DE2527937C2 - Carbostyrilderivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie pharmazeutische Mittel, welche diese enthalten - Google Patents
Carbostyrilderivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie pharmazeutische Mittel, welche diese enthaltenInfo
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Description
σ-a)
woris 2.J, R5, A, B, m und η die zuvor angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel
0(CH2L- A-(CH2)^COORj
a-a)
worin R], R5, A, B, m und η die zuvor angegebenen Bedeutungen Ik jen, mit einem
Amin der allgemeinen Formel
worin R6 und R7 die oben angegebenen Bedeutungen haben, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel
0(CHi)n-A-(CHJnCON
R7
R.
worin R1, R6, R7, A, B, m und //die zuvor angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt.
3. Pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Verbindung nach
Anspruch 1 und pharmazeutisch annehmbare Trägermaterialien oder Verdünnungsstoffe enthält.
I
Rl
worin
gruppe bedeutet,
B -CH2-CH2 oder -CH=CH-
bedeutet,
— C —
(worin R1 und R3 gleich oder verschieden voneinander sein können und je Wasserstoff oder
C,-4-Alkyl darstellen) bedeutet,
— OR5 (worin A5 Wasserstoff, Ci-s-Alkyl, Cyclohexyl, die Benzylgruppe oder die Phenäthylgruppe darstellt) oder
R7
bedeutet (worin R6 und R7 gleich oder verschieden
sein können und je Wasserstoff C1 _4- Alkyl oder
die Benzylgruppe oder die Pbenathylgruppe darstellen oder zusammen mit dsm Stickstoffatom
die 1-Piperidyl-, Morpholine)- oder Piperazinylgruppe bedeuten, und
m und /»je 0 oder eine ganze positive Zahl bedeuten und
m und η zusammen nicht mehr als 11 bedeuten.
Die neuen Carbostyrilderivate der allgemeinen Formel (I) besitzen ausgezeichnete Plättchenaggregation
inhibierende Aktivitäten und sind fur die Verhinderung von Thrombose und Embolie nützlich.
>n In der allgemeinen Formel (I) bedeutet Rj ein Wasserstoffatom, eine C^-Alkylgruppe wie eine Methyl-,
Äthyl', Propyl- oder Butylgruppe, eine Allyl- oder eine Benzylgruppe. A bedeutet R2 und R3, die gleich oder
verschieden voneinander sein können, je ein Wasserstoffatom oder eine C).4-AIkyIgruppe, wie eine Me
thyl, Äthyl-, Propyl· oder Butylgruppe. Bei R4 bedeutet
R5 ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigkettige C1.6-Alkylgruppe wie eine Methy-, Äthy!-,
Propyl-, Butyl-, Amyl- oder Hexylgruppe oder eine Cyclohexylgruppe, eine Benzyl- oder Pheoäthylgruppe,
und R6 und R7, die gleich oder unterschiedlich sein können, bedeuten je eine C^-Alkylgruppe wie eine
Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butylgruppe oder eine Benzyl- oder Phenäthylgruppe oder sie können zusammen mit dem Stickstoffatom eine 1-Piperidyl-, Morpho
line- oder Piperaztaylgruppe bilden.
Die Inhibitoraktivität fur die Aggregation wurde wie
folgt bestimmt: Von Kaninchen wurde eine BlutDrobe
als Mischung aus Nitriumcitrat und Gesamtblut in einem Verhältnis von 1.9, ausgedrückt durch das Volumen,
entnommen und 10 Minuten bei 1000 U/min zentrifugiert, wobei man ein blutplättchenreiches
Plasma erhält (PRP). Das entstehende PRP wird abgetrennt und die verbleibende Blutprobe wird weiter bei
3000 U/min während 15 Minuten zentrifugiert, wobei man ein blutplättchenarmes Plasma (PPP) erhält.
Die Anzahl der Plättchen in dem PRP wird entsprechend dem Brecher-Clonkite-Verfahren gszählt, und
das PRP wird mit PPP verdünnt, um eine PRP-Probe herzustellen, die Plättchen in einer Menge von 300 000/
mm2 fur eine Adeßosindiphosphat(ADP)-induzierten
Aggregationsversuch enthält, und um eine PRP-Probe herzustellen, die Plättchen in einer Menge von 450 000/
mm2 für den KoUagen-induzierten Aggregationsversuch
enthält
0,01 ml einer Lösung der Testverbindung mit vorbestimmter Konzentration in Mol/l wird dann zu 0,6 ml
der PRP-Probe, wie oben erhalten, gegeben und die Mischung wird bei einer Temperatur von 37°C 1 Minute
inkubiert Es werden dann 0,07 ml einer ADP- oder Kollagenlösung zu der Mischung zugefü&L Dann wird
die Durchlässigkeit der Mischung bestimmt und die Änderungen in der Durchlässigkeit der Mischung werden
unter Verwendung eines Aggregometers mit einer Rührerdrehzahlgeschwindigkeit von 1100 U/min be-
stimmt Bei diesem Versuch wird Auren Beronal-Piiffer
(ph 7,35) für die Herstellung der Lösungen von ADP, Kollagen und der Testverbindungen verwendet. ADP
wird auf eine Konzentration von 7,5 x 10~5 Mol/l eingestellt,
und die IKoUagenlösung wird hergestellt, indem
man 100 mg Kollagen mit 5 ml des obigen Puffers verreibt und die erhaltene überstehende Lösung wird
als Kollageninduziennittel verwendet Adenosin und Acetylsalicylsäuire werden als Vergleichsproben für den
ADP-induzierten Aggregationstest und den Kollageninduzierten Aggregationstest verwendet Die Aggregations-Inhibierungsaktivität
wird als Prozent Inhibierung (%), bezogen auf das Aggregationsverhältnis der Vergleichsproben, angegeben. Das Aggregationsverhältnis
kann aus der folgenden Gleichung bestimmt werden.
Aggregationsverhältnis
c- a b-a
XlOO
worin
α die optische Dichte von PR? bedeutet,
b die optische Dichte von PRP, das mindestens eine Testverbindung und ein Aggregations-Induziermittel
enthält,
bedeutet und c die optische Dichte von PPP bedeutet.
Inhibierung der Aggregation von Blutplättchen (Kaninchen) (%)
| I |
Verbindung gem.
Beispiel |
(KOE |
| i. | ||
|
ι
i r |
11 | a)* b)** |
| I | 13 | a) b) |
| 24 | a) b) |
|
| I | 29 | a) b) |
| 33 | a) b) |
|
| 36 | a) b) |
|
| 46 | a) b) |
|
| 48 | a) b) |
|
| 43 | a) b) |
|
| 58 | a) b) |
|
| 49 | a) b) |
|
| 51 | a) b) |
(Konzentration der geprüften Verbindung in Lösung)
IO-'M 10"5M 10"4M+
|
Toxizität LD50
(mg/kgj (Maus: männlich |
p.o.)
weiblich |
| >1000 | >1000 |
| 800-1000 | 700-1000 |
| 500-800 | 500-700 |
| >1000 | >1000 |
| 600-800 | 500-700 |
| >1000 | >1000 |
| >1000 | >1000 |
| 800-1000 | 750-1000 |
| 500-800 | 450-700 |
| 7ÖÖ-1ÖÖ | 7ÖÖ-1ÖÖÖ |
| 700-900 | 700-850 |
| 600-900 | 500-800 |
8
10
10
3
0
0
0
0
0
0
0
7
0
7
2
0
0
2
0
5
2
0
0
15
10 5
7 0
20 10
12 0
10
14 15
15 17
15 8
20 16
75 84
15 12
| 7 | 25 27 937 | 10'M | ΚΓ'Μ | in Lösung) | 8 | p.o.) | weiblich | t | \ | |
| 8 10 |
9 0 |
10"4M+ | >1000 | L 77- |
||||||
| (Konzentration der geprüften Verbindung | 2 0 |
10 5 |
18 15 |
Toxiziläl LD^(I
(mg/kg) (Maus. |
800-950 | |||||
| 0 0 |
7 2 |
17 8 |
männlich | 800-950 | S | |||||
| a) b) |
10 6 |
41 23 |
12 10 |
>1000 | >1000 |
ö
Ij |
||||
| a) b) |
ς 0 |
23 15 |
52 48 |
900-1000 | >!000 | |||||
| a) b) |
5 2 |
25 20 |
28 | 900-1000 | >1000 | |||||
| a) b) |
0 0 |
- | 57 71 |
>1000 | 750-1000 | |||||
| b) | 14 8 |
— | 36 36 |
>!GOG | >1000 | |||||
| a) b) |
20 0 |
79 8 |
8 2 |
>1000 | >1000 | |||||
| a) b) |
11 2 |
_ | 100 88 |
800-1000 | 900-1000 | |||||
| a) b) |
4 0 |
11 3 |
3 5 |
>1000 | 500-650 | |||||
| a) b) |
0 0 |
3 0 |
17 8 |
>1000 | 600-900 | |||||
| a) b) |
25 0 |
38 15 |
8 0 |
900-1000 | >1000 | |||||
| a) b) |
7 0 |
0 0 |
42 33 |
500-700 | 800-1000 | |||||
| a) . b) |
18 4 |
_ | Ov OO | 600-900 | >1000 | |||||
| a) b) |
(N OO | — | 32 43 |
>1000 | >1000 | |||||
| a) b) |
2 0 |
Ov OO | 28 35 |
800-900 | >1000 | |||||
| a) b) |
-6 -6 |
54 12 |
15 10 |
>1000 | >1000 | |||||
| a) b) |
7 3 |
3S 25 |
86 67 |
>1000 | 850-1000 | |||||
| a) b) |
2 0 |
19 6 |
74 55 |
>1000 | 850-1000 | |||||
| a) b) |
(N ro | 38 18 |
37 18 |
>1000 | >1000 | |||||
| a) b) |
- | 8 0 |
62 43 |
900-1000 | >1000 | |||||
| a) b) |
- | 9 0 |
12 0 |
900-1000 | >1000 | |||||
| a) b) |
17 3 |
>1000 | ||||||||
| a) b) |
>1000 | |||||||||
| a) b) |
>1000 | |||||||||
| Fortsetzung | ||||||||||
|
Verbindung gem.
Beispiel |
||||||||||
| 2 | ||||||||||
| 257 | ||||||||||
| 255 | ||||||||||
| 55 | ||||||||||
| 59 | ||||||||||
| 99 | ||||||||||
| 100 | ||||||||||
| 103 | ||||||||||
| 236 | ||||||||||
| 314 | ||||||||||
| 66 | ||||||||||
| 82 | ||||||||||
| 87 | ||||||||||
| 104 | ||||||||||
| 194 | ||||||||||
| 209 | ||||||||||
| 237 | ||||||||||
| 122 | ||||||||||
| 233 | ||||||||||
| 119 | ||||||||||
| 121 | ||||||||||
| 126 | ||||||||||
| 128 |
| 9 | der | 25 27 937 | 10"4M+ | 10 | weiblich ; | 800-1000 'f. | 450-700 | |
| 51 | >1000 Ϊ | I | ||||||
| Fortsetzung | (Konzentration | 10- | 43 | Toxizitüt LDj11 | >iooo I | 400-600 | ||
| Verbindung gem. | 12 | 37 | (mg/kg) (Maus: ρ.ο.) | 750-950 {■' | ||||
| Beispiel | 8 | 23 | männlich | • | >iooo I | 400-700 | ||
| a) | 10 | 28 | >1000 | ι | ||||
| 133 | b) | 6 | geprüften Verbindung in Lösung) | 17 | 500-1000 £ | 400-800 | ||
| a) | 7 | 65 | 800-1000 | % | ||||
| 139 | b) | 0 | SM 10"5M | 90 | 500-800 χ | |||
| a) | 2 | 38 | 82 | 800-1000 | ||||
| 144 | b) | 5 | 25 | 48 | 650-800 ? | |||
| a) | 0 | 27 | 37 | >1000 | ||||
| 261 | b) | 6 | 12 | 31 | 500-800 p | |||
| a) | 10 | 12 | 28 | >1000 | I | |||
| 300 | b) | 6 | 5 | 12 | >1000 k | |||
| a) | 7 | 18 | 17 | 750-1000 | ||||
| 301 | b) | 0 | 8 | 5 | >1000 \ | |||
| a) | 2 | 58 | 12 | 500-800 | f. | |||
| 148 und 264 | b) | 0 | 22 | 0 | >1000 Ϊ | |||
| a) | 0 | 15 | 97 | 700-900 | ίώ | |||
| 155 und 275 | b) | 0 | 13 | 65 | >iooo p | |||
| a) | 35 | 16 | 76 | 500-800 | I | |||
| 159 | b) | 21 | 8 | 37 | 650-1000 I | |||
| a) | 23 | 9 | 21 | >1000 | I | |||
| 16ε | b) | 6 | 0 | 7 | 400-600 1 | |||
| a) | 6 | 8 | 16 | >1000 | I | |||
| 171 | b) | 0 | 0 | 3 | 450-800 t | |||
| a) | 0 | 82 | 12 | >1000 | VJ | |||
| 172 | b) | 0 | 43 | 3 | 400-600 ι | |||
| a) | 5 | 41 | 21 | >100 | ι | |||
| 174 | b) | 0 | 15 | 10 | 400-600 I | |||
| a) | 9 | 8 | 18 | 800-1000 | ||||
| 274 | b) | 0 | 0 | 17 | 400-600 I | |||
| a) | 7 | 12 | 13 | 500-600 | i | |||
| 176 | b) | 0 | 0 | 5 | ||||
| a) | 0 | - | 53 | 500-800 | ||||
| 177 | b) | 0 | - | 37 | ||||
| a) | 21 | 14 | 21 | 400-600 | ||||
| 179 | b) | 8 | 6 | 16 | ||||
| a) | 7 | 13 | 22 | 500-600 | ||||
| 181 | b) | 0 | - | 27 | ||||
| a) | 8 | 6 | 14 | 400-600 | ||||
| 182 | b) | 0 | 0 | 7 | ||||
| a) | 0 | 38 | 10 | 500-700 | ||||
| 187 | b) | 0 | 17 | 5 | ||||
| a) | _ | 15 | 32 | 500-600 | ||||
| 188 | b) | - | 9 | 12 | ||||
| a) | 9 | 17 | 450-700 | |||||
| 189 | b) | 0 | 13 | |||||
| a) | 6 | 500-800 | ||||||
| 190 | b) | 0 | ||||||
| 0 | ||||||||
| 0 | ||||||||
| 17 | ||||||||
| 5 | ||||||||
Verbindung gem.
Beispiel
434
435
436
437
438
439
Bezugsverbindung
Acetylsalicylsäure
(Konzentration der geprüften Verbindung in Lösung) 10''M 10"5M 10"4M+
a)
b)
a)
b)
a)
b)
a)
b)
a)
b)
a)
b)
a)
b)
4 0
0 2
6 9
Toxiziläl LDj1,
(mg/kg) (Maus: p.o.)
(mg/kg) (Maus: p.o.)
männlich
weiblich
18 0
16 34
15 24
17 23
12 io
13 26
0 16
* a): ADP-induzierte Aggregation der Blutplättchen des Kaninchens.
*· b): Kollageninduzierte Aggregation der Blutplättchen des Kaninchens. +M: Mol/l.
1100
1100
Die Inhibierungswirkung der erfindungsgemäßen
Verbindungen wurde anhand von 6-(3-Äthoxycarbonylpropoxy)-3,4-dihydrocürböSiyril für ADr-induzierte
Plättchenaggregation beim Kaninchen und Kollageninduzierte Plättchenaggregation beim Kaninchen in
nachfolgender Weise durchgeführt:
(1) Vevinchstiere
Weiße männliche Neuseeland-Kaninchen mit einem Körpergewicht von 3,0 bis 3,5 kg wurden über Nacht
fasten gelassen und jeweils 4 Kaninchen wurden in einer Versuchsgruppe verwendet.
(2) Geprüfte Verbindung und Verabreichungsmethode
6 - (3 - Äthoxycarbonylpropoxy) -3,4 -dihydrocarbostyril wurde als Versuchsverbindung und Acetylsalicylsäure
als Vergleichsverbindung verwendet. Beide wurden in einer Konzentration von 9 mg/ml in Dimethylformamid
(DMF) angewendet Diese DMF-Lösungen der Testverbindungen wurden jeweils mit physiologischer Kochsalzlösung auf Konzentrationen von 1,5 mg/ml bzw.
0,15 mg/ml verdünnt Jede dieser physiologischen Kochsalzlösungen wurde in einer Menge von 2 ml/kg
i. v. auf einer Seite der Ohren injiziert.
Zur Kontrolle wurde eine physiologische Kochsalzlösung, enthaltend 16,7% bzw. 1,67% DMF in gleicher
Weise den Kontrolltieren verabreicht
(3) Methode, mit welcher Blut von den Kaninchen gesammelt wurde
Dreißig (30) Minuten vor der Verabreichung der physiologischen Kochsalzlösung der Versuchsverbindun-
35
40
45
50
55
60
65
gen oder des Lösungsmittels und fünf (S) Minuten nach
der Verabreichung wurden 4,5 ml des Blutes aus der Vene der gegenüberliegenden Seite der Ohren unter
Verwendung einer mit 0,5 ml einer 3,8%igen wäßrigen Näifiumciiraüösung enthaltenden Spritze entnommen.
Das in die Spritze aufgenommene Blut wurde sofort mit der wäßrigen Naüiumcitratlösung in der Spritze vermischt und dann als Probe verwendet.
(4) Methode der Messung der Inhibierungswirkung
der Blutplättchenaggregation
Die mit der wäßrigen Natriumcitratlösung vermischten Blutproben wurden mit 1100 Umdrehungen pro
Minute 10 Minuten zentrifugiert, wobei eine überstehende Flüssigkeit erhalten wurde. Diese überstehende
Flüssigkeit wurde abgetrennt und der Rückstand wurde einer weiteren Zentrifugentrennung mit 3000 Umdrehungen pro Minute während 15 Minuten unterworfen,
unter Erhalt von plasmaarmen Plättchen (PPP). Die aus der Zentrifugierung mit 1100 Umdrehungen pro Minute während 10 Minuten erhaltene überstehende Flüssigkeit enthielt eine große Anzahl von Plättchen und die
Anzahl der Plättchen wurde unter Anwendung eines »Coulter-Zählers Modell ZBl (hergestellt von Coulter
Electronics, Inc., Hialeah, Florida, USA) gezählt und es
wurde eine Probe (PRP), enthaltend 500 000 Plättchen/ Mikroliter hergestellt, indem man das plättchenarme
Plasma (PPP), das keine Plättchen enthielt, hinzugab. Dann wurden 200 Mikroliter der PRP-Probe in eine
Küvette eines Aggregationszählers aufgenommen und 20 Mikroliter einer ADP-Lösung (75 Mikromol einer
physiologischen Kochsalzlösung) oder einer KoUageniösung (200 μg Koilagen/ml) wurden zu der ΡκΡ-Probe
gefeben, um die Plättchenaggregation zu veranlassen und der Grad der Aggregation in jeder Probe wurde
gemessen.
Der Grad der Plättchenaggregation in den Kaninchen
wurde durch die maximale Aggregationsrate, die durch folgende Formel bestimmt wird, gemessen:
(Maximale _ a - b
Aggregationsrate)
worin bedeuten:
worin bedeuten:
c-b
x 100
α maximale Durchlässigkeit des PRF nach der
Aggregation
b Durchlässigkeit von PRP vor der Aggregation
c Durchlässigkeit von PPP
c Durchlässigkeit von PPP
(5) Versuchsergebnisse
Die Versuchsergebnisse werden in der nachfolgenden Tabelle gezeigt.
Aggregations- Vor der Verab- Nach
einleiter reichung (3) S Minuten (3)
16,7% DMF-Lösung, 2 ml/kg (1) ADP 67,0 ± 22,6 65,3 ± 15,5
Testverbindung, 3 mg/2 ml/kg (2) ADP 73,5 ±22,0 29,0 ±13,5*)
Acetylsalicylsäure, 3 mg/2 ml/kg ADP 78.3 ± 18.0 65.8 ± 28.0
16,7% DMF-Lösung, 2 ml/kg (1) Kollagen 74,3 ± 21,2 70,0 ± 18,0
Testverbindung, 3 mg/2 ml/kg (2) Kollagen 69,0 ± 17,6 7,8 ±10,4*)
Acetylsalicylsäure, 3 mg/2 ml/kg Kollagen 60,5 ± 18,1 48,8 ± 30,9
16,7% DMF-Lösung, 2 ml/kg (1) ADP 69,8 ± 22,6 63,0 ±21,3*)
Testverbindung, 0,3 mg/2 ml/kg (2) ADP 78,0 ±9,1 21,0 ±18,0**)
Acetylsalicylsäure, 0,3 mg/2 ml/g ADP 70,3 ± 24,7 68,3 ± 20,4
1,67% DM-Lösung, 2 ml/kg (1) Kollagen 64,0 ± 28,0 69,5 ± 25,7
Testverbindung 0,3 mg/2 ml/kg (2) Kollagen 66,8 ± 18,4 27,5 ±24,3
Acetylsalicylsäure, 0,3 mg/2 ml/kg Kollagen 72,5 ± 14,5 53,3 ± 27,2
(1) Testverbindung: ö-ß-Äthoxycarbonylpropoxy^.'t-dihydrocarbostyrol.
(2) Als Vergleichsverbindung wurde Acetylsalicylsäure verwendet.
(3) Die erzielten Werte sind Mittelwerte ± Standardahweichungen der maximalen Aggregatjnnsrate
aus zwei Versuchen.
*) P < 0,05.
**) P < 0,01.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in lichten Maschenweite von 0,074 mm gegerxr. und sorgüblicher
Weise zu Arzneimitteln verarbeitet werden. 45 fältig getrocknet. Die getrockneten Körnchen werden
Die Arzneimittel können als Tabletten, Kapseln, Pul- durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von
ver oder als Lösungen für Injektionen in bekannter 0,074 mm gegeben und dann mit Magnesiumstearat
Weise hergestellt werden. vermischt und zu Tabletten gepreßt.
Herstellung von Tabletten
1000 Tabletten für die orale Verwendung, die je 5 mg 6-(l-Äthoxycarboxy)-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril
enthalten, werden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:
Herstellung von Kapseln
1000 zweistückige, starre Gelatinekapseln für die orale Verwendung, die je 10 mg 6-(l-Äthoxycarboxy)-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril
enthalten, werden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:
55
(a) 6-(l-Äthoxycarboxy)-propoxy- 5 g
3,4-dihy drocarbostyril
3,4-dihy drocarbostyril
(b) Lactose, J. P. 50 g
(C) Maisstärke, J. P. 25 g
(C) Maisstärke, J. P. 25 g
(d) Kristalline Cellulose, J. P. 25g
(e) Methylcellulose, J. P. 1,5 g (0 Magnesiumstearat, J. P. Ig
6-(l-Äthoxycarboxy)-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril,
Lactose, Maisstärke und kristalline Cellulose wer- es den gut miteinander yennischt und nach Zugabe einer
5%igen wäßrigen Lösung aus Methylcellulose granuliert. Die Körnchen werden durch ein Sieb mit einer
| (a) | 6-(l-Athoxycarboxy)-propoxy- | 10 g |
| 3,4-dihydrocarbostyril | ||
| (b) | Lactose, J. P. | 80 g |
| (C) | Stärke, J. P. | 30 g |
| (d) | Talk, J. P. | 5g |
| (e) | Magnesiumstearat, J. P. | ig |
Die Komponenten werden fein vermählen und die entstehenden Teilchen werden gut miteinander vermischt,
um eine homogene Mischung herzustellen. Anschließend wird die Mischung in starre Gelatinekapseln
der passenden Größe gegeben, wobei man Kapseln für die orale Verabreichune erhält.
Eine sterile, wäßrige Lösung, die für die parenteral
Verabreichung geeignet ist, wird aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:
| (a) | 6-(l-Ath(>xycarboxy)-propox5'- | 1,0 g |
| 3,4-dihydrocarbostyril | ||
| (b) | PolyäEhylenglykol 4000, J. P. | 0,3 g |
| (C) | Natriumchlorid | 0,9 g |
| (d) | Polyoxyäthylenderivat von | 0,4 g |
| Sorbitanmonooleat, J. P. | ||
| (e) | Natrium-meta-bisulfit | 0,1g |
| (0 | Methyl-paraben, J. P. | 0.18 g |
| (g) | Propyl-paraben, J. P. | 0,02 g |
| (h) | Destilliertes Wasser für .Jjek- | |
| tionslösungen bis zu | 100 ml |
Eine Mischung, die Parabene, Nairium-meta-bisulfit
und Natriumchlorid, enthält, wird in dem ungefähr
0,5fächea des Volumens davon an destilliertem Wasser für die Injektion unter Rühren bei 80% gelöst Die
Lösung wird auf unter 400C abgekühlt und die aktiven
Bestandteile und anschließend das Polyäthylenglykol 400G und das Polyoxyäthylenderivat von Sorbitanmonooleat werden in der liyqing gelöst. Anschließend
wird auf das Endvolumen durch Zugabe von destilliertem Wasser für die Injektion eingestellt und dann wird
durch sterile Filtration durch ein geeignetes Filterpapier sterilisiert 1 ml der hergestellten Lösung enthält
10 mg 6-(l-Äthoxycarboxy)-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril als aktiven Bestandteil.
Die Carbostyrilderivate der allgemeinen Formel (T)
können nach Verfahren, wie sie in dem folgenden Reaktioasschema dargestellt werden, hergestellt werden.
308 136/101
Z—oi
I.
χ
ο
ο
Z—oi
Z—oi
In den oben erwähnten Formeln besitzen A, B, R1, R5,
R5, R7, m und η die gleichen Definitionen wie oben angegeben. X bedeutet ein Halogenatom und M bedeutet
ein Alkalimetall.
Die Verbindung der allgemeinen Formel (I-b) kann hergestellt werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel VI hydrolysiert. Die Hydrolysereaktion wird in an sich bekannter Weise in Anwesenheit
eines Katalysators durchgefühlt. Im allgemeinen wird
die Hydrolysereaktion in einem Lösungsmittel durchgeführt. Die Reaktionstemperatur liegt üblicherweise
bei Zimmertemperatur bis 200°C, bevorzugt bei 50 bis 15O0C, und die Reaktionszeit beträgt 3 bis 48 Stunden,
bevorzugt 3 bis 30 Stunden.
Gegebenenfalls kann die Verbindung der allgemeinen Formel (I-b) in eine Verbindung der allgemeinen
Formel (I-a) durch Veresterungsreaktion mit einem Alkohol der allgemeinen Formel R5OH überführt werden.
Die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel I-b mit einem Alkohol der allgemeinen Formel
R5OH wird unter üblichen Veresterungsreaktionsbedin-
gungen durchgefühlt Diese Umsetzung kann in Anwesenheit eines Katalysators durchgeführt werden.
Die Umsetzung kann in Anwesenheit oder Abwesenheit eines Lösungsmittels ablaufen.
Wird die Umsetzung in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt, so wird der Alkohol in größerem
Überschuß verwendet, zum Gegensatz zur Umsetzung in Anwesenheit eines Lösungsmittels, wobei der Alkohol in einer Menge des 1- bis 5fachen, bevorzugt des 1-bis 2fachen Überschusses, bezogen auf das Molgewicht
der Verbindung der allgemeinen Formel (I-b), verwendet wird. Die Reaktionstemperatur dieser Umsetzung
ist nicht besonders begrenzt, sie liegt im allgemeinen im Bereich von -20 bis 2000C, bevorzugt sind 0 bis 150°C.
Gegebenenfalls können die erfindungsgemißen Verbindungen der allgemeinen Formel (I-a) in eine Verbindung überführt werden, die durch die allgemeine Formel (I-c) dargestellt wird. Die Verbindung der allgemeinen Formel (I-a) kann mit einem Amin der allgemeinen
Formel
HN
R7
umgesetzt werden, wobei man eine Verbindung erhält,
die durch die allgemeine Formel (I-c) dargestellt wird.
Diese Umsetzung kann in Anwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels durchgeführt werden. Im allgemeinen wird die Umsetzung bei Zimmertemperatur bis
1000C, bevorzu/Jt bei Zimmertemperatur, während
mehrerer Stunden durchgeführt. Bei dieser Umsetzung kann das Amin in einer aquimoiaren Menge oder im
Überschuß verwendet werden. Im allgemeinen wird das Amin in einer Menge des 5- bis lOl-chen, bezogen auf
die Molgewichte der Fettsäureesterderivate, eingesetzt. Alternativ kann das Carbostyrilderivat, das durch die allgemeine Formel (I-a) ausgedrückt wird, durch Alkoholyse einer Verbindung der allgemeinen Formel (VI) mit
einem Alkohol der allgemeinen Formel R5OH und dann
durch Zugabe von Wasser und durch saure Hydrolyse der Mischung bei niedriger Temperatur von 30 bis 40°C
während 10 Minuten hergestellt werden.
Die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel (VI), mit dem Alkohol der allgemeinen Formel
R5OH wird bei üblichen Alkoholysereaktionsbedingungen durchgeführt.
Als Katalysator kann man irgendeinen bekannten Katalysator, wie er üblicherweise bei Alkoholysereaktionen verwendet wird, einsetzen. Im allgemeinen ist es
wünschenswert, daß der Alkohol in einer Menge des 1-bis 5fachen, bevorzugt 1- bis 2fachen, bezogen auf das
Molgewicht der Verbindung VI, verwendet wird. Die Umsetzung wird bei Temperaturen von -50 bis 100°C,
bevorzugt von -20 bis 50"C, während einer Zeit von 1 bis <% Stunden, bevorzugt 1 bis 24 Stunden, durchgeführt.
Verbindungen der allgemeinen Formel (I-a) können hergestellt werden, indem man einen halogenierten
Fettsäureester der allgemeinen Formel (III) mit einem Hydroxybenzcycloamidderivat der allgemeinen Formel
(II) umsetzt. Die Fettsäureesterderivate der allgemeinen Formel (III), welche als Ausgangsmaterial verwendet werden, sind bekannte Verbindungen.
Die Umsetzung des Hydroxybenzcycloamidderivats der allgemeinen Formel (II) mit dem halogenierten
Fettsäureesterderivat der allgemeinen Formel (III) wird
bei üblichen Dehydrohalogenierungsreaktionsbedingungen durchgeführt
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) können ebenfalls erhalten werden, indem man eine Vejbindung der allgemeinen Formel (Π) mit einer Verbindung
der allgemeinen Formel (V) zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV) und dann die so gebildete Verbindung mit einem Metallcyanid MCN umsetzt
Die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen For
mel (Π) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
V, erfolgt unter üblichen Dehydrohalogenierungsbedingungen. Die Reaktion kann entweder in Anwesenheit oder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden.
is Dann wird die Verbindung der allgemeinen Formel
/IV) entweder in Anwesenheit oder Abwesenheit eines Lösungsmittels mit einem Metallcyanid, wie beispielsweise mit Natriumcyanid, Kaliumcyanid, Silbercyanid
oder Kupfer(I)-cyanid umgesetzt Im allgemeinen ist es
wünschenswert, daß die Umsetzung in Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels durchgeführt wird.
Verbindungen der allgemeinen Formel (VT) können ebenfalls hergestellt werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel (U) mit einer Verbindung
det allgemeinen Formel (VII) umsetzt
Die erfindungsgemißen Verbindungen der allgemeinen Formel (I-a) können gegebenenfalls durch Hydrolyse in die entsprechende freie Carbonsäure der allgemeinen Formel (I-b) überführt werden.
worin A, B, R5, m und n die oben abgegebenen Bedeutungen besitzen, können gegebenenfalls in eine Verbindung der allgemeinen Formel
0(CH2),,- A-(CH^-COOR5
σ-e)
überführt werden, worin A, B, R,, R5, m und π die oben
angegebenen Bedeutungen besitzen, indem man die Verbindung der allgemeinen Formel (I-d) mit einer
Halogenidverbindung der allgemeinen Formel R1X umsetzt, worin R, und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.
Verbindungen der allgemeinen Formel
(1-0
worin A, Rj, R1, m und η die oben angegebenen Bedeutungen
besitzen und R1 ein Wasserstoffatom, eine C1^-
Alkylgruppe, wie eine Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butylgruppe oder eine Benzylgruppe bedeutet, können
gegebenenfalls durch Reduktion in ein entsprechendes 3,4-Dihydroderivat der allgemeinen Formel
O(CHj)m—A-(CHj)11COOR5
10
>=O
a-g)
überfuhrt werden, worin A, Rj, R5, m und η die oben
angegebenen Bedeutungen besitzen. Die Reduktion der Verbindung der allgemeinen Formel (I-f) wird üblicherweise
durch Hydrierung dieser Verbindung in einem geeigneten Lösungsmittel in Anwesenheit eines
üblichen Katalysators durchgerührt Das 3,4-Dihydroderivat der allgemeinen Formel
0(CH2Jn,- A-(CH2),- COOR5
σ-h)
25
30
worin A, R1, Rj, m und η die oben angegebenen Bedeutungen
besitzen, kann gegebenenfalls durch Dehydrierung in ein Derivat der allgemeinen Formel
0(CHj)1n- A—(CHj),- COOR5
α-D
40
45
überfuhrt werden, worin A, R|, R5, m und η die oben
angegebenen Definitionen besitzen. Die Dehydrierung der Verbindung (I-h) wird unter Verwendung eines Oxydationsmittels
in Anwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels durchgerührt.
Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Beispiel 1 JS
Zu einer Suspension aus 11,4 g 5-Hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril
in 37,1 g Acrylnitril gibt man 2 ml 40%ige Methanollösung aus Triton B und erwärmt
8,5 Stunden am Rückfluß. Die Reaktionsflüssigkeit wird abgekühlt, wobei sich Kristalle abscheiden, die
abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert werden,
wobei man 6,5 g 5-(2'-Cyanoäthoxy)-3,4-dihydrocarbo-
«tyril in Form farbloser, nadelartiger Kristalle erhält,
Fp. 217 bis 222,5°C.
1,64 g 5-(2'-Cyanoäthoxy)-3,4-dihydrocarbostyril werden
zu 50 ml konzentrierter Chlorwasserstoflsäure gegeben und die entstehende Mischung wird 5 Stunden
am Rückfluß erwärmt. Die Reaktionsflüssigkeit wird abgekühlt, und es scheiden sich Kristalle ab. Die abgeschiedenen
Kristalle werden abfiltriert und aus Wasser umkristallisiert. Man erhält 1,5 g 5-(2-Carboxyäthoxy)-3,4-dihydrocarbostyril
in Form farbloser, nadelartiger Kristalle, Fp. 221 bis 224°C.
1 g 6-{2'-Cyanoäthoxy)3,4-dihydrocarbostyril werden
zum 30 ml konzentrierter ChlorwasserstofMure gegeben,
und die entstehende Mischung wird 4 Stunden am Rückfluß erwärmt Anschließend wird die Reaktionsflüssigkeit
abgekühlt, wobei sich Kristalle abscheiden. Die abgeschiedenen Kristalle werden durch Filtration
gewonnen und dann aus Wasser umkristallisiert Man erhält 0,2 g 6-(2'-Carboxyäthoxy)-3,4-dihydrocarbostyril
in Form nadelartiger, farbloser Kristalle, Fp. 188 bis 190,50C.
0,4 g 7-(2'-Cyanoäthoxy)-3,4-dihydrocarbostyril werden
zu 25 ml konzentrierter Ohlorwasserstoffsäure gegeben, und die entstehende Misrhung wird 4 Stunden
um Rückfluß erwärmt Anschließend wird die Reaktionsflüssigkeit zur Trockene bei vermindertem
Druck eingedampft, und das Konzentrat wird aus Wasser umkristallisiert Man erhält 0,2 g 7-(2'-Carboxyäthoxy)-3,4-dihydrocarbostyril
in Form farbloser, schuppenartiger Kristalle, Fp. 161 bis 164,5°C.
1 g 8-(2'-Cyanoäthoxy)-3,4-dihydrocarbostyril wird
zu 25 ml konzentrierter Chlorwasserstoflsäure gegeben, und die entstehende Mischung wird 5 Stunden am
Rückfluß erwärmt Anschließend wird die Reaktionsflüssigkeit abgekühlt wonach sich Kristalle abscheiden.
Die abgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und dann aus Wasser umkristallisiert. Man erhält 0,7 g
8-(2'-Carboxyäthoxy)-3,4-dihydrocarbostyril in Form farbloser, nadelartiger Kristalle, Fp. 247 bis 248,5°C.
Zu einer Lösung aus 3,3 g metallischem Natrium in 200 ml Äthanol gibt man 19 g N-ÄthyI-5-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril
und 2 g Natriumiodid, und die entstehende Mischung wird 1 Stunde bei Zimmertemperatur
gerührt. Anschließend gibt man zu der Mischung 24 g 3-Cyanopropylbromid und erwärmt 10 Stunden
unter Rühren am Rückfluß. Nach der Umsetzung wird die Reaktionsflüssigkeit konzentriert und das Konzentrat
wird in Äthylacetat gelöst. Die Äthylacetatschicht wird mit 0,5 η wäßriger Natriumhydroxidlösung und
mit Wasser in der angegebenen Reihenfolge gewaschen und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach
E: tfernung des Äthylacetats durch Konzentration wird der Rückstand aus Ligroin umkristallisiert wobei man
15 g N-Äthyl-./-(3'-cyano)-propoxy-3,4· dihydrocdrbostyril
in Form eines farblosen, amorphen Feststuffs erhält Fp. 74 bis 76°C.
18 g N-Äthyl-5-(3'-cyano)-propoxy-3,4-dihydrocajbostyril
werden zu 250 ml einer 2 η wäßrigen Natriumhydroxirjlösung gegeben, und die entstehende
Mischung wird 17 Stunden unter Rühren ain Rückfluß erwärmt. Anschließend wird die Reaktionsflüssigkejt
abgekühlt und durch Zugabe von Chlorwasserstoffsäure angesäuert um Kristalle abzuscheiden. Die abgeschiedenen
Kristalle werden durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen und aus Äthylacetat umkristallisiert;
man erhält 14 g N-Äthyl-5-(3'-carboxy)-propoxy-3,4-
dihydrocarbostyril in Form farbloser, nadelartiger Kristalle, Fp. 96 bis 98°C.
18 g 6-(3'-Cyano)-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril werden zu 300 ml einer 2 η wäßrigen Kaliumhydroxidlösung gegeben, und die entstehende Mischung wird
unter Rühren 18 Stunden am Rückfluß erwärmt. Die Reaktionsflüssiglceit wird abgekühlt und dann durch
Zugabe von Chlorwasserstoffsäure angesäuert, um
Kristalle abzuscheiden. Die abgeschiedenen Kristalle werden durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen und aus Methanol umkristallisiert; man erhält
17,5 g6-(3'-Carboxy)-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril in
Form eines farblosen, amorphen Feststoffs, Fp. 218 bis 22O°C.
Entsprechend Beispiel 6 werden die in den folgenden Tabellen IV und V aufgeführten Verbindungen hergestellt.
| Tabelle IV τ |
0 —(
/ |
-COOH | R, | R, |
Eigenschaften
Kr'SUUlfbrm |
Fp. 0C |
| }, | H | H | farblose, nadelartige Kristalle | 278-280 | ||
| /χ. | CH3 | H | desgl. | 246-248.5 | ||
|
/~
/NK3 |
H | H | desgl. | 196-198.5 | ||
|
^N>=0
ι |
R, | CH3 | CH3 | desgl. | 191-192.5 | |
|
Bei
spiel Nr. |
1 R. |
H | H | H | desgl. | 241.5-244 |
| 7 |
Stellung
des Sub- stituenten |
H | CH3 | H | desgl. | 207-210.5 |
| 8 | 5 | CH3 | CH3 | CH3 | desgl. | 172-175.5 |
| 9 | 5 | H | H | H | desgl. | 262-264 |
| 10 | 5 | H | CH3 | CH3 | desgl. | 205-206.5 |
| 11 | 5 | H | H | H | desgl. | 227.5-229 |
| 12 | 6 | H | CH3 | H | desgl. | 184-186 |
| 13 | 6 | H | CH3 | CH3 | desgl. | 232.5-236.5 |
| 14 | 6 | H | C2H5 | H | desgl. | 247-248 |
| 15 | 7 | H | CH3 | H | desgl. | 148-149 |
| 16 | 7 | H | CH3 | H | desgl. | 144-145 |
| 17 | 8 | H | CH3 | H | desgl. | 157-160 |
| 18 | 8 | H | C2H5 | H | desgl. | 197-198 |
| 19 | 8 | CH3 | CH3 | H | desgl. | 148-149 |
| 20 | 5 | CH2-CH=CH2 | C2H5 | H | desgl. | 194-197 |
| 21 | 5 | CH2^(O) | C2H5 | H | desgl. | 78-79 |
| 22 | 5 | H | C2H5 | H | desgl. | 143-150 |
| 23 | 5 | CH2^O) | C2H5 | H | desgl. | 175-180 |
| 24 | 6 | H | ||||
| 25 | 6 | C2H5 | ||||
| 26 | 7 | CH2-<g> | ||||
| 27 | 7 | H | ||||
| 28 | 8 | |||||
| 8 | ||||||
Bei- Stellung R1
spiel des Sub-Nr. stituenten
Eigenschaften
Kristallform
Fp. 0C
| JU | 5 |
| 31 | 6 |
| 32 | 6 |
| 33 | 7 |
| 34 | 7 |
| 35 | 8 |
| 36 | 8 |
| 37 | |
CHj H desgl. 225-227
CHj H desgl. 276-279
CH3 H desgl. 186-187
C2H5 H desgl. 137-139
H H desgl. 278-281
Zu 200 ml Dimethylsulfoxid gibt man 62 g 5-(6'-Brom)-hexyloxy-3,4-dihydrocarbostyril
und 5,5 g gepulvertes Natriumcyanid, und die entstehende Mischung wird 5 Stunden bei 100 bis UO0C gerührt.
Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsflüssigkeit in 1,5 1 Wasser gegossen, wobei sich Kristalle abscheiden.
Die abgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und dann aus Äthylacetat umkristallisiert,
wobei man 21g 5-{6'-Cyano)-hexyloxy-3,4-dihydrocarbostyril
in Form eines farblosen, amorphen Feststoffs erhält, Fp. 169 bis 172°C.
Zu 15 g 5-(6'-Cyano)-hexyloxy-3,4-dihydrocarbostyril
fügt man 150 ml Wasser, 150 ml Dioxan und 25 g Natriumhydroxid und die entstehende Mischung wird
20 Stunden unter Rühren am Rückfluß erwärmt. Anschließend wird die Reaktionsflüssigkeit abgekühlt,
durch Zugabe von Chlorwasserstoffsäure angesäuert, um Kristalle abzuscheiden. Die ausgefallenen Kristalle
werden durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen und aus Methanol umkristalisiert; man erhält
13 g 5-i6'-Carboxy)-h6xyloxy-3,4-dihydrocarbostyril ·α
Form farbloser, nadelartiger Kristalle, Fp. 138 bis 1420C.
Beispiele 39 bis 60
Entsprechend Beispiel 5 werden die in den folgenden Tabellen VI und VIII dargestellten Verbindungen hergestellt.
|
Bei
spiel Nr. |
Stellung
des Sub- stituenten |
R, |
R,
(CH:)„C(CH,), ι |
Eigenschaften
Kristallform |
Fp. (0C) |
| R> | |||||
| 39 | 5 | H | (CH2), | farbloser, amorpher Feststoff | 212-215 |
| 40 | 5 | H | (CH2X | desgl. | 175-177 |
| 41 | 5 | H | (CHJ11 | farblose, nadelartige Kristalle | 132-133 |
| 42 | 5 | H |
CH3
I |
desgl. | 195-198 |
| CH2CHCH2 | |||||
| 43 | 5 | (CH2), | farbloser, amorpher Feststoff | 185-188 | |
| 44 | 5 | CH2CH = CH2 | (CH2), | farblose, nadelartige Kristalle | 108-110 |
| 45 | 6 | H | (CHj)4 | desgl. | 185-187 |
| 46 | 6 | H | (CHj)6 | farbloser, amorpher Feststoff | 179-181 |
| 47 | 6 | H | (CH2)J0 | farblose, nadelartige Kristalle | 140-143 |
| 48 | 6 | H |
CH3
I |
farbloser, amorpher Feststoff | 173-174 |
|
I
CH2CHCH2 |
|||||
| 49 | 6 | H |
CH3
I |
farblose, nadelartige Kristalle | 201-203 |
|
I
CH2CH2CH |
|||||
| 50 | 6 | CH3 | (CH2), | desgl. | 156-159 |
| 51 | 6 | CH2-CH = CH2 | (CHj)6 | desgl. | 95-97 |
| 52 | 7 | H | (CH2), | desgl. | 207-209 |
| 53 | 7 | H | (CHj)5 | desgl. | 181-183 |
| 54 | 8 | H | (CH2)S | desgl. | 192-195 |
R2
O(CHi)mCH(CH2)„COOH
O(CHi)mCH(CH2)„COOH
|
Bei
spiel Nr. |
Stellung
des Sub· itituenten |
Ri |
R1
(C H1),, C H(C KJ, |
Eigenschanen
Kristallform |
Fp. (°C) |
| 55 | 5 | H | (CH2), | farblose, nadelartige Kristalle | 241-243 |
| 56 | 5 | H | (CH2), | desgl. | 196-197 |
| 57 | 5 | H | (CH2)* | desgl. | 163-165 |
| 58 | 5 | C2H3 | (CH2), | desgl. | 125-126 |
| 59 | 6 | H | (CH2), | desgl. | 257 -258 |
| 60 | 6 | H | (CHA | desgl. | 201-203 |
30
35
40
2,5 g 5-(r-Carboxy)-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril
werden zu 50 ml Äthanol, der mit Chlorwasserstoff gesättigt ist, gegeben und die entstehende Mischung
wird 10 Stunden am Rückfluß erwärmt. Nach der Umsetzung wird das Äthanol bei vermindertem Druck
entfernt, und der Rückstand wird in Chlorofonn gelöst. Die entstehende Lösung wird in 5%iger wäßriger
Natriumhydroxidlösung und Wasser in der angegebenen Reihenfolge gewaschen. Anschließend wird die
Chloroformschicht mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und dann wird das Chlorofonn durch Destillation
entfernt. Der Rückstand wird mit Petroläther kristallisiert und dann aus Chloroform-Petroläther umkristallisiert;
man erhält 2,1 g 5-(l'-Äthoxycarbonyl)-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril
in Form farbloser, nadelartiger Kristalle, Fp. 108 bis 109°C.
2,3 g 6-(r-Carboxy)-äthoxy-carbostyril und 1,5 g
Cyclohexanol werden zu 50 ml Benzol gegeben, und die entstehende Mischung wird 15 Stunden unter Verwendung
einer Dean-Stark-Vorrichtung am Rückfluß erwärmt (wobei man das gebildete Wasser aus dem
System entfernt). Nach der Umsetzung wird das Lösungsmittel durch Destillation entfernt, und der
Rückstand wird in Chloroform gelöst Die entstehende Lösung wird mit 5%iger wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung
und Wasser in der angegebenen Reihenfolge gewaschen, und die Chloroformschicht wird mit
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Anschließend wird das Chloroform durch Destillation entfernt, und
der Rückstand wird mit Petroläther kristallisiert und dann aus Chloroform-Petroläther umkristallisiert,
wobei man 2,2 g o-O'-CyclohexylcarbonyO-äthoxycarbostyril
in Form farbloser, nadelartiger Kristalle erhält, Fp. 162 bis 163°C.
2,5 g 7-ir-Carboxy)-propoxy-3,4-dihydrocarbostyri!
werden nach und nach zu einer Lösung aus 2 g Thionylchlorid in 20 ml η-Amylalkohol unter Rühren und
Außenkühlung mit Eis gegeben, und die entstehende Mischung wird bei dieser Temperatur 30 Minuten
gerührt. Nach der Umsetzung wird die Reaktionsflüssigkeit in 200 ml Äthylacetat gegossen, mii Äthylacetatlösung,
5%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung und Wasser in der angegebenen Reihenfolge gewaschen und
dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Anschließend wird das Äthylacetat durch Destillation
entfernt und der Rückstand wird mit Petroläther kristallisiert und dann aus Chloroform-Petroläther umkrists.'
lisiert; man erhält 2,2 g 7-(l'-n-Amyloxycarbonyl)-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril
in Form farbloser, nadelariiger Kristalle, Fp. 78 bis 80°C.
Beispiele 64 bis 129
Entsprechend Beispiel 61 werden die in den folgenden Tabellen VIII und IX angegebenen Verbindungen
hergestellt
31
Bei- Stellung R1 spiel des Süb-Nr. stituenten
R, R3 R5
Eigenschaften
Kristallform
Fp. (Kp.)<>C
64 5
67 5
75 5
76 5
77 5
5 5
82 5
85 5
86 6
H H
| 68 | 5 | H |
| 69 | 5 | H |
| 70 | 5 | H |
| 71 | 5 | H |
| 72 | 5 | H |
| 73 | 5 | H |
| 74 | 5 | H |
H H H
H H CH3
H H
CH3 H
CH3 H
C3H5 H
C2H5 H
CH3 H
CH3 H
CH2 CH3 H
C2H5 H
CH3 H
H H
| CH3 | H | CHj |
| CH3 | H | n-CjH7 |
| CH3 | H | ISO-CjH7 |
| CH3 | H | H-C4H, |
| CH3 | H | n-CsH„ |
| CH3 | H | J-CsH11 |
CH2
farblose,
nadelartige
Kristalle
desgl.
desgl.
desgl.
desgl.
desgl.
desgl.
desgl.
desgl.
desgl.
desgl.
desgl.
desgl.
179-180
144-145 163-164
162-163
137-138 111-112 134-135 103-104 102-103 107-108
132-134 116-117
| C2H5 | H | J-C3H7 | desgl. | 120-121 |
| C2H5 | H | n-Butyl | desgl. | 77-78 |
| C2H5 | H | i-C5H„ | desgl. | 92-93 |
109-110
| desgl. | 123-124 |
| desgl. | 44-45 |
| desgl. | 75-78 |
|
farbloses öl
desgl. |
(Kp0J 157-15«)
(Kp06 160-162) |
| desgl. | (Kpo.6 211-213) |
|
farblose,
nadelartige Kristalle |
155-156 |
Fortsetzung
Bei- Stellung R, spiel des Sub-Nr. stituenten
87 6
94 6
95 6
96 6
| 88 | 6 | H |
| 89 | 6 | H |
| 90 | 6 | H |
| 91 | 6 | H |
| 92 | 6 | H |
| 93 | 6 | H |
| 97 | 6 | H |
| 98 | 6 | H |
| 99 | 6 | H |
| 100 | 6 | CH3 |
| 101 | 6 | CHj |
| 102 | 6 | CHj- |
| I 103 | 7 | H |
| 104 | 7 | H |
| 1OS | 7 | H |
| 106 | 7 | CjH5 |
| 107 | 8 | H |
34
Eigenschaften KristaUfonn
Fp. (Kp.)°C
H H
H H
CH3 H
CH3 H
CH3 H
CH3 H
CH3 H
CHj H
CH3 H
n-C4H9
1-C5H11
CH2CH2CH3
| CjHj | H | C2H5 |
| CjHj | H | n-CjH, |
| CjH5 | H | J-C3H7 |
| CH3 | H | CjH5 |
| CjHj | H | CjH5 |
| CHj | H | CjH5 |
| CHj | H | CjH5 |
| CHj | CHj | CHj- |
| CjH5 | H | C2H5 |
| CjH5 | H | CjH5 |
| CHj | H | CH3 |
108 8
CjH5 H C2H5
farblose,
nadelartige
Kristalle desgl.
desgL desgl. desgl. desgl. desgl.
farblose,
plättchenartige
Kristalle
farblose,
nadelartige
Kristalle
farblose,
plättchenartige
Kristalle desgl. farblose,
nadelartige
Kristalle desgl. farbloses Öl desgl.
desgl.
farblose,
nadelartige
Kristalle
desgl.
farblose,
plättchenartige
Kristalle farbloses Öl farblose,
plättchenartige
Kristalle farblose,
nadelartige
Kristalle
118-119
77-78
151-152 139-140 125-126 102-703 88-89
95-96 121-122
152-153
86-87 100-101
112-113 (Κρα65 170-172)
(Kpo.6 160-162)
(Kp0., 185-188) 85-86
98-99 83-85
(Kp2 188-190) 103-104
71-72
109 8
C2H5 H CH2
desgl.
99-101
35
36
Bei- Stellung R1 R2 R3 R5
spiel des Sub-Nr. stituenten
Eigenschaften Kristallfonn
Fp. (Kp.)°C
110 5
115 5
HHH CH3
| Ill | 5 | H | CH3 | H | CH3 |
| 112 | 5 | H | CHj | H | n-C3H7 |
| 113 | 5 | H | CHj | H | i-CjH7 |
| 114 | 5 | H | CH3 | H | n-C<H, |
F!
CH3 H
farblose,
nadelartige
Kristalle
desgl. desgl. desgl. desgl.
desgl.
256-258
196-198 153-154 182-183 151-152
176-177
| 116 | 5 | H | CH3 | H | C3H5 | > desgl. | 182-183 |
| 117 | 5 | H | C3H5 | H | H-C4H, | desgl. : | 147-149 |
| 118 | 5 | H | C3H5 | H | C3H5 | desgl. | 144-145 |
| 119 | 5 | CH3 | CH3 | H | C3H5 | desgl. | 69-71 |
| 120" | 5 | C3H5 | CH3 | H | CH3 | farbloses Öl | (Kp0,, 185-187) |
| 121 | 6 | H | H | H | C3H5 | farblose, nadelartige Kristalle |
204-206 |
| 122 | 6 | H | CH3 | H | n-C4H, | desgl. | 159-161 |
| 123 | 6 | H | CH3 | H | C2H5 | desgl. | 136-137 |
| 124 | 6 | H | C3H5 | H | n-C3H7 | desgl. | 129-130 |
| 125 | 6 | H | C3H5 | H | C2H5 | desgl. | 120-122 |
| 126 | 7 | H | CH3 | CH3 | C2H5 | desgl. | 137-140 |
| 127 | 7 | C3H5 | C3H5 | H | C3H5 | farbloses Öl | (Kpo,4 183-184) |
| 128 | 8 | H | H | H | farblose, nadelartige Kristalle |
119-120 | |
129 8
CH3 CH3 C3H5
desgl.
126-128
4,0 g 5-(4'-Carboxy)-butoxy-3,4-dihydrocarbostyril
und 40 mg p-Toluolsulfonsäure werden zu 40 ml n-Propanol gegeben, und die entstehende Mischung wird
10,5 Stunden am Rückfluß erwärmt. Nach dem Abkühlen gibt man zu der Reaktionsflüssigkeit 50 ml Chloroform und 50 ml eiaer 5%igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung und schüttelt Anschließend wird die organische Schicht abgetrennt, mit 5%iger wäßriger
Natriumhydroxidlösung und Wasser in der angegebenen Reihenfolge gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet Das Lösungsmittel
wird anschließend durch Destillation entfernt, und der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert; man
erhält 4,0 g 5-(4'-Propoxy-carbonyl>butoxy-3,4-dihydrocarbostyril in Form farbloser, nadelartiger Kristalle,
Fp. 94 bis 96°C.
2,7 g 5-{3'-Carboxy)-propoxy-N-äthyl-3>4-dihydrocarbostyriL 20 mg p-Toluolsulfonsäure und 0,9 g
η-Amylalkohol werden zu 27 ml gereinigtem Benzol gegeben, und die Mischung wird 13,5 Stunden unter
Verwendung einer Dean-Stark-Vorricntung unter Rühren am Rückfluß erwärmt Anschließend wird das
Lösungsmittel durch Destillation entfernt, und zu dem Rückstand gibt man 50 ml Chloroform und 50 ml einer
5%igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung und schüt
telt Die organische Schicht wird abgetrennt und mit
5%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung und Wasser in der angegebenen Reihenfolge gewaschen. Anschließend wird das Lösungsmittel durch Destillation
entfernt, und der Rückstand wird der fraktionierten Destillation unterworfen, wobei man 3,1 g 5-(3'-AmyloxycarbonyO-propoxy-N-ätiiyl-S^-dihydrocarbostyril
in Form eines farblosen Öls erhält, Κρ.η* 202 bis>
2040C.
4,2 g 6-(6'-Carboxy)-hexyloxy-3,4-dihydrocarbostyril,
40 mg p-Toluolsulfonsäure und 1,6 g Benzylalkohol werden zu 42 ml gereinigtem Benzol gegeben, und die entstehende Mischung wird 15 Stunden unter Verwendung
einer Dean-Stark-Vorrichtung am Rückfluß erwärmt Nach der Umsetzung wird die Reaktionsflüssigkeit auf
gleiche Weise wie in Beispiel 131 beschrieben behandelt, und der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert; man erhält 4,8 g 6-i6'-Benzy'oxycarbonyl)-hexyloxy-3,4-dihydrocarbostyril in Fonn farbloser, nadelartiger Kristalle, Fp. 98 bis 1000C.
Entsprechend Beispiel 130 werden die in den folgenden Tabellen X und XI aufgeführten Verbindungen hergestellt
|
0(CHj)1nC(CHACOOR5
\ ι |
Bei
spiet Nr. |
Stellung
des Sub- sti tuen ten |
/ν. | Ϊ- (CHj)nC(CHJ, R. |
R5 |
Eigenschaften
Kristallform |
Fp. (Kp.) 0C |
| \ | 133 | 5 | (CH2), | C2H5 | farblose, nadelartige Kristalle | 171-173 | |
| 134 | 5 | Ri | (CH2J4 | n-C3H7 | desgl. | 130-131 | |
| 135 | 5 | Ri | (CHJ4 | 1-C5H11 | desgl. | 134-136 | |
| 136 | 5 | H | (CH2), | C2H5 | desgl. | 138-139 | |
| 137 | 5 | H | (CH2)* | CH2C6H5 | desgl. | 111-112 | |
| 138 | 5 | H | (CHj)3 | C2H5 | farbloses Öl | (191-193/0.55) | |
| H | CH3 | ||||||
| 139 | 5 | H | I CH2CHCH2 |
C2H5 | farblose, nadelartiee Kristalle | 148-149 | |
| C2H5 | |||||||
| H | |||||||
39
40
Ber- Stellung R1 spiel des Sub-Nr. smuenten
R1 (CH,>„C(CH.).
| R- | Eigenschaften | Fp. (Kp)0C |
| Kristallform | 130-132 | |
| C3H5 | farblose, nadelartige Kristalle | 96-97 |
| H-C5H11 | desgl. | 129-130 |
| C2H5 | desgl. | 141-143 |
| CH2C4H5 | desgl. | 89-90 |
| C2H5 | desgl. | |
140 6
141 6
142 6
143 6
144 6
H H H H CH3
(CH3), (CH5),
(CH2), (CH2),
0(CHAnC(CH2)XOOR5
|
Bei
spiel Nr |
Stellung
des Sub- |
Rt | Rj | R5 | Eigenschaften | Fp. (Kp.) "C |
| 145 | 5 | H | (CH2), | C2H5 |
farblose,
nadelartige Kristalle |
114-116 |
| 146 | 5 | H | (CH2^ | J-C3H7 | desgl. | 128-130 |
| 147 | 5 | H | (CH2), | n-C5H„ | desgl. | 112-114 |
| 148 | 5 | H | (CH2), | /ir> | desgl. | 122-124 |
| 149 | 5 | H | (CH2), | CjH5 | desgl. | 118-120 |
| 150 | 5 | H | (CHj)4 | 1-C5H1, | desgl. | 96-98 |
| 151 | 5 | H | (CH2), | C2H5 | desgl. | 98-100 |
| 152 | 5 | H | (CHJ6 | n-C4H, | desgl. | 79-81 |
| 153 | 5 | H | (CHj)6 | CH2C6H5 | desgl. | 84-86 |
| 154 | 5 | H | CCHj)10 | C2H5 | desgl. | 97-99 |
|
CH3
I |
||||||
| 155 | 5 | H | CH2CHCH2 | C2H5 | desgl. | 95-97 |
41
42
Bei- Stellung R1 spiel des Sub-Nr. stituentrj
(CH^CH(CHJ,
Ri
Eigenschaften KristalKbrrn
Fp. (Kp.) 0C
156 5
157 5
158 5
159 5
168 6
169 6
CH3 CH2-CH-CH2 n-C4H,
C2H5 (CH2),
CH2CH = CH2 (CH2),
(CHA
| 160 | 6 | H |
| 161 | 6 | H |
| 162 | 6 | H |
| 163 | 6 | H |
| 16* | 6 | H |
| 165 | 6 | H |
| 166 | 6 | H |
| 167 | 6 | H |
| 170 | 6 | H |
| 171 | 6 | CH3 |
| 172 | 7 | H |
| 173 | 7 | H |
| 174 | 8 | H |
| 175 | 8 | H |
C2H5 i-C,H7
n-C.H,
| (CH2), |
CH,
ι |
C2H5 |
| (CH2), | CH2-CH-CH2 | C2H5 |
| (CH1), |
CH,
I |
J-C3H7 |
| (CH2), | CH2-CH-CH2 | n-C5Hn |
| (CHA | CH3 | C2H5 |
| (CHj)4 | CH2CH2CH | n-CsHu |
| (CHA | (CH2), | C2H5 |
| (CHi)10 | (CH2)S | C2H5 |
| (CH2), | ||
| (CH2)J | C2H5 | |
| CH2-^ | ||
| C2H5 | ||
| C2H5 | ||
| C2H5 | ||
| U-C4H, | ||
| D-C3H7 |
|
farblose,
nadelartige Kristalle farbloses Öl |
84-85
(189-191/0.9) |
| desgl. | (185-187/0.8) |
|
fsrblcss
nadelartige Kristalle |
46 -48 |
| desgl. | 136-137 |
| desgl. | 113-115 |
| desgl. | 104-105 |
| desgl. | 75-77 |
| desgl. | 115-118 |
| desgl. | 72-74 |
| desgl. | 103-105 |
| desgl. | 99-102 |
desgl.
desgl.
59-61
63-64
| farbloses Öl | (206-208/0.6) |
| desgl. | (197-199/0.7) |
|
farblose,
nadelartige Kristalle |
71-72 |
| desgl. | 82-84 |
|
farblose,
flockensitige Kristalle |
86-87 |
| farbloses Öl | (213-214/0.6) |
IO
Zu 2,5 g S-ÄthoxycarbonylmethoxyO^-Dihydrocarbostyril fugt man 8 ml Ammoniakwasser, und die entstehende Mischung wird 1,5 Stunden bei Zimmertemperaturgerührt; es scheiden sich Kristalle ab. Die abgeschiedenen Kristalle verden durch Filtration gewonnen
und aus Methanol umkristallisiert; man erhält 1,5 g einer Verbindung in Form von farblosen, nadelartigen
Kristallen, Fp. 293 bis 297°C. Entsprechend der NMR-, IR und Elementaranalyse wird bestätigt, daß die Verbindung S-Carbamoylmethoxy-S^-dihydrocarbostyril ist.
15
Zu 2 g S-ÄthoxycarbonylmethoxyO^-dihydrocarbostyril fügt man 6,8 ml Isopropylamin und 10 ml Wasser
und rührt die entstehende Mischung 2 Stunden bei Zimmertemperatur; es scheiden sich Kristalle ab. Die
abgeschiedenen Kristalle werden durch Filtration
gewonnen und dann aus Äthanol umkristallisiert; man erhält 0,5 g einer Verbindung in Form von farblosen,
nadelartigen Kristallen, Fp. 208,5 bis 209,50C. Entsprechend der NMR-, IR- und Elementaranalyse wird bestätigt, daß die Verbindung 5-(N-Isopropylcarbamoyl)-
methoxyO^-dihydrocarbostyril ist.
Zu 2 g S-ÄthoxycarbonylmethoxyO^-dihydrocarbostyril fugt man 10 ml Piperidin und 10 ml Wasser und
rührt die entstehende Mischung 2 Stunden bei Zimmertemperatur. Anschließend wird die Reaktionsflüssigkeit
zur Trockene eingedampft und das Konzentrat in Chloroform gelöst. Die entstehende Lösung wird mit
Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Chloroform wird
durch Destillation entfernt. Der Rückstand wird aus Ligroin-Äthanol umkristallisiert; man erhält 0,3 g einer
Verbindung in Form von farblosen, nadelartigen Kristallen, Fp. 179 bis 18O,5°C. Nach der NMR-, IR- und
ElemenUranalyse wird festgestellt, daß die Verbindung
5-(r-PiperidirHKarbonyl)-methoxy-3,4-dihydroearbostyril ist.
Zu 2 g S-ÄthoxycarbonylmethoxyO^-dihydrocarbostyril fügt man 6,9 ml Morpholin und 10 ml Wasser und
rührt die entstehende Mischung 5 Stunden bei Zimmertemperatur; es scheiden sich Kristalle'lb. Die abgeschiedenen Kristalle werden durch Filtration entfernt
und dann aus Äthanol umkristallisiert; man erhält 0,3 g einer Verbindung in Form von farblosen, nadelartigen
Kristallen, Fp. 217 bis 218,50C. Nach der NMR-, IR- und
Elementaranalyse stellt man fest, daß die Verbindung 5-( 1 '-MorpholinocarbpnyO-methoxy-S^-dihydrocarbostyril ist.
Zu 2 g S-ÄthoxycarbonylmethoxyO^-dihydrocarbostyril fügt man 8,7 ml Benzylamin und 13 ml Wasser,
und die entstehende Mischung wird bei Zimmertemperatur gerührt; es scheiden sich Kristalle ab. Die abgeschiedenen Kristalle werden durch Filtration abgetrennt und dann aus Äthanol umkristallisiert; man
erhält 1,9 g einer Verbindung in Form von farblosen, nadelartigen Kristallen, Fp. 242 bis 243°C. Mit der
NMR-, IR- und Elementaranalyse wird bestätigt, daß die Verbindung 5-(N-Benzylcarbamoyl)-methoxy-3,4-dihydrocarbostyril ist.
Entsprechend dem in Beispiel 176 beschriebenen Verfahren werden die in der folgenden Tabelle XII aufgeführten Verbindungen hergestellt.
| Bei spiel Nr. |
Stellung des Sub- stituenten |
Ri | R2 | R3 | R4 | R7 | Eigenschaften Kristallform |
i' Fp. (Kp.)°C |
| 181 | 6 | H | H | H | H | H | farblose, nadelartige Kristalle | 244-246 J |
| 182 | 7 | H | H | H | H | H | desgl. | 218-21? |
| 183 | 8 | H | H | H | H | H | desgL | 244-2453 |
| 184 | 5 | CH3 | H | H | H | H | desgl. | 246-2473 |
Festsetzung
Bei- Stellung
spiel t.'es Sub-Nr. stiluenten
Fp. (Kp.)°C
185 5
186 5
187 5
H
H
H
H
H
CH3 H H H farbloser, amorpher Feststoff 268-269
CH3 CH3 H H farblose, prismenartige Kristalle 216-222.:·
H H CH3 CHj farblose, nadelartige Kristalle 184-186
Zu 2,6 g N-Äthyl-5-(3'-äthoxycarbonyl)-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril
fügt man 10,5 ml Benzylamin und 10 ml Wasser und rührt die entstehende Mischung 2 Stunden bei Zimmertemperatur: es scheiden sich Kristalle
ab. Die abgeschiedenen Kristalle werden durch Filtratio',\abgetrennt und dann aus Äthanol umkristallisiert;
man erhält 1,9 gN-Äthyl-5-(3'-benzylcarbamoyl)-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril
in Form eines farblosen, amorphen Feststoffs, Fp. 131 bis 134°C.
2Ϊ
Beispiel 189
2,6 g S-^'-ÄthoxycarbonyO-butoxy-carbostyril
2,6 g S-^'-ÄthoxycarbonyO-butoxy-carbostyril
30
35
gibt man 8 ml wäßriges Ammoniak und rührt die entstehende Mischung 1,5 Stunden bei Zimmertemperatur;
es scheiden sich Kristalle ab. Die abgeschiedenen Kristalle werden durch Filtration abgetrennt und dann
aus Methanol umkristallisiert; man erhält 2,1 g 8-<4'-Carbamoyl)-butoxycarbostyril
in Form nadelartiger farbloser Kristalle, Fp. 178 bis 18O0C.
Entsprechend Beispiel 188 werden die folgenden Verbindungen
hergestellt.
Beispie! 190
6-[3'-(N-n-Propylc"jbamoyl)-2'-methylpropoxy]-3,4-dihydrocarbostyril,
farbloser, amorpher Feststoff, Fp. 149 bis 15O0C.
5-(3'-Carbamoyl)-propoxycarbostyril, farblose, nadelartige
Kristalle, Fp. 252 bis 255°C.
5 g wasserfreier Chlorwasserstoff werden im Verlauf von ungefähr 4 Stunden in eine Lösung, die 6 g wasserfreies
Äthanol, 300 ml wasserfreien Äther und 25 g 5-(4'-Cyano)-butoxy-3,4-dihydrocarbostyril enthält, unter
Rühren eingeleitet, wobei die Temperatur bei -10 bis -5°C durch äußeres Kühlen mit Eis-Methanol
gehalten wird. Die Lösung wird 20 Stunden bei dieser Temperatur gerührt und dann in 50 ml 20%ige Chlor
wasserstoffsäure gegossen, während die Temperatur bei 30 bis 400C gehalten wird. Nachdem man 10 Minuten
bei 30 bis 400C gerührt hat, wird die Lösung mit Äthylacetat
extrahiert, die Äthylacetatschicht wird mit Wasser ffcsettiot6m Nätriurnbicsrbonst in Wässer und Wässer
in der angegebenen Reihenfolge gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das
Lösungsmittel wird anschließend entfernt und der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert, wobei
man 12 g 5-(4'-Äthoxycarbonyl)-butoxy-3,4-dihydrocr.rbostyril
in Form farbloser, nadelartiger Kristalle erhält, Fp. 118 bis 1200C.
5 g wasserfreier Chlorwasserstoff werden im Verlauf von ungefähr 5 Stunden in eine Lösung eingeleitet, die
7 g wasserfreies Äthanol, 300 ml wasserfreien Äther und 26 g N-Äthyl-5-(3'-cyano)-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril
enthält, wobei man rührt und die Temperatur durch äußeres Kühlen mit Eis-Methanol bei -10 bis
-5°C hält. Die Lösung wird 15 Stunden bei dieser Temperatur gerührt und dann in 50 ml 20%ige Chlorwasserstoffsäure
gegossen, während man die Temperatur bei 30 bis 400C hält. Nach dem Rühren bei dieser Temperatur
während 10 Minuten wird die Lösung mit Äthylacetat extrahiert, und die Äthylacetatschicht wird mit
Wasser, Natriumbicarbonat-gesättigtem Wasser und Wasser in der angegebenen Reihenfolge gewaschen und
dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Anschließend wird das Lösungsmittel entfernt und der
Rückstand wird bei vermindertem Druck destilliert; man erhält 15 g N-Äthyl-5-(3'-äthoxycarbonyl)-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril
in Form einer farblosen Flüssigkeit, Kp.O9 189 bis 191°C.
Beispielel94 bis 259
Entsprechend Beispiel 193 werden die in den folgenden Tabellen XIII und XTV angegebenen Verbindungen
hergestellt.
.Ä.
Bei- Stellung R1 spiel des Sub-Nr. stitueiiien
Eigenschaften
Krist&Ufonn
Fp. (Kp.) 0C
194 5
5
5
5
5
5
195
196
197
196
197
198 6
199 6
200
201
202
200
201
202
203 8
204 8
205 8
206 5
207 5
208 5
2Ö9 5
2Ö9 5
216 5
217 5
H H
CHj
H H H H H H H H H H
H H
| 210 | 5 | H |
| 211 | 5 | H |
| 212 | 5 | H |
| 213 | 5 | H |
| 214 | 5 | H |
| 215 | 5 | H |
| 218 | 5 | H |
| 219 | 5 | H |
| 220 | 5 | H |
| 221 | 5 | H |
CH1
H H
C2H5
| CH3 | H | C2H5 |
| CH3 | CH3 | C2H5 |
| H | H | C2H5 |
| H | H | C2H, |
| CH3 | H | C2H5 |
| CH3 | CHj | C2H5 |
| H | H | C2H5 |
| CH3 | CHj | CjH5 |
| H | H | CjH, |
| CH3 | H | CjH5 |
| CHj | CHj | CjH5 |
| H | H | CHj |
| H | H | n-C,Hu |
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
CH
| farblose, nadel | 146-148 |
| artige Kristalle | |
| desgL | 114-118 |
| desgl. | 121.5 -122.5 |
| desgl. | 64.5-66.5 |
| desgl. | 129-132.5 |
| üesgl. | 111-113 |
| desgl. | 72 -73 .5 |
| desgl. | 106-107 |
| desgl. | 114-115.5 |
| desgl. | 92.5-94 |
| desgl. | 94-99 |
| desgl. | 125-126.5 |
| desgl. | 179-180 |
| desgl. | 144-145 |
desgl.
desgl.
desgl.
desgl.
desgl.
desgl.
desgl.
desgl.
desgl.
desgl.
163-164
162-163
137-138 111-112 134-135 103-104 102-103 107-108
132-134 116-117
| CjH, | H | CjH, | desgl. | 108-109 |
| CjH, | H | ISO-CjH7 | desgl. | 120-121 |
| CjH, | H | Fl-C4H, | desgl. | 77-78 |
| CjH. | H | iso-CjHit | desgl. | 92-93 |
49
50
Fortsetzung
Bei- Stellung spiel des Sub-Nr. stituenten
R?
Eigenschaften Krislallform
Fp. (Kp.) 0C
222 5
223 5
224 5
225 5
226 5
227 5
228 5
229 6
230 6
231 6
232 6
233 6
234 6
235 6
236 6
237 6
245 6
246 7
C2H5 H
H H
H H H H H
| 238 | 6 | H |
| 239 | 6 | H |
| 240 | 6 | H |
| 241 | 6 | H |
| 242 | 6 | H |
| 243 | 6 | CH3 |
| 244 | 6 | CH3 |
H H
CH3 CH3 CH3
H H H H
CH3 H
CH3 H
CH3 H
CH3 H
C2H5 H
C2H5 H
C2H5 H
CH3 H
C2H5 H
CH3 H
CH3 H
CH3
n-C5Hn
CH2CH3
n-CjH7
ISO-C3H7
C2H5
C2H5
CjH5
C2H5
farblose, nadel- 109-110 artige Kristalle desgL desgl. desgl.
farbloses Öl desgl.
123-124
44-45
75-78
(KpOj Γ57-158)
(Kp0-6 160-162)
(Kp0-6 211-213)
farblose, nadel- 155-156 artige Kristalle desgl. desgl.
desgl. desgl. desgl. desgl. desgl.
118-119 77-78
151-152 139-140 125-126 102-103 88-89
farblose, 95-96
plättchenartige
Kristalle
farblose, nadel- 121 -122 artige Kristalle
farblose, 152-153
plättchenartige
Kristalle
desgl.
86-87
farblose, nadel- 100-101 artige Kristalle
desgl. 112-113
farbloses Öl (Kp0-65 170 -172)
desgl. (Kp0-6 160-162)
desgl.
(Kp18 185-188)
farblose, nadel- 85-86 artige Kristalle
247 7
CH3 CH, desgl.
98-99
Bei- Stellung R1
spiel des Sub-Nr. stituenten
Rs
52
248 7
249 7
| 250 | 7 | C2H5 |
| 251 | 8 | H |
| 252 | 8 | H |
| 253 | 8 | CH,- |
C2H5 H C2H5
C2H5 H
| C2H5 | H | C2H5 |
| CH3 | H | CH3 |
| C2H5 | H | C2H5 |
| C1H5 | H | CH2- |
farblose, 83-85
plättchenartige
Kristalle
farbiose, nadel- 78-80
artige Kristalle
farbloses Öl (Kp2J, 188 -190)
farblose, 103-104
plättchenartige
Kristalle
farblose, nadel- 71-72
artige Kristalle
desgl.
99-101
Tabelle XTV
OCKCH2COOH
|
Bei
spiel Nr. |
Stellung des
Substituenten |
K1 |
| 254 | 5 | H |
| 256 | 6 | H |
| 2<58 | 7 | H |
Eigenschanen
Kristallform
Fp. "C
farblose, nadelartige Kristalle 221 -224
desgl. 188-190.5
desgl. 161-164.5
5 g wasserfreier Chlorwasserstoff werden im Verlauf von ungefähr 5 Stunden in eine Lösung eingeleitet, die
llg wasserfreien Amylalkohol, 300 ml wasserfreien Äther und 23 g o-O'-CyanoVpropoxy-S^-dihydrocarbo-Jtyril enthält, wobei man rührt und die Temperatur durch Außenkühlung mit Eis-Methanol bei -10 bis
-5°C hält. Die Lösung wird bei dieser Temperatur weitere 15 Stunden gerührt und dann in 50 ml 20%rge
ChlorwasserstofTsäure gegossen, während man die Temperatur bei 30 bis 4O0C hält. Nach dem Rühren bei diejer Temperatur während 15 Minuten wird die Lösung
mit Äthylacetat extrahiert und die organische Schicht
60
wird mit Wasser, mit Wasser, das mit Natriumcarbonat gesättigt ist, und Wasser in der angegebenen Reihenfolge gewaschen und dann mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird anschließend
bei vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert; man erhält 14 g 6-(3'-Amyloxycarbonyl)-propoxy-3,4-dihy drocarbostyril in
Form farbloser, nadelartiger Kristalle, Fp. 75 bis 77°C.
Entsprechend Beispiel 192 werden die in den folgenden Tabellen XV und XVI angegebenen Verbindungen
hergestellt.
0(CH2^C(CH2J11COOR5
R
54
|
Bei
spiel Nr. |
Stellung
des Sub- stitu?nten |
Ri |
R2
(CHj)nC(CH2), R. |
Rs |
Eigenschaften
Kristallform |
Fp.(Kp.)°C |
| 261 | 5 | H | (CH2J5 | C2H3 | farblose, nadel artige Kristalle |
114-116 |
| 262 | 5 | H | (CHj)3 | i-C3H7 | desgl. | 128-130 |
| 263 | 5 | H | (CH2J3 | n-C.-Hu | desgl. | 112-114 |
| 264 | 5 | H | (CHj)3 | <\ΐΐ\ | desgl. | 122-124 |
| 265 | 5 | H | (CHj)4 | n-C3H7 | desgl. | 94-96 |
| 266 | 5 | H | (CHj)4 | J-C5H11 | desgl. | 96-98 |
| 267 | 5 | H | (CH2J6 | C2H5 | desgl. | 98-100 |
| 268 | 5 | H | (CHj)6 | n-C4H, | desgl. | 79-81 |
| 269 | 5 | H | (CH2J6 | CH2C6H5 | desgl. | 84-86 |
| 270 | 5 | H | (CH2J10 | CjH5 | desgl. | 97-99 |
| CH3 I |
||||||
| 271 | 5 | H | CH2CHCH2 | CjH5 | desgl. | 95-97 |
| CH3 1 |
||||||
| 272 | 5 | H | CHjCHCHj | n-C4H, | desgl. | 84-85 |
| 273 | 5 | C2H5 | (CHj)3 | n-CsH„ | farbloses Öl | (202-204/0.5) |
| 274 | 5 | CH2CH=CH2 | (CH2J3 | 1-C3H7 | desgl. | (185-187/0.8) |
| 275 | 5 | CH2C6H5 | (CH2J6 | n-C4H, | farblose, nadel artige Kristalle |
46-48 |
| 276 | 6 | H | (CHjJj | C2H5 | u'esgl. | 136-137 |
| 277 | 6 | H | (CHjJ3 | CjH5 | desgl. | 113-115 |
| 278 | 6 | H | (CHj)3 | '-C3H7 | desgl. | 104-105 |
| 279 | 6 | H | (CHj)4 | CjH5 | desgl. | 115-118 |
| 280 | 6 | H | (CHjJ4 | Fi-C5H11 | desgl. | 72-74 |
| 281 | 6 | H | (CHj)6 | C2H5 | desgl. | 103-105 |
| 282 | 6 | H | (CHjJ6 | C H2C5H5 | desgl. | 98-100 |
| 283 | 6 | H | (CHjJ10 | C2H5 | desgl. | 99-102 |
CH3
284 6
CH2-CH-CH2 C2H
2Π5
desgl.
59-61
55
Fortsetzune
Bei- Stellung spiel des Sub-Nr. stitucntcn
| R1 I |
Rs |
|
(CH1UC(CH1),
\ |
|
| CH3 ι |
|
| I CH2-CH-CH2 |
CH2- |
| CH3 | |
| CH2CH;!CH | C2H5 |
| (CH2), | C2H5 |
| (CH;)- | C:H. |
| (CHj)5 | n-C4H, |
| (CH2), | n-C3H7 |
Eigenschaften (Crisüillform
Fp.(Kp.)»C
285 6
| 286 | 6 |
| 287 | 6 |
| 288 | 7 |
| 289 | 7 |
| 290 | 8 |
291 8
CH3
H H
(CH3),
n-C3H7
| farblose, nadel artige Kristalle |
63-64 |
| farbloses Öl | (206-208/0.6) |
| desgl. | (197-199/0.7) |
| farblose, nadel artige Kristalle |
71-72 |
| desgl. farblose, plättchenartige Kristalle |
82-84 86-87 |
| farbloses Öl | (213-214/0.6) |
Tabelle XVl R3 0(CH2LCH(C H2)„COOR5
|
Bei
spiel Nr. |
Stellung
des Sub- siituenten |
R, |
R:
(CH^CH(CH1), |
R; |
Eigenschaften
Kristallform |
Fp. (Kp.) °C |
| 292 | 5 | H | (CH2), | C2H5 | farblose, nadeiartige Kristalle | 171-173 |
| 293 | 5 | H | (CH2), | n-C3H7 | desgl. | 130-131 |
| 294 | 5 | H | (CH2), | '-C5H11 | desgl. | 134-136 |
| 295 | 5 | H | (CH3), | C2H5 | desgl. | 138-139 |
| 296 | 5 | H | (CH2)S | CH3C6H5 | desgl. | 111-112 |
| 297 | 5 | C2H5 | (CH3), | C2H5 | farbloses Öl | (191-193/0.55) |
| CH3 I |
||||||
| 298 | 5 | H | I CH2CHCH2 |
C2H5 | farblose, nadelartige Kristalle | 148-149 |
| 299 | 6 | H | (CH2), | C2H5 | desgl. | 130-132 |
| 300 | 6 | H | (CH2)J | H-C5H11 | desgl. | 96-97 |
| 301 | 6 | H | (CH2V | C2H5 | desgl. | 129-130 |
| 302 | 6 | H | (CH2)S | CH2C6H5 | desgl. | 141-143 |
| 303 | 6 | CH3 | (CH2), | C2H5 | desgl. | 89-90 |
Eine Lösung aus 9,1 g Nstriumäthylat in 200 ml Wasser wird mit 20 g S-HydroxyO/l-dihydrocarbostyril
beladen und 2 Stunden am Rückfluß erwärmt. Zu dieser Lösung gibt man weiterhin 21g Äthyl-a-bromacetat
und erwärmt 4 Stunden am Rückfluß. Dabei scheidet sich Natriumbromid ab, das dann abfiltriert wird. Das
FiItrat wird abgekühlt, wobei sich Kristalle abscheiden. Die abgeschiedenen Kristalle werden durch Filtration
abgetrennt und dann aus Äthanol umkrhtallisiert; man erhält 20 g S-ÄthoxycarbonylmethoxyO^-dihydrocarbostyril in Form farbloser, nadelartiger Kristalle,
Fp. 146 bis 1480C.
Zu einer Lösung aus 3,4 g Natriumäthylat in 100 ml
Äthanol gibt man 7,3 g 6-Hydroxy-3,4-dihydrocarbostyrii und erwärmt 2 Stunden am Rikkfiüß. Zu der
Lösung gibt man weiter 10 g Äthyl-a-brompropionat und erwärmt S Stunden am Rückfluß. Es scheidet sich
Natriumbromid ab, das durch Filtration entfernt wird, und das Filtrat wird bei vermindertem Druck zur
Trockene eingedampft. Das Konzentrat wird in Athylacetat gelöst, und die entstehende Lösung wird mit
verdünnter, wäßriger Natriumhydroxidlösung gewaschen und dann mit Glaubersalz getrocknet, um das
Athylacetat zu entfernen. Anschließend wird der Rückstand aus einer Lösungsmittelmischung aus Wasser und
Äthanol umkristallisiert; man erhält 5 g 6-(l'-Äthoxycaroonyl)-äthoxy-3,4-dihydrocarbostyril in Form farbloser, schuppenartiger Kristalle, Fp. 111 bis 113°C.
Zu einer Lösung aus 3,4 g Natriumäthylat in 100 ml Äthanol fügt man 7,3 g 7-Hydroxy-3,4-dihydrocarbo-
styril und erwärmt 2 Stunden am Rückfluß. Zu dieser Lösung gibt man ferner 10,7 g Äthyl-a-bromisobutyrat
und erwärmt 6 Stunden am Rückfluß. Es scheidet sich Natriumbromid ab, das durch Filtration entfernt wird,
und das Filtrat wird bei vermindertem Druck zur Trockene konzentriert. Das Konzentrat wird in Chloroform gelöst, und die entstehende Lösung wird mit verdünnter, wäßriger Natriumhydroxydlösung gewaschen
und dann mit Glaubersalz getrocknet, um das Chloroform zu entfernen. Anschließend wird der Rückstand
aus einer Lösungsmittelmischung aus Wasser und Äthanol umkristallisiert; man erhält 5 g 7-(2'-Äthoxycarbonyl)-isopropoxy-3,4-dihydrocarbostyril in Form farbloser, schuppenartiger Kristalle, Fp. 114 bis 115,5°C.
Zu einer Lösung aus 1,5 g Natriumäthylat in 50 ml Äthanol gibt man 3,3 g e-Hydroxy^-dihydrocarbostyril und erwärmt 2 Stunden aai Rückfluß. Zu dieser
Lösung gibt man ferner 5 g Äthyl-ar-bromacetat und
erwärmt 4 Stunden am Rückfluß. Es scheidet sich Natriumbromid ab, das dann ab filtriert wird. Das Filtrat
wird bei vermindertem Druck zur Trockene konzentriert. Das Konzentrat wird in Athylacetat gelöst und die
entstehende Lösung wird mit verdünnter, wäßriger Natriumhydroxidlösung gewaschen und dann mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, um das Athylacetat
zu entfernen. Der Rückstand wird anschließend aus Ligroin umkristallisiert; man erhält 2,6 g 8-Äthoxy
carbonylmethoxy-S^-dihydrocarbostyril in Form farb
loser, nadelartiger Kristalle, Fp. 92,5 bis 940C.
Beispiele 308 bis 315
Entsprechend Beispiel 304 werden die in der folgen-
den Tabelle
gestellt.
Bei- Stellung R1
spiel des Sub-Nr. stituenten
Eigenschaften
Kristallfonn
Fp.
| 308 | 5 | H | CH3 | H | C2H5 | farblose, nadelartige Kristalle |
| 309 | 5 | H | CH3 | CH3 | C2H5 | desgl. |
| 310 | 5 | CH3 | H | H | C2H5 | desgl. |
| 311 | 6 | H | H | H | C2H5 | desgl. |
| 312 | 6 | H | CH3 | CH3 | C2H5 | desgl. |
| 313 | 7 | H | H | H | C2H5 | desgl. |
| 314 | 8 | H | CH3 | H | C2H5 | . desgl. |
| 315 | 8 | H | CH3 | CH3 | C2H5 | desgl. |
114-118
121.5-122.5
64.5-66.5
129-132.5
72-73.5
106-107
94-99
125-126.5
0,9 g metallisches Natrium werden in einer Lösung aus 4,8 g 5-Hydroxycarbostyril in 100 ml Äthylenglykol-monomethyläther
gelöst. Zu dieser Lösung gibt man unter Rühren bei 85 bis 900C 12 g Cyclohexyl-cbrompropionat,
und die entstehende Mischung wird 5 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Nach der
Umsetzung wira das Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wird in 100 ml
Chloroform gelöst. Die entstehende Lösung wird mit 5%iger wäßriger Natriumcarbonatlösung und Wasser in
der angegebenen Reihenfolge gewaschen. Die Chloroformschicht wird über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet, und dann wird das Chloroform bei vermindertem Druck entfernt. Anschließt .d wird der Rückstand
mit Petroläther kristallisiert und dann aus Methanol umkristallisiert, wobei man 5,8 g 5-(l'-Cyclohexylcarbonyl)-äthoxycarbostyril
in Form farbloser, nadelariiger Kxisiaiie erhält, Fp. ί7ό bis i77°C.
0,9 g metallisches Natrium werden in einer Lösung aus 4,8 g 6-Hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril in 100 ml
n-Propanol gelöst. Zu dieser Lösung gibt man 10 g n-Propyl-o-brombutyrat
und rührt 5 Stunden am Rückfluß. Nach der Umsetzung wird das Lösungsmittel durch Destillation entfernt, und der Rückstand wird in
100 ml Chloroform gelöst. Die entstehende Lösung wird mit 5%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung und
Wasser in der angegebenen Reihenfolge gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und
dann wird das Chloroform bei vermindertem Druck entfernt. Anschließend wird der Rückstand aus Petroläther
kristallisiert und aus Methanol umkristallisiert, wobei man 5,1 g 6-(l'-Propoxycarbonyl)-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril
in Form farbloser, nadelartiger Kristalle erhält, Fp. !00 bis !010C.
3,2 g 8-Hydroxy-3,4-dihydrocarbostyriI und 1,3 g Natriummethylat werden unter Erwärmen in 50 ml
Methanol gelöst. Zu der entstehenden Lösung gibt man 5,5 g Methyl-a-ct.'orpropionat und rührt 8 Stunden am
Rückfluß. Nach der Umsetzung wird das Lösungsmittel durch Destillation entfernt, und der Rückstand wird in
50 ml Chloroform gelöst. Die entstehende Chloroformlösung wird mit 5%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung
und Wasser in der angegebenen Reihenfolge gewaschen und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet,
und dann wird das Chloroform durch Destillation entfernt. Der Rückstand wird anschließend mit
Petroläther kristallisiert und dann aus Methanol umkristallisiert, wobei man 3,8 g 8-(l'-Methoxycarbonyl)-äthoxy-3,4-dihydrocarbostyril
in Form farbloser, plättchenartiger Kristalle erhält, Fp. 103 bis 1040C.
16 g 7-Hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril und 9 g Natriumäthylat werden unter Erwärmen in 200 ml
Äthanol gelöst. Zu der entstehenden Lösung fügt man 25 g Äthyl-a-brombutyrat und erwärmt 8 Stunden am
Rückfluß. Nach der Umsetzung wird das Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt und der Rückstand
wird in 300 ml Äthylacetat gelöst. Die entstehende Lösung wird mit 5%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung
und dann mit Wasser in der angegebenen Reihenfolge gewaschen und mit wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet, dann wird das Äthylacetat durch Destillation entfernt. Anschließend wird der Rückstand mit
Petroläther kristallisiert und dann aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 21 g 7-(l'-Äthoxycarbonyl)-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril
in Form farbloser, plättchenartiger Kristalle erhält, Fp. 83 bis 850C.
Beispiele 320 bis 384
Entsprechend Beispiel 316 werden die in den folgenden Tabellen XVIlI und XIX angegebenen Verbindungen
hergestellt.
Tabelle. XVIII
Bei- Stellung
spiel des Sub-Nr. stituenten
spiel des Sub-Nr. stituenten
Eigenschaften
Kristallform Fp. (Kp.) °C
320 5
321 5
322 5
323 5
330 5
336 5
H
H
H
| 324 | 5 | H |
| 325 | 5 | H |
| 326 | 5 | H |
| 327 | 5 | H |
| 328 | 5 | H |
| 1OO | U |
| 331 | 5 | H |
| 332 | 5 | H |
| 333 | 5 | H |
| 334 | 5 | H |
| 335 | 5 | H |
| 337 | 5 | H |
| 338 | 5 | CH3 |
| 339 | 5 | CH2 |
| 340 | 5 | CH2 |
| 341 | 5 | CH3 |
| 342 | 5 | CH2 |
| 343 | 6 | H |
C2H5 H
C2H5 H
CH3 CH3
-~~ CH=CI12 CH3 H
C2H5 H
CH3 H
CH3
| CH3 | H | CH3 |
| CH3 | H | n-C3H7 |
| CH3 | H | i-C3H7 |
| CH3 | H | n-C4H, |
| CH3 | H | H-C5H11 |
| CH3 | H | i-C,H„ |
| CH3 | H | CH2- |
| CH3 | H | /h) |
| C2H5 | H | C2H5 |
| C2H5 | H | 1-C3H7 |
| C2H5 | H | n-C4H, |
| C2H5 | H | '-C5Hn |
CH
farblose, nadel- 179-180 artige Kristalle
desgl.
desgl.
desgl.
desgl.
144-145 163-164
162-163
| desgl. | 137-138 |
| desgl. | 111-112 |
| desgl. | 134-135 |
| desgl. | 103-104 |
| desgl. | 102-103 |
| desgl. | 107-108 |
| desgi. | 132-134 |
| desgl. | 116-117 |
| desgl. | 108-169 |
| desgl. | 120-121 |
| desgl. | 77-78 |
| desgl. | 92-93 |
| desgl. | 109-110 |
| desgl. | 123-124 |
| desgl. | 44-45 |
| desgl. | 75-78 |
| farbloses Öl | (Kp0J 157-158) |
| desgl. | (Kp06 160-162) |
| desgl. | (Kp016 211-213) |
CH3
farblose, nadel- 155-156
63
Bei- Stellung R1 spiel des Sub-Nr. stituenteu
Eigenschaften
Kristallfonn
Fp. (Kp.)
344 6
| 345 | 6 | H |
| 346 | 6 | H |
| 347 | 6 | H |
| 348 | 6 | H |
| 349 | 6 | H |
| 350 | 6 | H |
351 6
352 6
353 6
360 7
| 354 | 6 | H |
| 355 | 6 | H |
| 356 | 6 | CH3 |
| 357 | 6 | CH3 |
| 358 | 6 | CH3 |
| 359 | 7 | H |
| 361 | 7 | H |
| 362 | 7 | C1H5 |
| 363 | 8 | H |
| H | H | n-C4H, |
farbfose, nadel-
artige Kristalle |
118-119 |
| H | H | 1-C5H11 | desgl. | 77-78 |
| H | H | CH2^^ | desgl. | 151-152 |
| CH3 | H | CH3 | desgl. | 139-140 |
| CH3 | H | 1-C3H7 | desgl. | 125-126 |
| CH3 | H | n-C4H, | desgl. | 102-103 |
| CH3 | H | n-C5H7 | desgl. | 88-89 |
| CH3 | H |
CK2CKj
CH CH2CH2CH3 |
farblose,
plättchenartige Kristalle |
95-96 |
| CH3 | H |
farblose, nadel-
aruge Kristalle |
121-122 | |
| CH3 | H |
farblose,
plättchenartige Kristalle |
152-153 | |
| C2H5 | H | C2H5 | desgl. | 86-87 |
| CH3 | H | 1-C3H7 |
farblose, nadel
artige Kristalle |
112-113 |
| CH3 | H | C2H5 | farbloses Öl | (Kp065 170-172) |
| C2H5 | H | C2H5 | desgl. | (Kp0-6 160-162) |
| CH3 | H | C2H5 | desgl. | (Kp0., 185-188) |
| CH3 | H | C2H5 |
farblose, nadel
artige Kristalle |
85-86 |
| CHj | CH3 | CHj^3> | desgl. | 99-101 |
| C2H5 | H | n-C5Hn | desgl. | 78-80 |
| C2H5 | H | C2H5 | farbloses Öl | (Kp2188-190) |
| C2H5 | H | C2H5 |
farblose, nadel
artige Kristalle |
71-72 |
364 8
C2H5 H
desgl.
99-101
|
Bei
spiel Nr. |
Stellung
des Sub- stituenten |
Ri | R, | R3 | R5 |
Eigenschaften
Kristallfonn |
Fp. (Kp.) °C |
| 365 | 5 | H | H | H | CHj | farblose, nadelartige Kristalle | 256-258 |
| 366 | 5 | H | CH3 | H | CHj | desgl. | 196-198 |
| 367 | 5 | H | CH3 | H | n-C3H7 | desgl. | 153-154 |
| 368 | 5 | H | CH3 | H | 1-C3H7 | desgl. | 182-183 |
| 369 | 5 | H | CH3 | H | U-C5Hn | desgl. | 151-152 |
| 370 | 5 | H | CH3 | H | CH2-^ | 1^y desgl. | 182-183 |
| 371 | 5 | H | C2H5 | H | C2H5 | desgl. | 147-149 |
| 372 | 5 | H | C2H5 | H | ^C4H, | desgl. | 144-145 |
| 373 | 5 | CH3 | CH3 | H | C2H5 | desgl. | 69-71 |
| 374 | 5 | C2H5 | CH3 | H | C2H5 | farbloses Öl | (Kp08 185-187) |
| 375 | 6 | H | H | H | CH3 | farblose, nadelartige Kristalle | 204-206 |
| 376 | D | H | CH3 | H | C2H5 | desgl. | 159-161 |
| 377 | 6 | H | CH3 | H | n-C4H, | desgl. | 136-137 |
| 378 | 6 | H | CH3 | H | <v> | desgl. | 162-163 |
| 379 | 6 | H | C2H5 | H | C2H5 | desgl. | 129-130 |
| 380 | 6 | H | C2H5 | H | n-C3H7 | desgl. | 120-122 |
| 381 | 7 | H | CH3 | CH3 | C2H5 | desgl. | 137-140 |
| 382 | 7 | C2H5 | C2H5 | H | C2H5 | farbloses Öl | (Kp04 183-184) |
| 383 | 8 | H | H | H | C2H5 | farblose, nadelartige Kristalle | 119-120 |
| 384 | 8 | H | CH3 | CH3 | C2H5 | dCo-gl. | 126-128 |
| Beispiel 385 | 55 sulfat getrocknet. Anschließend | wird die Chloroform- |
In 100 ml Dimethylsulfoxid werden unter Rühren bei 10 bis 900C während 1 Stunde 19 g N-Äthyl-5-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril, 10 g Natriumäthylat und 2 g
Natriumjodid gelöst. Zu der entstehenden Lösung gibt
man 32 g Äthyl-y-brombutyrat und rührt 10 Stunden bei
100 bis 1100C. Nach der Umsetzung wird die Reaktionsflüssigkeit in 1,5 1 gesättigte Natriumchloridlösung
gegossen und dann mit Chloroform (300 ml 4mal) extrahiert. Die Chloroformschicht wird mit gesättigter
Natriumchloridlösung, einer 0,5 η wäßrigen Natrium-Hydroxidlösung und mit Wasser in der angegebenen
Reihenfolge gewaschen und mit wasserfreiem Natriumschicht konzentriert und das Konzentrat bei vermindertem Druck destilliert, wobei man 21 g N-Äthyl-5-(3'-äthoxycarbonyl) - propoxy - 3,4 - dihydrocarbostyril in
Form einer farblosen Flüssigkeit erhält, Kp.O9 189 bis
9°C
Zu 100 ml Äthanol gibt man 16g5-Hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril und 5,7 g Natriumhydroxid, und die entstehende Mischung wird zur Trockene konzentriert. Zu
dem Konzentrat fügt man 100 ml Ν,Ν-Dimethylformamid, 2 g Kaliumiodid und 45 g Propyl-5-bromvalerat.
Die Mischung wird 10 Stunden bei 100 bis HO0C
gerührt Nach der Umsetzung wird die Reaktionsflüssigkeit abgekühlt und dann in 1 1 Wasser gegossen,
wobei sich Kristalle abscheiden. Die abgeschiedenen Kristalle werden durch Filtration entfernt und mit 0,5 η
wäßriger Natriumhydroxidlösung und mit Wasser in der angegebenen Reihenfolge gewaschen. Anschließend
werden die Kristalle aus Methanol umkristallisiert, wobei man 20 g 5-(4'-Propoxycarbonyl}-butoxy-3,4-dihydrocarbostyril in Form farbloser, nadelartiger Kn- to
stalle, Fp. 94 bis 96°C.
Zu 100 ml Äthanol fügt man 2,5 g metallisches Natrium und 16 g 6-Hydroxy-3, -dihydrocarbostyril
und die entstehende Mischung wird zur Trockene konzentriert. Zu dem Konzentrat gibt man 100 ml Dimethylsulfoxid und 2 g Natriumiodid und die Mischung
wird 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt, wobei
sich eine Lösung bildet Diese Lösung wird mit 40 g Äthyl-6-bfomcaproat unter Rühren 10 Stunden bei 100
bis 1000C umgesetzt Nach der Umsetzung wird die Reaktionsflüssigkeit in 11 Wfcjser gegossen, wobei sich
Kristalle abscheiden. Die abgeschiedenen Kristalle werden durch Fittration entfernt, mit (^5 η wäßriger
Natriumhydroxidlösung und Wasser in 4er angegebenen Reihenfolge gewaschen und dann aus Methanol
umkristallisiert Man erhält 19 g 6-(6'-Äthoxycarbonyl)-hexyloxy-3,4-dihydrocarbostyril in Form farbloser,
nadelartiger Kristalle, Fp. 103 bis 1050C.
Estsprechend Beispiel 385 werden die in den folgenden Tabellen XX und XXI aufgeführten Verbindungen
heigestellt
0(CH2LC(CHj)-COOR
Bei- Stellung R1
spiel des Sub-Nr. slituenlen
(CHJnC(CH1),
R,
Eigenschaften
Kristallform
Fp. (Kp.) "C
| 388 | 5 | H | (CHj), | CjH5 |
farblose,
nadelartige Kristalle |
114-116 |
| 389 | 5 | H | (CHj)3 | i-C3H7 | desgl. | 128-130 |
| 390 | 5 | H | (CHj)3 | U-C5H11 | desgl. | 112-114 |
391 5
(CHj)3
desgl.
122-124
| 392 | 5 | H | (CHj)4 | CjH, | desgl. | 118-120 |
| 393 | 5 | H | (CHj)4 | '-C5Hn | desgl. | 96-98 |
| 394 | S | H | (CHj)6 | CjH5 | desgl. | 98-100 |
| 395 | 5 | H | (CHj), | n-C4H, | desgl. | 79-81 |
| 396 | 5 | H | (CHj)6 | CH2C6H5 | desgl. | 84-86 |
| 397 | 5 | H | (CHj)10 | C2H5 | desgl. | 97-99 |
|
CHj
I |
||||||
| 398 | 5 | H | CH2CHCH2 | C2H5 | desgl. | 95-97 |
| I | Fortsetzung |
Stellung
des Sub- stituenten |
69 | Ri | 25 27 | CH3 I |
937 | 70 | Fp. (Kp.) 0C |
| M |
Bei.
spiel Nr. |
CH2—CH—CH2 | |||||||
|
a
P |
Rj
(CHj)01C(CH1). |
(CH2), | R5 |
Eigenschaften
Kristallform |
|||||
| Rj | (CHj)3 | ||||||||
| >:■ | 5 | H | (CHj)6 | 84-85 | |||||
| 399 | 5 | C2H5 | (CHj)2 | (202-204/0.5) | |||||
| 400 | 5 | CH2CH=CH2 | (CHj)3 | n-C4H, |
farblose,
nadelartige Kristalle |
(185-187/0.8) | |||
| 401 | 5 | CH2C6H5 | (CHj)3 | n-C5Hu | farbloses Öl | 46-48 | |||
| 402 | 6 | H | (CHj)3 | i-C3H7 | desgl. | 136-137 | |||
| Ϊ. }. |
403 | 6 | H | (CHj)4 | n-C4H, | farblose, nadelartige Kristalle |
113-115 | ||
| ί! | 404 | 6 | H | (CHj)4 | C2H5 | desgl. | 104-105 | ||
| f: | 405 | 6 | H | (CHj)6 | CjH5 | desgl. | 75-77 | ||
| I | 406 | 6 | H | (CHj)10 | i-C3H7 | desgl. | 115-118 | ||
| 407 | 6 | H |
CH3
CHj—CH-CH2 |
H-C5H11 | desgl. | 72-74 | |||
| j | 408 | 6 | H | CH3 I |
C2H5 | desgl. | 98-100 | ||
| 409 | 6 | H | CH2-CH-CH2 | 11-C5H11 | desgl. | 99-102 | |||
| 410 | 6 | H | CH3 ι |
CHjC6H5 | desgl. | 59-61 | |||
| 411 | CHjCHjCH | C2H5 | desgl. | ||||||
| 6 | H | (CHj)3 | C2H5 | desgl. | 63-64 | ||||
| 412 | (CHj)5 | ||||||||
| 6 | H | (CHj)5 | *> desgl. | (206-208/0.6) | |||||
| 413 | 6 | CH3 | (CH2)J | (197-199/0.7) | |||||
| 414 | 7 | K | (CHj)6 | C2H5 | farbloses Öl | 71-72 | |||
| 415 | 7 | H | C2H5 | desgl. | 82-84 | ||||
| 416 | 8 | H | C2H5 | farblose, nadeiartige Kristalle |
86-87 | ||||
| 417 | 8 | K | H-C4H9 | desgl. | (213-214/0.6) | ||||
| 418 | n-C3H7 | farblose, flockenartige Kristalle |
|||||||
| n-C3H7 | farbloses Öl | ||||||||
0(CHjLC(CHj)nCOOR5
|
Bei
spiel Nr. |
Stellung
des Sub- stiluenten |
R, | R1 I (CH1UC(CH2), I Rj |
Rs |
Eigenschaften
Knstallform |
Beispiel 432 | Fp. (Kp.) 0C |
| 419 | 5 | H | (CHj)3 | C2H5 | farblose, nadelartige Kristalle | 171-173 | |
| 420 | 5 | H | (CH2), | n-C3H7 | desgl. | 130-131 | |
| 421 | 5 | H | (CHj)4 | !-C5H11 | desgl. | 134-136 | |
| 422 | 5 | H | (CHj)6 | CjH5 | desgl. | 138-139 | |
| 423 | 5 | H | (CHj)6 | CH2C6H5 | desgl. | 111-112 | |
| CH3 | |||||||
| 424 | 5 | H | CHjCHCH; | CjH5 | farblose, nadelartige Kristalle | 148-149 | |
| 425 | 5 | C2H5 | (CHj)3 | CjH5 | farbloses Öl | (191-193/0.55) | |
| 426 | 6 | H | (CHj)3 | C,H5 | farblose, nadelartige Kristalle | 130-132 | |
| 427 | 6 | H | (CHj)3 | H-C5H11 | desgl. | 96-97 | |
| 428 | 6 | H | (CHj)6 | C2H5 | desgl. | 129-130 | |
| 429 | 6 | H | (CHj)6 | CH2C6H5 | desgl. | 141-143 | |
| 430 | 6 | CH3 | (CHj)3 | C2H5 | desgl. | 89-90 | |
| Beispiel 431 |
In ICK) ml Dimethylsulfoxid werden unter Rühren bei
80 bis 900C während 1 Stunde 17 g 5-Hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril,
10 g Natriumäthylat und 2 g Natriumiodid gelöst. Zu der entstehenden Lösung fugt man 31g
Athyl-jf-bromcrotonat und rührt IG Stunden bei 100 bis
110°C. Nach der Umsetzung wird die Reaktionsflüssigkeit
in 1,5 I gesättigte Natriumchloridlösung gegossen und dann mit Chloroform extrahiert Die Chloroformschicht
wird mit gesättigter Natriumchloridlösung, mit 04 η wäßriger Natriumhydroxidlösung und mit Wasser
in der angegebenen Reihenfolge gewaschen und dann mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet Anschließend
wird die Chloroformschicht konzentriert und aus Methanol umkristallisiert, wobei man 19 g 5-{3'-Alhoxycarbonyi
- 2" - propenyloxy) - 3,4 - dihydrocarbostyril
in Form farbloser, nadelartiger Kristalle erhält, Fp. 152 bis 153°C.
Zu 100 ml Äthanol gibt man 16 g 6-Hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril und 5,7 g Natriumhydroxid, und die
entstehende Mischung wird zur Trockene konzentriert.
« Zu dem Konzentrat gibt man 100 ml N,N-DimethyI-formamid,
2 g Kaliumiodid und 40 g Äthyl-y-bromcrotonat,
und die Mischung wird 10 Stunden bei 100 bis HO0C gerührt Nach der Umsetzung wird die Reaktionsflüssigkeit
abgekühlt und dann in 11 Wasser gegossen, wobei sich Kristalle abscheiden. Die abgeschiedenen
Kristalle werden abfiltriert und mit 04 η wäßriger
Natriumhydroxidlösung und mit Wasser in der angegebenen Reihenfolge gewaschen. Anschließend werden
die Kristalle aus Methanol umkristallisiert, wobei man 18 g 6-(3'-ÄthoxycarbonyI-2'-propenyloxy)-3,4-dihydrocarbostyril
in Form farbloser, nadelartiger Kristalle erhält, Fp. 151 bis 152°C.
73
Beispiel 433
74
Entsprechend Beispiel 431 wird 6-(3'-Äthoxycarbonyl- 2' - propenyloxy) - carbostyril in' Form farbloser,
nadelartiger Kristalle hergestellt, Fp. 213 bis 2150C.
in
6 - (Γ -ß - Phenäthyloxycarbonyl) - propoxy - 3,4 -dihydrocarbostyril, Fp.: 39,5-91°C.
Nach der Verfahrensweise gemäß Beispiel 176 wer- ll
den folgende Verbindungen hergestellt
o-O-PiperidylcarbonyO-propoxy-S^-dihydrocarbostyril, Fp.: 129-13O0C.
6-(l-Piperidylcarbonyl)-propoxy-carbostyril, Fp.:
170-1720C.
o-Gff-PhenylaminocarbonyO-propoxy-carbostyril,
Fp.: 217,5-218,50C.
o-OS-PhenäthylaminocarbonyO-propoxy-S^-dihydrocarbostyril, Fp.: 167,5-169°C.
6-(l-Piperazinylcarbonyl)-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril, Fp.: 120-1230C.
Claims (2)
1. Carbostyrilderivate der allgemeinen Formel 0(CH2),,-A—(CH2),-COR4
0(CH2),,- A—(CH2JnCOOH
(D
IO
worin is
R, Wasserstoff, C1 -,,-Alkyl, Allyl oder die Benzylgruppe
bedeutet,
B —CH2-CH2 oder —CH=CH— bedeutet,
B —CH2-CH2 oder —CH=CH— bedeutet,
20
R2
A —C —
A —C —
R3
25
(worin R1 und R3 gleich oder verschieden voneinander
sein können und je Wasserstoff oder C^4-AIlCyI darstellen) bedeutet,
R4 —OR5 (worin R5 Wasserstoff, C^6-Alkyl,
Cyclohexyl, die Benzylgruppe oder die Phenäthylgruppe
darstellt) oder
R7
35
40
bedeutet (worin R6 und R7 gleich oder verschieden
sein können und je Wasserstoff, C,_4-Alkyl
oder die Benzylgruppe oder die Phenäthylgruppe darstellen oder zusammen mit
dem Stickstoffatom die 1-Piperidyl-, Morpholino-
oder Piperazinylgruppe bedeuten, und m und η je 0 oder eine ganze positive Zahl bedeuten
und m und η zusammen nicht mehr als 11 bedeuten, so
2. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daB man in an sich bekannter Weise (ü) eine Verbindung der allgemeinen Formel
n- A-(CHj)nCN
(VI)
55
60
65
worin R1, B, A, m und «die für Formel (I) angegebenen
Bedeutungen haben, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel
ff-b)
worin R1, B, A, m und η die zuvor angegebenen
Bedeutungen haben, hydrolisiert und dann das Produkt der Formel (I-b) mit einem Alkohol
der Formel R5OH, worin R5 die in der Formel I
angegebene Bedeutung hat, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I-a),
0(CH^-A-(CHi)nCOOR5
σ-a)
Ri
worin R1, Rr, B, A, m und m die zuvor angegebenen
Bedeutungen haben, umsetzt oder
(b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
(b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
0(CH2Jn,-A—(CH2JnCN
worin R|, B, A, m und π die zuvor angegebenen
Bedeutungen haben, mit einem Alkohol der Formel
R5OH
worin R5 die zuvor angegebene Bedeutung hat, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel
0(CHj)n-A-(CHj)n-COOR5
(I-a)
worin Rt, R5, A, B, m und η die zuvor angegebenen
Bedeutungen haben, alkoholisiert, oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel
eine Verbindung der allgemeinen Formel
(Π)
worin R1 und B die oben angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
X-(CH2Xn-A-(CHj)11COORs (ΠΊ)
worin R5, A, m und η die zuvor angegebenen
Bedeutungen haben und X ein Halogenatom bedeutet, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel
0(CH2In- A—
Die Erfindung betrifft neue Carbostyrilderivats der
allgemeinen Formel
0(CH2L-A-CCH2).- COR4
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