AT390950B - Verfahren zur herstellung von 5,6-dihydroxyindol und dessen 3-alkylderivat, zwischenverbindungen und verwendung - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 5,6-dihydroxyindol und dessen 3-alkylderivat, zwischenverbindungen und verwendung Download PDF

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Description

Nr. 390 950
Die vorliegende Erfindung betrifft.ein neues Verfahren zur Herstellung von 5,6-Dihydroxyindolen. 5.6- Dihydroxyindol ist im Stand der Technik bekannt und spielt bei der Melanogenese eine vorherrschende Rolle. Es beeinflußt das Verfahren der Bildung von Eumelaninen aus 3,4-Dihydroxyphenylalanin (J. Biol. Chem. 172,83 (1948); Nature 276,627 (1978)). 5.6- Dihydroxyindol wurde beschrieben und in Färbelösungen zur Färbung keratinischer Fasern, insbesondere menschlicher Haare, verwendet Dies ist Gegenstand der französischen Patente 1 133 594,1264 707,2 390 158 der Patentinhaberin und 2 536 993.
Die bekannten Herstellungsverfahren gewährleisten keine zufriedenstellende Herstellung der Verbindung, zumindest nicht im industriellen Maßstab, unter Einsatz von billigen Ausgangssubstanzen.
Die üblicherweise angegebenen Herstellungsverfahren für 5,6-Dihydroxyindol verwenden 2,ß-Dinitrostyrol, welches in 4- und 5-Stellung disubstituiert ist und der folgenden Formel entspricht:
ω worin R eine Acetoxy-, Benzyloxy- oder Hydroxygruppe bedeutet 5,6-Dihydroxyindol wird aus diesen Verbindungen hergestellt, und zwar nach Verfahren, die in einem oder in zwei Schritten verlaufen.
Die Verfahren in einem Schritt bedienen sich einer cyclisierenden Reduktion mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie Palladium auf Kohle, in dem Fall, wo R eine Hydroxygruppe darstellt
Die bekannten 2-Schritt-Verfahren sind im wesentlichen die folgenden:
In einem ersten Schritt stellt man durch cyclisierende Reduktion 5,6-Diacetoxyindol und 5,6-Dibenzyloxyindol her. Im Falle von 5,6-Dibenzyloxyindol erfolgt die cyclisierende Reduktion mit Hilfe von Eisen in Gegenwart von Essigsäure. In dem zweiten Schritt wird 5,6-Dihydroxyindol erhalten und zwar - entweder durch Desacetylierung von 5,6-Diacetoxyindol. Diese Reaktion, die in alkalischem Medium durchgeführt wird, erlaubt nicht, daß die Verbindung unter günstigen Bedingungen erhalten wird, wobei insbesondere deren Oxidierbarkeit berücksichtigt wird und zwar trotz der Gegenwart eines Antioxidationsmittels, wie Na2S204; - oder durch Entbenzylierung von 5,6-Dibenzyloxyindol unter Wasserstoffdruck in Gegenwart eines Katalysators, wie Palladium-auf-Kohle. J.C.S. 2223 (1948); J. of Heterocyclic Compounds 2,387 (1965).
Die Reihenfolge der Schritte kann umgedreht werden; man kann in der Tat im ersten Schritt 4,5-Dihydroxy-2,ß-dinitrostyroI hersteilen: - entweder durch Desacetylierung von 4,5-Diacetoxy-2,ß-dinitrostyrol - oder durch Entbenzylierung von 4,5-Dibenzyloxy-2,ß-dinitrostyrol für den Fall, daß die Entbenzylierung mit Trifluoressigsäure bewirkt wird. In einem zweiten Schritt wird 5,6-Dihydroxyindol aus 4,5-Dihydroxy-2,ß-dinitrostyrol erhalten, wie dies vorstehend angegeben ist (US-A-4 595 765).
Diesbezüglich sind die in J.C.S. 2223 (1948); Chem. Ber. 93,1318 (1960); J. of Heterocyclic Compounds 2, 387 (1965); J.O.C. 45, 2750 (1980); US-A-4 595 765; Synthetic Communications 15, 321-329 (1985) zu
Die Verwendung der Verbindungen der Formel (I) als Ausgangsprodukt bringt jedoch andere Probleme mit sich. Die Herstellung dieser Verbindungen in nennenswerten Mengen erfolgt entweder auf langwierige und schwierige Weise, ausgehend von Piperonal, welches industriell die (läufigst eingesetzte Verbindung ist, oder aus einer in industrieller Sicht kostspieligeren Verbindung, dem 4,5-Dihydroxybenzaldehyd. nennen.
Die verschiedenen Verfahren des Standes der Technik zur Herstellung von 5,6-Dihydroxyindol verwenden sieben oder acht Schritte, wenn die Verbindung aus Piperonal hergestellt wird, oder fünf Schritte, wenn sie aus 4,5-Dihydroxybenzaldehyd helgestellt wird.
Die Patentinhaberin hat nun ein Verfahren zur Herstellung von 5,6-Dihydroxyindol und dessen 3-Alkylderivat gefunden, wobei von einer chemisch neuen Verbindung ausgegangen wird, die der folgenden Formel entspricht: -2-
Nr. 390 950
R' ' R'O
NO 2 ,σΐ)
R'O
worin R' ein Wasserstoffatom oder einen Benzylrest darstellt; R” Wasserstoff oder eine Alkylgruppe bedeutet, vorzugsweise eine C^-Alkylgruppe. Für den Fall, daß die Gruppe R' eine Benzylgruppe darstellt, ist es nicht notwendig, das Verfahren in zwei Schritten durchzuführen, wie das dann der Fall ist, wenn in der Verbindung (I) R die Bedeutung von Benzyloxy hat.
Die Erfindung betrifft ein Herstellungsverfahren von 5,6-Dihydroxyindol oder dessen 3-Alkylderivat, wobei zur Synthese die Zwischenverbindung entsprechend der Formel (II) eingesetzt wird.
Im weiteren betrifft die Erfindung Zwischenverbindungen, welche die Herstellung von 5,6-Dihydroxyindol und dessen 3-Alkylderivat erlauben und insbesondere der Formel (Π) entsprechen.
Weitere Ziele und Aufgaben gemäß der Erfindung ergeben sich beim Lesen der Beschreibung sowie der nachfolgenden Beispiele.
Das Verfahren zur Herstellung von 5,6-Dihydroxyindol und dessen 3-Alkylderivat ist im wesentlichen dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung entsprechend der Formel (II) der Einwirkung von Wasserstoff unter Druck oder einer Wasserstoff-Transferreaktion in Lösungsmittelumgebung in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators unterwirft.
Die Einwirkung von Wasserstoff erfolgt unter Druck von 10^ bis 10^ Pa, vorzugsweise zwischen 4 x 10^ und 6 x 10^ Pa.
Der Hydrierungskatalysator kann z. B. aus Palladium oder Rhodium auf einem Träger, wie Kohle, bestehen.
Die verwendeten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemische nehmen an der Reaktion nicht teil und werden z. B. ausgewählt unter Alkoholen, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol; Estern, wie Ethylacetat oder Isopropylacetat, oder Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Diglyme. Man kann diese Lösungsmittel auch im Gemisch mit Wasser verwenden.
Die Reaktionstemperatur beträgt vorzugsweise 50 bis 150 °C besonders bevorzugt 80 bis 100 °C.
Bei der Wasserstoff-Transferreaktion verwendet man ein Übertragungsagens, wie Cyclohexen, in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, wie z. B. Palladium oder Rhodium, auf einem inerten Träger, vorzugsweise auf Kohle, wobei dieser 3 bis 10 % Metall enthält, in Gegenwart eines Lösungsmittels oder eines Lösungsmittelgemisches vorstehend definiert ist
Dank dem erfindungsgemäßen Verfahren ist es möglich, die Herstellung von 5,6-Dihydroxyindol nach einem Verfahren herzustellen, wobei in einem Schritt eine Debenzylierung und Cyclisierung erfolgt, insbesondere ausgehend von 4,5-Dibenzyloxy-2-nitrophenylacetonitril, welches unter die Formel (Π) fällt.
Die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren angewendete gegebenenfalls debenzylierende katalytische Reaktion erlaubt die Gewinnung des Produktes in nennenswerten Ausbeuten; die Wasserstoff-Transferreaktion erfordert nicht den Einsatz eines speziellen Materials.
Im Verlaufe der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens hat die Patentinhaberin die Bildung einer weiteren neuen Zwischen Verbindung festgestellt, nämlich das 2-Amino-4,5-dihydroxyphenylacetonitril der Formel (ΠΙ) R"
m. -3-
Nr. 390 950 2-Amino-4,5-dihydroxyphenylacetonitril der Formel (III) kann isoliert werden, wenn man im Verlauf des erfindungsgemäßen Verfahrens bei einer Temperatur zwischen 20 und 50 °C zur katalytischen Hydrierung der Verbindung der Formel (II) arbeitet.
Die gemäß der Erfindung verwendete Verbindung der Formel (Π) wird im wesentlichen nach dem folgenden Reaktionsschema hergestellt:
II - R" = Alkyl. II - R" = Alkyl
R* =02 R' = H
Es ist zu bemerken, daß die Zwischenverbindung der Formel (Π) gemäß der Erfindung aus Homoveratronitril hergestellt wird, welches industriell ein wenig kostspieliges Produkt darstellt, was einen weiteren Vorteil der Erfindung bedeutet. SCHRITT 1: 4,5-Dihydroxyphenylacetonitril der Formel (V) kann hergestellt werden durch Demethylierung von Homoveratronitril mit Hilfe von Pyridin-hydrochlorid. Die Ausbeute dieser Reaktion wird wesentlich verbessert, wenn man das Pyridin-hydrochlorid in situ herstellt und es nach und nach im Verlaufe der Reaktion durch Zugabe von gasförmigem Chlorwasserstoff zu dem Reaktionsmedium, welches anfänglich aus einem Gemisch von Homoveratronitril und Pyridin in Anteilen von ca. 2 Mol Pyridin pro 1 Mol Homoveratronitril besteht, regeneriert. Bei dieser Verfahrensweise verhindert man insbesondere die Handhabung von Pyridin-hydrochlorid (hygroskopisch und teuer) und gewährleistet einen sparsamen Verbrauch der molaren Menge an Pyridin- -4-
Nr. 390 950 hydrochlorid pro mol Homoveratronitril. Die Extraktion der Verbindung (V) mit Hilfe eines organischen Lösungsmittels erfordert - bei gleicher Ausbeute - eine geringere Menge an Extraktionslösungsmittel. SCHRITT 2 UND 3:
Man setzt 4,5-Dihydroxy-phenylacetonitril der Formel (V) mit Benzylhalogenid in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie z. B. Dimethylformamid, und einem alkalischen Agens, wie Kaliumcarbonat, um, um 4.5- Dibenzyl-oxyphenylacetonitril entsprechend der Formel (VI) zu erhalten. Diese Verbindung wird dann nitriert, und zwar entweder mit konzentrierter Salpetersäure in Essigsäure oder mit verdünnter Salpetersäure, um das 4.5- Dibenzyloxy-2-nitro-phenyl-acetonitril der Formel (II) zu erhalten, worin R' Benzyl und R" Wasserstoff bedeuten. SCHRITT 4: 4.5- Dihydroxy-2-nitrophenylacetonitril kann hergestellt werden durch Debenzylierung von 4,5-Dibenzyloxy-2-nitrophenylacetonitril in alkoholischem oder wäßrig-alkoholischem Medium durch Wasserstoffübertragung. Man verwendet vorzugsweise Cyclohexen als Übertragungsagens in Gegenwart eines Katalysators, wie z. B. Palladium-auf-Kohle.
Die Reaktionszeit beträgt ca. 1 Stunde bis 1,5 Stunden. SCHRITT 5:
Im folgenden unterwirft man die Verbindung (II) (R' = Benzyl) und (R" = Wasserstoff) einer Behandlung mit Alkylhalogenid, vorzugsweise einem Alkyljodid, in Gegenwart eines alkalischen Agens, wie
Kaliumcarbonat, und eines Lösungsmittels, wie Dimethylformamid, Formamid oder N-Methylpyrrolidon. Man erhält die Verbindung der Formel (IX), worin R" C^-Alkyl bedeutet. SCHRITT 6:
Man verfährt, wie dies in Schritt 4 beschrieben ist, zur Debenzylierung der Verbindung der Formel (II), worin R' Benzyl bedeutet und R" eine Alkylgruppe darstellt. Man erhält die Verbindung der Formel (II), worin R' Wasserstoff und R" Alkyl darstellt.
Das erfindungsgemäße Verfahren gewährleistet eine gute Ausbeute (60 bis 75 %) der Verbindung (II), ausgehend von Homoveratronitril, unter Anwendung einfacher chemischer Reaktionen. 5.6- Dihydroxyindol und dessen 3-Alkylderivat, welche nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt werden, sind besonders geeignet zur Verwendung in Färbemitteln für menschliche keratinische Fasern, und insbesondere für die Färbung menschlicher Haare.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne diese zu beschränken. HERSTELLUNGSBEISPIELE Beispiel 1
Herstellung von 4.5-Dihvdroxvphenvlacetnnitril (VI
Man durchspült eine Suspension von 2 Mol (354 g) Homoveratronitril in 161 ml Pyridin mit gasförmigem Chlorwasserstoff unter Rühren und unter Stickstoffatmosphäre. Sobald die Temperatur 115 °C erreicht hat und sich stabilisiert, stoppt man die Gaseinleitung; das Reaktionsmedium wird 3 Stunden lang auf 170 °C erwärmt. Während dieser Zeitdauer leitet man in Abständen von ca. einer halben Stunde Chlorwasserstoffsäure 5 bis 10 Minuten lang ein. Nach Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsmedium in ein Eis/Wasser-Gemisch (1,2 kg) gegossen.
Die gewünschte Verbindung wird mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatphasen werden vereinigt, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Eindampfen des Ethylacetats im Vakuum erhält man 292 g des gewünschten Produktes, das bei 125 °C schmilzt.
Der so erhaltene trockene Extrakt kann direkt für den nächsten Schritt eingesetzt werden.
Beispiel 2
Herstellung von 4.5-Dibenzvloxvphenvlacetonitril (VD
Man bringt ein Gemisch aus 1 Mol (149 g) 4,5-Dihydroxyphenylacetonitril, welches im ersten Schritt hergestellt wurde, 2 Mol Kaliumcarbonat (276 g) und 2,2 Mol (278,5 g) Benzylchlorid in 745 ml Dimethylformamid ca. 30 Minuten lang auf 105 bis 110 °C. Nach Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch mit 2,5 kg eines Eis/Wasser-Gemisches verdünnt, mit Salzsäure unter heftigem Rühren neutralisiert. Das gewünschte Produkt, welches ausfällt, wird zentrifugiert (essore), mit Wasser gewaschen, aus wenig Alkohol und schließlich aus wenig Isopropylether umgefällt.
Nach dem Trocknen erhält man 270 g des gewünschten Produktes, das bei 58 °C schmilzt. Das auf diese Weise erhaltene Produkt kann direkt für den folgenden Schritt eingesetzt werden. -5-
Nr. 390 950
Die Analyse einer aus Isopropylether umkristallisierten Probe ergibt folgende Ergebnisse:
Analyse für C22H19NO2 berechnet: C 80,22 H5.81 N4.25 0 9,72 gefunden: 80,26 5,81 4,20 9,80
Beispiel 3
Herstellung von 2-Nitro-4.5-dibenzvloxvphenvlacetonitril (Verbindung (Π) mitR' = Benzyl) (A) durch Nitrierung in Essigsäure:
Man stellt eine Lösung aus 0,22 Mol (72,4 g) 4,5-Dibenzyloxyphenylacetonitril in 300 ml Essigsäure her. Dann gibt man tropfenweise 22 ml Salpetersäure (d = 1,52) zu. Die Temperatur steigt auf 31 °C an. Nach Beendigung der exothermen Reaktion rührt man weitere 15 Minuten. Nach Abkühlen des Reaktionsmediums fällt das gewünschte Produkt aus. Dieses wird zentrifugiert, mit Essigsäure, dann mit Isopropylether gewaschen und schließlich getrocknet; man erhält 65,8 g des gewünschten Produktes, welches bei 124 °C schmilzt. (B) durch Nitrierung mit verdünnter Salpetersäure:
Zu 40 ml Salpetersäure (d = 1,40) und 40 ml Wasser gibt man portionsweise unter Rühren 0,05 Mol (16,45 g) 4,5-Dibenzyloxyphenylacetonitril bei einer Temperatur von 63 bis 65 °C. Das Produkt fällt nach und nach bei diesem Zugeben aus. Nach 10-minütigem weiteren Rühren bei 60 °C wird das Reaktionsmedium abgekühlt. Der Niederschlag wird zentrifugiert, mit Wasser gewaschen, dann im Vakuum in Gegenwart von Phosphorpentoxid getrocknet. Man erhält 18,3 g des gewünschten Produktes, welches bei 124 °C schmilzt Es wird bevorzugt die Verbindung in Essigsäure oder Ethylacetat umzukristallisieren.
Die Analyse einer aus Ethanol umkristallisierten Probe ergibt folgende Ergebnisse:
Analyse für C22H 13^0)4 berechnet C 70,58 H 4,85 N 7,48 O 17,09 gefunden: 70,50 4,82 7,35 17,05
Beispiel 4
Herstellung von 2-Nitro-4.5-dihvdroxvphenvlacetonitril
Zu einem Gemisch aus 30 ml Ethanol von 96 °C und 15 ml Cyclohexen gibt man unter Rühren 0,75 g Palladium (10 %)-auf-Kohle, dem 3 g Kohle zugegeben werden, dann 0,02 Mol (7,5 g) 2-Nitro-4,5-dibenzyloxyphenylacetonitril; das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde auf Rückfluß erwärmt
Man eliminiert den Katalysator durch Filtration. Nach Eindampfen des Filtrates auf 1/4 des Volumens und Verdünnung durch Wasser präzipitiert das gewünschte Produkt Nach dem Zentrifugieren, Waschen mit Wasser und Trocknen erhält man 3 g des gewünschten Produktes, das bei 186 °C schmilzt
Nach Umkristallisieren aus einem Gemisch Ethanol/Wasser, dann Wasser, erhält man für die Elementaranalyse folgende Ergebnisse:
Analyse für CgHg^C^ berechnet C 49,48 H 3,09 N 14,43 0 32,99 gefunden: 49,33 3,11 14,42 32,80
Beispiel 5
Herstellung von 5.6-Dihvdroxvindol (A) durch Wasserstoff-Übertragung:
Zu einem Gemisch aus 300 ml Isopropanol und 200 ml Cyclohexen sowie 30 ml Wasser gibt man unter Rühren 0,2 Mol (74,8 g) 2-Nitro-4,5-dibenzyloxyphenylacetonitril, welches in Beispiel 3 hergestellt wurde, und 44,6 g Palladium (10 %) auf Kohle; das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden auf Rückfluß erwärmt
Man eliminiert den Katalysator durch Filtration. Dann dampft man das Filtrat zur Trockne ein; der auf diese Weise erhaltene trockene Extrakt wird in der Wärme in 500 ml Isopropylether, dem Kohle zugegeben ist, aufgelöst. Man filtriert in der Wärme; das Filtrat wird zur Trockne eingedampft; der auf diese Weise erhaltene Extrakt (24 g) stellt das gewünschte Produkt dar, welches bei 142 °C schmilzt (B) durch katalytische Reduktion:
Man bereitet in einem Autoklaven das Reaktionsgemisch, indem man ein Gemisch aus 120 ml Ethanol und 3 ml Wasser, 0,04 Mol (15 g) 2-Nitro-4,5-dibenzyloxyphenylacetonitril, 1,5 g Palladium (10 %)-auf-Kohle und -6-
Nr. 390 950 1,5 g Kohle zugibt. Es wird 2 Stunden unter Rühren bei einem Druck von 4 x 10^ Pa Wasserstoff auf 80 °C erwärmt Nach dem Abkühlen ergibt das Reaktionsgemisch, das in gleicher Weise wie vorstehend beschrieben behandelt wird, in äquivalenter Ausbeute 5,6-Dihydroxyindol. 5 Beispiel 6
Man verfährt, wie dies in Beispiel 5(B) beschrieben ist, wobei man das 4,5-Dibenzyloxyphenylacetonitril durch 4,5-Dihydroxyphenylacetonitril ersetzt
Beispiel 7 10 Herstellung von 2-Amino-4.5-dihvdroxvphenvlacetonitril
Man verfährt auf die gleiche Weise, wie dies für die Herstellung von 5,6-Dihydroxyindol (Beispiel 5(B)) beschrieben ist, wobei die Reaktionstemperatur auf 35 bis 40 °C gehalten wird. Sobald kein weiterer Wasserstoffverbrauch mehr zu beobachten ist, wird die Reaktion gestoppt Nach Eliminierung des Katalysators durch Filtrieren in der Wärme, wird das Filtrat zur Trockne eingedampft Es wird dann in kochendem Ethylacetat 15 wieder aufgenommen; durch Filtration in der Wärme eliminiert man den unlöslichen Niederschlag. Das auf diese Weise erhaltene Filtrat wird mit dem etwa 2-fachen seines Volumens an Petrolether verdünnt. Das gewünschte Produkt fällt aus. Nach dem Abzentrifugieren, Waschen in warmem Alkohol, besitzt es einen Zersetzungspunkt bei 200 °C. 20 Massenspektrum m/Z = 164 (M+)
RNM Lösungsmittel: DMSO dg; Bezug: TMS chemische Deplazierung (Cn) 3,61 ppm 2H (Singulett) 25 6,20 ppm 1H (Singulett) 6,55 ppm 1H (Singulett)
massiv bei 7 ppm NH2, OH RMN 13C Lösungsmittel: DMSO dg; Bezug: TMS 30 chemische Deplazierung (ppm) 18,13 ppm (C7), 103,98 ppm (Cg), 104,74 (Cj); 116,32 ppm (C2); 119,24 ppm (Cg); 136,52 ppm (C3); 138,70 ppm (Cg); 145,57 ppm (C4); entsprechend der Formel: 35
45 50
Beispiel 7
Herstellung von 2'-f2-NitiO-4.5-dibenzvloxv)phenvlpropionitril
Zu 0,27 Mol (100 g) 2-Nitro-4,5-dibenzyloxy-acetonitril und 44,3 g Kaliumcarbonat in 500 ml Dimethylformamid, erwärmt auf 35 °C, gibt man tropfenweise innerhalb von 2 Stunden 45,5 g Methyljodid, 55 wobei die Temperatur zwischen 38 und 40 °C gehalten wird. Nach Beendigung der Reaktion wird die Erwännung 1 Stunde lang fortgesetzt. Man läßt das Reaktionsgemisch abkühlen, verdünnt vorsichtig mit einem Eis/Wasser-Gemisch. Dabei fällt das gewünschte Produkt aus. Nach dem Zentrifugieren, Waschen mit Wasser bis zur Neutralität, Trocknen im Vakuum in Gegenwart von P2O5, wird es aus Essigsäure kristallisiert. -7-

Claims (16)

  1. Nr. 390 950 Es schmilzt bei 145 °C. Die Analyse des erhaltenen Produktes ergibt die folgenden Ergebnisse. Analyse für C23H20N2O4 berechnet; C 71,12 H 5,19 N7,21 016,48 gefunden: 71,16 5,17 7,16 16,46 Beispiel 8 Herstellung von 3-Methvl-5.6-dihvdroxvindol Ein Reaktionsmedium, das hergestellt wird, indem man zu 300 ml Methanol 0,77 Mol (300 g) 2'-(2-Nitro-4,5-dibenzyloxy)phenylpropionitril und 60 g Palladium (10 %-ig)-auf Kohle und 50 % Feuchte zugegeben werden, unterwirft man einem Wasserstoffdruck von 7 bar. Es findet eine starke exotherme Reaktion statt und die Temperatur wird durch Kühlen auf 100 °C gehalten. Nach 1,5 Stunden bei 90 °C hört der Wasserstoffverbrauch auf. Das abgekühlte Reaktionsmedium wird unter Stickstoff filtriert, um den Katalysator zu eliminieren. Das zur Trockne eingedampfte Filtrat wird teilweise in der Wärme in Gegenwart von Tierkohle in Isopropylether aufgelöst. Nach Filtrieren wird das Filtrat zur Trockne eingedampft. Der auf diese Weise erhaltene Extrakt schmilzt nach Trocknen im Vakuum und anschließende Kristallisierung bei 152 °C. Die Analyse des auf diese Weise erhaltenen Produktes ergibt die folgenden Ergebnisse: Analyse für C9H9NO2 berechnet C 66,25 H 5,52 N 8,58 0 19,63 gefunden: 66,23 5,53 8,65 19,48 PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von 5,6-Dihydroxyindol und dessen 3-Alkylderivat, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der Formel:
    worin R' ein Wasserstoffatom oder einen Benzylrest darstellt, R" Wasserstoff oder eine Alkylgruppe bedeutet, entweder der Einwirkung von Wasserstoff unter Druck oder einer Wasserstoff-Transferreaktion in Lösungsmittelumgebung und in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators unterwirft.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Einwirkung von Wasserstoff bei einem Druck zwischen 10^ und IO** Pa und vorzugsweise zwischen 4 x 10^ und 6 x 10^ Pa erfolgt -8- Nr. 390 950
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Einwirkung von Wasserstoff bei einer Temperatur von 50 bis 150 °C, vorzugsweise zwischen 80 und 100 °C, erfolgt.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Wasserstofftransfer mit Hilfe von 5 Cyclohexen erfolgt.
  5. 5. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Lösungsmittelumgebung bzw. das Lösungsmittelmedium aus Lösungsmitteln oder Gemischen von Lösungsmitteln besteht, die nicht an der Reaktion teilnehmen, ausgewählt unter Alkoholen, Dimethylformamid 10 und deren Gemische mit Wasser.
  6. 6. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß der Katalysator Palladium auf einem inerten Träger ist.
  7. 7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß der Träger aus Kohle besteht.
  8. 8. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel (H) 4,5-Dibenzyloxy-2-nitro-phenylacetonitril darstellt, welches in einem einzigen Entbenzylierungs-und Cyclisierungsschritt in 5,6-Dihydroxyindol umgewandelt wird. 20
  9. 9. Verbindungen entsprechend der Formel: 25 30
    ,(Π) 35 worin R' ein Wasserstoffatom oder einen gegebenenfalls substituierten Benzylrest darstellt, R" Wasserstoff oder eine Alkylgruppe bedeutet.
  10. 10. Verbindung entsprechend der Formel:
    ho^\^^-nh2 45 .cm) 50 55 worin R" Wasserstoff oder eine Alkylgruppe bedeutet.
  11. 11. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 9, wobei in der Formel (II) R' einen Benzylrest 60 darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man 4,5-Dihydroxyphenylacetonitril der Formel: -9- (V) Nr. 390 950
    H2CN HC HO mit Benzylhalogenid in Gegenwart eines Lösungsmittels und in alkalischem Medium umsetzt, um 4,5-Dibenzyloxy-phenylacetonitril der Formel
    zu erhalten, wobei diese Verbindung einer Nitrierungsreaktion unterworfen wird, um die Verbindung der Formel (Π) heizustellen.
  12. 12. Verfahren nach Anspruch 11 zur Herstellung einer Verbindung nach Formel (Π), worin R' Wasserstoff ist, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung nach Formel (II), worin R' eine Benzylgruppe ist, einer Entbenzylierungsreaktion durch Wasserstofftransfer unterwirft, um die Verbindung der Formel (Π), in welcher R' Wasserstoff bedeutet, zu erhalten.
  13. 13. Verfahren nach Anspruch 11 oder 12 zur Herstellung einer Verbindung der Formel (V) als Zwischenprodukt für die Herstellung einer Verbindung nach Formel (II), dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel (V) hergestellt wird durch Demethylierung von Homoveratronitril der Formel: CH3
    h2cn CH 3 mit Hilfe von Pyridin-hydrochlorid.
  14. 14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß Pyridin-hydrochorid in situ hergestellt und im Verlaufe der Reaktion durch Zugabe von Chlorwasserstoffsäure regeneriert wird.
  15. 15. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (II), worin R" Alkyl bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der Formel (II), in welcher R" Wasserstoff darstellt, mit einem Alkylhalogenid in Lösungsmittelmedium und in Gegenwart eines alkalischen Agens umsetzt. -10- 5 Nr. 390 950
  16. 16. Verwendung der Verbindung 5,6-Dihydroxyindol oder seiner 3-Alkylderivate, hergestellt nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8 zur Färbung keratinischer Fasern, insbesondere zur Färbung menschlicher Haare. -11-
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Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GR871701B (en) * 1986-11-07 1988-03-04 Oreal Method for preparing 5,6 - dihydrixyindol, and its 3 - alkylated derivative and intermediates
YU213587A (en) * 1986-11-28 1989-06-30 Orion Yhtymae Oy Process for obtaining new pharmacologic active cateholic derivatives
FI864875A0 (fi) * 1986-11-28 1986-11-28 Orion Yhtymae Oy Nya farmakologiskt aktiva foereningar, dessa innehaollande kompositioner samt foerfarande och mellanprodukter foer anvaendning vid framstaellning av dessa.
US5283352A (en) * 1986-11-28 1994-02-01 Orion-Yhtyma Oy Pharmacologically active compounds, methods for the preparation thereof and compositions containing the same
US5489614A (en) * 1987-11-27 1996-02-06 Orion-Yhtyma Oy Catechol derivatives, their physiologically acceptable salts, esters and use
DE4204089A1 (de) * 1992-02-12 1993-08-19 Henkel Kgaa Synthese von indolen durch dehydrierung von indolinen
US5262546A (en) * 1992-11-17 1993-11-16 Clairol, Inc. Process for the preparation of 5,6-diacetoxyindole
FR2742162B1 (fr) 1995-12-06 1998-01-16 Oreal Procede de preparation de composes indoliques
US6160127A (en) * 1998-07-15 2000-12-12 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of substituted indoles
CA2341711A1 (en) * 1998-08-28 2000-03-09 Smithkline Beecham Corporation Process for making 2-amino-5-cyanophenol
US6384263B1 (en) * 2000-08-04 2002-05-07 E. I. Du Pont De Nemours And Company Process for making 3-hydroxyalkanelnitriles and conversion of the 3-hydroxyalkanelnitrile to an hydroxyaminoalkane
CN102976957A (zh) * 2012-11-30 2013-03-20 四川大学 一种制备4-氨基邻苯二酚的方法
CN103073495B (zh) * 2013-02-06 2015-08-05 苏州立新制药有限公司 一种ent-3-甲氧基吗喃的制备方法
BR112020008674A2 (pt) * 2017-11-01 2020-10-27 Kao Corporation método para produção de di-hidroxiindóis
CN114805126B (zh) * 2022-05-03 2024-06-18 浙江荣耀生物科技股份有限公司 2-硝基-4,5-二苄氧基苯乙腈的制备方法
CN120040333B (zh) * 2025-02-19 2025-12-02 北京成宇化工有限公司 5,6-二羟基吲哚啉的制备方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT199319B (de) * 1955-07-29 1958-08-25 Oreal Mittel zum Färben von keratinhaltigen Fasern, insbesondere von menschlichem Haar
DE1193643B (de) * 1959-07-24 1965-05-26 Oreal Haarfaerbemittel
DE3341053A1 (de) * 1982-12-07 1984-06-07 Bristol-Myers Co., New York, N.Y. Verfahren zum faerben von haar und eine haarfaerbeausruestung
GB2186891A (en) * 1986-01-20 1987-08-26 Oreal Process for dyeing keratinous fibres with 5,6-dihydroxy indole in conjunction with an iodide
DE3705453A1 (de) * 1986-02-20 1987-08-27 Oreal Verfahren zum faerben keratinischer fasern mit 5,6-dihydroxyindol oder derivaten desselben und einem metallischen anion sowie vorrichtung zur durchfuehrung desselben

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3370063A (en) * 1964-10-05 1968-02-20 Mcneilab Inc Substituted dimethoxy indoles and method of making the same
US3976695A (en) * 1970-01-13 1976-08-24 Smithkline Corporation Halogen substituted α-(aminoalkyl)-3,4-dihydroxybenzyl alcohols
US3995041A (en) * 1975-10-30 1976-11-30 Miles Laboratories, Inc. Derivatives of 2-substituted-hydroxyanilino-hexahydro-2H-benzo[α]quinolizines
DE2604838A1 (de) * 1976-02-07 1977-08-11 Knoll Ag Alkylendioxypiperazinderivate
JPS5562061A (en) * 1978-10-31 1980-05-10 Ihara Chem Ind Co Ltd Production of indoles
JPS5576859A (en) * 1978-12-01 1980-06-10 Fujimoto Seiyaku Kk Novel preparation of 4-hydroxyindole
US4618627A (en) * 1983-05-13 1986-10-21 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Catechol derivatives and pharmaceutical compositions thereof for inhibiting anaphylaxis (SRS-A)
GR871701B (en) * 1986-11-07 1988-03-04 Oreal Method for preparing 5,6 - dihydrixyindol, and its 3 - alkylated derivative and intermediates
DE3642331A1 (de) * 1986-12-11 1988-06-23 Basf Ag Basisch substituierte phenylacetonitrile, ihre herstellung und diese enthaltende arzneimittel

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT199319B (de) * 1955-07-29 1958-08-25 Oreal Mittel zum Färben von keratinhaltigen Fasern, insbesondere von menschlichem Haar
DE1193643B (de) * 1959-07-24 1965-05-26 Oreal Haarfaerbemittel
DE3341053A1 (de) * 1982-12-07 1984-06-07 Bristol-Myers Co., New York, N.Y. Verfahren zum faerben von haar und eine haarfaerbeausruestung
GB2186891A (en) * 1986-01-20 1987-08-26 Oreal Process for dyeing keratinous fibres with 5,6-dihydroxy indole in conjunction with an iodide
DE3705453A1 (de) * 1986-02-20 1987-08-27 Oreal Verfahren zum faerben keratinischer fasern mit 5,6-dihydroxyindol oder derivaten desselben und einem metallischen anion sowie vorrichtung zur durchfuehrung desselben

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Publication number Publication date
CA1300633C (fr) 1992-05-12
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