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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Chinazolinen der allgemeinen Formel
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in der R einen Alkylrest mit 4 bis 20 Kohlenstoffatomen oder einen Cycloalkylrest und X und Y jeweils Wasserstoff- oder Halogenatome, Nitrogruppen, niedere Alkyl- oder niedere Alkoxyreste, Aryl- oder Arylalkyloxyreste, Hydroxylgruppen, Acyloxy- oder Aryloxyreste, Aminogruppen, nieder-
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oder verzweigten aliphatischen Kohlenwasserstoffen mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen, wie die Methyl-, Äthyl-, Isopropyl- und Pentylgruppe u. ähnl. niedere Alkylreste und in entsprechender Weise die Methoxy-, Äthoxy-, Isopropoxy- und Pentoxygruppe sowie ähnliche niedere Alkoxyreste.
Der Ausdruck "Halogenatom" bedeutet Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatome. Der Ausdruck "Arylrest" bedeutet Reste von aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie die Naphthyl- und Phenylgruppe, sowie Reste von substituierten aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie Phenylreste, die 1 bis 3 Substituenten aus der Gruppe niedere Alkylreste, niedere Alkoxyreste, Halogenatome und Methylendioxygruppe aufweisen, mit der Massgabe, dass nur eine Methylendioxygruppe vorhanden sein kann (diese Reste werden nachstehend als "substituierte Phenylreste" bezeichnet). Der Ausdruck "Acylrest" bedeutet niedere Alkanoylreste und Arylreste, die sich von Carbonsäuren der Formeln HCOOH, nieder-Alkyl- - COOH und Aryl-COOH ableiten.
Beispiele für derartige Acylreste sind die Acetyl-, Propionyl- und n-Butyrylgruppe sowie ähnliche niedere Alkanoylreste, und die Benzoyl-, Naphthoyl-und 3, 4-Dichlorbenzoylgruppe sowie ähnliche Arylreste.
Die Chinazoline der allgemeinen Formel (D weisen eine kardiovaskuläre Wirkung auf und eignen sich auch zur Behandlung von Hochdruck und Bradykardie und stellen wertvolle kardiotone Wirkstoffe dar.
Die kardiovaskuläre Aktivität und die Eignung der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen zur Behandlung von Hochdruck und Bradykardie sowie ihre Eigenschaft als kardiotone Wirkstoffe ergibt sich aus ihrer Aktivität bei Verabfolgung in Dosen von etwa 50 bis etwa 100 mg/kg Körpergewicht an spontan hypertensive Ratten. Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen hemmen
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erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen sind deshalb auch wertvolle antiasthmatische Wirkstoffe. Der bevorzugte Dosisbereich hiefür beträgt etwa 200 bis etwa 250 mg/kg/Tag. Ferner eignen sich die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen zur Behandlung von Herzarrhythmien, wie sich aus ihrer Aktivität bei der Beseitigung von durch Chloroform induzierten Arrhythmien bei der Maus in Dosen von etwa 30 bis etwa 150 mg/kg ergibt.
Somit eignen sich die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen zur Behandlung von Patienten mit Hochdruck, Bradykardie und Herzarrhythmie. Hiezu wird den Patienten eine wirksame Menge der Verbindungen in Form der freien Basen oder in Form von Salzen mit Säuren, vorzugsweise im Gemisch mit pharmakologisch verträglichen Trägerstoffen, verabfolgt. Die Verbindungen eignen sich insbesondere zur Behandlung von Warmblütern.
Zur Herstellung von Arzneimitteln werden der oder die Wirkstoffe nach üblicher pharmakologischer Praxis mit einem pharmakologisch verträglichen Träger vermischt. Je nach Art des gewünschten Verabfolgungswegs, beispielsweise oral oder parenteral, kommen die verschiedensten Trägerstoffe
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Vorzugsweise wird die vorstehende Reaktion bei Raumtemperatur in einem entsprechenden Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, durchgeführt.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
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Beispiel 1 : 7-Äthoxy-6-methoxy-4-methyl-2 (1H)-chinazolinon-hemihydrat
Gasförmiges, wasserfreies Ammoniak wird 3 h durch eine Lösung von 12, 0 g (42.6 mMol) 2-(N-Carbäthoxyamino)-4-äthoxy-5-methyoxyacetophenon und 118, 9 g Ammoniumacetat, die auf einer Temperatur von 155 bis 160 C gehalten wird, geleitet. Sodann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und in 500 ml eines Gemisches aus Eis und Wasser gegossen. Das Rohprodukt wird gewonnen und gründlich mit Aceton gewaschen. Man erhält 8, 5 g (85, 2% d. Th.) 7-Äthoxy-6-methoxy-4-methyl- -2(1H)-chinazolinon-hemihydrat als gelbbraunen Feststoff vom Fp. 262 bis 264 C.
TFA
TMS : 7, 46 (s, 1H, 5-H), 7, 15 (s, 1H, 8-H), 4, 56 (q, 2H, J = 7, 0 Hz, 7-0-CH2-CHs), 4, 16 (s, 3H, 6-OCH3), 3, 13 (s, 3H, 4-CH3), 1, 65 (t, 3H, J = 7, 0 Hz, 7-0-CH2-CH.).
M+ 234.
Beispiel 2 : 7-Benzyloxy-6-methoxy-4-methyl-2 (lH)-chinazolinon
Gasförmiges, wasserfreies Ammoniak wird 3 h durch eine Lösung von 16, 7 g (0, 0486 Mol) 4-Benzyloxy-2-(N-carbäthoxyamino)-5-methoxyacetophenon und 140 g Ammoniumacetat in 75 ml Di- methylformamid, die auf einer Temperatur von 155 bis 160 C gehalten wird, geleitet. Sodann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und in 1000 ml eines Gemisches aus Eis und Wasser gegossen.
Der graustichige Niederschlag wird abfiltriert und aus Methanol (nach Behandlung mit Aktivkohle) kristallisiert. Man erhält 11, 4 g (80% d.Th.) 7-Benzyloxy-6-methoxy-4-methyl-2(1H)-chinazolinon
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Gasförmiges, wasserfreies Ammoniak wird 3 h durch eine Lösung von 21, 97 g (71 mMol) 4-n-Butoxy-2-(N-carbäthoxyamino)-5-methoxyacetophenon und 196 g Ammoniumacetat, die auf einer Temperatur von 155 bis 160 C gehalten wird, geleitet. Sodann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und in 500 ml eines Gemisches aus Eis und Wasser gegossen. Es bildet sich ein gelbbrauner Feststoff, der mit 50 ml Wasser gewaschen und sodann getrocknet wird. Man erhält 15, 77 g (79, 2% d. Th.) 7-n-Butoxy-6-methoxy-4-methyl-2(1H)-chinazolinon-hydrat als gelbbraunen Feststoff vom Fp.
138 bis 140 C.
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: 7, 40 (s, 1H,Gasförmiges, wasserfreies Ammoniak wird 3 h durch eine Lösung von 2-(N-Carbäthoxyamino)- -4-(2',6'-dichlorbenzyloxy)-5-methoxyacetophenon und 200 g Ammoniumacetat in 125 ml Dimethylformamid, die auf einer Temperatur von 160 bis 165 C gehalten wird, geleitet. Sodann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und in 500 ml eines Gemisches aus Methanol und Wasser gegossen. Der gebildete gelbbraune Niederschlag wird abfiltriert, mit 50 ml kaltem Wasser gewaschen und mit 250 ml Aceton verrieben. Man erhält 15, 33 g (76, 3% d. Th.) 7- (2', 6'-Dichlorbenzyloxy)-6-methoxy-
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4-methyl-2- (lH)-chinazolinon4, 15 (s, 3H, 6-OCHa). 3, 15 (s, 3H, 4-CH3) M+ 365.
Beispiel 5 : 4-n-Butoxy-3-methoxyacetophenon
Eine Lösung von 40, 0 g (241 mMol) Acetovanillon, 1012 g (253 mMol) Natriumhydroxyd und 56, 60 g (308 mMol) Jodbutan in 800 ml Äthanol wird 16 h unter Rückfluss erwärmt. Sodann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man einen braunen Sirup. Nach Kristallisation aus Methanol/Wasser erhält man 47, 61 g
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Beispiel 6 : 6-Amino-3-methoxy-4-benzyloxyacetophenon
Eine Lösung von 24, 5 g (0, 0813 Mol) 4-Benzyloxy-3-methoxy-6-nitroacetophenon in 140 ml Eisessig und 140 ml Wasser wird bei 90 bis 950C mit 19, 5 g Eisenpulver, das innerhalb 1 h portionsweise zugesetzt wird, behandelt.
Zu Beginn der Umsetzung wird Wasser zugegeben, anschliessend wird in Abständen von 15 min weiteres Wasser zugesetzt. Insgesamt werden fünfmal je 5 ml Wasser zugegeben. Nach weiteren 30 min wird das Gemisch mit Wasser verdünnt. Der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert. Nach Kristallisation aus 150 ml Äthanol und anschliessender Umkristallisation aus 200 ml Methanol erhält man 15, 5 g (70, 8% d. Th.) 6-Amino-3-methoxy-4-benzyloxyacetophenon als hellbraunen Feststoff vom Fp. 124 bis 126OC.
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: 6. 6-7, 618, 5 g (0, 125 Mol) Chlorameisensäureäthylester werden vorsichtig unter Rühren zu 20, 5 g (0, 0755 Mol) 6-Amino-3-methoxy-4-benzyloxyacetophenon in 200 ml Tetrahydrofuran gegeben. Sodann wird langsam eine Lösung von 5, 0 g Natriumhydroxyd in 25 ml Wasser zugesetzt.
Nach Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man ein hellbraunes, halbfestes Produkt. Dieses Rohprodukt wird dreimal mit je 200 ml Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und abfiltriert. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man 19, 2 g eines blassbraunen Rückstands. Nach Umkristallisation aus Isopropanol erhält man 18, 1 g (70,0% d.Th.) 4-Benzyloxy-2-(N-carbäthoxyamino)-5-methoxyacetophenon als grau-weissen Feststoff vom Fp. 88 bis 90oC.
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180 ml Salpetersäure werden mit Eiswasser gekühlt. Sodann werden 30 g (0, 154 Mol) 4-Äthoxy- - 3-methoxyacetophenon portionsweise zugegeben, wobei sich eine hellbraune Lösung bildet. Nach 10minütigem Stehenlassen wird das Reaktionsgemisch auf Eiswasser gegossen.
Der gebildete gelbe Feststoff wird abfiltriert und aus Isopropanol kristallisiert. Man erhält 30, 1 g (81, 9% d. Th.) 4-Äthoxy-3-methoxy-2-nitroacetophenon vom Fp. 105 bis 109 C.
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: 2-Amino-4-äthoxy-5-methoxyacetophenon1 h zugesetzt wird, behandelt. Zu Beginn der Umsetzung und später in Abständen von 15 min wird Wasser zugesetzt, wobei insgesamt fünfmal jeweils 5 ml Wasser zugegeben werden. Nach 2 h wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt. Der gebildete hellgrüne Niederschlag wird abfiltriert.
Nach Umkristallisation aus Isopropanol erhält man 13, 5 g (76, 8% d. Th.) 2-Amino-4-äthoxy-5-methoxyacetophenon als gelben Feststoff vom Fp. 154 bis 156 C.
Beispiel 10 : 2- (N-Carbäthoxy amino)-4-äthoxy-5-methoxyacetophenon
12 g (117 mMol) Chlorameisensäureäthylester werden unter Rühren zu einer Lösung von 11, 4 g (59,5 Mol) 2-Amino-4-äthoxy-5-methoxyacetophenon in 200 ml Tetrahydrofuran gegeben.
Eine Lösung von 3, 7 g Natriumhydroxyd in 10 ml Wasser wird sodann zugesetzt. Die erhaltene Lösung wird 2 h unter Rückfluss erwärmt und sodann unter vermindertem Druck eingedampft. Der gebildete hellbraune Rückstand wird zweimal mit je 125 ml Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und abfiltriert. Das nach dem Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhaltene Rohprodukt wird aus 200 ml n-Hexan umkristallisiert. Man erhält 14, 5 g (94, 7% d. Th.) 2- (N-Carbäthoxyamino)-4-äthoxy-5-methoxyacetophenon vom Fp. 91 bis 93 C.
Beispiel 11 : 4-n-Butoxy-5-methoxy-2-nitroacetophenon
45, 33 g (204 mMol) 4-n-Butoxy-5-methoxyacetophenon werden bei 0 C innerhalb von 5 min zu 280 ml Salpetersäure (spezifisches Gewicht 1, 42) gegeben. Nach 10minütigem Stehenlassen bei
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der gleichen Temperatur wird die dunkelbraune Lösung in 1 1 Eiswasser gegossen. Das Rohprodukt wird abfiltriert. Nach Umkristallisation aus 200 ml Methanol erhält man 32, 76 g (60, 1% d. Th.)
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Ein Gemisch aus 30, 66 g (115 mMol) 4-n-Butoxy-5-methoxy-2-nitroacetophenon in 205 ml Eisessig und 205 ml Wasser wird bei 90 bis 95duc mit 64, 4 g Eisenpulver der Teilchengrösse etwa 0, 4 mm (40 mesh), das portionsweise innerhalb 1 h zugegeben wird, behandelt.
Wasser wird zu Beginn der Umsetzung und später in Abständen von 15 min zugesetzt, wobei insgesamt fünfmal je 5 ml Wasser zugegeben werden. Nach 2stündiger Umsetzung bei 90 bis 95 C wird das Gemisch mit 1000 ml Wasser verdünnt und sodann filtriert. Der gebildete dunkelbraune Feststoff wird mit 2 1 Chloroform gewaschen. Die Chloroformphase wird über Na ; ; SO,, getrocknet und abfiltriert. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man als Produkt einen hellbraunen Sirup, der beim Stehenlassen kristallisiert. Nach Umkristallisation von 3, 10 g des Produkts aus 30 ml Isopropanol erhält man 1, 90 g 2-Amino-4-n-butoxy-5-methoxyacetophenon als gelben Feststoff vom Fp. 88 bis 89 C.
Beispiel 13 : 4-n-Butoxy-2- (N-carbäthoxyamino)-5-methoxyacetophenon
23, 6 ml (0, 247 Mol) Chlorameisensäureäthylester werden vorsichtig unter Rühren zu einer Lösung von 23, 10 g (0, 097 Mol) 2-Amino-4-n-butoxy-5-methoxyacetophenon in 500 ml Tetrahydrofuran gegeben. Eine Lösung von 7, 84 g (0, 196 Mol) Natriumhydroxyd in 24 ml Wasser wird langsam zugesetzt. Die erhaltene Lösung wird 2 h unter Rückfluss erwärmt. Das nach dem Abdampfen des Tetrahydrofurans unter vermindertem Druck aus dem Reaktionsgemisch erhaltene wässerige braune Gemisch wird viermal mit je 150 ml Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird über Na2 SO, getrocknet. Nach dem Abdampfen des Chloroforms unter vermindertem Druck erhält man einen braunen Sirup, der beim Stehenlassen kristallisiert.
Nach Umkristallisation aus Hexan erhält man 4-n-Butoxy-2- (n-carb- äthoxyamino)-5-methoxyacetophenon als blassgelben Feststoff vom Fp. 64 bis 66 C..
Beispiel 14 : 4- (2', 6'-Dichlorbenzyloxy)-5-methoxy-2-nitroacetophenon
285 ml Salpetersäure (spezifisches Gewicht 1, 42) werden in Eiswasser gekühlt und portionsweise zu 56, 27 g (0, 173 Mol) 4- (2', 6'-Dichlorbenzyloxy)-5-methoxyacetophenon gegeben. Es bildet sich ein roter Feststoff. Sodann wird das Reaktionsgemisch aus dem Eisbad entfernt und auf einem Ölbad auf 30 C erwärmt. Die Temperatur wird 10 min bei 30 C belassen. Während dieser Zeit verfärbt sich der rote Feststoff gelb. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch auf 1 1 Eiswasser gegossen.
Der erhaltene gelbe Feststoff wird abfiltriert, mit 100 ml Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 4- (2', 6'-Dichlorbenzyloxy)-5-methoxy-2-nitroacetophenon als gelben Feststoff vom Fp. 148 bis 151 C.
Beispiel 15 : 2-Amino-4- (2', 6'-dichlorbenzyloxy)-5-methoxyacetophenon
Ein Gemisch aus 60, 98 g (0, 165 Mol) 4- (2', 6'-Dichlorbenzyloxy)-5-methoxy-2-nitroacetophenon in 428, 5 ml Eisessig und 428, 5 ml Wasser wird bei 90 bis 95 C mit 134, 4 g Eisenpulver behandelt, das in 10 bis 12 Portionen innerhalb 1/2 h unter heftigem Rühren zugesetzt wird. Nach beendeter Zugabe wird die Suspension 2 h auf 90 bis 950e erwärmt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch weitere 4 h auf 90 bis 95 C erwärmt und sodann abgekühlt. Hierauf wird 1 1 Wasser zugesetzt.
Der gebildete dunkelbraune Feststoff wird abfiltriert und mit 2 1 Chloroform gewaschen. Die Chloroformphase wird über Na2 SO, getrocknet und filtriert. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man einen braunen Feststoff. Nach Umkristallisation aus 500 ml Methanol und Behandlung mit Aktivkohle erhält man 22, 71 g 2-Amino-4- (2', 6'-dichlorbenzyloxy)-5-methoxyacetophenon als gelben Feststoff vom Fp. 86 bis 88 DC.
Beispiel 16 : 2- (N-Carbäthoxyamino)-4- (2', 6'-dichlorbenzyloxy)-5-methoxyacetophenon
16, 28 g (0, 150 Mol) Chlorameisensäureäthylester werden vorsichtig unter Rühren zu einer Lösung von 20, 41 g (0, 058 Mol) 2-Amino-4- (2', 6'-dichlorbenzyloxy) -5-methoxyacetophenon in 500 ml Tetrahydrofuran gegeben. Eine Lösung von 4, 84 g (0, 121 Mol) Natriumhydroxyd in 20 ml Wasser wird langsam zugesetzt. Die erhaltene Lösung wird 2 1/2 h unter Rückfluss erwärmt. Das Tetrahydrofuran wird unter vermindertem Druck aus dem Reaktionsgemisch entfernt. Der erhaltene hellbraune Feststoff wird mit 50 ml Wasser versetzt. Das erhaltene Gemisch wird dreimal mit je 150 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformphase wird über Na 2 SO, getrocknet.
Nach dem Ab-
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dampfen des Chloroforms unter vermindertem Druck erhält man einen gelben Feststoff. Nach Umkristallisation aus Isopropanol erhält man 7, 80 g 2- (N-Carbäthoxyamino)-4- (2', 6'-dichlorbenzyloxy)- - 5-methoxyacetophenon als grau-weissen Feststoff vom Fp. 160 bis 162 C.
Beispiel 17 : 4-Benzyloxy-3-methoxy-6-nitroacetophenon
61, 0 g (0, 234 Mol) 4-Benzyloxy-3-methoxyacetophenon werden bei 0 bis 20 C zu 110 ml Salpetersäure (spezifisches Gewicht 1, 42) gegeben. Nach 2 bis 5 min tritt eine heftige Reaktion ein, wobei sich der gesamte Feststoff auflöst. Die gebildete dunkelbraune Lösung wird in 1 l Eiswasser gegeben. Das Rohprodukt wird abfiltriert. Nach zweimaliger Umkristallisation aus Methanol erhält man 40, 0 g (57, 3% d. Th.) 4-Benzyloxy-3-methoxy-6-nitroacetophenon vom Fp. 141 bis 143 C.
Beispiel 18 : 6, 7-Dihydroxy-4-methyl-2 (lH)-chinazolinon-hydrat
Eine Lösung von 12, 4 g (0, 057 Mol) 6, 7-Dimethoxy-4-methyl-2 (lH)-chinazolinon in 300 ml Essigsäure und 240 ml 48%iger wässeriger Bromwasserstoffsäure wird 19 h unter Rückfluss erwärmt. Sodann wird die Lösung in einem Eis-Wasser-Bad abgekühlt. Das ausgefallene Hydrobromid (8, 0 g) wird abfiltriert und mit überschüssigem Aceton gewaschen. Das Salz wird in 75 ml Wasser gelöst und solange mit gesättigter wässeriger Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt, bis der PH-Wert neutral wird. Die ausgefallene freie Base wird abfiltriert und mit Aceton gewaschen. Man erhält 4, 5 g (41, 0% d. Th.) 6, 7-Dihydroxy-4-methyl-2 (lH)-chinazolinon-hydrat als blassgelben Feststoff vom Fp.
320 C (Zers.).
Beispiel 19 : 7-Hydroxy-6-methoxy-4-methyl-2 (lH)-chinazolinon-hydrobromid
Eine Lösung von 20, 0 g (0, 0675 Mol) 7-Benzyloxy-6-methoxy-4-methyl-2 (lH)-chinazolinon in 350 ml Essigsäure und 325 ml 48%iger wässeriger Bromwasserstoffsäure wird 4 h unter Rückfluss erwärmt. Sodann wird die Lösung in einem Eis-Wasser-Bad gekühlt. Der ausgefallene Feststoff (10, 1 g) wird abfiltriert, mit heissem Methanol gewaschen und aus 150 ml Wasser umkristallisiert.
Man erhält 9, 0 g (46, 4% d. Th.) reines 7-Hydroxy-6-methoxy-4-methyl-2 (lH)-chinazolinon-hydro- bromid als gelblich-grünen Feststoff vom Fp. 303 bis 305 C.
Beispiel 20 : 6-Hydroxy-7-methoxy-4-methyl-2 (lH)-chinazolinon-hydrobromid-hemihydrat
6, 2 g (0, 0285 Mol) 6, 7-Dimethoxy-4-methyl-2 (1H) -chinazolinon in 150 ml Essigsäure und 120 ml 48%iger wässeriger Bromwasserstoffsäure wird 19 h unter Rückfluss erwärmt. Sodann wird die Lösung in einem Eis-Wasser-Bad gekühlt. Der ausgefallene Feststoff (5, 1 g) wird abfiltriert.
Nach dem Entfernen des Lösungsmittels aus dem Filtrat erhält man 1, 95 g eines öligen Rückstands, der aus Wasser und sodann zweimal aus Methanol kristallisiert wird. Man erhält 0, 6 g (7, 1% d. Th.) reines 6-Hydroxy-7-methoxy-4-2 (lH)-chinazolinon-hydrobromid-hemihydrat als gelblich-grünen Feststoff vom Fp. 230 bis 232 C.
In den Tabellen I und II sind die Ergebnisse pharmakokinetischer Untersuchungen an Ratten mit genetisch bedingtem Hochdruck (spontan hypertensive Ratten) sowie an Hunden (Zunahme der Nierendurchblutung (%) gegenüber dem Kontrollwert) zusammengefasst.
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<tb>
<tb> ORF <SEP> R <SEP> R'R''Blutdrucksenkung, <SEP> Dosis, <SEP> mg/kg
<tb> mbar
<tb> 15757 <SEP> n-CH <SEP> CHs <SEP> CHs <SEP> 16 <SEP> 100
<tb> 15643 <SEP> n-C6H13 <SEP> CH3 <SEP> Ch3 <SEP> 24 <SEP> 100
<tb> 15710 <SEP> CH3 <SEP> CHs <SEP> CHji <SEP> 37 <SEP> 40
<tb> 15724 <SEP> CH3 <SEP> n-CH,
<SEP> CHa <SEP> 23 <SEP> 10
<tb> 15417 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> CHs <SEP> 8 <SEP> 100
<tb> 15615 <SEP> CHa <SEP> H <SEP> H <SEP> 16 <SEP> 100
<tb> 15403 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> 16 <SEP> 100
<tb>
Tabellen
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<tb>
<tb> ORF <SEP> Zunahme <SEP> der <SEP> Nierendurchblutung, <SEP> % <SEP> Dosis, <SEP> mg/kg
<tb> (i. <SEP> v. <SEP>
<tb>
15757 <SEP> n. <SEP> a. <SEP> 13, <SEP> 9 <SEP>
<tb> 15643 <SEP> + <SEP> 44 <SEP> 13, <SEP> 9 <SEP>
<tb> 15710 <SEP> n. <SEP> a. <SEP> 13, <SEP> 9 <SEP>
<tb> 15724 <SEP> + <SEP> 26 <SEP> 13, <SEP> 9 <SEP>
<tb> 15417 <SEP> + <SEP> 16 <SEP> 13, <SEP> 9 <SEP>
<tb> 15615 <SEP> + <SEP> 49 <SEP> 13, <SEP> 9 <SEP>
<tb> 15403 <SEP> + <SEP> 29 <SEP> 13, <SEP> 9 <SEP>
<tb>
Anm. : n. a. = nicht aktiv
Versuchsmethodik :
Zur Bestimmung der Blutdrucksenkung an Ratten mit genetisch bedingtem Hochdruck werden Gruppen von 4 männlichen Ratten mit einem systolischen Blutdruck von oberhalb 230 mbar verwendet. Der systolische Blutdruck wird indirekt mittels einer Schwanzmanschette bestimmt. Die zu untersuchenden Verbindungen werden auf verschiedenen Wegen in abgestuften Dosen verabfolgt. Der Blutdruck wird in verschiedenen Zeitabständen nach jeder Dosis bestimmt ; vgl.
Okamoto und Aoki, Japanese Circulation Journal, Bd. 27 (1963), S. 282, und Roper Laboratory of Animal Science, Bd. 26 (1976), S. 305.
Zur Bestimmung der Zunahme der Nierendurchblutung werden erwachsene Bastardhunde verwendet, deren Nierendurchblutung elektromagnetisch bestimmt wird. Zur Bestimmung des arteriellen Blutdrucks wird in eine Carotisarterie eine Kanüle eingesetzt. Die zu untersuchenden Verbindungen werden intravenös gegeben. Der Puls wird mittels eines Cardiotachometers bestimmt. Der Nierengefässwiderstand wird durch das Verhältnis von mittlerem arteriellem Blutdruck zu renalem arteriellen Blutstrom ausgedrückt. Kumulative Dosis-Reaktionswerte werden durch Infusion der zu untersuchenden Verbindung in ansteigenden Infusionsmengen erhalten. Jede Dosis wird innerhalb 5 min infundiert. Die maximale, prozentuale Zunahme gegenüber dem Kontrollwert (ohne Arzneistoff) der arteriellen Nierendurchblutung (bzw. Abnahme des Nierengefässwiderstandes) wird für jede Infusionsdosis berechnet ; vgl.
Goldberg et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Bd. 163 (1968), S. 188.