DE1545718A1

DE1545718A1 - Benzimidazole

Info

Publication number: DE1545718A1
Application number: DE19651545718
Authority: DE
Inventors: George De Stevens
Original assignee: Ciba Geigy AG; Ciba AG
Current assignee: Novartis AG; BASF Schweiz AG
Priority date: 1964-12-07
Filing date: 1965-12-07
Publication date: 1969-07-10
Also published as: BE673339A; US3300505A; FR1481945A; AT256100B; ES320424A1; NL6515833A; AT257592B; CH480346A; GB1101149A; AT257591B

Description

Anlage 1 zum Schreiben vom 1.10.1968 Aktenzeichen P 15 45 713.8 - Anmelder CIBA AG.« Basel/Schweiz

CIBA AKTIENGESELLSCHAFT, BASEL (SCHWEIZ)

Case SU 427/1+2

Deutschland

Benzimidazole.

Die vorliegende Erfindung betrifft Benzimidazole der Formel I ^

Ph ^XG

0-A-Am

worin Ph für ein 1,2-Phenylen-Radikal steht, R einen aliphatischen Rest, einen araliphatischen Rest, einen Arylrest oder einen heterocyclischen Rest aromatischen Charakters bedeutet, A für einen Alkylenrest und Am für eine Amlnogruppe stehen, deren N-Oxyde und Salze von solchen Verbindungen, sowie

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quaternären Ammoniumderivaten davon.

Der 1,2-Phenylenrest Ph kann unsubstituiert oder durch einen, zwei oder mehrere gleiche.=oder sverschiedenexLoiie Substituenten substituiert sein, welche irgendeine der vier zur Substitution geeigneten Positionen-einnehmen können. Solche Substituenten sind in erster Linie Niederalkylreste mit vorzugsweise bis zu 7 Kohlenstoffatomen, wie-Methyl-, -Aethyl-, n-Propyl-, Isop'ropyl-, η-Butyl-, oder Isobutylreste> verätherte Hydroxygruppen, insbesondere Niederalkoxygruppen, welche vorzugsweise bis zu 7 Kohlenstoffatome enthalten, wie Methoxy-,-Aethoxy-, n-Propyloxy-, Isopropyloxy-, n-Butyloxy- oder tert.-Butyloxygruppen, Niederalkenyloxygruppen, welche vorzugsweise bis zu 7 Kohlenstoffatome enthalten, wie Allyloxygruppen,- Niederalkylendioxygruppen, welche vorzugsweise bis zu 7 Kohlenstoffatome enthalten, wie Methylendioxygruppen, veresterte Hydroxygruppen, insbesondere Halogenatome, wie Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Trifluormethylgruppen, Nitrogruppen, unsubstituierte oder substituierte Aminogruppen, wie Di-niederalkylaminogruppen, worin niederalkyl vorzugsweise bis zu 7 Kohlenstoffatome enthält, -wie Dimethylamino- oder Dläthylaminogruppen, Acylgruppen* z.B. Niederalkanoylgruppen,.welche vorzugsweise bis zu 7 Kohlenstoff atome enthalten, wie Acetyl-, Propionyl- oder Bivalyl-. gruppen, Benzoyl- oder Pyridoylgruppen, wie p-Toluoyl- oder Nicotinoylgruppen, oder Sulfamylgruppen.

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■ Ein aliphatischer oder araliphatischer Rest R ist z.B. ein Niederalkylrest mit vorzugsweise bis zu 7 Kohlenstoffatomen, wie eine Methyl-, Äethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, eine gerade oder verzweigte Butyl-, Pentyl-, Hexyl- oder Heptylgruppe, welcher in irgendeiner Stellung verknüpft sein kann, eine Niederalkenylgruppe mit vorzugsweise bis zu 7 Kohlenstoffatomen, wie eine Allyl- oder Methallylgruppe, eine Cycloalkyl- oder Cycloalkyl-niederalkylgruppe mit 3-8, vorzugsweise 5-6 Ringkohlenstoffatomen, wie eine Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylgruppe; eine Cyclopropylmethyl-, Cy.elopentylmethyl-, 3-Cyclopentyl-propyl-, Cyclohexylmethyl-, 2-Cyclohexyl-äthyl- oder Cycloheptylmethylgruppe, eine Cycloalkenyl- oder Cycloalkenyl-niederalkylgruppe mit 5-8» vorzugsweise 5-6 Ringkohlenstoffatomen, vie eine 1-Cyclopentenyl-, 1-Cyolohexenyl-, 3-Cyclohexenyl-, 1-Cycloheptenyl-, 3-Cycloheptenyl- oder 1-Cyclooctenylgruppe; eine 1-Cyclopentenyl-methyl-, 1-Cyclohexenyl-methyl- oder 2-(3-Cyclohexenyl)-äthylgruppe, oder eine monocyclische Arylniederalkylgruppe, worin niederalkyl vorzugsweise bis zu 7 Kohlenstoffatome enthält, wie eine Benzyl-, 1- oder 2-Phenyläthylgruppe. Die erwähnten araliphatischen Reste können im aromatischen Teil unsubstituiert oder durch einen, zwei oder mehrere gleiche oder verschiedene Gruppen substituiert sein, welche in irgendeiner zur Substitution geeigneten Position stehen können; solche Substituenten sind z.B. diejenigen

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des 1,2-Phenylen-Radikals Ph. Ein aliphatischer Rest R ist insbesondere eine Alkylgruppe mit· 1-4 Kohlenstoffatomen. '

.Ein Arylre.st R steht in erster Linie für einen monocyclisehen Arylrest; ein heterocyclischer Rest aromatischen Charakters R ist insbesondere ein azacyclischer Rest aromatischen Charakters, z.B. ein 2-, 3- oder 4-Pyridylrest. Diese aromatischen und heterocyclischen Reste können unsubstituiert oder durch einen, zwei oder mehrere gleiche oder verschiedene Gruppen substituiert sein, welche irgendeine zur Substitution geeignete Position einnehmen können; Substituenten sind z.B. diejenigen des 1,2-Phenylen-Radikals Ph.

Die Alkylengruppe A, welche den Amino-Substituenten Am vom Sauerstoffatom durch mindestens 2 Kohlenstoffatome trennt, kann gerade oder verzweigt sein und enthält vorzugsweise 2-4 Kohlenstoffatome; solche Gruppen sind"z.B. 1,2-Aethylen-, 1,2-Propylen-, 1,3-Propylen-, 1,2-Butylen-, 1,3-Butylen-, 1,4-Butylen-, 1,5-Pentylen-, 1,6-Hexylen-, 1,4-Heptylen-, 2-Methyl-l,2-propylen-, 2,3-Propylen-, 2,3-Butylen-, 2,4-Butylen-, 2,5-Pentylen-, 3,4-Butylen- oder 3,5-Pentylengruppen.

Die Aminogruppe Am steht für eine primäre, aber insbesondere für eine sekundäre und in erster Linie für eine tertiäre Aminogruppe, welche aliphatische, cycloaliphatische, araliphatische oder aromatische Substituenten, wie_^: Niederalkyl-, Niederalkenyl-, Niederalkylen-, Niederaza-

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alkylen-, Niederoxaalkylen-, oder Niederthiaalkylen-, monocyclische Cycloalkyl- oder Cycloalkenyl-, monocyclische Cycloalkyl-niederalkyl- oder Cycloalkenyl-niederalkyl-, monocyclische Aryl-niederalkyl- oder monocyclische Arylgruppen, wie z.B. die oben erwähnten Gruppen,enthält. Diese Substituenten, welche vorzugsweise bis zu 7 Kohlenstoffatome ent-. halten, sind unsubstituiert oder können substituiert sein, wobei aliphatische Gruppen insbesondere freie, veresterte oder verätherte Hydroxygruppen, wie die oben erwähnten, ent- · halten und Arylreste mit den Substituenten des Restes Ph substituiert sind.

Beispiele solcher Aminogruppen Am sind Mono- oder Di-niederalkylaminogruppen, wie Methylamino-, Dimethylamine-., N-Methyl-N-äthylamino-, Aethylamino-, Diathylamino-, n-Propylamino-, Di-n-propylamino-, Isopropylamino-, Diisopropylamino-, n-Butylamino- oder Di-n-butylaminogruppen, Hydroxyniederalkyl-amino-, N-(Hydroxyalkyl)-N-niederalkyl-amino- oder Di-(hydroxyalkyl)-aminogruppen, worin die Hydroxygruppe vom Aminostickstoff durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt ist, wie 2-Hydroxyäthyl-amino-, N-(2-Hydroxyäthyl)-N-methylamino- oder Di-(2-hydroxyäthyl)-aminogruppen, Niederalkylenimino- oder HydrOxy-niedeFalkylen-iminogruppen, wie Aethylenimino-, Pyrrolidino-, 2-Methyl-pyrrolidino-, Piperidino-, 2-Methyl- oder 4-Methyl-piperidino-, 3-Hydroxy- oder 3-Acetoxy-piperidino-, 3-Hydroxymethyl-piperidino-, 1,6-

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BAD ORIGINAL

oder 2,5-Hexamethylen-imino-, 1,7- oder 2,6-Heptymethylenimino-, Aza-niederalkylen-imino-, insbesondere N-Niederalkyl-aza-niederalkylenimino-, wie Piperazino-, 4-Methyl-piperazino-, 4-Aethyl-piperazino-, 4-(2-Hydroxyäthyl)-piperazino- oder 4-(2-Acetoxyäthyl)-piperazino-, 3-Aza-l,6-hexylenimino-, 3-Methyl-3·■^:■aza-l,6-hexylenimino-, 4-Aza-l,7-heptylen-imino-, 4-Methyl-4-aza-l,7-heptylen-imino-, Oxa* .· - .^- oder Thia-niederalkylen-imino-, wie Morpholino-,- 3-Methylmorpholino- oder Thiamorpholino-, monocyclische Niedercycloalkyl-amino- oder N-monocyclische Nieder-cyoloalkyl-N-niederalkyl-amino-, wie Cyclopentylamino-, Cyclohexylamino-, N-Cyclopentyl-N-methylamino-, N-Cyclohexyl-N-methylamino- oder N-Cyclohexyl-N-äthylamino-, monocyclische Niedercycloalkyl-niederalkyl-amino-, wie Cyclopentylmethyl-amino- oder 2-Cyclopentyl-äthyl-amino-, Phenyl-niederalkyl-amino- oder N-Niederalkyl-N-phenyl-niederalkyl-amino-, wie Benzylamino-, N-Methyl-N-benzylamino-, N-Aethyl-N-benzylamino-,. N-Aethyl-N-(l-phenyläthyl)-amino- oder N-Methyl-N-(2-phenyläthyl)-amino-, Phenylamino- oder Diphenylamino-, wie p-Tolyl-amino- oder Di-p-anisylaminogruppen.

In der Aminoalkylgruppe A-Am kann die Alkylenportion entweder ganz oder teilweise auch Teil eines gesättigten heterocyclischen Rings bilden, worin die Aminogruppe ein Ringglied ist und vom Sauerstoffatom durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt ist. Solche Aminoalkylgruppen sind z.B.

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BAD ORIGINAL

■ 3-Pyrrolidinyl-, l-Methyl-3-pyrrolidinyl-, 2-Piperidinylmethyl-, 3-Piperidinylmethyl-, 4-Piperidinyl-, l-Aethyl-4-piperidinyl-, l-Methyl-2-piperidinyl-methyl- oder 1-Methyl-3-piperidinyl-methylreste.

Quaternäre Ammoniumderivate der Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind solche, welche an irgendeinem tertiären Stickstoffatom eine zusätzliche Niederalkyl- oder Aralkylgruppe, wie z.B. eine der oben erwähnten Gruppen, enthalten.

Die Verbindungen der vorliegenden. Erfindung enthalten wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So zeigen sie z.B. dämpfende Eigenschaften auf das zentrale Nervensystem, wie muskelerschlaffende und tranquillisierende Effekte. Diese können z.B. in der Maus, im Kaninchen, der Katze, im Hund oder im Affen durch Behandeln mit einer parenteralen Dosis von etwa 0,005 bis etwa 0,2 g/kg pro Tag, vorzugsweise von etwa 0,02 bis etwa 0,05 g/kg pro Tag, oder mit einer oralen Dosis von etwa 0,05 bis etwa 0,3 g/kg pro Tag, insbesondere von etwa 0,1 bis etwa 0,2 g/kg pro Tag, gezeigt werden. Sie können deshalb als das Zentralnervensystem dämpfende Verbindungen, Muskelrelaxantien und tran-

o quillisierende Mittel verwendet werden. Sie vermögen ferner co

die Wirkung von anaigetisch aktiven Verbindungen, insbeson- ^_x dere der Chinazolinreihe, wie des 4-(2-Dimethylamino-äthyl- °* amino)-chinazolins, zu verstärken und können deshalb zusam-

men mit solchen Verbindungen zur Erzielung einer verstärkten

anaigetisehen Wirkung verwendet werden.

Besonders gute Eigenschaften zeigen die Verbindungen der Formel II

3AD

II

O-σ E₀ -Am¹ m 2m

worin R, für eine Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder für die Gruppe der Formel Ha

Ha

eine Pyridyl- oder (Niederalkyl)-pyridylgruppe steht, jede der Gruppen R₁A, R-, b, R₂a und R_gb Wasserstoff, Niederalkyl, . Niederalkoxy, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Amino, Diniederalkylamino, Niederalkanoyl oder SuIfamyl bedeutet, m für eine ganze Zahl von 2-7 steht und Am-¹ eine Amino-, Niederalkyl-amino-, Di-niederalkyl-amino-, Niederalkylenimino-, Monoaza-niederalkylen-imino-, Monooxa-niederalkylenimino-, oder Monothiar-nie?|^£ä.lkylen-iminogruppe bedeutet, wobei Am¹ vom Sauerstoffatom durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt ist, deren N-Oxyde oder die Säureadditionssalze von solchen Verbindungen.

Besonders wertvoll sind Verbindungen der Formel III

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III

worin jede der Gruppen Rh und R' für Wasserstoff, Methoxy, "Fluor, Jod, Chlor, Nitro oder Sulfamyl steht, η für eine ganze Zahl von 2-4 steht und Am" eine Di-niederalkyl-araino- oder Niederalkylen-iminogruppe bedeutet,'deren N-Oxyde oder die Säureadditionssalze von solchen Verbindungen.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung lassen sich nach an sich bekannten Methoden herstellen, indem man z.B.
a) eine Verbindung der Formel IV

■ff
Pt/ ^C-R IV

OH

oder ein N-Oxyd davon oder ein Salz von solchen Verbindungen mit einem reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der Formel HO-A-Am umsetzt, oder
b) eine Verbindung der Formel V

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0-A-X

worin X eine reaktionsfähig veresterte Hydroxygruppe bedeutet, oder ein N-Oxyd davon mit einer Verbindung der Formel H-Am umsetzt, oder
o) in einer Verbindung der Formel VI

N
Pl/ ^G-R VI

0—Ac—Am

worin Ac einen Alkanoylenrest darstellt, oder einem N-Oxyd davon den Alkanoylen- in den Alkylenrest A durch Behandeln mit einem komplexen Leichtmetallhydrid überführt, und, wenn erwünscht, in einercre^iialitenen;"Verbindung irgendeinen:der oben erwähnten Substituenten einführt oder einen Substituenten abspaltet oder in einen anderen der oben erwähnten Substituenten überführt.

In den oben erwähnten Ausgangsstoffen ist eine reaktionsfähig veresterte Hydroxygruppe, wie die Gruppe X, vorzugsweise eine mit einer starken Mineralsäure oder einer starken organischen Sulfonsäure, wie z.B. mit einer Halogen-

vie Salzsäure, Bi
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wasserstoffsäure, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure.oder

_BAD

Jodwasserstoffsäure, oder mit einer organischen Sulfonsäuren wie z.B. einer Niederalkansulfon- oder einer Benzolsulfonsäure, wie Methansulfon-,· Aethansulfon-, Benzolsulfon- oder p-Toluolsulfonsäure, veresterte Hydroxygruppe.

Die Umwandlung des Alkanoylenrestes in die Alkylengruppe wird z.B. durch Behandeln mit einem Alkalimetallaluminiumhydrid, wie Lithiumaluminiumhydrid, vorgenommen. • : Die Verfahrensprodukte können nach an sich bekannten Methoden ineinander umgewandelt werden. So kann z.B. in einem primären, sekundären oder tertiären Amin, wenn notwendig, nach dessen Ueberführung in ein Metall-, wie z.B. ein Alkalimetallderivat davon, ein Substituent in die Aminogruppe eingeführt werden. Dies kann z.B. durch Reaktion mit einem reaktionsfähigen Ester eines geeigneten Alkohols oder mit einem Aryldiazoniumsalz durchgeführt werden, wobei man höhersubstituierte Amine oder quaternäre Ammoniumderivate erhält, sowie durch reduktive Alkylierung, d.h. durch Reaktion mit einer geeigneten Oxoverbindung und gleichzeitige oder nachträgliche Reduktion. Ein Sauerstoffatom zur Bildung eines N-Oxyds kann z.B. durch Behandeln mit Wasserstoffsuperoxyd oder mit einer organischen Percarbonsäure oder Persulfonsäure, wie Peressigsäure, Perbenzoesäure, Monoperphthälsäure oder p-Toluolpersulfonsäure, eingeführt werden; N-Oxyde können durch Reduktion in die freien Aminoverbindungen gespalten werden. In Verbindungen, in welchen die Amino-

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gruppe durch h"ydrogenolysierbare,Resten·.wie<·ζνΒ» einer ;a-Arylalkyl-, wie Benzylgruppe, substituiert ist, kann eine solche Gruppe in üblicher Weise durch Hydrogenolyse abgespalten werden.

Die oben erwähnten Reaktionen können· nach den üblichen Methoden ausgeführt werden, z.B. in Gegenwart' oder Abwesenheit von Verdünnungsmitteln, vorzugsweise von solchen, die sich gegenüber den Reagenzien inert verhalten und diese zu lösen vermögen, von Katalysatoren .und/oder Kondensationsmitteln, und/oder einer inerten Atmosphäre, unter Kühlen, bei Zimmertemperatur oder unter Erhitzen, wenn notwendig, unter Druck..Kondensationsmittel werden insbesondere in der Verfahrensvariante a) zur Neutralisierung der entstehenden Säure oder zur Herstellung eines Salzes des'Ausgangsmaterials verwendet; diese Kondensationsmittel sind basische Reagenzien, z.B. Alkalimetallhydride oder Alkalimetallcarbonate, wie Natriumhydrid oder Kaliumcarbonat . ·

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden in freier Form oder in der Form ihrer Salze erhalten, je nach den Bedingungen, unter welchen das Verfahren ausgeführt wirds die Salze werden ebenfalls von der vorliegenden Erfindung umfasst. Erhaltene Salze werden in an sich bekannter Weise in die freien Basen umgewandelt, z.B. durch Reaktion mit alkalischen Mitteln oder mit Ionenaustauschern.

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-,.-ζ I J4vJ / lü

Freie Basen werden z.B. durch Reaktion mit anorganischen oder organischen Säuren, besonders denjenigen, welche sich zur Herstellung von pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzen eignen,' in ihre Salze übergeführt..Solche Säuren sind z.B. anorganische Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoff säure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, oder Perchlorsäure, sowie aliphatische, alicyclische, aräLiphatische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Aepfel-, Wein-, Zitronen-, Malein-, Hydroxymalein-, Brenztrauben-, Phenylessig-, Benzoe-,-Aminobenzoe-, Anthranil-, Hydroxybenzoe-, Salicyl-, Aminosalicyl-, Embon-, Nicotin-, Methansulfon-, Aethansulfon-, Hydroxy äthansul fön-, Aethan-l,2-disulfon-, Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfon- oder SuIfanilsäure, sowie Methionin, Tryptophan, Lysin, Arginin oder Ascorbinsäure.

Diese und andere Salze der neuen Verbindungen, wie z.B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen Basen sowie zu Identifizierungszwecken verwendet werden; Basen können in ihre Salze umgewandelt werden, diese werden abgetrennt und die freien Basen wiederum aus den erhaltenen Salzen freigesetzt. InfoTge;der engen Bezieh hungen'der'neuen-Verbindungen^: iri fjröier Form und iri Form ihrer^r Salze sind ''im-vorausgegängenen und nachfolgend unterer

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ORIGINAL INSPECTED

freien; Verbindüngerirrsinn^undczweckgemäsSv gegebenenfalls "auch:.die..'Entsprechenden :Salz«::izur verstehen·.^.-'· ■ --■■ .-"■.-

Die Erfindung umfasst ebenfalls diejenigen Abänderungen des vorliegenden Verfahrens, nach welchen ein auf irgendeiner Stufe des Verfahrens erhaltenes Zwischenprodukt als Ausgangsstoff verwendet wird und die restlichen Verfahrensschritte durchgeführt werden, oder wonach das Verfahren auf irgendeiner Stufe abgebrochen wird odörr wonach die Reaktionskomponenten unter den Reaktionsbedingungen gebildet oder in Form ihrer Derivate, wie z.B. ihrer Salze, verwendet werden.

Vorzugsweise verwendet man im obigen Verfahren diejenigen Ausgangsstoffe,· welche zu den als bevorzugt beschriebenen Produkten führen.

Die Erfindung umfasst ebenfalls neue Ausgangsstoffe der Formel IV. Diese sind insbesondere Verbindungen der Formel VII

VII

worin R¹ eine Gruppe der Formel VIIa

^Rd

VIIa

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ORIGINAL INSPECTED

eine Pyridyl- oder eine (Niederalkyl)-pyridylgruppe bedeutet und worin eine der Gruppen R_Q, R, , R_n und R, für eine Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Trifluormethyl-, Nitro-,· Amino-, Di-niederalkyl-amino-, Niederalkanoyl- oder SuIfanilgruppe oder ein Halogenatom steht und die anderen die gleiche Bedeutung haben und zusätzlich für ein Wasserstoffatom■ stehen, deren N-Oxyde sowie die Säureadditions- und Alkalimetallsalze von solchen Verbindungen..Eine weitere Gruppe von neuen Ausgangsmaterialien wird ebenfalls durch die Formel VII dargestellt,· wobei R* eine Cycloalkyl- oder Cycloalkyl-niederalkylgruppe,"> in-welöhen CycloV.-alkyl 3-8 Ringglieder enthält, oder eine Cycloalkenyl- oder Cyeloalkenyl-niederalky !gruppe·, ιν woriniCycloalkyl»:.5-8 ;,-^Λ Kohlenstoff atome als Ringglieder enthält, oder einen Aryl-r niederalkylrest bedeutet, worin Aryl einen unsubstituierten oder durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Trifluormethyl, Nitro,-Amino, Di-niederalkyl-amino, Niederalkanoyl oder Sulfamyl substituierten Phenylrest bedeutet, und jede

der Gruppen R₀ und R, für ein Wasserstoffatom, eine Niea ο

deralkyl-, Niederalkoxy-, Trifluormethyl-, Nitro-, Amino-,■ Di-niederalkyl-amino-, 'Niederalkanoyl- oder Sulfamylgruppe oder ein Halogenatom steht, deren N-Oxyde, sowie die Säureadditions- oder Alkalimetallsalze davon.

Die l-Hydroxy-2-R-benzimidazole der Formel IV können z.B. erhalten werden, indem man

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d) eine Verbindung der Formel VIII

H
N

Pl/ ^XCH_O-R VIII

mit einer starken Base, z.B. einem Alkalimetallhydroxid, wie Natriumhydroxyd., behandelt, oder e) eine Verbindung der Formel IX

ix

'.Il
⁰

mittels einer alkalischen Natriumdithionitlösung reduziert.

Ausgangsstoffe in der Form ihrer 3-Oxyde können· erhalten werden, indem man eine Verbindung der"Formel R-NO an eine Verbindung der Formel X " ·

C=N->0
Pl/ X

anlägett.

Eine erhaltene Ausgangsverbindung der Formel IV kann in Gegenwart eines basischen Reagens, wie z.B. einem der oben erwähnten Mittel, mit einer Halogenhydrinverbindung umgesetzt werden,und in der erhaltenen 1-Hydroxy-alkyl-2-R-benzimidazolverbindung kann die Hydroxygruppe z.B. durch

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ORIGINAL INSPECTED

Behandeln mit einem Thionylhalogenid oder einem Sulfonsäurehalogenid, wie Thionylchlorid, Thionylbromid, Methan-"sulfonylchlorid öder p-ToluolsulfonylchlorId₃ reaktionsfähig verestert werden; man erhält in dieser Weise das Ausgangsmaterial der Formel V.

Eine Verbindung der Formel IV kann auch in, Gegenwart eines basischen Mittels mit einem reaktionsfähig veresterten Hydroxyalkancarbonsäure-amid unter Bildung der. Ausgangsstoffe der Formel VI umgesetzt werden. Letztere ■ erhält man auch durch Reaktion eines Halogenids eines entsprechenden l-Carboxyalkoxy-2-R-benzimidazols mit Ammoniak, einem primären oder sekundären Amin.

Gemische von isomeren Ausgangsstoffen oder Endprodukten können nach an sich bekannten Methoden in ihre Isomeren aufgeteilt werden. So können z.B. Racematgemische auf Grund von physiko-chemischen Unterschieden in die einzelnen stereoisomeren Racemate, z.B. durch Chromatographie und/oder fraktioniertes Kristallisieren, getrennt werden. Racemate können in ihre optischen Antipoden, z.B. durch Reaktion mit optisch aktiven Säuren, Trennung der erhaltenen diastereoisomeren Salze und Freisetzen der Basen aus den Salzen, getrennt werden.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können zur Herstellung von pharmazeutisch verwendbaren Präparaten verwendet werden;, welche sicbu.zur._:.parenteralen-und ri

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dere enteralen Verabreichung eignen und die Aktivstoffe zusammen mit organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägerstoffen enthalten. Trägerstoffe sind insbesondere Substanzen, welche sich nicht mit den neuen Verbindungen reagieren lassen, z.B.. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Stearylalkohol, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe,'Benzylalkohol, Gummi, Propylenglykol, oder andere medizinisch- verwendbare Trägermaterialien. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragees, Kapseln oder Suppositorien, oder in flüssiger Form, z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen.. Sie können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzoder Emulgiermittel, Lösungsvermittler, Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes oder Puffer· enthalten. Die pharmazeutischen Präparate, welche auch andere therapeutisch verwendbare Substanzen enthalten können, werden nach an sich bekannten Methoden hergestellt.-

Die Erfindung umfasst ebenfalls Veterinärprodukte, welche als Aktivstoffe Verbindungen der vorliegenden Erfindung zusammen mit einem in der Veterinärmedizin verwendbaren Träger enthalten, sowie Tierfutter-und Tierfutterzusatzmittel, welche als Aktivstoffe Verbindungen der vorliegenden Erfindung zusammen mit einem geeigneten Futterträgermaterial enthalten.

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.- 19 - IUHU / I

Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispie len näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

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Beispiel 1 ;

Ein Gemisch von β g l-Hydroxy-2-phenyl-benzimidazol und 75 ml Dimethylformamid wird in einem Wasserbad unter Rühren auf eine Innentemperatur von 60 erhitzt, wobei man eine klare gelbe Lösung erhält. Nach dem Abkühlen auf 30-35° werden 1,5 g einer 53$igen Natriumhydridsuspension in Mineralöl über eine Zeitspanne von 5 Minuten zugegeben und das Reaktionsgemisch bei Zimmertemperatur während 5 Minuten und bei einer Innentemperatur von 55-60 während 10 Minuten gerührt und dann mit 25 ml Toluol vermischt. Nach dem Abkühlen in einem Eisbad werden 17*3 ml einer Toluollösung von 2-Dimethylamino-äthylchlorid, welche 0,193 g pro ml des Chlorids enthält, unter Rühren zugegeben. Nach 6-stündigem Rühren wird das Reaktionsgemisch über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen, dann wiederum in einem Eisbad gekühlt, mit 5 ml 95#igem Aethanol und 100 ml Aether vermischt und filtriert. Das Piltrat wird unter vermindertem Druck verdampft, der Rückstand wird in Aether aufgenommen und die organische Lösung mit 100 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und verdampft. Der ölige Rückstand wird in Aether gelöst, die Lösung in einem Eisbad gekühlt und mit einer Aetherlösung von Chlorwasserstoffsäure vermischt. Das weisse kristalline Material wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Methanol und Aether umkristallisiert, wobei man das l-(2-Dimethylamino-äthoxy)-2-phenyl-

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benzimidazol-dihydrochlorid der Formel

-CH₂-N (CH₃) ₂ . 2 HCl

erhält, welches bei 177-178⁰ schmilzt.

Beispiel 2 :

Eine bei 60° unter Rühren hergestellte Lösung von 4 g l-Hydroxy-2-phenyl-benzimidazol in 50 ml Dimethylformamid wird auf 40° gekühlt,, mit 1 igceiner-"53#igenv/;i. Natriumhydridsuspension in Mineralöl behandelt, bei Zimmertemperatur während 5 Minuten und dann bei einer Innentemperatur von 55-60° während 10 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit 25 ml Toluol verdünnt, auf einem Eisbad gekühlt und mit 12 ml einer Toluollösung, enthaltend 0,23 g pro .ml 2-Diäthylamino-äthylchlorid, behandelt. Die klare bräunliche Lösung wird während 6 Stunden unter Kühlen in einem Eisbad gerührt, über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen, dann wiederum in einem Eisbad gekühlt und mit 5 ml 95^igem Aethanolund 100 ml Aether verdünnt. Nach dem Filtrieren wird das Filtrat zur Trockne eingedampft (unter vermindertem Druck) und der Rückstand in· Aether aufgenommen; die organische Lösung wird mit 100 ml

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Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und verdampft. Das :.erhaltene^ν leicht gelbliche OeI wird irf Aether gelöst, die Lösung in einem Eisbad gekühlt und mit einer ätherischen Chlorwasserstoffsäurelösung behandelt. Man erhält so das 1-(2-Diäthylamino-äthoxy)-2-phenyl-benzimidazol-dihydrochlorid der Formel

₂-CH₂-IT (C₂H₅ )₂ . 2 HCl welches abfiltriert und aus einem Gemisch von Methanol und Aether umkristallisiert wird; F. 158=l6'O^V

Beispiel 5 j

Die klare rosafarbene Lösung von 5 g 2-(4-Chlorphenyl)-l-hydroxy-benzimidazoi in 50 ml Dimethylformamid wird bei Zimmertemperatur mit l.g einer 53$ig^en Natriumhydridsuspension in.Mineralöl unter Rühren behandelt. Nach 10-minütigem Rühren bei einer Innentemperatur von 45-50 > wobei sich der sich unmittelbar bildende Niederschlag beim Erwärmen wiederum löst und eine leicht trübe gelbliche Lösung hinterlässt, wird diese mit 25 ml Toluol unter Rühren verdünnt. Unter Kühlen in einem Eisbad wird das Reaktionsgemisch mit 11 ml einer 0,193 g pro ml

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Chlorid enthaltenden Toluollösung behandelt. Nach 6-stündigem Rühren wird das Reaktionsgemisch über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen, dann auf einem Wasserbad bei 50-55° während 2 Stunden erhitzt, in einem Eisbad abgekühlt und mit 5 ml 95#igem Aethanolmd 200 ml Aether vermischt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, das Filtrat unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand in Aether aufgenommen; die organische Lösung wird mit 50 ml Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft. Der kristalline Rückstand wird aus Pentan umkristallisiert und ergibt das 2-(4-Chlorphenyl)-l-(2~dimethylamino-äthoxy)-benzimidazol der Formel

welches bei 85-86° schmilzt. Die freie Base wird in 25 ml Methanol gelöst und mit methanolischer Chlorwasserstoffsäure behandelt. Das erhaltene Dihydrochlorid-monohydrat schmilzt nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methanol und Aether bei 182-184°.

Das Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalten : Ein Gemisch von 32 g 2-Chlor-nitrobenzol,. 28 g 4-Chlorbenzylamin und 14 g Wasserfreiem Kaliumcarbonat wird während 2 Stunden und unter Rühren und unter Verwendung eines

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Rückflusskondensers bei 150° erhitzt, dann auf 80 abgekühlt, mit 300 ml 95#igem Aethanol vermischt und während 10 Minuten am Rückfluss gekocht. Das heisse Reaktionsgemisch wird rasch ausgegossen, mit weiteren 100 ml 95#igem Aethanol vermischt, wiederum zum Siedepunkt erhitzt und rasch filtriert.. Es bildet sich.sofort ein kristalliner Niederschlag, welcher nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur abfiltriert und mehrere Stunden getrocknet wird..Das orangefarbene kristalline Material stellt das N-(4-Chlorbenzyl)-2-nitro-anilin dar, F. 105-108°.

Das orange Gemisch von 22 g N-(4-Chlorbenzyl)-2-nitroanilin, 400 ml Methanol und 17 g Natriumhydroxyd wird während 5 Stunden am Rückfluss gekocht und über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Nach dem" Einengen auf etwa V2 Volumen wird das Reaktionsgemisch in einem Eisbad gekühlt, mit etwa 60 ml eines Ιίΐ-Gemisches von'Wasser und ■ konzentrierter Salzsäure bis zu einem pH von 7-8 neutralisiert und das feste Material abfiltriert. Letzteres wird in 600 ml 95#igem Aethanol aufgenommen, die erhaltene Suspension gekocht, dann mit 150 ml Wasser verdünnt und heiss filtriert. Nach dem Abkühlen scheidet sich im Filtrat ein kristallines Material aus, ,-.welches .abfiltriert, während einigen Minuten mit 300 ml Aceton verrührt und wiederum filtriert wird. Das erhaltene 2-(4-Chlorphenyl)-lhydroxy-benzimidazol schmilzt bei 216-217°.

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. - 25-

Beispiel 4■:

Die rosafarbene Lösung von 5 g 2-(4-Chlorphenyl)-1-hydroxy-benzimidazol in 50 ml Dimethylformamid wird .portionenweise mit Ig einer 53$igen Natriumhydridsuspension · in Mineralöl unter Rühren behandelt..Das Reaktionsgemisch wird während 5 Minuten bei Zimmertemperatur und während 10 Minuten bei 45-50° gerührt, dann mit 25 ml Toluol verdünnt und in einem Eisbad abgekühlt. Nach dem Behandeln mit 4,4 g l-(2-Chloräthyl)-pyrrolidin in 25 ml Toluol wird das Reaktionsgemisch während 6 Stunden gerührt und dann bei Zimmertemperatur über Nacht stehen gelassen. Nach einstün- ' digem Erhitzen bei 50-55°, wobei sich die klare gelbliche in eine farblose Lösung ^,verwände It >v. wird das Reaktions-;... i·. gemisch in einem Eisbad abgekühlt,, mit 5 ml 95$igem Aethanol und 100 ml Aether verdünnt und dann filtriert; das · Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und der Rückstand in Aether aufgenommen. Die organische Lösung wird mit 50 ml Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft und das viskose OeI wird aus Pentan kristallisiert, wobei man das 2-(4-Chlorphenyl)-l-(2-pyrrolidino-äthoxy)-benzimidazol der Formel

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- 2β -

erhält, welches bei 78-80⁰ schmilzt.. Eine Lösung des Produktes in 25 ml Methanol wird mit methanolischer Chlorwasser stoff säure angesäuert; das erhaltene Dihydrochlorid wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Methanol und Aether umkristallisiert, F. 19O⁰.

Beispiel 5 :

Eine bei 60° und unter Rühren gebildete Lösung von 5 g 6-Chlor-l-hydroxy-2-phenyl-benzimidazol in 75 ml Dimethylformamid wird bei 30° mit 1 g einer 53#igen Natriumhydridsuspension in Mineralöl behandelt..Nach 10-minütigem Rühren bei 50 wird das Reaktionsgemisch mit 25 ml Toluol verdünnt, in einem Eisbad abgekühlt und mit 11 ml einer Toluollösung von 27Dimethylamino-äthylchlorid, welche 0,193 S pro ml des Chlorids enthält, behandelt. Das Reaktionsgemisch wird während β Stunden gerührt, über Nacht stehen gelassen, dann während einer Stunde bei 50-55 erhitzt, wiederum in einem Eisbad gekühlt und mit 5 ml 95$igem Aethanol und 100 ml Aether behandelt. Nach dem Filtrieren wird das Piltrat unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand in Aether aufgenommen. Die organische Lösung wird mit ^O'.ml Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft. Man erhält so das ölige 6-Chlor-l-(2-dimethylamino-äthoxy)-2-phenyl-benzimidazol der Formel

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₂-OH₂-N(GH,)₂ .

welches in 25 ml Methanol gelöst und durch Zugabe von methanolischer Chlorwasserstoffsäure in sein Dihydrochlorid umgewandelt wird. Das Salz schmilzt nach 2 Umkristallisationen aus einem Gemisch von Methanol und Aether bei 192-193 Das Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalten : Ein Gemisch von 38,4 g 2,5-Dichlor-nitrobenzol, 21 g Benzylamin und 14 g wasserfreiem Kaliumcarbonat wird während 2 Stunden bei 150° und unter Rühren am Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird auf etwa 80° abgekühlt, mit 300 ml 95/^igem Aethanol verdünnt und während 10 Minuten am Rückfluss gekocht; nach weiterem Verdünnen mit 100 ml Aethanol wird es wiederum aufgekocht und dann heiss filtriert. Das N-Benzyl-4-chlor-2-nitro-anilin kristallisiert beim Abkühlen in einem Eisbad, wird abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert, P. 68-69°.

Eine Lösung von 24, g N-Benzyl-4-chlor-2-nitroanilin in 4^0 ml Methanol wird mit l8,5 g Natriumhydroxyd behandelt, vorsichtig zum Sieden gebracht und während 5 Stunden am Rückfluss gekocht. Nach 2-tägigem Stehen bei Zimmertemperatur wird das Reaktionsgemisch auf etwa die

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-•28 -

Hälfte des ursprünglichen Volumens konzentriert, in einem •Eisbad abgekühlt und mit etwa 75 ml eines l:l-Gemisches von Wasser und konzentrierter Salzsäure auf einen pH von 7-8 gebracht. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, getrocknet und in 1200 ml 95#igem Aethanol und 200 ml Wasser suspendiert; die Suspension wird aufgekocht und heiss filtriert. Das weisse unlösliche Material wird über Nacht an der Luft getrocknet; 13 g davon werden in 200 ml Dimethylformamid aufgenommen und das Gemisch auf dem Dampfbad erhitzt und heiss filtriert..Das FiItrat wird mit Wasser Verdünnt,- wobei das erwünschte 6-iChlor-l-hydroxy-2-phenyl-benzimidazol auskristallisiert, F..24l° (mit Zersetzung).

Beispiel 6 :

Eine bei 50° gebildete Lösung von 4 g 5-Chlor-lhydroxy-2-phenyl-benzimidazol in 50 ml Dimethylformamid wird bei Zimmertemperatur mit 0,8 g einer 53#igen Natriumhydridsuspension in Mineralöl %}Öi?l3s3üäenweise behandelt. - Das Reaktionsgemisch wird während 5 Minuten bei Zimmertemperatur und während 10 Minuten bei 45-50° gerührt, mit 25 ml Toluol verdünnt, in einem Eisbad abgekühlt und mit 9 ml einer 2-Dimethylamino-äthylchloridlösung in Toluol, welche 0,193 S pro ml des Chlorids enthält, behandelt. Nach 6-stündigem Rühren und Stehen über Nacht wird die gelbe Flüssigkeit während einer Stunde bei 55-60° erhitzt, dann in einem Eis-

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bad abgekühlt und mit 5 ml 95#igem Aethanol und 100 ml Aether verdünnt. Nach dem Filtrieren wird die Lösung unter verhindertem Druck eingedampft und der Rückstand in Aether aufgenommen; die organische Lösung wird mit 50 ml Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft.·Das erhaltene gelbe OeI wird in 25 ml Methanol gelöst, die Lösung in einem Eisbad gekühlt und mit Methanolischer Chlorwasserstoffsäure angesäuert! der Niederschlag.wird abfiltriert, 2mal aus einem Gemisch von Methanol und Aether kristallisiert und dann mit Aceton gewaschen. Man erhält das 5-Chlor-l-(2-dimethylamino-äthoxy)-2-phenyl-benzimidazol-dihydrochlorid der Formel

N (GH₃)

2 HGl

welches bei 182-183° schmilzt.

Das Ausgangsmaterial kann wie in den vorangegangenen Beispielen gezeigt durch Behandeln von 38*^ g 2,4-Dichlor-nitrobenzol mit 21 g Benzylamin in Gegenwart von wasserfreiem Kaliumcarbonat und Kondensation von 20 g des erhaltenen N-Benzyl-5-chlor~2-nitro-anilins (F.. 100-102°) in Gegenwart von 15*4· g Natriumhydroxyd erhalten werden.. Das rohe 5-Chlor-l-hydroxy-2-phenyl-benzimidazol

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- 30 - · · ·Ί040 / lö

fällt aus dem neutralisierten Reaktionsgemisch aus; es wird in 650 ml 95#igem Aethanol und 150 ml Wasser aufgenommen, aufgekocht und heiss filtriert; das Piltrat wird im Eisbad abgekühlt, mit 15Ο ml Wasser verdünnt und filtriert. Der feste Rückstand wird während einigen Minuten in 100 ml Aceton gerührt und die Suspension filtriert; das reine Material schmilzt bei 206°, (Zersetzung).

Beispiel 7 : . -·->·.

Durch eine Lösung von 2,73 S l-(2-Chloräthoxy)-2-phenyl-benzimidazol in 50 ml Toluol wird unter Rühren gasförmiges Dirnethylamin durchgeleitet. Das Reaktionsgemisch wird dann während 3 Stunden am Rückfluss gekocht, heiss filtriert und unter vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand wird in Aether aufgenommen und die organische Lösung mit Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft. Das erhaltene OeI wird in'Aether gelöst, die Lösung in einem Eisbad bekühlt und mit einer Aetherlösung von Chlorwasserstoff säure behandelt. Das weisse kristalline Material wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Methanol und Aether umkristallisiert; man erhält so das l-(2-Dimethylaminoäthyl)-2-phenyl-benzimldazol-dihydrochlorid, welches mit dem nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren erhaltenen Produkt identisch ist.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten 'werden : 909828/1610

.-.₃ι· J

Eine bei 60° unter Rühren hergestellte Lösung von 4 g l-Hydroxy-2-phenyl-benzimidazol in 50 ml Dimethylformamid wird auf 4o° abgekühlt und mit 1 g einer 53#igen Natriumhydridsuspension in Mineralöl unter Rühren behandelt, Das Reaktionsgemisch wird während 10 Minuten bei 60° erhitzt, dann mit 25 ml Toluol verdünnt, im Eisbad abgekühlt und mit einer Lösung von 1,6 g 2-Chlo.räthanol in 25 ml Toluol behandelt. Nach 6-stündigem Rühren und Stehenlassen bei Zimmertemperatur über Nacht wird das Reaktionsgemisch mit 5 ml 95#igem Aethanol und 100 ml Aether verdünnt und filtriert; das Piltrat wird unter vermindertem Druck verdampft, der Rückstand in Aether gelöst und die organische Lösung mit Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft. Der Rückstand wird in Benzol aufgenommen und unter Rühren zu 3 g Thionylchlorid in 50 ml Benzol gegeben. Das Reaktionsgemisch wird während 5 Stunden'unter Rühren am Rückfluss gekocht, unter vermindertem Druck verdampft und in Aether aufgenommen; die Lösung wird mit wässrigem Natriumcarbonat behandelt, getrocknet und verdampft; der Rückstand stellt das erwünschte l-(2-Chloräthoxy)-2-phenyl-benzimidazol dar.

Beispiel 8 :

Eine Suspension von 3 g Lithiumaluminiumhydrid in 200 ml Aether wird während 30 Minuten am Rückfluss gekocht und tropfenweise mit einer Lösung von 5,1 g(2-Phenyll-benzimidazolyl)-oxy-acetyl-N-äthyl-amid in 100 ml Aether

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unter Rückflussbedingungen versetzt. Nach Beendigung der Zugabe (30 Minuten) wird während weiteren 5 Stunden am Rückfluss gekocht. Der Ueberschuss an Reduktionsmittel wird durch tropfenweise Zugabe von 5 ml Essigsäureäthylester unter Kühlen und Rühren zerstört und. das Gemiseh mit 50 ml Wasser verdünnt..Die wässrige Phase wird abgetrennt, die organische Lösung filtriert, das Filtrat mit 2-n. Salzsäure extrahiert und die sauren Extrakte mit 40#igem wässrigem Natriumhydroxyd basisch gestellt. Die wässrige Lösung wird mit Aether extrahiert, die organischen Extrakte mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung ge- , waschen, getrocknet, filtriert und verdampft und man erhält das erwünschte l-(2-Äethylamino-äthoxy)-2-phenyl-benzimidazol als viskoses OeI.

Durch Behandeln mit Aethylchlorid in einem Bombenrohr und Ansäuern des Rückstandes mLt einer ätherischen Lösung von Chlorwasserstoffsäure kann die erhaltene Verbindung in das nach dem Verfahren des Beispiels 2 hergestellte Produkt umgewandelt werden.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden :

Zu einer Lösung von 6,3 g l-Hydroxy-2-phenylbenzimidazol in 100 ml trockenem Toluol werden 1,5 g einer 53#igen Natriumhydridsuspension in Mineralöl zugegeben; das Reaktionsgemisch wird während 10 Minuten auf 60° erhitzt, in einem Eisbad abgekühlt und mit einer Lösung von

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5 g Bromessigsäureäthylester in 10 ml Toluol unter Rühren versetzt. Nach Stehenlassen über Nacht bei Zimmertemperatur wird das Reaktionsgemisch mit 5 ml 95#igem Aethanol und 100 ml Aether verdünnt, unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand in Methanol aufgenommen. Nach dem Filtrieren wird das Filtrat mit 3,5 g Kaliumhydroxyd-in 30 ml Methanol behandelt; es wird während 2 Tagen bei Zimmertemperatur stehen gelassen und dann unter vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand wird mit 100 ml Wasser verdünnt, die Lösung mit Salzsäure angesäuert und mit Aether extrahiert; der organische Extrakt wird mit Wasser und mit einer gesättigten wässrigen Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und verdampft. Der Rückstand wird in Aether aufgenommen und tropfenweise mit 5 g Thionylchlorid in 20 ml Benzol behandelt; das Reaktionsgemisch wird während 30 Minuten am Rückfluss gekocht, dann unter vermindertem · Druck eingedampft, mit 20 ml Benzol verdünnt und eingedampft; dieses Verfahren wird noch 2mal wiederholt und der Rückstand dann in 50 ml Aether aufgenommen. Das Gemisch wird in einem Eisbad gekühlt und gasförmiges Aethylamin durch ein weites Glasrohr zuerst über die kräftig gerührte Lösung und dann unter die Oberfläche eingeleitet, bis die Lösung einen basischen pH-Wert erreicht. Unter Kühlen und Rühren werden dann 20 ml Essigsäureäthylester und 50 ml Eiswasser zugegeben; die organische Phase wird abgetrennt,

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mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält so das (2-Phenyl-l-benzimidazolyl)-oxy-acetyl-N-äthyl-amid, welches mehrere Male aus einem Gemisch von Benzol und Pentan umkristallisiert wird.

Wird im obigen Verfahren das Aethylamin durch Ammoniak ersetzt und reduziert man das erhaltene Produkt, wie oben beschrieben, so erhält man das l-(2-Amino-äthoxy)-2-phenyl-benzimidazol. - -

Beispiel 9 :

Unter Verwendung von äquivalenten Mengen der entsprechenden Reagenzien erhält man nach dem in den Beispielen 1-6 beschriebenen Verfahren folgende Verbindungen : l-(3-Diäthylaminp-propyloxy)-2-phenyl-benzimidazol-dihydrochlorid, P. 155°;

6-Chlor-l-(2-diäthylamino-äthoxy)-2-phenyl-benzimidazoldihydrochlorid, P. 185-I87⁰; das 6-Chlor-l-hydroxy-2-phenylbenzimidazol-Ausgangsmaterial schmilzt bei 241° mit Zersetzen; .

l-(2-Dimethylamino-äthoxy)-6-nitro-2-phenyl-benzimidazolhydrochlorid, P, 220°; das als Ausgangsmaterial verwendete l-Hydroxy-6-nitro-2-phenyl-benzimidazol schmilzt bei 263° mit Zersetzen;

2-(4-Chlorphenyl}-l-(3-diäthylamino-propyloxy)-6-nitrobenzimidazol-hydrochlorid, P. 18O-182⁰; das als Ausgangs"-

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material verwendete 2-(4-Chlorphenyl)-l-hydroxy-6-nitrobenzimidazol schmilzt bei 255° mit Zersetzen; l-(3-Diäthylamino-propyloxy)-2-(4-fluorphenyl)-6-nitrobenzimidazol-dihydrochlorid, F. I85-I87⁰; das als Ausgangsmaterial verwendete 2-(4-Fluorphenyl)-l-hydroxy-6-nitrobenzimidazol schmilzt bei 239° mit Zersetzen; l-(2-Diäthylamino-äthoxy)-2-(4-methoxyphenyl)-benzimidazoldihydroehlorid, F. 143-145°; das als Ausgangsmaterial verwendete l-Hydroxy-2-(4-methoxy-phenyl)-benzimidazol schmilzt als Hydrochlorid bei 189-19O⁰;

1-(2-Diäthylamino-äthoxy)-6-nitro-2-(4-sulfamyl-phenyl)- ' benzimidazol; das als Ausgangsmaterial verwendete 1-Hydroxy-6-nitro-2-(4-sulfamyl-phenyl)-benzimidazol schmilzt bei I9O⁰ mit Zersetzen; und .

1-(2-Diäthylamino-äthoxy)-2-(4-pyridyl)-benzimidazol; das als Ausgangsmaterial verwendete l-Hydroxy-2-(4-pyridyl}-benzimidazol schmilzt bei 231-233 mit Zersetzen.

Beispiel 10 :

Unter Auswahl der geeigneten Ausgangsstoffe er- . hält man nach dem in den Beispielen 1-6 illustrierten Verfahren folgende Verbindungen :

2-(3,4-Dichlorphenyl)-1-(2-diäthylamino-äthoxy)-benzimidazol-dihydrochlorid, P. 187-190⁰;
2-(3 >4-Dichlorphenyl)-1-(2-dimethylamino-äthoxy)-benzimidazol-dihydrochlorid, P. 185-I87⁰;

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2-(3>4-Dichlorphenyl)-l-(3-diäthylamino-propyloxy)-benzimidazol-dihydrochlorid, F. 153-I56⁰; 2-(4-Chlorphenyl)-l-(2-diäthylajnino-äthoxy)-benzimidazoldihydrochlorid, F. 128-130°; ■ l-(2-Diäthylamino-äthoxy)-2-(3-jodphenyl)-benzimidazol-dihydrochlorid, F. 1β3-1ββ°; .

2-(4-Chlorphenyl)-l-(3-diäthylamino-propyloxy)-benzimidazol-dihydrochlorid, F. l8O-l84°;. und 5,6-Dichlor-'l-(2-diäthylamino-äthoxy)-2-phenyl-benzimidazoldihydrochlorid, F. 155°·

Beispiel 11 ':

Zu einem Gemisch von 5 g l-Hydroxy-2-methylbenzimidazol und 50 ml Dimethylformamid werden .unter Rühren 1,6 g einer 53-j-l$igen Natriumhydridsuspension in Mineralöl zugegeben; das Gemisch wird mit 5 ml Methanol verdünnt, auf einem Dampfbad während 15 Minuten erhitzt und nach dem Abkühlen mit 50 ml Toluol verdünnt und mit 5,1 g 3-Diäthylamino-propylchlorid in 20 ml Toluol behandelt. Das Gemisch wird während einer Stunde bei Zimmertemperatur weiter gerührt und nach dem Abfiltrieren wird das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert und das Konzentrat zwischen Wasser und Aether verteilt. Der organische Anteil wird getrocknet und verdampft, der ölige Rückstand in Aethanol gelöst, die Lösung mit äthanolischem Chlorwasserstoff an-

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gesäuert und das kristalline Material abfiltriert. Man erhält so das l-(3-Diäthylamino-propyloxy)-2-methyl-benzimidazol-dihydrochlorid der Formel

•N

Β_κ)_ο . 2 HCl

welches, aus einem Gemisch von Aethanol und Aether umkristallisiert, bei 186° schmilzt.

Das Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt !

Zu einer Lösung von J>6 g 2-Nitro-N-acetylanilin in 100 ml 10#iger wässriger Natronlauge werden langsam etwa 120 g Natriumdithionit bei einer Temperatur von unter 50° zugegeben, bis die Farbe des Gemisches leicht gelblich verbleibt. Das Reaktionsgemisch wird bei Zimmertemperatur während 3 Stunden gerührt und filtriert; das FiItrat wird mit konzentrierter Salzsäure neutralisiert, über Nacht gekühlt und das l-Hydroxy-2-methyl-benzimidazol abfiltriert und getrocknet, F. 24-3-245°.

Beispiel 12 :

Zu einem Gemisch von 5 g l-Hydroxy-6-methoxy-2-methyl-benzimidazol in 50 ml Dimethylformamid werden unter Rühren 1,37 g einer 53il$igen Natriumhydridsuspension in Mineralöl zugegeben. Nach 15-minütigem Rühren bei Zimmer-

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temperatur und weiteren 30 Minuten bei 60° wird die braune Suspension mit 50 ml Toluol verdünnt und darm? mit 25 ml einer 0,179 g pro ml 2-Dimethylamino-äthylchlorid enthaltenden Toluollösung behandelt.-Das Reaktionsgemisch wird auf einem Dampfbad während 2 Stunden erhitzt, während 2 weiteren Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und dann filtriert; das Filtrat wird unter vermindertem Druck konzentriert, der Rückstand mit Wasser vermischt und das Gemisch 3mal mit Aether ausgezogen. Der organische Extrakt wird getrocknet, filtriert und verdampft und das überbleibende braune OeI mit äthanolischer Chlorwasserstoffsäure behandelt. Das äusserst hygroskopische Salz wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Aethanol und Aether unter Verwendung eines Aktivkohlepräparates umkristallisiert. Das so erhaltene l-(2-Dimethylamino-äthoxy)-6-methoxy-2-methylbenzimidazol-dihydrochlorid der Formel

Η₇0(/Α^"^βΗ3

0—OH₂-CH₂-N(OH,)₂ . 2 HCl

schmilzt bei 196°.

Das Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalten : Zu einer Lösung von 20 g 4-Acetylamino-3-nitro-

anisol in 500 .ml lO^iger wässriger Natronlauge werden unter

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Rühren und bei einer Temperatur von unter 50° 50 g Natriumdithionit zugegeben..Das Reaktionsgemisch wird über Nacht gerührt, dann mit konzentrierter Salzsäure neutral gestellt, abgekühlt und filtriert; man erhält so das erwünschte 1-Hydroxy-6-methoxy-2-methyl-benzimidazol, F. 211-215 ·

Durch Auswahl der geeigneten Ausgangsstoffe erhält man nach dem in den Beispielen 11 und 12 illustrierten Verfahren folgende weitere Verbindungen : l-(2-Diäthylamino-äthoxy)-2-methyl-benzimidazol-dihydrochlorid, F. l86°;

1-(2-Dimethylamino-äthoxy)~2-methyl-benzlmidazol-dihydrochlorid, F. l87°;

l-(2-Diäthylamino-äthoxy)-6-methoxy-2-methyl-benzimidazoldihydrochlorid, P. 204-205°; und '

l-(3-Diäthylamino-propyloxy)-6-methoxy-2-methyl-benzimidazol-dihydrochlorid, F.. 143-145°.

Beispiel 15 '·

Zur Suspension von 4 g l-Hydroxy-2-phenyl-benzimidazol-3-oxyd in 40 ml Dimethylformamid wird unter Rühren Oi.85 g einer 53il/^iS^en Natriumhydridsuspension in Mineralöl zugegeben; Rühren wird während einer Stunde bei Zimmertemperatur aufrechterhalten und das Reaktionsgemisch dann mit 10 ml Toluol verdünnt und mit 1,8 g 3-Dimethylamino-propylchlorid in 15 ml Toluol behandelt. Nach 2-stündigem Erhitzen

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ORIGINAL INSPECTEO

auf einem Dampfbad und.Rühren bei Zimmertemperatur über Nacht wird das Reaktionsgemisch filtriert, das Piltrat unter vermindertem Druck konzentriert, das Konzentrat mit Wasser verdünnt und 3mal mit Aether ausgezogen. Der organische Extrakt wird getrocknet, filtriert und verdampft und das rückständige rote OeI in Aethanol gelöst. Die Lösung wird mit äthanolischer Chlorwasserstoffsäure angesäuert und abgekühlt, und das kristalline Material abfiltriert. Man erhält so das l-(3-Dimethylamino-propyloxy)-2-phenyl-benzimidazol-3-oxyd-hydrochlorid der Formel

-CH₂-CH₂-N (CH₃)

HCl

welches nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Aethanol und Aether bei 103-105° schmilzt.

Das Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalten : Durch einu gut gerührtes Gemisch von 30 ml Benzaldehyd-oxim und 200 ml 8-n. Salzsäure wird während 20 Minuten gasförmiges Chlor durchgeleitet, wobei man die Temperatur bei etwa 0° hält; aus der anfänglich weissen Suspension erhält man ein gelbes trübes biphasisches System. Die überstehende Salzsäure wird abgegossen und das. zurückbleibende OeI wird unter Rühren und einer Temperatur von unter 10° langsam zu einem Gemisch von 150 ml einer 2ö#igen

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wässrigen Natronlaugelösung und 150 g Eis zugegeben. Nach 15-minütigem Rühren und Kühlen in einem Eisbad wird das Reaktionsgemisch 3mal mit Äether ausgezogen; der organische Extrakt wird getrocknet und in.der Kälte filtriert und zum Filtrat, welches das Benzonitril-N-oxyd enthält, werden unter Rühren 19 g Nitrosobenzol zugegeben. Das Gemisch wird während 3 Stunden gerührt und das bräunliche kristalline Material abfiltriert, in Aethanol während 2 Stunden gekocht und dann filtriert; das erwünschte l-Hydroxy-2-phenyl-benzimidazol-3-Qxyd schmilzt bei 224° mit Zersetzen.

Beispiel l4 :

Zu einem Gemisch von 5 g 6-Dimethylamino-l-hydroxy-2-phenyl-benzimidazol-3-oxyd in Dimethylformamid werden unter Rühren 1,2 g einer 53il$igen Natriumhydridsuspensionin Mineralöl zugegeben; das Reaktionsgemisch wird während einer Stunde auf dem Dampfbad undüdann während einer weiteren Stunde bei Zimmertemperatur gerührt, mit 10 ml Toluol- verdünnt und mit 30 ml 4-(2-Chloräthyl)-morpholin behandelt. Nach 2-stündigem Rühren auf dem Dampfbad und 3-tägigem bei Zimmertemperatur wird das Reaktionsgemisch filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Konzentrat wird mit Wasser verdünnt und mit Aether ausgezogen; der organische Extrakt wird getrocknet, filtriert und verdampft und der Rückstand mit Aethanol gelöst. Die Lösung wird mit

_: .,909828/1610, BAD ORlGlNAt

äthanolischer Chlorwasserstoffsäure angesäuert und abgekühlt. Das kristalline 6-Dimethylamino-l-(2-morpholinoäthoxy)-2-phenyl-benzimidazol-3-oxyd-dihydrochlorid der Formel

(Η,σ)

2 HCl

wird abfiltriert und aus Aethanol umkristallisiert, P.

Das Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt : ■ Durch eine Aufschlämmung von 30 ml Benzaldehydoxim in 200 ml 8-n. Salzsäure wird während 20 Minuten und bei einer Temperatur von unter 0 gasförmiges Chlor geleitet. Das Reaktionsgemisch wird durch ein Glasfilter filtriert und der Rückstand mit 100 g Eis und 65 ml einer 20#igen Natronlaugelösung bei einer Temperatur von -5 bis 0° vermischt. Das Gemisch wird solange gerührt, bis sich ein fester Niederschlag bildet, und wird dann mit Aether bei einer Temperatur von -5 ausgezogen. Der Extrakt wird getrocknet und filtriert;- zum Pil trat werden unter Rühren bei 0 15 g 4-Nitroso-dimethylanilin zugegeben. Nach 2-stündigem Rühren bei Zimmertemperatur wird das Reaktionsgemisch auf

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dem· Dampfbad während 15 Minuten erhitzt, dann abgekühlt und filtriert; das so erhaltene 6-Dimethylamino-l-hydroxy-2-phenyl-benzimidazol-3-oxyd schmilzt bei 88-91° mit Zer-. setzen.

.Beispiel 15 ;

Zu einer gut gerührten Lösung von 3*09 g 1-Hydröxy-2-phenyl-benzimidazol-3.-oxyd in 30 ml Dimethylformamid wird langsam 0,64 g einer Mineralölsuspension von Natriumhydrid zugegeben; das Gemisch wird während einer Stunde bei 95° erhitzt, dann abgekühlt und mit 15 ml einer 0,156 g/ml 2-Diäthylamino-äthylchlorid enthaltenden Toluollösung behandelt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht gerührt, dann während 2 Stunden bei 95° erhitzt, abgekühlt und unter vermindertem Druck auf ein Volumen von etwa 30 ml konzentriert. Nach dem Verdünnen mit 100 ml Wasser wird die Lösung mit Aether extrahiert; der organische Extrakt wird getrocknet und verdampft und das rückständige braune OeI unter Kühlen, mit äthanolischer Chlorwasserstoffsäure behandelt. Nach der Zugabe von Aether fällt ein kristalliner Niederschlag aus, welcher abfiltriert wird und, aus einem Gemisch von Aethanol und Aether umkristallisiert, das l-(2-Diäthylaminoäthoxy)-2-phenyl-benzimidazol-3-oxyd-hydrochlorid der Formel

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Ο—CH₂-CH₂-N (C₂H₅ )₂ . HCl

ergibt, F. 123-124°.

Folgende Verbindungen werden bei Auswahl der geeigneten Ausgangsstoffe nach dem in den Beispielen 13-15 illustrierten Verfahren erhalten :

l-(2-Dimethylamino-äthoxy)-2-phenyl-benzirnidazol-3-oxydhydrochlorid, F. 185-I86⁰;

2-Phenyl-l-(2-pyrrolidino-äthoxy)-bejizimidazol-3-oxydhydrochlorid, F. 198-199°;

2-Phenyl-l-(2-piperidino-äthoxy)-benzimidazol-3-oxyd-hydrochlorid, F. 197-198°; "

l-(2-Morpholino-äthoxy)-2-phenyl-benzimidazol-3-oxyd-hydrochlorid, F.. 200-202°;

l-(2-Diäthylamino-äthoxy)-6-dimethylamino-2-phenyl-benzimidazol-3-oxyd-dihydrochlorid, F, l84-l85°; und 6-Dimethylamino-l-(2-dimethylaminö-äthoxy)-2-phenyl-benzimidazol-3-oxyd-dihydrochlorid, F.. 189-I90⁰.

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Beispiel ΐβ :

Zu einer abgekühlten Suspension von IO g 2-(4-Chlorphenyl)-l-hydroxy-benzimidazol in 100 ml Dimethylformamid werden unter Rühren und über eine Zeitspanne von 5 Minuten 3 g einer 53,l$igen Natriumhydridsuspension in Mineralöl zugegeben; das Gemisch.wird bis zur Bildung des Natriumsalzes während 15 Minuten bei 50° erhitzt, dann auf Zimmertemperatur abgekühlt, mit 25 ml Toluol verdünnt und mit 31 ml einer Toluollösung von 2-Diäthylamino-äthylchlorid (Konzentration: 0,177 S pro ml) behandelt. Das Reaktionsgemisch wird bei Zimmertemperatur über Nacht gerührt, dann während 2 Stunden bei 60° erhitzt, abgekühlt und mit 10 ml Aethanol behandelt, wobei der Ueberschuss an Natriumhydrid zerstört wird. Nach dem Filtrieren und Eindampfen auf etwa ^3 des Volumens wird das Reaktionsprodukt mit 100 ml Wasser verdünnt und mit Aether ausgezogen. Der organische Extrakt wird getrocknet und verdampft und der Rückstand mit äthänolischer. Chlorwasserstoffsäure angesäuert; unter Kühlen und Zugabe einer kleinen Menge Aether kristallisiert das 2-(4-Chlorphenyl)-l-(2-diäthylamino-äthoxy)-benzimidazoldihydrochlorid der Formel

0-CH₀-CH₀-N(O₀Hj₀ . 2 HCl

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welches nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Aethanol und Aether als das Hemihydrat bei ί28-130° unter Zersetzen schmilzt.

Beispiel 17 :

Das Gemisch von 5*1 g (2-Phenyl-l-benzimidazolyl)-oxy-acetyl-N,N-dimethylamid und 70 ml Tetrahydrofuran wird tropfenweise bei Zimmertemperatur zu einer gerührten Suspension von 3 g Lithiumaluminiumhydrid in 50 ml Tetrahydrofuran gegeben..Es wird während 5 weiteren Stunden, während welchen die Temperatur zum Siedepunkt gebracht wird, weitergerührt. Durch Zugabe von 8 ml Essigsäureäthylester, 3 ml Wasser, 6 ml einer 15$igen wässrigen Natronlaugelösung und 9 ml Wasser wird der entstandene Komplex zerstört; das erhaltene Gemisch wird filtriert, das Piltrat mit 2-n. Salzsäure ausgezogen und die sauren Extrakte mit 40$iger Natronlauge basisch gestellt.und mit Aether extrahiert,. Der organische Extrakt wird mit Wasser und einer konzentrierten wässrigen Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und verdampft. Der Rückstand wird in Aether gelöst, und die Lösung unter Kühlen mit einer Aetherlösung von Chlorwasserstoff säure angesäuert. Der Niederschlag wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Methanol und Aether umkristallisiert. Man erhält so das l-(2-Dimethylamino-äthoxy)-2-phenyl-benzimidazol-dihydrochlorid, welches mit dem nach

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BAD ORIGINAL

Beispiel 1 erhaltenen Prldukt identisch ist.

Das Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt : Zu einer Lösung von 10 g l-Hydroxy-2-phenylr-benzimidazol in 100 ml Dimethylformamid werden unter Rühren langsam 2 g Natriumhydrid zugegeben; das Reaktionsgemisch wird auf dem Dampfbad während 15 Minuten erhitzt, dann abgekühlt, mit 60 ml Toluol verdünnt und mit 8,2 g Bromessigsäureäthylester in 10 ml Toluol behandelt. Das Gemisch wird während l4 Stunden bei Zimmertemperatur und während 2 weiteren Stunden auf einem Dampfbad erhitzt; nach dem Abkühlen und Filtrieren wird das Piltrat unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand zwischen Aether und Wasser aufgeteilt. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und verdampft, der Rückstand wird in Aethanol gelöst, die Lösung mit äthanolischer Chlorwasserstoffsäure angesäuert, übe.r Naahti abgekühitouiid filtriert. Nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Aethanol und Aether erhält man das (2-Phenyl-l-benzimidazolyl)-oxy-essigsäureäthylesterhydrochlorid-hemihydrat, P, 115-116°.

Eine Lösung von 7 g (2-Phenyl-l-benzimidazolyl)--oxy-essigsäureäthylester-hydrochlorid-hemihydrat in 50 ml Aethanol wird mit 5 S Kaliumhydroxyd in 50 ml wässrigem Aethanol vereinigt. Das Gemisch wird während iy2 Stunden gerührt, mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, filtriert und der Rückstand 2mal aus einem Gemisch von Aethanol und

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Aether umkristallisiert; man erhält so die entsprechende freie Säure, welche bei über 250° schmilzt.

Zu einer Lösung von 5 S (2-Phenyl-l-benzimidazolyl)-oxy-essigsäure in 50 ml Aether werden tropfenweise 5 g Thionylchlorid in 20 ml Benzol zugegeben und das Gemisch während 30 Minuten unter Rückfluss gekocht und dann unter vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand wird 3mal in 20 ml Benzol aufgenommen und das Lösungsmittel jeweils wieder abdestilliert; eine Lösung des Rückstandes in 50 ml Aether wird gekühlt und unter Rühren mit gasförmigem Dimethylamin behandelt. Nach 2 Stunden werden 30 ml Essigsäureäthylester zugegeben, die organische Lösung abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck verdampft; man erhält so das (2-Phenyl-l-benzimidazolyl)-oxy-acetyl-N,N-dimethylamid..

Beispiel 18 ;

Tabletten mit je 0,025 g des Aktivstoffes werden wie folgt hergestellt :
Bestandteile (für 160*000 Tabletten) :

6-Chlor-l-(2-dimethylamino-äthoxy)-2-phenyl-benzimidazol-dihydrochlorid 4000 g

Milchzucker 28289 g

Weizenstärke ' 34lO g

Staubzucker 2800 g

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ORfGlNAL INSPECTED

Colloidales Silikat 1000 g

Stearinsäure (Pulver) 400 g

Calciumstearat 100 g

Gelber Farbstoff FD &' C-, Nr. 5 Ig

Gereinigtes Wasser q.s.

Das 6-Chlor-l-(2-dimethylamino-äthoxy)-2-phenyl-benz±midazol-dihydrochlorid, der Milchzucker, 2500 g der Weizenstärke, der Staubzucker und das colloidale Silikat werden durch ein Nr.l6-Sieb in eine Mischmaschine gesiebt und während 20 Minuten langsam gerührt. Der Rest der Weizenstärke wird in einer Lösung des Farbstoffs in 1000 ml gereinigtem Wasser suspendiert; durch langsame Zugabe von 4000 ml siedendem Wasser wird eine Paste geformt, mit welcher die gemischten Pulver granuliert werden, wobei, wenn notwendig, eine weitere Menge Wasser zugegeben wird.

Die erhaltene feuchte Masse wird durch-eine Mühle, versehen mit einem Nr. 4A-Sieb, getrieben und bei 38 bis zu einem Feuchtigkeitsgehalt von 2-3$ getrocknet. Das Granulat wird in einer Mühle mit Hilfe eines Nr.lö-Siebs zerkleinert und mit der Stearinsäure und dem Calciumstearat, welche zuvor durch ein Nr. 20-Sieb gesiebt worden sind, versetzt. Nach 20-minütigem Mischen wird das Granulat in Tabletten von 0,25 g Gewicht verarbeitet.

Kapseln mit je 0,04 g des Wirkstoffes werden wie folgt hergestellt :

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Bestandteile (für 5000 Kapseln) :

1-(2-Diäthylamino-äthoxy)-2-phenylbenzimidazol-dihydrochlorid 200 g

Laktose 700 g

.Die Bestandteile .werden in einem geeigneten Mischer zusammen gemischt, durch ein Nr. 40-Sieb gesiebt und wiederum vermischt; Portionen zu je 0,l8 g des erhaltenen Gemisches werden in Nr. 4-Kapseln abgefüllt. -· -

Tabletten, welche je 0,5 g des Aktivstoffes enthalten und sich zur graduellen Abgabe des Wirkstoffes eignen, werden wie folgt hergestellt : Bestandteile (für 2000 Tabletten) : ·

1-(2-Diäthylamino-äthoxy)-2-phenyl- 1000 g

benzimidazol-dihy'drochlorid ■ ·

Pflanzenfett (hochschmelzend)· 88 g

Algininsäure . . 42 g

Celluloseacetat-phthalat J>QQ g

wasserfreier Aethanol - 332 g

Aceton 332 g

Das 1-(2-Diäthylamino-äthoxy)-2-phenyl-benzimidazol-dihydrochlorid, das Pflanzenfett und die Algininsäure werden durch ein Nr.. 20-Sieb getrieben und während 30 Minuten vermischt. Das Celluloseacetat-phthalat wird im Gemisch des Aethanols und des Acetons gelöst und das Pulvergemisch mit der Lösung angefeuchtet und gut durchgerührt. Das Granulat wird

mit warmer Luft getrocknet, durch ein Nr. l8-Sieb getrieben und in Tabletten verarbeitet.

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Claims

Patentansprüche^ :

1. Verfahren zur Herstellung von(Verbindungen der Formel I ' . ·

O-Ä-Am

worin Ph für ein 1,2-Phenylen-Radikal steht, R einen aliphatischen Rest, einen araliphatischen Rest, einen Arylrest oder einen heterocyclischen Rest aromatischen Charakters bedeutet, A für einen Alkylenrest und Am für eine Aminogruppe stehen, deren)N-Oxyden und Salzen von solchen Verbindungen oder quaternären Ammoniumderivaten davon, dadurch gekennzeichnet, dass man
a) eine Verbindung der Formel IV

N
Pl/ ^C-R IV

OH

oder ein N-Oxyd davon oder ein Salz von solchen Verbindun gen mit einem reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der Formel HO-A-Am umsetzt, oder
b) eine Verbindung der Formel V

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Unterlagen (Af. 7 % l «ca. 2 Nr. I Satz 3 des Änderungsges. v. 4 .

■Ν
Tk/

O-A-X

worin X eine reaktionsfähig veresterte Hydroxygruppe bedeutet, oder ein N-Oxyd davon mit einer Verbindung der Formel H-Am umsetzt, oder , .·
c) in einer Verbindung der Formel VI.

N' ' -
Tk/ ^CHR . VI

Q-Acr-ha .

worin Ac einen Alkanoylenrest darstellt, oder einem N-Oxyd davon den Alkanoylen- in den Alkylenrest A durch Behandeln mit einem komplexen Leichtmetallhydrid überführt, und, wenn erwünscht, in eine erhaltene Verbindung einen Substituenten einführt oder einen Substituenten abspaltet oder in einen anderen Substituenten überführt, und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene freie Base in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Base oder in ein anderes Salz überführt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Gemisch von Isomeren in die einzelnen Isomeren zerlegt.

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/2. ' Verbindungen der Formel I

N ·

0-A-Am

worin Ph für ein 1,2-Phenylen-Radikal steht, R einen aliphatischen Rest, einen araliphatischen Rest, einen Arylrest oder einen heterocyclischen Rest aromatischen Charakters bedeutet, A für einen Alkylenrest und Am für eine Aminogruppe stehen, deren N-Oxyde oder Salze von solchen Verbindungen, oder quaternäre Ammoniumverbindungen davon.

3. Verbindungen der Formel

II

0—C H₀ -Am' m 2m

worin R-, eine bis z.u 4 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylgruppe, die Gruppe der Formel Ha

eine Pyridyl- oder (Niederalkyl)-pyridylgruppe bedeutet, jede der Gruppen R-,^a, R₁ , R_p ^a und Rp ein Wasserstoffatom, eine Niederalkyl-, eine Niederalkoxy-, eine Trifluormethyl-m eine Nitro-, eine Amino-, eine Di-niederalkyl-amino-, eine

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Niederalkanoyl- oder eine Sulfamylgruppe oder ein Halogenatom bedeutet, m für eine ganze Zahl von 2-7 steht und Am* ■ eine Amino-, Niederalkyl-amino-, Di-niederalkyl-amino-, Niederalkylen-imino-, Monoaza-niederalkylenimino-, Monooxa-niederalkylen-imino- oder Monothia-niederalkylen-iminogruppe bedeutet, wobei Am¹ vom Sauerstoffatom durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt ist, N-Oxyde davon und Salze von solchen Verbindungen,

4» Verbindungen der Formel

III

0-(OH₀) -Am" c η

worin jede der Gruppen R₂, und R₁- für ein Wasserstoffatom, eine Methoxy-, Nitro- oder Sulfamylgruppe oder ein Fluor-Chlor- oder Jodatom steht, η für eine ganze Zahl von 2-4 steht und Am" eine Di-niederalkyl-amino- oder Niederalkyleniminogruppe bedeutet.

5. Verbindungen der Formel III gemäss Anspruch 4, worin Am" die in Anspruch 4 gegebene Bedeutung hat und jede der Gruppen R₂, und R,- ein Wasserstoffatom, eine Methoxy-, Nitro- oder Sulfamylgruppe, oder ein Fluor- oder Chloratom bedeutet, N-Oxyde davon und Salze von solchen Verbindungen.

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β. 6-Chlor-l-(2-dimethylamino-äthoxy)-2-phenyl-benzimidazol oder Salze davon.

7. l-(2-Diäthylamino-äthoxy)-2-phenyl-benzimidazol oder Salze davon.

8. Pharmazeutische Präparate gekennzeichnet, durch einen Gehalt einer der in einem der Ansprüche 2-7 gezeigten Verbindungen.

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