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MERCK & CO., INC. IN RAHWAY [U. S. A.)
Verfahren zur Herstellung neuer Benzomorphanderivate und ihrer Salze Angemeldet am 18. Mai 1967 (A 4688/67) ; Priorität der Anmeldung in den Vereinigten Staaten von Amerika vom 20. Mai
1966 beansprucht.
Beginn der Patentdauer : 15. Juli 1968.
Die Erfindung betrifft die Herstellung neuer Benzomorphanderivate, welche eine ausgeprägte analgeti- sche Wirksamkeit besitzen. Insbesondere betrifft die Erfindung die Herstellung von 5, 9-Diäthyl-2'- hydroxy-2-subst. -6,7-benzomorphan-derivaten.
Die erfindungsgemäss erhältlichen 5,9-Diäthyl-2'-hydroxy-2-subst.-6,7-benzomorphan-derivate besitzen
5 neben einer ausgeprägten analgetischen oder schmerzlindernden Wirksamkeit noch die in hohem Masse erwünschte Eigenschaft, dass diese Verbindungen nicht süchtig machen und keine narkotische Wirkung besitzen.
Die erfindungsgemäss erhältlichen 5, 9-Diäthylbenzomorphane zeigen bei dem Test, bei welchem auf
Rattenschwänze Schlag- oder Kneifeinwirkungen ausgeübt werden, nur eine geringe Wirksamkeit, woraus 10 hervorgeht, dass die Verbindungen entweder keine süchtigmachenden Eigenschaften besitzen oder nur eine geringfügige Suchtanfälligkeit hervorrufen, da eine direkte Beziehung zwischen einer erhöhten Sucht- anfälligkeit und einer erhöhten Aktivität in den vorstehend erwähnten Tests besteht. Anderseits zeigen
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Test2- (4-methyl-3-pentenyl)-6, 7-benzomorphan, zwei bekannte Analgetika, bei diesem Test wirksam sind und zusätzlich dafür bekannt sind, dass sie nur in geringem Ausmass eine Suchtanfälligkeit zur Folge haben.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Benzomorphan-derivate lösen im allgemeinen minimale Neben- wirkungen aus und sind von einer minimalen Toxizität ; viele dieser Verbindungen besitzen nur eine 20 geringfügige oder keine narkotisch-antagonistische Aktivität. Das Fehlen einer narkotisch-antagonistischen
Aktivität kann von Vorteil sein, da beobachtet wurde, dass eine hohe antagonistische Aktivität im allgemeinen mit unerwünschten Nebenwirkungen verbunden ist.
Ein weiteres Merkmal der Erfindung besteht darin, dass die erfidungsgemäss erhältlichen Verbindungen durch das erfindungsgemässe Verfahren in bequemerer Weise als Verbindungen natürlich vorkommender 25 Alkaloid-Analgetika aus der Morphinreihe hergestellt werden können.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen werden auf oralem oder subkutanem Wege, vorzugs- weise als wässerige Lösung des Hydrochloridsalzes, in Mengen von etwa 0, 001 mg/kg bis etwa 18 mg/kg verabreicht. Die Verbindungen besitzen ferner ein günstiges therapeutisches Verhältnis.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung neuer Benzomorphanderivate der Formel
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optischer Isomerer bzw. ihrer Gemische, und der Salze dieser Verbindungen, besteht in seinem Wesen darin, dass 5, 9-Diäthyl-2'-hydroxy-6, 7-benzomorphan der Formel mit einer Verbindung der Formel RCHX, worin X Halogen oder den Rest einer reaktiven Sulfonsäure, 5 z. B. den Tosylrest, bedeutet, in Gegenwart einer schwachen Base zur Bildung des gewünschten Pro- dukts (I) umgesetzt und dieses gewünschtenfalls in optische Isomeren bzw. deren Gemische aufgetrennt und/oder in Säureadditionssalze übergeführt wird.
In den Rahmen der Erfindung fällt demnach die Herstellung der Isomeren der oben angegebenen
Strukturen, wobei die zwei Äthylgruppen in cis-Stellung zueinander stehen ; diese Isomeren werden in der
10 vorliegenden Anmeldung als normale Isomeren oder oc-Isomeren bezeichnet.
Das vorstehend erwähnte cis-Isomer kann in seine optischen Isomeren rechtsdrehend (+) und links- drehend (-)] durch Herstellung der Diastereoisomerensalze mit optisch aktiven Säuren (entweder d (+) oder 1 (-)] und fraktionierte Kristallisation der Salze aufgetrennt werden.
Bisher war allgemein bekannt, dass linksdrehende (-) Isomere von Benzomorphanverbindungen im
15 wesentlichen die gewünschte analgetische Aktivität besitzen, welche von der Isomerenmischung ver- ursacht wird, während das rechtsdrehende (+) Isomere nur eine geringe oder überhaupt keine analgetische
Wirksamkeit aufweist. Demgegenüber hat sich in überraschender Weise herausgestellt, dass die rechts- drehenden (+) Isomeren von vielen der neuen, erfindungsgemäss zugänglichen 5, 9-Diäthyl-2'-hydroxy-2- subst.-6, 7-benzomorphanen analgetische und andere der vorstehend erwähnten wünschenswerten Eigen- 20 schaften besitzen ; diese Erkenntnis steht im Gegensatz zu dem bisher bekannten allgemeinen Wissen, dass diese Isomeren inaktiv sind.
Zusätzlich zu den neuen 5, 9-Diâthyl-2'-hydroxy-2-subst.-6, 7-benzomorphan- derivaten fällt auch die Herstellung der einzelnen optischen Isomeren, u. zw. sowohl die rechtsdrehenden (+) als auch die linksdrehenden (-) Isomeren der erfindungsgemäss zugänglichen neuen Benzomorphanverbindungen, in den Rahmen der vorliegenden Erfindung. Es ist ferner darauf hinzuweisen, dass, falls der 25 Substituent an dem Stickstoffatom (2-Stellung) der Benzomorphan-Verbindung ein asymmetrisches
Zentrum aufweist, zwei optische Isomeren aus jedem der Isomeren der Benzomorphanverbindung erhalten werden.
Wenn auch alle vorstehend beschriebenen Verbindungen eine analgetische Wirksamkeit besitzen, so
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ten Säure in einem organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Diäthyläther oder Alkohol, hergestellt.
45 Die erfindungsgemässe Umsetzung erfolgt zweckmässigerweise in einem mit Wasser mischbaren Lösung- mittel, wie beispielsweise Dimethylformamid, oder einem Alkanol, wie beispielsweise Äthanol, bei einer
Temperatur zwischen etwa 70 und 1200 C in Gegenwart eines Alkalicarbonats, wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumbicarbonat.
Das erfindungsgemäss verwendete Ausgangsmaterial, nämlich 5, 9-Diäthyl-2'-hydroxy-6, 7-benzo- 50 morphan, wird aus 5, 9-Diäthyl-2'-hydroxy-2-methyl-6, 7-benzomorphan, einer bekannten Verbindung, hergestellt. Die Herstellung dieses Stoffes wird vorzugsweise durch Acylierung von 5,9-Diäthyl-2'-hydroxy- 2-methyl-6, 7-benzomorphan in der 2'-Stellung mit Essigsäureanhydrid, Erhitzen der acylierten Verbindung auf erhöhte Temperaturen mit Bromcyan in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise einem halo- genierten Kohlenwasserstoff, wie beispielsweise Chloroform, wobei die 2-Methylgruppe durch eine Cyano- 55 gruppe ersetzt wird,
und anschliessende Entfernung der Cyano- und Acetylgruppe durch Hydrolyse in einer verdünnten Säurelösung durchgeführt. Im Beispiel 1 wird eine ins einzelne gehende Herstellung des Ausgangsmaterials gezeigt.
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Neben der Verwendung der racemischen Form des 5, 9-Diäthyl-2'-hydroxy-6, 7-benzomorphans kann eine der enantiomeren Formen eingesetzt werden, welche nach bekannten Methoden unter Verwendung eines Aufspaltungsmittels, wie beispielsweise Kampfersulfonsäure, Weinsäure, Dibenzoylweinsäure od. dgl., zur Auftrennung der (-)-linksdrehenden und (+)-rechtsdrehenden Isomeren hergestellt wird.
5 Jedes optische Isomer von 5, 9-Diäthyl-2'-hydroxy-6, 7-benzomorphan kann in den verschiedenen Bei- spielen als Ausgangsmaterial verwendet werden, wobei (+)-rechtsdrehende oder (-)-linksdrehende 5, 9-Diâthyl-2'-hydroxy-2-subst.-6, 7-benzomorphane erhalten werden. Wahlweise können die racemischen 5, 9-Diâthyl-2'-hydroxy-2-subst.-6, 7-benzomorphan-Endprodukte seibst nach einer Methode, welche der vorstehend beschriebenen ähnelt, zur Gewinnung der rechtsdrehenden (+) und linksdrehenden (-) 10 Isomeren von 5, 9-Diâthyl-2'-hydroxy-2-subst.-6, 7-benzomorphanen aufgetrennt werden.
Enthält jedoch der Stickstoff substituent der Benzomorphanverbindung (I) ein asymmetrisches Kohlenstoffzentrum, dann können die 2-Diastereoisomeren, welche jeweils von dem rechtsdrehenden oder linksdrehenden Benzo- morphan anfallen, ebenfalls aufgetrennt werden. So kann beispielsweise die Verbindung K-5, 9-Diâthyl-2'- hydroxy-2-(2-methylencyclopropylmethyl)-6,7-benzomorphan in zwei voneinander verschiedenen links- 15 drehenden Isomeren und zwei voneinander verschiedenen rechtsdrehenden Isomeren vorkommen.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. In allen Beispielen wird die cis-Form (normale
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5 g 5,9-Diäthyl-2'-hydroxy-2-methyl-6,7-benzomorphan und 8, 7 ml Essigsäureanhydrid werden vereinigt und 35 min lang auf einem Dampfbad erhitzt. Die klare Lösung wird abgekühlt und in 15 ml
Eiswasser gegossen. Die Mischung wird mit 40%iger NaOH auf einen pH-Wert von 10 bis 12 alkalisch gemacht. Die basische Mischung wird dann mit Chloroform extrahiert, worauf das Chloroform mit Wasser 25 gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet wird. Der Rückstand wird in 37 ml trockenem Chloroform gelöst. Diese Lösung wird während einer Zeitspanne von ! h einer gerührten Lösung aus 6, 37 g Brom- cyan, gelöst in 37 ml Chloroform, zugegeben.
Die Reaktionsmischung wird dann 3 h lang am Rückfluss gehalten und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand, der aus 5, 9-Diäthyl- 2'-acetoxy-2-cyano-6, 7-benzomorphan besteht, wird mit 70 ml 6%iger HCI behandelt und 8 h lang am 30 Rückfluss gehalten. Die Reaktionsmischung wird abgekühlt, mit Ammoniumhydroxyd auf einen alkali- schen pn-Wert von 10 eingestellt, mit Chloroform gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die
Mischung wird dann in der vorstehend beschriebenen Weise konzentriert, wobei rohes 5, 9-Diäthyl-2'- hydroxy-6,7-benzomorphan anfällt. Nach der Umkristallisation aus Äthanol hat das 5, 9-Diäthyl-2'- hydroxy-6, 7-benzomorphan einen F. von 265 bis 268 C.
35 Analyse von C16H23NO :
Berechnet : C 78, 32% H 9, 45% N 5, 71%
Gefunden : C 78, 01% H 9, 28% N 5, 42% Beispiel 2 : 5, 9-Diâthyl-2'-hydroxy-2-allyl-6, 7-benzomorphan.
0, 98 g 5, 9-Diäthyl-2'-hydroxy-6, 7-benzomorphan werden einer Mischung aus 0, 6 g Allylbromid 40 und 0, 5 g Natriumbicarbonat in 17, 5 ml Äthanol zugegeben. Die Reaktionsmischung wird 18 h lang am Rückfluss gehalten, filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockne konzentriert. Dann werden
35 ml Äther dem Rückstand zugegeben, worauf die Mischung filtriert wird. Das Ätherfiltrat wird dann zur Trockne eingedampft, wobei rohes 5,9-Diäthyl-2'-hydroxy-2-allyl-6,7-benzomorphan anfällt, welches aus Benzol umkristallisiert wird. Der F. des umkristallisierten Materials beträgt 159-160 C.
45 Analyse von C19Hz7NO :
Berechnet : C 79, 95% H 9, 54% N 4, 91%
Gefunden : C 80, 26% H 9, 58% N 4, 86%
Bei Einhaltung der vorstehend beschriebenen Arbeitsweise, wobei jedoch l-Brom-3-buten an Stelle von Allylbromid verwendet wird, erhält man 5, 9-Diâthyl-2'-hydroxy-2- (3-butenyl)-6, 7-benzomorphan 50 mit dem F. = 167-169 C (Hydrochlorid: F. =212-216 C).
Beispiel3 :5,9-Diäthyl-2'-hydroxy-2-(4-pentenyl)-6,7-benzomorphan.
Nach der in Beispiel 2 beschriebenen allgemeinen Arbeitsweise wird 5, 9-Diäthyl-2'-hydroxy-2- (4- pentenyl)-6, 7-benzomorphan aus 0, 735 g 5, 9-Diäthyl-2'-hydroxy-6, 7-benzomorphan durch Zugabe der letzteren Verbindung zu 0, 451 g 5-Brom-l-penten und 0, 38 g Natriumbicarbonat in 13 ml Äthanol und 55 15-stündiges Kochen der Mischung am Rückfluss hergestellt. Das 5, 9-Diâthyl-2'-hydroxy-2- (4-pentenyl)- 6, 7-benzomorphan wird in der in Beispiel 2 beschriebenen Weise isoliert, mit der Ausnahme, dass die
Umkristallisation aus Cyclohexan erfolgt. Der F. des umkristallisierten Materials beträgt 155, 5-1580 C.
Analyse von C2oH29NO :
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Weise das rohe 5, 9-Diâthyl-2'-hydroxy-2-methallyl-6, 7-benzomorphan isoliert wird. Das Hydrochloridsalz von 5,9-Diäthyl-2'-hydroxy-2-methallyl-4,7-benzomorphan wird hergestellt, indem trockenes HCl-Gas in eine Äthylätherlösung des rohen 5,9-Diäthyl-2'-hydroxy-2-methallyl-6,7-benzomorphans eingeleitet wird, worauf das Produkt aus einer Aceton-Äther-Lösung gereinigt wird. Der F. des 5, 9-Diäthyl-2'-
5 hydroxy-2-methallyl-6,7-benzomorphan-hydrochlorids betägt 150-153 C.
Analyse von C20H29NO.3/4 H2O (+HCl):
Berechnet : C 68, 76% H 9, 08% N 4, 01%
Gefunden: C 68,75% H 8, 95% N 4, 24%
Beispiel5 :5,9-Diäthyl-2'-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-butenyl)-6,7-benzomorphan.
10 Eine Mischung aus 2, 45 g 5,9-Diäthyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan, 1,51 g I-Brom-3-buten-2-ol, 1, 26 g Natriumbicarbonat und 45 ml Äthanol wird 8 h lang am Rückfluss erhitzt. Die Mischung wird
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;mindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der erhaltene Rückstand, der im wesentlichen aus 5, 9-Di- äthyl-2'-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-butenyl)-6,7-benzomorphan besteht, wird anschliessend aus einer Hexan- lösung umkristallisiert und anschliessend über Phosphorpentoxyd unter einem Druck von 0, 1 mm bei 35 C 20 getrocknet. Das erhaltene kristalline 5,9-Diäthyl-2'-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-butenyl)-6,7-benzomorphan hat einen F. von 65 bis 67 C.
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