige Amide entsprechen der folgenden Formel:

R¹ "" """ "

NCHO

worin R¹ und R² die oben angegebenen Bedeutungen besitzen. Als Beispiele anderer Lösungsmittel, die man einsetzen kann, seien CH₂CL₂, CHCI₃ und Pyridin genannt.

Die Umsetzung kann man in einem Temperaturbereich von -50 bis 20°C, vorzugsweise bei etwa -20°C, während eines Zeitraums von 5 min bis 1 h durchführen. Die Umsetzung führt man in Gegenwarteinestertiären Amins, wie Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, N^-DiethylcyclohexylaminjTripropylamin etc. durch.

Sofern nichts anderes angegeben ist, wird unter dem Ausdruck „Niedrig" (z. B. in Niedrigalkyl) vorzugsweise ein Rest mit 1 bis 16, insbesondere bevorzugt mit 1 bis 8, am meisten bevorzugt mit 1 bis 6 und am höchsten bevorzugt mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen verstanden.

Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der vorliegenden Erfindung. Die erhaltenen Verbindungen wurden im allgemeinen mit Hilfe des NMR-Spektrums charakterisiert. Das in Beispiel 4 erwähnte Spektrum ist auf übliche Weise beschrieben.

Beispiel 1

7-[(Dimethylamino)-methylen]-amino-9a-methoxymitosan

OCONH.

(CH₃J₂N=CHClCl

OCONH.

Zu einer Lösung von Mitomycin C (334mg; 1 mMol) in 5ml Ν,Ν-Dimethylformamid (DMF) gibt man bei20°C4 ml einer 0,5 M CHCI₃-Lösung von Ν,Ν-Dimethylformimidiniumchlorid. Nach 5-minütigem Rühren gibt man 1 ml Triethylamin zu. Man erwärmt die Reaktionsmischung während eines Zeitraumes von 20 Min. auf 0⁰C. Man verdünnt die Reaktionsmischung mit CH₂CI₂, wäscht mit Wasser, trocknet über Na₂SCv und entfernt die Lösungsmittel bei vermindertem Druck, wobei man einen grünen Rückstand erhält. Diesen chromatographiert man an Aluminiumoxid (2% CH₃OH-CH₂CI₂) und erhält 310mg (80%) der . Titelverbindung. Das NMR-Spektrum dieses Materials ist identisch mit demjenigen Spektrum, das im Beispiel 8 der US-PS 4487769 beschrieben ist.

Beispiel 2

7-(1-Pyrrolidinylmethylen)-amino-9a-methoxymitosan

-OCONH.

,0CH.

CH

3 0

OCONH.

Man verfährt wie in Beispiel 1 beschrieben, ersetzt jedoch Ν,Ν-Dimethylformimidiniumchlorid und DMF durch Pyrrolidinylformidiniumchlorid und N-Formylpyrrolidin und erhält die Titelverbindung in 68%iger Ausbeute. Das NMR-Spektrum ist identisch mit demjenigen des Beispiels 19 der US-PS 4487769. Beispiel 3 7-(1-Piperidinylmethylen)-amino-9a-methoxymitosan

OCONH.

=CHClCl

OCONH

CH

Man verfährt wie in Beispiel 1 beschrieben, ersetzt jedoch Ν,Ν-Dimethylformimidiniumchlorid und DMF durch Piperidinylformimidiniumchlorid und N-Formylpiperidin und erhält die Titelverbindung in 64%iger Ausbeute. Das NMR-Spektrum ist identisch mit dem des Beispiels 30 der US-PS 4487769. Beispiel 4 7-[(Diisopropylamino)-methylen]-amino-9a-methoxymitosan

OCONH.

N(iPr)

IPr₂N=CHClCl

OCONH.

Man verfährt wie in Beispiel 1 beschrieben, ersetzt jedoch Ν,Ν-Dimethylformimidiniumchlorid und DMF durch N,N-Diisopropylformimidiniumchlorid und N,N-Diisopropylformamid und erhält die Titelverbindung in 37%iger Ausbeute.

NMR (Pyridin-d5), δ: 1,20 (m, 12H); 2,20 (s, 3H); 2,76 (bs, 1 H); 3,18 (s, 3H); 3,23 (s, 3H); 3,54 (Septett 1 H, J = 6Hz); 3,58 (d, 1 H, J = 14Hz); 4,06 (dd, IH, J = 11,5Hz); 4,48 (d, 1 H, J = 14Hz), 4,74 (Septett 1 H, J = 6Hz); 5,13 (t, 1 H, J = 11 Hz); 5,47 (dd, 1 H, J = 11, 5Hz); 8,05 (s, 1 H).

Beispiel 5

7-(Thiomorpholin-1-ylmethylen)-amino-9a-methoxymitosan

OCONH.

S. ,N=CHClCl

Man verfährt wie in Beispiel 1 beschrieben, ersetzt jedoch N,N-Dimethylform!midiniumchlorid und DMF durch Thiomorpholinylformirnidiniumchlorid und N-Formylthiomorpholin und erhält die Titelverbindung in 16%iger Ausbeute.

NMR (Pyridin-d5), δ: 2,00 (s, 3H); 2,44 (m, 4H); 2,60 (bs, 1 H); 3,00 (m, 1 H); 3,09 (s, 3H); 3,44 (m, 5H); 3,89 (dd, 1 H, J = 11,1, 4,2Hz); 4,26 (d, 1 H, J = 12,5Hz); 4,80 (m, 1 H); 5,33 (dd, 1 H, J = 10,4,4,1 Hz); 7,68 (s, 1 H).

Nachstehend wird die Aktivität der erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen gegenüber P-388 Leukämie bei Mäusen beschrieben.

In der Tabelle 1 sind die Ergebnisse von Labortests zusammengestellt, die mit Hilfe von CDF_rMäusen (weiblich) erhalten wurden, deren intraperitoneal ein Tumorinokulum von 10⁶ Asciteszellen von P-388 Mäuseleuk.ämie implantiert worden war und die mit verschiedenen Dosen von Testverbindungen (Verbindungen der Beispiele 4 und 5 und Mitomycin C) behandelt worden waren. Die Verbindungen wurden mittels intraperitonealer Injektion verabreicht. Für Jede Dosierungshöhe wurden Gruppen von sechs Mäusen eingesetzt, die mit einer einzelnen Dosis lediglich am Tag 1 behandelt wurden. Zur Kontrolle wurde eine Gruppe aus zehn Mäusen eingesetzt, die mit Kochsalzlösung behandelt wurden. Die mit Mitomycin C behandelten Gruppen dienten als positive Kontrolle. Es wurde ein Protokoll über 30 Tage angefertigt,.wobei die mittlere Überlebenszeit an Tagen für jede Mäusegruppe bestimmt wurde. Auch die Anzahl an überlebenden Mäusen am Ende des 30tägigen Zeitraums wurde notiert. Die Mäuse wurden vor der Behandlung und wiederum am Tag 6 gewogen. Die Gewichtsveränderung wurde als Maß der Toxizität der Verbindung genommen. Es wurden Mäuse eingesetzt, die jeweils 20g wogen. Ein Gewichtsverlust von bis zu etwa 2g wurde als nicht übermäßig betrachtet. Die Ergebnisse wurden als %T/C bestimmt. Es handelt sich dabei um das Verhältnis der mittleren Überlebenszeit der behandelten Gruppe zur mittleren Überlebenszeit der mit Kochsalzlösung behandelten Gruppe, wobei dieserwert mit 100 multipliziert wurde. Die mit Kochsalzlösung behandelten Kontrolltiere starben gewöhnlich innerhalb von 9 Tagen. Als minimaler Effekt, ausgedrückt als % T/C, wurde ein Wert von 125 angesehen.

Tabelle I

Verbindung

Dosis (1)

%T/C

durchschnittliche Gewichtsveränderung (2)

Mitomycin C Mitomycin C MitomacinC MitomacinC Mitomacin C von Beispiel 4 von Beispiel 4 von Beispiel 4 von Beispiel 4 von Beispiel 4 von Beispiel 4 von Beispiel 4 von Beispiel 4 von Beispiel 5 von Beispiel 5 von Beispiel 5 von Beispiel 5 von Beispiel 5 von Beispiel 5 von Beispiel 5 von Beispiel 5

(1) mg/kg Körpergewicht

(2) Gramm pro Maus

4,8

3,2

1,6

0,8

0,4

6,4

3,2

1,6

0,8

0,4

0,2

0,1

0,05

6,4

3,2

1,6

0,8

0,4

0,2

0,1

0,05

275 200 169 144 138 131 175 150 119 125 106 113

94 100

81 144 163 119

94 131 119

-3,3 -1,6 0,4 0,3 0,8

-3,1 -0,3 0,2 0,5 1,1 0,3 1,1 0,5

-2,9 -3,2 0,4 0,2

-0,1 0,2 1,3 0,7

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von substituierten N⁷-Amidinomitromycin C-Derivaten, gekennzeichnet dadurch, daß man ein N^1a-R-substituiertes Mitomycin C, worin R ein Wasserstoffatom, einen Niedrigalkyl-, Niedrigalkanoyl- oder Benzoylrest oder einen substituierten Benzoylrest bedeutet, wobei dieser Substituent ein Niedrigalkyl-, Niedrigalkoxy-, Halogen-, Amino- oder Nitrorest ist, mit einem Chlorformimidiniumsalz in Gegenwart eines tertiären Amins umsetzt.

2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man das N^1a-R-substituierte Mitomycin C mit einer Verbindung der Formel

N=CHClCl

umsetzt, worin

R¹ einen Niedrigalkyl- oder Niedrigalkoxyrest bedeutet und R² einen Niedrigalkylrest bedeutet, oder

R¹ und R² zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für Pyrrolidin, 2- oder 3-Niedrigalkylpyrrolidin, Piperidin, 2-, 3- oder 4-Niedrigalkylpiperidin, 2,6-Diniedrigalkylpiperidin, Piperazin, 4-substituiertes Piperazin (wobei der 4-Substituent ein Alkyl- oder CarbaIkoxyrest mit jeweils 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder ein Phenyl-, Methylphenyl-, Methoxyphenyl-, Halogenphenyl-, Nitrophenyl- oder Benzylrest ist), Azepin, 2-, 3- oder 4-Niedrigalkylazepin, MorpholinjThiomorpholinjThiomorpholin-i-oxid oderThiomorpholin-1,1-dioxid stehen.

3. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet'dadurch, daß man die Umsetzung in einem polaren aprotischen Lösungsmittel durchführt.

4. Verfahren nach Punkt 2, gekennzeichnet dadurch, daß man die Umsetzung in einem polaren aprotischen Lösungsmittel durchführt.

5. Verfahren nach Punkt 2, gekennzeichnet dadurch, daß man die Umsetzung in einem Lösungsmittel der Formel

durchführt, worin R¹ und R² die in Punkt 2 angegebenen Bedeutungen besitzen.

6. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man die Umsetzung in Gegenwart von Triethylamin durchführt.

7. Verfahren nach Punkt 2, gekennzeichnet dadurch, daß man die Umsetzung in Gegenwart von Triethylamin durchführt.

8. Verfahren nach Punkt 5, gekennzeichnet dadurch, daß man die Umsetzung in Gegenwart von Triethylamin durchführt.

9. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man die Umsetzung bei einer Temperatur von -50-20⁰C während eines Zeitraums von 5min bis 1 h durchführt.

10. Verfahren nach Punkt 8, gekennzeichnet dadurch, daß man Mitomycin C und N,N-Dimethylformimidiniumchlorid in Ν,Ν-Dimethylformamid zu 7-[(Dimethylamino)-methylen]-amino-9a-methoxymitosan umsetzt.

11. Verfahren nach Punkt 8, gekennzeichnet dadurch, daß man Mitomycin C und Pyrrolidinylformimidiniumchlorid in N-Formylpyrrolidin zu 7-(1-Pyrrolidinylmethylen)-amino-9amethoxymitosan umsetzt.

12. Verfahren nach Punkt 8, gekennzeichnet dadurch, daß man Mitomycin C und Piperidinylformimidiniumchlorid in N-Formylpiperidin zu 7-(1-Piperidinylmethylen)-amino-9amethoxymitosan umsetzt.

13. Verfahren nach Punkt 8, gekennzeichnet dadurch, daß man Mitomycin C und N,N-Diisopropylformimidiniumchlorid in N,N-Diisopropylformamid zu 7-[(Diisopropylamino)-methylen]-amino-9a-methoxymitosan umsetzt.

- ζ - ί,αο υ ι ι

14. Verfahren nach Punkte, gekennzeichnet dadurch, daß man Mitomycin C und Thiomorpholinylformimidiniumchlorid in N-Formylthiomorpholin zu 7-(Thiomorpholin-1-ylmethylen)-amino-9a-methoxymitosan umsetzt.

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung substituierter N⁷-Amidino-mitomycin C- und Profiromycin-Derivate. Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen sind wirksame Antitumorsubstanzeri, die experimentell erzeugte Tiertumore in vivo inhibieren. · '.

Die systematische Nomenklatur gemäß den Chemical Abstracts für Mitomycin C ist die folgende:

methylazirino[2',3',3,4]-pyrrolo[1,2-a]-indol-4,7-dion.

Danach ist das Azirinopyrroloindol-Ringsystem wie folgt numeriert: