AT394723B - Verfahren zur herstellung von neuen substituierten 7-oxomitosanen - Google Patents
Verfahren zur herstellung von neuen substituierten 7-oxomitosanen Download PDFInfo
- Publication number
- AT394723B AT394723B AT0258985A AT258985A AT394723B AT 394723 B AT394723 B AT 394723B AT 0258985 A AT0258985 A AT 0258985A AT 258985 A AT258985 A AT 258985A AT 394723 B AT394723 B AT 394723B
- Authority
- AT
- Austria
- Prior art keywords
- general formula
- triazene
- carbon atoms
- substituted
- alkj
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 48
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 36
- -1 3-nitro-2-pyridyldithio Chemical group 0.000 claims description 33
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 28
- AYNNSCRYTDRFCP-UHFFFAOYSA-N triazene Chemical compound NN=N AYNNSCRYTDRFCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 11
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 10
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 10
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 125000001624 naphthyl group Chemical class 0.000 claims description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 8
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 8
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 5
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000006678 phenoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- XAGAJUIYLCLNLD-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-n-[2-[(3-nitropyridin-2-yl)disulfanyl]ethyldiazenyl]aniline Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1NN=NCCSSC1=NC=CC=C1[N+]([O-])=O XAGAJUIYLCLNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WKYZYLKGCNBEMG-WUDYKRTCSA-N [(1as,8s,8ar,8bs)-6-hydroxy-8a-methoxy-5-methyl-4,7-dioxo-1,1a,2,4,7,8,8a,8b-octahydroazireno[2',3':3,4]pyrrolo[1,2-a]indol-8-yl]methyl carbamate Chemical compound C1N2C(C(=C(C)C(=O)C3=O)O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 WKYZYLKGCNBEMG-WUDYKRTCSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 3
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000002009 allergenic effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004984 dialkylaminoalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004473 dialkylaminocarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 125000005191 hydroxyalkylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical class [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims 4
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims 3
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 241001443588 Cottus gobio Species 0.000 claims 1
- 101100269438 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) AHC2 gene Proteins 0.000 claims 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 claims 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 claims 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 claims 1
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 claims 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 claims 1
- JUJWROOIHBZHMG-RALIUCGRSA-N pyridine-d5 Chemical compound [2H]C1=NC([2H])=C([2H])C([2H])=C1[2H] JUJWROOIHBZHMG-RALIUCGRSA-N 0.000 claims 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims 1
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 48
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 23
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 10
- HYFMSAFINFJTFH-NGSRAFSJSA-N mitomycin A Chemical class O=C1C(OC)=C(C)C(=O)C2=C1[C@@H](COC(N)=O)[C@]1(OC)N2C[C@@H]2N[C@@H]21 HYFMSAFINFJTFH-NGSRAFSJSA-N 0.000 description 10
- HYFMSAFINFJTFH-UHFFFAOYSA-N Mitomycin-A Natural products O=C1C(OC)=C(C)C(=O)C2=C1C(COC(N)=O)C1(OC)N2CC2NC21 HYFMSAFINFJTFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 6
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 6
- 230000008859 change Effects 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 4
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- RZXMPPFPUUCRFN-UHFFFAOYSA-N p-toluidine Chemical compound CC1=CC=C(N)C=C1 RZXMPPFPUUCRFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000001382 Experimental Melanoma Diseases 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AZFNGPAYDKGCRB-XCPIVNJJSA-M [(1s,2s)-2-amino-1,2-diphenylethyl]-(4-methylphenyl)sulfonylazanide;chlororuthenium(1+);1-methyl-4-propan-2-ylbenzene Chemical compound [Ru+]Cl.CC(C)C1=CC=C(C)C=C1.C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)[N-][C@@H](C=1C=CC=CC=1)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 AZFNGPAYDKGCRB-XCPIVNJJSA-M 0.000 description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 3
- 150000002019 disulfides Chemical class 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 3
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 3
- 239000004304 potassium nitrite Substances 0.000 description 3
- 235000010289 potassium nitrite Nutrition 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHALSQRTWNBBCV-UHFFFAOYSA-N s-aminosulfanylthiohydroxylamine Chemical class NSSN WHALSQRTWNBBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-QYKNYGDISA-N 2-deuteriopyridine Chemical compound [2H]C1=CC=CC=N1 JUJWROOIHBZHMG-QYKNYGDISA-N 0.000 description 2
- JOOXCMJARBKPKM-UHFFFAOYSA-N 4-oxopentanoic acid Chemical compound CC(=O)CCC(O)=O JOOXCMJARBKPKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 2
- AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N N-methyl-N-phenylamine Natural products CNC1=CC=CC=C1 AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVISMSJCKCDOPU-UHFFFAOYSA-N 1,6-dichlorohexane Chemical compound ClCCCCCCCl OVISMSJCKCDOPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALNMIZPLJQILKN-UHFFFAOYSA-N 1-(aminodiazenyl)-4-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=C(NN=N)C=C1 ALNMIZPLJQILKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNEYKYHGNZITRA-UHFFFAOYSA-N 2-(benzyldisulfanyl)ethanamine Chemical compound NCCSSCC1=CC=CC=C1 RNEYKYHGNZITRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLOQUHLKVVCCCM-UHFFFAOYSA-N 2-(butyldisulfanyl)ethanamine Chemical compound CCCCSSCCN RLOQUHLKVVCCCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTMAIGIMPXARBE-UHFFFAOYSA-N 2-(decyldisulfanyl)ethanamine Chemical compound CCCCCCCCCCSSCCN RTMAIGIMPXARBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQVVGRSJXINYEE-UHFFFAOYSA-N 2-(hexyldisulfanyl)ethanamine Chemical compound CCCCCCSSCCN BQVVGRSJXINYEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRKYZCJUJLRHAO-UHFFFAOYSA-N 2-(octyldisulfanyl)ethanamine Chemical compound CCCCCCCCSSCCN FRKYZCJUJLRHAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTGGJAWHQCMISE-UHFFFAOYSA-N 2-(phenyldisulfanyl)ethanamine Chemical compound NCCSSC1=CC=CC=C1 WTGGJAWHQCMISE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASXDCVCNEUWTDM-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-n-[2-(phenyldisulfanyl)ethyldiazenyl]aniline Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1NN=NCCSSC1=CC=CC=C1 ASXDCVCNEUWTDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLYRTEYQSJJJIJ-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-n-[2-[(3-nitropyridin-2-yl)disulfanyl]propyldiazenyl]aniline Chemical compound N=1C=CC=C([N+]([O-])=O)C=1SSC(C)CN=NNC1=CC=C(C)C=C1 MLYRTEYQSJJJIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMJAYTIOQLWWNB-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-n-[2-[(4-nitrophenyl)disulfanyl]ethyldiazenyl]aniline Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1NN=NCCSSC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 ZMJAYTIOQLWWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITDKGJIKBWSABM-UHFFFAOYSA-M 4-methylbenzenediazonium;chloride Chemical compound [Cl-].CC1=CC=C([N+]#N)C=C1 ITDKGJIKBWSABM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030453 Drug-Related Side Effects and Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- HRHKSTOGXBBQCB-UHFFFAOYSA-N Mitomycin E Natural products O=C1C(N)=C(C)C(=O)C2=C1C(COC(N)=O)C1(OC)C3N(C)C3CN12 HRHKSTOGXBBQCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001061127 Thione Species 0.000 description 1
- 206010070863 Toxicity to various agents Diseases 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000006136 alcoholysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007323 disproportionation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004119 disulfanediyl group Chemical group *SS* 0.000 description 1
- 125000002228 disulfide group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000012750 in vivo screening Methods 0.000 description 1
- QMRIWYCCTCNABA-UHFFFAOYSA-N indole-4,7-quinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C2=C1C=CN2 QMRIWYCCTCNABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 229940040102 levulinic acid Drugs 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- HRHKSTOGXBBQCB-VFWICMBZSA-N methylmitomycin Chemical compound O=C1C(N)=C(C)C(=O)C2=C1[C@@H](COC(N)=O)[C@@]1(OC)[C@H]3N(C)[C@H]3CN12 HRHKSTOGXBBQCB-VFWICMBZSA-N 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNQIJBZVSUDOGL-UHFFFAOYSA-N n-[2-(cyclopropylmethyldisulfanyl)ethyldiazenyl]-4-methylaniline Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1NN=NCCSSCC1CC1 NNQIJBZVSUDOGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVRDUKSOFAAPQC-UHFFFAOYSA-N n-[2-[(4-chloronaphthalen-2-yl)disulfanyl]ethyldiazenyl]-4-methylaniline Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1NN=NCCSSC1=CC(Cl)=C(C=CC=C2)C2=C1 VVRDUKSOFAAPQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 229950004406 porfiromycin Drugs 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 150000004992 toluidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D487/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
AT 394 723 B
DieErfindungbetrifftein Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten 7-Qxomitosanenbzw. nichttoxischen, pharmazeutisch zulässigen Salzen derselben. Diese Verbindungen sind Mitomycin A-Analoga, in welchen die 7-Alkoxygruppe einen organischen Substituenten trägt, der eine Disulfidgruppe umfaßt. Mitomycin A ist ein wertvolles Antibiotikum und die 7-O-substituierten Mitosan-Analoga hievon haben ähnliche Brauchbarkeit Die neuen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel:
Alkj eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe darstellt, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, wenn R·* mit einem Kohlenstoffatom an sie gebunden ist, und die 2 bis 6 Kohlenstoffatome enthält wenn mit einem Schwefel-, Sauerstoff- oder Stickstoffatom an sie gebunden ist und und -SS- in diesem Falle jeweils an verschiedene Kohlenstoffatome gebunden sind, Α&2 eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt welche gegebenenfalls einen A-Substituenten auf weist, wobei die an Alk2 gebundenen Schwefel- und Sauerstoffatome und der gegebenenfalls vorhandene, an Alk2 über Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff gebundene A-Substituent an verschiedene Kohlenstoffatome des Alk2 gebunden sind und wobei der A-Substituent eineoder zwei Cj-Cg-Alkyl-, C j _g-Alkanoyl, C j _g-Alkoxygruppen, Halogenatome, C j _g-Alkoxycarbo-nyl-, Cyano-, Cj _g-Alkylamino-, C j _g-Dialkylamino-, C j Alkanoylamino- und C γ Alkoxycarbonyl- gruppen bedeutet;
Alkj und Alk2 jeweils eine Doppelbindung enthalten können; R* Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkanoyl, Benzoyl oder substituiertes Benzoyl, worin dieser Substituent
Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Amino oder Nitro ist bedeutet R^ Halogen, Carboxy, Alkanoyloxy mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, Alkylamino oderDialkylamino mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, N-Alkoxy-alkylamino mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, Alkanoylamino mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, Benzoylamino oder B-substituiertes Benzoylamino, Naphthoylamino oder B-substituiertes Naphthoylamino, Phenylamino oder B-substituiertes Phenylamino, Cycloalkyl oder B-substituiertes Cycloalkyl mit jeweils 3 bis 8 Ringgliedem, Cycloalkenyl oder B-substituiertes Cycloalkenyl mit jeweils 5 bis 8 Ringgliedem, Phenyl oder B-substituiertes Phenyl, Naphthyl oder B-substituiertes Naphthyl, wobei der B-Substituent eine oder zwei Niederalkyl-, Niederalkanoyl-, Niederalkoxy-, Halogen-, Amino-, Carboxy-, Hydroxy- und Nitrogruppen.bedeutet,eine heterocyclische Grappe, bestehend aus heteroaromatischen und heterocyclischen Gruppen mit 1 bis 2 Ringen mit 3 bis 8 Ringgliedem und 1 bis 2 Heteroatomen (Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel) in jedemRing,Pyridylamino oder Thiazoylamino, Alkoxy oder Alkylthio mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxycaibonyl oder -2-
AT 394 723 B
Alkylaminocarbonyl mit jeweils 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, Aminocarbonyl, Phenoxycarbonyl oder B-substituiertes Phenoxycarbonyl, Phenoxy oder B-substituiertes Phenoxy, Naphthoxy oder B-substituiertes Naphthoxy, Alkoxycarbonylamino mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Ureido (-NHCONH2X N-Alkylureylen (-NHCONHalkyl) mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, N^-Halogenalkylureylen mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, N^-Halogenalkyl-N^-nitrosoureylen mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, Dialkylaminocarbonyl mit 3bis 13 Kohlenstoffatomen,Dialkylaminoalkoxy mit4bis 13 Kohlenstoffatomen, Alkanoylaminodkoxy mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen und Hydroxyalkylamino oder Ν,Ν-Dihydroxyalkylamino mit jeweils 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, 1,2-Dihydroxyäthyl, 1 -Carboxyaminomethyl oder l-Methylimidazol-2-yl darstellt und
Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Alkenyl oder Alkinyl mit jeweils 3 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl oder B-substituiertes Cycloalkyl mit 3 bis 8 Ringgliedem, Cycloalkenyl oder B-substituiertes Cycloalkenyl mit jeweils 5 bis 8 Ringgliedem, Phenyl oder B-substituiertes Phenyl, Naphthyl oder B-substituiertes Naphthyl, eine gegebenenfalls B-substituierte heterocyclische Gmppe, bestehend aus heteroaromatischen und heterocyclischen Gruppen mit 1 bis 2 Ringen mit 3 bis 8 Ringgliedem und 1 bis 2 Heteroatomen (Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel) in jedem Ring darstellt, vorausgesetzt, daß die heterocyclische Gmppe über ein Kohlenstoffatom gebunden ist, das mit mindestens einem anderen Kohlenstoffatom verknüpft ist, wobei der B-Substituent eine oder zwei Niederalkyl-, Niederalkanoyl-, Niederalkoxy, Halogen-, Amino-, Carboxy-, Hydroxy- und Nitrogruppen bedeutet, und R^ und das angrenzende Schwefelatom zusammen S-Cysteinyl bilden, wobei die S-Cysteinylgruppe verestert sein, ein Salz bilden oder innerhalb eines nichttoxischen und nicht allergenen Peptids gebunden sein kann.
Der systematische Name für Mitomycin A gemäß Chemical Abstracts auf der Basis einer neueren Korrektur [Shirhata et al.. J. Am. Chem. Soc.. 105.7199 (1983)] ist [laS-(laß,8ß,8aa,8bß)]-8-[((Aminocarbonyl)oxy)methyl]-6,8a-dimethoxy-l,la,2,8,8a,8b-hexahydro-5-methyl- azirino[2\3\3,4,]pyrrolo[l,2-ä)indol-4,7-dion gemäß welchem das Azirinopyrroloindol-Ringsystem wie folgt beziffert wird:
Ein Trivialsystem der Nomenklatur, welches in der Mitomycin-Literatur weitverbreitete Anwendung gefunden hat, identifiziert dasvorheigehendeRingsystemeinschließlich einiger charakteristischen Substituenten des Mitomycins als Mitosan. 10
Mitosan
Gemäß diesem System ist Mitomycin A 7,9a-Dimethoxymitosan und Mitomycin C ist 7-Amino-9a-methoxymitosan. Was die stereochemische Konfiguration der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen betrifft, ist beabsichtigt, wenn sie durch den Stammnamen „Mitosan“ oder durch Strukturformen identifiziert werden, ihre stereochemische Konfiguration als die gleiche wie jene von Mitomycin A oder C zu identifizieren. -3-
AT 394 723 B
Mitomycin A R»R1»0CH3 Mitomycin C r»nh2, r1=och3
Mitomycin C ist ein Antibiotikum, welches durch Gärung erzeugt wird und welches derzeit unter Prüfung durch die Food and Drug Administration bei der Therapie von verbreiteten Adenocarcinomen des Magens oder der Bauchspeicheldrüse in erprobten Kombinationen mit anderen bewährten chemotherapeutischen Mitteln und zur lindernden Behandlung, wenn andere Heilmittel versagt haben, vertrieben wird (Mutamycin® Bristol Laboratories, Syracuse,New York 13221,Physicians’ DeskReference 37. Ausgabe, 1983, S. 747 und 748). Mitomycin C und seine Herstellung durch Gärung ist der Gegenstand der US-PS 3 660 578.
Die Strukturen der Mitomycine A, B und C und von Porfiromycin wurden zuerst durch J. S. Webb etal. derLederle Laboratories Division American Cyanamid Company. J. Am. Chem. Soc.. ?4.3185-3187 (1962), veröffentlicht. Eine der bei dieser Strukturstudie verwendeten chemischen Umwandlungen zu dem verwandten Mitomycin A und Mitomycin C war die Überführung des ersteren, 7,9a-Dimenthoxymitosan, durch Umsetzung mit Ammoniak in das letztere, 7- Amino-9a-methoxymitosan. Die Verdrängung der 7-Methoxygruppe des Mitomycin A hat erwiesen, daß sie bei der Herstellung von Antitumor-wirksamen Derivaten von Mitomycin C eine Reaktion von beträchtlichem Interesse darstellt. Kürzlich wurde gezeigt, daß die stereochemischen Konfigurationen der Stellungen 1, la, 8a und 8b wie oben in Hinsicht auf die Chemical Abstracts-Nomenklatur sind rshirhataetal.. J. Am. Chem. Soc.. 105.7199-7200 (1983)]. Die ältere Literatur bezieht sich auf das Enantiomere.
Die folgenden Literaturstellen und Patente handeln u. a. von der Umwandlung von Mitomycin A in ein 7-substituiertes Amino-Mitomycin C-Derivat mit Antitumor-Wirksamkeit. Das Ziel der Forschung bestand darin, Derivate herzustellen, welche wirksamer, und insbesondere, welche weniger toxisch sind als Mitomycin C:
Matsui et al., J. Antibiotics, XXI, 189-198 (1968);
Konishita et al., J. Med. Chem., 14.103-109 (1971);
Iyengar et al., J. Med. Chem., 21.975-981 (1981);
Iyengar, Sami, Remers and Bradner, Abstracts of Papers, 183rd Annual Meeting of the American Chemical Society, Las Vegas, Nevada, March 1982, Abstract No. MEDI72;
Cosulich et al., US-PS 3,332,944,
Matsui et al., US PS 3,420,846,
Matsui et al., US-PS 3,450,705
Matsui et al., US-PS 3,514,452,
Nakano et al., US-PS 4,231,936,
Remers, US-PS 4,268,676
Die folgenden Patentanmeldungen behandeln die Herstellung von 7-substituierten Amino-mitomycin C-Deriva-ten, bei welchen der Substituent eine Disulfidbindung umfaßt EP-Al-0116,208 (1984) (KYOWO MAKRO KOGYO) Vyas et al., GB-PS 2,140,799 (1984). 7-Alkoxy-substituierteMitosane, die strukturell mit Mitomycin A verwandt sind, werden als geeignete Antibiotika mit Wirksamkeit bei experimentellen Tiertumoien in einem Artikel von Urakawa et al., J. Antibiotics, 23,804-809 (1980), beschrieben.
Mitomycin C ist das hauptsächliche Mitomycin, das durch Gärung erzeugt wird, und liegt in im Handel erhältlicher Form vor. Die gegenwärtige Technologie für die Überführung von Mitomycin C in Mitomycin A leidet unter -4-
AT 394 723 B einer Anzahl von Mängeln. Die Hydrolyse von Mitomycin C in das entsprechende 7-Hydroxy-9a-methoxy-mitosan und sodann die Methylierung dieser Substanz benötigt Diazomethan, eine beim Hantieren in industriellem Maßstab sehr gefährliche Substanz, und das 7-Hydroxy-Zwischenprodukt ist sehr unstabil [Matsui etal.. J. Antibiotics. XXI, 189-198 (1968)].Ein Versuch,diese Schwierigkeiten zu vermeiden,umfaßtdieVerwendungvon7-Acyloxymitosanen (Kyowa Hakko Kogyo KK Japanese Patent No. J5 6073-085, Farmdoc No. 56 227 D/31). Die Alkoholyse von Mitomycin C, wie sie von Urakawa et al. in ^ Antibiotics. 23, 804-809 (1980) beschrieben wird, ist durch die Verfügbarkeit und Reaktivität der Alkohol-Ausgangsmaterialien auf die Herstellung von nur speziellen 7-Alkoxy-strukturtypen begrenzt
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen Π oder III ist dadurch gekennzeichnet daß man zumindest 1 Äquivalent eines Triazens der allgemeinen Formel
Ar-N-N-NH-Alkj-SS-Alkj-R3 oder Ar-N«N-NH-Alk2-SS-R4 (V) (VI) mit 1 Äquivalent eines Mitosans der allgemeinen Formel:
in welchen Formeln R1, R^, R4, Alkj und Alk2 die obige Bedeutung haben und Ar der organische Rest eines diazotierbaren aromatischen Amins ist, unter Reaktionsbedingungen in einem inerten organischen Lösungsmittelbei einer Temperatur von 0 0 bis 60 °C umsetzt.
Die Ausdrücke,Niederalkyl“, „Niederalkoxy“ und „Niederalkanoyl“ bedeuten hier (falls nichtanders angegeben) geradkettige oder verzweigte Alkyl-, Alkoxy- oder Alkanoylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert. Butyl, Amyl, Hexyl, usw. Vorzugsweise enthalten diese Gruppen 1 bis 4 Kohlenstoffatome und insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatome. Wenn im jeweiligen Fall nicht anders angegeben, bedeutet der Ausdruck „Halogen“ hier Chlor, Fluor, Brom oder Jod. Der Ausdruck „nicht-toxisches pharmazeutisch zulässiges Salz“ umfaßt Salze der Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) und (II) mit einer beliebigen nicht-toxischen pharmazeutisch zulässigen Säure oder einer Base. Derartige Säuren sind wohlbekannt und umfassen Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Sulfamsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bemsteinsäure, Oxalsäure, Benzoesäure, Methansulfonsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Kamphersulfonsäure, Lävulinsäure u. dgl. Derartige Basen sind ebenfalls wohlbekannt und daher umfassen die Salze z. B. die nicht-toxischen Metallsalze wie Natrium-, Kalium-, Calcium- und Magnesiumsalze, das Ammoniumsalz und Salze mit nicht-toxischen Aminen, z. B. Trialkylamin, Procain, Dibenzylamin, Pyridin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin u. dgl. Die Salze werden nach bekannten Verfahren hergestellt.
Das Reaktionsschema für das erfindungsgemäße Verfahren ist folgendes:
-5-
AT 394 723 B
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen können auch gemeinsam durch die Formel
Die Aryltriazene der allgemeinen Formel V und VI können durch Umsetzung von Aminodisulfiden der allgemeinen Formel: (ΧΠ) R4-SS-Alk2NH2 (XIV) R2-SS-Alk2NH2 welche alternierend durch die allgemeinen Formeln: f^-Alkj-SS-AlkjN^ und (xni) wiedergegeben werden, mit Aryldiazoniumsalzen gewonnen werden.
Aminodisulfide der allgemeinen Formeln (ΧΙΠ) und (XIV) sind bekannte Veibindungen und können nach verschiedenen Methoden hergestellt werden. Beispielsweise können sie durch Umsetzung des entsprechenden Thiols der allgemeinen Formel R^Alk^SH oder R^SH mit einem Bunte-Salz der allgemeinen Formel: NH2Alk2SS03Na (XV) oder mit einem Sulfenylthiocarbonat der allgemeinen Formel: „...JL· hergestellt werden.
Klayman et al., J. Org. Chem., 29,3737-3738 (1964) haben die folgenden Verbindungen nach der Bunte-Salz-Methode hergestellt: 2-Aminoethyl-n-butyl-disulfid; 2-Aminoethyl-n-hexyl-disulfid; 2-Aminoethyl-n-octyl-disulfid; 2-Aminoethyl-n-decyl-disulfid; 2-Aminoethyl-phenyl-disulfid; 2-Aminoethyl-benzyl-disulfid.
Es wurde gefunden, daß Methanol das bevorzugte Reaktions-Lösungsmittel für die Reaktion des Bunte-Salzes mit dem Thiol ist Ferner wurde gefunden, daß Reaktionstemperaturen von 0° bis -10 °C unter Verwendung dieses Lösungsmittels bevorzugt werden. Mit anderen Lösungsmitteln sind höhere Temperaturen erforderlich. Der hauptsächlicheNachteil dieser Methode ist die Bildung von symmetrischen Disulfiden als Nebenprodukt, vermutlich als Folge der Disproportionierung des gewünschten gemischten Disulfids.
Die gemischten Disulfid- Ausgangsmaterialien der allgemeinen Formeln (ΧΙΠ) und (XTV) werden vorzugsweise auf dem Wege über die Reaktion des entsprechenden Thiols mit einem Sulfenylthiocarbonat der allgemeinen Formel (XVI) hergestellt. Dies ist die Methode von S. J. Brois et al., J. Am. Chem. Soc., 22,7629-7631 (1970). Typischerweise umfaßt dieses präparative Verfahren die Zugabe des Thiols zu einer methanolischen Lösung des Amino-alkylsulfenylthiocarbonats der allgemeinen Formel (XVI), wobei man die Reaktion bei einer Temperatur im Bereich -6-
AT 394 723 B von 0° bis 25 °C fortschreiten läßt. Die Reaktionszeiten variieren von praktisch augenblicklich bis zu mehreren Stunden je nach dem jeweiligen verwendeten Thiol. Das Fortschreiten der Reaktion kann durch Messen des Vorhandenseins von unreagiertem Thiol in dem Reaktionsbehälter verfolgt werden. Wenn die Reaktion langsam ist, kann eine katalytische Menge von Triäthylamin als Reaktionsbeschleuniger hinzugefügt werden.
Die Ksubstituierte Disulfid)-3-aryltriazene der allgemeinen Formel (V) oder (VI) werden durch Umsetzung von Aminodisulfiden der allgemeinen Formel (XII) mit Ary ldiazoniumsalzen hergestellt. Es können beliebige Arylamine mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen, welche leicht ein Diazoniumsalz bilden, als Quelle für den Arylanteil des 1,3-disub-stituiertenTriazens verwendet werden.EinigeBeispiele für auf diese Weise hergestellteundbeidem erfindungsgemäßen Verfahren verwendete Disulfidtriazene sind: l-[2-(2-Acetamidoethyldithio)-ethyl]-3-(4-methylphenyl)-triazen; l-[2-(3-Nitro-2-pyridyldithio)-ethyl]-3-(4-methylphenyl)-triazen;
Die folgenden Verbindungen sind weitere Beispiele für geeignete Triazen- Ausgangsmaterialien der allgemeinen Formel (V) oder (VI) zur Verwendung beim erfindungsgemäßen Verfahren: l-[2-(3-Nitro-2-pyridyldithio)-ethyl]“3-(4-chlorophenyl)triazen; l-[2-(3-Nitro-2-pyridyldithio)propyl]-3-(4-methylphenyl)triazen; l-[2-(2-Pyridyldithio)-ethyl]-3*(4-methylphenyl)triazen; l-[2-(Phenyldithio)-ethyl]-3-(4-methylphenyl)triazen; l-[2-(Butyldithio)-ethyl]-3-(4-methylphenyl)triazen; l-[2-(4-Methoxyphenyldithio)-ethyl]-3-(4-methyIphenyl)triazen; l-[2-(4-Nitrophenyldithio)-ethyl]-3-(4-methylphenyl)triazen; 1- {2-[(2-Benzoylaminoethyl)-dithio]ethyl] -3-(4-methylphenyl)-triazen; l-[2-(4-Chlor-2-naphthyldithio)-ethyl]-3-(4-methylphenyl)-triazen; l-[2-(Cyclopropylmethyldithio)-ethyl]-3-(4-methylphenyl)triazen; l-{2-[(2-Phenoxyethyl)-dithio]-ethyl}-3-(4-methylphenyl)triazen.
Eine der erfindungsgemäß hergestellbaren Verbindungen, nämlich das Mitosanderivat der allgemeinen Formel:
kann zur Herststellung von weiteren Mitosanen der allgemeinen Formeln Π und III mit einem Thiol der allgemeinen Formel
R AlkjSH bzw.
4 R SH (VII) (VIII) umgesetzt werden. -7- 5
AT 394 723 B
Insbesondere können die Disulfid-mitosane der allgemeinen Formel: 10
auf diese Weise hergestellt werden. 15
Die treibende Kraft für dieses Thiol-Austauschverfahren zur Bildung der Disulfide der allgemeinen Formel (Ia) ist die Stabilität des Nebenproduktes, nämlich von 3-Nitro-2-meicaptopyridin, welches nur in Form des Thions der allgemeinen Formel (XVIII) existiert. Im folgenden Reaktionsschema ist dieses Verfahren ausgehend von 9a-Methoxy-7-[2-(3-nitro-2-pyridyldithio)-ethoxy] mitosan (XVÜ) dargestellt. 20 25
r2sh
30 35
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind Hemmstoffe für experimentelle Tumore bei Tieren. Sie werden ähnlich wie Mitomycin C angewendet. Die verwendeten Dosierungsmengen werden im Verhältnis zu ihrer Toxizität relativ zu der Toxizität von Mitomycin C abgestimmt. In Fällen, in welchen die neue Verbindung weniger 40 toxisch ist, wird eine höhere Dosis verwendet
Die Brauchbarkeit der Verbindungen der allgemeinen Formeln Π und ΠΙ bei den antineoplastischen therapeutischen Methoden wirddurch die Ergebnisse derin vivo-Abschirmverfahren demonstriert, bei welchen die Verbindungen in variierenden Dosierungsmengen an Mäuse, in die ein P-388-leukämischer oder B-16-melanomischer Zustand induziert wurde, verabreicht wurden. 45 Es wird angenommen, daß die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen auch antibakterielle Wirksamkeit gegen grampositive und gram-negative Mikroorganismen in einer Weise besitzen, die jener ähnlich ist, die für die natürlich vorkommenden Mitomycine beobachtet wurden, und sie sind daher auch als therapeutische Mittel bei der Behandlung von bakteriellen Infektionen bei Mensch und Tier potentiell geeignet. 50 Wirksamkeit gegen P-388-Murin-Leukämie:
Tabelle I enthält die Ergebnisse von Laboratoriumstests mit CDFj-Mäusen, welchen intraperitoneal ein Tumor-Impfstoff von 106 Ascites-Zellen von P-388-Murin-Leukämie implantiert wurde und die mit verschiedenen Dosen von entweder einer Testverbindung der allgemeinen Formel (I) oder (ΙΠ) oder mit Mitomycin C behandelt wurden. Die Verbindungen wurden durch intraperitoneale Injektion verabreicht Es wurden Gruppen zu sechs Mäusen für 55 jede Dosierungsmenge verwendet, und sie wurden mit einer einzigen Dosis der Verbindung am Tag nach der Beimpfung behandelt. Eine Gruppe von zehn mit Salzlösung behandelten Kontrollmäusen wurde in jede Versuchsreihe einbezogen; die mit Mitomycin C behandelten Gruppen wurden als positive Kontrollgruppen einbezogen. Es -8-
AT 394 723 B wurde ein 30 Tage-Protokoll verwendet, wobei die mittlere Überlebenszeit in Tagen für jede Gruppe von Mäusen bestimmt wurde und die Anzahl der Überlebenden am Ende der 30 Tage-Periode notiert wurde. Die Mäuse wurden vor der Behandlung und wiederum am Tag 6 gewogen. Die Gewichtsänderung wurde als Maß für die Drogen-Toxizität genommen. Es wurden Mäuse mit einer Masse von je 20 Gramm verwendet, und ein Massen verlust bis zu etwa 2 Gramm wurde als nicht übermäßig angesehen. Die Ergebnisse wurden in Waten % T/C, welches das Verhältnis der mittleren Überlebenszeit der behandelten Gruppe zu der mittleren Überlebenszeit der mit Salzlösung behandelten Kontrollgruppe mal 100 ist, bestimmt. Die mit Salzlösung behandelten Kontrolltiere starben im allgemeinen innerhalb von neun Tagen. Die „maximale Wirkung“ in der folgenden Tabelle wird als % T/C ausgedrückt, und die Dosis, die diese Wirkung ergibt, wird angegeben. Die Werte in Klammem sind die Werte, die mit Mitomycin C als positive Kontrollpiobe in dem gleichen Versuch erhalten wurden. Es kann so ein Maß der relativen Wirksamkeit der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen zu Mitomycin C geschätzt werden. Eine minimale Wirkung in Werten von % T/C wird mit 125 angenommen. Die minimale wirksame Dosis, die in der folgenden Tabelle angegeben wird, ist jene Dosis, die einen Wert % T/C von etwa 125 ergibt. Die beiden Werte, die in jedem Fall in der Kolonne mit der „durchschnittlichen Massenänderung“ angegeben weiden, sind die durchschnittliche Massenänderung pro Maus bei der maximalen wirksamen Dosis, bzw. bei der minimalen wirksamen Dosis.
Tateitg.i
Hemmung der P-388 Murin Leukämie
Verbindung des Beispiels R 2 17
Maximale Wirkung
%T/C
Dosis
Minimale Wirkung Durchschnittl. Dosis 1 Massenänderung^ -ch2ch2ssch2 CH3CONHCH2 N02 -ch2ch2ss 8 10
183 (306) 6.4 (3.2)3 206 (>333) 6.4 (4.8) 178 (>333) 12.8 (4.8) 194 (>333) 3.2(4.8) 0.1 -1.2; -0.3 0.2 -1.0; +1.5 0.2 +0.4; +2.1 <0.1 -3.1;+1.8 1. mg/kg Körpermasse 2. Durchschnittliche Gramm pro Tag für jede maximale und minimale wirksame Dosis 3. Die Werte in Klammer gelten für Mitomycin C, das im selben Versuch untersucht wurde.
Wirksamkeit gegen B16-Melanom
Tabelle II enthält die Ergebnisse von Anti tumor-Tests unter Verwendung des in Mäusen gezüchteten B 16-Mela-noms. Es wurden BDFj-Mäuse verwendet und subkutan mit dem Tumor-Implantat beimpft. Es wurde ein 60-Tage Protokoll verwendet. Für jede untersuchte Dosierungsmenge wurden Gruppen zu zehn Mäusen verwendet, und es wurde die mittlere Überlebenszeit für jede Gruppe bestimmt. Kontrolltiere, die in der gleichen Weise wie die Versuchstiere beimpft und mit dem Injektionsträger und ohne Droge behandelt wurden, zeigten eine mittlere -9-
AT 394 723 B Überlebenszeit von 24 Tagen. Die Überlebenszeit relativ zu jener der Kontiolltiere (% T/C) wurde als Maß der Wirksamkeit verwendet, und es wurde die maximale wirksame Dosis und die minimale wirksame Dosis für jede Testverbindung bestimmt Die minimale wirksame Dosis wurde als jene Dosis definiert, die einen Wert % T/C von 125 aufwies. Für jede Dosierungsmenge wurden die Versuchstiere mit der Testverbindung an den Tagen 1,5 und 9 intravenös behandelt
Tateiigü B16 Melanom
Verbindung nach Maximale Wirkung Minimale Wirkung Durchschnittl. Beispiel % T/C Dosis* Dosis* Massenänderung2 10 167(112)3 1.6(3)3 <0.4 -0.9; +1.4 >214 (145) 2.4(3) <1.6 -2.4; -1.9 17 110(112) 3.2(3) 3.2 +0.5; +0.5 8 152(145) 1.6(3) <1.6 -0.6; -0.6 1. mg/kg Körpermasse 2. Durchschnittliche Gramm pro Tag für jede maximale und minimale wirksame Dosis 3. Werte in Klammer gelten für im gleichen Versuch untersuchtes Mitomycin C.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind hauptsächlich zur Verwendung durch Injektion in der gleichen Weise für einige der gleichen Zwecke wie Mitomycin C bestimmt Es können etwas größere oder kleinere Dosen je nach der jeweiligen Tumor-Empfindlichkeit verwendet werden. Sie werden leicht in Form von trockenen pharmazeutischen Mitteln, die Verdünnungsmittel, Puffer, Stabilisatoren, Solubilisatoren und Bestandteile, die zur pharmazeutischen Gepflegtheit beitragen, verteilt Diese Mittel werden sodann mit einem injizierbaFen flüssigen Medium unvorbereitet knapp vor Gebrauch eingerichtet. Geeignete injizierbare Flüssigkeiten umfassen Wasser, isotonische Salzlösung u. dgl.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele, näher erläutert In den vorangestellten Vorschriften ist die HerstellungvonAusgangsverbindungen beschrieben. In diesenVorschriften undBeispielenwerden alleTemperaturen in °C angegeben und die Schmelzpunkte sind nicht korrigiert. Die kemmagnetischen Protonen-Resonanzspektren wurden auf einem Varian XL100, Joel FX-90 ~ oder Bruker WM360Spektrometer in entweder Pyridin-d^ oder D2O wie angegeben bestimmt Wenn Pyridin-d^ als Lösungsmittel verwendet wird, wird die Pyridin-Resonanz bei δ = 8,57 als inneres Bezugssystem verwendet, während mit D20 als Lösungsmittel TSP als inneres Bezugssystem verwendet wird. Chemische Verschiebungen werden in δ-Einheiten und Kupplungskonstanten in Hertz angegeben. Aufspaltungsbilder werden wie folgt bezeichnet s, Singlett; d, Dublett t Triplett; q, Quartett; m, Multiplett bs, breiten Signal; dd, Dublett von Dublett; dt, Dublett von Triplett. Infrarot-Spektren werden entweder auf einem Beckman Model 4240 Spektrometer oder einen Nicolet 5DX FT-IR Spektrometer bestimmt und in reziproken Centimetem angegeben. Ultraviolett (UV)-Spektren werden entweder auf einem Cary Model 290-Spektrometer oder einen Hewlitt Packard 8450-Spektrometer, das mit einem Multidioden-Felddetektor ausgestattet ist, bestimmt. Dünnschichtchromatographie (TLC) wird auf 0,25 mm Analtech Silikagel GF Platte durchgeführt Flash-Chromatographie wird mit entweder Woelm-neutralem Aluminiumoxyd (DCC-Grad) oder Woelm-Silikagel (32-63 pm) und den angegebenen Lösungsmitteln durchgeführt. Alle Eindampfvorgänge wurden unter vermindertem Druck und unterhalb von 40 °C durchgeführt
Vorschrift 1: 7-Hydroxy-9a-methoxymitosan 2,2 g (6,6 mMol) Mitomycin C werden in 140 ml 0,1 N-methanolischer NaOH (50 %) gelöst, und das Reaktionsgemisch wird 30 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt Sodann wird die Lösung mit 1N -HCl auf einen pH-Wert von etwa 4,0 eingestellt und viermal mit je 500 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetat-extrakte werden über l^SC^ getrocknet und unter vermindertem Druck bei etwa 30 bis 35 °C eingedampft, wobei ein fester Rückstanderhalten wird, welcher beim Lösen in Äther und Behandeln mit überschüssigem Hexan einen purpurfarbenen Niederschlag ergibt. Der Niederschlag wird gesammelt und luftgetrocknet wobei man die Titelverbindung in Form eines feinteiligen, purpurfarbenen Pulvers (1,4 g, 63 %) erhält: -10-
AT 394 723 B lH NMR (Pyridin δ): 2.05 (s, 3H), 2.14 (bs, 1H), 2.74 (bs, 1H), 3.13 (d, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.56 (d, 1H), 4.00 (dd, 1H), 4.37 (d, 1H), 5.05 (t, 1H), 5.40 (dd, 1H), 5.90 (bs, 2H).
Vorschrift 2: l-[2-(3-Nitro-2-pyridyldithio)-ethyl]-3-(4-methylphenyl)-triazen 50,2 g (0,47 Mol) p-Toluidin werden in einen 2 Liter-Kolben, der mit einem Tropftrichter von 200 ml und einem wirksamen Rührer ausgestattet ist, gegeben, und der Kolben wird in ein Eis-Salz-Bad bei etwa -10 °C eingetaucht. Eine Lösung von 46,8 g (0,55 Mol) Kaliumnitrit in 150 ml Wasser wird in den Tropftrichter gegeben, und eine Mischung von250g zerkleinertem Eis und 140 ml konz. Salzsäure wird unter Rühren zu dem p-Toluidin gegeben. Die Kaliumnitritlösung wird unter ständigem Rühren innerhalb von 1 bis 2 Stunden langsam zugesetzt, bis ein positiver Stärke-Kaliumjodid-Test erhalten wird, und die Mischung wird eine weitere Stunde gerührt, um die Reaktion des gesamten Toluidins zu gewährleisten. Die einzelnen Tests mit Stärke-Kaliumjodid-Papier sollen 1-2 Minuten, nachdem die Zugabe von Kaliumnitrit beendet wurde, durchgeführt werden.
Sodann wird die Lösung von p-Toluol-diazoniumchloridmitkaltem,konzentriertem wässerigem Natriumcarbonat auf einen pH-Wert von 6,8 - 7,2 bei °C gebracht, worauf die Lösung eine rote bis orange Farbe annimmt und eine kleine Menge von rotem Material sich absetzt. 21,15 mMol des Diazoniumsalzes in 45 ml Lösung werden in einen Tropftrichter eingebracht, der mit einem Dreihalsrundkolben mit 250 ml Inhalt verbunden ist, in welchen 5,34 g (20,0 mMol) 2-(3-Nitro-2-pyridyIdithio)-ethylamin, 7 g Natriumcarbonat und 150 ml Dioxan in der angegebenen Reihenfolge eingegeben worden waren. Es werden 6 ml gesättigte wässerige Natriumcarbonaüösung und 10 g Eis in den Kolben gegeben. Der Kolben wird in einem Eisbad abgeschreckt und der Inhalt wird mechanisch gerührt. Sodann wird die Diazoniumsalzlösung innerhalb einer Stunde tropfenweise aus dem Tropftrichter hinzugefügt. Wenn die Zugabebeendet ist, wird das Reaktionsgemisch auf Zimmertemperatur anwärmen gelassen und sodann dreimal mit je 400 ml Ether extrahiert. Trocknen und Eindampfen der Extrakte ergibt das gewünschte Produkt, welches durch Chromatographie unter Verwendung einer mit Aluminiumoxid gefüllten Säule mit einem Durchmesser von 2,54 cm und einer Länge von 25,4 cm und unter Verwendung von HexamMethylenchlorid (4:1); Hexan:MethyIenchlorid (3:2); Hexan:Methylenchlorid (1:4); und schließlich Methylenchlorid, das 1 % Methanol enthält, zur Entwicklung und Eluierung der Säule gereinigt wird. Die entsprechenden Fraktionen (identifiziertdurchTLC) werden vereinigt und eingedampft, wobei 2,5 g der Titelverbindung erhalten werden.
In analoger Weise wird auch das folgende Triazen hergestellt: p-CH3C6H4N=N-NHCH2CH2SSCH2CH2NHCOCH3
Beispiel 1:
Allgemeines Verfahren zur Herstellung von 7-Alkoxydithio-9a-methoxymitosanen
Eine Lösung von 2,4 Äquivalenten Triazen in CH2Cl2:Methanol (4:1) wird zu einer Lösung von 7-Hydroxy-9a-methoxy-mitosan (hergestellt nach Vorschrift 1) in CH2Cl2:Methanol (4:1) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Zimmertemperatur gerührt und das Fortschreiten der Reaktion wird durch Dünnschichtchromatographie (TLQ (10 % MeOH in CH2C12) überwacht. Das 7-Alkoxydithio-9a-methoxymitosan-Produkt erscheint in Form eines dunkelpurpurfarbenen Flecks auf der TLC. Das Reaktionsgemisch wird auf Woelm-Aluminiumoxyd chroma-tographiert, bis dieReaktion auf Basis der TLC als vollständig beurteilt wird. Das 7-Alkoxydithio-9a-methoxymitosan wird in Form eines amorphen Feststoffes erhalten.
Beispiele 2 bis 16:
Nach diesen Angaben wurden die in der folgenden Tabelle III gezeigten Verbindungen hergestellt. Ihre physikalischen Kenndaten sind ebenfalls in Tabelle III angegeben. -11- m
Tabelle III 7- Alkoxvdithio-9a-methoxvmitosane
« κ
o pH
AT 394 723 B
om>n CS CS Os Ο O η H 82 co CO 1—1 cs
oomn co co vp ON vo CO © CS H·* f*H pH © ο" θ' © ^ cs cs © co »n cs CO f“* Γ-Η pH θ' © Ο θ' O h* ^ Φ cs to co *o cs o fO pH pH r“H O ? CO 2 ffi B. u x ca s CO o" vo CS ' m cs p C/3 _I* f·^ C/3 s*-^ Ό Sö S^SIS. cs ^ co in co c cs cs „•fi j j o VO cs t" t"
s Ov r-3 X £ pH cs* sf pH - ,-C Ä £ co ^r cs* *- O C© N w tc ►?· [-*·· Ä 1-H 5 r- . . Cs t- -;vo ^ » ^ w. τί ^ ^SSSTci «lNgm £5 « tT e Ό 6 ^ wm VO cs wi in Η .«ία - . V- ^ S®£S3 £?=-S co r. ^ ^ _r co p F3 co CO P c * 00 p p *2 ^.esss oo vo cs o 00 C^; vo CS i-η cs* co io κ i VO P hH Ό ^ sf x cs >-i iScSö® CO r· CS CO „ Q/2 * Ό QC fO p- 00 T3 W tH VO Ov vo i-» rt- r~ cs in o\ o oo n ov X cs‘ cs’ co co
X ω ap* & ’S 03
n 33 u 0 u s zts 33 ü ΓΊ 33 U co 0=¾ CMs υ CMs u
CS
η o PH CS xn cs o co »n co 12
AT 394 723 B
o o o o cs oo -3· r-hCIPlO CI CI o o m-l t" Tl" mH Γ" >n co mh >nino ΗφΟ h 3 m E o «H9w £
CI 1/1 o Cl VO CO mH 1-H Οι Ό 3 N CS HM mH mH O vi vi ei ö 3 ci ei o ts 3 Φ 3 η o fO mH MH mH mH ο o m o N CS Ο h Ο; Ό S- CS CS mh mh mh ο © o © in n ci ci o ii 3 Φ 3 n o CO i-H ^"4
© m © © CS Tj· φ Οι Ό n o CS i—t mH mH ©’ in o* o" m m in h Tf IO 3 M CO »“I 1—1 MH
° ? ^c. P M a co 'S* vo cs cs CS cs co co co in in o in o vd 1“H 1—4 cs f-^ w* 00 CS «η cs m CS co
bO C s S u CO I I Ά in 03 JO e '•3
.53 & 'S CQ
<^N ä cs . s.| m cs - ^ d ® 5=-: ~ c 'S* co Ό e^s» Qkm ΦηΝό ^ ^r<i3 H O I-ι cd s co' _c IS & 1“( cs' d COe Ov cs vo xS . H ^ cs
On in 6? ad“ S* tc cn fo H W J Μ Ό 'w' 'w/ 'w' 'w' r- co r-* r- h ο o m α ε P in *t 'S· äs CS 1-H ζΛ ΖΛee oo Q\ cs Ό 5, cs h cn cn cn cn in c—^ £ .N W SS O * -s k « ce CS Ov ov vo d vo" ffi ä cs dd2 go So ffi CS d ~ ^ co coga5 cn cs cs CO <*> *_T ^ N w r- 5C r·" i-J h n s .§* s^iSeiSKä Λ - vo ö P c?P ι-H MH ( mH CS o g -d- wrt MH 00 Md" ffi Ό 35 f-H t-H T3 ^ Ό ±j Ό wJU w co in o °0 cs Ci cn 1—i in .iS £Γ2 MH " « w gS δ s co ^ *. o s* m ^ i§ in °. «—« m co ^ »n o <* M- £“1 co »3 Ό s-x v—' CS VO o\ cn t-4 co
iS in o /—s ι-H N - s ffl So o s-Γ ^ w * o 00 CO ν'-1 tc s“ Ό j s-^ O'S Tt d5^ ^ CS •β -** Ό 6 S—✓ s»/ o oo »-J τζ Tfr Tf IQ z kV« M o δ g X (N o <s υ B B z—o CM s n u u <N B U N B O s s o—u CM B U u 1
vO in o cs in cs o co in co -13-
AT 394 723 B mm© <·* Ov © r~ τί to *§. w E öe
0 IO o o os in co o 01 *“l »—1 Ή ©' m ©' © ei « m h Tt Ό N Cn 1~~* t—( i—I
Ο O m m in M- (N τι· Ch in Οι Ό 4 N O Ol Ή ^ I—I pH 0 >n >n >n <n 01 t O Cl o cs so m cn ή CO Ή Ή 1·* ^ S' m © ©' © (" © I-l Ί-Om^fN CO t“l i—l r-H 0 O Q in η ο δ o\ in if η 01 *“* Ή _ - o m ο o © Ol 13· Ol t"· Ol cn io Tt oi i-ι o cn ή ^ »ή ** w* in
0 in ο o 01 0- ι-H i-l os in -t oi Ol ^ r-H iH θ' θ' © © o m in δ Cl IO "t ci CO i*H © © in . c h >n if o if ci cs © Cö ^ f-H ^
© © in in in in oi os cn © ^ ο ^ η h C0 ^ ^ l-H f"H O? ^a. ^ Ό in NO cs CS CS cn in B w cn in cs cs cs > ε \d ^ cs" 00 00 cs cs S_X cs cn cn cn cn
Tabelle III (Fortsetzung) ,·< pä £ x Os ^ m 'S-in © £ 2 ^ ~.K 33 00 l-H O 4-Γ ^ w « O 00 cn ^ HH - £ K T3 0~ T3 0Ö w ©'S *ff ^ Ol •D Ό E W 'w' © 00 “i ’ΐ »-< oi τί tj- 8< oi ^ C? ® I i—t cn *· - 2 co T3 'w' w Ol io Os cn
ff »* e oi ^ oi £s.5 ^ΪΗ e« i—i * 6tiw o- WOI in in O oi **1 't «cn ~Stff o cn O C « l-H C f« w 1—' SS*? - cn * £?ς?* sc 5C *·* cn oi ^ w JO £ 00 00 af cs ^ ·α äjx © m t-hSit ^ o ^ /™s n£ cn o~
Os ο- ιο 00 Ol -t TJ-· «? ' -00 £“33 S-.g E*o * Ό Ό w w cn o cs in cs © 00 e ' Sf cn © oi , *ff| Μ Η O ÖflS Os w „ VO O; Ol ei *2 ·*-’ —* cn * E «*? w o ^ SgS oi cn cn ff£ff cn oi cn
© © f-H K <s o w * cn °°w 3 ffi it Ol £3 rfS 'w' ^ On ^ ^ nS + ¾ iS ns in oi * oi it ^ „00 33 S ffi -H „Ol . TJ > Ό fl O 'w' -w w ä vn o„ cs 'ν' ό- S 33 «* >n * oi s .- W Ό |_To w33 § £ cs 2 S ^ cn •χ-«' 5 cn ^ 'O w-^ BhS Soo ^ cn ^ „ Μ n OÄ GO S S 33 « oo N © m - SS .Po
£“ of e" X 1Έ N Ä cn oi —i r-~ © >n ff cn ^ - ^ i-η T3 co -X Ό cn s^/ ^ Ό rj* ON 00 ^ cs cn Ό On CS xt <N - n 00 04 «CS ε*' *0 « T3 Ό w w cn i-c cs »O TJ· ^ in vd « cn ci ii in oo $oo © ol >n et in o m ·*« JN O* z 8 1 Z JL (^il ril ril V U 1 V *s *a & ‘S r- 00 OS o *n m o cs in cs o cn in cn 14-
AT 394 723 B
Λ S x C3 S B N»·' ö ο Ο O <n m M 00 ff. ii M ff in m Μ O CS *1 il II 11 S' in ui in o" vo in ö r~ CO 1-1 i-1 rl 1-1 ο ο* in ο" © ff N in h ci Mn n -CO 1-1 11 *-1 11 o q o CS CN O- Mn cn O in in m cs r^· cn sp Mn cn o
© © © © co oo o r~ OiClif O CS Η Η H ο' o ©' >n 5 cs m -η •1- « f N Cn rH rH Ο o in o cn cn Ο h os vo <<*· cs Η Η H ο ö © © co in in o s· Ό if co C0 l tnTc VO Tt ^H ΐ-1 cs y. s cs m cs cn 3 cs m > s o" in o in cn H c< cs cs »-H cs V CS cn cs in CS cn
Tabelle III (Fortsetzung) m sä-. 60
X
o X cn ••Wh~ q ij- o\ 5 -•η ί ·α n ®s ό ^ ° Sin» 1 ff CO e <N ^ & X °° W Ü S? a ® en cs ^ W Η Ό ^ s»/ V»*/ vo o oo os cn oi cn s^t r- f'* x‘ "* x cs ooc q fl m -r? 2|ί- -ff cs CS O" fH r> sS - T3 •π το W» v»' in oo O -i »iS cn «ex *n "“l ^ s © t- 52 2Ϊ i00. 5 x •a "1 Ό Ό ' >W co in cs cs # S cn cs VO ^ £££ «I®. ΌWCS · ' cs w' κι /—% iS in od X π in i in ^ °1ä
CO ©\ O <^81 iK|aS Η Η Λ LJ HH * * os ~ i es ^ ^S?£3 3- e s.
gl «l W /-N cn ^ ^ 00 cs“ . o Ti-W (fl β^Χ V Η tJ CS - Ό v ^ g w O w cn SoOO r}· in r- oo
in 00 = 8 cn Tt* >£·© t-h 00 * oo cs X -t • .00 S"* cs
X g1 Ό *« C Ό fl co n in in cs q es co τι-' in m o cs h- ff 00
cs in
CS £*18 .sS s ^ oi in iS -i o ffi JS*. Nff t »co , ' 5nfx - K °i 2δ
& x ‘n - ~ X . vo x" ^ X CO Jfl •w w v—' VO rt ff Μ O CO fl- CO 00 ffiSg 53¾ M m w © CS NO τ-ί cn cn in m
© cn in cn 15-
AT 394 723 B oom« M ca m o ΙΛ (Λ o m in ο o NMOHff) Os VO Tf CS © ϊ—t ϊ-Η t-H T—t ε o —
ο o o o 'S co m i Os so Tf cs CS ^-4 Ο © © © »n cnm o v: ^ \o^ m o (ή T-H T-H
Ο Ο Ό Q o» vi in o ^ N io st tn O CO 1“H HH * f"M d >λ d d «ο 00 h 00 Tt o m Γ'* *n cn i-η ff) f-H T-H v—H T-H wo o 9· κ1* U χ' sD « > J D ^ CO cs CO 00 o hh CS cs m « CO vo rf CM CM co *n
Tabelle III (Fortsetzung) u. £ 3G öd *-"t c so e a CM E«
ffi CO
a CM
p ^ 5 ^ ί cs . « 'T „ M ” ' » ' ΤΗ -I ÖC MH JE cs 't s . r CO ° s ^ Sä az in ΕΪΧ« 82
SD £3 Ή- _C
igS ... cd T3- - § a^Ss« £ κ 5? ffl ^ CO ^ CO ^ ^ Μ Ό Μ Ό E Π* 00 CO f-* Os Tt
Os 00
923 H (Ο H * in « t~: os co · CS ^ 3 ~Ό0 SO »vo η rn . cs cs- c-> öc 33 * cs ~ m. Μ Ό 0» fl d 's*/ S*/ 'S*/ Η V) 00 OS m CM ;π·.€£ a co s.g 3 Sd *n rs -1« <s ε *-s Ä M so o CO - όκ cd w 1v*^ /•s O /-s in ^ r- o <? d ~öä~ Tf ι-H in ^ cd ^ 33 Zf ÖC »-H »—I - CM * Ό τ Ό Ό Ό Ό 's*/ s—/ 's*/ o cm in fss o vo M ‘SN 3 s _ ^ CO 3^32 CS & sf ^ rt«S TV »O CO T3 Λ ci O s 2 ^ ^ C>v§ä 2 RV! .« *SS E ΓΠ w w .50 t> o Γ-· 00 r^ m CM CO Tf M- 1-1 CM CO CO Μ- ^ H CM CO ^t
Pi o m
α ,Z 8 + N O Μ M fl 99 f=\ =r z z—u «M S S u äm 1 8 o V CM S CM s CM υ o -CH υ z sso Z—U—U
S I
cs n s uz css u css u I in so a) D20 wurde verwendet für Mitosane der Beispiele 6 und 15 o cs in cs o in CO co -16
Claims (20)
- AT 394 723 B Beispiel 17: 9a-Methoxy-7-[2-(3-nitro-2-pyridyldithio)-ethoxy]mitosan (17) 580 mg (1,73 mMol) 7-Hydroxy-9a-methoxymitosan werden in einen Rundkolben gegeben und in 60 ml Methylenchlorid gelöst. Das oben genannte Triazen von Vorschrift 1, etwa 2,5 g (5,7 mMol), wird zu der Lösung in dem Kolben gegeben, und die Mischung wird 14 Stunden bei 5 °C und sodann 8 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Das Fortschreiten der Reaktion wird durch S ilikagel- TLC unter Verwendung von Methylenchlorid: Methanol (9:1) überwacht. Die Reaktion wird weitere 26 Stunden bei Zimmertemperatur gehalten und sodann durch Säulenchromatographie auf einer Säule von 0,85 cm Breite und 30,58 cm Länge, die mit Aluminiumoxid gefüllt ist, aufgearbeitet Die zur Entwicklung und zur Eluierung nacheinander verwendeten Lösungsmittel sind jeweils 200ml Anteile von Methylenchlorid; 0,5 % Methanol in Methylenchlorid; 1,0 % Methanol in Methylenchlorid; 1,5 % Methanol in Methylenchlorid; 2 % Methanol in Methylenchlorid; und 4 % Methanol in Methylenchlorid. Die entsprechenden Fraktionen werden vereinigt und eingedampft wobei die Titelverbindung, 470 mg, erhalten wird. Anal. Ber. für: C22H23N5°8S2: C* 45·65; H>N·1L82 korrigiert für: 0.5 Mol % von CH^Cl^ gefunden: C, 45.74; H, 4.14; N, 11.61. IR (KBr), vmax, cm'1: 3440 - 3200,3060,2930,1720,1570,1510,1395,1335,1210,1055. !H NMR (Pyridin -d5, δ): 1.81 (s, 3H), 2.00 (bs, 1H), 2.61 (bs, 1H), 2.98 (bs, 1H), 3.08 (s, 3H), 3.20 (m, 2H), 3.39 (d, 1H), 3.83 (dd, 1H), 4.07 (d, 1H), 4.59 - 4.89 (m, 3H), 5.21 (dd, 1H), 7.16 (dd, 1H), 8.31 (dd, 1H), 8.71 (dd, 1H). PATENTANSPRÜCHEin welchen Formeln Alk j eine geradkettigeoderverzweigteAlkylengruppedarstellt, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, wenn mit einem Kohlenstoffatom an sie gebunden ist und die 2 bis 6 Kohlenstoffatome enthält wenn mit einem Schwefel-, Sauerstoff- oder Stickstoffatom an sie gebunden ist und R^ und -SS- in diesem Falle jeweils an -17- 1 Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel: AT 394 723 B verschiedene Kohlenstoffatome gebunden sind, Alk2 eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 2bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, welche gegebenenfalls einen A-Substituenten auf weist, wobei die an AHC2 gebundenen Schwefel- und Sauerstoffatome und der gegebenenfalls vorhandene, an A^ über Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff gebundene A-Substituent an verschiedene Kohlenstoffatomedes A&2 gebunden sind und wobei der A-Substituent eine oder zwei Cj-Cg-Alkyl-,Cj^-A]kanoyl,Cj_g-Alkoxygruppen,Halogenatome,C1_^-Alkoxycaibonyl-,Cyano-,Alkylamino-, Cj.g-Dialkylamino-, Cj g-Alkanoylamino- und Cj^-Alkoxycarbonylgruppen bedeutet; Alkj und Alk2 jeweils eine Doppelbindung enthalten können; Rj Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkanoyl, Benzoyl oder substituiertes Benzoyl, worin dieser Substituent Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Amino oder Nitro ist, bedeutet, Halogen, Carboxy, Alkanoyloxy mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, Alkylamino oder Dialkylamino mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, N-Alkoxy-alkylamino mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, Alkanoylamino mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen,BenzoyIamino oder B-substituiertesBenzoylamino,Naphthoylamino oder B-substituiertes Naphthoylamino.PhenylaminooderB-substituiertesPhenylamino.CycloalkyloderB-substituiertesCycloalkyl mit jeweils 3 bis 8 Ringgliedem, Cycloalkenyl oder B-substituiertes Cycloalkenyl mit jeweils 5 bis 8 Ringgliedem, Phenyl oder B-substituiertes Phenyl, Naphthyl oder B-substituiertes Naphthyl, wobei der B-Substituent eine oder zwei Niederalkyl-, Niederalkanoyl-, Niederalkoxy-, Halogen-, Amino-, Carboxy-, Hydroxy- und Nitrogruppen bedeutet, eine heterocyclische Gruppe, bestehend aus heteroaromatischen und heterocyclischen Gruppen mit 1 bis 2 Ringen mit 3 bis 8 Ringgliedem und 1 bis 2 Heteroatomen (Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel) in jedem Ring, Pyridylamino oder Thiazoylamino, Alkoxy oder Alkylthio mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyl oder Alkylaminocarbonyl mit jeweils 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, Aminocarbonyl, Phenoxycarbonyl oder B-substituiertes Phenoxycarbonyl, Phenoxy oder B-substituiertes Phenoxy, Naphthoxy oder B-substituiertes Naphthoxy, Alkoxycarbonylamino mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Ureido (-NHCONH2), N-Alkylureylen (-NHCONHalkyl) mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, N^-Halogenalkylureylen mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, N^-Halogenadkyl-N^-nitrosoureylen mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, Dialkylaminocarbonyl mit 3 bis 13 Kohlenstoffatomen, Dialkylaminoalkoxy mit 4 bis 13 Kohlenstoffatomen, Alkanoylaminoalkoxy mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen und Hydroxyalkylamino oder Ν,Ν-Dihydroxyalkylamino mit jeweils 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, 1,2-Dihydroxyäthyl, 1-Carboxyaminomethyl oder l-Methylimidazol-2-yl darstellt und Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Alkenyl oder Alkinyl mit jeweils 3 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl oder B-substituiertes Cycloalkyl mit 3 bis 8 Ringgliedem, Cycloalkenyl oder B-substituiertes Cycloalkenyl mit jeweils 5 bis 8 Ringgliedem, Phenyl oder B-substituiertes Phenyl, Naphthyl oder B-substituiertes Naphthyl, eine gegebenenfalls B-substituierte heterocyclische Groppe, bestehend aus heteroaromatischen und heterocyclischen Gruppen mit 1 bis 2 Ringen mit 3 bis 8 Ringgliedem und 1 bis 2 Heteroatomen (Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel) in jedem Ring darstellt, vorausgesetzt, daß die heterocyclischeGruppeübereinKohlenstoffatom gebunden ist,dasmitmindestenseinemanderenKohlenstoff-atom verknüpft ist, wobei der B-Substituent eine oder zwei Niederalkyl-, Niederalkanoyl-, Niederalkoxy, Halogen-, Amino-, Carboxy-, Hydroxy- und Nitrogruppen bedeutet, und R^ und das angrenzende Schwefelatom zusammen S-Cysteinyl bilden, wobei die S-Cysteinylgruppe verestert sein, ein Salz bilden oder innerhalbeinesnichttoxischenundnichtallergenenPeptids gebundensein kann,odervon einem nichttoxischen, pharmazeutisch zulässigen Salz hievon, dadurch gekennzeichnet, daß man zumindest 1 Äquivalent eines Triazens der allgemeinen Formel„3 Ar-NsN-NH-ADCj-SS-Al^-ir (V) oder Ar-N«N-NH-Alk2-SS-R (VI) mit 1 Äquivalent eines Mitosans der allgemeinen Formel:-18- (IV) AT 394 723 B in welchen Formeln R1, R^, R4, Alkj und Alk2 die obige Bedeutung haben und Ar der organische Rest eines diazotierbaren aromatischen Amins ist, unterReaktionsbedingungen in einem inerten organischenLösungsmittel bei einer Temperatur von 0° bis 60 °C umsetzt.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Triazen der allgemeinen Formel Ar-N = N-NH-CH2CH2-SS-Alk1-R3 oder Ar-N = N-NH-CH2CH2-SS-R4 (Va) (Via) worin Ar, Alkj, R? und R4 die oben genannte Bedeutung haben, mit einem Mitosan der Formel(IV) umsetzt.
- 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Triazen der allgemeinen Formel Va ein solches verwendet, bei dem Alkj für Äthylen und R^ für Acetylamino steht.
- 4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Triazen der allgemeinen Formel Va ein solches verwendet, bei dem Alk j für Äthylen und für Acetyloxy steht
- 5. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Triazen der allgemeinen Formel Va ein solches verwendet, bei dem Alkj für Methylen und R^ für 1,2-Dihydroxyäthyl steht
- 6. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Triazen der allgemeinen Formel Va ein solches verwendet, bei dem Alkj für Äthylen und R·* für Carboxy steht.
- 7. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Triazen der allgemeinen Formel Va ein solches verwendet, bei dem Alkj für Methylen und R^ für 1-Carboxy-aminomethyl steht.
- 8. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Triazen der allgemeinen Formel Va ein solches verwendet, bei dem Alkj für Methylen und R^ für l-Methylimidazol-2-yl steht
- 9. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Triazen der allgemeinen Formel Va ein solches verwendet, bei dem Alkj für Äthylen und R^ für Dimethylamino steht
- 10. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Triazen der allgemeinen Formel Via ein solches verwendet, bei dem R4 für Phenyl steht
- 11. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Triazen dm* allgemeinen Formel Via ein solches verwendet, bei dem R4 für 4-Nitrophenyl steht
- 12. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Triazen der allgemeinen Formel Via ein solches verwendet, bei dem R4 für 4-Methoxyphenyl steht
- 13. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Triazen der allgemeinen Formel Via ein solches verwendet, bei dem R4 für 4-Aminophenyl steht
- 14. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Triazen der allgemeinen Formel Via ein solches verwendet, bei dem R4 für 2-Carboxyphenyl steht -19- AT 394 723 B
- 15. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Triazen der allgemeinen Formel Via ein solches verwendet, bei dem R4 für 4-Nitro-3-carboxyphenyl steht.
- 16. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Triazen der allgemeinen Formel Via ein solches verwendet, bei dem R4 für 4-Pyridyl steht.
- 17. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Triazen der allgemeinen Formel Via ein solches verwendet, bei dem R4 für den Rest nh2 ho2c-chch2ch2conh CHCHp - » steht. H02C-CH2-NH-C0
- 18. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Triazen der allgemeinen Formel Via ein solches verwendet, bei dem R4 für den Reststeht und dieses mit einem Mitosan der allgemeinen Formel IV umsetzt
- 19. Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß man das Triazen mit einem Mitosan der allgemeinen Formel IV umsetzt, in welcher R^ für H steht.
- 20. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Triazen der allgemeinen Formel (VI) l-[2-(3-Nitro-2-pyridyldithio)-äthyl]-3-(4-methyl-phenyl)triazen einsetzt -20-
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT0031189A AT400332B (de) | 1985-06-17 | 1989-02-13 | Verfahren zur herstellung von neuen substituierten 7-oxomitosanen |
| AT0031089A AT399339B (de) | 1985-06-17 | 1989-02-13 | Verfahren zur herstellung von teilweise neuen substituierten 7-oxomitosanen |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US64688884A | 1984-09-04 | 1984-09-04 | |
| US74457085A | 1985-06-17 | 1985-06-17 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ATA258985A ATA258985A (de) | 1991-11-15 |
| AT394723B true AT394723B (de) | 1992-06-10 |
Family
ID=27095036
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| AT0258985A AT394723B (de) | 1984-09-04 | 1985-09-04 | Verfahren zur herstellung von neuen substituierten 7-oxomitosanen |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS61112078A (de) |
| KR (2) | KR900008570B1 (de) |
| AT (1) | AT394723B (de) |
| AU (1) | AU581673B2 (de) |
| BE (1) | BE903169A (de) |
| CA (2) | CA1291293C (de) |
| CH (2) | CH667094A5 (de) |
| CY (2) | CY1585A (de) |
| DE (1) | DE3531453C2 (de) |
| DK (1) | DK169478B1 (de) |
| ES (3) | ES8702408A1 (de) |
| FI (1) | FI80700C (de) |
| FR (1) | FR2569696B1 (de) |
| GB (2) | GB2164038B (de) |
| GR (1) | GR852118B (de) |
| HK (2) | HK22491A (de) |
| HU (1) | HU195658B (de) |
| IE (1) | IE58720B1 (de) |
| IT (1) | IT1209660B (de) |
| LU (1) | LU86062A1 (de) |
| NL (1) | NL8502383A (de) |
| NO (1) | NO169441C (de) |
| PT (1) | PT81083B (de) |
| SE (2) | SE465929B (de) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4803212A (en) * | 1983-04-11 | 1989-02-07 | Bristol-Myers Company | Amino disulfides |
| US4888341A (en) * | 1984-09-04 | 1989-12-19 | University Patents, Inc. | 6-substituted mitomycin analogs |
| IL86665A0 (en) * | 1987-06-12 | 1988-11-30 | Bristol Myers Co | Mitomycin analogs |
| ZA886812B (en) * | 1987-11-23 | 1989-07-26 | Bristol Myers Co | Anti-tumor prodrugs |
| US5023253A (en) * | 1987-12-21 | 1991-06-11 | University Patents, Inc. | 6-substituted mitomycin analogs |
| US5175303A (en) * | 1990-03-08 | 1992-12-29 | Bristol-Myers Squibb Company | Preparation of 7-(diphenylmethyl)oxy-9A-methoxymitosane |
| US5075454A (en) * | 1990-03-08 | 1991-12-24 | Bristol-Myers Squibb Company | 7-(diphenylmethyl)oxy-9a-methoxymitosane |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3306821A (en) * | 1962-09-04 | 1967-02-28 | Upjohn Co | Porfiromycin derivatives and method of making same |
| US4487769A (en) * | 1982-06-04 | 1984-12-11 | Bristol-Myers Company | Amidines |
| DE116208T1 (de) * | 1982-12-07 | 1985-02-28 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd., Tokio/Tokyo | Mitomycin-analoge. |
| JPS59175493A (ja) * | 1983-03-25 | 1984-10-04 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | マイトマイシン誘導体 |
| US4803212A (en) * | 1983-04-11 | 1989-02-07 | Bristol-Myers Company | Amino disulfides |
| KR840008362A (ko) * | 1983-04-11 | 1984-12-14 | 사무엘 제이. 두보프 | 아미노 이황산염 |
| US4888341A (en) * | 1984-09-04 | 1989-12-19 | University Patents, Inc. | 6-substituted mitomycin analogs |
-
1985
- 1985-08-02 AU AU45716/85A patent/AU581673B2/en not_active Ceased
- 1985-08-30 LU LU86062A patent/LU86062A1/fr unknown
- 1985-08-30 NL NL8502383A patent/NL8502383A/nl not_active Application Discontinuation
- 1985-08-30 FR FR858512952A patent/FR2569696B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1985-08-30 FI FI853338A patent/FI80700C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-09-02 GR GR852118A patent/GR852118B/el unknown
- 1985-09-02 NO NO853435A patent/NO169441C/no unknown
- 1985-09-02 KR KR1019850006404A patent/KR900008570B1/ko not_active Expired
- 1985-09-03 DE DE3531453A patent/DE3531453C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1985-09-03 CH CH3796/85A patent/CH667094A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-09-03 HU HU853335A patent/HU195658B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-09-03 DK DK401385A patent/DK169478B1/da active
- 1985-09-03 SE SE8504093A patent/SE465929B/sv not_active IP Right Cessation
- 1985-09-03 BE BE0/215535A patent/BE903169A/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-09-03 IT IT8522059A patent/IT1209660B/it active
- 1985-09-03 CA CA000489937A patent/CA1291293C/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-09-03 IE IE217485A patent/IE58720B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-09-03 PT PT81083A patent/PT81083B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-09-03 GB GB08521816A patent/GB2164038B/en not_active Expired
- 1985-09-03 ES ES546687A patent/ES8702408A1/es not_active Expired
- 1985-09-03 CH CH870/88A patent/CH667457A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-09-04 JP JP60195682A patent/JPS61112078A/ja active Granted
- 1985-09-04 AT AT0258985A patent/AT394723B/de not_active IP Right Cessation
-
1986
- 1986-03-31 ES ES553549A patent/ES8706327A1/es not_active Expired
- 1986-03-31 ES ES553548A patent/ES8706326A1/es not_active Expired
-
1987
- 1987-11-12 GB GB08726516A patent/GB2196006B/en not_active Expired
-
1988
- 1988-07-15 CA CA000572256A patent/CA1254892A/en not_active Expired
-
1990
- 1990-10-06 KR KR1019900015952A patent/KR900008840B1/ko not_active Expired
- 1990-12-27 SE SE9004157A patent/SE9004157L/xx not_active Application Discontinuation
-
1991
- 1991-03-26 HK HK224/91A patent/HK22491A/xx unknown
- 1991-03-26 HK HK223/91A patent/HK22391A/xx unknown
-
1992
- 1992-04-03 CY CY1585A patent/CY1585A/en unknown
- 1992-04-03 CY CY1586A patent/CY1586A/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0328000B1 (de) | Indolocarbazol-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| AT394853B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen mitosanderivaten | |
| DE3601285A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 3-phenyl-4-cyanopyrrolen | |
| AT394725B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen mitomycin-c-analogen | |
| AT394723B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen substituierten 7-oxomitosanen | |
| EP0496238A1 (de) | Substituierte Benzoxazepine und Benzthiazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln | |
| DE3413489C2 (de) | ||
| DE2515629B2 (de) | 2'-N-substituierte Paromomycine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| DE2749988A1 (de) | N-substituierte imidazolcarboxamide, verfahren zu deren herstellung und dieselben enthaltendes mittel | |
| DE69111640T2 (de) | 7-(Diphenylmethyl)oxy-9a-methoxymitosan, seine Herstellung und Verwendung. | |
| DD228259A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 7-acylamino-9a-methoxymitosanen | |
| DE2105112A1 (de) | Chinoxahn di Noxide und ihre Verwendung in einem pharmazeutischen Gemisch | |
| DE1951012A1 (de) | Ester der 7-(alpha-Amino-alpha-phenylacctamido)-3-methyl-delta?-cephem-4-carbonsaeure | |
| AT399339B (de) | Verfahren zur herstellung von teilweise neuen substituierten 7-oxomitosanen | |
| DE69008431T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Imidazol-Derivaten. | |
| DD258011A5 (de) | Verfahren zur herstellung substituierter n hoch 7-amidinomitomycin-c-derivate | |
| DD216013A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer ethendiamin- und guanidin-derivate | |
| DE68924399T2 (de) | Antitumor-Verbindungen. | |
| CH535235A (de) | Verfahren zur Herstellung neuer reaktionsträger Lysergsäurederivate | |
| DE1918316C3 (de) | Mitomycindenvate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| EP0442385A2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 7-Amino-3-methoxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure | |
| EP0137355B1 (de) | 2,2-Dichloro-3,3-dimethylcyclopropylmethylamin | |
| DE2901537C2 (de) | ||
| AT368510B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen 3-phosphonocarbamoyloxymethylcephalosporinverbindungen | |
| DE69112967T2 (de) | Mitomycinderivate. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| ELJ | Ceased due to non-payment of the annual fee |