AT355577B - Verfahren zur herstellung von neuen 4a-aryl- cis-dexahydroisochinolinen und ihren salzen - Google Patents
Verfahren zur herstellung von neuen 4a-aryl- cis-dexahydroisochinolinen und ihren salzenInfo
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Description
<Desc/Clms Page number 1>
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 4a-Aryl-cis-decahydroisochino- linen, die wertvolle Analgetika sind.
Der Erfindung liegt die Feststellung zugrunde, dass eine ausgewählte Gruppe von 4a-Aryl- - cis-decahydroisochinolinen geeignete Analgetika darstellen, die nur geringe oder keine Sucht verursachenden Eigenschaften haben.
Die Verbindung N-Methyl-4a-phenyl-cis-decahydroisochinolin wurde von Boekelheide und Schilling [J. Am. Chem. Soc. 72,712 (1950) ] beschrieben. Die Autoren nannten die Verbindung N-Methyl-10-phenyldecahydroisochinolin und gaben an, dass sie geringe analgetische Wirksamkeit hat.
In den DE-OS 2336559 und 2351599 ist die Herstellung von 4a-Aryl-trans-decahydroisochinolinen beschrieben. Es findet sich in diesen Veröffentlichungen kein Hinweis darauf, wie die vorliegenden neuen cis-Verbindungen hergestellt werden können.
Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit hoher analgetischer Wirksamkeit zur Verfügung zu stellen, die nur in geringem Mass zur Missbrauchsgefahr führen.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen der allgemeinen Formel
EMI1.1
n der
EMI1.2
EMI1.3
EMI1.4
EMI1.5
in der n für 2 bis 5 steht ; R2 zweiwertigen Sauerstoff (=0),
EMI1.6
<Desc/Clms Page number 2>
EMI2.1
EMI2.2
EMI2.3
EMI2.4
EMI2.5
<Desc/Clms Page number 3>
äquatorialen Isomeren erforderlich. In dem Molekül als Gesamtheit erfordern räumliche Gründe das Vorliegen von optischen d-und 1-Isomeren. Diese liegen gewöhnlich in Form von racemischen Gemischen vor, die mit Hilfe bekannter Methoden gespalten werden können (Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw-Hill,. 1962, S. 31).
Zu pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalzen dieser Verbindungen gehören Salze, die mit physiologisch geeigneten Säuren erhalten werden, welche auf diesem Fachgebiet bekannt sind, beispielsweise Hydrochloride, Sulfate, Phosphate, Nitrate, Citrate, Maleate u. dgl.
Analgetische Verbindungen, die wegen ihres hohen Aktivitätsgrads bevorzugt werden, sind Verbindungen, in denen R ein Wasserstoffatom und R, eine m-OH- oder m-OCH3 -Gruppe bedeuten.
Aus den gleichen Gründen bevorzugt sind Verbindungen, in denen R, eine substituierte Phenyläthylgruppe bedeutet.
Am stärksten bevorzugt werden die folgenden beiden Verbindungen :
4a-m-Hydroxyphenyl-N-phenäthyl-cis-decahydroisochinolin 4a-m-Hydroxyphenyl-N- (p-tolyl-ss-äthyl-cis-decahydroisochinolin.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der Formel (I) ist dadurch gekennzeichnet, dass man a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
EMI3.1
in der
EMI3.2
EMI3.3
H, CHa OCHaArl die Gruppe
EMI3.4
bedeuten, in der
R, ein Fluoratom oder eine Methoxygruppe, Re ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe bedeuten, wobei für den Fall, dass
R, für ein Fluoratom steht, Ru ein Wasserstoffatom ist, mit mindestens einer äquimolaren Menge der wasserfreien Verbindung R 6 OH, worin R die oben angeführte Bedeutung hat, in Gegenwart der mindestens äquimolaren Menge an wasserfreiem HCl unter inerten wasserfreien Bedingungen auf eine Temperatur im Bereich von 50 bis 120 C erhitzt,
<Desc/Clms Page number 4>
b) die in Stufe a)
gebildete Diketoverbindung der allgemeinen Formel
EMI4.1
worin Arl und RS die oben angeführte Bedeutung haben, durch Behandlung mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium auf Kohle in das entsprechende trans-Diketoderivat der allgemeinen Formel
EMI4.2
worin
Ar1 und Rs die oben angegebene Bedeutung haben, überführt, c) das in Stufe b) erhaltene trans-Produkt mit einem Alkalimetallhydrid und einem Halogenid der Formel R 1 Br oder R1] oder mit R 1 OMs erhitzt, um die Verbindung mit cis-Konfiguration der allgemeinen Formel
EMI4.3
worin Ar'und R5 die oben angegebene Bedeutung haben und
R'die bei Formel (I) angegebene Bedeutung hat, zu bilden und dann d) die in Stufe c)
erhaltene cis-Verbindung durch Kochen am Rückfluss mit Lithiumaluminiumhydrid in die Verbindung der allgemeinen Formel
EMI4.4
worin Ar', R 5 und R'die bei Formel (V) angegebene Bedeutung haben, überführt und erforderlichenfalls e) eine so erhaltene Verbindung der Formel (I), worin R2 gleich RS und/oder R'gleich
<Desc/Clms Page number 5>
R'und/oder R"gleich R ist, in eine andere Verbindung der Formel (I) überführt und erwünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel (I) in ihre Säureadditionssalze, insbesondere Additionssalze mit pharmazeutisch geeigneten Säuren, überführt.
Das erfindungsgemässe Verfahren geht von 2-Cyan-3-aryl-3-carbalkoxymethylcyclohexenen der Formel (II) aus, welche nach dem Verfahren hergestellt werden können, das von Boekelheide und Schilling loc. cit. für die Verbindung 2-Cyan-3-phenyl-3-carbäthoxymethylcyclohexen beschrieben ist (vgl. Beispiel 1, Teil A).
Die Reaktion eines 2-Cyan-3-aryl-3-carbalkoxymethylcyclohexens mit Chlorwasserstoff in einem niederen Alkanol, wie Äthanol, führt zu einem 4a-Aryl-1, 3-diketo-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7-octahydroiso- chinolin (vgl. Beispiel 1, Teil B). Diese 1, 3-Diketo-octahydroisochinoline besitzen eine Konformation in der Anordnung der kondensierten Ringe, welche die Bildung von trans-Decahydroisochinolin-
EMI5.1
In Stufe a) wird der Reaktant RöOH, der auch das Reaktionsmedium bildet, im allgemeinen im Überschuss eingesetzt. Um jedoch die maximale Ausbeute zu gewährleisten, sollte er in einer Menge von mindestens 1 Mol/Mol des Cyanesters verwendet werden. In entsprechender Weise kann HCl als Reaktant im Überschuss angewendet werden, zum Erzielen maximaler Ausbeuten sollte er jedoch in einer Menge von mindestens 1 Mol/Mol des Cyanesters vorhanden sein. Die Reaktion wird in der flüssigen Phase unter wasserfreien Bedingungen durchgeführt. Die Reaktionstemperatur sollte im Bereich von etwa 50 bis etwa 120 C liegen. Der Reaktionsdruck ist nicht kritisch und liegt im allgemeinen vorteilhaft bei Atmosphärendruck ; er sollte jedoch in Übereinstimmung mit der zu erreichenden angegebenen Reaktionstemperatur gewählt werden.
Für die Stufe c), in der die Verbindung (IV) in die Verbindung (V) übergeführt wird, sind geeignete Mesylate (Ms-Mesylgruppe, d. h. die Methansulfonyl-Gruppe) in Fieser and Fieser,
EMI5.2
Die Reaktionstemperatur kann im Bereich von Raumtemperatur bis zu der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches liegen.
<Desc/Clms Page number 6>
Tabelle 1
EMI6.1
<tb>
<tb> Herkunft
<tb> CI <SEP> - <SEP> bis <SEP> C6 <SEP> -Alkyl- <SEP> und <SEP>
<tb> Alkenylbromide <SEP> handelsüblich
<tb> Allylbromide <SEP> handelsüblich
<tb> Propargylbromide <SEP> handelsüblich
<tb> 3, <SEP> 3-Dimethylallylbromide <SEP> handelsüblich
<tb> Cyclohexylmethylbromide <SEP> handelsüblich
<tb> Benzylbromide <SEP> handelsüblich
<tb> Phenäthylbromide <SEP> handelsüblich
<tb> 4-Phenyl-n-butylbromide <SEP> Bugrova <SEP> et <SEP> al., <SEP> Zh. <SEP> obshch.
<SEP> Khim, <SEP> 32,
<tb> 3575 <SEP> (1962)
<tb> Cyclopropylmethylbromide <SEP> Kirmse <SEP> et <SEP> al., <SEP> Ber. <SEP> 99,2355 <SEP> (1966)
<tb> Cyclobutylmethylbromide <SEP> Krug <SEP> et <SEP> al., <SEP> J. <SEP> Am. <SEP> Chem. <SEP> Soc.,
<tb> 76,3222 <SEP> (1954)
<tb> Cyclopentylmethylbromide <SEP> Smith <SEP> et <SEP> al., <SEP> J. <SEP> Org. <SEP> Chem., <SEP> 21,
<tb> 1448 <SEP> (1956)
<tb> 2-Furylmethylbromide <SEP> Sharifkanov <SEP> et <SEP> al., <SEP> Khim.
<tb>
Technol. <SEP> (Alma-Ata) <SEP> 1971,80
<tb> 2-Furyläthylmesylate <SEP> Crossland <SEP> und <SEP> Servis, <SEP> J. <SEP> Org. <SEP> Chem. <SEP> 35,
<tb> 3195 <SEP> (1970)
<tb> 2-Thienyläthylmesylate <SEP> Procedure <SEP> for <SEP> mesylate <SEP> from <SEP> alcohols
<tb> Substituierte <SEP> Phenäthylmesylate
<tb>
EMI6.2
<Desc/Clms Page number 7>
EMI7.1
EMI7.2
EMI7.3
EMI7.4
EMI7.5
EMI7.6
EMI7.7
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EMI8.1
EMI8.2
EMI8.3
EMI8.4
EMI8.5
<Desc/Clms Page number 9>
men und mit 10% iger wässeriger H j : SO und danach mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und der Äther wurde verdampft.
Das so erhaltene rohe Cyanhydrin wurde in 175 ml Pyridin aufgenommen, 35 ml Phosphoroxychlorid wurden zugesetzt, und die Lösung wurde 3 h unter Stickstoff am Rückfluss gerührt. Sie wurde dann abgekühlt und in ein Gemisch aus 500 ml Eiswasser und 100 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure gegossen und das gebildete Gemisch wurde. mit Äther extrahiert. Nach dem Waschen des Ätherextrakts mit Kochsalzlösung, Trocknen und Konzentrieren wurden 22 g eines Rohprodukts erhalten. Dieses wurde durch Kurzwegdestillation destilliert, wobei 16 g mit einem Kp. von 1660C (0, 5 mm Hg, d. s. 66, 5 Pa) erhalten wurden. Das IR-Spektrum dieses Materials zeigte, dass es aus 2-Cyan-3-carbäthoxymethyl-3-(m-methoxyphenyl)-cyclohexen mit einer geringen Menge einer Verunreinigung, wahrscheinlich einem Lacton, bestand, welches Banden bei 5, 50 und 5, 85 J.
L hatte. Dieses Material wurde als ausreichend rein angesehen, um es in die nächste Stufe einzusetzen.
Analyse für C ;, OgN :
EMI9.1
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 72, <SEP> 20% <SEP> 7, <SEP> 07% <SEP> 4, <SEP> 68% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 72, <SEP> 22% <SEP> 7, <SEP> 13% <SEP> 4, <SEP> 10%. <SEP>
<tb>
B) 4a-(m-Methoxybenzyl)-1,3-diketo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahydroisochinolin
EMI9.2
Das Produkt aus Abschnitt A) (16 g, 53, 5 mMol) wurde in absolutem Äthanol gelöst und die Lösung zu 1, 5 1 absolutem Äthanol, das yorher mit wasserfreiem Chlorwasserstoff gesättigt worden war, gegeben. Die Lösung wurde unter Stickstoff 48 h gerückflusst und danach 24 h bei 25 C stehengelassen.
Sie wurde auf einem rotierenden Dünnschichtverdampfer auf etwa 500 ml konzentriert, in Eis gekühlt und der erhaltene kristalline Niederschlag wurde abfiltriert, wobei 8, 0 g (55%) 4a-(m-Methoxyphenyl)-1,3-diketo-1,2,3,4,4a,4,6,7-octahydroisochinolin, Fp. 230 bis 232 C, erhalten wurden.
Analyse für C16H17NO3
EMI9.3
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 70,83% <SEP> 6,31% <SEP> 5,16%
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 7,97% <SEP> 6,33% <SEP> 5,59%.
<tb>
<Desc/Clms Page number 10>
C) 4a- (m-Methoxyphenyl) -1, 3-diketo-trans-decahydroisochinolin
EMI10.1
Eine Lösung von 6, 0 g 4a- (m-Methoxyphenyl) -1, 3-diketo-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7-octahydroisochinolin in 250 ml Eisessig wurde mit 1 g 5% Palladium auf Kohle behandelt und das Gemisch wurde in einer Parr-Schüttelvorrichtung 24 h unter Wasserstoff von 2, 8 kg/cm2 (d. s. etwa 2, 8 bar) hydriert.
Dann wurde der Katalysator filtriert und das Filtrat eingedampft. Das als Rückstand verbleibende 4a- (m-Methoxyphenyl)-1, 3-diketo-trans-decahydroisochinolin wurde aus Äthanol umkristallisiert.
Fp. 189 bis 190 C.
Analyse für C,. H"NO, :
EMI10.2
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 70, <SEP> 31% <SEP> 7, <SEP> 01% <SEP> 5, <SEP> 12% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 70, <SEP> 60% <SEP> 7, <SEP> 01% <SEP> 5, <SEP> 05% <SEP>
<tb> 70, <SEP> 46% <SEP> 7, <SEP> 02% <SEP> 5, <SEP> 13%. <SEP>
<tb>
D) N-Allyl-4a- (m-methoxyphenyl) -cis-1, 3-diketo-decahydroisochinolin
EMI10.3
Das Produkt aus Abschnitt A) (4, 5 g, 16, 5 mMol) in 70 ml trockenem Dimethylformamid wurde tropfenweise zu 880 mg einer 55%igen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl in 30 ml Dimethylformamid von 70 bis 80 C gegeben. Das Gemisch wurde auf 70 C erhitzt und 1 h gerührt.
Dann wurde es auf 35 C abgekühlt, wonach 2, 02 g (16,7 Mol) Allylbromid in 30 ml Dimethylformamid tropfenweise zugesetzt wurden. Nach dem Erhitzen des Reaktionsgemisches während 2 h auf 90 bis 110 C und Stehenlassen bei 25 C über Nacht wurde es in l% ige eiskalte Chlorwasserstoffsäure gegossen und mit Äther extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und danach über Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Verdampfen des Äthers wurden 5, 6 g des Rohprodukts erhalten, welches an 200 g Florisil chromatographiert und mit 5% AcetonHexan eluiert wurde. Es wurden 4, 0 g N-Allyl-4a- (m-methoxyphenyl) -cis-1, 3-diketodecahydro- isochinolin (in Form eines Öls) erhalten, welches der Verdampfungsdestillation unterworfen wurde.
Kp. 1600e (0, 05 mm Hg, d. s. 6, 6 Pa).
<Desc/Clms Page number 11>
EMI11.1
EMI11.2
<tb>
<tb> OaM <SEP> :C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 72, <SEP> 81% <SEP> 7, <SEP> 40% <SEP> 4, <SEP> 47% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 72, <SEP> 62% <SEP> 7, <SEP> 50% <SEP> 4, <SEP> 48% <SEP>
<tb> 72, <SEP> 46% <SEP> 7, <SEP> 37%. <SEP>
<tb>
Durch Behandlung einer Probe des wie vorstehend erhaltenen Allylderivats mit Natriummethoxyd in Methanol (beide Male bei Raumtemperatur und unter Rückfluss) oder mit Kalium-t-butoxyd in THF blieb diese völlig unverändert, wodurch bestätigt wurde, dass von Anfang an das cis-Derivat gebildet worden war. Dies wurde auch durch Spektralanalyse bestätigt.
EMI11.3
EMI11.4
Das in Abschnitt B) erhaltene Produkt (4, 0 g, 12,8 mMol) in 75 ml mit Natrium getrocknetem Tetrahydrofuran wurde mit 4, 0 g (105 mMol) Lithiumaluminiumhydrid unter einer Stickstoffatmosphäre behandelt und das Gemisch wurde 24 h gerührt und gerückflusst. Es wurde abkühlen gelassen und dann nacheinander mit 4, 0 ml Wasser, 4, 0 ml einer 15%igen wässerigen Natriumhydroxydlösung und schliesslich mit 12, 0 ml Wasser behandelt.
Die ausgefällten anorganischen Salze wurden abfiltriert und gut mit Äther gewaschen. Die kombinierten Filtrate wurden über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, wobei nach Verdampfen des Äthers 3, 27 g N-Allyl- -4a-(m-methoxyphenyl)-cis-decahydroisochinolin in Form eines Öls erhalten wurden, die der Verdampfungsdestillation unterworfen wurden. Kp. 150 C (0, 05 mm Hg, d. s. 6, 6 Pa).
NMR (CDC13) : komplexes Multiplett bei 70 bis 190 Hz, berechnet von TMS aus (Methylen-H,
17H) ; Singulett bei 234 Hz (3H, Chus) ; Multipletts bei 300 bis 350 Hz (Vinyl-H) und Multipletts bei 405 bis 460 Hz (aromatischer H).
IR : 6,10 (C=C); 6,25, 6,35 (Ar).
EMI11.5
EMI11.6
<Desc/Clms Page number 12>
Eine Lösung von 10, 0 g (37 mMol) 4a- (m-Methoxyphenyl) -1, 3-diketo-trans-decahydroisochinolin in 250 ml wasserfreiem Dimethylformamid wurde unter Rühren zu einer Suspension von 2, 8 g (55, 5 mMol) 50%igem Natriumhydrid in Mineralöl (mit Pentan gewaschen) in 125 ml wasserfreiem Dimethylformamid, die auf 50 C erwärmt war, unter einer Stickstoffatmosphäre gegeben. Das Gemisch wurde 2 h auf 90 C erhitzt, dann auf 40 C abgekühlt, wonach eine Lösung von 14, 0 g (74 mMol) Phenäthylbromid in 20 ml wasserfreiem Dimethylformamid zugesetzt wurde. Dann wurde das Reaktionsgemisch über Nacht auf 90 C erhitzt.
Die wieder abgekühlte Lösung wurde in Eiswasser gegossen und mit Äther extrahiert. Durch Verdampfen des Äthers wurde ein Öl erhalten, welches durch Säulenchromatographie (Silicar CC-7 ; Elution mit Aceton-Benzol) gereinigt wurde. Die Hauptfraktion
EMI12.1
EMI12.2
Das Produkt aus Abschnitt A) (5, 0 g, 13,3 mMol) in 200 ml mit Natrium getrocknetem Tetrahydrofuran wurde unter Stickstoff zu einer unter Rühren gehaltenen Suspension von 5, 0 g Lithiumaluminiumhydrid in 80 ml Tetrahydrofuran gegeben und das Gemisch wurde 20 h am Rückfluss gerührt. Es wurde abgekühlt und nacheinander mit 5, 0 ml Wasser, 5, 0 ml 3 n Natriumhydroxyd und 15, 0 ml Wasser behandelt. Die anorganischen Salze wurden abfiltriert und mit Äther gewaschen.
Die kombinierten Filtrate wurden verdampft und das als Rückstand verbliebene Öl, die Verbindung N-Phenäthyl-4a-(m-methoxyphenyl)-cis-decahydroisochinolin, wurde im Vakuum destilliert. Kp. 70 C (0, 002 mm Hg, d. s. 0,, 26 Pa).
EMI12.3
EMI12.4
<tb>
<tb> 7, <SEP> 21C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 82, <SEP> 47% <SEP> 8, <SEP> 94% <SEP> 4, <SEP> 01% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 82, <SEP> 21% <SEP> 9, <SEP> 06% <SEP> 3, <SEP> 96% <SEP>
<tb> 82, <SEP> 25% <SEP> 9, <SEP> 04% <SEP> 3, <SEP> 98%. <SEP>
<tb>
<Desc/Clms Page number 13>
Beispiel 3:
N-Phenäthyl-4a-(m-hydroxyphenyl)-cis-decahydroisochinolin
EMI13.1
1, 49 g (4,28 mMol) N-Phenäthyl-4a-(m-methoxyphenyl)-cis-decahydroisochinolin wurden mit 3, 0 g (25,8 mMol) Pyridinhydrochlorid vermischt und unter einer Stickstoffatmosphäre 1 h gerührt, wobei das Gemisch auf 1900C erhitzt wurde. Nach dem Abkühlen wurde das feste Gemisch in Chloroform gelöst und die Chloroformlösung wurde mit Wasser gewaschen, über Na 2 SO 4 getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde der Verdampfungsdestillation unterworfen (Kp. 95 C/0, 002 mm Hg,
EMI13.2
Wenn N-Phenäthyl-4a-m-methoxyphenyl-cis-decahydroisochinolin zu 0, 1 bis 3 n Chlorwasserstoffsäure gegeben wird, erhält man einen weissen Feststoff, der aus Äthanol umkristallisiert werden kann. Das gebildete Hydrochlorid hat einen Schmelzpunkt von 220 bis 222 C (Zersetzung).
Wenn N-Phenäthyl-4a-m-methoxyphenyl-cis-decahydroisochinolin mit einem geringen molaren Überschuss an Maleinsäure in heissem Acetonitril vermischt wird, bildet es beim Abkühlen ein kristallines Maleinsäuresalz mit einem Schmelzpunkt von 167 bis 168OC.
Physikalische Daten
EMI13.3
EMI13.4
<tb>
<tb> Physikalische <SEP> Konstante
<tb> CH3 <SEP> m-OH <SEP> Kp. <SEP> 145-155 C <SEP> (0, <SEP> 0665 <SEP> Pa)
<tb> CH3 <SEP> m-OCH, <SEP> Kp. <SEP> 120 C <SEP> (0, <SEP> 04 <SEP> Pa)
<tb> CH3 <SEP> p-F <SEP> Kp. <SEP> 110 C <SEP> (0, <SEP> 0002 <SEP> Pa)
<tb> -CH2-CH=CH2 <SEP> m-OH <SEP> Kp. <SEP> 240 C <SEP> (0, <SEP> 0266 <SEP> Pa)
<tb> - <SEP> CH <SEP> -CH=CH <SEP> m-OCHs <SEP> Kp. <SEP> 150 C <SEP> (0, <SEP> 00007Pa) <SEP>
<tb> -CH2-CH=C(CH3)2 <SEP> m-OH <SEP> Kp. <SEP> 240 C <SEP> (0, <SEP> 0266 <SEP> Pa)
<tb>
<Desc/Clms Page number 14>
EMI14.1
<Desc/Clms Page number 15>
EMI15.1
EMI15.2
<Desc/Clms Page number 16>
von Arzneimitteln gegeben.
Sie können für sich verabreicht werden, werden jedoch im allgemeinen mit einem pharmazeutisch geeigneten Träger verabreicht, der unter Berücksichtigung des gewählten Verabreichungsweges und der pharmazeutischen Standardpraxis gewählt wird.
Die verabreichte Dosis schwankt natürlich in Abhängigkeit von bekannten Faktoren, wie den pharmacodynamischen Eigenschaften des speziellen Mittels, der Art und dem Weg seiner Verabreichung, dem Alter, Gesundheitszustand und Gewicht des Empfängers, der Art und dem Ausmass der Symptome, der Art einer gleichzeitigen Behandlung, der Häufigkeit der Behandlung und von dem gewünschten Effekt. Gewöhnlich kann die Tagesdosis des Wirkstoffes etwa 0, 01 bis 100 mg/kg Körpergewicht betragen. Normalerweise werden 0, 1 bis 50 mg, vorzugsweise 1 bis 25 mg/kg/Tag in Teildosen zwei- bis viermal täglich oder in Form einer Zubereitung mit verzögerter Abgabe des Wirkstoffes (Depotpräparat) wirksam verabreicht, um die gewünschten Ergebnisse zu erzielen.
Die zur inneren Verabreichung geeigneten Dosierungsformen (Zubereitungen) enthalten etwa 25 bis etwa 75 mg des Wirkstoffes/Dosiseinheit. In diesen pharmazeutischen Zubereitungen liegt der Wirkstoff gewöhnlich in einer Menge von 0, 5 bis 95 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitung vor.
Der Wirkstoff kann oral in fester Verabreichungsform, wie in Form von Kapseln, Tabletten und Pulvern, oder in flüssigen Verabreichungsformen, wie in Form von Elixieren, Sirupen und Suspensionen verabreicht werden. Er kann ausserdem parenteral in einer sterilen flüssigen Dosierungsform oder rektal in Form von Suppositorien verabreicht werden.
Gelatinekapseln enthalten den Wirkstoff sowie pulverförmige Träger, wie Lactose, Saccharose, Mannit, Stärke, Cellulosederivate, Magnesiumstearat, Stearinsäure u. dgl. Ähnliche Verdünnungsmittel können zur Herstellung von gepressten Tabletten verwendet werden. Sowohl Tabletten als auch Kapseln können als Präparate mit Dauerwirkung hergestellt werden, welche die dauernde Abgabe des Wirkstoffes während eines Zeitraumes von Stunden ermöglichen. Gepresste Tabletten können mit Zucker überzogen oder mit einem Film überzogen sein, um unangenehmen Geschmack zu maskieren und um die Tablette vor der Atmosphäre zu schützen. Ferner können gepresste Tabletten mit einem enteralen Überzug versehen sein, so dass sie selektiv im Gastroindestinaltrakt zerfallen.
Flüssige Dosierungsformen zur oralen Verabreichung können Färbemittel und Geschmacksstoffe enthalten, um die Aufnahme durch den Patienten zu verbessern.
Im allgemeinen stellen Wasser, ein geeignetes Öl, Kochsalzlösung, wässerige Dextrose (Glucose) und verwandte Zuckerlösungen und Glykole, wie Propylenglykol oder Polyäthylenglykol, geeignete Träger für parenterale Lösungen dar. Lösungen zur parenteralen Verabreichung enthalten vorzugsweise ein wasserlösliches Salz des Wirkstoffes, geeignete Stabilisatoren und erforderlichenfalls Puffersubstanzen. Geeignete Stabilisatoren sind Antioxydationsmittel, wie Natriumbisulfit, Natriumsulfit oder Ascorbinsäure für sich oder in Kombination. Ausserdem werden Zitronensäure und deren Salze und Natrium-Äthylendiamintetraacetat verwendet. Zusätzlich können parenterale Lösungen Konservierungsmittel, wie Benzalkoniumchlorid, Methyl- oder Propylparaben oder Chlorbutanol enthalten.
Suppositorien enthalten den Wirkstoff in einer geeigneten öligen oder wasserlöslichen Base.
Zu der Klasse öliger Träger gehören Kakaobutter und Fette mit ähnlichen Eigenschaften ; zu der wasserlöslichen Klasse gehören Polyäthylenglykole.
Geeignete pharmazeutische Träger sind in"Remington's Pharmaceutical Sciences, E. W. Martin", einem Standardwerk auf diesem Fachgebiet, beschrieben.
Geeignete pharmazeutische Dosierungsformen zur Verabreichung der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können wie nachstehend erläutert werden :
Kapseln
Eine grosse Zahl von Einheitskapseln werden hergestellt, indem zweiteilige Hartgelatinekapseln jeweils mit 50 mg des pulverförmigen Wirkstoffes, 110 mg Lactose, 32 mg Talkum und 8 mg Magnesiumstearat gefüllt werden.
Kapseln
Ein Gemisch des Wirkstoffes in Sojabohnenöl wird hergestellt und mit Hilfe einer positiven Verdrängungspumpe in Gelatine eingespritzt, wobei Weichgelatinekapseln gebildet werden, die
<Desc/Clms Page number 17>
50 mg des Wirkstoffes enthalten. Die Kapseln werden in Petroläther gewaschen und getrocknet.
Tabletten
Eine grosse Anzahl von Tabletten wird mit Hilfe üblicher Methoden in der Weise hergestellt, dass die Dosierungseinheit 50 mg des Wirkstoffes, 7 mg Äthylcellulose, 0, 2 mg kolloidales Siliciumdioxyd, 7 mg Magnesiumstearat, 11 mg mikrokristalline Cellulose, 11 mg Maisstärke und 98, 8 mg Lactose enthält. Geeignete Überzüge können aufgetragen werden, um den Geschmack zu verbessern oder die Resorption zu verzögern.
Injizierbare Präparate
Eine parenterale Zubereitung, die zur Verabreichung durch Injektion geeignet ist, wird durch Einrühren von 1, 5 Gew.-% des Wirkstoffes in ein Gemisch aus 10 Vol.-% Propylenglykol und Wasser hergestellt. Die Lösung wird durch Filtration sterilisiert.
Suspension
Eine wässerige Suspension zur oralen Verabreichung wird in der Weise hergestellt, dass jeweils 5 ml der Suspension 10 mg des fein verteilten Wirkstoffes, 500 mg Gummi arabicum, 5 mg Natriumbenzoat, 1, 0 g Sorbitlösung (U. S. P.), 5 mg Saccharinatrium und 0, 025 ml Vanilletinktur enthalten.
Injizierbare Präparate
Eine parenterale Zubereitung, die zur Verabreichung durch Injektion geeignet ist, wird durch Auflösen von 1 Gew.-% des Wirkstoffes in Natriumchloridlösung für die Injektion (U. S. P.
XV) und Einstellen des pH-Wertes der Lösung auf einen Wert zwischen 6 und 7 hergestellt. Die Lösung wird durch Filtration sterilisiert.
Eine Standardmethode zum Nachweis und Vergleich der analgetischen Wirksamkeit von Verbindungen dieser Reihe, die in guter Korrelation zu der Wirksamkeit beim Menschen steht, ist der Standard-Phenylchinon-Writhing-Test, modifiziert von Siegmund et al., Proc. Soc. Exp. Biol.
Med. 95" S. 729 (1957). Die zu prüfende Verbindung wurde in 1% Methylcellulose suspendiert und oral weiblichen weissen Mäusen, die 17 bis 21 h gehungert hatten, verabreicht. Es wurden 5 bis 20 Tiere pro Doppelblindversuch verwendet. Eine wässerige Phenylchinonlösung (0, 01% Phenyl- - p-benzochinon) wurde intraperitoneal 23 oder 30 min später in einer Menge von 0, 25 ml/Maus injiziert. 30 bzw. 37 min nach der oralen Verabreichung der zu prüfenden Verbindung wurden die Mäuse 10 min lang beobachtet, um das charakteristische Streck- oder Winde-Syndrom festzustellen, welches den durch Phenylchinon verursachten Schmerz anzeigt. Die wirksame analgetische Dosis für 50% der Mäuse (ED 50) wurde mit Hilfe der Methode des gleitenden Durchschnitts nach Weil, Biometrics 8, S. 249 (1952) berechnet.
In der nachstehenden Tabelle sind die oralen ED 50-Dosen einer repräsentativen Zusammenstellung der erfindungsgemässen Verbindungen und von einigen Standard-Analgetika aufgeführt.
Analgetisch wirksame cis-Decahydroisochinoline
EMI17.1
<Desc/Clms Page number 18>
EMI18.1
<Desc/Clms Page number 19>
EMI19.1
EMI19.2
<tb>
<tb> Standardanalgetika <SEP> EDso <SEP> (mg/kg) <SEP>
<tb> Morphin-H2SO4 <SEP> 1@6
<tb> Codein-H <SEP> 3 <SEP> PO4 <SEP> 8, <SEP> 0 <SEP>
<tb> Nalbuphin-HCl <SEP> 8, <SEP> 4 <SEP>
<tb> Pentazocin-HCl <SEP> 57, <SEP> 0 <SEP>
<tb> Aspirin <SEP> (Acetylsalicylsäure) <SEP> 109, <SEP> 0 <SEP>
<tb>
Claims (1)
- EMI19.3 <Desc/Clms Page number 20> EMI20.1 EMI20.2 EMI20.3 EMI20.4 EMI20.5 EMI20.6 EMI20.7 <Desc/Clms Page number 21> EMI21.1 :R ein Fluoratom bedeutet, und der Säureadditionssalze, insbesondere Additionssalze mit pharmazeutisch geeigneten Säuren, dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man a) eine Verbindung der Formel EMI21.2 in der EMI21.3 EMI21.4 CH3 OCH3/FAr die Gruppe EMI21.5 bedeuten, in der R2 ein Fluoratom oder eine Methoxygruppe, R, ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe bedeuten, wobei für den Fall, dass R2 für ein Fluoratom steht, R, ein Wasserstoffatom ist, mit mindestens einer äquimolaren Menge der wasserfreien Verbindung R6OH, worin R6 die oben angeführte Bedeutung hat,in Gegenwart der mindestens äquimolaren Menge an wasserfreiem HCl EMI21.6 EMI21.7 worin Ar1 und R5 die oben angeführte Bedeutung haben, durch Behandlung mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium in das entsprechende trans-Diketoderivat der Formel <Desc/Clms Page number 22> EMI22.1 worin Ar1 und R5 die oben angegebene Bedeutung haben, überführt, c) das in Stufe b) erhaltene trans-Produkt mit einem Alkalimetallhydrid und einem Halogenid der Formel R 1 Br oder R 1 J oder mit R'OMs erhitzt, um die Verbindung mit cis-Konfiguration der Formel EMI22.2 worin Ar'und R5 die oben angegebene Bedeutung haben und R'die bei Formel (I) angegebene Bedeutung hat, zu bilden und dann d) die in Stufe c)erhaltene cis-Verbindung durch Kochen am Rückfluss mit Lithiumaluminiumhydrid in die Verbindung der Formel EMI22.3 worin Ar', R 5 und R'die bei Formel (V) angegebene Bedeutung haben, überführt und erforderlichenfalls e) eine so erhaltene Verbindung der Formel (I), worin R2 gleich R5 und/oder R3 gleich R7 und/oder R4 gleich R3 ist, in eine andere Verbindung der Formel (I) überführt und erwünschtenfalls die erhaltene Verbindung der Formel (I) in ihre Säureadditionssalze, insbesondere Additionssalze mit pharmazeutisch geeigneten Säuren, überführt.
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-
1975
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- 1975-09-08 AT AT691475A patent/AT355577B/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
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