DE2749988A1

DE2749988A1 - N-substituierte imidazolcarboxamide, verfahren zu deren herstellung und dieselben enthaltendes mittel

Info

Publication number: DE2749988A1
Application number: DE19772749988
Authority: DE
Inventors: Toshio Atsumi; Yuzo Tarumi; Noboru Yoshida
Original assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date: 1976-11-10
Filing date: 1977-11-08
Publication date: 1978-05-11
Also published as: GB1568298A; FR2370737A1; FR2370737B1; US4140788A

Description

Beschreibung

Die Erfindung betrifft N-substituierte Imidazol-4-carboxamidderivate, ein Verfahren zu deren Herstellung und ein dieselben enthaltendes Mittel mit Antikrebswirkung.

Es ist bereits bekannt, daß Bredinin, nämlich 4-Carbamoyl-1-ß-D-ribofuranosylimidazoliuiu-5-olat, immunosuppressive Wirkung und eine schwache Antitumoraktivität gegen lymphatische Leukämie L 1210 aufweist (vgl. Kimio Mizuno et al, J. of Antibiotics, _27, (1974) , 775) .

Das Aglycon von Bredinin, nämlich 4-Carbamoylimidazolium-5-olat, ist ebenfalls bekannt (vgl. Edgar Shipper et al, J. Am. Chem. Soc. , JA' (1952) 350). Unbekannt waren jedoch bis vor kurzem die biologischen Eigenschaften von 4-Carbamoylimidazolium-5-olat.

Es wurde berichtet, daß durch Verabreichung von 4-Carbamoylimidazoli.um-5-olat wachstumshemmende Effekte an L-5178Y-Zellen und immunosuppressive Effekte hervorgerufen werden (vgl. Kenzo Sakaguchi et al, J. of Antibiotics, _28, (1975), 798, und T. Tsujino et al, Proceedings of the First Intersectional Congress of IAMS Bd. J3' (1974), 441).

Es wurde gefunden, daß 4-Carbamoyl-imidazoAum-5-olat eine starke Antikrebsaktivität gegen Sarkom 180 besitzt (vgl." japanische Patentveröffentlichung 107520/76).

Die erfindungsgemäßen N-substituierten Imidazolcarboxamidderivate entsprechen der folgenden Formel:

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R₂HN

R₃O

^R1

worin bedeuten:

R₁ ein Wasserstoffatom, einen kurzkettigen Alkyl-, kurzkettigen Alkenyl- oder einen Aralkylrest,

R- ein Wasserstoffatom, einen kurzkettigen Alkyl-, kurzkettigen Alkenyl-, einen Aralkyl- oder den 1-Adamantylrest,

R₃ ein Wasserstoffatom, einen kurzkettigen Alkyl- oder einen Aralkylrest,

wobei gilt, daß einer der Reste R₁, R- oder R^ kein Wasserstoffatom ist, wenn die beiden übrigen Reste Wasserstoffatome darstellen.

Mit "kurzkettiger Alkylrest" werden vorzugsweise z. B. gerad- oder verzweigtkettige Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, z. B. Methyl-, Äthyl-, n-Propyl·* und Isopropylreste bezeichnet. Mit "kurzkettiger Alkenylrest" werden vorzugsweise z. B. Alkenylreste mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, z. B. Allyl-, Methallyl-, 2-Butenyl- und 3,3-Dimethylallylreste bezeichnet. Mit "Aralkylrest" wird vorzugsweise z. B. der unsubstituierte oder durch C₁ bis C-j-Alkoxy substituierte Benzylrest bezeichnet.

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren werden die N-substituierten Imidazolcarboxamide der Formel I

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R₂HN

JO

R₃O

(D

^R1

worin R₁, R- und R₃ die angegebene Bedeutung besitzen, dadurch hergestellt, daß man

a) ein a-Alkoxycarbonylglycinderivat der Formel II

COOH

ZHN - CH (II)

COOR,,

worin R. einen kurzkettigen Alkylrest und Z einen Benzyloxycarbonylrest bedeuten, umsetzt mit einem Amin der Formel III

<m

R₅NH₂ (III)

worin R₁. einen kurzkettigen Alkyl- oder einen Aralkylrest oder den 1-Adamantylrest bedeutet, und das erhaltene a-Alkoxycarbonyl-glycinamidderivat der Formel IV

CONHR₅

ZHN -CH (IV)

'COOR.

worin R₄, R₅ und Z die angegebene Bedeutung haben, umsetzt mit Ammoniak, und aus dem erhaltenen N-Benzyloxycarbonylaminomalonamidderivat der Formel V

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COHNR₅

ΖΗΝ - CH' (V)

CONH₂

worin R₅ und Z die angegebene Bedeutung haben, die Benzyloxycarbonylgruppe durch katalytische Hydrierung entfernt unter Bildung eines Aminomalonamidderivats der Formel VI

.CONHR₅

- CH^ (VI)

'CONH.,

worin R₅ die angegebene Bedeutung hat, oder b) ein Aminoinalonüerivat der Formel VII

COOR₄

H-N - CH (VII)

² \

COOR₄

worin R₄ die angegebene Bedeutung hat, oder ein Salz desselben mit einem Amin der Formel VIII

R₆NH₂ (VIII)

worin R, einen kurzkettigen Alkyl-, kurzkettigen Alkenyl- oder einen Aralkylrest bedeutet, umsetzt zu einem Aminomalonamidderivat der Formel IX

. CONHR, / ⁶ - CH (IX)

^CONHR^

worin R, die angegebene Bedeutung hat/

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und das erhaltene Aminomalonamidderivat der Formeln VI oder IX mit ortho-Formiat der Formel X

HC (OR₄) ₃ (X)

worin R₄ die angegebene Bedeutung hat, zu dem N-substituierten Imidazolcarboxamid der Formel I umsetzt.

Dabei wird im einzelnen wie folgt vorgegangen.

Die Kondensationsreaktion zur Herstellung des a-Alkoxycarbonylglycinamidderivats (IV) durch Kondensation der Verbindungen (II) und (III) kann nach bekannten, in der Peptidsynthese üblichen Methoden erfolgen, z. B. nach der Dicyclohexylcarbodiimid (DCC)-Methode, der DCC-N-Hydroxysuccinimid-Methode oder der DCC-1-Hydroxybenzotriazol-Methode und mit gemischten Anhydriden unter Verwendung von Äthylchloroformiat, Isobutylchloroformiat und dergleichen. Als Lösungsmittel sind z. B. organische Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Chloroform, Dichlormethan, Benzol und Toluol verwendbar.

Vorzugsweise wird diese Kondensationsreaktion in Tetrahydrofuran unter Kühlung nach der DCC-N-Hydroxybenzotriazol-Methode durchgeführt.

Das N-Benzyloxycarbonylaminomalonamidderivat (V) kann sodann erhalten werden durch Umsetzung des a-Alkoxycarbonylglycinamidderivats (IV) mit Ammoniak in einem niedermolekularen Alkohol. Die Umsetzung erfolgt in der Regel innerhalb eines Temperaturbereichs von 0 bis 40 ⁰C, doch werden Temperaturen von 0 bis 5 ⁰C bevorzugt. Die Verbindung (V) wird in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Methylalkohol oder Äthylalkohol gelöst. Die katalytische Hydrierung kann sodann durchgeführt werden in Gegenwart eines Katalysators, z. B. Palladiumschwarz, Palladium-Aktivkohle, Palladium-Bariumcarbonat oder Platin, doch wird die Verwendung von Palladium-Calciumcarbonat bevorzugt zur Vermeidung von Neben-

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reaktionen. Das angestrebte Aminomalonamidderivat (VI) kann leicht in Form von Kristallen erhalten werden.

Das andere erfindungsgemäß verwendbare Aminomalonamidderivat (IX) kann erhalten werden durch Erhitzen eines Gemisches aus einem AminomalonÖerivat (VII) oder dessen Salzen und einem Amin (VIII). Die Umsetzung läuft leichter ab in einem geschlossenen Reaktionsgefäß. Die abschließende Verfahrensstufe zur Gewinnung des N-substituierten Imidazolcarboxamids (I) durch Umsetzung eines Aminomalonamidderivats (VI) oder (IX) mit ortho-Formiat oder Orthoameisensäureester (X) verläuft glatt ohne Verwendung eines Lösungsmittels, doch wird in vielen Fällen die Verwendung eines geeigneten Lösungsmittels bevorzugt. Typische geeignete Lösungsmittel sind z. B.'nicht-polare organische Lösungsmittel wie Toluol, Benzol, Dichlormethan, Chloroform und dergleichen, und andere organische Lösungsmittel wie z. B. Tetrahydrofuran, Dioxan, Methylalkohol und Äthylalkohol. Von diesen Lösungsmitteln erweist sich ein niedermolekularer Alkohol als am besten geeignet. Eine Reaktionstemperatur im Bereich von 50 bis 100 ⁰C wird bevorzugt. Diese Umsetzung wird in einigen Fällen in Gegenwart eines Katalysators durchgeführt, z. B. in Gegenwart einer organischen Säure wie Essigsäure oder einer Mineralsäure wie Salzsäure.

Gewünschtenfalls wird ein Imidazolderivat (I) mit R₃ = H alkyliert mit beispielsweise Dialkylsulfat, Alkylhalogenid, Diazoalkan oder Aralkylhalogenid. Diese Umsetzung wird in Wasser oder organischen Lösungsmitteln in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base durchgeführt. In der Verfahrensstufe der Imidazolcyclisierung von Aminomalonamidderivaten (VI) werden zwei Typen von Produkten der folgenden Formeln (A) und (B) erhalten.

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HO

Das Derivat B stellt das Hauptprodukt dar, wenn R_ jedoch 1-Adamantyl bedeutet, ist die Menge an B vernachlässigbar gering. Die Trennung der Produkte A und B ist leicht durchführbar durch Umkristallisation aus einem niedermolekularen Alkohol, z. B. aus Methylalkohol, Äthylalkohol oder Isopropylalkohol.

Es zeigte sich, daß die erfindungsgemäßen N-substituierten Imidazolcarboxamidderivate I eine potente Antikrebsaktivität gegen experimentell hervorgerufene Mäusetumoren, z. B. Sarkom 180, besitzen. Die erfindungsgemäßen Derivate I haben eine geringe Toxizität. Sie rufen keine toxischen Symptome hervor, wenn mehr als 500 mg/kg der Verbindungen oral an Mäuse verabreicht werden. Ferner zeichnen sie sich dadurch aus, daß sie keine immunosuppressive Aktivität entfalten, die einer der ernsthaftesten Nebeneffekte bekannter Antikrebsmittel ist.

Im folgenden werden die Antikrebs- und die immunosuppressiven Wirkungen der erfindungsgemäßen Verbindungen I näher beschrieben. Die Antikrebsaktivitäten wurden bestimmt nach den in "Oyo-yakuri", ■IJand 4, Seite 521 (in japanisch) beschriebenen Methoden. Die immunosuppressiven Aktivitäten wurden bestimmt nach den in "Immunology" Band 14, Seite 599 (1968) beschriebenen Methoden.

Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle I aufgeführt.

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Tabelle I

Antikrebswirkung an an der Maus experimentell hervorgerufenen Tumoren

Immunosuppressive Wirkung an der Maus

Verbindung (I)	Dosis mg/kg/Tag	X	5	Verab reichung	Hemmung (%) Sarkom 180 (fest)	Dosis mg/kg/Tag (p.o.)	Suppres sion (%)	1,8
A (R =CH_Ph, R₂=R₃=H)	170	X	5	i.p.	32,8	25 χ 4	9,7	4,3**
B (R₁=CH₃, R₂=R₃=H)	111	X	5	i.p.	45,3	14 χ 4	10,6	-
C (R=P-CH₃O- C₆H₄CH₂, R₂=R₃=H)	200	X	5	i.p.	29,1	25 χ 4	10
D (R =H, R-= 1 2 P-CH₃O-C₆II₄CH₂, R₃=H)	200	X	5	i.p.	26,5	-	-
E (R₁=R₃=CH₃, R₃=H)	122	X	7	i.p.	39,1	200 χ 4*
F (R₁=R₂=PhCH₃, R₃=H)	200	X	5	p.o.	36,5	200 χ 4
G (R =R₂=R =CH₃)	134	i.p.	32,2	-

Adamantyl, R=H)

4-Carbamoylimidazolium-5-olat

100 χ

i.p.

12,5 χ 4 61,1

* s.c.-Verabreichung ** Immunostimulierung

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Die Ergebnisse zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen I brauchbare Antikrebsmittel darstellen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können oral oder parenteral in einer täglichen Dosis von 3 bis 10 g/Erwachsenen als Antikrebsmittel in Form einer üblichen bekannten Dosierungseinheit verabreicht werden. Für die orale oder parenterale Verabreichung werden sie für sich allein oder zusammen mit einem üblichen pharmazeutisch brauchbaren Trägeroder Verdünnungsmittel und ggf. zusammen mit weiteren Wirkstoffen und üblichen Hilfsstoffen zu festen oder flüssigen pharmazeutischen Präparaten bekannten Typs formuliert, z. B. zu Pudern, Granalien, Tabletten, Kapseln, Suspensionen, Emulsionen oder Lösungen, mit Hilfe der auf pharmazeutischem Gebiet üblichen bekannten Methoden.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne sie zu beschränken.

Beispiel 1

Zu einer Lösung von 40 ml 95 %igem Äthylalkohol, der 12,69 g Äthylaminomalonat-hydrochlorid enthielt, wurden 4 5 ml einer 30 %igen Methylamin-Äthylalkohollösung zugegeben. Das Gemisch wurde bei 60 ⁰C 5 Stunden lang im geschlossenen Rohr erhitzt. Nach Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurden zum erhaltenen Rückstand 40 ml Chloroform zugesetzt. Das abgeschiedene Methylaminhydrochlorid wurde abfiltriert und das Filtrat wurde konzentriert, wobei 8,8 g Kristalle erhalten wurden.

Die 8,8 g des auf diese Weise erhaltenen Aminomalondimethylamids IX (R₆ = CU₃) wurden in 30 ml trockenem Äthylalkohol gelöst. Zu der erhaltenen Lösung wurden 4 4,4 g Äthyl-orthoformiat und 0,5 ml Essigsäure zugogeben und das Gemisch wurde 30 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden die abgeschiedenen Kristalle durch Filtration gesammelt, wobei das rohe 1,N-Dimethyl-

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5-hydroxy-1H-imidazol-4-carboxamid erhalten wurde. Umkristallisation aus einer Lösung von 99 %igem Äthylalkohol und Isopropylather ergab 6,61 g reines Produkt; Ausbeute ist 71 %, F = 226,5 - 227 ⁰C.

Beispiel 2

Zu einer Lösung von 930 mg 1,N-Dimethyl-5-hydroxy-IH-imidazol-4-carboxamid in 100 ml trockenem Äthylalkohol wurde eine Äthylätherlösung von Diazomethan unter Kühlen zugegeben, bis die Freisetzung von Stickstoffgas beendet war. Nach 10 Minuten war die Reaktion vollständig abgelaufen und das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt, wobei sich Kristalle bildeten. Umkristallisation aus einer Lösung von Chloroform, Isopropylather und η-Hexan ergab 895 mg reines 1,5-O-,N-Trimethyl-1H-imidazol-4-carboxamid; Ausbeute = 88 %, F = 113 - 116 ⁰C.

Beispiel 3

Ein Gemisch aus 2,33 g 1 ,N-Dimethyl-S-hydroxy-IH-imidazol^- carboxamid, 2,10 g Kaliumcarbonat, 9,37 g Methyljodid, 10 ml trockenem Dimethylformamid und 80 ml trockenem Aceton wurde 1 Stunde lang auf 70 ⁰C erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck kondensiert und der erhaltene Rückstand wurde mit Chloroform versetzt und die unlöslichen Anteile wurden abfiltriert. Das Hydrat wurde konzentriert und ergab rohes 1,5-0-,N-Trimethyl-iH-imidazol-4-carboxamid. Umkristallisation aus dem gleichen Lösungsmittel wie in Beispiel 2 beschrieben ergab 2,5 g reine Verbindung mit einem Schmelzpunkt F = 113 - 116 ⁰C.

Die folgenden, in Tabelle II aufgeführten Verbindungen wurden praktisch nach der gleichen Verfahrensweise wie oben beschrieben erhalten.

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Tabelle II

CONHR

H₂NCH

CONHR

-CH₂CH=CH₂

F= 67 - 68 ⁰C F= 73 - 77°C öl* Ausb. 68 % Ausb. 88 % Ausb.

64 %

^η2

F = 104-106,5⁰C F = 152 - 155°C F = 114,5-117 ^eC Ausb. = 78 % Ausb. 89 % Ausb. 76 %

™ci

ppm

3,8	- 4	,1	Multiplett	2H	-N-CH₂-
4,0			Singlett	3H	CH₃O
4,4			Doublett'	2H	-CH₂-NH-CO-
4,9	- 5	,5	Multiplett	4H	C = CH₂ x 2
5,6	- 6	,2	Multiplett	2H	CH=C χ 2
7,4			Singlett	IH	C₂-H

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Beispiel 4

Zu einem Geraisch aus 2,81 g Na-Benzyloxycarbonyl-a-äthoxycarbonylglycin, 1,0 g einer 30 %igen Methylamin-Äthylalkohollösung, 1,48 g 1-Hydroxybenzotriazol und 25 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden tropfenweise 2,06 g Dicyclohexylcarbodiimid in 15 ml trockenem Tetrahydrofuran bei -7 ⁰C unter Kühlung zugegeben, worauf die Reaktion unter Rühren 19 Stunden lang bei Raumtemperatur ablaufen gelassen wurde. Der abgeschiedene Dicyclohexylharnstoff wurde sodann abfiltriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft, wobei 5,02 g öliger Rückstand erhalten wurden, der in Äthylacetat gelöst wurde. Die erhaltene Lösung wurde mit N-Salzsäurelösung zweimal sowie mit gesättigter Natriumchloridlösung, Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und danach über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, wobei 2,86 g Rohprodukt in Form von Kristallen (Ausbeute 97 %) erhalten wurden. Umkristallisation aus einer Lösung von Chloroform und Isopropylather ergab Na-Benzyloxycarbonyl-aäthoxycarbonylglycin-methylamid, F = 123,5 - 124,5 ⁰C. 10,3 g der erhaltenen Verbindung wurden in 120 ml Methylalkohol gelöst und 16 %ige Ammoniak-Methylalkohollösung wurde hinzugegeben. Das Reaktionsgefäß wurde fest und vollständig verschlossen und 44 Stunden lang im Kühlschrank stehen gelassen. Die abgeschiedenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, wobei 8,05 g der angestrebten Verbindung erhalten wurden, und außerdem wurde das Filtrat konzentriert, wobei 1,36 g Kristalle anfielen, die aus einer Lösung von Methylalkohol und Isopropyläther umkristallisiert wurden und 0,6 g reines Na-Benzyloxycarbonyl-cx-carbamoylglycin-methylamid ergaben; F = 178,5 - 179,5 ⁰C, Ausbeute = 93 % (8,65 g).

Ein Gemisch aus 5,31 g Na-Benzyloxycarbonyl-a-carbamoylglycinmethylamid, 100 ml trockenem Tetrahydrofuran und 100 ml Methylalkohol wurde in Gegenwart von 1,5 g 10 %igem Palladium-Calciumcarbonat unter Wasserstoffatmosphäre 17 Stunden lang reduziert. Der Katalysator wurde sodann abfiltriert und das Filtrat wurde

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unter vermindertem Druck konzentriert, wobei 2,9 g Kristalle anfielen. Umkristallisation aus einer Lösung von 99 % dickem
Methylalkohol und Isopropyläther ergab 2,21 g cx-Carbamoylglycinmethylamid; F = 121 - 122,5 ⁰C, Ausbeute = 84,4 %.

1,57 g a-Carbamoylglycin-methylamid wurden in 50 ml trockenem
Äthylalkohol gelöst und die Lösung wurde mit 8,95 g Äthyl-orthoformiat versetzt, worauf das Gemisch 1,5 Stunden lang unter
Rückfluß erhitzt wurde. Die abgeschiedenen Kristalle wurden
durch Filtration gesammelt, wobei 1,302 g (Ausbeute 76 %) eines
Gemisches aus (B) 1-Methyl-S-hydroxy-IH-imidazol^-carboxamid
und (A) N-Methyl-5-hydroxy-1H-imidazol-4-carboxamid erhalten
wurden. Durch NMR-Analyse wurde festgestellt, daß das Verhältnis von (A)/(B) 40/60 betrug. Umkristallisation aus Methylalkohol
ergab 417 mg 1-Methyl-5-hydroxy-1H-imidazol-4-carboxamid,
F = 222,5 ⁰C, und 250 mg N-Methyl-5-hydroxy-1H-imidazol-4-carboxamid, F = 237,0 °C.

Die folgenden, in Tabelle III aufgeführten Verbindungen wurden
praktisch nach der gleichen Verfahrensweise wie oben beschrieben erhalten.

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	I Z^-Pi	U	4P	•	4P	cn	U	4P	α 4P U	4P
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PS

ro 8 U

CS

CJ

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Gemäß der in Beispiel 3 beschriebenen Verfahrensweise wurden die folgenden Verbindungen erhalten:

1 , S-O-Dibenzyl-iH-imidazol^-carboxamid F = 208,5 - 209,5 °C

1-Benzyl-5-0-methyl-1H-imidazol-4-carboxamid Öl, NMR 6_CDC1 Ppm, 3,9 Singlett 3H -OCH₃

4,6 Singlett 2H -CH₂-^ 7,1 Singlett 1H C₉-

7,3 Singlett 5H

8,3 breit 2H -CONH₂

Das erfindungsgemäß als Ausgangsmaterial verwendete Na-Benzyloxycarbonyl-a-äthoxycarbonylglycin war in bekannter Weise, z. B, nach dem in Biochem. J. BJ_, (1963), 601 beschriebenen Verfahren leicht herstellbar.

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Claims

MÜLLER-BOR^ · DF. (TF>?L · SCHÖN · HERTEL PATENTANWÄLTE 5 7 A Q P fl ft OR. WOLFGANG MUU-ER-BORE -...,., CPATENTANWALT VON 1927-1S75) S O Ί 1 j DR. PAUL DEUFEL. DIPL.-CH EM. DR. ALFRED SCHÖN. DIPU-CHEM. WERNER HERTEL. DIPL.-PHYS. - a NOV. 1977 Sumitomo Chemical Company, Limited 15, Kitahama 5-chome, Higashi-ku, Osaka, Japan N-substituierte Imidazolcarboxamide, Verfahren zu deren Herstellung und dieselben enthaltendes Mittel Patentansprüche

1. N-substituierte Imidazolcarboxamide der Formel I

■Ν

(D
R,0

XJ

^R1

worin bedeuten: 809819/1000

R₁ ein Viasserstoff atom, einen kurzkettigen Alkyl-, kurzkettigen Alkenyl- oder einen Aralkylrest,

MffXCHEX ββ· SIEBERTSTR. 4-POSTFACH 860780 · EABEI.: UUEBOFAT · TEL·. <08β) 17 4005 · TELEX 3-24283

R₂ ein Wasserstoffatom, einen kurzkettigen Alkyl-, kurzkettigen Alkenyl-, einen Aralkyl- oder den 1-Adamantylrest,

R₃ ein Wasserstoffatom, einen kurzkettigen Alkyl- oder einen Aralkylrest,

wobei gilt, daß einer der Reste R₁, R- oder R~ kein Wasserstoff atom ist, wenn die beiden übrigen Reste Wasserstoffatome darstellen.

2. Imidazolcarboxamid nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ einen kurzkettigen Alkyl- oder einen Aralkylrest, R~ ein Wasserstoffatom und R, ein Wasserstoffatom oder einen kurzkettigen Alkyl- oder einen Aralkylrest bedeuten.

3. Imidazolcarboxamid nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R. ein Wasserstoffatom, R- einen kurzkettigen Alkyl- oder einen Aralkylrest oder den 1-Adamantylrest und R₃ ein Wasserstoff atom bedeuten.

4. Imidazolcarboxamid nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ und R₂ kurzkettige Alkyl-, kurzkettige Alkenyl- oder Aralkylreste und R, ein Wasserstoffatom oder einen kurzkettigen Alkyl- oder einen Aralkylrest bedeuten.

5. 1-Benzyl-5-hydroxy-1H-imidazol-4-carboxamid.

6. i-Methyl-S-hydroxy-IH-imidazol^-carboxamid.

7. 1-(p-Methoxybenzyl)-5-hydroxy-1H-imidazol-4-carboxamid.

-tf' CArb 0+a.*« iel.

8 . M—(·ρ ata

9. 1 ,N-Dibenzyl-S-hydroxy-IH-imidazol^-carboxamid 10. 1 ,N, S-O-Trimethyl-IH-imidazol^-carboxamid.

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11. N- (1-Adamantyl) -S-hydroxy-IH-imidazol-^carboxamid.

12. Verfahren zur Herstellung von N-substituierten Imidazolcarboxamiden nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) ein a-Alkoxycarbonylglycinderivat der Formel II

.COOH

ZHN - CH (II)

COOR₄

worin R₄ einen kurzkettigen Alkylrest und Z einen Benzyloxycarbonylrest bedeuten, umsetzt mit einem Amin der Formel III

R₅NH₂ (III)

worin R_g einen kurzkettigen Alkyl- oder einen Aralkylrest oder den 1-Adamantylrest bedeutet, und das erhaltene a-Alkoxycarbonyl-glycinamidderivat der Formel IV

CONHR₅

ZHN - CH (IV)

COOR₄

worin R₄, R₅ und Z die angegebene Bedeutung haben, umsetzt mit Ammoniak, und aus dem erhaltenen N-Benzyloxycarbonyl-aminomalonamidderivat der Formel V

.,COHNR₅
ZHN - CH ^(V)

worin R- und Z die angegebene Bedeutung haben, die Benzyloxycarbonylgruppe durch katalytische Hydrierung entfernt unter Bildung eines Aminomalonamidderivats der Formel VI

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27A9988

- CH

CONHR,

CONH,

(VI)

worin R₅ die angegebene Bedeutung hat, oder b) ein AminomaloiYaerivat der Formel VII

- CH

COOR,

'COOR,

(VII)

worin R₄ die angegebene Bedeutung hat, oder ein Salz desselben mit einem Amin der Formel VIII

R₆NH₂ (VIII)

worin R_g einen kurzkettigen Alkyl-, kurzkettigen Alkenyl- oder einen Aralkylrest bedeutet, umsetzt zu einem Aminomalonamidderivat der Formel IX

- CH.

CONHR,

(IX)

worin R_g die angegebene Bedeutung hat,

HC(OR₄)

(X)

worin R. die angegebene Bedeutung hat, zu dem N-substituierten Imidazolcarboxamid der Formel I umsetzt.

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13. Pharmazeutisches Mittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 und einen üblichen pharmazeutisch brauchbaren Träger und ggf. weitere Wirkstoffe und übliche Hilfsstoffe.

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