DE1795462A1 - Isoindole und Dihydroisochinoline und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

Isoindole und Dihydroisochinoline und Verfahren zu deren Herstellung

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DE1795462A1 DE19651795462 DE1795462A DE1795462A1 DE 1795462 A1 DE1795462 A1 DE 1795462A1 DE 19651795462 DE19651795462 DE 19651795462 DE 1795462 A DE1795462 A DE 1795462A DE 1795462 A1 DE1795462 A1 DE 1795462A1
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Description

Isolndole und Dihydroisochinoline und Verfahren zu deren Herstellung
Histomoniasis ist eine Gefltlgelerkrankung, die duroh den Protozoenparaaiten Hostomonaa neleagrldls verursacht wird. Diese Erkrankung, die auch Truthahnsehwarzkopf (turkey blackhead) oder Enterohepatitiß bekannt ist« stellt ein schweres wirtschaftliches Problem in der truthahnzUohtenden Industrie dar. Der Befall breitet sich häufig rasch in Truthahnherden aus, und hohe Mortalitätsquoten aufgrund dieser Erkrankung sind üblich. Die zur Zelt zur Behandlung von Truthahnsehwarzkopf zur Verfugung stehenden Verbindungen sind in gewisse« Grade vorteilhaft, dooh hat sich keine von Ihnen als vollständig zufriedenstellend erwiesen, da sie die Entwicklung von reelstenten stünnen des infizierenden Organismus erlauben odor zu un-
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erwünschten Nebenwirkungen bei Fütterung an die V&ael bei den zur Behandlung d er Erkrankung erforderliehen längen führen.
Die Protozoenerlcrankung Trichoconiasis, die ciurch T. vaginelia verursacht wird, infiziert hauptsächlich die Vagina bsi Menschen und ist die ätiologische Ursache einer e«hr störenden und verbreiteten Ponn von vaginaler Batsttodung, die al» T. vaginalle vaglnltis bekannt ist. Die bishey zur Behandlung dieser Erkrankung mir Verfugung stehenden Medikament« haben wie diejenigen, die zur Behandlung von EnterohepÄtitia verwendet werden, gewisse Begrenzungen und Kaehfceile.-
Bin Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Bereltetellung einer neuen Klasse chemischer Verbindungen, die bpchsredtge Wirksamkeit gegen Protozoen aufweisen. Sin weiteres Ziel der Erfindung 1st die Bereitstellung von neue» Isoindolen und Dlhydroisoohlnollnen.
Gegenstand der Erfindung sind neue Verbindungen der allg«nelnen Formel
O2H-
worin bedeuten
Ar einen Arylrest,
m einen Wert von 1 bis 2,
ein Wasserstoff- oder Halogenatoa oder einer. Hitrc-,
Sulfonmldo- oder Carboxanlüorest und
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ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen carboxy-« Aryl-, Hydroxy-, nisdrlg-Alkylaraino-, Di-niedrig-alkylamino-. Nitro-, Sulfonamide-, niedrig-Alkylaulfonasnldo«, Di-niedrig-alkylsulfonamldo-, Cyano-, Carboxaraido-, niedrig-Alkylcarboxamido-, Di-niedrlg-alkylcarboxemido-j Formyl-, niedrig-Alkanoyl-, niedrig-Alkyl-, niedrig-Alkylamino-niedrlg-aXkyl-, Di-niedrig-alkylamino-niedrig-alkyl-, N* -Morpholino-niedrig-alkyl-, N*-Piperidino-niedrig-alkyl-N1-Pyrrolidino-niedrig-alkyl-, Hydroxy-niedrig-alkyl- oder nledrig-Alkylsulfonylrest. ■ '
Die neuen Verbindungen erhält man, indea man ein 2-(:tirbo;iyaryl)-4-nitroimidazol, in welchen die Carboxygruppe an ein Kohlenstoffatom gebunden ist, das einem Kohlenetoff atom in den Arylring benachbart ist, ö>ae diesen Hing mit dem Imidazoltell verbindet, mit einem Reduktionsmittel unter Bildung des entsprechenden 2-(Hydroxymethylaryl)-4-nitroiiaidazols behandelt, und dieses 2-(Hydroxyiaethylaryl)-4*nitroimida2ol mit einen Halogenierungsmittfl unter Bildung des entsprechenden 2*(Halogen«ethylaryl)-^-nitroimidarol· behandelt, und durch Brhitzen in das entsprechende Indol bxM· Dihydroiaochinolin überfOhrt. .
Dl« erste Stufe bei der Herstellung der obigen Verblödungen umfasst die Reaktion mit einem niedrig-Alkanol und Chlprcas-••retoff. Die Reaktion wird vorzugsweise bei etwa 0 bis 10 0C vorgenommen. Das erhaltene Produkt ist ein niedrig-Alkyl-ooya&oarylimidat-hydroohlorid, das dann mit Aminaoetal in einem Lösungsmittel, vorzugsweise einem niedrig-Alkanol, wie beispielsweise Methanol, behandelt wird. Die Temperatur let nicht kritisch, doch ist Zimmertemperatur bevorzugt. Das erhaltene
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o-Cyanoarylamidin wird dann durch Behandlung mit einer starken Säure« vorzugsweise konzentrierter Mineralsäure, »ie beispielsweise Schwefelsäure, in das entsprechende 2-(o-Carboxyaryl5-imldazol übergeführt. Dieses Produkt wird dann an dem Iraidazolr ring unter Verwendung eines Nitrleruhgsmittels* wie beispielsweise rauchende Salpetersäure,in einer Mineralsäure, vorzugsweise Scliwefeisäure, nitriert. Die Arbeitsbedingungen sind den·* jenigen ähnlich, die zuvor für die Salpetersäure-Sohwefelsäure-Nitrierung beschrieben wurden. Die Carbonsäure an dea Substituenten wird dann zu Hydi'oxymöühyl duroh Verwendung eines selektiven Reduktionsmittels» wie beispielsweise Diboran, reduziert. Die Behandlung des erhaltenen 2-(2*-Hydroxyraethylaryl)-4-nltroiinlaazols mit einen Halogen! erdungsmittel, wie beispielsweise. Thionylchlorid, liefert .ein 2-(2'-Balogenaethylaryl)-4-nitroimidazol, das anschliessend duroh Erhitzen bei etwa 100 bis I6O °C während etwa 1 bis 30 Minuten in das gewünschte Xsoindol übsrgefUhrt wird. Durch Einführung eines Cyanosubstituenten in das S-HalogenmethylarylnltroiBidazol-Zwischenprodukt nach an sich bekannten Arbeltsweisen und weitere Behandlung nach der oben beschriebenen Methode erhält nan 2-(2'-Halogenäthylaryl}-4-nltrolmlda£ol, das naoh Cyclisierung ein entsprechendes Dlhydrolsoohlnolin ergibt.
Als Erläuterung für einige der Isoindole und Dihydroisochinoline, die nach der obigen Arbeltsweise herstellbar sind, können die folgenden genannt werden: 3-Nitro-7(oder 8)-fluorimidaso-^2,l:a7-isolndol, 5-Nitro-7(oder 8)-ohlorimidti*:o-</2,l:a7-lsolndol, 5,7(oder 8)-Dlnitroiciidazo-^2,l:a7-i8olndol, >Nitrolmldazo-^2,1:a/-i3oindol, 5-Nltro-7(oder 8)-oarboxaeido-lraidaso-^2,1:§7-isoindol, 5-Kitro-7(oder 8)-foraylimidaso-^2,1s a/-isoindol, J-Nitro-7(oder 8)-methylimidazo-^2,l:a7-ieoindol, 3-Nltro-7(oder 8)-sulfonamldoinidaso-^,1:a7-lsolndol, 3-Nitro-
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^ BAD OFUOiNAL
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5*6-dihydrolmidazo-^3,1:a7-isochinolin, ^-Nitro-S,6-dihydro-8-(oder 9)-i>luorliBidazo-^5,l:a7-isochlnolln, 5-Nltro-5,6-dihydro-8(oder 9)-nitroimidazO"^,l:a/-isochlnolin und 3-Nitro-5*6-dihydro-8 (odor 9) -phenyllmidazo-^, X: a^-lsoohlnolln·
Die erfindungsgeraässen Isoindole und Dihydroisochinoline sind, bei der Kontrolle von Enterchepatitis bei Truthähnen wirksam. Zu diesem Zweck werden sie den Truthähnen und den Truthühnern« vermischt mit einem Bestandteil von deren Nahrung, beispielsweise dem Futter oder dem Trinkwasser, verabreicht. Eine gute Kontrolle der Erkrankung wird erzielt, wenn die erfindungsgemäss erhältlichen Imidazolverbindungen in eine Truthahnfutterration in Mengen von etwa 0,003 bis etwa 0,1 Gew.# und Vorzugs·* weise von etwa 0,006 bis 0,05 Qew.£ des Putters eingebracht wer= den· Die optimale Konzentration hängt in weitem Ausniass von dem Alter der Vögel, der Schwere der Infektion und der besonderen verwendeten Verbindung ab. Hit diesen Futtergehalten wird eine gute Kontrolle der Erkrankung oone oder mit minimalen Nebenwirkungen und ohne oder minimaler Hemmung des Wachstums der Truthähne erzielt.
Wenn das Geflügelfutter oder die Geflügelration als TrUger für die erfindungsgemäss erhältlichen wirksamen Verbindungen verwendet wird, so 1st es zweckmässig, dass die Substanz gleichförmig durch das Futter vermischt wird. Dies kann erzielt werden, intietn zuerst eine Vormischung oder ein Futterzusatz oder Beifuttermittel hergestellt wird, in welohem öer Wirkbestandteil in Konzentrationen von etwa 1 bis etwa 50 Gew.% vorliegt und der Träger oder das Verdünnungsmittel ein niohttoxischer oral aufnehmbarer Träger ist. Vorzugsweise ist der Träger ein Nährstoff, beispielsweise getrockneter Haistreber, Maisgluten» futter, M&iakolbenmehl, geniessbare pflanzliche Substanzen,
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BAD ORfGINAl.
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kondensierte lösliche Fischbestandteile, Brauereihefe, Kolke, Alfalfa, Citrusmehl, lösliche Melassebestandteile, Sojabofcnenmahlfutter, antlbiotisches Myeel, gerüstetes entschaltes Sojamehl, Sojagriess, Weizenschrot, Weizenraittelgut, Sojabohnen« mehl, Fermentationsrückstande oder Maismehl. Solche Futterergänzungen, Beifuttermittel oder Vorgeaische werden.dann innig und gleichförmig mit dem Rest der Geflügelration nach üblichen Arbeitsweisen, wie beispielsweise Mahlen oder Walzen, vermischt*
Wenn die wirksamen Verbindungen auf dem Weg« des Trinkwassers des Geflügels verabreicht werden, eine Methode, die bevorzugt 1st, wenn die Vögel schwer infiziert sind (die Vögel trinken normalerweise welter, nachdem sie die Aufnahme von festem Futter aufgehört haben), werden etwas höhere Dosierungen als bei Verabreichung mit dem festen Futter verwendet. Die Mengen an Wirkbestandteil, die brauchbar sind, sind diejenigen, bei welchen etwa 0,01 bis etwa 0,1 Gew.# des Wassers verwendet werden*
Wie bereits ausgeführt wurde, besitzen die Isoindole und Dlhydroisoohinollne auch einen erheblichen (!rad an Wirksamkeit gegen Trichomonlasls. Bei der Verwendung zur Behandlung von Trichomonlasls können die Verbindungen oral in Dosierungseinheltsform, beispielsweise in Tabletten oder Kapseln, verabreicht werden. Solche Dosierungseinheitsformen, die etwa 100 bis etwa 500 mg gegen Trichomonlasls wirksamen Bestandteil enthalt«», sind recht zufriedenstellend und werden nach an sich auf dem pharmazeutischen Gebiet bekannten Arbeitsweisen hergestellt. So enthalten diese Dosierungseinheitformen gewöhnlich die normalen Verdünnungsmittel, Bxcipientien, Gleitmittel und Streckmittel, wie sie üblicherweise bei der Zubereitung solcher Formen verwendet werden.
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Alternativ können die Verbindungen in flüssigen Trägern zur oralen Verabreichung suspendiert oder gelöst werden. Das Endpräparat kann in Form einer Lösung, einer Emulsion, einer Sue» pension, eines Sirups oder dergleichen vorliegen und für die letztliche Verwendung nach an sich bekannten Methoden mit üblichen Exclpientien, Verdünnungsmitteln, Netzmitteln oder anderen Zusätzen eingestellt sein. .
Ölige und wässrige Emulsionen und Cremes, sowie wässrige Gelees, wie beispielsweise die mit Hilfe irgendeines einer Reihe von handelsüblichen Gelierungsmltteln, einschliessiloh Acacia, Tragacanth, Bentonit, Alginsäure und dergleichen, hergestellten, sind geeignete Träger. Der Träger kann auch ein viscoses wässriges Gelee' sein, das ein oder mehrere Cellulosederivate, wie beispielsweise Methylcellulose, Hydroxyätliylcellulose und Natriumcarboxymethylcellulose, enthält. Gellerungsmittel, wie beispielsweise Pectin, Tragaoanthgummi, Natriumalginat und andere pflanzliche Gelierungsraittel, sind ebenfalls diesbezüglich brauchbare Träger.
Die bevorzugten Verbindungen zur Verwendung gegen T. vaginalls vaginitis sind im nachfolgenden angegeben. Die angegebene Aktivität ist die in vivo bei mit der Protozoeninfektion infizierten Mäusen aufgetretene« Die Aktivität 1st in mg/kg ausgedrückt, bestimmt nach der von Cuckler, Kupferberg und Millman in "Chetaotherapeutic and Tolerance,Studies on Amino-nitro Thiazoles" (Antibiotics & Chemotherapy, 1£, 540-550, 1955) beschriebenen Methode. .
Verbindung . Aktivität, mg/kg
3-NitroimidasBo~^2,l:a7-ieoindol 20
3,7(oder 8)-Dinitrolmidazo-/S#l:a7~ 20
lsoindol ■ .
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Beispiel
3-NltrolmidaE,o-/g. 1 ;a7-lsoindol -
Ein Gemisch von 70 g Phthalonitrile 100 ml absolutem Äthanol lind 200 ml Chloroform wird mit trockenem Chlorwasserstoff .gesättigt r/ während es in einem Eisbad gerührt wird. Das Gemisch wird 14 Tage bei 0 °C gehalten und dann filtriert. Das Produkt« Äthyl«o-cyanobenzimidat-hydrochlorid, wird mit Chloroform gewaschen. Die Mutterlaugen werden mit Äther verdünnt, bis ein Niederschlag auftritt, und der Niederschlag wird abfiltriert und zu der ersten Fraktion zugegeben. ■
136 g rohes Äthyl-o-cyanobenzimidat-hydrochlorld und 95 ml Aminoacetaldehyddiäthylacetal werden in 1 1 Methanol gelöst, und die Lösung wird bei Zimmertemperatur 1 Stunde stehen gelas° sen. Das Lösungsmittel wird im Vakuua entfernt, und der sirupartige Rückstand mit 400 ml konzentrierter Schwefelsäure 1 1/2 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt. Dee Qenlsch wird abgekühlt» mit 2,5 1 Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Die saure Lösung wird durch Zugabe eines 5$Lgen Ubersohusses von 24£igem Natriumhydroxyd stark basisch gemacht'. Die Lösung wird dann mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden verworfen, und die basische Lösung wird mit konzentrierter Salz säure auf pH 5 gebracht und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Die zurückbleibenden braunen Salze werden 3 bis 4 Stunden bei 1 mm Druck in einer Sublimationsapparatur bei 210 bis 220 0C erhitzt. Das erhaltene Sublimat wird in 200 ml warmer l,25n Salzsäure gelöst. Die Lösung wird dann abgekühlt, und der unlösliche Niederschlag wird abfiltriert. Das FiItrat wird zur Trockne eingedampft, und die erhaltenen Sals« werden in 400 ml warmem absolutem Äthanol gelöst. Nach Abkühlen wird ein Nieder-
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schlag von Ammoniumchlorid abfiltriert und. das Filtrat durch Absieden auf 150 bis 200 ml gebraoht. Nach Abkühlen wird ein weiterer Anteil Ammoniumchlorid durch Filtrieren entfernt. Ein Hauptteil des Äthanols wird verdampft« und der sirupartige Rückstand wird mit; 200 nl Aceton verdünnt, um die Ausfällung von 2-(2*<->carboxyphenyl)-itnidazol-hydroohlorid zu bewirken.
1,00 g dieses Produktes wird In 3,0 nl j50#iger rauchender Schwefelsäure gelöst, und 0,50 ml rauchende Salpetersäure (10,8 raMol) werden in etwa 1 Minute unterhalb der Oberfläche der Lösung zugegeben· Das Gemisch wird auf einem Dampfbad etwa 15 Minuten erhitzt, dann abgekühlt, mit 30 ml Wasser verdünnt und mit 10 Bl 11,7n Natriumhydroxydlösung unter weiterem Kühlen bei 0 0C behandelt.
Das Produkt wird abfiltriert und aus Aceton-Wasser umkristallisiert. Man erhält so 2-(2'-Carboxyphönyl)-4-nitroiraidazöl.
In eine Suspension von 0,500 g (2,13 nMol) 2-(2'-Carboxyphenyl )-^-ni tr oimidazol in 5,0 ml Di-(ß-raethoxyKthyl)-äther wird langsam ein Diboi>anstrom eingeleitet, bis eich das gesamte Ausgangsmaterial gelöst hat» Das Gemisch wird 1 Stunde bei Zimmertemperatur stehen gelassen, und das erhaltene nahezu feste Gemisch wird dann vorsichtig mit 20 ml Wasser verdünnt» Anachliessend wird das Gemisch auf Eis abgekühlt, und das ausgefallene 2-(2l-Hydroxymethylphenyl)-4-nitroimidazol wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen·
303 mg (1,38 mMol) 2-(2'-Hydroxym«thylphenylM-nitroiraidazol werden mit 1 ml Thionylchlorid behandelt· Das UbersohUsalge Thionylchlorid wird im Vakuum entfernt und der Rücketand in
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12 555 &
1 ml Methanol gelöst. Die Lösung wird dann mit 5 al Wasserverdünnt und das ausgefallene Ol zweimal mit Chloroform extrahiert. Nach Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen int Vakuum wird ein leicht kristalliner brauner Rückstand von 2-(2f-Chlorraethylphenyl)-4-nitroimidazol erhalten. Dieses Produkt wird durch Filtrieren über 4,0 g mit Säure gewaschenem Aluminiumoxyd in Xthylacetatlösungsmittel gereinigt.
1*21 g (5,10 mMol) des obengenannten Nitroimidazols werden dann 2 bis 3 Minuten bei 152 0C erhitzt. Der dunkle Rückstand wird in einem Gemisch von Chloroform und überschüssiger verdünnter Natriumhydroxydlösung gelöst. Die Chloroformphase wird mit zwei weiteren Chloroformextrakten vereinigt und zur Trockne eingedampft. Der braune Rückstand wird an-6,0 g mit Säure gewaschenem Aluminiumoxyd unter Verwendung von Methylenchlorid und Äther in einem Volumenverhältnis von 1 s 1 ala Elutionsraittel ohromatographiert · Die blaesgelbe Bande» die nach einer kurzen Zeitspanne eluiert wird, wird als eine Fraktion gesammelt, und das Lösungsmittel wird bis zur trockne abgedampft. Nach Umkristallisieren aus Methylenchlorid erhält man 2-Hitroimidazo-£3,l*a7-isoindol vom F - 212 bis 214 0C.
Verwendet man l,2~Dloyano-4~fluorbensol, l,2~Dleyanp-4-formylbenzol, l^-Dioyano^-oarboxamidobenzol, l,2-Dicyano-4-eulfonaraidobenzol, l,2-Dioyano-4-ohlorbenzol, 5,^-Dioyanobiphenyl, l,2-Dicyano-4-acetylbenzol, l,2-Dicyano-4-acetylaiainomethylbenzol, 1,2-Dioyano-N-methyl-4-oarboxaiBidobβnβol, 1,2-DicyanoiJ,N"dimethyl-4-carboxamidobenzol, l,2-Dicyano-ll-methyl-4-3ulfonamidobenzol, l^-Dioyano-M^NHiimethyl-^-eulfonamidobenzol, 1,2-Dioyano-N-methyl-4-aainonet;hylb«ixolf X,2-Dlcyano-llell-dimethyl-4-aminoa«thylbenxol9 1,2-Dioyano*4Hioxi^linoHaetliyl·- benzol, l12-Dicyano-4-pyrrolidinoHMtäiyl1ieiisol* 1,2-Di cyano-
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4-piperadinomethylbenzol, l^-Dleyano-^-hydroxymathylbenzol, l,2-Dicyano-4-inetliylsulfonylbenzol oder l,2-Dioyano-4-trifluormethylbenzol anstelle von Phthalonitril bei der obigen Arbeitsweise, so erhält nan J-Nitro-7(oder 8)-fluoriaidazo- ^2,lia7-isoindol, 3-Nitro-7(oder S)-formylimlda2o-^S,lsa7-lsoindol, 3-Nitro-7 (oder 8 )-oarboxamidoimidazo-^3",1: aj-lsoindol, 3-Nitro-7(oder 8)-sulfonaraldol»lda«o-/2,1:a7-iaoindoi, 3-Nitro-7(oder 8)-ohlorimidazo-^2,lia7-leolndol, >Ni tro-7 (oder 8)-phenyllnldazo-^29l:a7-'lsolndolf 3-Nitro-7(oder 8)-acQtyllmldazo-</2,l:a7-iaoindol, J-Nitro-7(oder 8)«aoetylaminomethyllmldazo-/2,l:a7-ieoindol, J-Nitro-7(oder 8)-W-raethylearbo3caiBldolmldazo-^2tlia7-i8Oindol, 5-H1 tro-7 (oder 8)-N,N-dinsethylcarboxaaidoiraidaEO-/2,i:a7-isoindol, 3-Hltro-7(oder 8)-M-raethylsulfonamldoifflldazo-^S#l:a7-l80lndol, J-Nltro-7(oder 8)-N,N-dimethyleulfonanidoinidazo-</2,l:a7-ieoindol, 3-Nl tro-7 (oder 8)-N-n:ethy.laminoraethyliliaidazo-/2,l:a7-iaoindoli J-Nitro-7 (oder 8)-N.N-dimethylaralnoatthylimidazo-^5,1:a/-l8olndol, 5-Nitro-7-(oder 8)-norpholinoeethyllmldazo-^2,l»a7-leplndol, 2-Nifcr©-7-(oder 8)-pyrrolldlnoaethyliaddaso-^S,11 a7-iaoindol, 3-Nltro-. 7(oder 3)-plperadlnomethyllmldazo-^S»1ι§7-l8olndol, 3-Kltro-7(oder 8)-hydroxymethylimldazo-^2#l!*7-ieoin<loi, 5-Nitro-7-(oder 8)-methylsulfonyliialda»o-<f2,l:a7-leoindol bsN. 3-Nitro-7(oder 8)-trlfluormetnylimldaso-^S,1i*7-iBoindol.
Verwendet man 3,4-Dicyanotoluol anstelle von Phthalonitril bei der In den obigen beiden ersten Absätzen beschriebenen Arbeitsweise,. so erhält nan 2«(21«0arboxy-4'>methylphenyl)-Imidazoi-hydrochlorid.
Verwendet man 2-(ai.carboxy-4-aethylphenyl)»4-nitroiinldazol anstelle vor» 2-(2l-Carboxyphenyl)~^-nitroimidazo*. bei der Arbeitsweise dieses Beispiels* so erhält man J-Nitro-7(oder 8)- «^2,1:§7-isolndol.
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Bel8plel2
3i7(oder 8)-Dinltrolmldago-/g,1;a7-laolndol
Zu einer Lorning von 1533 g (O..O657 Mol) 2-(2'-C^boxypheayl)- 4-nitroimidazol in 74 ml 3Q$Lger rauchender Schwefelsaure werden 7β 5 ml rauchende Salpetei»säure unter Rühren zugegeben· Haeh 2 1/4-stündigera Erhitzen hei 100 0C wird das Gemisch abgekühlt und langsara unter Rühren in 600 ml Wasser eingegossen. Das Oemisoh wird in Eis gekühlt und der gebildete kristalline Niederschlag abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Man erhält so 2-(2'-Carboxy-4(oder 5)-nitrophenyl)-4-nitrolaldazol, F. 2J5O bis 245 0C.
Die Verbindung, 2-(2*-Carbozy-4(oder 5)-nitroiÄienyl)-4-nitroimidazol,wird dann in einer Weise behandelt« die der bei der Herstellung von ?-Nitroimidazo-^,l:a7-isoindol aus 2-(2'-Carboxyphenyl)-4-nitroiinida2ol (Beispiel 1) angewendeten Arbeitsweise entspricht. Das als Produkt erhaltene 3,7(oder 8)-Dinltroimidazo-^5,l:a7-isoindol schmilzt bei 200 bis 240 0C unter Zersetzung.
Beispiel 3
3-Nitro-5.6-dihydrolgida»o-/2 . 1ta7-iaoohlnolin
500 n»g {2,1 «Mol) 2-(2t-Chloroethylphenyl)-4-nitroieidaTOl werden in 5 ml Methanol mit 103 ng (2,1 mMol) Natriuüoyanid 2 Stunden unter Buckfliiss erhitzt. i)as.Methanol wird i» Vakuu« entferne, und der Rückstand von rohem 2"(2'-CyanoBethylphenyl)-4-nitrolnidazol wird 4 Stunden mit 5 ml 25$lger Schwefelsäure unter Rückfluss erhitzt. Die saure Lösung wird abgekühlt ~jnd langsam rc.t wässrigem 2»5n Natriuahydroxyd unter Rühren und
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BAOORiGlNAL
•Ι β
12 555
Kühlen in 51s behandelt, bis der pH-Wert etwa 2 beträgt. Das ausgefallene rohe 2-(2t-Carboxymetbylphenyl)-4-nitroiinidazol wird aus Äthanol umkristallisiert, wobei praktisch reines Material erhalten wird·
220 mg 2-(2t-Carboxymethylphenyl)-4-nltrolmidazol werden in 5 ml 1,2-Dimethoxyäthan gelöst und mit überschüssigem gasförmigem Diboran während 20 Minuten behandelt· Das Diboran wird durch tropfenweise Zugabe von 7 ml Im N&trlumborhydrid in 1,2-Dlmejäioxyäthan zu 2,5 ml Bortrifluorld-Htherat in 5 ml 1,2-Piaaethoxyäthan erzeugt. Das Reaktlonsgcmlsch wird i Stunde bei Zimmertemperatur stehen gelassen und dann vorsichtig mit 20 ml Wasser und 1 ml 2,5n Salzsäure verdünnt. Das Gemisch wird dreinal mit je 25 ml Äthylaoetat extrahiert« und die vereinigten Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und la Vakuum zur Trockne eingedampft. Das zurückbleibende rohe 2-^5-(ß-Bydroxyäthyl)-phenyl7-4-nltroimldasol wird aus Äthanol-Äther umkristallielert·
150 mg (0,64 BäMol) 2-^l-(fi-Hydroxyäthyl)-phenyl7-4-nitroimidazol werden mit 2 ml Thionylchlorid 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das überschüssige Thionylchlorid wird in Vakuum entfernt und der Rückstand mit 5 ml Wasser behandelt· Das erhal- tene Gemisch wird mit 5 ml Chloroform dreiaal extrahiert, und die vereinigten Extrakte werden getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei ein Rückstand von rahein 2«/2t-(ß-Chloräthyl)-phenyl7~4-nltroimidazol zurückbleibt. Dieses Material wird durch Leiten Über 1,5 g mit Säure geweschenem Aluminiumoxyd unter Verwendung von Äthylacetat-Äther (1:1) als Lösungsmittel gereinigt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand 20 Minuten bei 200 °C erhitzt. Man erhält εο 5-Nitro-5,6-dihydroiraidÄZo-^2,1s a7-isoohinolin.
- 13 τ
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ORIGINAL

Claims (1)

  1. P 15 95 926* 9 Tr.A. 3 27. Februar 1969
    Merck & Co., Inc. 12 555/M 64 401 ΤΔΥ
    Patentansprüche
    1. Verbindungen der allgemeinen Porael
    worin bedeuten
    Ar einen Arylrest,
    m einen Wert von 1 bis 2,
    ein Wasserstoff- oder Halogenatom oiler einen nitro·, Sulfonamide»- oder Carboxamidorest void ein Wasserstoff- oder Halogenatoa oder eins» Carboxy-, Aryl*» Hydroxy-, niedrig-Alkylaeino-, Di-niedrig-alkylamino-, Vitro-« Sulfonamido-, nledrig-Alkyleulfonaaido-, rn-niedrig-alcylßulfonfimido, Cyano«« Carboxanido-, sledrig-Alkyloarboxemido-, Di-niedrig-alkylcarboxamido-, Pornyl-, nledrlg-Alkanoyl-« niedrig-Alkyl-, niedrig-AUcyl-aedno-niedrig-alkyl-, Di-niedrig-alkylaeino-niedrig-alkyl-, N'-Morpholino-niedrig-alkyl-, N'-Piperidlno-niedrig-alkyl-, Ni"Pyrrolidino-niedrig-alkyl-, Hydroxy-nledrig-alkyl- oder niodrig-Alkylaulfonylrest.
    2. ^-Nitroimidazo-^S,1:a7-iaoindol.
    · 3,7 {B) -Dinitroimidazo -^S, 1: a7-isoindol.
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    4. Verfahren «ur Herstellung von Verbindungen der allgemei nen Formel
    worin bedeuten
    Ar einen Arylresfc,
    m einen Wert von 1 bis 2,
    ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen llltrc-, Sulfonamido- oder Carboxamidorcat und ein Wasserstoff- oder Halogenated oder einen Carboxy-, Aryl-, Hydroxy-, niedrig-Alkylamino-, Di-niedrig-alkylaalno-, Nitro-, Sulfonamido-, niedrig-Alkylsulfonamldo-, Dl-niedrig-allcylsulfonaialdo-, Cyano-, Carboxanido-, niedrig-Alkyloarboxamido-, Di-niedrig-aTxyloarboxaaldo-, Pormyl-, niedrig-AUcanoyl-, nledrig-Alkyl*, niedrig-Alkyl-amino-niedrig-allcyl-, Di-nied-' rig-alkylanino-niedrig-allcyl-, K* -Morpholino-niedrigalkyl-, S1-Piperidino-niedrig-allcyl-, H*-Pyrrolidinoniedrig-alkyl-, Hydroxy-niedrig-alkyl- oder niedrig-Alkylsulf onylreet,
    daöurch gekennzeichnet/ dass nan ein 2-(Carbozyaryl)-4-nitroinidasol. In welohein die Carboxjgruppe an ein Kohlenstoff atom gebunden ist, das einen Kohlenstoff atom in des Arylring benachbart ist, das diesen Ring mit dem ImIdezolteil verbindet, alt einea Reduktionsmittel unter Bildung des entepreohenden 2-(Hydroxymethylaryl)-4-nitrolsddazols behandelt, und dieses 2-(Hydroxyeethylttryl)-'1-nitroimidazol alt einen Halog«nierungs«ittel unter Bildung de* entsprechenden 2-(Halogenaethylaryl)-4-nitro-
    - 15 109983/1919
    BAt> ORIGINAL
    imidazole behandelt und durch Erhitzen in das entsprechende . Isoindol oder Dihydroisoohinolin überführt.
    5· Arzneimittelwirkstoff, bestehend aus einer Verbindung gemSss Ansprtiohen 1 bis 3.
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    BAD ORIGINAL
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