DE1814187A1

DE1814187A1 - Verfahren zur Herstellung von neuen Chinolinderivaten

Info

Publication number: DE1814187A1
Application number: DE19681814187
Authority: DE
Inventors: Rossi Dr Alberto; Wilhelm Dr Max
Original assignee: Ciba Geigy AG; Ciba AG
Current assignee: Novartis AG; BASF Schweiz AG
Priority date: 1967-12-21
Filing date: 1968-12-12
Publication date: 1969-07-24
Also published as: CH509345A; CH512887A; FR8404M; BE725787A; FR1598479A; GB1240316A; BR6805056D0; CH504461A

Description

CIBA AKTIENGESELLSCHAFT, BASEL (SCHWEIZ)

. 18U18.7

Case 6342/E

Deutschland

Verfahren zur Herstellung von neuen Chinolinderivaten

^r Gegenstand "der Erfindung ist die Hers-teilung von Chinolinderivaten der allgemeinen Formel

N ^Rl

, ι

9Q98.30/t527

worin X für einen niederen Alkylenrest steht _Λ der die beiden angrenzenden Sauerstoffatome durch 2 bis 3 Kohlenstoffatome trennt, R einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder ein Wasserstoffatom, R einen niederen Alkylrest oder vor allem ein Wasserstoffatom und R₁ einen aliphatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest, einen araliphatischen Rest oder einen niederen Hydroxyalkylrest oder fc ein Wasserstoffatom bedeutet.

Der niedere Alkylenrest X ist vor allem ein gerader Alkylenrest mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen oder ein verzweigter Alkylenrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, der die beiden angrenzenden Sauerstoffatome durch 2 oder 3 Kohlenstoffatome trennt, wie z.B. der 2-Methyl-l_J3-propylen-, 2,2-Dimethyl-l,3-propylen- oder 2,3-Butylenrest oder insbesondere der 1,2-Aethylenrest oder vor allem der 1,3-Propylenrest.

Ein aliphatischer Kohlenwasserstoffrest ist vor allem ein Alkylrest, z.B. ein niederer Alkylrest oder ein Alkenylrest, z.B. ein niederer Alkenylrest.

Ein niederer Alkylrest ist insbesondere ein Alkylrest mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen, wie z.B. ein Methyl-, Aethyl-, Propyl- oder Isopropylrest oder ein gerader oder verzweigter, in beliebiger Stellung verbundener Butyl-, Pentyl- oder Hexylrest.

Ein niederer Alkenylrest ist beispielsweise ein Alkenylrest mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen, wie insbesondere ein Allyl- oder Methallylrest.

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Ein niederer Hydroxyalkylrest ist vor allem ein solcher mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen,.bei dem die Hydroxylgruppe vom Verknüpfungspunkt durch mindestens 2 Kohlenstoff atome getrennt wird, wie z.B. ein β-Hydroxyäthyl-, ß-Hydroxypropyl-, 7-Hydroxypropyl- oder fc-Hydroxybutylrest.

Ein cyeloaliphatischer Kohlenwasserstoffrest ist beispielsweise ein Cycloalkylrest, wie ein Cycloalkylrest mit 3 bis 7 Ringgliedern, wie ein Cyclopropyl-, Cyelobutyl-, Cyclpentyl-, Cyclohexyl- oder Cyeloheptylrest.

Ein araliphatischer Rest ist vor allem ein Phenylniederalkylrest, wie z.B. ein Benzyl-, α- oder ß-Phenyläthylrest, worin der Phenylrest auch einen, zwei oder mehr Substituenten tragen kann, z.B. niedere Alkylreste, niedere Alkoxygruppen, Halogenatome und/oder Trifluoromethylgruppen.

Niedere Alkoxygruppen sind z.B. Methoxy-, Aethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy- oder Butoxygruppen und als Halogenatome kommen vor allem Fluor-, Chlor- oder Bromatome in Betracht. , ■

Diejenigen der neuen Verbindungen, in denen R₁ für Wässerstoff steht/ können auch in ihrer tautomeren Form vorliegen, d.h» als Verbindungen der Formel

GOOR

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worin X , R und R die angegebenen Bedeutungen haben. <

Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, vor allem eine Wirkung gegen Bakterien und Coccldien. Sb weisen sie neben einer guten Wirkung gegen gram-negative Bakterien wie Escherichia coll., Proteus vulgaris und mirabilis in vitro eine gute Wirkung in vivo gegen gram-negative Bakterien, z.B. Escherichia t ■ coil, Proteus vulgaris und mirabilis und Klebsieila aerobacter, auf, wie sich im Tierversuch, z.B. bei oraler Gabe von 300 bis 1000 mg/kg an mit E. coil infizierten Mäusen, , zeigt. Ferner besitzen sie,wie im Tierversuch, z.B. an Geflügel, wie an Hühnern, gezeigt werden kann, eine Wirkung gegen Parasiten., die die Coccidiose verursachen, wie

. die verschiedenen Eimeria-Arten, z.B. Eimeria-tenella etc.

Die neuen Verbindungen können daher als Desinfektionsmlttel und als antibakterielle'. Mittel, z.B. zur Behändt lung von durch gram-negative Bakterien verursachte Harnweginfekte, sowie als Coccidiostatika Verwendung finden.

Ferner können die neuen Verbindungen zur Aufzucht von Tieren, insbesondere Geflügel verwendet werden, da sie eine bessere Futterverwertung und eine Gewichtszunahme der Tiere bewirken. Sie sind daher als Hühner-, speziell Trut-

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hühnerfutter- und -futterzusatzmittel verwendbar.

Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen.

Besonders hervorzuheben wegen ihrer antibakteriellen Wirkung sind die Verbindungen der allgemeinen Formel

/COOR"

R'
worin X' für einen Rest der Formel

CEL

oder vor allem

steht, R' und R", die gleich oder verschieden sein können, niedere Alkylreste, insbesondere solche mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, oder Wasserstoffatome bedeuten, bzw. die Tautomeren von solchen Verbindungen, in denen R' für Wasserstoff

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steht, wie z.B. das l-Aethyl^-carboxy-^-oxo-öjT-Ctrimethylen dioxy)-l,4-dihydro~chinolin und vor allem das l-Aethyl-3-carboxy-4-oxo-6,7-(äthylendioxy)-l,4-dihydro-chinolin, welches beispielsweise in Form seines Natriumsalzes in vitro bei einer Konzentration von 0,23 7/ml eine deutliche Hemmwirkung auf Proteus vulgaris und in einer Konzentration Von 0,5 7/ml auf E. Coil besitzt und in vivo an mit E. coil infizierten Mäusen bei oraler Gabe von 300 mg/kg eine deutliche antibakterielle Wirkung aufweist.

Besonders hervorzuheben bezüglich der coccidiostatischen Wirkung sind diejenigen der oben genannten Verbindungen, in denen FL oder R¹ für Wasserstoff steht, bzw. ihre Tautomeren.

Die neuen Verbindungen werden nach an sich bekannten Methoden erhalten.

Vorzugsweise geht man so vor; dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

GOOR

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worin X_Q, R, R_Q und R^ die angegebenen Bedeutungen haben und Z einen abspaltbaren Rest bedeutet, oder ein Tautomeres einer solchen Verbindung, in welcher R, für Wasserstoff steht, unter Abspaltung von HZ intramolekular kondensiert.

Der Rest der Formel -CL- ist insbesondere eine eine Oxogruppe enthaltende funktionell abgewandelte Carboxyl-[' . gruppe, wie eine Halogencarbonylgruppe, eine Säureanhydridgruppierung oder vor allem eine veresterte Carboxylgruppe * Ist der Rest Z ein Halogenatom, so ist er vor allem ein Chloratom. Ist Z eine Acyloxygruppe, so ist diese z.B. eine Nlederalkanoyloxygruppe, wie die Acetoxygruppe, oder vor allem eine Alkoxycarbonyloxygruppe, wie eine niedere Alkoxycarbonyloxygruppe, z.B. die Aethoxycarbonyloxygruppe. Vor allem steht Z für eine verätherte Hydroxylgruppe, wie eine mit einem aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, wie einem Alkyl- oder Alkenylrest verätherte Hydroxygruppe, z.B. eine niedere Alkoxygruppe. Besonders vorteilhaft ist es von solchen Ausgangsstoffen auszugehen, bei denen Z_Q und RO mit einem aliphatischen Kohlenwasserstoffrest verätherte Hydroxylgruppen bedeuten und Z die gleiche Bedeutung wie RO hat und insbesondere solchen, worin R, für Wasserstoff steht, bzw. ihrer Tautömeren.

Die intramolekulare Kondensation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise durch Erhitzen, in An- oder Abwesenheit von-!lösungsmitteln, wie z.B. Diphenyläther, Mineral* öl, oder dgl., gegebenenfalls in Anwesenheit von Kondensations-

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mitteln, wie beispielsweise Polyphosphorsäuren Aluminiumchlorid oder Zinkchlorid und/oder gegebenenfalls unter einer Stickstoffatmosphäre' und/oder im geschlossenen Gefäss unter Druck. ·

Die neuen Verbindungen können auch erhalten werden, wenn man in einer Verbindung der allgemeinen Formel

/^l

worin Z einen in einen Rest der Formel COOR überführbaren Rest bedeutet und X.-, R , R und R, die angegebenen Bedeutungen haben, oder in einem Tautomeren, einer solchen Verbindung, in welcher R„ ein Wasserstoffatom bedeutet, den Rest Z in eine Gruppe der Formel COOR überführt.

Ein Rest Z ist vor allem ein durch Hydrolyse oder entsprechende Alkoholyse in einen Rest der Formel COOR überführbarer Rest, wie z.B. eine Trihalogenmethyl-, wie Trichlormethyl- oder Tribrommethylgruppe, eine Cyanogruppe, eine Carbamylgruppe, eine Halogenearbony!gruppe, wie Chlorearbonylgruppe, oder eine Säureanhydridgruppierung, z.B. eine der oben genannten Acyloxycarbonylgruppierungen.

Die Hydrolyse von Trihalogenmethyl-, Cyan-, Carb-

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amyl-, Säurehalogenid- oder Anhydridgruppierungen erfolgt in üblicher Weise, insbesondere in Gegenwart von starken Säuren, wie Mineralsäuren, z.B. Salzsäure oder Schwefelsäure oder vor allem von starken Basen, wie z.B. Alkalihydroxyden. Bei der Hydrolyse von Cyan- oder Carboxylgruppen kann man vorteilhaft Oxydationsmittel, wie z,B. salpetrige Säure, zusetzen. ·-;■..-:

Die Alkoholyse von Trihalogenmethyl-, Cyano-, HaIogencarbonyl- oder Acyloxycarbony!gruppen erfolgt in üblicher Weise, z.B. durch Behandeln mit einem Alkohol der Formel ROH, wobei R die angegebenen Bedeutungen hat, gegebenenfalls in Anwesenheit von starken Säuren, wie Mineralsäuren, z.B. Schwefelsäure oder von starken Basen, wie Natriumhydroxyd, vorzugsweise unter Erhitzen und gegebenenfalls unter einer Stickstoffatmosphäre und/oder im geschlossenen Öefäss unter Druck, Ist Z eine Cyanogruppe so führt man die Alkoholyse vorteilhaft in Gegenwart von konzentrierter Schwefelsäure und in Gegenwart von Ammoniumchlorid durch.

■ ' ■ ■' '■ '!

Ferner kann man die neuen Verbindungen auch er- j halten, wenn man in einer Verbindung der allgemeinen For- *

mel '

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,COOR ·

worin X , R, R und R, die angegebenen Bedeutungen haben und. Z-, eine funktionell abgewandelte Oxogruppe oder eine Thioxögruppe darstellt, oder in einem Tautomeren einer solchen Verbindung, worin R.. ein Wasserstoff atom bedeutet und Z, eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe oder eine Mercaptogruppe darstellt, die Gruppe Z, in die Oxo- b$w» Hydroxygruppe überführt.

Eine funktionell abgewandelte Oxogruppet&t beispielsweise eine Iminogruppa oder eine-Ketalgruppi^rung, i3,B. eine Ketalgruppierung mit einem Nied<eiralkylendiol. Eine reaktionsfähig veresterteHydroxylgruppe |sfe z.B^ ein HaIogenatom, insbesondere ein chlor- pd#r Bromatom.

Eine Mefoaptogruppe Z-. ink ζ 3. eine freie oder verätherte Mercaptogruppe, z.B. eine durch aliphatische

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. - 11 -

Reste, wie Niederalkylreste, oder araliphatische Reste, wie Benzylreste, substituierte Mercaptogruppen.

Die Ueberführung von Z," in die Oxo- bzw. Hydroxygruppe erfolgt in üblicher Weise, z.B. durch Hydrolyse, vorzugsweise durch Erwärmen in einem wässerigen Mittel, vorteilhat in Anwesenheit von sauren Mitteln, wie wässerigen oder alkoholischen Mineralsäuren und/oder Carbonsäuren, z.B. Salz- und/oder Essigsäure, oder von basischen Mitteln, wie starken Basen, z.B. Alkalimetallhydroxyden. Ist Z, ein HaIogenatora und R ein aliphatischer Kohlenwasserstoffrest, der bei der Hydrolyse erhalten bleiben soll, so arbeitet man vorteilhaft in Gegenwart einer Säure und in Gegenwart eines Alkohols, z.B. In Anwesenheit einer Mineralsäure in alkoholischer Lösung, wobei als Alkohol vorteilhaft der Alkohol der Formel ROH verwendet wird, oder in Gegenwart einer organischen Säure, wie Carbonsäure, vorteilhaft in Anwesenheit eines entsprechenden Alkalimetallsalzes, z.B. in Gegenwart von Essigsäure und Natriumacetat. Ist Z, eine Iminogruppe so kann man in Gegenwart von diazotierenden Mitteln, wie salpetriger Säure oder deren Salzen, arbeiten. Ist Z, eine Thioxogruppe bzw. eine Mercaptogruppe, so arbeitet man vorteilhaft in Gegenwart von schwefelbindenden Mitteln, wie Blei- oder Quecksilberoxyd.

In erhaltenen Verbindungen kann man· im Rahmen der Endstoffe Substituenten einführen, abwandeln oder ab-, spalten. ... ■ .

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So kann man in erhaltene Verbindungen der Formel I, worin R₁ ein Wasserstoffatom'bedeutet,·einen aliphatisehen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest, einen araliphatischen Rest oder einen niederen Hydroxyalkylrest einführen. Diese Einführung erfolgt in üblicher Weise, z.B. durch Umsetzen mit einem reaktionsfähigen Ester eines entsprechenden Alkohols oder gegebenenfalls mit einem entsprechenden Epoxyd. Als reaktionsfähige Ester kommen.dabei vor

allem Ester mit starken anorganischen oder organischen Säuren, z.B. mit Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, oder mit organischen Sulfonsäuren, z.B. Arylsulfonsäuren, wie p-Toluolsulfonsäuren, p-Brombenzolsulfonsäure oder Benzolsulfonsäure, in Betracht. Die Umsetzung erfolgt in üblicher Weise. Vorzugsweise setzt man die zu substituierende Verbindung in Form eines Metallsalzes, wie eines Alkalimetallsalzes ein, oder man arbeitet in Gegenwart solcher basischer Kondensationsmittel, die die genannten Metallsalze zu bilden vermögen, z.B. Amide, Hydride, Kohlenwasserstoffverbindungen, Hydroxyde oder Alkoholate von Alkalimetallen, wie Lithium, Natrium oder Kalium. Führt man den Rest R, in eine Verbindung ein, in der COOR eine veresterte Carboxylgruppe ist, so arbeitet man, will man die Hydrolyse dieser veresterten Carboxylgruppe vermeiden, vorteilhaft Unter milden Bedingungen, wie niedrigerer Temperatur und/oder in schwäeher basischem Milieu, z.B. in Gegenwart von Alkalimetallcarbonate^ wie z.B. Kaliumcar-. bonat. . . 909830/ ni

Erhaltene Verbindungen, in denen R ein Wasserstoffatom bedeutet, können verestert werden. Die Veresterung erfolgt in üblicher Weise, z.B. durch Umsetzen mit einem Alkohol der Formel RGH, worin R einen aliphatischen Kohlenwasserst off rest bedeutet, gegebenenfalls in Gegenwart eines geeigneten Katalysators. Vorteilhaft setzt man die freie Säure in Gegenwart einer Säure, wie einer Mineralsäure, z.B. Schwefelsäure oder Chlorwasserstoffsäure, mit dem entsprechenden Alkohol um. Die Veresterung kann aber auch durch Umsetzen mit einer entsprechenden aliphatischen Diazoverbindung, wie z.B. einem Diazoalkan, durchgeführt werden.

Die freien Carboxylgruppen können aber auch in üblicher Weise in Säurehalogenid- oder -anhydridgruppierungen übergeführt werden, z.B. durch Umsetzen mit Halogeniden des Phosphors oder Schwefels, wie Thionylchlorid, Phosphorpentachlorid oder Phosphortribromid, oder mit Säurehalogenlden, wie Chlorameisenestern. Die Säureanhydrid- oder -halogenidgruppen können dann, z.B. wie oben angegeben, in veresterte Carboxylgruppen der Formel -COOR übergeführt werden.

Erhaltene Verbindungen, in denen R einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, können in üblicher Weise zu den freien Säuren hydrolysiert werden. Die Hydrolyse wird in üblicher Weise, z.B. in Gegenwart von Säuren oder Basen, vorzugsweise in Anwesenheit von Lösungsmitteln durchgeführt.

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Die Hydrolyse einer veresterten Carboxylgruppe der J Formel COOR zur freien Carboxylgruppe kann· auch gleichzeitig mit der Einführung eines Restes R, durchgeführt werden, z.B. in dem man die Einführung von R, in stark basischem Milieu durchführt.

Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoff fen erhält man saure Endstoffe, z.B. solche, in denen R ein Wasserstoffatom bedeutet, in freier Form oder in Form ihrer Salze mit Basen. Erhaltene freie saure Verbindungen können in üblicher Weise, z.B. durch Umsetzen mit entsprechenden basischen Mitteln, in die Salze mit Basen, vor allem in therapeutisch verwendbare Salze mit Basen, z.B. Salze mit organischen Aminen, oder Metallsalze übergeführt.werden. Als Metallsalze kommen vor allem Alkalimetallsalze oder Erdalkalimetallsalze, wie Natrium-, kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze in Betracht. Aus den Salzen lassen sich-freie Säuren, in üblicher Weise, z.B. durch Umsetzen mit sauren Mitteln, freisetzen. Die Salze können auch zur Reinigung der neuen Verbindungen verwendet werden, z.B. indem man die freien Verbindungen in ihre Salze überführt, diese isoliert und wieder in die freien Verbindungen überführt. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind Im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn- und zweckmässig, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.

9 09 83 0VT ti 1

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Je nach Wahl der Ausgangsstoffe und Verfahrensweisen können die neuen Verbindungen, sofern sie ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten, als optische Antipoden oder Racemate oder für den Fall, dass sie mehr als ein asym-. metrisches Kohlenstoffatom enthalten, als Racematgemische vorliegen.

Räcematgemische können auf Grund der physikalischchemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die beiden stereoisomeren (diastereomeren) reinen Racemate aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.

Reine Racemate lassen sich ebenfalls nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen, oder z.B. im Falle der Säuren durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Base und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z.B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel, wie Säuren, freigesetzt werden können, zerlegen. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungeformen des Verfahrens, nach denen man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältliehen

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Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchführt, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht, oder bei denen .man einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet, öder bei denen eine Reaktionskomponente gegebenenfalls in Form ihrer Salze vorliegt..

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden. ' » ■

Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktion solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den. speziell hervorgehobenen Endstoffen führen.

Die neuen Verbindungen können z.B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in freier Form oder gegebenenfalls.in' Form ihrer nicht-toxi- ^ . sehen Salze in Mischung mit einem z.B. für die topische, enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z.B. Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Stearylalkohol, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Benzylalkohole, Gummi, Propylenglykole., Vaseline oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die phar-

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mazeutischen Präparate können z.B. als Tabletten, Dragees, Kapseln, Salben, Cremen, Suppositorien oder in flüssiger Form als Lösungen (z.B. als Elixier oder Sirup), Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Lösungsvermittler oder Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie werden in an sich bekannter Weise hergestellt und enthalten von etwa 0,1$ bis etwa 75$, insbesondere von etwa 1% bis etwa 50$, des Wirkstoffes; sie können, wenn erwünscht, zusätzliche physiologisch aktive Stoffe enthalten.

Die neuen Verbindungen können auch in der Tiermedizin, z.B. in einer der oben genannten Formen oder in Form, von Futtermitteln oder von Zusatzmitteln für Tierfutter verwendet werden.

Tierfuttermittel, die sich zur Aufzucht von Geflügel, insbesondere von an parasitären Infektionen, wie Coccidiose, erkranktem Geflügel, eignen, und Zusatzmittel zu Tierfuttermitteln oder zum Trinkwasser enthalten die erfindungsgemässen Verbindungen zusammen mit den üblichen Streck-, Verdünnungs- und/oder Nahrungsmitteln, wie Sukrose, Glukose, Molassen, Fermentationsrückständen, Maismehl, Hafermehl, Haferflocken, Weizenkleie, Weizengrütze; Fleisohabfälle, Oelkuchen, Sojabohnen- und Fischmehle, Alfalfa-, Klee- und Grasschnipfel, Mineralzusätze, wie Knochenmehl-,·

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Calciumcarbonat oder jodisiertes Salz, Vitamine, wie Vitamin A, B, C oder D, und andere geeignete Stoffe, wie Konserviermittel, z.B. Benzoesäure.

Tierfuttermittel, inkl. Trinkwasser enthalten die Aktivstoffe in Mengen von etwa Q,OOQ1$ bis etwa 0,1$, vorzugsweise von etwa 0,001$ bis etwa 0,02$j Zusatzmittel können entweder aus der Reinsubstanz bestehen, wenn sie z.B. zur Bereitung von Trinkwasser dienen, enthalten aber üblicherweise von etwa 1$ bis etwa 75$* vorzugsweise von etwa 1$ bis etwa 50$, der Wirksubstanz. Die in Form von Veterinärpräparaten oder von Trinkwasser abgegebene Totalmenge an Wirksubstanz entspricht etwa der oben angegebenen, in Form von Tierfuttermitteln verfütterten Menge.

Veterinärpräparate, Tierfuttermittel und Zusatzmittel können weitere physiologisch wirksame Stoffe enthalten, wie etwa Sulfonamide, z.B. N,-(2-Chinoxalinyl)-sulfanilamid oder N,-(6-Chlor-2-pyrazinyl)-sulfanilamid. Sulfonamide des obigen Typs werden in Mengen verwendet,, welche etwa Y5 bis ^2 der antibakteriell wirksamen Menge entsprechen. Ferner können erfindungsgemässe Veterinärpräparate, Tierfuttermittel und Zusatzmittel, Antibiotika, wie Penicillin, Streptomycin, Aureomycin, Terramycin oder Tetracyclin, antiparasitäre Mittel, wie ^Acetylamino^-äthoxy-benzoesäuremethylester, 2-Amino-5-nitro-thiazoi oder l-(5-Nitro-2-thiazolyl)-2-oxo-tetrahydroimidazol, und/oder tranquillisi^erende Mittel,

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18H187

wie Reserpin, 18-Epi-O-methyl-reserpsäure-methyl-ester oder Meprobamat, enthalten.

Die neuen Verbindungen können als Desinfektionsoder Konservierungsmittel, z.B. für die Desinfektion der Haut, von Instrumenten, Verbandstoffen, Wäsche oder dgl., sowie auch zur Desinfektion bzw. Konservierung von Nahrungs- oder Futtermitteln verwendet werden. Sie können allein oder in Mischung mit den üblichen Streck- oder Trägermaterialien Verwendung finden.

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden. angegeben.

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Beispiel 1

Eine Lösung von 8o g (3,4-Trimethylendioxy-anilino) methylenmalonsäurediäthylester in 350 ml Diphenyläther wird während 30 Minuten unter Rückfluss gekocht. Man kühlt auf 25° und versetzt mit Aethanol und Aether. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und aus Aethanol oder Dimethylformamid umkristallisiert _} wobei, man das 3-Ca.rbäthoxy-4-hydroxy-6,7-(trimethyleridioxy)-chinolin der Formel

OH

CH

in Form von schwach gelben Kristallen vom P. 276 - 278⁰ (Zers.) erhält.

Der als Ausgangsmaterial verwendete (3,4-Trimethy-

lendioxy-anilino)-methylenmalonsäurediäthylester kann folgendermassen hergestellt werden:

Ein Gemisch von 40 g 4,5-Trimethylendioxyanilin und

54 g Aethoxymethylenmalonsäurediäthylester wird während 30 Minuten auf I30 unter Abdestillation des sich bildenden Aethanols erhitzt. Der so als dickflüssiges OeI erhaltene (3,4-_tTrimethylen,dioxy-anilino)-methylenmalonsäurediäthylester. kann „direkt für den oben beschriebenen Ringschluss verwendet wer^den< 9omo/

Beispiel 2

Eine Lösung von 12 g 3-Carbäthoxy-4-hydroxy-6/7-(trimethylendioxy)-chinolin in 200 ml Aethanol und 200 ml 2-n. Natronlauge wird während 2 Stunden auf dem Wasserbad erhitzt. Man versetzt darauf mit Tierkohle, filtriert ab und säuert mit 2-n. Salzsäure an, wobei ein fester Niederschlag entsteht. Dieser wird aus Aethanol oder Dimethylformamid umkristallisiert und liefert das 3-Carboxy-4-hydroxy-6j7~(trimethylendioxy)-chinolin der Formel

OH

COOH

in Form von schwach gelben Kristallen vom F. 270° (Zers.)· Durch Umsetzen mit der berechneten Menge Natronlauge erhält man das 3-Carboxy-4-hydroxy-6,7-(trimethylendioxy)-chinolin-natriumsalz.

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Beispiel 3

Eine Mischung von 15 g 3-Carbäthoxy-4-hydroxy--6_i7-(trimethylendioxy)-chinolin, 300 ml 2-n. Natronlauge, 150 ml Aethanol und 60 ml Aethyljodid wird 15 Stunden unter Rühren auf 50 - 6o erhitzt, wobei darauf geachtet werden muss, dass die Reaktionsmischung alkalisch bleibt. Man destilliert etwas Aethanol ab, behandelt die Lösung mit Tierkohle, filtriert ab und säuert mit 2-n. Salzsäure an. Die ausgeschiedenen Kristalle werden aus Aethanol-Dimethylformamid (5si) umkristallisiert, wobei man das l-Aethyl-3-carboxy-4-oxo-6,7-(trimethylendloxy) -1,4 -dihydro-chinolin der Formel

in Form von schwach gelben Kristallen vom P. 220 - 222° (Zers.) erhält.

Durch Umsetzen mit der berechneten Menge Natronlauge erhält man das l-Aethyl-3-carboxy-4-oxo-6,7-(trimethylendioxy)-1,4-dihydro-chinolin-natriumsalz.

Das l-Aethyl-3-carboxy-4-oxo-6,7-(trimethylendioxy)·

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Sä

l,4-dihydro~chinolln kann auch in analoger Weise erhalten wer den, wenn man an Stelle des 3-Carbäthoxy-4rhydroxy-6,7-(trimethylendioxy)-chinolins das 3-Carboxy-4~hydroxy-6,7-(trimethylendioxy)-chinolin als Ausgangsstoff einsetzt.

Beispiel 4

Eine Lösung von 100 g (3,4-Aethylendioxy-anilino) methylenmalonsäurediäthylester in 600 ml Diphenyläther wird während 20 Minuten zum Sieden erhitzt. Man kühlt dann ab, versetzt mit Aethanol-Aether oder Petroläther und filtriert die ausgeschiedene Substanz ab. Nach Umkristallisation aus Aethanol oder Dimethylformamid erhält man das 3-Carbäthoxy-4-hydroxy-6,7-(äthylendioxy)-chinolin der Formel

OH

CHr

In Form von schwach gelben Kristallen vom F. 290 (Zers.). Der als Ausgangsmaterial verwendete (3,4-Aethylendioxy-anilino)-methylenmalonsäurediäthylesfer kann folgendermassen hergestellt werden:

909830/1S27 ^0RK3INAL 'NSPEGTED

117 6 3»^-(Aethylendioxy)-anilin und 168 g Aethoxymethylenmalonsäure-diäthylester· werden 15 Minuten auf 130⁰ Aussentemperatur. .' ■ < . erhitzt, wobei Aethanol abdestilliert. Man kühlt ab, versetzt mit Aether und Petroläther und filtriert die ausgeschiedenen Kristalle vom F. 67 - 69°, welche den (3,^-Aethylendioxy-anilino)xmethylenmalonsäurediäthylester darstellen, ab. .

Beispiel 5

Eine Lösung von 12 g 3-Carbäthoxy-4-hydroxy-6,7-{äthylendioxy)-chinolin in 100 ml Aethanol und 100 ml 2-n. Natronlauge wird während drei Stunden auf dem Wasserbad erhitzt. Man versetzt mit Tierkohle, filtriert ab und säuert mit 2-n. Salzsäure an. Die ausgeschiedene feste Substanz wird aus Dimethylformamid-Aethanol umkristallisiert und liefert das 3-Carboxy-4-Tiydroxy-6,7-(äthylendioxy)-chinolin der Formel

OH

OH₂

CH,

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in Form von schwach gelben Kristallen vom P. 275° (Zers.). Die so erhaltene Carbonsäure kann durch Auflösen

in der berechneten Menge wässeriger alkoholischer Natronlauge

. das/
und Eindampfen bis zur Trockne in^Natriumsalz umgewandelt werden.

Beispiel 6

Eine Lösung von 20 g 3-Carbäthoxy-4-hydroxy-6,7-(äthylendioxy)-chinolin in 300 ml Dimethylformamid und 150 ml Wasser wird mit 30 g Kaliumcarbonat versetzt und unter Rühren auf 80 - 90° erhitzt. Man gibt nun tropfenweise langsam 40 ml Aethyljodid hinzu und rührt noch 2 Stunden bei der erwähnten Temperatur. Man kühlt dann ab, fügt Tierkohle hinzu, filtriert ab und versetzt mit 2 1 Wasser, wobei praktisch farblose Kristalle ausfallen. Man löst die Kristalle in Methylenchlorid, trocknet über Natriumsulfat, dampft ein und kristallisiert den Rückstand aus Methylenchlorid-Petroläther. ' Man erhält so das l-Aethyl-3-carbäthoxy-4-oxo-6₁7TXäthylendioxy)~l,4-dihydro-chinolin der Formel

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OH

in Form von farblosen Kristallen vom F. I85 - 187⁰.

Beispiel 7

Eine Lösung von 11 g l-Aethyl-3-carbäthoxy-4-oxo-6,7-(äthylendioxy)-l,4-dihydro-chinolin in 100 ml Aethanol und 100 ml 2-n. Natronlauge wird während zwei Stunden auf dem Wasserbad erhitzt. Die Hauptmenge Aethanol wird im Vakuum abdestilliert, man versetzt dann mit 100 ml Wasser und Tierkohle, filtriert ab und säuert mit Eisessig an. Die ausgefallene feste Substanz wird abfiltriert und naoh dem Trocknen aus Dimethylformamid-Aethanol umkristallisiert. Man erhält so das l-Aethyl-3-carboxy-4-ojso-6,7-(äthylendioxy)-l_J4-dihydro-chinolin der Formel

9Ö9830/1S21

18H187

CH,

CH

ΌΟΟΗ'

fff \ in Form von farblosen Kristallen vom F. 255 - 257° (Zers.)· «'

Die Ueberführung in das Natriumsalz kann durch . ι .

Auflösen der Säure in der berechneten Menge wässerig-alkoholischer Natronlauge und Eindampfen bis zur Trockne im Vakuum erfolgen.

Beispiel 8

Ein Trinkwasserzusatz kann z.B. aus folgenden Bestandteilen zusammengesetzt sein:

6,7- (Trimethylendioxy) ^-earbäthoxy-*!-.· „ hydroxy-chinolin

Natriumsalz der Aethylendiamin-tetraessigsäure

Zitronensäure
Natriumeitrat
Staubzucker

30 g

70 g

50 g

g

.909830/1 S 2

ORIGINAL, INSPECTED

Eine Trinkwasserlösung, enthaltend 0,01$ der Aktivsubstanz/ kann durch Vermischen der notwendigen Menge des obigen Zusatzes mit Wasser hergestellt werden.

Beispiel 9

Ein Geflügelfutter, enthaltend 0,005$ des Aktivstoffes kann wie folgt hergestellt werden:

6,7-(Trimethylendioxy)-4-hydroxy-3-carbäthoxy-

chinolin 50 g

Standardfuttermischung (für 912'585 g)

Maismehl . 5O8^!5OO g

Sojabohnenmehl (44$ Protein) - 297'300g Alfalfamehl . 13'5OO g

Dicalciumphosphat Ι8Ό00 g

Calciumcarbonat (gemahlener Kalkstein) 4'5OO g

Natriumchlorid 2'25Og

Fischmehl (60$ Protein) l8-'000g

stabilisiertes Fett 27^!000 g

trockener Molkenrückstand 18ΌΟΟ g

Mangansulfat 225 g

Zihkoxyd 135 g

d,l-Methionin . 675 g

Vitamin-Vormischung 4*500 g

909830/1S27

(¹J-*536 g der Vitamin-Vormischung enthalten: l6¹OOO¹OOO I.E, Vitamin A; I¹OOO¹OOO I.E. Vitamin D^; 5¹OOO I.E. Vitamin E-

Acetat; 6 g Vitamin K_; 0,006 g Vitamin B₁₂; 3 g Riboflavin;

30 g Niacin; 5 g Calciumpantothenat; und 100 g Ethoxyquin, ergänzt zu 4'53^ g mit Maismehl).

Der 6,7 (Trimethylendioxy)—4-hydroxy-3-chinolin-

carbonsäure-äthylester wird zuerst mit 1000 g des fein vermahlenen Futtergemisches vorvermischt; das Vorgemisch wird mit etwa 25¹OOO g des Futtergemisches verdünnt und dann gut mit dem Rest der Futtermischung in einer Horizontal-Mischmaschinevermischt.

Beispiel 10 -

Ein Geflügelfutter kann wie folgt hergestellt werden: Vormischung:

I.. 6_J7-(Trimethylendioxy)-4-hydroxy-3-carb-

äthoxy-chinolin · . .·...·.;.-.-., Λ. ■ 100 g

II. N₁-(2-Chinoxalinyl)-sulfanilamid 125 g

III. Staubzucker 150 g

IV. Sojabohnenfutter (mit Lösungsmittel

extrahiert) ' 570 g

Die Vormischung wird hergestellt, indem man I. und II. mit III. vermischt und das Gemisch durch ein Sieb (Sieböffnung

90983Q/1$i7

0,59 mm) treibt und das so erhaltene Material rait IV, in einem Mischer vermengt und die gut vermischten Bestandteile zu 9'999¹OOO g der im Beispiel 9 gezeigten Puttermischung gibtj das ganze wird in einem Horizontal-Mischer homogenisiert .

Die Beispiele 8 bis 10 können so modifiziert werden, dass man ein Geflügelfutter mit etwa 0,001$ bis etwa 0,02$ einer der in den Beispielen 1 bis 7 gezeigten Stoffe entweder allein oder zusammen mit einem anderen therapeutisch aktiven Stoff, wie einem Sulfonamide z.B. N -(6~Chlor-2-pyrazinyl) -sulfanilamid, welches in Mengen von etwa 0,001$ bis etwa 0,1$ vorhanden sein kann, erhält. Bei der Herstellung der Vormischungen (oder Futterzusatzmittel) in den obigen Beispielen kann man selbstverständlich äquivalente Mengen anderer Träger- oder Nährstoffe, wie Baumwollsamenmehl, Leinsamenmehl oder Haferfutter, anstelle der angegebenen

■ " j

L einsetzen.

9 09830/1^2 7

Beispiel 11

Zu einer Lösung von 10.g 3-Carbäthoxy-4-chlor-6,7-(äthylendioxy)-chinolin in 100 ml Aethanol gibt man 3 ml konzentrierte Salzsäure hinzu und erwärmt 6 Stunden am Rückfluss. Nach dem Abkühlen giesst man die Reaktionslösung in Wasser und filtriert die ausgeschiedenen Kristalle ab. Nach Umkristallisation aus Aethanol oder Dimethylformamid erhält man das 3~Carbäthoxy-4-hydroxy~6,7-(äthylendioxy)-chinolin in Form von schwach gelben Kristallen vom P. 290 (Zers.).

Das als Ausgangsmaterial verwendete 3-Carbäthoxy-4-chlor■"6_>7~(äthylendioxy)-chinolin kann folgendermassen hergestellt werdens

32 g (3j4-Aethylendioxy-anilino)-methylenmalonsäurediäthy!ester werden während 2 Stunden mit 46 g Phosphoroxychlorid bei 100° verrührt. Man destilliert die Hauptmenge Phosphoroxychlorid im Vakuum ab, nimmt den Rückstand in Methylenchlorid auf und schüttelt mit eiskalter 2n Natronlauge aus. Durch Umkristallisation des Methylenchlorid-Rückstandes aus Methylenchlorid-Petroläther erhält man das 3-Carbäthoxy-4-chlor-6_i7-(äthylendioxy)-chinolin, F. 92 - 94°.

ORIGINAL INSPECTED 909830/1527

Claims

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von Chinolinderivaten

der allgemeinen Formel

^COOR

worin X für einen niederen Alkylenrest steht, der die beiden angrenzenden Sauerstoffatome durch 2 bis 3 Kohlenstoff· atome trennt, R einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder ein Wasserstoffatom, R einen niederen Alkylrest oder ein Wasserstoffatom und R, einen aliphatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffreste einen araliphatischen Rest oder einen niederen Hydroxyalkylrest oder ein Wasserstoff atom bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

0 Il

^Z ~^G \ /COOR

II

AA/

C-R

•R,

909830/152^

worin X , R, R und R, die angegebenen Bedeutungen haben und Z einen abspaltbaren Rest bedeutet, oder ein Tautomeres einer solchen Verbindung, in welcher R, für Wasserstoff steht, intramolekular kondensiert oder in einer Verbindung der allgemeinen Formel

III

worin Z einen in einen Rest der Formel COOR überführbaren Rest bedeutet und X , R , R und R. die angegebenen Bedeutungen haben, oder in einem Tautomeren einer solchen Verbindung, in welcher R, ein Wasserstoffatom bedeutet, den Rest Z in eine Gruppe der Formel COOR überführt oder in einer Verbindung der allgemeinen Formel

COOR

, IV

909&30/1527

worin X , R₅ R und R, die angegebenen Bedeutungen haben und Z., eine funktionell abgewandelte Oxogruppe oder eine Thioxogruppe darstellt, oder in einem Tautomeren einer solchen Verbindung, worin R, ein Wasserstoffatom bedeutet und Z-, eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe oder eine Mercaptogruppe darstellt, die Gruppe Z₇, in die Oxo- bzw. Hydroxy-gruppe überführt und, wenn erwünscht, in erhaltenen Verbindungen im Rahmen der Endstoffe Substituenten einführt, abwandelt oder abspaltet und/oder gegebenenfalls erhaltene Hacematgemische in die reinen Racemate und/oder gegebenenfalls erhaltene Racemate in die optischen Anti-. poden auftrennt und/oder erhaltene freie Verbindungen in ihre Salze oder erhaltene Salze in die freien Verbindungen überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1,- dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, worin der Rest der Formel -C „ eine eine Oxogruppe enthaltende funktio»

^Zo

nell abgewandelte Carboxylgruppe ist, intramolekular kondensiert.

909830/1&27

3» Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, worin Z eine verätherte Hydroxylgruppe bedeutet, intramolekular kondensiert.

4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3* dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, wo-

rin R, für Wasserstoff steht und Z und RO mit einem ali-1 ο

phatischen Kohlenwasserstoffrest verätherte Hydroxylgruppen bedeuten, wobei Z die gleiche Bedeutung wie RO hat, bzw. ein Tautomeres davon, intramolekular kondensiert.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Diphenyläther durchführt.

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel III, worin Z eine Trihalogenmethylgruppe, eine Cyanogruppe, eine Carbamylgruppe, eine Halogenearbony!gruppe oder eine Acyloxycarbonylgruppe bedeutet, hydrolysiert.

γ. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel III, worin Z eine

909830/1S27

Trihalogenmethylgruppe, eine Cyanogruppe, eine Halogencarbonylgruppe oder eine Acyloxycarbonylgruppe bedeutet, mit einem Alkohol der Formel ROH alkoholysiert.

8. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 7* dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel III, worin Z eine Cyanogruppe bedeutet, mit einem Alkohol der Formel ROH in Gegenwart von konzentrierter Schwefelsäure und Ammoniumchlorid behandelt.

9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel

COOR

worin X , R und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und Z~ ein Halogenatom oder eine freie oder verätherte

909830/1527

■-37"-

18U187

Mercaptogruppe bedeutet, die Gruppe Z durch Hydrolyse in die Hydroxylgruppe überführt.

Verfahren nach Anspruch 9* dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung ausgeht, worin Z~ ein Chlor- oder Bromatom oder eine freie oder niederalkylierte Mercaptogruppe bedeutet.

11." Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der allgemeinen Formel

'GOOR

worin X , R, R und R, die angegebenen Bedeutungen haben und ο ο χ

Z-, eine Thioxogruppe, eine Iminogruppe oder eine Ketalgruppierung bedeutet, Z-, durch Hydrolyse in die Oxogruppe überführt.

12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltene Verbindungen der Formel I, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, einen aliphatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest, einen araliphatischen Rest oder einen niederen Hydroxyalkyl-

'909830/1627

1.8 U 1.8-7-

rest einführt.

13· Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis' 12, dadurch gekennzeichnet, dass* man in erhaltenen Verbindungen der Formel I, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, die freie Carboxylgruppe verestert.

34. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 12, da-, durch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen der Formel I, worin R einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, zu den freien Säuren hydrolysiert.

15. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass man. von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchführt, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht, oder einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet, oder eine Reaktionskomponente gegebenenfalls, in Form ihrer Salze einsetzt.

16. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel

OR«3iNAt INSPECTED

909830/1^27

GOGR"

worin X' für einen Rest der Formel

oder

CH, 'NfJTT —

steht, R' und R", die gleich oder verschieden sein können, niedere Alkylreste oder Wasserstoffatome bedeuten, bzw. Tautomere von solchen Verbindungen, in denen R¹ für Wasserstoff steht, herstellt.

17- Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel

ORIGINAL INSPECTED

909830/1$27

CH,

CH,

/COOR"

R⁵

worin R¹ und R", die gleich oder verschieden sein können, niedere Alkylreste oder Wasserstoffatome bedeuten, bzw. Tautomere von solchen Verbindungen, in denen R^! für Wasserstoff steht, herstellt.

18. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel

OH₉
CH/ ²

^v ■ X/ H-

¹R⁰

worin R' und R", die gleich oder verschieden sein können, niedere Alkylreste oder Wasserstoffatome bedeuten, bzw. Tautomere von solchen Verbindungen* in denen R^! für Wasserstoff steht, herstellt.-

Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 1?/ -dadurch gefcennzeichriet', dass' man das l-

9 09 8 3Qi/ 1 ^

- Hl -..

18H187

6,7- (äthylendioxy)-l,4-dihydro-chinolin herstellt.

20. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 16 und 18, dadurch gekennzeichnet, dass man das 1-Aethyl-3-carboxy-4-οχο-β,7-(trimethylendioxy)-l,4-dihydro-chinolin herstellt.

21. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 20, dadurch gekennzeichnet, dass man die neuen Verbindungen in freier Form herstellt.

22. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 20* dadurch gekennzeichnet, dass man die neuen Verbindungen in Form ihrer Salze herstellt.

23. Die nach einem in einem der Ansprüche 1 bis 22 angeführten Verfahren erhaltenen Verbindungen.

Verbindungen der allgemeinen Formel

,00OR

worin X für einen niederen Alkylenrest steht, der die beiden angrenzenden Sauerstoffatome durch 2 bis 3 Kohlenstoff-

18H187

atome trennt, R einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder ein Wasserstoffatom, R einen niederen Alkylrest oder ein Wasserstoffatom und R einen aliphatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest, einen araliphatischen Rest oder einen niederen Hydroxyalkylrest oder ein Wasserstoff atom bedeutet.

Verbindungen der allgemeinen Formel

•COOR»

R«

worin X¹ für einen Rest der Formel

GH.

CH₉
\2

oder

steht, R* und R", die gleich oder verschieden sein können, niedere Alkylreste oder Wasserstoffatome bedeuten.

909830/1*2*

18U187

Verbindungen der allgemeinen Formel

OH

.COOR"

worin X¹ für einen Rest der Formel

CH,

CH-

CH,

oder

steht und R" einen niederen Alkylrest oder ein Wasserstoffatom bedeutet.

Verbindungen der allgemeinen Formel

yCOQR"

R¹

worin R¹ und R", die gleich oder verschieden sein können, niedere Alkylreste oder Wasserstoffatome bedeuten.

909830/1627 0RK3INAL INSPECTED

181 A

Verbindungen der allgemeinen Formel \ yCOOR" OH
ι / A f Λ OH
S/ ν

worin R" einen niederen Alkylrest oder ein Wasserstoffatom bedeutet. '

Verbindungen der allgemeinen Formel

•GOOR"

ony

ÖH

^N

N-

N R'

worin R' und R", die gleich oder verschieden sein können, niedere Alkylreste oder Wasserstoffatome bedeuten.

Verbindungen der allgemeinen Formel

OH

'COOR"

2
^l2

V\A/

90 98 30/1S27

,_Tpim,, ,,p

18U187

worin R" einen niederen Alkylrest oder ein Wasserstoffatom bedeutet.

31. Verbindungen der in einem der Ansprüche 25 bis 30 genannten Art, worin die niederen Alkylreste solche mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind.

32. 3-Carbäthoxy-4-hydroxy-6,7-(trimethylendioxy)-chinolin.

33. 3-Carboxy-4-hydroxy-6,7-(trimethylendioxy)-chinoiin. ■

34. l-Aethyl^-carboxy-^-oxo-ö,7-(trimethylendioxy)-1,4-dihydro-chinolin.

35. _ 3-CarjDäthoxy-4-hydroxy-6,7-(äthylendioxy)-chinolin.

36. 3-Carboxy^-hydroxy-ö, 7-(äthylendioxy)-chinolin.

37. l-Aethyl^-carbäthoxy^-oxo-ö^-iäthylendioxy)-1,4-dihydro-chinolin.

909830/1127

38. l-Aethyl-3-carboxy-4-oxo-6,7-(äthylendioxy)-1,4-dihydro-chinolin.

39· · Die in einem der Ansprüche 24 bis 38 genannten Verbindungen in freier Form.

40. Die in einem der Ansprüche 24 bis-31, 33, 34, 36 und 38 genannten Verbindungen in Form ihrer Salze.

41. Die in einem der Ansprüche 24 bis 31, 33, 34, 3ö_f und 38 genannten Verbindungen in Form ihrer therapeutisch verwendbaren Salze.

42. Die in den Beispielen beschriebenen neuen Verbindungen.

43. Pharmazeutische Präparate enthaltend Verbindungen der in einem der Ansprüche 24 bis 39 und 41 gezeigten Art, zusammen mit einem pharmazeutischen Trägermaterial.

44. Desinfektionsmittel enthaltend Verbindungen der in einem der Ansprüche 24 bis 41 gezeigten Art.

45. Geflügelfuttermittel und Gefluge.lfutterzusatz mittel enthaltend Verbindungen der in einem der Ansprüche 24 bis 39 und 41 gezeigten Art.

909830/1527

• - 47 -

18U187

46. Konservierungsmittel enthaltend Verbindungen der in einem der Ansprüche 2h bis 39 und ^l gezeigten Art.

ORIGWAL INSPECTED

909830/TS27