DE69207180T2 - Tetracyclische imidazochinazolin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel - Google Patents
Tetracyclische imidazochinazolin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittelInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft therapeutisch wirksame tetracyclische Imidazotriazolochinazolin-Verbindungen, ein Verfahren zur Herstellung derselben, pharmazeutische Zusammensetzungen, die die Verbindungen unnfassen, und Verfahren zur Behandlung damit. Die neuen Verbindungen sind bei psychopharmazeutischen Anwendungen nützlich, wie bei der Behandlung von Krankheiten des Zentralnervensystems, zum Beispiel, als Antikrampfmittel, angstlösende Mittel, Hypnotica, antipsychotische Mittel, Antiemetica, bei der Verbesserung der kognitiven Funktion des Gehirns von Säugetieren oder als Benzodiazepin-Antagonisten.
- Es ist wohlbekannt (Squires, R.F. and Braestrup, C. in: Nature (London) 266 (1977) 732-734), daß spezifische Stellen in dem Zentralnervensystem von Vertebraten eine hohe spezifische Affinität für die Bindung von 1,4und 1,5-Benzodiazepinen aufweisen. Diese Stellen werden Benzodiazepin- Rezeptoren genannt.
- Es ist nun festgestellt worden, daß Mitglieder einer neuen Gruppe von tetracyclischen Imidazotriazolochinazolin-Verbindungen eine starke Affinität für die Benzodiazepin-Rezeptoren besitzen, die sie für psychopharmazeutische Präparate nützlich machen.
- Dementsprechend ist es eine Aufgabe der Erfindung, derartige neue tetracyclische Imidazotriazolochinazolin-Verbindungen bereitzustellen.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen die allgemeine Formel I
- und pharmazeutisch verträgliche Säure-Additionssalze davon, worin A zusammen mit dem α-bezeichneten Kohlenstoffatom und dem β- bezeichneten Stickstoffatom eine der Gruppen ist
- R¹ ist
- Cyano oder CO&sub2;R&sup5;,
- worin R&sup5; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Gycloalkyl, Trifluormethyl, oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxymethyl ist; und
- R², R³ und R&sup4; sind unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxyl, Halogen, CN, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub6; Alkenyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyl, Trifluormethyl, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxy-Dialkylaminoalkoxy, Aralkoxy, Aryloxy, das mit Halogen oder Alkoxy substituiert sein kann, eine cyclische Aminogruppe oder NR&sup6;R&sup7;,
- worin R&sup6; und R&sup7; unabhängig voneinander Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl sind.
- Die Erfindung betrifft ebenfalls Verfahren zur Herstellung der vorstehend erwähnten Verbindungen. Diese Verfahren umfassen:
- a) Umsetzen einer Verbindung der Formel II
- worin A, R² und R³ wie vorstehend definiert sind und worin Y eine Abgangsgruppe ist, mit einer Verbindung der Formel III
- CN - CH&sub2; - R¹ (III)
- worin R¹ wie vorstehend definiert ist, um eine erfindungsgemäße Verbindung zu bilden, oder
- b) Umsetzen eines reaktiven Derivats einer Verbindung mit der allgemeinen Formel IV
- worin A, R² und R³ wie vorstehend definiert sind, mit einer Verbindung mit der allgemeinen Formel V
- R&sup5;-C(=NOH)NH&sub2; (V)
- worin R&sup5; wie vorstehend definiert ist, um eine Verbindung der allgemeinen Formell zu bilden, worin R¹ ist
- worin R&sup5; wie vorstehend definiert ist, oder
- c) Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel VI
- worin -A-, R² und R³ die vorstehend ausgeführten Bedeutungen besitzen, mit einem Dehydratisierungsmittel, um eine Verbindung der Formel I zu bilden, worin -A-, R² und R³ die vorstehend ausgeführten Bedeutungen besitzen und worin R¹ cyano ist, oder
- d) Umsetzen einer Verbindung der Formel VII
- worin -A-, R² und R³ die vorstehend ausgeführten Bedeutungen besitzen, mit NH&sub2;OH, um eine Verbindung der Formel VIII zu bilden
- worin -A-, R² und R³ die vorstehend ausgeführten Bedeutungen besitzen, und Umsetzen der Verbindung der Formel VIII mit R&sup5;-COCl oder mit (R&sup5;CO)&sub2;O, worin R&sup5; wie vorstehend definiert ist, um eine Verbindung der allgemeinen Formel I zu bilden, wobei R¹ ist
- , worin R&sup5; wie vorstehend definiert ist.
- Die Abgangsgruppe, Y, kann eine beliebige geeignete Abgangsgruppe sein und, zum Beispiel, die in den US-Patenten 4,031,079 oder 4,359,420 offenbarten, zum Beispiel, Halogen, Alkylthio, z.B. Methylthio, Aralkylthio, N-Nitrosoalkylamino, Alkoxy, Mercapto, -OP(O)(OR)&sub2;, worin R ein niederer Alkyl-Rest ist oder -OP(O)(NR'R")&sub2;, worin R' und R" jeweils einen niederen Alkyl-Rest oder Phenyl darstellen, oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Rest darstellen wie Morpholino, Pyrrolidino, Piperidino, oder Methylpiperazino. Die Umsetzung wird vorzugsweise unter alkalischen Bedingungen durchgeführt, d.h. in der Gegenwart einer Base, und unter den Basen sind Alkalimetall(wie Kalium oder Natrium)-alkoxide oder - hydride bevorzugt. Die Umsetzung wird vorzugsweise in der Gegenwart eines organischen Lösungsmittels durchgeführt, das mit den Reaktanten und den Umsetzungsprodukten unter den Reaktionsbedingungen nicht reagiert, insbesondere ein wasserfreies Lösungsmittel und vorzugsweise ein wasserfreies, aprotisches Lösungsmittel wie Dimethylformamid (DMF), Tetrahydrofuran (THF) oder dergleichen. Der benutzte Temperaturbereich kann ein beliebiger Bereich sein, der geeignet ist, die Reaktion mit einer vernünftigen Rate und ohne übermäßige Verzögerung oder Abbau fortschreiten zu lassen und ein Bereich von minus vierzig (-40) Grad Celsius bis etwa Raumtemperatur ist dementsprechend üblicherweise besonders geeignet.
- Die Ausgangsstoffe, die bei den Synthesen der Verbindungen der Formel I verwendet wurden, sind entweder bekannt oder können auf übliche Weise aus im Handel erhältlichen Stoffen hergestellt werden, siehe z.B. J.E. Francis et al., J. Med. Chem 34, 281 (1991) und die darin zitierten Dokumente.
- Die Isocyanomethyloxadiazole der Formel III können wie im Stand der Technik, wie in US 4,774,245, beschrieben hergestellt werden. 3(5)-Alkyl- 5(3)-halomethylisoxazole, entweder bekannt oder nach bekannten Verfahren (wie US 3,290,301 und Ger. Offen. DE 25 49 962) aus geeigneten Ausgangsstoffen hergestellt, können durch übliche Verfahren zu 3(5)-Alkyl-5(3)-aminomethylisoxazolen umgesetzt werden, die wiederum N-formyliert und anschließend dehydratisiert werden können unter Erhalt von Isocyanomethylisoxazolen.
- Die pharmazeutischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen können veranschaulicht werden, indem ihre Fähigkeit zum Austausch von radioaktiv markiertem Flunitrazepam von Benzodiazepin-Rezeptoren bestimmt wird.
- Die Austauschaktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch Bestimmen des ED&sub5;&sub0;-Wertes gefunden werden. Der ED&sub5;&sub0;-Wert stellt die Dosis (mg/kg) einer Testsubstanz dar, die verursacht, daß die spezifische Bindung von ³H-Flunitrazepam an Benzodiazepin-Rezeptoren in einem lebenden Gehirn auf 50% des Kontrollwertes verringert wird.
- Ein derartiger in vivo-Test wird wie in US 4,774,245 beschrieben durchgeführt.
- Die Testergebnisse, die durch Testen einiger erfindungsgemäßer Verbindungen erhalten wurden, sind aus der folgenden Tabelle I ersichtlich. TABELLE I Verbindung ED&sub5;&sub0; (mg/kg)
- Die erfindungsgemäße Verbindungen, zusammen mit einem üblichen Adjuvans, Träger oder Verdünnungsmittel, und, sofern gewünscht, in der Form eines pharmazeutisch verträglichen Säure-Additionssalzes davon, können in die Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen und deren Einheitsdosierungen gebracht werden, und können in einer derartigen Form als Feststoffe verwendet werden, wie als Tabletten oder gefüllte Kapseln, oder Flüssigkeiten, wie Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Elixiere, oder damit gefüllten Kapseln, alle für die orale Anwendung, in der Form von Zäpfchen zur rektalen Verabreichung; oder in der Form von sterilen injizierbaren Lösungen zur parenteralen (einschließlich subcutanen) Anwendung. Derartige pharmazeutische Zusammensetzungen und Einheitsdosierungs-Formen davon können übliche Bestandteile in üblichen Anteilen enthalten, mit oder ohne zusätzliche aktive Verbindungen oder Prinzipien, und derartige Einheitsdosierungs- Formen können jede beliebige geeignete wirksame, eine Krankheit des Zentralnervensystem lindernde Menge des aktiven Bestandteils enthalten, die dem beabsichtigtem täglichen Dosierungsbereich, der angewendet werden soll, entspricht. Tabletten, die ein Zehntel (0,1) Milligramm des aktiven Bestandteils enthalten oder, allgemeiner gesagt, ein Zehntel (0,1) bis einhundert (100) Milligramm, pro Tablette, sind dementsprechend geeignete repräsentative Einheitsdosierungs-Formen.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen können somit zur Formulierung von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, wie zur oralen und parenteralen Verabreichung an Säugetiere einschließlich Menschen, in Übereinstimmung mit den üblichen Verfahren der galenischen Pharmazie.
- Übliche Arzneimittelträger sind derartige pharmazeutisch verträgliche organische oder anorganische Trägersubstanzen, geeignet zur parenteralen oder oralen Anwendung, die nicht auf nachteilige Weise mit der aktiven Verbindung reagieren.
- Beispiele derartiger Träger sind Wasser, Salzlösungen, Alkohole, Polyethylenglykole, polyhydroxyethoxyliertes Rizinusöl, Gelatine, Laktose, Amylose, Magnesiumstearat, Talk, Kieselsäure, Fettsäure-Monoglyzeride und -diglyzeride, Pentaerythritol-Fettsäureester, Hydroxymethylcellulose und Polyvinylpyrrolidon.
- Die pharmazeutischen Präparate können sterilisiert und, sofern gewünscht, mit Hilfsmitteln vermischt werden, wie Schmier/Gleitmitteln, Konservierungsmitteln, Stabilisatoren, Benetzungsmitteln, Emulgatoren, Salz zum Beeinflussen des osmotischen Drucks, Puffer und/oder Farbstoffe und dergleichen, die nicht auf nachteilige Weise mit der aktiven Verbindung reagieren.
- Für die parenterale Anwendung sind injizierbare Lösungen oder Suspensionen besonders geeignet, vorzugsweise wässrige Lösungen, bei denen die aktive Verbindung in polyhydroxyliertem Rizinusöl gelöst ist.
- Ampullen sind zweckmäßige Einheitsdosierungs-Formen.
- Für die orale Anwendung sind Tabletten, Dragees, oder Kapseln mit Talk und/oder einem Kohlenhydrat-Träger oder -binder oder dergleichen besonders geeignet, wobei der Träger vorzugsweise Laktose und/oder Getreidestärke und/oder Kartoffelstärke ist. Ein Sirup, Elixier oder dergleichen kann verwendet werden, wenn ein gesüßtes Vehikel verwendet werden kann. Im allgemeinen, bezüglich breiterer Bereiche, werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Einheitsdosierungs-Form dispensiert, die 0,05-100 mg in einem pharmazeutisch verträglichen Träger pro Einheitsdosierung umfaßt.
- Eine typische Tablette, die durch übliche Tablettierverfahren hergestellt werden kann, enthält:
- Aktive Verbindung 1,0 mg
- Lactosum 67,8 mg Ph.Eur.
- Avicel 31,4 mg
- Amberlite IRP 88 1,0 mg
- Magnesii stearas 0,25 mg Ph.Eur.
- Infolge ihres hohen Affinitätsgrades für die Benzodiazepin-Rezeptoren sind die erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Behandlung von Krankheiten oder Störungen des Zentralnervensystems extrem nützlich, wenn sie in einer Menge verabreicht werden, die zur Linderung, Besserung oder Beseitigung dieser wirksam ist. Die wichtige ZNS- Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen schließt sowohl antikonvulsive, hypnotische, nootropische und angstlösende Aktivitäten zusammen mit einer niedrigen Toxizität ein, wobei sie zusammen einen sehr günstigen therapeutischen Index darstellen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können dementsprechend an ein Subjekt, wie einen lebenden Säuretierkörper, einschließlich eines Menschen, bei Bedarf nach diesen zur Behandlung, Linderung, Besserung oder Beseitigung einer Indikation verabreicht werden, die mit dem Zentralnervensystem und den sogenannten Benzodiazepin-Rezeptoren verbunden ist, die eine derartige psychopharmazeutische Behandlung erfordert, wie insbesondere Krämpfe, Schlaflosigkeit, Angstzustände und/oder Demenz-Zustände, sofern gewünscht in der Form eines pharmazeutisch verträglichen Säure- Additionssalzes davon (wie dem Hydrobromid, Hydrochlorid oder Sulfat, in jedem Falle auf die normale oder übliche Weise hergestellt, wie durch Verdampfen der freien Base in Lösung zusammen mit dem Salz bis zur Trockne), gewöhnlicherweise gleichzeitig, in simultaner Weise, oder zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichem Träger oder Verdünnungsmittel, insbesondere und vorzugsweise in der Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung davon, ob über den oralen, rektalen oder parenteralen (einschließlich subcutanen) Weg, in einer wirksamen psychopharmazeutischen, eine Krankheit des Zentralnerven-systems lindernden Menge, wie einer antikonvulsiven und/oder angstlösenden Menge, und in jedem Falle einer Menge, die für die Linderung einer derartigen Krankheit des Zentralnervensystems wirksam ist, infolge ihrer Benzodiazipin-Rezeptor-Affinität. Geeignete Dosierungsbereiche sind 1- 200 Milligramm täglich, 1-100 Milligramm täglich, und insbesondere 1-30 Milligramm täglich, wobei dies wie üblich abhängig ist von dem genauen Verabreichungsmodus, der Form, in der verabreicht wird, der Indikation, auf die sich die Verabreichung richtet, dem beteiligten Subjekt und dem Körpergewicht des beteiligten Subjekts, und der Vorliebe und den Erfahrungen des verantwortlichen Arztes oder Tierarztes.
- Die Erfindung wird nun in größerer Ausführlichkeit unter Bezug auf die folgenden Beispiele beschrieben, die nicht als begrenzend ausgelegt werden können:
- Eine gerührte Aufschlämmung von 5-Chlor-1,2,4-triazolo[4,3-c]chinazolin (3,5 g, 17 mmol) in 40 ml trockenem DMF bei 10 ºC wurde zunächst mit 5-Cyclopropyl-3-isocyanomethyl-1,2,4-oxadiazol (Reinheit 80%, 3,4 g, 18 mmol) und dann einer Lösung von Kalium-tert-butoxid (2,55 g, 23 mmol) 40 ml DMF versetzt, wobei die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen gelassen wurde. Nach 1/2 h wurde das Gemisch futriert und der Filterkuchen wurde mit Wasser gewaschen und abschließend mit Ether und getrocknet unter Erhalt der in der Überschrift genannten Verbindung als farblose Kristalle, Smp. 308-314 ºC.
- ¹R-NMR (CDCl&sub3;)δ: 10,50 (s, 1H, Triazolo) 8,52 (s, 1H, Imidazo), 8,7- 7,64 (m 4H, Benzo), 2,45-2,34 (m, 1H, CH), 1,48-1,32 (m, 4H, CH&sub2;). MS: m/e 317 (M&spplus;), 250, 166, 129, 102, 69.
- Ein gerührtes Gemisch von ungereinigtem (rohem) 5-Chlor-[1,2,4]triazolo [1,5-c]chinazolin (1,0 g, 4,9 mmol) und 5-Cyclopropyl-3-isocyanomethyl- 1,2,4-oxadiazol (Reinheit 80%, 1,16 g, 6,2 mmol) in 20 ml trockenem Dimethylformamide (DMF) wurde auf 0 ºC gekuhlt. Festes Kahum-tertbutoxid (1,15 g, 10 mmol) wurde schrittweise zugesetzt, wobei die Temperatur unter 5 ºC gehalten wurde, wonach das Gemisch bei Raumtemperatur für 45 Minuten gerührt wurde. Dann wurde das Gemisch bei 0 ºC für 1/2 h gerührt und das ausgefällte Produkt wurde durch Futration gesammelt, auf dem Filter mit Wasser gespült und getrocknet. Ausbeute 0,64 g. Eine zusätzliche Menge an Produkt, 0,5 g, fiel durch das Zusetzen von Wasser aus der Stammlösung aus. Die vereinigten Kristallanschüsse wurden mit Isopropylalkohol bei 60 ºC gerührt, auf Raumtemperatur gekühlt und filtriert. Der Filterkuchen wurde getrocknet unter Erhalt von 0,73 g der in der Überschrift genannten Verbindung, Smp. 230-233 ºC.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;)δ: 8,57 (s, 1H, Imidazo) 8,40 (s, 1H, Triazolo), 8,52- 7,55 (m, 4H, Benzo), 2,46-2,26 (m, 1H, CH), 1,5-1,2 (m, 4H, CH&sub2;); MS: m/e 317 (M&spplus;), 250, 195, 166, 129, 102, 69.
- Auf die gleiche Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
- 5-(3-Cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-imidazo[1,5-a]-[1,2,4]triazolo[1,5- c]chinazolin, Smp. 267-269 ºC, ¹H-NMR (CF&sub3;COOD)δ: 9,68 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 8,88-8,02 (m, 4H), 2,50-2,28 (m, 1H), 163-1,2 (m, 4H); hergestellt aus 5-Chlor-[1,2,4]triazolo[1,5-c]chinazolin und 3-Cyclopropyl-5- isocyanomethyl-1,2,4-oxadiazol. (Verbindung 3)
- 5-(5-Cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-2-methyl-imidazo[1,5-a]- [1,2,4]triazolo[1,5-c]chinazolin, Smp. 280-283 ºC, MS: m/e 332 (M&spplus; +1), 331, 264, 129, 102, 69; hergestellt aus 5-Chlor-2-methyl-[1,2,4]triazolo[1,5- c]chinazolin und 5-Cyclopropyl-3-isocyanomethyl-1,2,4-oxadiazol. (Verbindung 4)
- 12-Chlor-5-(3-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5- c]chinazolin, Smp. 278-284 ºC, MS: m/e 351/353 (M&spplus;/M&spplus; +2), 270/272, 268, 163; hergestellt aus 5,10-Dichlor-[1,2,4]triazolo[1,5-c)chinazolin und 3- Cyclopropyl-5-isocyanomethyl-1,2,4-oxadiazol. (Verbindung 5)
- 12-Chlor-5-(5-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5- c)chinazolin, Smp. 262-263 ºC, MS: m/e 351/353 (M&spplus;/M&spplus; +2), 268, 229, 200, 163, 136, 100, 69; hergestellt aus 5,10-Dichlor-[1,2,4)triazolo[1,5- c]chinazolin und 5-Cyclopropyl-3-isocyanomethyl-1,2,4-oxadiazol. (Verbindung 6)
- 5-(3-Cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-11-methyl-imidazo[1,5- a][1,2,4]triazolo[1,5-c]chinazolin, Smp. 271-273 ºC, MS: m/e 331 (M&spplus;), 250, 248, 222, 209, 143, 116, 89, 53; hergestellt aus 5-Chlor-9-methyl[1,2,4]triazolo[1,5-c]chinazolin und 3-Cyclopropyl-5-isocyanomethyl-1,2,4- oxadiazol. (Verbindung 7)
- 5-(5-Cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-11-methyl-imidazo[1,5- a][1,2,4]triazolo[1,5-c]chinazolin, Smp. 280-282 ºC, MS: m/e 331 (M&spplus;), 264, 248, 209, 181, 143, 116, 89, 69; hergestellt aus 5-Chlor-9-methyl- [1,2,4]triazolo[1,5-c]chinazolin und 5-Cyclopropyl-3-isocyanomethyl-1,2,4- oxadiazol. (Verbindung 8)
- 5-(5-Methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-12-methyl-imidazo[1,5-a][ 1,2,4]triazolo[1,5- c]chinazolin, Smp. 265-269 ºC, MS: m/e 305 (m+), 263, 210, 184, 181, 157, 89, 43; hergestellt aus 5-Chlor-10-methyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]chinazolin und 3-Isocyanomethyl-5-methyl-1,2,4-oxadiazol. (Verbindung 9)
- 5-(5-Cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-12-methyl-imidazo[1,5- a][1,2,4]triazolo[1,5-c]chinazolin, Smp. 254-256 ºC, MS: m/e 331 (M&spplus;), 263, 69; hergestellt aus 5-Chlor-10-methyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]chinazolin und 5-Cyclopropyl-3-isocyanomethyl-1,2,4-oxadiazol. (Verbindung 10)
- 12-Chlor-5-(5-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-2-methyl-imidazo[1,5- a][1,2,4]triazolo[1,5-c]chinazolin, Smp. 210-213, MS: m/e 365, 298, 69; hergestellt aus 5,10-Dichlor-2-methyl-[1,2,4]triazolo[1,5-c]chinazolin und 5- Cyclopropyl-3-isocyanomethyl-1,2,4-oxadiazol. (Verbindung 11)
Claims (10)
1. Tetracyclische Imidazotriazolochinazolin-Verbindungen mit der Formel
I:
worin A zusammen mit dem α-bezeichneten Kohlenstoffatom und
dem β-bezeichneten Stickstoffatom eine der Gruppen ist
R¹ ist
Cyano oder CO&sub2;R&sup5;,
worin R&sup5; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Gycloalkyl, Trifluormethyl, oder
C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxyrnethyl ist; und
R², R³ und R&sup4; sind unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxyl,
Halogen, CN, C&sub1;&submin;&sub6;-Akyl, C&sub2;&submin;&sub6; Alkenyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyl, Trifluormethyl,
C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Dialkylaminoalkoxy, Aralkoxy, Aryloxy, das mit Halogen
oder Alkoxy substituiert sein kann, eine cyclische Aminogruppe oder
NR&sup6;R&sup7;, worin R&sup6; und R&sup7; unabhängig voneinander Wasserstoff oder
C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl sind.
2. Verbindung nach Anspruch 1, die 5-(5-Cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-
yl)-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-c]chinazolin ist.
3. Verbindung nach Anspruch 1, die 5-(3-Cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-5-
yl)-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-c]chinazolin ist.
4. Verbindung nach Anspruch 1, die 12-Chlor-5-(3-cyclopropyl-1,2,4-
oxadiazol-5-yl)-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo-[1,5-c]chinazolin ist.
5. Verbindung nach Anspruch 1, die 12-Chlor-5-(5-cyclopropyl-1,2,4-
oxadiazol-3-yl)-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo-[1,5-c]chinazolin ist.
6. Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend als aktiven Bestandteil
eine Imidazotriazolochinazolin-Verbindung nach Ansprüchen 1-5 oder
ein pharmazeutisch verträgliches Säure-Additionssalz davon und einen
pharmazeutisch verträglichen Träger oder Verdünnungsmittel.
7. Pharmazeutische Zusammensetzung, die zur Verwendung in der
Behandlung einer Krankheit des Zentralnervensystems geeignet ist,
umfassend eine Menge einer Verbindung nach Ansprüchen 1-5, die
für die Linderung einer derartigen Störung wirksam ist, zusammen
mit einem pharmazeutisch verträglichem Träger oder
Verdünnungsmittel.
8. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 6 oder 7, wobei
diese in der Form einer oralen Dosierungseinheit ist, die 0,1-100 mg
der aktiven Verbindung enthält.
9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Ansprüchen 1-5,
gekennzeichnet durch
a) Umsetzen einer Verbindung der Formel II
worin A, R² und R³ wie vorstehend definiert sind und worin Y eine
Abgangsgruppe ist, mit einer Verbindung der Formel III
CN - CH&sub2; - R¹ (III)
worin R¹ wie vorstehend definiert ist, um eine Verbindung der
allgemeinen Formel I zu bilden, oder
b) Umsetzen eines reaktiven Derivats einer Verbindung mit der
allgemeinen Formel IV
worin A, R² und R³ wie vorstehend definiert sind, mit einer
Verbindung mit der allgemeinen Formel V
R&sup5;-C(=NOH)NH&sub2; (V)
worin R&sup5; wie vorstehend definiert ist, um eine Verbindung der
allgemeinen Formel I zu bilden, worin R¹ ist
worin R&sup5; wie vorstehend definiert ist, oder
c) Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel VI
worin -A-, R² und R³ die vorstehend ausgeführten Bedeutungen
besitzen, mit einem Dehydratisierungsmittel, um eine Verbindung der
Formel I zu bilden, worin -A-, R² und R³ die vorstehend
ausgeführten Bedeutungen besitzen und worin R¹ Cyano ist, oder
d) Umsetzen einer Verbindung der Formel VII
worin -A-, R² und R³ die vorstehend ausgeführten Bedeutungen
besitzen, mit NH&sub2;OH, um eine Verbindung der Formel VIII zu
bilden
worin -A-, R² und R³ die vorstehend ausgeführten Bedeutungen
besitzen, und Umsetzen der Verbindung der Formel VIII mit R&sup5;-
COCL oder mit (R&sup5;CO)&sub2;O, worin R&sup5; wie vorstehend definiert ist,
um eine Verbindung der allgemeinen Formel I zu bilden, worin R¹
ist
, worin R&sup5; wie vorstehend definiert ist.
10. Verwendung einer Verbindung nach Ansprüchen 1-5 zur Herstellung
einer pharmazeutischen Zusammensetzung für die Behandlung einer
Indikation, die mit einer Krankheit des Zentralnervensystems
verbunden ist.
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