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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 2-Anilino-oxazoline und ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze.
Es wurde gefunden, dass gewisse neue 2-Anilino-oxazoline, die als Substituenten eine Hydroxylpolyhalogenisopropylgruppe enthalten, eine wertvolle therapeutische Wirkung, insbesondere eine wertvolle antihypertensive Wirkung aufweisen.
Die neuen 2-Anilino-oxazoline entsprechen der allgemeinen Formel
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worin R Wasserstoff, Niederalkyl, Alkoxyniederalkyl, Dialkoxyniederalkyl oder Polymethylendioxy- - Niederalkyl ist, R für eine Hydroxypolyhalogenisopropylgruppe der Formel
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steht, in der die Reste Y unabhängig voneinander Wasserstoff, Chlor oder Fluor bedeuten, X2 Wasserstoff, Niederalkyl, Halogen, Niederalkoxy, Hydroxyniederalkyl oder Nitro ist, sowie X5 und Xe unabhängig voneinander für Wasserstoff, Niederalkyl oder Halogen stehen.
Falls nicht anders angegeben, bedeutet der hier gebrauchte Ausdruck "Niederalkyl" einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen, z. B. Methyl, Äthyl, Isopropyl oder tert. Butyl. Ebenso ist unter dem Ausdruck"Niederalkoxy"ein Rest mit 1 bis 4 C-Atomen, z. B. Methoxy, Äthoxy, Isopropoxy oder tert. Butoxy, zu verstehen.
Der hier gebrauchte Ausdruck"Alkoxyniederalkyl"bezeichnet eine Gruppe, in der die Alkylkomponente 2 oder 3 C-Atome und die Alkoxykomponente 1 oder 2 C-Atome enthält, z. B. die Gruppen -CH2.CH2.OCH3 und -CH3.CH2.O.CH2.CH3. Der hier gebrauchte Ausdruck"Dialkoxyniederalkyl" bezeichnet eine Gruppe, in der die Alkylkomponente 2 oder 3 C-Atome und jede Alkoxykomponente 1 oder 2 C-Atome enthält. Der Ausdruck umfasst z. B. die Gruppe
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und der Ausdruck"Polymethylendioxy-Niederalkyl"bezeichnet eine Gruppe, in der die Alkylkompo-
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auch anorganischen Säuren, z. B.
Maleinsäure, Phthalsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Apfelsäure, Zimtsäure, Schwefelsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure und Phosphorsäure.
R ist vorzugsweise Methyl sowie X und X vorteilhaft Niederalkyl.
Als Beispiel für die bevorzugten Verbindungen, die gemäss der Erfindung herstellbar sind, wird 2- [4- (Hexafluor-2-hydroxy-2-propyl)-N-methylanilino]-2-oxazolin genannt.
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren zur Herstellung der neuen 2-Anilino-oxazoline der allgemeinen Formel (I) werden N-Phenylharnstoffderivate der allgemeinen Formel
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worin R, R,, X , X und X, die oben genannten Bedeutungen haben und Ql eine reaktionsfähige
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Kondensation unterworfen, eine so erhaltene Verbindung der Formel (I), in der R Wasserstoff ist, durch N-Alkylierung in eine Verbindung der Formel (I), in der R Niederalkyl oder Niederalkoxy ist, umgewandelt und die hiebei gebildeten Oxazoline der allgemeinen Formel (I) in üblicher Weise isoliert.
Die Kondensation kann in typischer Weise durchgeführt werden, indem der N-Phenylharnstoff
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wird.
Die gegebenenfalls vorgesehene N-Alkylierung kann in üblicher Weise durchgeführt werden, beispielsweise durch Umsetzen des geeigneten Alkylhalids oder Alkylsulfonatesters mit der Verbindung der Formel (I) erfolgen.
Das Ausgangsmaterial der allgemeinen Formel (IV) kann in an sich bekannter Weise hergestellt werden, z. B. durch Umsetzen von aromatischen Aminen der allgemeinen Formel
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mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Carbaminsäure der allgemeinen Formel Qt. CH . CH . NH. COOH
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gebildeten Phenylharnstoff der allgemeinen Formel (IV) in üblicher Weise. Vorzugsweise ist das reaktionsfähige Derivat der Carbaminsäure ein Isocyanat der Formel Q.. CH,. CH,. NCO
Zweckmässig wird die Reaktion in einem inerten Medium, z. B. in einem nicht polaren Lösungsmittel durchgeführt, wobei Äther, insbesondere Diäthyläther, und aromatische Kohlenwasserstoffe als Beispiele genannt seien.
Die angewendete Temperatur und Reaktionszeit lassen sich für jeden einzelnen Fall leicht ermitteln. Im allgemeinen wird in Abhängigkeit von der Art der Reaktionsteilnehmer bei einer Temperatur im Bereich von Umgebungstemperatur bis zur Rückflusstemperatur und für eine Zeit von einer oder mehreren Stunden bis zu etwa 1 Tag gearbeitet.
Das aromatische Amin der allgemeinen Formel (II) kann durch geeignete Einführung der erforderlichen Hydroxypolyhalogenisopropylgruppe, z. B. durch Umsetzung des entsprechenden Polyhalogenketons oder dessen Hydrat mit einem in geeigneter Weise substituierten Anilin, hergestellt werden [s. beispielsweise E. E. Gilbert, J. Org. Chem. 30 (1965) 1001].
Die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wird in den folgenden Beispielen beschrieben. Hiebei veranschaulicht Beispiel 1 die Herstellung des Ausgangsmaterials und Beispiel 2 die Herstellung der endgültigen Verbindungen der Formel (I).
Beispiel 1 : N- (2-Chloräthyl)-N'- [4- (hexafluor-2-hydroxy-2-propyl)-phenyl]-N'-methylharnstoff
Man mischt 4, 1 g (15 mMol) 4- (Hexafluor-2-hydroxy-2-propyl)-N-methylanilin [E. E. Gilbert, J. Org. Chem. 30 (1965) 1001] und 1, 9 g (18 mMol) 2-Chloräthylisocyanat in 40 ml Diäthyläther.
Man lässt das Gemisch über Nacht stehen, engt auf 6 g eines beigefarbenen Farbstoffes ein, kristallisiert durch Auflösen in Diäthyläther um, gibt Hexan zu und dampft dann den Diäthyläther ab, bis Ausfällung erfolgt, und erhält 5, 5 g des gewünschten Produktes als weisslichen Feststoff vom Schmelzpunkt 120 bis 121 C.
Beispiel 2 : 2- [ 4- (Hexafluor-2-hydroxy-2-propyl) -N-methylanilino ]-2-oxazolin
Man löst 10, 0 g (26 mMol) N- (2-Chloräthyl) -N'- [4- (hexafluor-2-hydroxy-2-propyl) -phenyl]- - N'-methylharnstoff in einem Gemisch von 50 ml Methanol und 100 ml Wasser. Man erhitzt 1 h auf
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extrahiert dann mit 200 ml Diäthyläther, trocknet den Ätherextrakt und engt ein, wobei man 7, 8 g der gewünschten Verbindung als weissen Feststoff vom Schmelzpunkt 188 bis 1900C erhält.
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Salzsäure, und anschliessendes Abfiltrieren des ausgefällten Salzes hergestellt werden.
In analoger Weise, wie in den vorstehenden Beispielen beschrieben, können die folgenden repräsentativen Verbindungen der Formel (I) hergestellt werden :
2- [4- (Tetrafluor-1,3-dichlor-2-hydroxy-2-propyl)-N-methylanilino ]--2oxoazolinhydrochlorid, Fp.
140 bis 142 C
2- [4- (Hexafluro-2-hydroxy-2-propyl)-2-chlor-N-methylanilino] -2-oxoazolinhydrochlorid, Fp. 146 bis 1490C
2- [4-(Hexafluor-2-hydroxy-2-propyl)-N-n-propylanilino]-2-oxazolinbisulfat, Fp. 102 bis 105 C
2- [4-(1,1,1-Trifluor-2-hydroxy-2-propyl)-N-methylanilino]-2-oxazolinbisulfat, Fp. 150 bis 152'C
2- [2, 6-Dichlor-4-(nexafluro-2-hydroxy-2-propyl)-N-methylanilino] -2-oxazolinbisulfat, Fp. 202 bis 2040C
2- [2,6-Diisopropyl-4-(hexafluro-2-hydroxy-2-propyl)-N-methylanilino]-2-oxazolinbisulfat, Fp. 228 bis 2290C
2- [2, 6-Diäthyl-4-(hexafluor-2-hydroxy-2-propyl)-N-methylanilino] -2-oxazolinbisulfat, Fp. 184 bis 186 C
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2240C169 C.
Wenn in einer pharmazeutischen Formulierung 2- [4- (Hexafluor-2-hydroxy-2-propyl-N-methylani- lino]-2-oxazolin verwendet wird, werden 10 mg pro Tablette oder Kapsel als geeignete Menge des aktiven Ingredienz angesehen.
Für die Behandlung der Hypertension oder des Bluthochdrucks ist eine Anzahl von Mitteln bekannt. Einige dieser Mittel, z. B. Reserpin, bewirken bei einigen Patienten eine Senkung des Bluthochdrucks, verursachen jedoch bei andern Patienten unerwünschte bekannte Nebenwirkungen.
Andern bekannten Mitteln fehlt ausreichende Wirksamkeit, oder sie führen dazu, dass sich Toleranz gegenüber dem Arzneimittel ausbildet.
Es wurde gefunden, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) eine wertvolle und vorteilhafte blutdrucksenkende Wirkung haben. Ferner wurde festgestellt, dass repräsentative Verbindungen besonders wirksam als Antihypertonika sind, während sie gleichzeitig gewisse nachteilige Nebenwirkungen, die mit bekannten Antihypertonika verbunden sind, vermeiden oder mildern. Auf der Grundlage von Laboratoriumversuchen kann gesagt werden, dass die effektive Dosis, die ED 50, bei oraler Verabreichung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) typischerweise im Bereich von 0, 01 bis 20 mg/kg Körpergewicht des Empfängers pro Tag liegt. Für die Verbindung des Beispiels 2 würde die tägliche Dosis in der Humantherapie bei etwa 0, 6 bis 10 mg liegen.
Was die Toxizität anbelangt, so war die vorstehend genannte Verbindung bei einer Dosis von 100 mg/kg nicht letal.
Die erforderliche Tagesdosis kann in einer einzigen Gabe oder in verteilten Gaben verabreicht werden. Die zu verabreichende genaue Dosis hängt natürlich davon, wo die betreffende Verbindung innerhalb der vorstehend genannten Dosierungsbereiche liegt, sowie vom Alter und Gewicht des Empfängers ab.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können allein oder in Kombination mit andern Arzneimitteln, z. B. Lockern des ss-adrenergischen Systems, z. B. Propanolalhydrochlorid, verabreicht werden. Die Verbindungen werden oral verabreicht. In jedem Fall wird ein geeigneter pharmazeutischer Träger verwendet, der in Abhängigkeit von den physikalischen Eigenschaften der Verbindung in der Arzneimittelzubereitung gewählt wird. Der Träger darf mit der zu verabreichenden Verbindung nicht chemisch reagieren. Die die aktiven Ingredientien enthaltenden Zubereitungen können typischerweise in Form von Tabletten, Kapseln, Sirupen, Elixieren oder Suspensionen vorliegen.
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