CH517098A - Verfahren zur Herstellung neuartiger Benzomorphan-Derivate - Google Patents
Verfahren zur Herstellung neuartiger Benzomorphan-DerivateInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung neuartiger Benzomorphan-Derivate
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Verfahren zur Herstellung von neuartigen 5,9-Diäthyl-2'-hydroxy-2 -substituierten-6,7-benzomorphan-Derivaten, die eine ausgeprägte analgetische oder schmerzlindernde Wirkung aufweisen, zusammen mit der in hohem Masse erwünschten Eigenschaft, die darin besteht, dass diese Benzomorphan-Derivate weder gewohnheitsbildend noch einschläfernd sind.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erzeugten 5,9-Diäthylbenzomorphane zeigen beim üblichen Rattenschwanztip- oder Rattenschwanzklemmversuch eine geringe Wirkung, woraus hervorgeht, dass sie entweder keine oder nur eine geringe Süchtigkeit bewirken, da bei den oben angegebenen Versuchen eine unmittelbare Beziehung zwischen erhöhter Süchtigkeit und erhöhter Wirkung besteht. Andererseits zeigen die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Benzomorphan Derivate eine gute Wirkung bei einem abgeänderten Versuch nach Randall-Selitto. Eine gute Wirkung bei diesem Versuch deutet auf eine nützliche analgetische Wirkung hin, da Cyclazocin und Pentazocin, zwei bekannte Analgetika, bei diesem Versuch eine Wirkung zeigen und zusätzlich als wenig gewohnheitsbildend bekannt sind.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Benzomorphan-Derivate haben minimale Nebenwirkungen und eine minimale Toxizität, und viele von ihnen weisen eine geringe oder überhaupt keine narkotische antagonistische Wirkung auf. Die Abwesenheit einer narkotischen antagonistischen Wirkung kann von Vorteil sein, da beobachtet wurde, dass eine hohe antagonistische Wirkung im allgemeinen mit unerwünschten Nebenwirkungen verbunden ist.
Ein weiteres Merkmal des erfindungsgemässen Verfahrens besteht in der Tatsache, dass die erfindungsgemäss erzeugten Verbindungen zweckmässiger synthetisch hergestellt werden können, als dies bei Gliedern der Morphinfamilie natürlich vorkommender alkaloidartiger Analgetika der Fall ist.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erzeugten Verbindungen werden vorzugsweise in einer wässrigen Lösung des salzsauren Salzes und in einer Menge von etwa 0,001 mg/kg bis etwa 18 mg/kg oral oder subkutan verabreicht. Die Verbindungen haben eine günstige pharmakologisch kleinste therapeutische Dosis.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist somit die Herstellung neuartiger 5,9-Diäthyl-2'-hydroxy-2-substituierter 6,7 benzomorphan - Derivate, die analgetische Eigenschaften aufweisen und im wesentlichen keine Süchtigkeit bewirken.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen können durch folgende Strukturformel dargestellt werden:
EMI1.1
Struktur I in der R Alkynyl, Alkenyl, Hydroxyalkenyl, Cycloalkyl, Alkylcycloalkyl oder Alkenylcycloalkyl darstellt.
Mit Hilfe des vorliegenden erfindungsgemässen Verfahrens können auch die Isomere der oben angegebenen Strukturen, bei denen die beiden Äthylgruppen in cis Beziehung zueinander stehen erzeugt werden; diese Isomere werden hierin als normale oder Isomere bezeichnet.
Das oben erwähnte cis-Isomer kann in seine optischen Isomere [dextro (+) und laevo (-)] gespalten werden, indem mit optisch aktiven Säuren, entweder d (+) oder 1 (-), die diastereomeren Salze erzeugt werden, die dann durch fraktionierte Kristallisation voneinander getrennt werden können.
Vor dieser Erfindung wurde allgemein angenommen dass linksdrehende (-) Isomere von Benzomorphanverbindungen im wesentlichen die ganze gewünschte analge tische Wirkung aufweisen, die das Gemisch von Isomeren zeigt, während das rechtsdrehende (+) Isomer eine geringfügige oder überhaupt keine analgetische Wirkung hat. Wir haben nun überraschend gefunden, dass im Gegensatz zu dem, was von diesen Isomeren hinsichtlich ihrer Wirkungslosigkeit im allgemeinen angenommen wird, die rechtsdrehenden (+) Isomere vieler der nach dem erfindungsgemässen Verfahren erzeugten neuartigen 5,9-Diäthyl-2'-hydroxy-2-substituierten-6,7-benzomorpha- ne analgetische und andere wünschenswerte Eigenschaften aufweisen.
Daher umfasst die vorliegende Erfindung nicht nur die Herstellung neuartiger 5,9-Diäthyl-2'-hydroxy-2-substituierten -6,7- benzomorphan - Derivate sondern auch die der einzelnen optischen Isomerer, d.h. sowohl die rechtsdrehenden (+) als auch die linksdrehenden (-) Isomere der nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten neuartigen Benzomorphanverbindungen.
Obwohl alle erfindungsgemäss erzeugten Verbindungen eine analgetische Wirkung aufweisen, sind die bevorzugt erzeugten Verbindungen diejenigen, bei denen R in der Struktur I ein Niedercycloalkyl ist, das mit Vorteil 3 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, und der Alkyl- oder Alkenyl-Substituent oder die Alkyl- oder Alkenyl-Substituenten am Cycloallcyl-Radikal Niederalkyl oder Niederalkenyl sind, die je 1 bis 5 Kohlenstoffatome aufweisen.
Wenn R in der Strukturformel I Alkynyl, Alkenyl oder in ein Alkyl- oder Hydroxy-substituierter Alkenyl ist, sind die bevorzugt erzeugten Benzomorphan-Derivate diejenigen, bei denen R ein 3 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisendes Niederalkynyl oder ein Niederalkenyl mit vorteilhafterweise 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist und der Alkylsubstituent oder die Alkylsubstituenten 1 bis 5 Kohlenstoffatome aufweisendes Niederalkyl sind.
In einer besonderen Verkörperungsform der vorliegenden Erfindung wurde festgestellt, dass Benzomorphan Derivate, wie z.B.
5,9-Diäthyl-2'-hydroxy-2-(4-pentenyl) -6,7-benzomorphan, (+) 5,9-Diäthyl-2'-hydroxy-2-(4-pentenyl)-6,7-benzo- morphan, 5,9-Diäthyl-2'-hydroxy-2-cyclopropylmethyl-6,7-benzo- morphan, 5,9-Diäthyl-2' -hydroxy-2-(2-methylencyclopropylmethyl) -6,7-benzomorphan und (+) 5,9-Diäthyl-2' -hydroxy-2-(2-methylencyclopropylmethyl)-6,7-benzomorphan, gute analgetische Eigenschaften besitzen.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten 5,9-Diäthyl-2'-hydroxy-2-substituierten-6,7-benzo- morphane können als solche oder in Form ihrer nichttoxischen pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze verwendet werden. Solche Salze werden aus geeigneten Säuren, wie z.B. anorganischen Säuren wie Salzsäure oder Schwefelsäure, oder organischen Säuren wie Essigsäure oder Maleinsäure und dergleichen, erzeugt.
Die Säureadditionssalze können durch Umsetzung der Base mit ungefähr einem Äquivalent der ausgewählten Säure in einem organischen Lösungsmittel, wie z.B. Di äthyläther oder Alkohol, hergestellt werden.
Die Herstellung von Verbindungen der Strukturformel I, besteht in einer N-Substitution, die so durchgeführt wird, dass 5,9-Diäthyl-2'-hydroxy-6,7-benzomor- phan mit einer Verbindung der Formel RCHeX, worin X Halogen oder eine reaktionsfähige Sulfonyloxygruppe ist und R die oben bei der Strukturformel I angegebene Definition hat und insbesondere Alkynyl, Alkenyl, Alkylalkenyl oder Hydroxyalkenyl ist, mit Vorteil in einem mit Wasser mischbaren Lösngsmittel, wie z.B. Dimethylformamid oder einem Alkanol, wie z.B. Äthanol, in Gegenwart einer schwachen Base, wie eines Alkalimetallcarbonats, z.B. Natrium- oder Kaliumbicarbonat, umgesetzt wird. Zweckmässigerweise wird die Umsetzung durch Erhitzen auf etwa 70 bis 1200C begünstigt. Für X in obiger Verbindung kann z.B. Tosyl stehen.
Die gewünschten Endprodukte können nach bekannten Verfahren aus ihren jeweiligen Reaktionslösungen oder Gemischen isoliert werden.
Das als Ausgangsmaterial für die erfindungsgemässe Herstellung der neuartigen Verbindungen verwendete 5,9-Diäthyl-2'- hydroxy-6,7-benzomorphan kann aus 5,9 -Diäthyl-2'-hydroxy-2-methyl -6,7- benzomorphan, einer bekannten Verbindung, hergestellt werden. Die Herstellung des Ausgangsmaterials erfolgt vorzugsweise dadurch, dass 5,9-Diäthyl-2'-hydroxy-2-methyl-6,7-benzomorphan in Stellung 2' mit Essigsäureanhydrid acyliert wird, die acylierte Verbindung mit Bromcyan in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise einem halogenisierten Kohlenwasserstoff, wie z.B. Chloroform, auf eine erhöhte Temperatur erhitzt wird, wobei die 2-Methylgruppe durch eine Cyangruppe ersetzt wird, und die Cyan- und Acetylgruppen dann durch Hydrolyse in einer verdünnten Säurelösung entfernt werden.
Neben der racemischen Form des Ausgangsmaterials kann auch eine seiner isomeren Formen verwendet werden, die nach bekannten Verfahren unter Verwendung eines Aufspaltungsmittels, wie z.B. Kampfersulfosäure, Weinsteinsäure, Dibenzoylweinsteinsäure und dergleichen, zur Trennung der linksdrehenden (-) und rechtsdrehenden (+) Isomere erzeugt werden. Jedes optische Isomer von 5,9- Diäthyl-2'-hydroxy- 6,7- benzomorphan kann dann als Ausgangsmaterial in den verschiedenen Beispielen verwendet werden, wobei man jeweils rechtsdrehende (+) oder linksdrehende (-) 5,9-Diäthyl-2'-hydroxy-2-substituierte-6,7-benzomorphane erhält.
Andererseits können die razemischen 5,9-Diäthyl-2' -hydroxy-2- -substituierten-6,7-benzomorphan-Endprodukte selbst gemäss einem dem obigen Verfahren ähnlichen Verfahren aufgespalten werden, wobei man die rechtsdrehenden (+) und linksdrehenden (-) Isomere von 5,9-Diäthyl-2'-hydroxy-2-substituierten-6,7-benzomorphanen erhält. Enthält der Stickstoff-Substituent der Benzomorphan-Verbindung jedoch ein asymmetrisches Kohlenstoffzentrum, so können auch die aus jedem rechtsdrehenden oder linksdrehenden Benzomorphan herrührenden 2-Diasteriomere aufgespalten werden. Somit kann z.B. die Verbindung x-5,9-Diäthyl-2'-hydroxy-2-(2-methylencyclopropyl- methyl)-6,7-benzomorphan in Form von zwei verschiedenen linksdrehenden und zwei verschiedenen rechtsdrehenden Isomeren existieren.
Folgende Beispiele veranschaulichen das oben beschriebene Verfahren zur Herstellung der neuartigen 5,9 -Diäthyl-2'-hydroxy-2-substituierten-6,7-benzomorphane.
Bei allen Beispielen wird als Ausgangsmaterial die cis-(normale oder z)-Form von 5,9-Diäthyl-2'-hydroxy -6,7-benzomorphan verwendet, wobei das entsprechende cis-Endprodukt erzielt wird. In gewissen Fällen wird jedoch das rechtsdrehende (+) oder das linksdrehende (-) Isomer von cis-5,9-Diäthyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan als Ausgangsmaterial verwendet, wobei man das entspre chende rechtsdrehende (+) oder linksdrehende (-) Endprodukt erhält.
Herstellung des A usgangs-eis-5,9-Diäthyl-2' -hydroxy- -6,7-benzomorphan aus 5,9-Diäthyl-2'-hydroxy-2- -methyl-6,7-henzomorphan
5 g 5,9-Diäthyl-2' -hydroxy-2-methyl-6,7-benzomor- phan und 8,7 ml Essigsäureanhydrid werden kombiniert und 35 Minuten auf einem Dampfbad erhitzt. Die klare Lösung wird abgekühlt und in 15 ml Eiswasser gegossen.
Das Gemisch wird mit 40%igem NaOH bis zu pH 10-12 alkalisch gemacht. Das alkalische Gemisch wird dann mit Chloroform extrahiert und die Chloroformlösung mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
Der Rückstand wird in 37 ml trockenem Chloroform gelöst. Die erzielte Lösung wird in einem Zeitraum von 30 Minuten in eine gerührte Lösung von 6,37 g in 37 ml Chloroform gelöstem Bromcyan gegeben. Das Reaktionsgemisch wird dann 3 Stunden bei Rückfluss erhitzt und unter vermindertem Druck zur Trockene verdampft Der als 5,9-Diäthyl-2'-acetoxy-2-cyano-6,7-benzomorphan bestehende Rückstand wird mit 70 ml 6%iger Salzsäure behandelt und 8 Stunden bei Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, mit Ammoniumhydroxyd bis zu pH 10 alkalisch gemacht, mit Chloroform gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Gemisch wird dann wie oben zur Trockene konzentriert,wobei man rohes 5,9-Diäthyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan erhält.
Nach Umkristallisieren aus Äthanol schmilzt das 5,9-Di äthyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan bei 265-2680C.
Analyse für C1GH23NO: berechnet: C 78,32 H 9,45 N 5,71 gefunden: C 78,01 H 9,28 N 5,42
Beispiel 1 5,9-Diäthyl-2 -hydroxy-2-allyl-6,7-benzomorphan
0,98 g 5,9-Diäthyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan wird in ein Gemisch von 0,6 g Allylbromid und 0,5 g Natriumbicarbonat in 17,5 ml Äthanol gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 18 Stunden bei Rückfluss erhitzt, filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockene konzentriert. Dem Rückstand werden 35 ml Äther beigefügt, worauf das Gemisch filtriert wird. Das Ätherfiltrat wird dann zur Trockene verdampft, wobei man rohes 5,9-Di äthyl-2'-hydroxy-2-allyl-6,7-benzomorphan erhält, das aus Benzol umkristallisiert wird. Der Schmelzpunkt des umkristallisierten Materials beträgt 1590C bis 1600C.
Analyse für C19H27NO: berechnet: C 79,95 H 9,54 N 4,91 gefunden: C 80,26 H 9,58 N 4,86
Befolgt man das obige Verfahren jedoch unter Ver wendung des in Kolonne I angegebenen Ausgangsmaterials anstelle von Allylbromid, so wird die entsprechende Verbindung von Kolonne II erzeugt.
I II 1 -Brom-3-buten 5,9-Diäthyl-2'-hydroxy-2-(3-bute- nyl)-6,7-benzomorphan 1-Brom-3-butyn 5,9-Diäthyl-2'-hydroxy-2-(3-buty- nyl)-6,7-benzomorphan 1-Brom-4-pentyn 5,9-Diäthyl-2'-hydroxy-2-(4-penty nyl)-6,7-benzomorphan
Beispiel 2 5,9-Diäthyl-2 -hydroxy-2-(4-pentenyl)-6,7-henzomorphan
Befolgt man das allgemeine Verfahren von Beispiel 1, so wird 5,9-Diäthyl-2'-hydroxy-2-(4-pentenyl)-6,7-benzo- morphan aus 0,753 g 5,9-Diäthyl-2'-hydroxy-6,7-benzo- morphan erzeugt, indem man diese letztere Verbindung in 0,451 g 5-Brom-l-penten und 0,38 g Natriumbicarbonat in 13 ml Äthanol gibt und das erzielte Gemisch 15 Stunden bei Rückfluss erhitzt.
Das 5,9-Diäthyl-2'-hydroxy-2-(4-pentenyl)-6,7-benzomorphan wird wie in Beispiel 1 beschrieben isoliert, ausser dass es aus Cyclohexan umkristallisiert wird. Der Schmelzpunkt des umkristallisierten Materials beträgt 155,5-1580C.
Analyse für C2GH2DNO: berechnet: C 80,46 H 9,97 N 4,47 gefunden: C 80,86 H 9,76 N 4,40
Beispiel 3
5,9-Diäthyl-2 -hydroxy-2-methallyl-6,7-benzomorphan
5,9-Diäthyl-2'-hydroxy-2-methallyl-6,7-benzomorphan wird hergestellt, indem man ein Gemisch von 0,735 g 5,9-Diäthyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan, 0,27 g Methallylchlorid, 0,38 g Natriumbicarbonat und 13,7 g Äthanol 5 Stunden bei Rückfluss erhitzt und dann rohes 5,9 -Diäthyl-2'-hydroxy-2-methallyl-6,7-benzomorphan nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren isoliert. Man stellt das salzsaure Salz von 5,9-Diäthyl-2'-hydroxy-2 -methallyl-6,7-benzomorphan her, indem man trockenes Salzsäuregas in eine Äthylätherlösung des rohen 5,9-Di äthyl-2'-hydroxy-2-methallyl-6,7-benzomorphans einleitet und das erzielte Produkt dann aus einer Aceton-Äther Lösung reinigt.
Der Schmelzpunkt des 5,9-Diäthyl-2'-hydroxy-2-methallyl - 6,7 - benzomorphan-hydrochlorids beträgt 150 bis 153"C.
Analyse für C20H29NO 35 H20 (+HCI): berechnet: C 68,76 H 9,08 N 4,01 gefunden: C 68,75 H 8,95 N 4,24
Befolgt man das obige Verfahren jedoch unter Verwendung des in Kolonne I angegebenen Ausgangsmaterials anstelle von Methallylchlorid, so wird die entsprechende Verbindung von Kolonne II erzeugt.
I II 2-Propyl-allylchlorid 5,9-Diäthyl-2'-hydroxy-2-(2-pro- pylallyl)-6,7-benzomorphan 1 -Brom-4-methyl- 5,9-Diäthyl-2'-hydroxy -3 -penten -2-(4-methyl-3 -pentenyl-6,7 -benzomorphan
Beispiel 4 5,9-Diäthyl-2 -2'-hydroxy-2X2-hydroxy-3-butenyl)- -6,7-benzomorphan
Ein Gemisch von 2,45 g 5,9-Diäthyl-2'-hydroxy-6,7 -benzomorphan, 1,51 g 1-Brom-3-buten-2-ol, 1,26 g Natriumbicarbonat und 45 ml Äthanol wird 8 Stunden bei Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird dann filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockene verdampft. Dem erzielten festen Rückstand wird Äther beigefügt, und das Gemisch wird gerührt und wiederum filtriert. Das Filtrat wird zur Trockene verdampft und der Rückstand wiederum in Äther gelöst.
Die Lösung wird über molekularen Sieben getrocknet, die getrocknete Ätherlösung wiederum zur Trockene verdampft und der Rückstand mit Hexan extrahiert und filtriert. Die Hexanlösung wird unter vermindertem Druck zur Trockene verdampft. Der erzielte Rückstand, der im wesentlichen aus 5,9-Diäthyl-2' -hydroxy-2-(2-hydroxy-3 - butenyl) -6,7- -benzomorphan besteht, wird dann aus einer Hexanlösung umkristallisiert, worauf er bei einem Druck von 0,1 mm und einer Temperatur von 350C über Phosphorpentoxyd getrocknet wird. Das erzielte kristalline 5,9-Di äthyl - 2'- hydroxy-2-(2-hydroxy-3 -butenyl) -6,7-benzomor- phan schmilzt bei 65-670C.
Analyse für C20H29NO2: berechnet: C 76,15 H 9,27 N 4,44 gefunden: C 76,24 H 8,95 N 4,28
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel: EMI4.1 worin R Cycloalkyl, Alkynyl, Alkenyl, Hydroxyalkenyl, Alkylcycloalkyl od. Alkenylcycloalkyl ist, dadurch gekennzeichnet, dass 5,9-Diäthyi-2' -hydroxy-6,7-benzomor- phan zur Bildung des gewünschten Produktes mit einer Verbindung der Formel RCH2X, worin X Halogen oder eine reaktionsfähige Sulfonyloxygruppe ist, in Gegenwart einer schwachen Base umgesetzt wird.UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch zur Herstellung von 5,9-Diäthyl-2'-hydroxy-2-(4-pentenyl)-6,7-benzomor phan, dadurch gekennzeichnet, dass 5,9-Diäthyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan zur Bildung des gewünschten Produktes mit 5-Brom-1-penten in Gegenwart von Natriumbicarbonat umgesetzt wird.2. Verfahren nach Patentanspruch zur Herstellung optisch aktiver Isomerer von 5,9-Diäthyl-2'-hydroxy-2 -substituierten-6,7-benzomorphan-Derivaten, dadurch gekennzeichnet, dass man das Produkt in seine optisch aktiven Isomere zerlegt.3. Verfahren nach Patentanspruch zur Herstellung optisch aktiver Isomerer von 5,9-Di thyl-2'-hydroxy-2- -substituierten-6,7-benzomorphan-Derivaten, dadurch gekennzeichnet, dass man von einem optisch aktiven 5,9 -Diäthyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan ausgeht.
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