DE2821226A1 - Neue 5,6-dihydro-imidazo (5,1-a) isochinolin derivate und verfahren zu deren herstellung - Google Patents

Neue 5,6-dihydro-imidazo (5,1-a) isochinolin derivate und verfahren zu deren herstellung

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DE2821226A1
DE2821226A1 DE19782821226 DE2821226A DE2821226A1 DE 2821226 A1 DE2821226 A1 DE 2821226A1 DE 19782821226 DE19782821226 DE 19782821226 DE 2821226 A DE2821226 A DE 2821226A DE 2821226 A1 DE2821226 A1 DE 2821226A1
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Kalman Dr Harssnyi
Gyoergy Dr Leszkovszky
Matyas Dr Szentivanyi
Geb Szeredi Judit Varga
Csaba Vertesi
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Chinoin Private Co Ltd
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Chinoin Gyogyszer es Vegyeszeti Termekek Gyara Zrt
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Description

12.Mai 1978
282122&
Chinoin Gyogyszer es Vegyeszeti Termekek Gyära Rt. Toutca 1-5, Budapest* VT.
NEUE 54fr-UIHYütf0-±MlOA20(5,1--a)lS0CHIN0l.IN DERIVATE UND VERFAHREN ZU DERfNHERSTELLUNG '
Geyen&tör.d der Erfindung sind neue SjG-Dihydroimida2ü(5,1~a)isocninoJin Derivate der allgemeinen Formel
A 1446-77
/tue
809848/0757
worin
R ein Wasserstoffatom oder eine 1-4 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylgruppe,
A eine Nitril oder Carbamoylgruppe, B ein einsames Elektronenpaar oder Sauerstoff,
Y ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Aryl-, vorzugsweise Phenyl-, Hydroxyphenyl-, Aminophenyl-, Alkoxyphenyl-, Halogenophenyl-, Heteroaryl-, mit Aryl substituierte Alkenylgruppe bedeutet oder falls B vom Sauerstoff verschieden ist, ist Y eine Hydroxylgruppe.
Wenn B ein einsames Elektronenpaar bedeutet, so kann dieses Elektronenpaar nicht eindeutig auf das Stickstoffatom orientiert werden. Wenn Y eine Hydroxylgruppe bedeutet, so entsteht eine Keto-Enol Tautomenje wo in einer Grenzstruktur die an der Stelle von Y stehende Hydroxylgruppe in eine an dem Ring mit Doppelbindung gebundene Oxogruppe übergeht wobei die Doppelbindung im Ring gleichzeitig umlagert wird (Laktam Struktur).
Zum Gegenstand der Erfindung gehören auch die Säureadditionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel I, die mit anorganischen Säuren, oder falls Y eine Hydroxylgruppe bedeutet, mit Basen gebildet werden. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Salze zeigen eine wertvolle pharmakologische Wirkung« Die Verbindüngen haben eine selektive broncholytische Wirkung ohne das Myokard zu beeinflussen. Diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, die an Stelle R .eine Methylgruppe, an Stelle A eine Cyanogruppe, an der Stelle von B ein einsames Elektronenpaar und an der Stelle von Y eine Hydroxylgruppe enthalten, zeigen eine von mehreren Größenordnungen stärkere Wirkung auf den Bronchus Muskel als auf das Myokard.
609848/0757
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel Die neuen Verbindungen werden so hergestellt, daß man
a) Isonitroso-Verbindungen der allgemeinen Formel
worin R und A wie oben angegeben sind und die-zwei ζ Wasserstoff- oder eine weitere Kohlenstoff-Stickstoff Bindung darstellen - mit Aldehyden der allgemeinen-Formel -
Y-CHO
- worin Y wie oben angegeben ist - umsetzt, oder
b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemei-
8CtS a wee.
nen Formel I worin B ein/Elektronenpaar darstellt, Verbindungen der allgemeinen Formel
A-C-NH
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/ο
worin A und R wie oben angegeben sind - mit einem Derivat der Säuren der allgemeinen Formel Y-C.OOH- vorzugsweise mit einem Orthoester, zum Beispiel Orthocarbonsäureester oder Orthoköhlensäureester der allgemeinen Formel
OR1
(V)
- worin Y wie oben angegeben ist und R Alkyl oder Aryl bedeutet - umsetzt, oder
c) für die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin A eine Nitrilgruppe bedeutet, ß-Phe~ nyl-äthylamide der allgemeinen Formel
„ ,OA p
N-C-CH-NH-C-Y1^
- worin R und A wie oben angegeben sind und Y entweder mit Y identisch ist oder Alkoxy oder Aryloxy darstellt mit anorganischen Säurechloriden, vorzugsweise rait Phosphoroxychlorid, gegebenenfalls unter Dehydratation der Carbamoylgruppe an der Stelle von A umsetzt, oder
d) for die Herstellung der allgemeinen Formel I worin B ein einsames Elektronenpaar bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin B Sauerstoff ist,
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reduziert, oder
e) für die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I worin B Sauerstoff bedeutet, eine Verbindung der Formel I die an der Stelle B ein einsames Elektro-
b penpaar darstellt, oxidiert, oder
f) für die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I worin A einen Carbamoylrest bedeutet, Verbindungen der Formel I worin A eine Nitrilgruppe bedeutet, hydriert oder
g) für die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I worin A eine Nitrilgruppe bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin A eine Carbamoylgruppe bedeutet, dehydriert und gegebenenfalls eine so hergestellte Verbindung der allgemeinen Formel I die wan der
Stelle von R eine C^__4 Alkylgruppe enthalten, einer Atherspaltung und/oder Salzbildung aussetzt und/oder Verbindungen der allgemeinen Formel I aus ihren Salzen freisetzt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II und IV, die in dem erfindungsgemäßen Verfahren ds Ausgangsstoffe dienen, sind bekannt (Liebigs Ann. Chem., 1606 /1973/) und können durch an sich bekannte Verfahren hergestellt werden. Die Verbindungen der allgemeinen Formel VI können z.B. aus dem entsprechenden ß-Phenyl-ethylamin und aus einem N-Acylaminocyanessigsäure-äthylester hergestellt werden·
Wenn in der Verfahrensvariante a) nach der Erfindung solche Verbindungen der allgemeinen Formel II als Ausgangsstoffe verwendet werden, bei welchen die zwei Z eine zweite Kohlenstoff-Stickstoff Bindung darstellen, so erhalten wir Verbindungen^der allgemeinen Formel I, worin Y eine Hydroxylgruppe bedeutet, falls als Verbindung der Formel III Fonnaldehyd[ yerwendet_jnfirci·
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Falls als Verbindung der Formel III nicht Formaldehyd verwendet wird, erhalten wir Verbindungen der allgemeinen Formel I die an der Stelle von B Sauerstoff enthalten. Die Reaktion unter den Verbindungen der allgemeinen Formel II und III wird vorzugsweise in der Gegenwart eines säuren Katalysators durchgeführt. Die Säure kann in einer äquivalenten oder überschüssigen Menge verwendet werden. Die Reaktion wird im allgemeinen in der Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt. Als Lösungsmittel kommen z.B. Wasser oder 1-4 Kohlenstoffatome enthaltende Alkohole und ein Gemisch der beiden in Frage. Geeignete Lösungsmittel sind noch unter anderen Kohlenwasserstoffe, halogenierte organische Lösungsmittel, Ester, Ketone, Säureamide usw. Die Reaktion wird im allgemeinen bei dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches, vorzugsweise zwischen 70 und 120 C durchgeführt. Das Reaktionsprodukt wird vom Reaktionsgemisch vorzugsweise durch Filtrierung isoliert und Spuren der Verbindungen der allgemeinen Formel II können erwünschtenfalls - falls Y keine Hydroxygruppe bedeutet - durch Waschen mit Natriumcarbonat Lösung aus der Lösung entfernt werden.
Die Verfahrensvariante a) kann besonders vorteilhaft so durchgeführt werden, daß man das Produkt der allgemeinen Formel II, das durch Isonitrosierung hergestellt wurde, aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern in dem verwendeten säuren Reaktionsmedium mit dem entsprechenden Aldehyd der allgemeinen Formel III umsetzt.
Bei der Durchführung der Verfahrensvariante b) gemäß der Erfindung werden als Ausgangsstoffe die Literaturbekannten Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel IV verwendet. Vorzugsweise werden die empfindlichen Verbindungen der Formel IV von ihren Salzen in dem Reaktionsge-
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misch z.B. mit Harnstoff freigesetzt.
Falls als der andere Reaktionskomponent ein Orthoester Derivat der allgemeinen Formel V - worin R^ Alkyl oder Aryl bedeutet - der Säuren der allgemeinen Formel Y~COUfi eingesetzt wird, arbeiten wir vorzugsweise in einem 1-4 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkoholmedium. Falle a Ib Derivat der Säuren der allgemeinen Formel Y-CÖOH ein Saurechlorid oder Säureanhydrid eingesetzt wird, so ist es bevorzugt die Reaktion in einem nicht acyJierenden Lösungsmittel z.B. in einem Kohlenwasserstof f, in einem halogeniurten organischen Lösungsmittel, Säureamid oder Pyridin durchzuführen. Man kann bei Raumtemperatur arbeiten oder falls Orthoester verwendet werden, kann das Reaktionsgemisch für eine kurze Zeit erhitzt (5-30 Minuten) werden.
Die Cyclisierung nach der Verfahrensvariante c) gemäß der Erfindung erfolgt in einem Lösungsmittel, z.B. Chloroform, oder Kohlenwasserstoff oder in einem Oberschuß von Phosphoroxychlorid als Lösungsmittel. Als Cyclisierungsmittel kann am besten Phosphoroxychlorid verwendet werden.
Man arbeitet während der Reaktion zwischen 60 und 110 C, im allgemeinen wird bei dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches gearbeitet« Die gebildete Verbindung der allgemeinen Formel I kann dadurch isoliert werden, daß man das Gemisch auf Eiswasser, auf Eis gießt. Wenn die Cyclisierung in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt wurde, so kann die hergestellte Verbindung der Formel I von der organischen Phase nach dem Gießen auf Eis separiert werden.
Die Reduktion nach der Verfahrensvariante d) kann bevorzugt mit einem Dithionit in wäßrigem Dimethylformamid als Reaktionsmedium durchgeführt werden. Z.B. mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff kann die Reduktion auch durchgeführt werden.
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In .der Verfahrensvariante a) kann als Oxydierungsmittel Wasserstoffperoxid in einer alkalischen Lösung dienen.
Die Hydratation der Nitrilyruppe nach Verfahrens-Variante f) kann z»B» durch eine Behandlung mit konzentrierter Schwefelsäure, Polyphosphorsäure oder einer Lauge erfolgen ·
Die an Stelle von A eine Carboxylgruppe enthaltenden Verbindungen der Formel I können nach der Verfahrens-Variante g) so in die an der Stelle von A eine Nitrilgruppe enthaltenden Verbindungen überführt werden2 daß man die Ausgangsstoffe z.B. mit Thionylchlorid oder Phosphoroxychlorid dehydratiert.
Die Alkylgruppe bedeutet eine 1-12 Kohlenstoffatome enthaltende gerade oder verzweigte Alkylgruppe, bevorzugt eine 1-4 Kohlenstoffatome enthaltende gerade
oder verzweigte Alkylgruppe wie z.B. Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropylgruppe und die verschiedenen Butylgruppen. Die Arylgruppen können 6-12 Kohlenstoffatome enthalten und sind substituiert oder unsubstituiert. Bevorzugt sind die gegebenenfalls substituierten Phenylgruppen, besonders die unsubstituierte Phenylgruppe. Die Arylgruppen können durch Alkyl, Nitro, Amino, Hydroxy, Alkoxy- oder Halogen substituiert sein. Unter Aryl-substituierter Alkenylgruppe versteht man eine 2-4 Kohlenstoffe enthaltende durch Phenylgruppe substituierte Alkenylgruppe.
Die Heteroarylgruppe enthält als Heteroatom 1-3 Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatome, hat 5-7 Glieder und kann durch Nitro, Alkyl, Amino, Hydroxy substituiert sein.
Die Reaktionen nach der Erfindung werden im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt ., aber gege-
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benenfalls kann man bei höherern oder niedrigerem Druck arbeiten.
Die Herstellung der Salzen der Verbindungen der allgemeinen Formel I1 die Freisetzung der Verbindungen der
Il
allgemeinen Furmel I von den Salzen und die Atherspaltung der -OR Gruppen zu -OH Gruppen kann durch literaturbekannte Methoden erfolgen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind als starke: Bronchus erweiternde Mittel wirksam, und kön-
ΊΟ nen dadurch als Wirkstoffe von antiasthmatischen pharmazeutischen Präparaten verwendet werden.
Einer der typischen Vertreter der erfindungsgemäßen Verbindungen ist die Verbindung 1-Cyano-5,6-dihydro- -8 ,S-dimethoxy-gH-imidazo (5,'; -a) isochinolin-3-on, die nach dem Beispiel 12 hergestellt wurde und schon bei einer Konzentration von O1I-O,5 ,ug/ml die Tracheakette des Meerschweines erschlafft. Diese Wirkung wird durch Inderal: (i-Isopropylamino-3-/1-naphtyloxy/~propanol-2) nicht gehemmt. Die Verbindung ruft eine positive inotrope Wirkung bei Herzmuskelpräparaten (z.B. papillarer Muskel von Katzen) nun bei einer Konzentration von 50 ,ug/ml hervor.
So ist der Quotient der auf das Herz wirkenden Konzentration/auf das Atem wirkende Konzentration ungefähr 100-500. Das heißt, daß die erfindungsgemäße Verbindung 100-500-mal stärker auf das Atmen wirkt als auf die Herztätigkeit. Unter gleichen Umständen kann der obige Quotient eines bekannten Präparates mit dem Quotient der erfindungsgemäßen Verbindungen verglichen werden und dadurch die Selektivität der neuen Verbindungen objektiv bestimmt werden.
Die Untersuchung wurde mit Terbutalin: [2-tert.-Butylamino-1-(3,5-d!hydroxyphenyl)-ethanol] durchgeführt
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Bad original
Jb
und der Quotient ergab sich aus der 0,05,UgZmI auf das Atmen wirkenden Konzentration und aus der 0,1-0,5 »ug/ml auf das Herz wirkenden Konzentration;10-50. Dieser Wert ist von einer Größenordnung kleiner als der Wert der erfindungsgemäßen Verbindung» Das heißt, daß die erfindungsgemäße Verbindung von einer Größenordnung selektiver als das Terbutalin . Des ist umso mehr bemerkenswert, da die Wirkung des Terbutalins auf das Herz 1000 mal kfeiner ist als die Wirkung des Izoprenalins : [DL-1-(3,4-Dihydroxy-
phenyl)-2-isopropylamino-äthanol] £0. Pharmakol. 26, 999 (1974)]. Die untersuchte Verbindung gemäß der Erfindung wirkt 5 000 - 50 000 mal weniger auf den papillaren Muskel als das Isoprenalin. Zu einer Wirkung auf Meerschweinchen-Ileum oder Magenfundus ist eine große Dose nötig.
Die kleine Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindung ist auch günstig, die Toxizität entspricht in einer physiologischen Salzlösung intravenös verabreicht einem
Wert von 82 mg/Körpergewicht kg.
Die weiteren Einzelheiten der Erfindung sind aus den folgenden Beispielen zu entnehmen ohne die Erfindung in irgendeinem Sinne zu limitieren.
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Beispiel 1
2,61 g (10 mMol) von 1-(lsonitroso-cyano-methyl)-6t7- -dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin werden in einem Gemisch von 18 ml einer 37 %-iger Formaldehyd-Lösung und 18 ml 96 %-iges Äthanols auf Wasserbad erhitzt- Nach etwa 15 Minuten wird das Reaktionsgen isch homogen, worauf sich nach 2-3 Stunden ein fester Stoff ausscheidet. Nach einem 5 stündigen Kochen wird das Reaktionsgemisch gekühlt, filtriert. 2,05 g des i-Cyano-öje-dihydro-e^-dimethoxy- -]0 -imidazo(5,1-a)isochinolins werden erhalten, Schmelzpunkt: 218-220 0C. Das Produkt wird erwünschtenfalls aus Butanol, Acetonitril, Pyridin, Dichlorethan oder Dimethylformamid umkristallisiert, das Produkt löst sich in wäßrigen Säuren, oder Laugen nicht. Das Molekülgewicht ergibt sich nach Bestimmung durch Maßspektrographie: 255.
Analyse:
berechnet: C 65,86 % H 5,13 % N 16,46 %·
gefunden: C 65,75 % H 5,05 % N 16,26 %.
Beispiel 2
0,70 g (2,5 mMol) 1-(Amino-cyano-methylen)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-monohydrochlorid und 0,16 g Harnstoff werden in 5 ml Methanol suspendiert, das Gemisch wird unter magnetischem Rühren bis zum Sieden erhitzt und es werden 0,5 ml (0,43 g) Orthoameisensäureäthylester zugefügt. Nach einem 5 minutigen Kochen wird die Niederschlag enthaltende Lösung auf -10 0C gekühlt und filtriert. 0,576 g des mit dem Produkt des Beispiels 1 identischen Produktes ist erhalten. Schmelzpunkt: 215-217°C. Nach Umkristallisierung von Butanol wird der Schmelzpunkt identisch mit dem Schmelzpunkt des Produktes vom Beispiel 1.
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-TT-
Beispiel 3
2,61 g (10 mMol) i-frsonitroso-cyano-methyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin werden in 60 ml
50%-igem wäßrigem Äthanol mit 3 ml Benzaldehyd 6 Stunden erhitzt. Der Oberschuß des Benzaldehyds wird danach durch Wasserdampfdestillation entfernt. Man erhält 2,96 g Rohprodukt, welches filtriert werden kann, und bei 170 und 190 0C schmilzt. Nach Umkristallisierung von Acetonitril erhält man 1,6 g l-
-imidazo(5»1-a)isochinolin mit Schmelzpunkt: 226 0C.
Analyse:
berechnet: C 72,49 % H 5,17 % N 12,68 SB; gefunden: C 72,42 % H 5,12 % N 12,64 %.
Beispiel 4
. 13,05 g (50 mMol) l-(Isonitroso-cyanomethyl)-6,7-
-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin und 10 ml Salicylaldehyd werden zusammen in 180 ml 50 %-igem wäßrigen
Äthanol 6 Stunden erhitzt. Das Reatkionsgemisch bleibt während der ganzen Zeit des Kochens heterogen. Nach Filtrierung des Reaktionsgemisches werden 15,84 g 1-Cyano-
-5,6-dihydro-8,9-dimethoxy-3-(2-hydroxyphenyl)-imidazo(5,1-a)-isochinolin erhalten, nach Umkristallisierung aus Nitromethan schmilzt das Produkt bei 260 0C.
Analyse:
gefunden: C 69,16 % H 4,93 % N 12,10 %. gefunden: C 69,21 % H 4,78 % N 11,96 %.
Beispiel 5
7,65 g (30 mMol) i-Cyano-öje-dihydro-e.g-dimethoxy- -itnidazo(5,1-a)isochinolin werden in einem Gemisch von 76 ml 10 % wäßriger Natriumhydroxid-Lösung und 200 ml 96 % Äthanol 5 Stunden gekocht. Der Alkohol.wird abdestilliert,
809848/0757 t
/3
worauf das gebildete 7,92 g 5,6-Dihydro-8,9-dimethoxy- - i ~carbamoyl-i.midazo(i'> ,1 -a) isochinol i η aus dem Reaktionsgemisch kristallin ausfällt. Schmelzpunkt: 250-252 °C. Nach Umkristallisierung aus 50" %-igem wäßrigen Äthanol f> erhält man 7,06 g d,-·? Produktes, welches den gleichen Schmelzpunkt zeigt»
Analyse:
berechnet: C 61,52 % H 5,53 % H 15,37 %· gefunden: C Oi,49 % H 5,36 % N 15,29 %. 3,U g der i.bi^en freien Base werden in 50 ml 2 η Salzsäure-Lösung heiß gelöst. Die Salzsäure-Lösung wird abgekühlt, worauf 3,11 g des Hydrochloride ausfällt, Schmelzpunkt während Schaumbildung: 280 °C« (Zersetzung)
Analyse :
berechnet: C 54,28 % H 5,20 % N 13,57 % Cl 11,44 %; gefunden: C 54,24 % H 5,06 % N 13,50 % Cl 11,67 %
It
Ahnlicherweise kann mit 2 η Schwefelsäure das Dihydrat des neutralen Sulfats von 5,6-Dihydro-8,9-dimethoxy~ -i-carbamoyl-imidazoCöji-aiisochinolin hergestellt werden ^?8^36N6°12^* Schmelzpunkt während Schaumbildung: 215 0C.
Analyse:
berechnet: C 49,40 % H 5,33 % N 12,34 %; gefunden: C 49,58 % H 5,06 % N 12,28 %.
Beispiel 6
2,73 g (10 niMol) 5,6-Dihydro~8,9-dimethoxy - 1- -carbamoyl-imidazo(5,1-a)isochinolin werden unter Rühren mit 14,5 ml Phosphoroxychlorid 1 Stunde gekocht. Das überschüssige Phosphoroxychlorid wird abdestilliert, und der Rückstand wird auf Eis gegossen. Das erhaltene 1-Cyano -5,6-dihydro-8,9-dlmethoxy-imidazo(5,1-a)isochinolin wird
8098A8/0757 τ.«ύ original
So
durch Filtrierung separiert. 2,45 g des Produktes werden erhalten, Schmelzpunkt: 218 0C. " Die physikalischen
Konstanten des erhaltenen Produktes entsprechen den Produkten nach Beispielen 1 und 2.
Beispiel 7
5,1 g (20 mMol) 1-Cyano~5J6-dihydro-8,9-dimethoxy~ -imidazo(5,1-a) isochinolin und 20,0 g Pyridin-hydrochlorid werden 2 Stunden 30 -Minuten unter Rühren bei 200 0C erhitzt. Danach wird das Gemisch abgekühlt und 100 ml
Wasser zugegeben. Durch Filtrierung werden 4,25 g 1-Cyano- -5 ,e-dihydro-e^-dihydroxy-imidazo (5,1-a) isochinolin separiert. Nach Umkristallisierung aus Eisessig werden 3,35 g des reinen Produktes erhalten, Schmelzpunkt: 327-330 0C.
Analyse:
berechnet: C 63,43 % H 3,99 % N 18,50 %·
jgefunden: C 63,21 % H 4,11 % N 18,25 %.
Beispiel 8
1,14 g (5 mMol) 1-Cyano-5,6-dihydro-8,9-dihydroxy: -imidazo(5,1-a)isochinolin werden unter Rühren portionsweise in 3 ml konzentrierter Schwefelsäure eingetragen und das Reaktionsgemisch wird für die Nacht in einem Kühlschrank stehen gelassen. Danach gibt man Bruch-Eis dazu
und der gebildete Niederschlag wird filtriert. 1,70 g
5,6-Dihydro-8,9-dihydroxy-1-carbamoyl-imidazo(5f1-a)-isochinolin-hydrosulfat (c 24H 24N6°10S^ werden erhalten,
das Produkt kann aus Wasser gut kristallisiert werden.
Analyse:
berechnet: 48,97 % H 4,11 % N 14,28 %-gefunden:- 48,74 % H 4,40 % N 14,20 %.
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Beispiel 9
2,61 g (10 mMol) 1-dsonitroso-cyano-methyl) -6,7- -dimethoxy-1,2,3,4-tetr&hydro-isochinolin werden in 36 ml 50 %-igem Äthanol mit 2 ml Butyraldehyd 6 Stunden gekocht. ;·. Die Ausgangsstoffe lösen sich stufenweise. Nach Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Aus dem Filtrat kristallisiert sich i-Cyano-Sje-dihydro-Sjg-dimethoxy-S-propyl-imidazo-(5,1~a)isochinolin. Schmelzpunkt: 135-140 0C. Ausbeute: 2,75 g.
Beispiel 10
0,87 g (2,5 mMol) 1-Cyano-oje-dihydro-e.g-dimethoxy- ~3-(2-hydroxyphenyl)-imidazo(5,1-a)isoquinqlin werden mit 10 ml 10 % Natriumhydroxid-Lösung und 20 ml 96 % Äthanol 5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Der Alkohol wird abdestilliert, die wäßrige Lösung wird mit 1 η Salzsäure auf pH = 6,5 neutralisiert. Als Produkt wird 5,6-Dihydro-—8,9- -dimβthoxy-3-(2-hydroxyphenyl)-1-caΓbamoyl-iιnidazo(5,1-a)-isochinolin erhalten, Ausbeute: 0,91 g, Schmelzpunkt» 245-247 0C. Das Produkt kann aus 50 % Äthanol umkristallisiert werden.
Analyseτ
berechnet: C 65,76 % H 5,24 % N 11,60 %; gefunden: C 65,95 % H 5,06 % N 11,56 %.
Beispiel 11 ί
1,1 g (3,33 mMol) 1-Cyano-5,6-d"ihydro-8,9~diitethoxy· -3-phenyl(,5,1-a)isochinolin werden mit einem Gemisch von • 10 ml 10 % Natriunjhydroxidlösung und 20 ml 96 % Äthanol 8 Stunden unter Rü4ck'fluß erhitzt. Dae Reaktionegemiech wird nicht einmal nach Ablauf der Reaktionszeit homogen, der Alkohol wird abdestilliert. Der erhaltene Rückstand
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- 1 6"
SS
(0,90 g) schmilzt während eines Zeitraumes von 223 bis 235 0C,
ti
das Produkt kann aus Acetonitril oder 50 % Äthanol umkristallisiert werden, na? reine 5 t5-Di hvHrn-R j Q-Himoi-hoy- "' ■ nhnnyl-1"carbamoyl-imidazo(5,1-a)iROchinolin (0,71 g) schmilzt bei 2i.J-230 0C.
Analyse:
berechnet: r G8,7C % Ii 5,48 % N 12,03 %; gefunden: C 68,92 % H 5,27 % N 11,87 %.
Beispiel 12
77,7 g (O^ MnI) 1- (isenit rnso-cyano-no t hy 1.1 -^ , λ- -dihydro-6,7-dimethoxy-isochinolin werden mit einem Gemisrh von 450 ml Wasser, 240 ml 1 η Salzsäurelösung und 90 ml 37 % Formaldehydlösung in einem Rührer versehenen Apparat 2 Stunden erhitzt. Die Lüsuny entfärbt sich und ein fast weißer Niederschlag Heidet sich aus. Durch Filtrierung können 81,55 g des 1-Lyjno-5,6-dihydro-,8,9~dimethoxy-2H- -imidazo(5,1-a)isochinolin-3-ons aus dem Reaktionsgemisch separiert werden, Schmelzpunkt: 310-315 C. Das Produkt kann aus einer fünffachen Menge von Dimethylformamid umkristallisiert werden. Das Produkt löst sich scharf in einer 1 η Natriumhydroxid-Lösung unter Natriumsalzbildung.
(Schmelzpunkt: 320-325 0C.)
2 Analyse:
berechnet: C 61,98 % H 4,83 % N 15,49 %■ gefunden: C 61,77 % H 4,78 % H 15,31 %.
Die Herstellung des Natriumsalz.es erfolgt vorzugsweise durch Lösung des Produktes in einer heißen 2 η Natriumhydroxid-Lösung. Nach Abkühlen der Lösung kristallisiert sich das Natriumsalz, welches aus 96 % Äthanol gut umkristallieiert werden kann. Löslichkeit: 35 ml/g. Das Natriumsalz löst sich im Wasser ausgezeichnet.
BAD ORIGINAL
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- rr -S3
Die pharmnko log i r.( huu Versuche wurden i> \ t die: em Produkt auf Tracbt^kpt t ρ (Η;., Mt-ercchweinrhens und auf dem papillaren Muskel dor Kotze durchgeführt.
Be ispiel 1_3_
2,59 g (10 mMol) 1 - ( I-.um t r oso-cyano-methy 1. - 3 ,4- -dihydro-6,7~dimethoxy-isochinolin werden 3 Stunden in ei nem Gemisch von '18 ml 37 % Fornwjldehyd-Lösung und 18 ml 96 % Äthanol gekocht. Schon noch *_ StundiMi täJJt das kristalline Produkt aus. Das Rpjkt i.onsqem.i sch wird filtriert. 2,6 g des aus 15 ml Dimethylformamid kristalli sierenden 1 -Cyano--8 ,9 -dimethoxy-^H-im j da20 (5 ,1 -a ' isochtnolin- -3-ons, Schmelzpunkt: 3;Ό-3;?5 C werden erhalt'.-π.
Das obige Produkt wird in Lauge nicht erhalten.
Beispiel 14
2,3 g (10 mMolJ 1 - (Cymio-methylen) -6 ,"/-diine thoxy- 1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin werden in einem Gemisch von 11 ml 1 η Salzsäurelösung und 10 ml Wasser suspendiert und das Reaktionsgemisch wird auf 0-5 C abgekühlt. 0,70 g Na'triumnitrit in 6 ml Wasser werden langsam zugetropft.
Das Zutropfen dauert langer als eine halbe Stunde. Die einen lilafarbigen Niederschlag enthaltende Lösung wird bei Raumtemperatur noch weitere 2 Stunden nachgeröhrt, 3 ml 37 % wäßrige Formaldehydlösung wird zugegeben und das Gemisch wird unter Rühren nach einer langsamen Erhitzung un- ter Rückfluß gekocht. Die Lösung entfärbt sich und ein neuer beige-färbiger Niederschlag fällt aus. Nach Filtrierung des Reaktionsgemisches werden 2,8 g 1-Cyano- -5,6-dihydro-8i9-dimethoxy-2H-imidazo(5t1-a)isochinolin- -3-on erhalten. Schmelzpunkt: 320-325 0C. Nach Umkristal lisierung aus 15 ml Dimethylformamid werden 2,4 g des Pro duktes erhalten.
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Beispiel 15
12,95 g (50 mMol) l-(lsonitroso-cyano-methyl)-3,Λ- -dihydro-e^-dimethoxy-isochinolin werden unter Rühren 4 Stunden in einem Gemisch von 40 ml 1 η Salzsäurelösung und 100 ml Wasser mit 10 ml Salicylaldehyd gekocht. Die Losung mit dem Niederschlag wird kalt filtriert, der Nie-
derschlag wird mit 3x15 ml absolutem Äthanol gewaschen. 12,97 g 1-Cyano-5,6-dihydro-8,9-dimethoxy-3-(4-hydroxyphenyl)-imidazo(5,1-a)isochinolin-2-oxid werden erhalten, Schmelzpunkt: 270-073 °rj.
Das Produkt wird aus 380 ml Nitromethan umkristallisiert worauf man analysenreines Produkt erhält. Aus der Mutterlauge des ursprünglichen Reaktionsgemisches können noch 3,23 g des ebenfalls analysenreinen Produktes erhalten werden.
Analyse:
berechnet: C 66,12 % H 4,72 % N 11,57 %; gefunden: C 66,40 % H 4,92 % N 11,35 %.
Beispiel 16
12,95 g (50 mMol) 1-(lsonit roso-cyano-tnethyl) -3,4- -dihydro-6,7-dimethoxy-isochinolin werden mit 10 ml Benzaldehyd in der im Beispiel 15 angegebenen Weise umgesetzt. 12,06 g i-Cyano-S^-dihydro-S^-dimethoxy-S- -phenyl-imidazo(5#1-a)isochinolin-2-oxid werden erhalten. Schmelzpunkt: 260-262 0C. Nach Umkristallisierung aus , Nitromethan werden 10,41 g des Produktes erhalten, Schmelzpunkt: 268-270 0C.
Noch 2,0 g des Produktes kann man aus der Mutterlauge gewinnen« Analyse:
berechnet: C 69,19 % H 4,93 % N 12,09 %> gefunden: C 69,45 % H 5,14 % N 12,31 %.
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Sr
Beispiel 17
5,18 g (20 mMol) 1-(isonitroso-cyano-methyl)-3,4- -dihydro-6f7-dimethoxy-isochinolin werden in der im Beispiel 15 angegebenen Weise mit 4,0 ml Butyraldehyd umgesetzt. Eine dunkle Lösung wird erhalten, die mit Aktivkohle behandelt und filtriert wird, aus dem Filtrat wird mit 30 ml gesättigter wäßrigen Natriumhydroxid-Lösung das rohe
isochinolin-2-oxid abgeschieden. Das Rohprodukt 4,54 g wird aus 25 ml absolutem Äthanol umkristallisiert. Ausbeute: 4,02g. Der Schmelzpunkt des reinen Produktes: 208 0C.
Beispiel 18
7,77 g (30 mMol) 1-(lsonitroso-cyano-methyl)3,4- -dihydro~6,7-dimethoxy-isochinolir werden mit 5,44 g (40 mMol) Anisaldehyd, wie beschrieben im Beispiel 15, umgesetzt. Nach Filtrierung des Reaktionsgemisches erhält man ein Rohprodukt welches eine wesentliche Menge von Isonitrosoderivat enthält. Das Rohprodukt wird mit 10 % Natriumcarbonat-Lösung gekocht, wodurch das Isonitro soderivat entfernt wird. Das gereinigte Produkt ist 1-Cyano-5,6-dihydro-8,9-dimethoxy-3-(4-methoxy-phenyl)- -imidazo(5,1-a)isochinolin-2-oxid (2,47 g, Schmelzpunkt: 262 C unter Zersetzung).
Beispiel 19
1*74 g C5 mMol) i-Cyano-ö.e-dihydro-S.Q-dimethoxy- -3-phenyl-imidazo(5,1-a)isochinolin-2-oxid werden in 35 ml Dimethylformamid suspendiert und eine Lösung von 1,85 g Natriumdithionit in 10 ml Wasser wird eingetragen. Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren auf einem siedenden Wasserbad erhitzt. Nach 6-stündigem Kochen wird das Ge-
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misch filtiert. 1,47 g 1-Cyano-5,6-dihydro-8,9-dimethoxy- -3-phenyl-imidazo(541-a)isochinolin scheiden sich aus dem Filtrat aus, Schmelzpunkt: 224-226 0C.
Beispiel 20
E> 2,59 g (0,01 Mol) 1 - (isonit roso-cyano-methyl) -3,4-
-dihydro-e^-dimethoxy-isochinolin und 2,65 g o-Nitrozimtaldehyd werden in einem Gemisch von 8 ml 1 η Salzsäure und 20 ml Wasser 4 Stunden gekocht. Das Produkt (3,71 g) wird durch Filtrierung separiert. Nach Umkristallisierung aus 50 ml Dimethylformamid wird erst ein reines Produkt erhalten (1,74 g, Schmelzpunkt: 268-270 0C unter Zersetzung) 1 -Cyano-S.e-dihydro-e.S-dimethoxy-S-iß-o-nitro-styryl)- -imidazo(5,1-a)isochinolin-2-oxid.
Analyse:
berechnet: C 63,15 % H 4,34 % N 13,39 %; gefunden: C 62,89 % H 4,19 % N 13,20 %.
Beispiel 21
5,18 g (0,02 Mol) 1-(lsonitroso-cyano-methyl)-3,4- -dihydro-e^-dimethoxy-isochinolin werden mit 4,5 g (0,06 Mol) Glyoxylsäure in 40 ml Wasser 2 Stunden unter Rühren gekocht. 5,0 g i-Cyano-ö^-dihydro-Sjg-dimethoxy-ZH- -imidazo(5,1-a)isochinolin-3-on werden erhalten. Das Produkt entspricht mit allen physikalischen Konstanten dem mit Formaldehyd hergestellten Produkt nach den Beispielen 12, 13 und 14.
Beispiel 22
5",18 g iT(l9onitroso-cyano-methyl)-3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-i80chinolin werden mit 20 ml 20 % wäßrigem "Acetaldehyd zer'setzt, es werden 16 ml 1 η Salzsäure und 20 ml Wasser zugegeben, das Gemisch wird unter Ruckfluß
!NSPECTED
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- aar-
4 Stunden gekocht. 4,04 g 1-Cyano-S.e-dxhydro-e.g-dimethoxy- -S-methyl-imidazoCö.i-aHsochinolin^-oxid werden erhalten, Schmelzpunkt: 192 0C. Nach Umkristallisierung aus Acetonitril schmilzt das Produkt bei 204 0C. Analyse:
berechnet: C 63,15 % H 5,3 % N 14,73 %·
gefunden: C 63,20 % H 5,6 % N 14,84 %.
Beispiel 23
2,65 g 1-(Isonitroso-cyano-methyl)-6f7-dimethoxy- -1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin werden mit 10 ml 20 % wäßrigem Acetaldehyd mit Zugabe von Alkohol 2 Stunden gekocht. I1Og i-Cyano-ö.e-dihydro-e^-dimethoxy-S-methyl- -imidazo(5,1-a)isochinolin wird erhalten. Schmelzpunkt: 204 0C.
Analyse:
berechnet: C 66,89 % H 5,62 % N 15,60 %^ gefunden:, C 66,84 % H 5,57 % N 15,60 %.
Beispiel 24
2,59 g (0,01 Mol) 1-(lsonitroso-cyano-methyl)-3,4- -dihydro-6,7-dimethoxy-isochino]in werden mit 1,5 ml o-Chlorbenzaldehyd in wäßriger Salzsäure unter Kochen umgesetzt. Das Reaktionsprodukt wird mit Filtrierung separiert und durch Umkristallisierung aus Alkohol wird 1-Cyano-5,6- -dihydro-8,9-dimethoxy-3-(o-chlorophenyl)-imidazo(5,1-a)-isochinolin-2-oxid erhalten (0,68 g), Schmelzpunkt: 260 0C.
Analyse:
berechnet: C 62,91 % H 4.22 % N 11,01 % Cl 9,29 abgefunden: C 63,10 % H 4,37 % N 11,21 % Cl 9,32 %.
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Beispiel 25
5,18 g fO,02 MoI) l-(lsoni t roso-cyano-methyl)-3 ,4-- -dihydro-617-dimethoxy-isor.hinolin werden mit 4,23 g Nitrofurfural in wäßriger Salzsäure 4 Stunden gekocht. Das Rohprodukt (6,44 g) wird durch Filtrierung isoliert. Nach Umkristallisierung aus Dimethylformamid wird das reine 1-Cyano-5,6-dihydro-8,9-dimethoxy-3-(5-nitro-2-furyl)- -imidazo(5,1-a)isochinolin-2-oxid erhalten, Schmelzpunkt: 259 0C.
Analyse:
berechnet: C 56,55 % N 3,69 % N 14,65 %; gefunden: C 56,78 % N 3,83 % N 14,80 %,
Beispiel 26
5,18 g 1-(lsonitroso-cyano-methyl)-3,4-dihydro- -6,7-dimethoxy-isochinolin und 4,5 g p-Dimethylaminobenzaldehyd werden in wäßriger Salzsäure bei dem Siedepunkt umgesetzt, 8,26 g des Rohproduktes werden isoliert, woraus die Isonitroso-Ausgangsverbindung durch Kochen mit wäßrigem Soda entfernt wird. i-Cyano-Sje-dihydro-Sjii-dlmethoxy- -3-(4-dimethylaminophenyl)-imidazo(5,1-a)isochinolin-2- -oxid (3,4 g) wird erhalten. Nach Umkristallisierung aus Nitromethan schmilzt das Produkt bei 263 0C.
Analyse:
berechnet: C 67,68 % H 5,68 % N 14,35 %; gefunden: C 67,92 % H 5,87 % N 14,10 %.
Beispiel 27
1-(l80nitro80-cyano-methyl)-3,4-dihydro-6,7-dimethoxy -iaochinolin und Zimtaldehyd werden durch Kochen in wäßriger Salzsäure umgesetzt, das Produkt kann aus Essigsäure umkristallisiert werden. i-Cyano-ö.e-dihydro-e.S-dimethoxy- -3-(ß-styryl)-imidazo(5,1-a)isochinolin-2-oxid ist herge-
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33 ,
stellt (Schmelzpunkt. 290 °c)„ Analyse ;
berechnet: CA,,,,,,, „ b,|3J „ ,., gefunden: C 70,52 « H 5,,8 χ Ν .1,45 ^
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Claims (15)

  1. PATENTANSPRÜCHE
    1« Ve Γ rah roil zur Herstellung von neuen 5,6-üinydi ü-imida2.o(5 ,1-a) isochinolin Derivaten der allgemeinen Formel
    worin
    R Wasserstoff, oder 1-4 Kohlenstoffatome enthaltende Alkyl bedeutet,
    A Nitrii oder Carbamoyl ist,
    B ein einsames Elektronenpaar oder Sauerstoff bedeutet und
    Y Wasserstoff, Alkyl, Aryl, vorzugsweise Phenyl, Hydroxyphenyl, Aminophenyl, Alkoxyphenyl, Heteroaryl oder Arylsubstituierte Alkenyl bedeutet oder falls B vom Oxygen verschieden ist, eine Hydroxylgruppe darstellt,
    daJurch gekennzeichnet , daß man a) Verbindungen der allgemeinen Formel
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    -•.üi ι rl R uiiu A wi 6 oben angegeben -51,; J ιηα die .hü ι £. Wassei stoff ooer eine weitere Kot.Lensloff Stickstoff b dung darstellen - mit Aldehyden dt-t .ι ] 1 cjnme i nen Formel
    Y-CHO
    (III)
    - λO Y wie oben angeqen ist - um^iiiit, öler
    o) fur dU: H&r'. t <·! 1 .ine] van .-jl-, F? ein einsafnes f: loki ronenpaar enthnl frcndon Verbindungen der allgemeinen Formel I - worin R, A und Y wie oben angegeben sind - Ver bindungen der allgemeinen Formel
    (IV)
    A-C-NH
    »viwiii R und A wie oben angegeben sind - init feinem Derivat vorzugsweise einem Orthoester Derivat der allgemeinen For mel
    (V)
    worin / wie oben angegeben ist und R Aik/1 oder Aryl ist der Säuren der allgemeinen Formel Y-COOH- umsetzt oder
    c) für die Herstellung der allgemeinen Formel I, worin A Nitril bedeutet und R, B und Y wie oben angegeben
    BAD
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    ij L·- iJlid;i^ i-ä chy laiuiufc Jer Fui,ii«l
    Hü -r Ίί' ] O A O
    N-C-CH-NH-C-Y
    ,/urin R und A wie oben angegeben sind und Y identiscn mit
    ., V ist j oder Alkoxy oder Aryloxy oedeutet mat anorganischen Säurechloriden, vorzugsweise Phosphoioxy chlorid gegebenenfalls unter gleiehzeitiger Dehydratation der Carbamoylgruppe tier Stelle v£>n A umsetzt oder
    d) für die Herstellung vpn Verbindungen der allgemeinen Formel I die an der Stelle von B ein"einsames Elektio uenpaar enthalten und R, A und Y wie oben angegeben sind ~ ei"e Verbindung der allgemeinen Fosrmel I die an der Stelle von B Sauerstoff enthält, und R, A und Y wie oben angegeben sind - reduziert, oder
    υ e) für die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I die an Stelle von B Sauerstoff enthalten und R, A und Y wie oben angegeben sind - eine Verbindung de/ allgemeinen Formel I, worin B ein einsames Elektronen- aaar bedeutet und Y, R und A wie oben angegeben sind, oxidiert ,
    f) für die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin A Carbamoyl bedeutet, und R, B und Ywie oben angegeben sind - eine Verbindung der allgemeinen Formel I - worin A eine Nitrilgruppe darstellt und R, B und Y wie oben angegeben sind ~ hydratiert oder
    g) für die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I1 worin A Nitril ist und R, B, Y wie oben angegeben sindi eine Verbindung der allgemeinen Formel I,
    809848/0757 BAD original
    2021226
    Carbamoyi istr und R, B und Y wie oben angegeben sind. dehydratiert und
    erwünschtenfalls die erhaltene an der Stelle von R eine C, Alkylgruppe enthaltende Verbindung der allgemeinen Formel I δ einer Atherspaltung aussetzt und/oder aus den erhaltenen Verbindungen unter Verwendung von Säuren oder Basen SaUr bildet und/oder aus den erhaltenen Salzen die Verbindungen der allgemeinen Formel I freisetzt.
  2. 2. Verfahren nach Verfahrensvariante a) dos AnjO Spruches 1, dadurch gekennzeichnet , dafi ■nan die Reaktion in der Gegenwart eines Lösungsmittels, voizugsweise wäßrigen-alkoholischen Alkanols, Säureamids, Kohlenwasserstoffs ι ." ' -··''··;. >
    oder flüssigen halogenfertcn Kohlenwasserstoff'".* jt» durchführt.
  3. 3. Verfahren nach der Verfahrensvariante a) des Patentanspruches 1, dadurch gekennzeichnet , daß die Reaktion bei 60-120 0C durchgeführt wird.
  4. 4. Verfahren nach der Verbindungsvariante a) des Anspruches 1, "dadurch gekennzeichnet , daß die Reaktion in einem saurem Medium, in der Gegenwart eines Säurekatalysators durchgeführt wird.
  5. 5. Verfahren nach der Verfahrensvariante b) des Anspruches 1, dadurch gekennzeichnet , daß als ein Derivat der Säuren der allgemeinen Formel Y-COOH-ein Orthoester Derivat der allgemeinen Formel V - worin Y wie oben angegeben ist und R Alkyl oder Aryl ist - verwendet wird.
  6. 6. Verfahren nach der Verfahrensvariante b) des
    Anspruches 1, dadurch gekennzeichnet , daß als Derivat der Säuren der allgemeinen Formel I - ein Säurechlorid oder Säureanhydrid verwendet wird.
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    2Θ
  7. 7, .Verfahren path der Verf ahrens- ο ic.i c b A;i3p.-!..:cr,es Ι^γ dadurch gekennzeichnet
    die Reaktion in der Gegenwart eines Lösungsmittels, vorzugsweise in der Gegenwart eir.es C^_. Alkanols durchgeführt wird,
  8. 8. Verfahren nach der Verfahrensvariante b) des Anspruches 1, dadurch gekennzeichnet , daß die Reaktion in der Gegenwart eines nicht acylierenden Lösungsmittels durchgeführt wird.
  9. 9. Verfahren nach der Verfahrensvariante c) des Anspruches 1 , dadurch gekennzeichnet , dai3 als anorganisches Säurechlorid Phosphoroxychlorid verwendet wird.
  10. 10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet , daß die Reaktion in überschüssigem Phosphoroxychlorid als Lösungsmittel durchgeführt wird .
  11. 11« Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet , daß die Reaktion in der Gegenwart von Chloroform durchgeführt wird.
  12. 12. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in der Gegen wart eines Kohlenwasserstoff-Lösungsmittels durchgeführt wird *
  13. 13. Verbindungen der allgemeinen Formel
    (I)
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    BAD ORIGINAL
    /!821226
    t ο r i η
    R Wasserstoff, oder 1-4 Kohlenstof fairorr, e entnalte ·. ν. Alkyl bedeutet,
    A Nitril oder Carbamoyl ist,
    S ein einsames Elektronenpaar oder Sauerstoff öeda^ue . und
    Y Wasserstoff, Alkyl, Aryl, vorzugsweise Phenyl, Hydro,-phenyl, Aminophenyl, Alkoxyphenyl, Halogenphenyl, Het°; aryl oder Aryl-substituierte Alkenyl bedeutet oder fall? B vom Oxygen verschieden ist, eine Hydroxylgruppe darstellt und deren mit Säuren und Basen gebildeten Salze«
  14. 14. i-Cyäno-Sje-dihydro-Sjg-dimethoxy-aH-iiTiidazo" 'S31~a)isochinolin—3-on.
  15. 15. Pharmaefa/tische Präparate mit selektiver bronchoerweiternden Aktivität ge kennzeichne i durch einen Gehalt an einer Verbindung der allgemeinen Formel I worin R, A, B, Y wie im Anspruch 1 und 13 angegeben sind und deren Salzen.
    BAD ORiGlMAL
    809848/0757
DE19782821226 1977-05-18 1978-05-16 Neue 5,6-dihydro-imidazo (5,1-a) isochinolin derivate und verfahren zu deren herstellung Withdrawn DE2821226A1 (de)

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